CN110368389A - 酚类化合物的制备方法及其应用和抗过敏药物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种酚类化合物应用，酚类化合物的如式(I)～(III)所示：

Description

酚类化合物的制备方法及其应用和抗过敏药物
技术领域
本发明属于海洋微生物的药物应用领域，具体涉及酚类化合物的制备方法及其应用和抗过敏药物。
背景技术
食物过敏是指某种特定食物进入人体后，免疫系统对过敏原进行特异性免疫应答所致的可累及全身不同器官的可重复性不良反应，可引起荨麻疹、鼻塞鼻痒、喘息、恶心呕吐、心动过速等多系统反应。这些反应可以是轻微的局部反应，也有可能是危及生命的严重反应。
食物过敏是一个全球性的健康问题，患者数量以百万计。流行病学研究结果显示近20年食物过敏的患病率不断升高，目前推荐的食物过敏治疗方法仍以严格禁食为主。患者及其家属都被迫改变饮食习惯和社交活动，导致生活质量受到严重影响。因此，人们越来越迫切地希望能找到治疗乃至根治的方法。
现有的抗过敏药物主要第一代抗组胺药物和第二代抗组胺药物。第一代抗组胺药物以苯海拉明、扑尔敏和异丙嗪等为代表，由于其具有较强的中枢神经抑制作用逐渐被无镇静作用或镇静作用轻微的第二代抗组胺药物如氯雷他定所取代，但是第二代抗组胺药物具有较明显的心脏毒性逐渐减少使用。现有的第一代抗组胺药物和第二代抗组胺药物的抗过敏活性较低，一般需要多次使用才能达到根治的目的，且多次使用容易导致人体产生抗药性。
海洋真菌是活性次级代谢产物的丰富的来源，合理利用丰富的海洋真菌资源获得高抗过敏活性的物质，将高抗过敏活性的物质应用于过敏症状的质量，具有较高的药用价值以及广阔的市场前景。
发明内容
为克服现有技术的抗过敏物质活性低的问题，本发明提供一种酚类化合物的应用，酚类化合物的如式(I)～(III)所示：
酚类化合物用于制备抗过敏的药物。
在本发明的其中一种具体实施方式中，酚类化合物用于制备抗食物过敏的药物。
本发明还提供一种抗过敏的药物，包括有效剂量的作为活性成分的酚类化合物及其盐类中的至少一种，酚类化合物的结构如式(I)～(III)所示：
本发明提及的盐类包括药学上可接受的盐类。
本发明还提供一种酚类化合物的制备方法，其特征在于，酚类化合物的结构式如式(I)～(III)所示：
包括以下步骤：
S1、将灰黄青霉进加入培养基中进行发酵培养，得到发酵物；培养基包括玉米碴和蒸馏水；
S2、将发酵物进行萃取，得到萃取液；
S3、将萃取液进行分离纯化，得到酚类化合物。
本发明所用灰黄青霉Penicillium griseofulvum属于现有真菌，保藏于中国海洋微生物菌种保藏中心，保藏编号为MCCC 3A00225。
在本发明的其中一种具体实施方式中，培养基以100g玉米碴搭配120mL蒸馏水的比例混合而成。
在本发明的其中一种具体实施方式中，步骤S1发酵温度为25℃，静置培养62天。
在本发明的其中一种具体实施方式中，步骤S2中的分离纯化工艺为：往发酵物中加入乙酸乙酯萃取后，经石油醚和二氯甲烷除脂后低压浓缩。
本发明的三种酚类化合物从深海真菌灰黄青霉Penicillium griseofulvum发酵物中分离得到，经结构分析，确定结构如式(I)～(III)所示。
肥大细胞是参与过敏反应的主要效应细胞，其胞浆含有大量嗜碱性颗粒，当受到免疫介导或药理性介导的刺激时，能发生脱颗粒释放各种活性介质，如组织胺、白三烯、血小板活化因子、缓激肽等，从而导致机体的各种过敏反应症状。
相对于现有技术而言，本发明具有以下有益效果：
本发明通过研究发现三种酚类化合物具有很强的抑制肥大细胞脱颗粒的作用，可用于制备抗过敏的药物，尤其是抗食物过敏的药物；通过来源丰富的深海真菌灰黄青霉进行发酵，同时获得三种具有很强抗过敏活性的物质，相对于定向合成产生多种副产物，本发明制备方法更适用于工业化生产，合理利用自然资源。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和技术效果更加清晰，以下结合实施例，对本发明进行详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的实施例仅仅是为了解释本发明，并非为了限定本发明，实施例的参数、比例等可因地制宜做出选择而对结果并无实质性影响。
酚类化合物的制备
(1)将灰黄青霉Penicillium griseofulvum(可从中国海洋微生物菌种保藏管理中心购买得到，保藏编号：MCCC 3A00225)，加入到100个1L含100g玉米碴和120mL蒸馏水的Erlenmeyer三角瓶中，25℃静置培养62d，加乙酸乙酯提取，经石油醚及二氯甲烷除脂，低压浓缩，得到55.4g发酵粗提物；
(2)将步骤(1)中发酵粗提物进行硅胶柱(49mm×460mm)分离，采用二氯甲烷-甲醇溶液梯度洗脱(100:0-0:100)分成6个馏分(Fr.1～Fr.6)；
(3)将步骤(2)中的第五个馏分Fr.5进行ODS色谱柱(26mm×310mm)分离，采用甲醇-水溶液进行梯度洗脱(5:95-100:0)，分成15个子馏分(Fr.5.1～Fr.5.15)；
(4)将步骤(3)中所得的第2个子馏分(Fr.5.2)用葡聚糖凝胶Sephadex LH-20(2cm×100cm)分离，使用CH2Cl2-MeOH(1:1)和MeOH溶剂反复洗脱，用薄层制备PTLC(CH2Cl2-MeOH,20:1,V/V)进行制备，得到产物1(9.0mg)。
(5)将步骤(3)中所得的第4个子馏分(Fr.5.4)用葡聚糖凝胶Sephadex LH-20(3cm×100cm)分离，使用MeOH溶剂洗脱，得到产物2(1.2g)。
(6)将步骤(3)中所得的第15个子馏分(Fr.5.15)用葡聚糖凝胶Sephadex LH-20(3cm×100cm)分离，使用MeOH溶剂洗脱，得到产物3(443mg)。
(7)将上述步骤(4)、(5)、(6)所得产物进行结构鉴定，经核磁、高分辨质谱及OR等理化数据分析，最终确定产物1～3分别为3,4-dihydro-3,4,8-trihydroxy-1(2H)-naphthalenone，cyclopenol和viridicatol，其结构式如式(I)～(III)所示。
体外抗食物过敏活性测试
肥大细胞目前尚未获得较好的细胞株，不能在体外传代培养，因此很难获得大量特性均一的细胞用于实验研究。RBL-2H3细胞系具有与肥大细胞相似的细胞结构和脱颗粒反应机制，更重要的是，该细胞株可在体外稳定传代培养，因此常作为肥大细胞的替代模型来研究肥大细胞的功能，并进一步应用于过敏性疾病研究。
选择IgE介导的RBL-2H3细胞模型，检测细胞致敏后的脱颗粒效率，计算化合物对细胞脱颗粒效率的抑制率，并进一步计算化合物的抗食物过敏活性。
测试实验分为以下4组：
(1)阴性对照(未激活组)；
(2)空白对照组(DNP-BSA激活组)；
(3)阳性对照组(氯雷他定组)；
(4)化合物实验组：发酵化合物1～3；
本测试实验采用如下操作：
(1)敏化细胞：胰酶消化回收RBL-2H3细胞，加入96孔板，同时添加anti-DNP-IgE，培养箱(37℃，5％CO2)孵育过夜；
(2)预保护细胞：将样品(阳性对照组为氯雷他定，化合物实验组为上述化合物1～3)溶于PBS中，分别取5μL样品加95μL Tyrode’s缓冲液混匀(化合物终浓度为1.25、2.5、5、10、20、40μg/mL)；阴性对照组及空白对照组添加5μL PBS+95μL Tyrode’s缓冲液。每组分别取95μL加到培养板中，继续培养1h。
(3)刺激细胞：空白对照组、阳性对照组及化合物实验组用DNP-BSA刺激RBL-2H3细胞1h；阴性对照组添加5μL PBS继续培养1h。
(4)裂解细胞：回收细胞培养上清液后，向培养板中加Tyrode’s缓冲液裂解细胞得到细胞裂解液。
(5)β-氨基己糖苷酶的活性利用4-methylumbellife-ryl-N-acetyl-β-D-glucosaminide底物进行检测。用25μL上清液或细胞裂解液分别入96孔荧光板，每孔加4-methylumbellife-ryl-N-acetyl-β-D-glucosaminide试剂，反应30min，用酶标仪获取每孔溶液360nm激发、450nm发射的荧光值。
(6)脱颗粒效率计算公式：
(7)抗过敏抑制率计算公式
结果显示化合物1～3的IC50(表示抗过敏抑制率为50％时的化合物浓度)分别为27.9,60.3和37.4μM，优于阳性对照药氯雷他定(91.6μM)，化合物1～3相对于氯雷他定具有更强抗过敏活性，尤其是化合物1和3，说明化合物1～3可用于抗过敏药物的开发。
以上实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (7)

