CN113121557B - 海洋真菌来源的杂萜化合物及其在制备抗炎药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种海洋真菌来源的杂萜化合物及其在制备抗炎药物中的应用。本发明从一株海洋真菌Aspergillus terreus GZU‑31‑1发酵产物中分离得到所述杂萜类化合物，其结构式分别如式1～5所示。该类新化合物能显著抑制LPS诱导的炎性因子NO的产生，化合物1～5的IC50分别为：6.74±0.77μmol/L、22.18±0.94μmol/L、25.87±3.1μmol/L、26.47±0.98μmol/L、29.59±3.9μmol/L，具有治疗抗炎的临床应用潜力，可用于开发新型抗炎药物，应用前景好。

Description

海洋真菌来源的杂萜化合物及其在制备抗炎药物中的应用
技术领域
本发明属于医药化合物技术领域，具体涉及一种海洋真菌来源的杂萜化合物及其在制备抗炎药物中的应用。
背景技术
炎症是机体对刺激的防御反应。然而这种防御反应必须迅速且可控，防止发生进一步的炎症紊乱，从而造成严重组织损伤。据报道，炎症跟肥胖，糖尿病，血栓，甚至癌症都有直接的关系。目前临床上常用的抗炎药主要有两类：非甾体抗炎药和甾体类抗炎药，长期大量使用会产生一系列不良反应和耐受性。为解决药物的耐受性及不良反应，寻找新的抗炎药物成为抗炎药物研究领域的热点。
海洋真菌在独特的环境下，具有奇特的代谢途径和防御机制，产生系列结构新颖，功能丰富的生物活性代谢产物，引起国内外科学家的密切关注，成为当前最具开发前景的海洋天然产物新药源，也是世界药物研发新型先导化合物的热点之一。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种海洋真菌来源的杂萜化合物，该新化合物可抑制脂多糖(LPS)刺激巨噬细胞产生一氧化氮(NO)，起到显著的抗炎作用，在开发新型抗炎药物中具有远大的市场前景。
本发明的另一目的是提供上述海洋真菌来源的新型杂萜在制备抗炎药物中的应用。
本发明目的是通过以下技术方案予以实现的：
一种海洋真菌来源的杂萜化合物，其结构式如下式1～5任意一种情况所示：
Figure BDA0002956383490000021
上述海洋真菌来源的杂萜化合物的制备方法，是利用海洋真菌Aspergillusterreus GZU-31-1发酵生产得到，具体为从海洋真菌Aspergillus terreus GZU-31-1的发酵产物中分离得到，优选的制备方法包括如下步骤：
S1.真菌种子液培养：将海洋真菌Aspergillus terreus GZU-31-1接种到斜面培养基中，培养，再接入马铃薯葡萄糖水培养基，培养得种子液；
S2.真菌发酵培养：将步骤S1所得种子液接入固体大米发酵培养基中，培养得发酵产物；
S3.粗提：将步骤S2所得发酵产物用甲醇提取，浓缩提取液，将获得的浓缩浸膏用乙酸乙酯萃取，得乙酸乙酯粗提物；
S4.分离纯化：将步骤S3所得乙酸乙酯粗提物用硅胶柱层析进行分离，所得洗脱液旋干后，用硅胶柱层析分离，再以凝胶Sephadex LH-20层析进行分离，纯化，即得到所述的杂萜化合物。
优选地，步骤S1所述接种到斜面培养基后的培养的条件为温度28～35℃、时间3～7天，接入马铃薯葡萄糖水培养基后的条件为温度28～35℃、时间3～7天。
更优选地，步骤S1所述接种到斜面培养基后的培养的条件为温度30℃、时间3天，接入马铃薯葡萄糖水培养基后的条件为温度30℃、时间3天。
优选地，步骤S1中所述斜面培养基的配方为：以质量比计，葡萄糖0.3％，酵母提取物0.1％，蛋白胨0.1％～0.5％，琼脂1.5％～2.5％，氯化钠1.5％～4％，水补足至100％。
更优选地，步骤S1中所述斜面培养基的配方为：以质量比计，葡萄糖0.3％，酵母提取物0.1％，蛋白胨0.5％，琼脂2.5％，氯化钠3％，水补足至100％。
优选地，步骤S1中所述马铃薯葡萄糖水培养基的配方为：以质量比计，马铃薯20％，葡萄糖0.3％，氯化钠1.5％～4％，水补足至100％。
更优选地，步骤S1中所述马铃薯葡萄糖水培养基的配方为：以质量比计，马铃薯20％，葡萄糖0.3％，氯化钠3％，水补足至100％。
优选地，步骤S2中所述固体大米发酵培养基的配方为：以质量比计，大米：海水＝1：1～2。
