CN110698541B - 一种天然Rakicidins类化合物Rakicidin J及其发酵提取方法 - Google Patents
一种天然Rakicidins类化合物Rakicidin J及其发酵提取方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110698541B CN110698541B CN201910741395.3A CN201910741395A CN110698541B CN 110698541 B CN110698541 B CN 110698541B CN 201910741395 A CN201910741395 A CN 201910741395A CN 110698541 B CN110698541 B CN 110698541B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- rakicidin
- compound
- natural
- ethanol
- micromonospora
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229930193578 rakicidin Natural products 0.000 title claims abstract description 80
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000605 extraction Methods 0.000 title abstract description 5
- 241000187708 Micromonospora Species 0.000 claims abstract description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 22
- 241000187723 Micromonospora sp. Species 0.000 claims description 16
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 13
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 12
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 7
- 238000002791 soaking Methods 0.000 claims description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 4
- 238000009629 microbiological culture Methods 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 13
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 8
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 abstract description 7
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 abstract description 6
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 abstract description 5
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 4
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 abstract description 3
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 abstract description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 abstract description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 abstract description 3
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 abstract description 3
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 abstract description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 abstract description 3
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 abstract description 3
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 abstract description 2
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 abstract description 2
- 210000000448 cultured tumor cell Anatomy 0.000 abstract 2
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 abstract 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 108010048254 rakicidin A Proteins 0.000 description 7
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 108010048207 rakicidin B Proteins 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016878 Hypoxia-Inducible Factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010028501 Hypoxia-Inducible Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 2
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical compound C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N Menaquinone 1 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 241000605862 Porphyromonas gingivalis Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 description 1
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 238000000990 heteronuclear single quantum coherence spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N 0.000 description 1
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 description 1
- 229960001898 phytomenadione Drugs 0.000 description 1
- 229940055019 propionibacterium acne Drugs 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 108700024526 zebrafish sox32 Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/02—Preparation of peptides or proteins having a known sequence of two or more amino acids, e.g. glutathione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于天然化合物技术领域,具体涉及一种天然Rakicidins类化合物Rakicidin J及其发酵提取方法。本发明从海洋小单孢菌发酵液中分离得到新的Rakicidins组分Rakicidin J,该化合物结构相比于已知的Rakicidin B1,在脂肽侧链的长度不同,多两个亚甲基。本发明天然化合物Rakicidin J对人结肠癌细胞HCT‑8和人胰腺癌细胞PANC‑1具有较好的体外抑制作用,对乏氧培养的肿瘤细胞HCT‑8活性较常氧的强4.93倍,对乏氧培养的肿瘤细胞PANC‑1活性较常氧的强6.08倍,对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、艰难梭菌和万古霉素耐药粪肠球菌等10株厌氧菌均具有一定的抑制活性,是一种结构新颖活性优良的次级代谢产物,具有较高的药用价值。
Description
技术领域
本发明属于天然化合物技术领域,具体涉及一种天然Rakicidins类化 合物Rakicidin J及其发酵提取方法。
背景技术
目前,已从海洋微生物的代谢产物中分离出几百种生物活性物质,其 中部分是可能有临床应用价值的具有抗肿瘤活性或抑菌活性的抗生素,
Rakicidins化合物即是其中一类重要的化合物,目前已报道从小单孢菌和链 霉菌中发现了一系列具有抗肿瘤活性或抑菌活性的Rakicidins化合物。
