CN105274152B - 姜黄素的生物转化方法、产物及应用 - Google Patents

姜黄素的生物转化方法、产物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了姜黄素的生物转化方法、产物及应用，所述方法为：利用Fusarium sp.真菌进行微生物发酵姜黄素；收集发酵产物；用多种色谱学方法分离纯化目的产物。所述微生物发酵条件为：大米固体培养基、静置培养、室温发酵6～7周；所述分离纯化目的产物的过程为：先将收集的发酵产物用试剂溶解，然后与硅胶混合后进行柱色谱分离，获得各产物。本发明亦公开了所获得的产物的结构式，各产物具有比姜黄素更强的红细胞保护作用，可用于制备姜黄素类似物药品、保健食品。本发明获得的姜黄素衍生物克服了姜黄素在药物开发中存在的生物利用率极低的问题，相对于姜黄素具有更优的药用价值，有助于今后对姜黄素类似物药物的研究。

Description

姜黄素的生物转化方法、产物及应用
技术领域
本发明属于生物技术和化学领域，尤其涉及姜黄素的生物转化方法、产物及应用。
背景技术
姜黄(Curcuma longa L.)是姜科姜黄属的一种多年生草本植物，其干燥根茎磨制成的粉末称为姜黄根粉，可作药用。姜黄用作药用的主要生物活性成分是姜黄素类和挥发油。前者具有降血脂、抗凝、抗氧化、抗癌、抗微生物等作用，而后者主要起到抗炎、抗菌和止咳的作用。姜黄素的临床应用已经十分广泛，多用在肿瘤治疗方面，其可通过诱导恶性肿瘤细胞分化、凋亡及对肿瘤生长各期的抑制效应来发挥其抗癌作用。大量研究证明，姜黄素具有多方面药理作用。姜黄素利用酚羟基捕捉自由基，可对辐射药物性肝损伤、氧化损伤起到缓解保护的作用；通过调节细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡、调控基因表达起到抗肿瘤的作用；通过抑制IL-2、IL-4、IL-8、TNF-α等炎症因子表达起到抗炎的作用，姜黄素同时具有抗病毒、抗菌等作用。
姜黄素的不足之处在于其结构不稳定且水溶性极差，在生物体内容易被降解，这些特性导致了姜黄素的生物利用率极低，尤其对红细胞的保护作用还需要进一步增强，甚至在许多抗肿瘤实验中均无活性，极大地阻碍了姜黄素作为候选药物的进一步研究。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种姜黄素的生物转化方法，旨在解决现有技术中存在的姜黄素的生物活性、生物利用率较低的问题。
本发明是这样实现的，一种姜黄素的生物转化方法，包括以下步骤：
(1)利用Fusarium sp.真菌进行微生物发酵姜黄素；
(2)收集发酵产物；
(3)分离纯化发酵产物。
进一步地，所述微生物发酵条件为：大米固体培养基(大米70g，海盐3.6g，120ml蒸馏水)、静置培养、室温发酵6～7周；姜黄素在大米培养基中的终浓度约为4×10-4M。
更进一步地，所述微生物发酵的过程为：先将Fusarium sp.真菌活化，然后接种于培养基上，再将经过处理的姜黄素加到培养基表面，静置培养。具体的活化过程可以为将保藏菌种于28℃平板PDA培养基(马铃薯葡萄糖琼脂培养基)上活化，用接种环刮取适量接种到真菌种子培养基(含有葡萄糖2％、麦芽糖1％、蛋白胨1％、酵母提取物0.5％、海盐3％)中，28℃、220r/min培养2d。
进一步地，所述姜黄素在进行微生物发酵之前先进行处理，处理过程为：将姜黄素用DMSO溶解，然后用微孔滤膜过滤，再将过滤后的姜黄素加入无菌水内，混合均匀后备用。
更进一步地，所述收集发酵产物的过程为：将发酵后的产物用乙酸乙酯超声萃取，减压浓缩至干，重复提取三次后得到产物。
进一步地，所述分离纯化目的产物的过程为：先将收集的发酵产物用试剂溶解，然后与硅胶混合后进行柱色谱分离，获得各产物。具体地可以为，以适量比例的环己烷和乙酸乙酯作为试剂溶解发酵产物，与硅胶(200～300目)混合后，进行柱色谱分离，再以环己烷/乙酸乙酯为洗脱剂进行梯度洗脱，收集各馏分，获得各产物。
更进一步地，所述产物包括两种新化合物，分别为
化合物3：
Figure BDA0000830408440000021
化合物7：
