CN105709205B - Rakicidins类化合物用于抗临床致病厌氧菌的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类Rakicidins化合物用于抗临床致病厌氧菌的用途。药效学实验证明，Rakicidins类化合物具有良好的抗临床致病厌氧菌功效，且具有抗耐万古霉素肠球菌感染的疾病的功效。可用于治疗艰难梭菌引起的腹泻、肠炎、消化道感染、口腔感染或皮肤痤疮，及尿路感染或皮肤软组织感染等疾病。

Description

Rakicidins类化合物用于抗临床致病厌氧菌的用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类Rakicidins化合物用于抗临床致病厌氧菌的用途。
背景技术
Rakicidin A和B最初是美国报道的，因为其15元环脂肽结构中含1个稀有罕见的4-氨基-2,4-戊二烯酸辛酯并有抗肿瘤细胞活性而受到关注[McBrien K D,Berry R L,Lowe S E et al.Rakicidins,New Cytotoxic Lipopeptides from Micromonosporasp.Fermentation,Isolation and Characterization[J].J Antibiot,1995,48:1446]。结构式如下：
Yamazaki(2007)研究发现Rakicidin A具有卓越的乏氧选择性抗肿瘤细胞活性，在乏氧条件下抗结肠癌HCT-8细胞活性是常氧条件下的17.5倍[Yamazaki Y,Kunimoto S,Ikeda D.Rakicidin A:a hypoxia-selective cytotoxin[J].Biol Pharm Bull.2007,30(2):261-5.]。Takeuchi(2011)首次报道Rakicidin A乏氧条件下能诱导髓性慢性白血病干细胞的凋亡[Takeuchi M,Ashihara E,Yamazaki Y,et al.Rakicidin A effectivelyinduces apoptosis in hypoxia adapted Bcr-Abl positive leukemic cells[J].Cancer Sci.2011,102(3):591-6.]。该化合物抗乏氧肿瘤细胞及抗肿瘤干细胞(CSC)的作用机制虽不清楚，但Rakicidin A已被许多同行认为是一个极富开发前景的抗乏氧肿瘤细胞及抗CSC药物。
发明人团队2006年在国内首先报道从微生物代谢产物中分离到Rakicidin A和B，并对 Rakicidin B(FW523-3)的有关生物学活性进行了初步研究(江红，林如，郑卫，等.海洋青铜小单孢菌FIM02-523产生的脂肽类化合物FW523的分离鉴别和生物学活性[J].中国抗生素杂志,2006,31(5):267-270；江红，林如，程元荣.海洋小单孢菌来源的轻快菌素BFW523-3的体外抗肿瘤活性.中国抗生素杂志,2008,33(9):531；Xie JJ,Zhou F,Li EM,Jiang H,Du ZP,Lin R,Fang DS,Xu LY.FW523-3,a novel lipopeptide compound,induces apoptosis in cancer cells.Mol Med Rep.2011，4(4):759-63)。
国内外有关RakicidinA、B的活性的报道仅见上述的抗肿瘤细胞及抗肿瘤干细胞活性，其他生物学活性未见报道。
