CN111407764A - 一种新型骨架杂萜衍生物在制备抗非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于医药化合物技术领域。更具体地,涉及一种新型骨架杂萜衍生物在制备抗非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化的药物中的应用。
背景技术
非酒精性脂肪肝炎是一种常见的肝病,发病的特征主要为脂肪变性及肝纤维化。肝纤维化(hepatic fibrosis,HF)是各种致病因子(如病毒、细菌或化学有害物质)引起的慢性肝损害所致的病理改变,表现为肝内细胞外间质成分过度异常地沉积,肝内结缔组织异常增生,肝细胞功能损害,引起肝内血流阻力增加,后续发生肝硬化,并可致肝脏癌变。目前研究认为,众多细胞因子所介导的肝星状细胞活化过程是肝纤维化发生起始和关键步骤。其中,转化生长因子β1(TGF-β1)是最主要的促纤维化因子,可诱导肝星状细胞向肌成纤维细胞分化,进而分泌大量α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)等细胞外基质蛋白成分,引起肝纤维化。α-SMA被认为是肌成纤维细胞形成过程的标志蛋白,可以间接反映肝纤维化的程度。
目前,临床上尚没有较好的治疗非酒精性脂肪肝炎及肝纤维化的药物,常用的主要有:抗炎类、抗氧化类、利胆类和肝细胞膜修复类药物,这些药物长期大量使用会产生一系列不良反应、副作用和耐受性,如过敏、胃粘膜损伤、肝脏损伤、肾脏损害等。因此,为解决药物的不良反应、副作用和耐受性问题,寻找新的治疗非酒精性脂肪肝炎及肝纤维化的药物成为研究的热点。
海洋真菌土曲霉Aspergillus terreus具有可持续性,对环境友好,可规模化制备,代谢产物丰富多样等特点,其次级代谢产物主要为丁内酯类,二萜类,杂萜类,生物碱类等成分。本申请人在前期的研究工作中,发现该海洋真菌土曲霉Aspergillus terreus的杂萜类次级代谢产物具有抗炎和降脂的功能。因此,研究海洋真菌土曲霉Aspergillusterreus的杂萜类次级代谢产物是否还具有其他功能具有重要意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有治疗非酒精性脂肪肝炎及肝纤维化的药物具有不良反应、副作用和耐受性的缺陷和不足,提供一种新型骨架杂萜衍生物在制备抗非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化的药物中的应用。
本发明的目的是提供一种新型骨架杂萜衍生物在制备抗非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化的药物中的应用。
本发明另一目的是提供一种抗非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化的药物。
本发明上述目的通过以下技术方案实现:
本发明首先提供了一种新型骨架杂萜衍生物在制备抗非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化的药物中的应用,所述新型骨架杂萜衍生物的结构式如式(I)所示:
本发明研究发现:HSC-T6细胞经过本发明制备得到的新型骨架杂萜衍生物作用后,HSC-T6细胞中α-SMA mRNA表达水平随着受试药物浓度的增加而显著降低,且当受试药物的浓度为10μM时,其降低HSC-T6细胞中α-SMA mRNA表达水平的效果与阳性药物木犀草素的效果相当,且新型骨架杂萜衍生物在起效浓度下不具有细胞毒性,说明新型骨架杂萜衍生物在制备抗非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化的药物中具有很好的应用潜力。
优选地,所述应用为在制备能够抑制转化生长因子β1诱导的α平滑肌肌动蛋白mRNA表达的抗非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化的药物中的应用。
优选地,所述新型骨架杂萜衍生物由海洋真菌Aspergillus terreus GZU-311通过发酵、提取、分离制备得到。
所述海洋真菌Aspergillus terreus GZU-311已于2019年12月17日保藏于广东省微生物菌种保藏中心,其保藏号为GDMCC No:60789,保藏地址为广州市先烈中路100号大院59号楼5楼广东省微生物研究所。该海洋真菌Aspergillusterreus GZU-311已在申请人先前申请的专利中公开保护。
优选地,所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂或口服溶液剂中的任意一种。
优选地,所述药物还包括药学上可接受的辅料和/或载体。
本发明还提供了一种抗非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化的药物,包含有效量的结构式如式(I)所示的新型骨架杂萜衍生物。
本发明具有以下有益效果:
