CN109988129A - 化合物及其在制备抗结核药物中的应用 - Google Patents

化合物及其在制备抗结核药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化合物及其在制备抗结核药物中的应用。所述化合物的结构如式I或式II所示：式I或式II所示化合物可通过发酵培养疣孢菌MS100137制备得到。本发明的另一目的是提供上述式I和式II所示化合物在制备抗结核药物中的应用。本发明所提供的化合物通过分离自海洋疣孢菌的发酵培养产物得到，具有抗BCG活性。本发明获得的化合物具有重要的理论意义和实际应用价值。本发明对于人类的健康事业具有重大意义。

Description

化合物及其在制备抗结核药物中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种化合物及其在制备抗结核药物中的应用。
背景技术
微生物来源的天然产物是药物的重要来源。自从青霉素被发现以来，大量的微生物次级代谢产物作为抗菌药物被发现并用于疾病的治疗，为人类的健康事业做出了很大的贡献。
然而，近年来新发现的天然产物逐渐减少，新药上市数量也逐年下降。同时，多耐药性、高耐药性致病菌在临床中不断出现，对新颖抗生素的需求日益高涨。随着链霉菌产生的大量化合物已被研究报道，从中发现新颖的抗生素也愈加困难。对之前研究较少的微生物材料进行研究，如链霉菌以外的放线菌，对研发新型药物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的之一是提供下述式I或式II所示化合物：
上述式I或式II所示化合物可通过发酵培养疣孢菌MS100137制备得到。
所述制备式I和式II所示化合物的方法，包括下述步骤：
1)疣孢菌MS100137(CGMCC编号为4.07438)种子液的制备；
2)将步骤1)制备得到的疣孢菌MS100137种子液接种入发酵培养基，振荡培养连续发酵，得到含有式I和式II所示化合物的发酵体系；
3)由步骤2)得到的发酵体系中分离纯化，得到式I和式II所示化合物。
上述方法步骤1)中，疣孢菌MS100137种子液的制备包括：将疣孢菌MS100137进行平板培养；挑取所得平板菌种单克隆接种至种子培养基，振荡培养，得到疣孢菌MS100137种子液，
其中，所述平板培养所用的平板培养基通过下述方法制备：将10克可溶性淀粉、10克葡萄糖、10克甘油、2.5克玉米浆、5克蛋白胨、2克酵母提取物、1克氯化钠、20克琼脂粉溶于水，调pH至7.3后加入3克碳酸钙，定容至1L，115℃灭菌30分钟。
所述平板培养的具体操作为：将MS100137涂布于Ver01固体平板上，28℃培养4-5天至形成单个橘色菌落；
所述种子培养基通过下述方法制备：将10克可溶性淀粉、10克葡萄糖、10克甘油、2.5克玉米浆、5克蛋白胨、2克酵母提取物、1克氯化钠粉溶于水，调pH至7.3后加入3克碳酸钙，用水定容至1L，115℃灭菌30分钟。
所述振荡培养的条件为：28℃、200rpm振荡培养3-5天。
上述方法步骤2)中，所述发酵培养基通过下述方法制备：将10克可溶性淀粉、10克葡萄糖、10克甘油、2.5克玉米浆、5克蛋白胨、2克酵母提取物、1克氯化钠粉溶于水，调pH至7.3后加入3克碳酸钙，用水定容至1L，115℃灭菌30分钟。
所述振荡培养连续发酵的条件为：28℃、200rpm振荡培养连续发酵8-10天。
步骤3)中，所述分离纯化的具体操作为：a)先将步骤2)得到的发酵体系，用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯相，蒸干乙酸乙酯；b)将得到的蒸干后样品，分别用环己烷、甲醇和乙酸乙酯进行溶解；将各样品用凝胶柱Sephadex LH20进行分离，以甲醇/二氯甲烷(体积比1:1)作为流动相进行洗脱，制备成不同馏分并蒸干；c)将步骤b)所得馏分重新溶解于甲醇，过滤去除不溶物后进行反向高效液相色谱分离；分别收集峰值的保留时间为10.00min与9.23min的峰的洗脱液，减压蒸干后得到化合物proximicinD与proximicinE。