厌氧的艰难梭菌感染是医院内抗生素相关性腹泻的首要病因，甲硝唑、万古霉素、菲达霉素是目前用于艰难梭菌感染治疗的推荐药物，但艰难梭菌感染在甲硝唑或万古霉素治疗后的复发率均很高，迫切需要新的治疗药物。非达霉素是一种可口服给药的新型大环内酯类抗生素，2012年在美国和欧洲获准用于治疗艰难梭菌感染。耐万古霉素肠球菌以及铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌已成为手术和伤口感染、肺炎、心内膜炎、脑膜炎、血源感染和截肢的主要致病菌，严重威胁着人类的健康和生命。肠球菌(屎肠球菌和粪肠球菌)广泛分布在自然界，常栖居人、动物的肠道和女性泌尿生殖系统，是人类的正常菌群之一。近年来，由于抗菌药物的广泛应用，使原本就对β内酰胺类、氨基糖苷类抗菌药物具有内在抗药性的肠球菌耐药性进一步扩大，逐渐形成了多重耐药菌。在我国，耐万古霉素肠球菌(VRE)感染的发生率呈逐年上升趋势，VRE已成为医院感染的重要病原菌之一。在需氧革兰阳性球菌中，肠球菌是仅次于葡萄球菌的重要院内感染致病菌，可引起泌尿道感染、腹腔感染、盆腔炎和心内膜炎，严重时可导致脓毒症，病死率达21.0％～27.5％。因此开发抗VRE的临床药物具有一定前景。
发明内容
本发明公开了Rakicidins类化合物用于抗临床致病厌氧菌的用途。Rakicidins化合物包括RakicidinA和RakicidinB，还包括新化合物RakicidinB1，RakicidinB1结构式如下：
RakicidinB1与RakicidinA和B一样都是通过一个小单孢菌菌株发酵同时产生的，该小单孢菌菌株简称：FIM02-523，分类命名：Micromonospora sp.FIM02-523,其在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心的保藏号为：CGMCC No.12132。保藏地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号。保藏日：2016年2月18日。该菌株是从福建省莆田海滩土分离获得的。
小单孢菌株FIM02-523通过微生物发酵可以分别制备获得RakicidinA、B和B1。制备方法如下：
将保藏编号为CGMCC No.12132的小单孢菌菌株FIM02-523进行发酵，发酵液离心，获得菌丝渣，菌丝渣用乙醇浸泡得到乙醇浸泡液，乙醇浸泡液进行HP20大孔树脂吸附柱层析，60％-80％乙醇水梯度洗脱，得到洗脱液1，洗脱液1进行NM200树脂吸附柱层析，55％-80％乙醇水梯度洗脱得到洗脱液2，洗脱液用水稀释后，用乙酸乙酯萃取，浓缩获得粗品用甲醇溶解，进行中压反相C18柱层析，60-90％乙腈水梯度洗脱，分部收集，用HPLC检测收集液，合并相同组分即分别得到馏分A、B和B1，浓缩至干即分别获得纯品RakicidinA、B和B1。
化合物Rakicidin B1:白色无定型粉末。溶于氯仿、甲醇、乙醇、DMSO，不溶于水、正己烷等。分子量620.1175，分子式C33H56N4O7。
药效学实验证明，Rakicidins类化合物具有良好的抗临床致病厌氧菌功效，下面是部分试验及结果：
将上述3个Rakicidins类化合物在DMSO中溶解成0.64mg/ml。其测试浓度为：128，64，32，16，8，4，2，1，0.5，0.25，0.125μg/ml。测试所剩溶液将放置于-20℃。抗生素非达霉素和甲硝唑作为参照化合物。2×溶液的配制：最高浓度为256μg/ml，紧接着在96深孔板中经过10次的两倍稀释，得到所需的2×溶液。用工作站分装100μl到96孔圆底板。第12列是阴性对照，仅含相同体积的培养基。
细菌接种物的准备：提前1天(好氧菌)或2-3天(厌氧菌)在相应生长平板上[培养基:好氧菌,CAMHB(cation adjusted Mueller-Hinton medium，离子调节的米勒辛顿培养基；厌氧菌,Brucella broth supplemented with hemin(5g/mL),Vitamin K1(1g/mL),andlysed horse blood(5％v/v)]接种。实验当天将细菌浓度调到约1-2×106CFU/ml，然后转移100μl到96-孔圆底板中(中准备的加有化合物的96孔板)。
MIC测定：对于好氧菌，将以上得到的96-孔圆底板放置于37℃，85％湿度，大气条件下培养20小时；对于厌氧菌，将以上得到的96-孔圆底板放置于37℃，85％湿度条件下，厌氧条件下培养46-48小时。细菌生长被完全或明显抑制的浓度点将被定义为该化合物的MIC。结果 见表1.