本发明提供了一种新型骨架杂萜衍生物在制备抗非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化的药物中的应用。本发明发现新型骨架杂萜衍生物能够显著降低HSC-T6细胞中α-SMAmRNA表达水平,显著抑制TGF-β1诱导的α-SMA mRNA表达的活性,其作用效果与阳性药物木犀草素的效果相当,且该新型骨架杂萜衍生物在起效浓度下不具有细胞毒性、安全系数高;说明新型骨架杂萜衍生物具有抗非酒精性脂肪肝炎及肝纤维化治疗的临床应用潜力,在制备抗非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化的药物中具有良好的应用前景。
附图说明
图1是新型骨架杂萜衍生物的抗肝纤维化活性评估结果图;其中,“Compound 1”代表本发明制备得到的新型骨架杂萜衍生物;“Luteolin”代表木犀草素;“##”代表与空白组相比,P<0.001;“*”代表与仅由TGF-β1预刺激组相比,P<0.05;“**”代表与仅由TGF-β1预刺激组相比,P<0.01;“n.s.”代表与阳性药物木犀草素相比,P>0.05。
图2是新型骨架杂萜衍生物的细胞毒性研究结果图;其中,“Compound 1”代表本发明制备得到的新型骨架杂萜衍生物。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明,本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明,以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1新型骨架杂萜衍生物的制备
1、实验方法
本发明的新型骨架杂萜衍生物由海洋真菌Aspergillus terreus GZU-311通过发酵、提取、分离制备得到,具体方法如下:
所述海洋真菌Aspergillus terreus GZU-311已于2019年12月17日保藏于广东省微生物菌种保藏中心,其保藏号为GDMCC No:60789,保藏地址为广州市先烈中路100号大院59号楼5楼广东省微生物研究所。该海洋真菌Aspergillusterreus GZU-311已在申请人先前申请的专利中公开保护。
(1)将培养基组成按重量比为:葡萄糖0.3%,酵母提取物0.1%,蛋白胨0.5%,琼脂2.5%,氯化钠3%,水98%,制成试管斜面,挑取海洋真菌Aspergillusterreus GZU-311菌株接入斜面,30℃培养6天;
(2)将步骤(1)培养后的菌株转接入固体大米发酵培养基(以质量比计,大米:海水=1:1)中,35℃静置2个月,得到发酵培养产物;
(3)将步骤(2)得到的发酵培养产物用甲醇提取3次,浓缩提取液,将获得的浓缩浸膏用乙酸乙酯萃取,得乙酸乙酯粗提物;
(4)将步骤(3)得到的乙酸乙酯粗提物用正相硅胶色谱层析进行分离,用石油醚/乙酸乙酯(石油醚/乙酸乙酯体积比分别为10:90、20:80、30:70、40:60、50:50、60:40、70:30)进行洗脱,收集10%~50%乙酸乙酯/石油醚部分,再以硅胶、凝胶、C-18反相柱层析分离技术,进行依次分离纯化,即得化合物1。
2、化合物1的鉴定
对化合物1进行结构测试解析,得到以下实验数据:
化合物1的分子式为:C28H32O10,高分辨质谱(HRESI-MS):527.1914[M-H]-(caldfor C28H31O10 527.1917);
化合物1的核磁共振(NMR)数据如表1所示。
表1化合物1的NMR数据(CDCl3,400MHz/100MHz,ppm)
实施例2新型骨架杂萜衍生物的抗肝纤维化活性评估及细胞毒性研究
1、新型骨架杂萜衍生物的抗肝纤维化活性评估
1)实验方法
(1)细胞的培养与处理
将大鼠肝星形细胞(HSC-T6细胞)培养在含有10%血清的DMEM培养基(青霉素60U/mL、链霉素100μg/mL)中,放置在5%CO2的培养箱中,设置温度为37℃,进行常规维持培养和传代。所有试验均选取对数生长期的HSC-T6细胞。
(2)化合物干预
木犀草素(Luteolin)是具有抗氧化、抗炎等活性的天然黄酮类化合物。近期研究表明,木犀草素对CCl4诱导的小鼠肝纤维化有治疗作用,因此本实施例以其作为考量新型骨架杂萜衍生物的体外药效的阳性药物。具体方法如下:
用胰酶消化贴壁细胞后收集于离心管中,离心后用培养基重悬,按照5×106/mL密度将HSC-T6细胞接种于6孔板,待细胞贴壁24h。将10μg/mL的转化生长因子β1(TGF-β1)母液用空白DMEM稀释1000倍,空白组换液为空白DMEM,其余组别加入10ng/mL TGF-β1预刺激1h。随后,空白组换液为空白DMEM,其余组别加入含有10ng/mL TGF-β1的DMEM配制的浓度分别为0、2.5μM、5μM、10μM的受试药物(实施例1制备得到的新型骨架杂萜衍生物)培养液共同作用24h,同时设置阳性对照组(浓度为10μM的木犀草素)。