1.一种酚类化合物的应用，其特征在于，所述酚类化合物的如式(I)～(III)所示：
所述酚类化合物用于制备抗过敏的药物。
2.根据权利要求1所述的酚类化合物的应用，其特征在于，所述酚类化合物用于制备抗食物过敏的药物。
3.一种抗过敏的药物，其特征在于，包括有效剂量的作为活性成分的酚类化合物及其盐类中的至少一种，所述酚类化合物的结构如式(I)～(III)所示：
4.一种酚类化合物的制备方法，其特征在于，所述酚类化合物的结构式如式(I)～(III)所示：
包括以下步骤：
S1、将灰黄青霉进加入培养基中进行发酵培养，得到发酵物；所述培养基包括玉米碴和蒸馏水；
S2、将所述发酵物进行萃取，得到萃取液；
S3、将所述萃取液进行分离纯化，得到所述酚类化合物。
5.根据权利要求4所述酚类化合物的制备方法，其特征在于，所述培养基以每100g玉米碴搭配120mL蒸馏水的比例混合而成。
6.根据权利要求4所述酚类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1发酵温度为25℃，静置培养62天。
7.根据权利要求4所述酚类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2中的分离纯化工艺为：往所述发酵物中加入乙酸乙酯萃取后，经石油醚和二氯甲烷除脂后低压浓缩。
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