近年来,文献已报道海洋小单孢菌Micromonospora sp.FIM 02-523能够 代谢产生包括Rakicidin A、B、B1等在内的一系列具有抗肿瘤活性的脂肽类 化合物。2006年,本课题组在国内首先报道从该株小单孢菌中分离到化合 物Rakicidin A和B。研究发现,Rakicidin A具有卓越的乏氧选择性抗肿瘤细 胞活性,在乏氧条件下抗结肠癌HCT-8细胞活性是常氧条件下的17.5倍,被 许多同行认为是一个极富开发前景的抗乏氧肿瘤细胞及抗CSC药物;而 Rakicidin B的体外抗肿瘤活性考察也显示,其对肿瘤细胞株K562、L929的生长有明显抑制作用。2016年本课题组又得到一种新的化合物Rakicidin B1, 实验采用移植人结肠癌HCT-8肿瘤斑马鱼模型测试了Rakicidin A、B、B1的 体内抑瘤活性,结果表明,Rakicidin A、B、B1均对斑马鱼体内的HCT-8细 胞移植瘤均有抑制活性,且初步试验表明,其抗乏氧肿瘤细胞是基于其能 有效抑制HIF-1(乏氧诱导因子-1)的表达。在先研究进一步测定了Rakicidin A、B、B1化合物对HCT-8、MGC803、A549、A375、HepG2和CASKI五种 人肿瘤细胞株的细胞毒活性,结果显示,已分离的三个化合物对这些肿瘤 细胞株均具有显著的抑制活性。2018年,本课题组又从海洋Micromonospora sp.FIM 02-523菌株的代谢物中分离纯化到另外三个新化合物Rakicidin G、 H、I,活性实验结果显示,Rakicidin G、H、I化合物均对人结肠癌细胞HCT-8 和人胰腺癌细胞PANC-1有较强的细胞毒活性,且在乏氧条件下更强,并且 三个化合物对多种革兰氏阳性厌氧菌也有较好的抑制活性。可见,Rakicidins 化合物具有极好的临床应用前景。
发明内容
为此,本发明所要解决的技术问题在于提供一种天然Rakicidins类化 合物Rakicidin J,并进一步公开其发酵提取方法。
为解决上述技术问题,本发明所述的一种天然Rakicidins类化合物 Rakicidin J及其药学上可接受的盐,所述化合物Rakicidin J具有如下式(Ⅰ) 所示的结构:
本发明还公开了一种制备所述天然Rakicidins类化合物Rakicidin J的方 法,其特征在于,所述Rakicidin J是由保藏编号为CGMCC No.14822的海 洋小单孢菌株Micromonospora sp.FIM-R150103经发酵及分离获得。
具体的,本发明所述海洋小单孢菌株Micromonospora sp.FIM-R150103 保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心,保藏地址:北京 市朝阳区北辰西路1号院3号,保藏编号为CGMCC No.14822,保藏日期 为2017年10月16日。
优选的,所述的制备所述天然Rakicidins类化合物Rakicidin J的方法, 包括如下步骤:
(1)取保存的海洋小单孢菌株Micromonospora sp.FIM-R150103进行 发酵,收集发酵液进行固液分离获得菌丝体;将所得菌丝体用甲醇或乙醇 浸泡,收集浸泡液;
(2)以D3502大孔树脂吸附柱进行层析,并分别以70%和78%的乙醇 -水溶液进行梯度洗脱,收集78%乙醇-水洗脱液组分;
(3)将收集的洗脱液以HZ816树脂吸附柱进行层析,并分别以72% 和76%的乙醇-水溶液进行梯度洗脱,收集含有Rakicidin J的76%的乙醇- 水洗脱液组分;
(4)以乙酸乙酯或二氯甲烷萃取所得洗脱液,浓缩获得粗品后用甲醇 溶解,进行半制备液相色谱分离,并以体积比730:270的乙腈-水进行洗脱, 分段收集,即得。
具体的,所述步骤(2)中,所述D3502大孔树脂吸附柱的径高比为1: 5-1:10,装柱体积2.5-4.0L,吸附流速为30-45ml/min。
具体的,所述步骤(3)中,所述HZ816树脂吸附柱径高比为1:5-1: 8,装柱体积2.2-3L,吸附流速为25-35ml/min。
具体的,所述步骤(4)中,所述半制备液相色谱为Welch Material,5μm, 250mm×10mm,控制洗脱液流速8ml/min。
本发明还公开了所述天然Rakicidins类化合物Rakicidin J及其药学上可 接受的盐用于制备具有抗肿瘤活性和抗临床致病厌氧菌活性药物的用途。
具体的,所述肿瘤包括人结肠癌、人胰腺癌;所述致病厌氧菌包括艰 难梭菌、消化链球菌、牙龈卟啉单胞菌和痤疮丙酸杆菌。
具体的,所述天然Rakicidins类化合物Rakicidin J及其药学上可接受的 盐的日服用剂量为1-5000mg/天,也可根据剂型的不同和疾病严重程度,使 用剂量超出该范围。
本发明还公开了一种治疗致病厌氧菌感染疾病的药物,以所述天然 Rakicidins类化合物Rakicidin J及其药学上可接受的盐为活性成分,并添加 药学上可接受的载体。
所述药物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、 口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。
本发明还公开了海洋小单孢菌株Micromonospora sp.FIM-R150103用 于发酵制备天然Rakicidins类化合物Rakicidin J的用途,所述海洋小单孢菌 株Micromonosporasp.FIM-R150103已保藏于中国微生物菌种保藏管理委 员会普通微生物中心,其保藏编号为CGMCC NO.14822。