各组HSC-T6细胞经受试药物处理后,吸去培养基,冰PBS清洗细胞1次;随后,于6孔板的每孔加入1mL Trizol试剂,根据湖南艾科瑞生物工程有限公司的总RNA提取试剂盒说明书进行RNA的提取。对所提取的总RNA进行浓度和纯度的测定,随后使用湖南艾科瑞生物工程有限公司的反转录试剂盒和实时荧光定量PCR试剂盒进行Q-PCR实验。实验结束后,以2-ΔΔCt法对细胞样本中α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)mRNA表达水平进行计算,GAPDH作为内参基因用于数据归一化。Q-PCR实验所用的引物Rat GAPDH-F/R和引物Ratα-SMA-F/R及其序列(如表2所示)由华大基因合成。
表2引物Rat GAPDH-F/R和引物Ratα-SMA-F/R及其序列
2)实验结果
新型骨架杂萜衍生物的抗肝纤维化活性评估结果图如图1所示,可以看出,TGF-β1诱导HSC-T6细胞中α-SMA mRNA表达水平显著增加,而与未经过受试药物作用的HSC-T6细胞相比,HSC-T6细胞经过浓度分别为2.5μM、5μM、10μM的受试药物(实施例1制备得到的新型骨架杂萜衍生物)作用后,HSC-T6细胞中α-SMA mRNA表达水平随着受试药物浓度的增加而显著降低,且当受试药物的浓度为10μM时,其降低HSC-T6细胞中α-SMA mRNA表达水平的效果与阳性药物木犀草素的效果相当(无显著性差异)。
以上结果表明:本发明制备得到的新型骨架杂萜衍生物能够显著抑制转化生长因子β1诱导的α平滑肌肌动蛋白mRNA表达,抑制HSC-T6细胞的活化。
2、新型骨架杂萜衍生物的细胞毒性研究
1)实验方法
依据MTT法来测定,MTT的化学名为3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐,其商品名为:噻唑蓝。其检测原理为:活细胞和死细胞的区别在于,活细胞中线粒体中存在琥珀酸脱氢酶能使外源性的MTT还原为水不溶性的蓝色结晶甲臢。二甲基亚砜(DMSO)可以溶解沉积在细胞内的甲臢,依据加入化合物的干预组和阳性对照组在490nm或者540nm波长处测定其吸光度,可间接反映细胞存活的数量。
将HSC-T6细胞培养在含有10%血清的DMEM培养基(青霉素60U/mL、链霉素100μg/mL)中,放置在5%CO2的培养箱中,设置温度为37℃,进行常规维持培养和传代。培养一代后待细胞稳定后,将其铺在96孔板中,浓度为5×105cells/well,贴壁24h。
将实施例1制备得到的新型骨架杂萜衍生物的母液溶于DMSO中,用DMEM培养基稀释。将浓度分别为0、1μM、2.5μM、5μM、10μM、20μM的新型骨架杂萜衍生物样品作用于96孔板中(100μL)。培养作用24h后,每孔加入MTT溶液(5mg/mL,用PBS配置)10μL,继续孵育4小时,终止培养,小心吸取上清液,每孔加入150μL的DMSO,震荡10min,使结晶充分溶解。通过酶标仪检测490nm波长的吸收,记录结果。通过以下公式计算HSC-T6细胞的活力:
细胞活力(%)=[(An-A0)/(A-A0]×100%,其中,An为样品的吸光度,A0是有培养基和MTT溶液而没有细胞的孔的吸光度,A是空白对照的吸光度。
2)实验结果
新型骨架杂萜衍生物的细胞毒性研究结果图如图2所示,可以看出,新型骨架杂萜衍生物在起效浓度(2.5μM、5μM、10μM)下不具有细胞毒性,安全系数高;表明本发明制备得到的新型骨架杂萜衍生物在制备抗非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化的药物中具有很好的应用潜力。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述应用为在制备能够抑制转化生长因子β1诱导的α平滑肌肌动蛋白mRNA表达的抗非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化的药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述新型骨架杂萜衍生物由海洋真菌Aspergillus terreus GZU-311通过发酵、提取、分离制备得到。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述海洋真菌Aspergillus terreus GZU-311已于2019年12月17日保藏于广东省微生物菌种保藏中心,其保藏号为GDMCC No:60789。
5.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂或口服溶液剂中的任意一种。
6.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,所述药物还包括药学上可接受的辅料和/或载体。
7.一种抗非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化的药物,其特征在于,包含有效量的权利要求1所述结构式如式(I)所示的新型骨架杂萜衍生物。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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