其中，所述反向高效液相色谱的条件：采用Agilent Eclipse XDB C-8反相色谱柱(9.4×250mm)；流动相为加有0.01％(V/V)三氟乙酸(TFA)的乙腈或乙腈和水的混合物(任意比例)；洗脱时间为38min，流速为3毫升/分钟；洗脱过程中，乙腈在流动相中的体积百分比在25min内从5％线性上升至40％，之后在2min内线性上升至100％，维持100％5min，在1min内线性降至5％，维持5min结束；检测波长为254纳米。
本发明的另一目的是提供上述式I和式II所示化合物在制备抗结核药物中的应用，
具体地，所述应用为：上述式I和式II所示化合物在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用。
更具体地，所述应用为：上述式I和式II所示化合物在制备抗Mycobacteriumbovis牛型分枝杆菌减毒株bacillus Calmette-Guérin BCG的药物中的应用。
式I所示化合物的抗BCGMIC值为3.125ug/ml。
式II所示化合物的抗BCGMIC值为6.25ug/ml。
本发明还提供一种抗结核药物，其活性成分为上述式I或式II所示化合物。
所述药物还可包括药学上允许的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、增效剂、添加剂和溶剂等。
制备所述抗结核药物时，可将有效剂量的所述化合物与药学上允许的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、增效剂、添加剂和溶剂等混合，制成各种药用制剂。
所述药物的形态可为片剂、胶囊、软胶囊、散剂、颗粒剂、细粒剂、液剂、丸剂、乳剂或悬浊剂等口服制剂，亦可为针剂(如粉剂、水剂、油剂)栓剂、软膏、硬膏、贴剂、喷雾剂、酊剂或滴眼剂等非口服制剂。
这些制剂都可采用本领域技术人员熟知常用的制备方法而获得。其给药途径可为口服、经皮，静脉或肌肉注射。
本发明所提供的化合物通过分离疣孢菌的发酵培养产物得到，具有抗BCG活性。本发明获得的化合物具有重要的理论意义和实际应用价值。本发明对于人类的健康事业具有重大意义。
附图说明
图1为本发明制备得到的化合物proximicinD的紫外光谱图。
图2为本发明制备得到的化合物proximicinE的紫外光谱图。
图3为本发明制备得到的化合物proximicinD的质谱图。
图4为本发明制备得到的化合物proximicinD的质谱图。
图5为本发明制备得到的化合物proximicinD溶于DMSO-d6中的1H-NMR谱图。
图6为本发明制备得到的化合物proximicinD溶于DMSO-d6中的13C-NMR谱图。
图7为本发明制备得到的化合物proximicinE溶于DMSO-d6中的1H-NMR谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
本实施例里采用的疣孢菌MS100137菌株(Amycolatopsis methanolica，MS100137)，参见博士论文《针对五株放线菌基因组和一个南海沉积物样品宏基因组的基因组挖掘》谢峰，在线出版日期，2015年11月02日，公众可以从中国科学院微生物研究所获得，以重复本申请实验，不可作为其它用途使用。
实施例1、应用菌株MS100137生产制备化合物
一、种子液的制备
1、将MS100137涂布于Ver01固体平板上，28℃培养约5天至形成单个橘色菌落。
平板培养基的制备方法：将10克可溶性淀粉、10克葡萄糖、10克甘油、2.5克玉米浆、5克蛋白胨、2克酵母提取物、1克氯化钠、20克琼脂粉溶于水，调pH至7.3后加入3克碳酸钙，定容至1L，115℃灭菌30分钟。
2、将种子培养基分装于250mL三角烧瓶中(40mL/瓶)，挑取平板菌种单克隆接种至种子培养基，28℃、200rpm振荡培养5天，得到种子液。
种子培养基的制备方法：将10克可溶性淀粉、10克葡萄糖、10克甘油、2.5克玉米浆、5克蛋白胨、2克酵母提取物、1克氯化钠粉溶于水，调pH至7.3后加入3克碳酸钙，用水定容至1L，115℃灭菌30分钟。
二、发酵
取15mL步骤一中制备得到的种子液接种入250mL发酵培养基中，28℃、200rpm振荡培养连续发酵9天。
发酵培养基的制备方法：将10克可溶性淀粉、10克葡萄糖、10克甘油、2.5克玉米浆、5克蛋白胨、2克酵母提取物、1克氯化钠粉溶于水，调pH至7.3后加入3克碳酸钙，用水定容至1L，115℃灭菌30分钟。
三、分离纯化化合物
