CN103880826B - 一种异苯并呋喃酮化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种异苯并呋喃酮化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化合物技术领域，具体公开了一种异苯并呋喃酮化合物及其制备方法和应用。所述异苯并呋喃酮化合物的结构式如式（I）所示。化合物1和2能显著抑制α‑葡萄糖苷酶的活性，其IC50值分别为9.51±1.2 µM及8.02±1.5 µM。因此，该类化合物可用于制备α‑葡萄糖苷酶抑制剂药物，用于治疗II型糖尿病。

Description

一种异苯并呋喃酮化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化合物制备领域，具体涉及一种异苯并呋喃酮化合物及其制备方法和应用。
背景技术
疾病的肆虐将导致社会危机、威胁人类文明。医药科学的发展使人类在战胜疾病及维护自身健康方面有了极大的提高，但是对某些广泛、严重威胁人类健康的重大疾病如艾滋病、乙肝、肿瘤、老年痴呆和糖尿病等，至今仍然缺乏根治的特效药物。自1924年，弗莱明发现青霉素以来，越来越多新奇的微生物菌种、菌株以及其高活性代谢产物被发现，广袤深邃的海洋已经成为从事药物研发者寻梦的天堂。深海，低温，高温、盐湖等特殊环境来源的微生物更是受到国内外科研工作者的重视。从特境中追寻新的微生物菌种，并通过各种手段实现其在实验室的培养，很多新活代谢产物的分离也就成为必然。
α-葡萄糖苷酶是一类能够从含有α-葡萄糖苷键底物的非还原端催化水解α-葡萄糖基的酶的总称。α-葡萄糖苷酶广泛分布于生物体中，参与食物消化、糖蛋白的生物合成，多糖及糖复合物的合成与分解代谢等许多生物过程。α-葡萄糖苷酶抑制剂是一类以延缓肠道碳水化合物吸收而达到治疗糖尿病的口服降糖药，其作用原理是：竞争性抑制位于小肠的各种α-葡萄糖苷酶，使分解为葡萄糖的速度减慢，从而减缓肠道内葡萄糖的吸收，改善餐后血糖的高峰。研究证实，α-葡萄糖苷酶抑制剂可以防治餐后高血糖症和缓解高胰岛素血症，同时可以提高糖耐量。临床上，α-葡萄糖苷酶抑制剂用于治疗II型糖尿病。
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。目前，我国20岁以上的成人糖尿病患病率为9.7％，中国成人糖尿病患者数已达9240万。而且随着我国人口结构逐步进入老龄化社会，糖尿病的发病率不断上升。因此，开发新的高效、低毒的治疗药物，具有巨大的社会效应。
发明内容
本发明的目的在于根据现有技术的不足，提供一种可用于制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物的异苯并呋喃酮化合物。
本发明另一目的在于提供上述异苯并呋喃酮化合物的制备方法。
本发明还有一个目的在于提供上述异苯并呋喃酮化合物的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案予以实现：
一种异苯并呋喃酮化合物其结构式如式(I)所示，
一类异苯并呋喃酮化合物的制备方法包括如下步骤：
S1.将海洋真菌青霉Penicilliumsp.HN29-3B1的菌株接入种子培养基，摇床培养，得到种子培养液；
S2.将种子培养液接入发酵培养基中，静置培养；
S3.将发酵后产物离心，收集菌体，菌体用甲醇浸泡提取，提取液经减压浓缩，得到浸膏，再经层析分离，得到式(Ⅰ)所示异苯并呋喃酮类化合物1和化合物2。
Penicilliumsp.HN29-3B1菌株是从中国海南省东寨港红树林自然保护区红树植物海芒果Cerberamanghas的茎中分离得到。所述Penicilliumsp.HN29-3B1菌株的保藏单位为中国典型培养物保藏中心，保藏地址为中国武汉市武汉大学，保藏号为CCTCCM2013637，保藏日期为2013年12月8日。
作为一种优选方案，上述制备方法中，步骤S1所述种子培养基的组分为：葡萄糖35～40g，蛋白胨4～5g，酵母膏4～5g，海盐4～5g，水2L。步骤S1所述摇床培养是26～28℃下，摇床转速150～200rpm，培养时间为60～72h。
作为一种优选方案，上述制备方法中，步骤S2所述发酵培养基的组分为：大米3000g，3‰海盐水3L。步骤S2所述静置培养的时间为28～30天，静置培养的温度为25～28℃。