Figure BDA0000830408440000022
作为优选，所述试剂为环己烷和乙酸乙酯混合试剂。
本发明还提供了由上述方法所获得的产物，除上述两种新的化合物外，还包括：
化合物4：
Figure BDA0000830408440000031
化合物5：
Figure BDA0000830408440000032
化合物6：
Figure BDA0000830408440000033
进一步地，化合物5、6较姜黄素对红细胞溶血具有很强的保护作用，化合物3、4对红细胞保护作用较强，化合物7的保护作用比姜黄素弱。
本发明还提供了上述姜黄素生物转化方法所获得产物的应用，所得产物可用于制备药物、保健食品或化妆品。
本发明与现有技术相比，有益效果在于：利用Fusarium sp.真菌发酵姜黄素，获得了5种姜黄素衍生物，其中包括2种新化合物，所获得的姜黄素衍生物具有比姜黄素更强的红细胞保护活性。由于姜黄素的不足在于其结构不稳定且水溶性极差，在生物体内容易被降解，这些特性导致了姜黄素的生物利用率极低，甚至在许多抗肿瘤实验中均无活性，极大地阻碍了姜黄素作为候选药物的进一步研究。而本发明方法克服了姜黄素在药物开发中存在的生物利用率极低、对红细胞保护作用较弱的问题，促进姜黄素作为候选药物的进一步研究，对姜黄素的广泛应用如保健食品、化妆品开发等具有很大意义。
附图说明
图1是本发明实施例提供的化合物3-7的分离流程图。
图2是本发明实施例提供的姜黄素、姜黄素粗提物以及化合物3-7的HPLC结果。
图3是本发明实施例提供的姜黄素和化合物3-7的红细胞保护活性试验的测试结果图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
对姜黄素进行有效的微生物转化一直以来就具有很大的应用前景，海洋独特的生存环境使得海洋微生物不仅可以自身合成分子结构复杂的化合物，还可能合成特定的酶对外来化合物进行结构修饰。本发明结合前期实验结果，利用海洋真菌W-6(经确定为Fusarium sp.真菌)转化姜黄素，进而得到生物利用度更高、药理活性更好的姜黄素衍生物。后对姜黄素衍生物进行红细胞溶血保护活性实验研究，发现姜黄素衍生物比姜黄素显示出更强的红细胞保护作用，本方法对姜黄素的广泛应用具有很大意义。
本深海真菌采集于水深2460米(112°12.188′E，17°59.887′N)的南海海泥样品，由本实验室鉴定为Fusarium sp.真菌(登陆号EU926232.1)。
实施例1发酵、提取发酵产物
发酵条件为：大米固体培养基，静置培养，发酵温度室温，发酵时间40天。发酵前菌种保藏在-80℃冰箱。
保藏菌种于28℃平板PDA培养基(马铃薯葡萄糖琼脂培养基)上活化，用接种环刮取适量接种到含100ml真菌种子培养基(含有葡萄糖2％、麦芽糖1％、蛋白胨1％、酵母提取物0.5％、海盐3％)的250ml锥形瓶中，28℃、220r/min培养2d，然后分别将5ml种子液接种于56个含有大米培养基(大米70g，海盐3.6g，120ml蒸馏水)的1L锥形瓶内，为了使每瓶大米培养基的终浓度为4×10-4M，通过计算需要添加10.3mg的姜黄素(用DMSO溶解，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，将过滤后的姜黄素加入5ml的无菌水内，最后均匀滴加到大米培养基表面)，室温静置培养40天。
每瓶培养产物用400mL的乙酸乙酯超声萃取，减压浓缩至干，重复提取三次后得乙酸乙酯萃取物浸膏38.8g。
实施例2分离纯化目的产物
取上述乙酸乙酯萃取物，加入适量比例为1:1的环己烷和乙酸乙酯混合试剂溶解，与硅胶(200-300目)混合后，进行柱色谱分离，以环己烷/乙酸乙酯为洗脱剂进行梯度洗脱，收集各馏分。经TLC分析(薄层分析)后，将各馏分合并，最终得到10个组分，分别为Fr-1～Fr-10。其中对Fr-7进行ODS柱色谱分离，得Fr-7-1、Fr-7-6和Fr-7-7。使用半制备HPLC(高效液相色谱)(Pro C18，10×250mmI.D.5μ，40％→100％乙腈加1％醋酸/25min梯度洗脱，2.5mL/min，210nm检测)对Fr-7-6进行纯化精制，得到化合物4(10.2mg，tR＝10.4min)、化合物5(6.4mg，tR＝9.8min)、化合物6(2.5mg，tR＝9.4min)。再使用半制备HPLC(40％→100％乙腈加1％醋酸/25min梯度洗脱，2.5mL/min，210nm检测)对Fr-7-7进行纯化精制，得到化合物3(31.0mg，tR＝12.0min)。