1、取步骤二得到的发酵体系，用等体积乙酸乙酯萃取，重复萃取3次，将乙酸乙酯相蒸干。
2、取步骤1得到的蒸干后样品，分别用环己烷、甲醇和乙酸乙酯进行溶解。将各样品用凝胶柱Sephadex LH20进行分离，以甲醇/二氯甲烷(1:1)作为流动相进行洗脱，制备成不同馏分并蒸干。
3、将步骤2所得馏分重新溶解于甲醇，过滤去除不溶物后进行反向高效液相色谱分离
反向高效液相色谱的条件：采用Agilent Eclipse XDB C-8反相色谱柱(9.4×250mm)；流动相为加有0.01％(V/V)三氟乙酸(TFA)乙腈；洗脱时间为38min，流速为3毫升/分钟；洗脱过程中，乙腈在流动相中的体积百分比在25min内从5％线性上升至40％，之后在2min内线性上升至100％，维持100％5min，在1min内线性降至5％，维持5min结束；检测波长为254纳米。
分别收集峰值的保留时间为10.00min与9.23min的峰的洗脱液，减压蒸干后得到化合物proximicinD与proximicinE。
每10升步骤三得到的发酵体系中得到约3毫克化合物proximicinD与1毫克化合物proximicinE。
四、化合物的表征
1、外观
步骤三制备得到的各个化合物均为无定形淡褐色粉末状固体。
2、溶解性
步骤三制备得到的化合物可溶于甲醇:水＝1:1(v/v)。
3、紫外光谱
步骤三制备得到的化合物proximicin D的紫外光谱图见图1，proximicin E的紫外光谱图见图2。化合物proximicin D和proximicin E均在220nm和288nm波长处有最大吸收。
4、质谱
质谱测试采用高分辨电喷雾电离质谱HRESIMS，甲醇为质谱检测时化合物溶剂。
化合物proximicinD的质谱图见图3，显示其[M+H]+峰为421.1718m/z。
化合物proximicin E的质谱图见图4，显示其[M+H]+峰为407.1678m/z。
5、核磁共振谱
化合物proximicinD溶于DMSO-d6中的1H-NMR谱图见图5。
化合物proximicinD溶于DMSO-d6中的13C-NMR谱图见图6。
化合物proximicinE溶于DMSO-d6中的1H-NMR谱图见图7。因为是同类化合物，通过高分辨质谱和核磁1H-NMR能确认化合物的结构。
对化合物的核磁共振谱进行研究并对13C信号进行归属。化合物proximicin D的归属情况见表1。
表1化合物proximicinD的归属情况
实施例2、抗BCGMIC化合物活性测试模型
7H9培养基(180ml):0.94g 7H9培养基粉末，0.4mL甘油，0.1mL Tween80，121℃灭菌10min。使用前加入20mL经过滤灭菌的增菌剂OADC。
OADC(30mL)：NaCl 0.255g，BSA-V 1.5g，葡萄糖0.6g，油酸钠0.016g，catalase0.0012g。
I.BCG的冻存管活菌：将Mycobacterium bovis牛型分枝杆菌减毒株bacillusCalmette-Guérin BCG(Pasteur 1137P2)由甘油管中接到10mL7H9培养基中(培养基中加了过滤除菌后的OADC及4μL 50mg/mL的卡那霉素，卡那霉素终浓度为20μg/ml)，37℃，110rpm/min培养7-10天(根据菌液生长情况可适度增加培养时间)。
II.MIC化合物活性测试模型的构建
将牛型分枝杆菌减毒株BCG接种至接入含有40mL7H9培养基的250mL三角瓶中，于37℃恒温摇床中110rpm培养10天至对数生长中期，获得BCG菌液。用新鲜7H9培养基(已加OADC)将其稀释至OD600＝0.05-0.06(此时对应～106CFU/mL菌浓)。用多道移液器吸取菌悬液100uL加入96孔微孔板各孔中。在第一列加入4ul DMSO溶解的浓度为4mg/ml的待测化合物(分别为化合物proximicinD、proximicinE)，依次进行二倍梯度稀释，最后一列只加入与药物等体积的DMSO做阴性对照，并将利福平作为阳性对照(MIC＝0.0156ug/mL)，最后一列为DMSO阴性对照，随后用Parafilm封口膜封闭各测试板，置于37℃恒温培养箱中孵育96小时。使用多功能酶标仪检测并记录各孔荧光值和吸光值，BCG生长被抑制90％以上(荧光值低于阴性对照组90％以上)的孔所对应的化合物终浓度即定义为该化合物对BCG的最低抑菌浓度(MIC)。