本发明从海洋小单孢菌发酵液中分离得到新的Rakicidins组分 Rakicidin J,该化合物结构相比于已知的Rakicidin B1,在脂肽侧链的长度 不同,多两个亚甲基。本发明天然化合物Rakicidin J对人结肠癌细胞HCT-8 和人胰腺癌细胞PANC-1具有较好的体外抑制作用,对乏氧培养的肿瘤细 胞HCT-8活性较常氧的强4.93倍,对乏氧培养的肿瘤细胞PANC-1活性较 常氧的强6.08倍,对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、艰难梭菌和万古霉素耐药粪肠球菌等10株厌氧菌均具有一定的抑制活性,是一种结构新颖活性 优良的次级代谢产物,具有较高的药用价值。
实验例
1、抗肿瘤活性测试
将提取的Rakicidin J样品溶解在DMSO中使得溶度达到1ug/ml,再分别稀 释使得终浓度为0.5ug/ml、0.25ug/ml、0.125ug/ml、0.0625ug/ml、 0.03125ug/ml、0.015625ug/ml。
普通培养:取处于指数增长期的人结肠癌细胞HCT-8、人胰腺癌细胞 PANC-1分别种在96孔板里(细胞浓度为HCT-8 5.0×104个/ml,PANC-1 4.0×104个/ml,100ul/孔),培养24hr使其贴壁,加100ul/孔带药新鲜培 养基,每个浓度设3个复孔,并设空白对照孔(只加培养基)作为阴性对 照,同样设3个复孔。继续培养至48hr,终止培养。
分别将Rakicidin J样品溶解在DMSO中使得溶度达到1ug/ml,再分别 稀释使得终浓度为0.4444ug/ml、0.148148ug/ml、0.0493827ug/ml、 0.0164609ug/ml、0.00548697ug/ml、0.00182899ug/ml。
乏氧培养:取处于指数增长期的人肠癌细胞HCT-8、人胰腺癌细胞 PANC-1分别种在96孔板里(细胞浓度为HCT-8 5.0×104个/ml,PANC-1 4.0×104个/ml,100ul/孔),乏氧通气30分钟,关闭通气阀门,放入培养 箱37℃,培养24hr使其贴壁,加100ul/孔带药新鲜培养基,每个浓度设3 个复孔,并设空白对照孔(只加培养基)作为阴性对照,同样设3个复孔。乏氧通气30分钟,关闭通气阀门,放入培养箱37℃,继续培养至48hr,终 止培养。
MTT法检测:将终止培养的细胞,每孔加CCK-810ul,在培养箱继续 培养2小时,弃上清,每孔加入150ul DMSO溶液,摇床10分钟轻轻地混 匀,在450nm波长下酶标仪读出每孔的OD值,并计算抑制率。通过对抑 制率的换算,使用SPSS软件计算出IC50值,结果见下表1和表2。
抑制率(%)=(阴性对照组OD值-实验组OD值)/阴性对照组OD值×100%。
表1 Rakicidin J乏氧状态下对人结肠癌细胞HCT-8的抑制活性
表2 RakicidinJ乏氧状态下对人胰腺癌细胞PANC-1的抑制活性
上述结果表明,本发明化合物Rakicidin J具有强效抗肿瘤活性特别是 抗乏氧肿瘤细胞活性,对乏氧培养的肿瘤细胞HCT-8活性较常氧的强4.93 倍,对乏氧培养的肿瘤细胞PANC-1活性较常氧的强6.08倍。
2、抗致病厌氧菌活性测试
(1)葡萄球菌及肠球菌的体外抗菌试验方法
样品的配制:取化合物Rakicidin B1-1在DMSO中溶解,使其测试终 浓度为:16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03、0.015、0.008ug/ml。
接种物的配制:制备浓度相当于0.5麦氏标准比浊管的混悬液,用肉 汤稀释备用(葡萄球菌:MH肉汤;肠球菌:脑心浸液肉汤),再于各孔内 加入100μl的受试菌液(每孔容量200μl),菌液最终浓度约为105CFU/ml。 密封后置于35-37℃培养箱内培养18-24h。
MIC测定:以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为其最低抑 菌浓度,测试结果见下表3所示。
(2)艰难梭菌的体外抗菌活性测试方法
接种物制备与接种:制备浓度相当于0.5麦氏标准比浊管的混悬液,以 多点接种器吸取制备好菌液(1-2μl)[使用添加5%(V/V)脱纤维羊血、氯 化血红素(5mg/L)和维生素K1(1mg/L)的布氏培养基]接种于琼脂平板 表面(将已倍比稀释的不同浓度的抗菌药物分别加入已高压溶解灭菌,并 在60℃水浴中平衡的强化布氏肉汤琼脂中,充分混匀,倾倒平板,琼脂厚 度3-4mm。按1:9比例配制药物琼脂平板,设置0.008-16mg/L 12个药物 浓度梯度),每点接种菌量约为105CFU,形成直径为5-8mm的菌斑。接 种后置于厌氧环境中35℃孵育48h,观察结果。
MIC测定:将平板置于暗色、无反光物体表面上判断试验终点,以抑 制细菌生长的最低药物浓度为MIC。与生长对照比较抑制80%以上细菌生 长的最低药物浓度作为终点浓度,测试结果见下表3所示。
表3Rakicidin J抗菌活性
上述抗菌测试结果表明,化合物Rakicidin J对甲氧西林耐药金黄色葡 萄球菌、艰难梭菌和万古霉素耐药粪肠球菌等10株厌氧菌均具有一定的抑 制活性。
具体实施方式
实施例1Rakicidin J的制备