更优选地，步骤S2中所述固体大米发酵培养基的配方为：以质量比计，大米：海水＝1：1。
优选地，步骤S2中所述的培养的条件为25～35℃静置1～2个月。
更优选地，步骤S2中所述的培养的条件为28℃静置1个月。
优选地，步骤S3中所述甲醇提取的次数为2～5次。
优选地，步骤S4中所述硅胶柱层析具体操作为：用乙酸乙酯的体积分数分别为10％、20％、30％、40％、50％、60％、100％的乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，收集20％～60％乙酸乙酯/石油醚洗脱液。
优选地，步骤S4中所述凝胶Sephadex LH-20层析所用的洗脱剂为体积比为1:1的甲醇-氯仿。
步骤S4中所述乙酸乙酯/石油醚是指石油醚/乙酸乙酯体积比的混合物，石油醚和乙酸乙酯均为分析纯的试剂。
上述海洋真菌来源的杂萜化合物在制备抗炎药物中的应用。
在所述的应用中，所述的杂萜化合物抑制脂多糖刺激细胞产生一氧化氮。
所述的细胞为巨噬细胞。
经过实验证实，所述海洋真菌来源的杂萜化合物具有显著抑制LPS诱导的NO的产生，具有抗炎治疗的临床应用潜力，可用于制备抗炎药物。因此，该类海洋真菌来源的杂萜化合物在制备抗炎药物中的应用，以及在制备能够抑制LPS诱导NO产生的药物中的应用，均应在本发明的保护范围之内。
本发明具有以下有益效果：
本发明从海洋真菌Aspergillus terreus GZU-31-1中分离得到一类杂萜化合物，该类新化合物能显著抑制LPS诱导的炎性因子NO的产生，其IC50分别为：6.74±0.77μmol/L(化合物1)、22.18±0.94μmol/L(化合物2)、25.87±3.1μmol/L(化合物3)、26.47±0.98μmol/L(化合物4)、29.59±3.9μmol/L(化合物5)，具有抗炎治疗的临床应用潜力，可用于制备抗炎药物，应用前景好。
附图说明
图1为本发明化合物的结构示意图；其中，(1)为化合物1，(2)为化合物2，(3)为化合物3，(4)为化合物4，(5)为化合物5。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1海洋真菌Aspergillus terreus GZU-31-1的获得
发明人团队从广东省湛江市徐闻沿海瘤背石磺躯干中分离得到一株海洋真菌Aspergillus terreus GZU-31-1。通过对真菌ITS区域的DNA扩增和测序对该真菌进行鉴定，具体步骤参考文献(Nature protocols,2010,5,480-490；Journal of NaturalProducts,2006,69,11,1622-1625)：采用DNeasy Plant Mini Kit试剂盒，依据说明书的步骤，提取DNA，以ITS为引物进行PCR扩增，扩增后的产物进行测序。将测序得到的序列通过BLAST数据库进行相似度检索，经比较，该序列与Aspergillus terreus真菌序列相似度为100％，确定该真菌为海洋真菌Aspergillus terreus GZU-31-1。该菌株于2019年12月19日保藏于广东省微生物菌种保藏中心(GDMCC)，保藏号为GDMCC No：60789，已在公开号为CN1111339188A的发明专利申请中公开。
实施例2化合物的分离
从海洋真菌Aspergillus terreus GZU-31-1的发酵液中分离得到新型杂萜类衍生物，具体方法如下：
(1)真菌Aspergillus terreus GZU-31-1的种子液培养：挑取菌株接入斜面，30℃培养3天后，接入马铃薯葡萄糖水培养基，30℃培养3天得种子液；其中，斜面培养基的组成按重量比计为：葡萄糖0.3％，酵母提取物0.1％，蛋白胨0.5％，琼脂2.5％，氯化钠3％，水98％；马铃薯葡萄糖水培养基的组成按重量比计为：以质量比计，马铃薯20％，葡萄糖0.3％，氯化钠3％，水补足至100％。
(2)真菌Aspergillus terreus GZU-31-1的发酵培养：将种子液中的菌株转接入发酵培养基中，于28℃静置1个月，得到发酵培养产物；其中，发酵培养基为固体大米发酵培养基，组成按重量比计为大米：海水＝1：1。