化合物proximicinD的MIC值为3.125ug/ml。
化合物proximicinE的MIC值为6.25ug/ml。

Claims (10)

1.式I或式II所示化合物：
2.制备权利要求1中式I和式II所示化合物的方法，包括如下步骤：
1)疣孢菌MS100137种子液的制备；
2)将步骤1)制备得到的疣孢菌MS100137种子液接种入发酵培养基，振荡培养连续发酵，得到含有式I和式II所示化合物的发酵体系；
3)由步骤2)得到的发酵体系中分离纯化，得到式I和式II所示化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤1)中，疣孢菌MS100137种子液的制备包括：将疣孢菌MS100137进行平板培养；挑取所得平板菌种单克隆接种至种子培养基，振荡培养，得到疣孢菌MS100137种子液。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述平板培养所用的平板培养基通过下述方法制备：将10克可溶性淀粉、10克葡萄糖、10克甘油、2.5克玉米浆、5克蛋白胨、2克酵母提取物、1克氯化钠、20克琼脂粉溶于水，调pH至7.3后加入3克碳酸钙，定容至1 L，115℃灭菌30分钟；
所述平板培养的操作为：将MS100137涂布于Ver01固体平板上，28℃培养4-5天至形成单个橘色菌落；
所述种子培养基通过下述方法制备：将10克可溶性淀粉、10克葡萄糖、10克甘油、2.5克玉米浆、5克蛋白胨、2克酵母提取物、1克氯化钠粉溶于水，调pH至7.3后加入3克碳酸钙，用水定容至1L，115℃灭菌30分钟；
所述振荡培养的条件为：28℃、200rpm振荡培养3-5天。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其特征在于：步骤2)中，所述发酵培养基通过下述方法制备：将10克可溶性淀粉、10克葡萄糖、10克甘油、2.5克玉米浆、5克蛋白胨、2克酵母提取物、1克氯化钠粉溶于水，调pH至7.3后加入3克碳酸钙，用水定容至1L，115℃灭菌30分钟；
所述振荡培养连续发酵的条件为：28℃、200rpm振荡培养连续发酵8-10天。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的方法，其特征在于：步骤3)中，所述分离纯化的操作为：
a)先将步骤2)得到的发酵体系，用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯相，蒸干乙酸乙酯；
b)将得到的蒸干后样品，分别用环己烷、甲醇和乙酸乙酯进行溶解；将各样品用凝胶柱Sephadex LH20进行分离，以体积比1:1的甲醇/二氯甲烷作为流动相进行洗脱，制备成不同馏分并蒸干；
c)将步骤b)所得馏分重新溶解于甲醇，过滤去除不溶物后进行反向高效液相色谱分离；分别收集峰值的保留时间为10.00min与9.23min的峰的洗脱液，减压蒸干后得到化合物proximicinD与proximicinE。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述反向高效液相色谱的条件：采用Agilent Eclipse XDB C-8反相色谱柱(9.4×250mm)；流动相为加有0.01％(V/V)三氟乙酸(TFA)的乙腈或乙腈和水的混合物；洗脱时间为38min，流速为3毫升/分钟；洗脱过程中，乙腈在流动相中的体积百分比在25min内从5％线性上升至40％，之后在2min内线性上升至100％，维持100％5min，在1min内线性降至5％，维持5min结束；检测波长为254纳米。
8.权利要求1所述的式I或式II所示化合物在制备抗结核药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述应用为：式I和式II所示化合物在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用。
10.一种抗结核药物，其活性成分为权利要求1所述的式I或式II所示化合物。
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