取保存的海洋小单孢菌菌株Micromonospora sp.FIM-R150103(保藏编 号为CGMCC No.14822)进行发酵,具体发酵条件参照中国专利 CN108130284B公开的发酵方法,具体包括:取新鲜培养的海洋小单孢菌 Micromonospora sp.FIM-R150103斜面孢子刮取后制成菌悬液接种到摇瓶种 子培养中,在32℃、250rpm培养48小时,后按5%接种量接种到摇瓶发酵 培养基中,30℃、250rpm培养120小时后放瓶,HPLC测定发酵产物。
种子培养基配方(质量分数):可溶性淀粉2.0%,葡萄糖1.0%,酵母 粉2.0%,蛋白胨1.0%,MgSO4·7H2O 0.05%,FeSO4·7H2O 0.005%, CuSO4·5H2O 0.005%,CoCl2·6H2O 0.0005%,CaCO3 0.2%,自来水配制,调 pH值7.0-7.5。
发酵培养基配方(质量分数):可溶性淀粉4.0%,蔗糖1.0%,黄豆饼 粉3.0%,硫酸铵0.5%,缬氨酸0.1%,MgSO4·7H2O 0.04%,FeSO4·7H2O 0.005%,CuSO4·5H2O0.005%,CoCl2·6H2O 0.0005%,CaCO3 0.5%,自来水 配制,调pH值7.5。
发酵结束后收集发酵液并于4500rpm离心15min后,获得菌丝渣,把 获得的菌丝渣用2倍体积的90%的乙醇过夜浸泡2次,将含有酒精的菌丝 渣再次于4500rpm离心15min后将上清液合并,得到发酵提取液。
取发酵提取液45L,并稀释至乙醇浓度为55%,随后以D3502大孔树 脂吸附柱层析(径高比为1:8,装柱体积3.0L),吸附流速为35ml/min, 分别用70%和78%的乙醇水洗脱3BV、8.5BV(倍柱体积),用HPLC(YMC ODS C18柱,5μm,250mm×4.6mm)检测洗脱液(乙腈-水700:300,柱温 40℃,流速1.0mL/min,波长262nm),收集含有Rakicidin J的78%的乙醇 洗脱液(23.6L)。
将上述收集的洗脱液稀释至乙醇浓度为60%,以HZ816树脂吸附柱进 行层析(径高比为1:6,装柱体积2.5L),控制吸附流速为30ml/min,用 72%和76%的乙醇-水溶液进行洗脱,分别洗脱2.5BV和6.5BV,以HPLC (YMC ODS C18柱,5μm,250mm×4.6mm)跟踪检测洗脱液(乙腈-水700: 300,柱温40℃,流速1.0mL/min,波长262nm),收集含有Rakicidin J的76%的乙醇水溶液(13.2L)。
取收集的洗脱液浓缩至约1/3体积,用等体积二氯甲烷萃取三次,减压 浓缩,得粗品,并将所得粗品,用甲醇溶解,使用半制备液相色谱(5μm, 250mm×10mm,WelchMaterial),以体积比730:270的乙腈-水进行洗脱, 控制流速8ml/min,HPLC检测收集液,得到样品Rakicidin J。
经观察及检测,本实施例制得的所述化合物Rakicidin J为白色无定型 粉末,可溶于氯仿、甲醇、DMSO,不溶于水。
经高分辨质谱(HR-ESI-MS)检测结果显示,其分子离子峰[M+H]+为 649.4528,[M+Na]+为671.4335,推断其分子式为C35H60N4O8(UN=8)。
1HNMR检测结果显示,该化合物有4个双键质子[δH 6.87(1H,d,J= 15.0Hz),6.17(1H,d,J=15.0Hz),5.44(1H,s),5.33(1H,s)],5个可交换质子[δH 8.89(1H,s),8.05(1H,d,J=10.0Hz),7.31(1H,s),7.29(1H,s),5.67(1H, s)],5个甲基质子[δH 2.96(3H,s),1.07(3H,d,J=6.8Hz),0.94(3H,d,J= 6.0Hz),0.83(3H,t,J=6.6Hz),0.82(3H,d,J=6.6Hz)]。
13CNMR和DEPT135检测结果显示,该分子含有35个碳信号,包括5 个季碳(δC173.4,172.9,169.4,167.2,166.5),4个双键碳[包含一个sp2亚甲 基碳,两个sp2次甲基碳(δC 138.9,119.3)],6个sp3次甲基碳[包含两个连 氧碳原子(δC 78.6,72.9)],15个sp3亚甲基碳和5个甲基碳原子(δC 36.5, 19.6,15.9,13.7,11.7)。
所有的氢质子通过HSQC谱1H-13C相关进行指认。1H–1H COSY相 关谱和质子的耦合常数显示该化合物含有4个独立的自旋耦合体系: NH-2–C-2–C-3–OH-3,C-9–C-10, C-33–C-14–C-15–C-16(C-34)–C-17–C-18和C-28–C-29–C-30 (C-35)–C-31–C-32。结合1H–1H COSY和HMBC可知,H-2与C-1/C-5 相关,H-3与C-4相关,OH-3与C-2/C-3相关,Ha-6与C-5/C-7相关,H3-7 与C-6/C-8相关,H-9与C-8/C-11相关,H-10与C-8/C-11相关,Hb-12与 C-10/C-11相关,H-15与C-1相关,H3-32与C-30/C-31相关,H3-33与 C-13/C-14/C-15相关,H3-34与C-15/C-16/C-17相关,以及H3-35与 C-29/C-30/C-31相关,氢和碳的化学位移列于表4。