作为一种优选方案，上述制备方法中，步骤S3所述菌体是用与菌体体积比为1：1的甲醇提取三次；所述浸膏用硅胶柱层析进行分离，分别用0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、100％的乙酸乙酯-石油醚梯度淋洗。所述50％乙酸乙酯-石油醚洗脱部分，经过二次柱层析分离得到R1为OH、R2为CH3的异苯并呋喃酮化合物，即化合物1；二次柱层析使用的固定相是硅胶，流动相为CHCl3/MeOH梯度为1:0～10:1；40％乙酸乙酯-石油醚洗脱部分，经葡聚糖凝胶SephadexLH-20层析，用体积比为1:1的甲醇-氯仿为洗脱剂进行洗脱，经多次重结晶得到R1为OCH3、R2为CH2CH(OH)CH3的异苯并呋喃酮化合物，即化合物2。
本发明分离得到的异苯并呋喃酮化合物1和2对α-葡萄糖苷酶具有显著地抑制作用，因此，可用于制备α-葡萄糖苷酶抑制剂。
因为α-葡萄糖苷酶是一类能够从含有α-葡萄糖苷键底物的非还原端催化水解α-葡萄糖基的酶，广泛分布于生物体中，参与食物消化、糖蛋白的生物合成，多糖及糖复合物的合成与分解代谢等许多生物过程，所以本发明分离得到的异苯并呋喃酮化合物1和化合物2可用于制备防治II型糖尿病药物。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明所述的异苯并呋喃酮化合物1和2来源于海洋真菌，从真菌提取分离的方法简单，成本低廉；异苯并呋喃酮化合物1和2对α-葡萄糖苷酶具有显著抑制活性，应用前景广阔。
附图说明
图1.化合物2的单晶结构图。
具体实施方式
下面结合说明书附图和具体实施例来进一步解释本发明，实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
本发明的化合物1和2，可以从海洋真菌Penicilliumsp.HN29-3B1的发酵液中分离得到。Penicilliumsp.HN29-3B1是从红树植海南岛东寨港红树林国家自然保护区红树植物Cerbera manghas的茎中分离得到。Penicilliumsp.HN29-3B1菌株已于2013年12月8日保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏地址为中国武汉市武汉大学，保藏号为CCTCCM2013637。
具体步骤如下：
S1.种子培养：
S11.配制种子培养基：葡萄糖40g，蛋白胨4g，酵母膏4g，海盐5g，自来水2000mL，平均分装于8个500mL锥形瓶，121℃灭25分钟。
S12.种子的培养：将海洋真菌Penicilliumsp.HN29-3B1的菌株接入种子培养基，在28℃的温度下，置摇床上以150rpm的转速，培养60小时得种子培养液。
S2.发酵培养：
S21.配制发酵培养基：大米3000g,3‰海盐水3L，121℃灭25分钟。
S22.发酵培养：无菌操作下将5mL种子培养液接入装有发酵培养基的锥形瓶中，于25℃静置培养30天。
S3.提取分离：将步骤S22所得的发酵物离心收集菌体，按照与菌体的体积比为1：1的甲醇浸泡提取三次得提取液，提取液在低于50℃下浓缩至1L，浓缩液用体积比为1:1的乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液在低于50℃下减压浓缩得浸膏12.6g。该浸膏经硅胶柱层析进行分离，分别用0％，10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，100％的乙酸乙酯-石油醚梯度淋洗，其中50％乙酸乙酯-石油醚洗脱部分经过二次柱层析分离得到化合物1(4.1mg)，二次柱层析使用的固定相是硅胶，流动相为CHCl3/MeOH，洗脱梯度为1:0～10:1；40％乙酸乙酯-石油醚洗脱部分，经葡聚糖凝胶SephadexLH-20层析，用体积比为1:1的甲醇-氯仿为洗脱剂进行洗脱，经多次重结晶得到化合物2(5.8mg)。
实施例2
对实施例1中的化合物进行结构分析测试，得到以下理化性质数据：
化合物1：白色固体，熔点>195-197℃(温度计未校正)，EI-MS(m/z)：288[M]+；HR-EI-MS(m/z)：288.0626[M]+(理论值288.0628)。
化合物2：白色固体，熔点157-158℃(温度计未校正)，EI-MS(m/z)：346[M]+,HR-EI-MS(m/z)：346.1056[M]+(理论值346.1047)。
化合物1和2的NMR数据见表1。
表1化合物1和2的NMR数据(100MHz/400MHz，TMS，ppm)
经过以上数据分析，得到化合物1和化合物2的结构式，化合物1和化合物2的结构式如式(Ⅰ)所示：
对化合物2的单晶进行单晶-X衍射分析，测得化合物2的晶体结构如图1所示和晶体数据见表1.