表1 Rakicidins抗菌活性
表1可见，抗厌氧菌测试结果表明RakicidinA、B、B1具有抗厌氧致病的艰难梭菌(包括耐药的艰难梭菌)活性，活性与菲达霉素相当；对引起皮肤感染的痤疮丙酸杆菌的抑制活性强于菲达霉素和甲硝唑；对临床致病的厌氧牙龈卟啉单孢菌、消化链球菌的活性均与菲达霉素相当或更强；对耐万古霉素屎肠球菌(VRE)的活性均强于菲达霉素，是其4-8倍。
具体实施方式
实施例1
RakicidinB1的制备
步骤一：小单孢菌菌株FIM02-523的发酵培养条件参照文献(江红，林如，郑卫，等.海洋青铜小单孢菌FIM02-523产生的脂肽类化合物FW523的分离鉴别和生物学活性[J].中国抗生素杂志,2006,31(5):267-270)。
步骤二：将步骤一所得的FIM02-523发酵液通过4500rpm离心15min后，获得菌丝渣，把获得的菌丝渣用2倍体积的无水甲醇或乙醇过夜浸泡2次，将含有酒精的菌丝渣再次以4500rpm离心15min后将上清液合并，得到发酵提取液。
步骤三：HP20大孔树脂吸附柱层析(径高比为1:5～1:10，装柱体积1.5-2.5L)：采用的发酵提取液(40-60L)以50％-55％的酒精浓度，流速为40ml/min进行上柱吸附；吸附完全后，以浓度60％-80％的酒精进行梯度洗脱，用HPLC检测洗脱液1，合并含有Rakicidin B1的相同组分(30L)。
步骤四：步骤三洗脱液进行NM200树脂吸附柱层析(径高比为1:2～1:10，装柱体积1-2L)：将步骤三洗脱液以50％-55％的酒精浓度，流速为40ml/min，进行上柱吸附；吸附完全后，以浓度55％-80％的酒精进行梯度洗脱，用HPLC检测洗脱液2，合并含有Rakicidin B1的相同组分(25L)。
步骤五：步骤四洗脱液2经过一倍体积水稀释后，用等体积乙酸乙酯萃取2次，减压浓缩，得粗品。
步骤六：将步骤五获得的粗品，用甲醇溶解，进行中压反相C18柱层析(径高比1:3～1:10)，流速30ml/min，以浓度为60％-90％乙腈-水梯度洗脱，分部收集，用HPLC检测收集液，合并相同组分。
所述的小单孢菌FIM02-523于2016年1月藏与中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.12132。
化合物Rakicidin B1:白色无定型粉末。溶于氯仿、甲醇、DMSO，不溶于水。高分辨质谱(HR-ESI-MS)显示其分子离子峰[M+H]+为621.1175，推断其分子式为C33H56N4O7，不饱和度为8。13CNMR和DEPT135显示该分子含有33个碳信号，包括5个季碳(δC 172.6,172.4,169.2,167.6,165.9)，4个双键碳[包含一个sp2亚甲基碳，两个sp2次甲基碳(δC 138.4,118.8)]，6个sp3次甲基碳[包含两个连氧碳原子(δC 78.0,72.4)]，13个sp3亚甲基碳和5个甲基碳原子(δC 36.5,19.1,15.4,13.2,11.2)。1HNMR显示该化合物有4个双键质子[δH 6.87(1H,d,J＝15.0Hz),6.16(1H,d,J＝15.0Hz),5.44(1H,s),5.32(1H,s)],5个可交换质子[δH8.88(1H,s),8.05(1H,d,J＝9.9Hz),7.31(1H,s),7.28(1H,s),5.66(1H,d,J＝6.0Hz)],5个甲基质子[δH 2.95(3H,s),1.05(3H,d,J＝7.0Hz),0.93(3H,d,J＝6.9Hz),0.83(3H,t,J＝7.0Hz),0.81(3H,d,J＝6.7Hz)]。所有的氢质子通过HSQC谱1H–13C相关进行指认。1H–1H COSY相关谱和质子的耦合常数显示该化合物含有4个独立的自旋耦合体系：NH-2–C-2–C-3–OH-3,C-9–C-10,C-31–C-14–C-15–C-16(C-32)–C-17–C-18和C-26–C-27–C-28(C-33)–C-29–C-30。结合1H–1H COSY和HMBC可知，H-2与C-1/C-5相关，H-3与C-4相关，OH-3与C-2/C-3相关，Ha-6 与C-5/C-7相关，H3-7与C-6/C-8相关，H-9与C-8/C-11相关，H-10与C-8/C-11相关，Hb-12与C-10/C-11相关，H-15与C-1相关，H3-30与C-28/C-29相关，H3-31与C-13/C-14/C-15相关，H3-32与C-15/C-16/C-17相关，以及H3-33与C-27/C-28/C-29相关，氢和碳的化学位移列于下表：

Claims (3)

1.下列任一结构的化合物用于制备治疗致病厌氧菌感染的疾病的药物的用途，其中所述的致病厌氧菌是艰难梭菌、痤疮丙酸杆菌、牙龈卟啉单孢菌、消化链球菌、双歧杆菌或松脆杆菌：
2.下列任一结构的化合物用于制备治疗耐万古霉素屎肠球菌感染的疾病的药物的用途：
3.权利要求2的用途，其中耐万古霉素屎肠球菌感染的疾病是尿路感染或皮肤软组织感染。
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