表4氢和碳的化学位移
通过对上述核磁数据、不饱和度、分子式和化学位移的分析,得出化 合物1的化学结构如式(Ⅰ)所示。可见,本实施例制得化合物Rakicidin J 结构正确。
实施例2 Rakicidin J的制备
取保存的小单孢菌菌株Micromonospora sp.FIM-R150103进行发酵,发 酵过程同实施例1,收集发酵液并于4500rpm离心15min后,获得菌丝渣, 把获得的菌丝渣用2倍体积的90%的乙醇过夜浸泡2次,将含有酒精的菌 丝渣再次于4500rpm离心15min后将上清液合并,得到发酵提取液。
取发酵提取液30L,并稀释至乙醇浓度为50%,随后以进行D3502大 孔树脂吸附柱层析(径高比为1:5,装柱体积2.5L),吸附流速为45ml/min, 分别用70%和78%的乙醇水洗脱3BV、6.5BV,用HPLC(YMC ODS C18柱,5μm,250mm×4.6mm)检测洗脱液(乙腈-水700:300,柱温40℃, 流速1.0mL/min,波长262nm),收集含有Rakicidin J的78%的乙醇洗脱液 (13L)。
将上述收集的洗脱液稀释至乙醇浓度为55%,以HZ816树脂吸附柱进 行层析(径高比为1:8,装柱体积3.0L),控制吸附流速为35ml/min,用 72%和76%的乙醇-水溶液进行洗脱,分别洗脱2.5BV和5BV,以HPLC (YMC ODS C18柱,5μm,250mm×4.6mm)跟踪检测洗脱液(乙腈-水700: 300,柱温40℃,流速1.0mL/min,波长262nm),收集含有Rakicidin J的 76%的乙醇水溶液(11.5L)。
取收集的洗脱液浓缩至约1/3体积,用等体积乙酸乙酯萃取三次,减压 浓缩,得粗品,并将所得粗品,用甲醇溶解,使用半制备液相制备(5μm, 250mm×10mm,WelchMaterial),以体积比730:270的乙腈-水进行洗脱, 控制流速8ml/min,HPLC(YMC ODS C18柱,5μm,250mm×4.6mm)检测 收集液,得到样品Rakicidin J。
经检测,本实施例方案制得产物结构正确。
实施例3 Rakicidin J的制备
取保存的小单孢菌菌株Micromonospora sp.FIM-R150103进行发酵,发 酵过程同实施例1,收集发酵液并于4500rpm离心15min后,获得菌丝渣, 把获得的菌丝渣用2倍体积的90%的乙醇过夜浸泡2次,将含有酒精的菌 丝渣再次于4500rpm离心15min后将上清液合并,得到发酵提取液。
取发酵提取液55L,并稀释至乙醇浓度为60%,随后以进行D3502大 孔树脂吸附柱层析(径高比为1:8,装柱体积4.0L),吸附流速为30ml/min, 分别用70%和78%的乙醇水洗脱3.5BV、8.5BV,用HPLC检测(YMC ODS C18柱,5μm,250mm×4.6mm)洗脱液(乙腈-水700:300,柱温40℃,流 速1.0mL/min,波长262nm),收集含有Rakicidin J的78%的乙醇洗脱液(31.5L)。
将上述收集的洗脱液稀释至乙醇浓度为60%,以HZ816树脂吸附柱进 行层析(径高比为1:5,装柱体积2.2L),控制吸附流速为25ml/min,用 72%和76%的乙醇-水溶液进行洗脱,分别洗脱3BV和7BV,以HPLC(YMC ODS C18柱,5μm,250mm×4.6mm)跟踪检测洗脱液(乙腈-水700:300, 柱温40℃,流速1.0mL/min,波长262nm),收集含有Rakicidin J的76%的乙醇水溶液(14.8L)。
取收集的洗脱液浓缩至约1/3体积,用等体积二氯甲烷萃取三次,减压 浓缩,得粗品,并将所得粗品,用甲醇溶解,使用半制备液相制备(5μm, 250mm×10mm,WelchMaterial),以体积比730:270的乙腈-水进行洗脱, 控制流速8ml/min,HPLC(YMC ODS C18柱,5μm,250mm×4.6mm)检测 收集液,得到样品Rakicidin J。
经检测,本实施例方案制得产物结构正确。
显然,上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例,而并非对实施方 式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可 以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予 以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保 护范围之中。
Claims (6)
2.根据权利要求1所述的制备所述天然Rakicidins类化合物Rakicidin J的方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)取保存的海洋小单孢菌株Micromonospora sp.FIM-R150103进行发酵,收集发酵液进行固液分离获得菌丝体;将所得菌丝体用甲醇或乙醇浸泡,收集浸泡液;
(2)以D3502大孔树脂吸附柱进行层析,并分别以70%和78%的乙醇-水溶液进行梯度洗脱,收集78%乙醇-水洗脱液组分;
(3)将收集的洗脱液以HZ816树脂吸附柱进行层析,并分别以72%和76%的乙醇-水溶液进行梯度洗脱,收集含有Rakicidin J的76%的乙醇-水洗脱液组分;