对Fr-8进行Sephadex LH-20开放柱色谱分离，使用比例为1:1的氯仿/甲醇作为洗脱剂，进行等梯度洗脱，得到Fr-8-1和Fr-8-2。其中对Fr-8-2进行ODS柱色谱分离，得到Fr-8-2-4和Fr-8-2-6。再将Fr-8-2-6进行半制备HPLC(50％→100％乙腈加1％醋酸/30min梯度洗脱，2.5mL/min，210nm检测)纯化精制，得到化合物7(10.5mg，tR＝8.6min)。具体分离流程如图1所示。化合物3-7的HPLC结果如图2所示。
实施例3红细胞保护活性试验
将6x108/mL浓度的红细胞溶液于37℃温育5min，取1.5mL离心管，先将红细胞溶液与化合物37℃温育30min，再加入AAPH(偶氮二异丁脒盐酸盐)溶液诱导溶血60min，最后取出离心管于3000rpm条件下离心2min，在透明96孔板中加入200μL上清液(每个样品测试2个平行复孔)，于545nm下测定吸光值。根据吸光值计算保护率(％)，结果如图3所示。
经过上述活性实验，测得化合物3的IC50(半抑制浓度)值为8.32μM，化合物4的IC50值为20.66μM，化合物5的IC50值为2.79μM，化合物6的IC50值为5.02μM，化合物7的IC50值为62μM。而在上步实验中测得姜黄素的IC50值为37.76μM。由此可知，化合物5、6较姜黄素对红细胞溶血具有很强的保护作用，化合物3、4对红细胞保护作用较强，化合物7的保护作用比姜黄素弱。
综上所述，利用Fusarium sp.真菌对姜黄素进行微生物发酵，获得的姜黄素衍生物含有多种化合物，且各姜黄素衍生物相对于姜黄素具有更优的药用价值，本发明结果有助于今后对姜黄素类似物药物的研究。本发明所制得的各种化合物的具体用途和效果包括：制备化合物、药品、疾病的诊断和治疗试剂、食品、保健品、生物农药、生物肥料、污水处理，以及产品品质的提高、产量的提高等，都具有广阔的应用前景。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.姜黄素的生物转化方法，其特征在于，包括以下步骤:
(1)利用海洋真菌W-6进行微生物发酵姜黄素；所述微生物发酵的过程为：先将所述海洋真菌W-6活化，然后接种于培养基上，再将经过处理的姜黄素加到培养基表面，静置培养；海洋真菌W-6的登录号为EU926232.1；
(2)收集发酵产物；所述收集发酵产物的过程为：将发酵后的产物用乙酸乙酯超声萃取，减压浓缩至干；
(3)分离纯化发酵产物；所述分离纯化发酵产物的过程为：以适量比例的环己烷和乙酸乙酯作为试剂溶解发酵产物，与硅胶混合后，进行柱色谱分离，再以环己烷/乙酸乙酯为洗脱剂进行梯度洗脱，收集各馏分，获得各产物；
所述产物包括以下化合物中的一种或多种，化合物的结构式如下所示：
Figure FDA0002276652960000011
Figure FDA0002276652960000021
2.如权利要求1所述的姜黄素的生物转化方法，其特征在于，所述微生物发酵条件为：大米固体培养基、静置培养、室温发酵6-7周。
3.如权利要求2所述的姜黄素的生物转化方法，其特征在于，所述姜黄素在进行微生物发酵之前先进行处理；所述处理过程为：将姜黄素用DMSO溶解，然后用微孔滤膜过滤，再将过滤后的姜黄素加入无菌水内，混合均匀后备用。
4.由权利要求1至3任一所述的姜黄素的生物转化方法所获得的产物，其特征在于，所述产物包括以下化合物中的一种或多种，化合物的结构式如下所示：
Figure FDA0002276652960000022
5.由权利要求4任一所述的姜黄素的生物转化方法所获得的产物的应用，其特征在于，所述产物用于制备药物、保健食品或化妆品。
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