(3)将上述发酵培养后的产物用甲醇提取3次，浓缩提取液，将获得的浓缩浸膏用乙酸乙酯萃取，得乙酸乙酯粗提物。
(4)将乙酸乙酯粗提物用硅胶柱层析进行分离，分离用乙酸乙酯的体积分数分别为10％、20％、30％、40％、50％、60％、100％的乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，收集20％～60％乙酸乙酯/石油醚洗脱液，将30％的乙酸乙酯/石油醚的洗脱液，旋干后，用硅胶柱层析分离，再以凝胶Sephadex LH-20层析，用体积比为1:1的甲醇-氯仿为洗脱剂分离，纯化，即得到化合物1～5。
实施例3化合物的结构分析
对新化合物1～5进行结构测试解析，得到以下实验数据：
新化合物1：C28H31O10，HRESI-MS：527.1915[M-H]-(计算值527.1911)。
新化合物2：C26H31O9，HRESI-MS：487.1959[M-H]-(计算值487.1962)。
新化合物3：C29H35O11，HRESI-MS：559.2183[M-H]-(计算值559.2173)。
新化合物4：C30H37O11，HRESI-MS：573.2361[M-H]-(计算值573.2330)。
新化合物5：C29H35O11，HRESI-MS：559.2181[M-H]-(计算值559.2173)。
化合物1～5的NMR数据见表1。
表1化合物1～5的NMR数据(CDCl3，400MHz/101MHz,ppm)
Figure BDA0002956383490000051
Figure BDA0002956383490000061
Figure BDA0002956383490000071
Figure BDA0002956383490000081
化合物1～5的结构式分别如下所示：
Figure BDA0002956383490000082
实施例4化合物1～5的抗炎细胞筛选模型
1、细胞的培养与处理
体外培养小鼠单核巨噬细胞RAW 264.7细胞(ATCC)，使用含10％(v/v)胎牛血清FBS的DMEM高糖培养基(Gibco)，在37℃、5％二氧化碳浓度条件下进行常规维持培养和传代。
2、化合物干预
(1)实验方法
调整RAW 264.7细胞密度为2×104细胞/孔接种于96孔板，24h后使用含0.2％(v/v)二甲基亚砜DMSO的完全培养基将化合物1～5或吲哚美辛配成不同的药物浓度(2～50μmol/L，终浓度)，每个浓度设3个平行复孔，并设置阳性对照孔(接种细胞后，添加1μg/mL的脂多糖LPS 1μL)，阴性对照孔(接种细胞后，添加含0.2％(v/v)二甲基亚砜DMSO的完全培养基)，空白对照孔(只添加培养基)，药物预处理2h后每孔加入浓度为1μg/mL的LPS 1μL诱导细胞炎症发生。
培养24小时后，取细胞上清液50μL加入新的96孔板中，加入NO检测试剂盒的试剂I和II各50μL，利用Griess法测定NO的含量。
抑制率＝([NO2 -]LPS-[NO2 -]LPS+sample)/([NO2 -]LPS-[NO2 -]untreated)×100
(2)结果如表2所示：
表2各化合物IC50及CC50
Figure BDA0002956383490000091
结果表明：化合物1～5均显示了抑制炎性因子NO释放的活性，具有较强的抗炎活性，其IC50分别为6.74±0.77、22.18±0.94、25.87±3.1、26.47±0.98、29.59±3.9μmol/L，其活性均强于阳性对照吲哚美辛(IC50 30.98±5.1μmol/L)。
3、化合物对细胞活力的影响
噻唑蓝(MTT)可被活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞并无此功能。
(1)实验方法
取对数生长期的RAW 264.7细胞，按2×104细胞/孔接种于96孔板，100μL每孔。24h后使用含0.2％(v/v)DMSO的完全培养基将化合物1～5或吲哚美辛配成不同的药物浓度(2～50μmol/L，终浓度)，每个浓度设3个平行复孔，并设置阳性对照孔(细胞和LPS)，阴性对照孔(细胞和培养基)，空白对照孔(培养基)，药物预处理2h后每孔加入浓度为1μg/mL的LPS 1μL诱导细胞炎症发生。培养48h后，每孔加入0.5％MTT(5mg/mL)溶液10μL，孵育4h后，吸出培养基，每孔加入150μL的DMSO。置于摇床上低速振荡10min。用酶标仪在490nm波长处测定的吸光度值(A)。药物对细胞生长的抑制作用以存活率表示，存活率越高，表示药物毒性越低。