(4)以乙酸乙酯或二氯甲烷萃取所得洗脱液,浓缩获得粗品后用甲醇溶解,进行半制备液相色谱分离,并以体积比730:270的乙腈-水进行洗脱,分段收集,即得。
3.根据权利要求2所述的制备所述天然Rakicidins类化合物Rakicidin J的方法,其特征在于,所述步骤(2)中,所述D3502大孔树脂吸附柱的径高比为1:5-1:10,装柱体积2.5-4.0L,吸附流速为30-45ml/min。
4.根据权利要求2或3所述的制备所述天然Rakicidins类化合物Rakicidin J的方法,其特征在于,所述步骤(3)中,所述HZ816树脂吸附柱径高比为1:5-1:8,装柱体积2.2-3L,吸附流速为25-35ml/min。
5.根据权利要求2或3所述的制备所述天然Rakicidins类化合物Rakicidin J的方法,其特征在于,所述步骤(4)中,所述半制备液相色谱为Welch Material,5μm,250mm×10mm,控制洗脱液流速8ml/min。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910741395.3A CN110698541B (zh) | 2019-08-12 | 2019-08-12 | 一种天然Rakicidins类化合物Rakicidin J及其发酵提取方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910741395.3A CN110698541B (zh) | 2019-08-12 | 2019-08-12 | 一种天然Rakicidins类化合物Rakicidin J及其发酵提取方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110698541A CN110698541A (zh) | 2020-01-17 |
CN110698541B true CN110698541B (zh) | 2023-04-14 |
Family
ID=69193471
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910741395.3A Active CN110698541B (zh) | 2019-08-12 | 2019-08-12 | 一种天然Rakicidins类化合物Rakicidin J及其发酵提取方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN110698541B (zh) |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001068121A1 (fr) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Ajinomoto Co., Inc. | Remedes contre des maladies allergiques |
CN105709205A (zh) * | 2016-03-28 | 2016-06-29 | 福建省微生物研究所 | Rakicidins类化合物用于抗临床致病厌氧菌的用途 |
CN106995481A (zh) * | 2016-01-25 | 2017-08-01 | 南开大学 | Rakicidin A衍生物,其药物组合物及其用途 |
WO2017166812A1 (zh) * | 2016-03-28 | 2017-10-05 | 福建省微生物研究所 | Rakicidins类化合物及其治疗抗致病厌氧菌疾病的用途 |
CN108329280A (zh) * | 2018-03-27 | 2018-07-27 | 福建省微生物研究所 | 一种天然Rakicidins类化合物Rakicidin I及其提取方法 |
CN108530379A (zh) * | 2018-03-27 | 2018-09-14 | 福建省微生物研究所 | 一种天然Rakicidins类化合物Rakicidin G及其提取方法 |
CN108586380A (zh) * | 2018-03-27 | 2018-09-28 | 福建省微生物研究所 | 一种天然Rakicidins类化合物Rakicidin H及其提取方法 |
-
2019
- 2019-08-12 CN CN201910741395.3A patent/CN110698541B/zh active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001068121A1 (fr) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Ajinomoto Co., Inc. | Remedes contre des maladies allergiques |
CN106995481A (zh) * | 2016-01-25 | 2017-08-01 | 南开大学 | Rakicidin A衍生物,其药物组合物及其用途 |
CN105709205A (zh) * | 2016-03-28 | 2016-06-29 | 福建省微生物研究所 | Rakicidins类化合物用于抗临床致病厌氧菌的用途 |