表1.化合物2的单晶数据
实施例3
对实施例1中的化合物1、2进行α-葡萄糖苷酶抑制实验：
采用对硝基苯酚-α-葡萄糖苷(pNPG)为底物，在0.01M磷酸缓冲液(pH7.0)中进行。pNPG被α-葡萄糖苷酶酶解为对硝基苯酚，用紫外-可见分光光度计在400nm波长处测量其吸光度的变化而计算酶的活性。样品和阳性对照(白黎芦醇)均配成DMSO溶液(均为10μmol/mL)，酶和底物用0.01M磷酸缓冲液配成适宜浓度溶液，1mL初始反应体系内含0.1unit酶，20μL底物，20μLDMSO。取适量酶液，加入空白DMSO溶液或样品的DMSO溶液，混匀，37℃下，恒温20分钟，加入底物，混匀，立即在400nm波长处检测1min内体系的吸光度的变化值。用如下公式来计算酶活性：抑制率(％)＝[(B–S)/B]×100％，其中B为加空白DMSO时的吸光度变化值，S为样品的吸光度变化值。测定5个浓度的样品，绘制剂量—抑制率曲线，得出其IC50值。每个样品重复测定三次，结果用平均值±标准偏差表示。
结果测得该化合物1和2对α-葡萄糖苷酶具有抑制作用，其IC50分别为9.51±1.2μM及8.02±1.5μM。

Claims (4)

1.一种异苯并呋喃酮化合物，其特征在于，结构式如式（Ⅰ）所示：
。
2.权利要求1所述异苯并呋喃酮化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： S1.将海洋真菌青霉Penicillium sp.HN29-3B1的菌株接入种子培养基，摇床培养，得到种子培养液； S2.将种子培养液接入发酵培养基中，静置培养； S3.将发酵后产物离心，收集菌体，菌体用甲醇浸泡提取，提取液经减压浓缩，得到浸膏，浸膏再经层析分离，得到式（Ⅰ）所示化合物1和化合物2； 海洋真菌青霉Penicillium sp.HN29-3B1 菌株于2013年12月8日保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏号为CCTCC NO：M 2013637；S1所述种子培养基的组分为：葡萄糖35~40g，蛋白胨4~5g，酵母膏4~5g，海盐4~5g，水2L；S1所述摇床培养是26~28℃下，摇床转速150~200rpm，培养时间为60~72h；S2所述发酵培养基的组分为：大米3000g，3‰海盐水3L；S2所述静置培养的时间为28~30天，静置培养的温度为25~28℃；S3所述菌体是用与菌体体积比为1：1的甲醇提取三次；所述浸膏用硅胶柱层析进行分离，分别用0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、100%的乙酸乙酯-石油醚梯度淋洗；
所述50%乙酸乙酯-石油醚洗脱部分，经过二次柱层析分离得到R1为OH、R2为CH3的异苯并呋喃酮化合物，即化合物1；二次柱层析使用的固定相是硅胶，流动相为CHCl3/MeOH梯度为1:0 ~10:1；40%乙酸乙酯-石油醚洗脱部分，经葡聚糖凝胶Sephadex LH-20层析，用体积比为1：1的甲醇-氯仿为洗脱剂进行洗脱，经多次重结晶得到R1为OCH3、R2为CH2CH(OH)CH3的异苯并呋喃酮化合物，即化合物2。
3.权利要求1所述异苯并呋喃酮化合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂中的应用。
4.根据权利要求3所述异苯并呋喃酮化合物的应用，其特征在于，所述α-葡萄糖苷酶抑制剂用于防治II型糖尿病。
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