存活率(％)＝[(A1–A0)/(A2-A0)]×100％，其中A0空白对照的吸光度值，A1为样品的吸光度值，A2为阳性对照孔的吸光度值。
测定5个浓度的样品，绘制剂量-抑制率曲线，得出其CC50值。每个样品重复测定三次。
(2)结果如表2所示
结果表明：化合物1～5在50μmol/L浓度下，不显示有细胞毒活性，说明其具有很好的潜力，具备进行进一步临床前研究的条件。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种海洋真菌来源的杂萜化合物，其特征在于：其结构式如下式1～5任意一种情况所示：
Figure FDA0003600425120000011
2.权利要求1所述的海洋真菌来源的杂萜化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
S1.真菌种子液培养：将海洋真菌Aspergillus terreus GZU-31-1接种到斜面培养基中，培养，再接入马铃薯葡萄糖水培养基，培养得种子液；
S2.真菌发酵培养：将步骤S1所得种子液接入固体大米发酵培养基中，培养得发酵产物；
S3.粗提：将步骤S2所得发酵产物用甲醇提取，浓缩提取液，将获得的浓缩浸膏用乙酸乙酯萃取，得乙酸乙酯粗提物；
S4.分离纯化：将步骤S3所得乙酸乙酯粗提物用硅胶柱层析进行分离，所得洗脱液旋干后，用硅胶柱层析分离，再以凝胶Sephadex LH-20层析进行分离，纯化，即得到所述的杂萜化合物；
步骤S4中所述硅胶柱层析具体操作为：用乙酸乙酯的体积分数分别为10％、20％、30％、40％、50％、60％、100％的乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，收集20％～60％乙酸乙酯/石油醚洗脱液；
步骤S4中所述凝胶Sephadex LH-20层析所用的洗脱剂为体积比为1:1的甲醇-氯仿。
3.根据权利要求2所述的海洋真菌来源的杂萜化合物的制备方法，其特征在于：
步骤S1中所述斜面培养基的配方为：以质量比计，葡萄糖0.3％，酵母提取物0.1％，蛋白胨0.1％～0.5％，琼脂1.5％～2.5％，氯化钠1.5％～4％，水补足至100％；
步骤S1中所述马铃薯葡萄糖水培养基的配方为：以质量比计，马铃薯20％，葡萄糖0.3％，氯化钠1.5％～4％，水补足至100％；
步骤S2中所述固体大米发酵培养基的配方为：以质量比计，大米：海水＝1：1～2。
4.根据权利要求2所述的海洋真菌来源的杂萜化合物的制备方法，其特征在于：
步骤S1所述接种到斜面培养基后的培养的条件为温度28～35℃、时间3～7天，接入马铃薯葡萄糖水培养基后的条件为温度28～35℃、时间3～7天；
步骤S2中所述的培养的条件为25～35℃静置1～2个月。
5.根据权利要求2所述的海洋真菌来源的杂萜化合物的制备方法，其特征在于：
步骤S1中所述斜面培养基的配方为：以质量比计，以质量比计，葡萄糖0.3％，酵母提取物0.1％，蛋白胨0.5％，琼脂2.5％，氯化钠3％，水补足至100％；
步骤S1中所述马铃薯葡萄糖水培养基的配方为：以质量比计，马铃薯20％，葡萄糖0.3％，氯化钠3％，水补足至100％；
步骤S2中所述固体大米发酵培养基的配方为：以质量比计，大米：海水＝1：1；
步骤S1所述接种到斜面培养基后的培养的条件为温度30℃、时间3天，接入马铃薯葡萄糖水培养基后的条件为温度30℃、时间3天；
步骤S2中所述的培养的条件为28℃静置1个月。
6.权利要求1所述的海洋真菌来源的杂萜化合物在制备抗炎药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：
在所述的应用中，所述的杂萜化合物抑制脂多糖刺激细胞产生一氧化氮。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：
所述的细胞为巨噬细胞。
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