WO2017166812A1 (zh) * | 2016-03-28 | 2017-10-05 | 福建省微生物研究所 | Rakicidins类化合物及其治疗抗致病厌氧菌疾病的用途 |
CN108329280A (zh) * | 2018-03-27 | 2018-07-27 | 福建省微生物研究所 | 一种天然Rakicidins类化合物Rakicidin I及其提取方法 |
CN108530379A (zh) * | 2018-03-27 | 2018-09-14 | 福建省微生物研究所 | 一种天然Rakicidins类化合物Rakicidin G及其提取方法 |
CN108586380A (zh) * | 2018-03-27 | 2018-09-28 | 福建省微生物研究所 | 一种天然Rakicidins类化合物Rakicidin H及其提取方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Rakicidin s G - I, cyclic depsip eptides from marine Micromonospora chalcea FIM 02-523;Li Chen 等;《Tetrahedron》;20180726;第74卷(第30期);第4152页图1,第4153页表2,第4154页表4 * |
海洋小单孢菌产生的缩肽类化合物rakicidins抗肿瘤活性研究;林风等;《中国抗生素杂志》;20160725(第07期);第516-519、523页 * |
缩肽类化合物rakicidins体内外抗艰难梭菌活性研究;林风 等;《中国抗生素杂志》;20170531;第42卷(第5期);第343-347页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN110698541A (zh) | 2020-01-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108329280B (zh) | 一种天然Rakicidins类化合物Rakicidin I及其提取方法 | |
CN108660082B (zh) | 一种海洋曲霉来源氧杂蒽醌类化合物及其制备方法和在制备抗菌剂中的应用 | |
CN105709205B (zh) | Rakicidins类化合物用于抗临床致病厌氧菌的用途 | |
CN108530379B (zh) | 一种天然Rakicidins类化合物Rakicidin G及其提取方法 | |
CN105753936A (zh) | 一种Rakicidins类化合物Rakicidin B1及其制备方法 | |
CN108586380B (zh) | 一种天然Rakicidins类化合物Rakicidin H及其提取方法 | |
CN110863021B (zh) | 一种细胞松弛素类化合物的制备方法和应用 | |
CN107974412B (zh) | 一种用于制备抗炎活性化合物peniroquesine A的娄地青霉及其应用 | |
CN110698541B (zh) | 一种天然Rakicidins类化合物Rakicidin J及其发酵提取方法 | |
CN112830949B (zh) | 海洋曲霉菌产生的抗真菌化合物及其制备方法 | |
CN109988129A (zh) | 化合物及其在制备抗结核药物中的应用 | |
CN110437314B (zh) | 一种天然Rakicidins类化合物Rakicidin B1-1及其发酵提取方法 | |
CN108660093B (zh) | 一种海洋链霉菌、衣霉素类化合物及其制备方法 | |
CN110698537B (zh) | 一种天然Rakicidins类化合物Rakicidin B1-2及其发酵提取方法 | |
CN103146594B (zh) | 纤维堆囊菌菌株及其在埃博霉素合成方面的应用 | |
CN105503780A (zh) | 具有抗细菌活性的Pestalotic acid化合物及其应用 | |
CN115806881A (zh) | 一种青霉属真菌及其在制备抗菌药物中的应用 | |
CN115109023A (zh) | 大环内酯类化合物fwyz52-a、其发酵菌株、发酵方法及应用 | |
CN114149445A (zh) | 一种氧杂蒽酮类化合物的制备方法及其在抗耐药细菌方面的应用 | |
CN115925782A (zh) | 一种天然Rakicidins类化合物Rakicidin K及其发酵提取方法 | |
CN105837590A (zh) | 具有抗白色念珠菌活性的化合物及其制备方法和应用 | |
CN115466268B (zh) | 一种具有抗菌抗炎活性的氧杂蒽醌类化合物及其制备方法和应用、药物组合物 | |
CN115536616B (zh) | 一种珊瑚球菌来源的重排甾体化合物及其制备方法与应用 | |
CN114573537B (zh) | 具有抗神经退行性改变活性的化合物、制备方法及其应用 | |
CN110627702B (zh) | 聚酮化合物及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |