TW202304872A - Ｔａａｒ１和血清素調節劑、及其醫藥組成物、及使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文中提供一種式I之化合物：
Figure 111113459-A0101-11-0001-1
， 或其醫藥上可接受之鹽，其中該等變數(例如R 1、R 2、X 1、X 2、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、及Y 8)之值係如本文中所揭示。本文中亦提供包含式I之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，及使用該等化合物、其醫藥上可接受之鹽及前述之醫藥組成物，例如治療神經性或精神性疾病或病症之方法。

Description

ＴＡＡＲ１和血清素調節劑、及其醫藥組成物、及使用方法
本揭露關於化合物、醫藥組成物、及其使用之方法，包括治療神經性或精神性疾病或病症之方法。 相關申請案
本申請案主張於2021年4月10日申請之美國臨時專利申請案第63/173,368號之權益。此申請案之全部教示係以引用方式併入本文中。
神經性或精神性疾病或病症之治療一般靶向某些神經傳導物部位。例如，D 2多巴胺受體一直為用於治療各種神經性或精神性疾病或病症之典型及非典型抗精神病劑之主要目標。 Wang et al.Nature 555, 269-273 (2018)。然而，許多靶向D 2多巴胺受體的藥物可造成嚴重或潛在危及生命的副作用。 Wang et al.Nature 555, 269-273 (2018)。儘管對非D 2多巴胺受體作用機制之研究已有數十年，但開發既安全又有效的非D 2多巴胺受體療法一直具有挑戰。 Girgis et al.,J. Psychiatric Res. (2018), https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2018.07.006。在對與思覺失調症(作為許多神經性或精神性疾病及病症中之一者)之實驗性治療有關的文獻進行全面回顧，包括在1970至2017之間以麩胺酸性、血清素性、膽鹼性、神經肽性(neuropeptidergic)、基於激素、多巴胺性、代謝性、維生素/自然療法、組織胺性、基於感染/發炎、及用於治療思覺失調症之其他各種機制而執行的250個研究之後， Girgis表示，「儘管有幾個有前景的[非D 2多巴胺受體]目標，諸如NMDA及α7菸鹼受體之異位調變(allosteric modulation)，但吾等不能自信地說在此回顧中所涵蓋之任何機制上之新穎實驗治療對思覺失調症之治療絕對有效且已準備好用於臨床使用」。
因此，需要用於治療神經性及精神性疾病及病症之治療劑。
在一個態樣中，本揭露提供式I之化合物：
Figure 02_image001
， 或其醫藥上可接受之鹽，其中變數(例如X 1、X 2、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、Y 8、R 1、R 2)之值係如本文中所揭示。
在另一態樣中，本揭露提供醫藥組成物，其包含本揭露之化合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
在又另一態樣中，本揭露提供醫藥組成物，其包含本揭露之化合物及一或多種額外治療劑。
在另一態樣中，本揭露提供治療有需要之個體之神經性或精神性疾病或病症，諸如在本文中所揭示之神經性或精神性疾病或病症之方法，其包含向該個體投予治療有效量的本揭露之化合物、或本文中所揭示之醫藥組成物或組合物。
在另一態樣中，本揭露提供在有需要之個體中促效TAAR1之方法，其包含以足以在個體中促效TAAR1之量向個體投予本揭露之化合物、或本文中所揭示之醫藥組成物或組合物。
在另一態樣中，本揭露提供在有需要之個體中拮抗5-HT2A、5-HT7、或5-HT2A及5-HT7之方法，其包含以足以在該個體中分別拮抗5-HT2A、5-HT7、或5-HT2A及5-HT7之量向該個體投予本揭露之化合物、或本文中所揭示之醫藥組成物或組合物。
在另一態樣中，本揭露提供本揭露之化合物、或本文中所揭示之醫藥組成物或組合物供使用於治療個體之本文中所揭示之疾病或病症(例如，神經性或精神性疾病或病症)。另一態樣係本揭露之化合物、或本文中所揭示之醫藥組成物或組合物於製造用於治療本文中所揭示之疾病或病症(例如，神經性或精神性疾病或病症)之藥劑之用途。
具體實施例說明如下。
本文中提供有助於理解本揭露之定義。在適當之情況下，以單數使用之術語亦將包括複數。除非上下文另有明確說明，否則本文中所使用之術語具有下列含義。
除非本文中另有說明或與上下文另有明顯矛盾，否則本文中所述之所有方法可以任何合適的順序進行。本文中所提供之任何及所有實施例、或例示性措辭(例如，「諸如」)之使用僅意欲更好的說明本揭露且不對本揭露以其他方式所主張之範疇設限。 定義
在本揭露之上下文(尤其是在申請專利範圍之上下文中)中所使用之術語「一(a/an)」及「該(the)」及類似的術語應被解讀為涵蓋單數及複數，除非本文中另有說明或上下文明顯矛盾。
如本文中所使用，術語「烷基(alkyl)」係指具有指明碳原子數，且通式為C nH 2n+1之支鏈或直鏈、單價烴基。因此，術語「C 1-C 6烷基((C 1-C 6)alkyl)」係指通式為C nH 2n+1(其中n係1、2、3、4、5或6)之支鏈或直鏈、單價烴基。烷基之實施例包括，但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基、及類似者。
如本文中所使用，術語「烯基(alkenyl)」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至4個碳原子(即C 2-C 4烯基)之支鏈或直鏈、單價烴基。烯基之實施例包括乙烯基、丙烯基、及丁二烯基(包括1,2-丁二烯基、及1,3-丁二烯基)。
如本文中所使用，術語「炔基(alkynyl)」係指含有至少一個碳-碳三鍵且具有2至4個碳原子(即，C 2-C 4炔基)之支鏈或直鏈、單價烴基。術語「炔基(alkynyl)」亦包括具有一個三鍵及一個雙鍵之基團者。
如本文中所使用之術語「烷氧基(alkoxy)」，係指通過氧連接原子所附接之烷基，其中烷基係如本文中所述。「(C 1-C 6)烷氧基((C 1-C 6)alkoxy)」係指其中(C 1-C 6)烷基係通過氧連接原子所附接之烷氧基。烷氧基之實施例包括，但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)、及丁氧基(例如，三級丁氧基)。
如本文中所使用之「鹵素(halogen)」及「鹵(halo)」，係指氟、氯、溴或碘。在一些具體實施例中，鹵素係氟、氯或溴。在一些具體實施例中，鹵素係氟或氯。在一些具體實施例中，鹵素係氟。
如本文中所使用之「鹵烷基(haloalkyl)」，係指其中一或多個氫原子係各自獨立地由鹵素置換之烷基，其中烷基及鹵素係如本文中所述。「鹵烷基」包括單-、多-及全鹵烷基。「(C 1-C 6)鹵烷基」係指其中一或多個氫原子係各自獨立地由鹵素置換之(C 1-C 6)烷基。鹵烷基之實例包括，但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基、及七氯丙基。
如本文中所使用之術語「鹵烷氧基(haloalkoxy)」，係指通過氧連接原子所附接之鹵烷基，其中鹵烷基係如本文中所述。「(C 1-C 6)鹵烷氧基((C 1-C 6) haloalkoxy)」係指其中(C 1-C 6)鹵烷基係通過氧連接原子所附接之鹵烷氧基。鹵烷氧基之實例包括，但不限於三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、及五氟乙氧基。
如本文中所使用之「氰基(cyano)」或「-CN」，意指-C≡N。
如本文中所使用之術語「經取代之(substituted)」，意指至少一個(例如，一個、二個、三個、四個、五個、六個等、一個至五個、一個至三個、一或二個)氫原子經非氫取代基置換，前提是維持正常原子價且該取代導致穩定的化合物。除非另有說明，否則「視需要地經取代之(optionally substituted)」基團可在該基團之各個可取代之位置處具有取代基，當在任何給定結構中之超過一個位置可經超過一個選自指定基團的取代基取代時，在每個位置處之取代基可係相同或不同。替代地，「視需要地經取代之基團(optionally substituted group)」可係未經取代。
當本揭露之化合物中存在(一或多個)氮原子時，可藉由用氧化劑(例如， mCPBA及/或過氧化氫)處理而將(一或多個)氮原子獨立地轉換成(一或多個) N-氧化物，以獲得本揭露之其他化合物。因此，所顯示及請求保護之氮原子皆被視為涵蓋顯示之氮及其 N-氧化物(N→O)衍生物二者。
當任何變數在化合物之任何成份或式中出現超過一次時，其每次出現時之定義均獨立於其在所有其他情況下出現時之定義。因此，例如，在式I之化合物中各R 3之值均獨立於其在所有其他情況下出現時之值，C(R 3) 2之此種一次出現可係C(H) 2或C(CH 3)(H)。
取代基及/或變數之組合只有在此類組合導致穩定的化合物時才允許存在。
如所屬技術領域中具有通常知識者所理解，例如分子中之酮(‑C(H)C(O))基團可互變異構化成其烯醇形式(-C=C(OH))。本揭露即使當結構僅描繪其中之一者時，亦意欲涵蓋所有可能的互變異構物。
片語「醫藥上可接受之(pharmaceutically acceptable)」意指片語修飾之物質或組成物必需為，在合理的醫學判斷之範疇內，適合用於與人類及低等動物組織接觸而無異常毒性、刺激、過敏反應及類似者，且與合理效益/風險比相稱。如果物質係組成物或調配物之一部分，則該物質亦必需與組成物或調配物中之其他成分在化學及/或毒理學上相容。
除非另名有指明，否則術語「本揭露之化合物(compounds of the present disclosure)」係指本文中所繪示之任何結構式之化合物(例如，式I之化合物，式I之化合物之子式，諸如式I(A)、I(B)、II、III(A)、III(B)、III(C)、III(D)、III(E)、III(F)、III(G)、III(H)、IV、V(A)、V(B)、V(C)、V(D)、V(E)、V(F)、V(G)、及/或V(H))之化合物、以及異構物，諸如立體異構物(包括非鏡像異構物、鏡像異構物及外消旋物)、幾何異構物、構形異構物(包括旋轉異構物及阻轉異構物)、互變異構物、同位素標記化合物(包括氘取代)、及其固有形成的部分(例如，同質多形體及/或溶劑合物，諸如水合物)。當存在能夠形成鹽的部分時，則鹽亦包括在內，特別是，醫藥上可接受之鹽。
本揭露之化合物可具有不對稱中心、掌性軸、及掌性平面(例如，如描述於：E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereo-chemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190中)，並以外消旋混合物、個別異構物(例如，非鏡像異構物、鏡像異構物、幾何異構物、構形異構物(包括旋轉異構物及阻轉異構物)、互變異構物)及中間物混合物出現，所有可能的異構物及其混合物均包括在本揭露中。
如本文中所使用，術語「異構物(isomer)」係指具有相同分子式但原子之排列及組態不同的不同化合物。
「鏡像異構物(enantiomer)」係彼此鏡像不可重疊的一對立體異構物。一對鏡像異構物之1:1混合物係「外消旋(racemic)」混合物。在適當情況下，「外消旋物(racemate)」或「外消旋(racemic)」係用於表示外消旋混合物。當表示本揭露之化合物之立體化學時，使用習知RS系統(例如，(1S,2S))來表示具有二個掌性中心之已知相對及絕對組態之單一立體異構物；具有已知相對組態但未知絕對組態之單一立體異構物用星號表示(例如，(R*)、(S*)、(1R*,2R*))；而外消旋物用二個字母(例如，(1RS, 2RS)為(1R,2R)及(1S,2S)之外消旋混合物；(1RS,2SR)為(1R,2S)及(1S,2R)之外消旋混合物)。「非鏡像異構物(diastereoisomer)」係具有至少兩個非對稱原子，且彼此不為鏡像的立體異構物。可根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統指明絕對立體化學。
當化合物係純的鏡像異構物時，在各掌性碳處之立體化學可由R或S指明。拆分化合物可視其在鈉D線之波長下旋轉平面偏振光之方向(右旋或左旋)而定來指明為(+)或(-)。替代地或除此之外，拆分化合物可經由掌性HPLC藉由對應的鏡像異構物/非鏡像異構物之各自滯留時間來定義。
本文中所使用之外消旋、雙非外消旋(ambiscalemic)及非外消旋(scalemic)或鏡像異構性純(enantiomerically pure)之化合物之圖示法取自Maehr J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985)之修改形式：純線不提供關於立體化學之資訊，而僅傳達連接性；實心及斷開楔形用於表示掌性元件之絕對組態；實心及粗虛線指示具有不確定絕對組態之相對立體化學。舉例而言，以下圖示法：
Figure 02_image003
指示鏡像異構物，亦即，以下二種表示中之任一者：
Figure 02_image005
或
Figure 02_image007
以任何比率，且同樣地
Figure 02_image009
係
Figure 02_image011
之另一個鏡像異構物 且係以下二種表示中之任一者：
Figure 02_image013
或
Figure 02_image015
以任何比率，而以下表示：
Figure 02_image017
指示具有所繪示之絕對組態之單一鏡像異構物，例如在上圖中之(R)-(7-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]㗁呯-10-基)甲胺。
化合物之「鏡像異構物過量(enantiomeric excess)」或「鏡像異構物過量百分比(% enantiomeric excess)」或「%ee」可使用以下所示之公計算。在以下所示之實例中，組成物含有90%的一種鏡像異構物(例如S鏡像異構物)及10%的另一種鏡像異構物(例如R鏡像異構物)。在此實例中，%ee = (90-10)/100 = 80%。因此，含有90%的一種鏡像異構物及10%的另一種鏡像異構物之組成物被稱為具有80%之鏡像異構物過量。本文中所述之一些組成物含有至少約50%、75%、90%、95%、或99%之本揭露之化合物之鏡像異構物過量。本文中所述之一些組成物，特別是含有具備單一掌性中心之本揭露之化合物的組成物者(諸如上面所繪示之(7-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]㗁呯-10-基)甲胺)，含有至少50%、75%、90%、95%、或99%之鏡像異構物過量的S鏡像異構物。換言之，組成物含有相對於R鏡像異構物之鏡像異構物過量的S鏡像異構物。在其他具體實施例中，本文中所述之化合物，特別是含有具備單一掌性中心之本揭露之化合物的組成物者，諸如上面所繪示之(7-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]㗁呯-10-基)甲胺，含有至少50%、75%、90%、95%、或99%之鏡像異構物過量的R鏡像異構物。換言之，組成物含有相對於S鏡像異構物之鏡像異構物過量的R鏡像異構物。
例如，在一些具體實施例中，可提供實質上不含(一或多種)對應的異構物(例如(一或多種)非鏡像異構物)/鏡像異構物之異構物(例如，非鏡像異構物)/鏡像異構物，且亦可稱為「光學上富集之(optically enriched)」、「鏡像異構物富集之(enantiomerically enriched)」、「鏡像異構物純的(enantiomerically pure)」、及「非外消旋的(non-racemic)」，所有上述術語在本文中均可互換使用。這些術語係指其中一種異構物(例如，非鏡像異構物)/鏡像異構物之重量百分比大於外消旋組成物之對照混合物中一種異構物(例如，非鏡像異構物)/鏡像異構物之量(例如，以重量計大於1：1)。例如，S鏡像異構物之鏡像異構物富集之製劑意指具有相對於R鏡像異構物大於約50重量%(諸如至少約75重量%，進一步諸如至少約80重量%)的S鏡像異構物之化合物製劑。在一些具體實施例中，富集可係比約80重量%大得多，提供「實質上鏡像異構物富集之(substantially enantiomerically enriched)」、「實質上鏡像異構物純的(substantially enantiomerically pure)」或「實質上非外消旋的(substantially non-racemic)」製劑係指本揭露之化合物製劑相對於(一或多種)其他異構物(例如，(一或多種)非鏡像異構物/鏡像異構物)具有至少約85重量%(諸如至少約90重量%、且進一步諸如至少95重量%)的一種鏡像異構物。在某些具體實施例中，本揭露之化合物係由至少約90重量%的一種鏡像異構物構成。在其他具體實施例中，本揭露之化合物由至少約95%、98%、或99重量%的一種鏡像異構物構成。
在一些具體實施例中，本揭露之化合物係以大於約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.5%、或更多之非鏡像異構物或鏡像異構物過量(例如，鏡像異構物過量)存在。在一些具體實施例中，本揭露之化合物係以大於約55%至約99.5%、大於約60%至約99.5%、大於約65%至約99.5%、大於約70%至約99.5%、大於約75%至約99.5%、大於約80%至約99.5%、大於約85%至約99.5%、大於約90%至約99.5%、大於約95%至約99.5%、大於約96%至約99.5%、大於約97%至約99.5%、大於約98%至大於約99.5%、大於約99%至約99.5%、或更多之非鏡像異構物或鏡像異構物過量(例如，鏡像異構物過量)存在。
在一些具體實施例中，化合物係(S)-及(R)-異構物之外消旋混合物。在其他具體實施例中，本文中提供化合物之混合物，其中該混合物之個別化合物主要以(S)-或(R)-異構物組態存在。例如，在一些具體實施例中，特別是彼等其中化合物具有單一掌性中心(諸如上面所繪示之(7-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]㗁呯-10-基)甲胺)者，化合物混合物具有大於約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.5%、或更多之(S)-鏡像異構物過量。在其他具體實施例中，特別是彼等其中化合物具有單一掌性中心(諸如上面所繪示之(7-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]㗁呯-10-基)甲胺)者，化合物混合物具有大於約55%至約99.5%、大於約60%至約99.5%、大於約65%至約99.5%、大於約70%至約99.5%、大於約75%至約99.5%、大於約80%至約99.5%、大於約85%至約99.5%、大於約90%至約99.5%、大於約95%至約99.5%、大於約96%至約99.5%、大於約97%至約99.5%、大於約98%至大於約99.5%、大於約99%至約99.5%、或更多之(S)-鏡像異構物過量。
例如，在一些具體實施例中，特別是彼等其中化合物具有單一掌性中心(諸如上面所繪示之(7-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]㗁呯-10-基)甲胺)，化合物混合物具有大於約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.5%、或更多之(R)-鏡像異構物過量。在一些其他具體實施例中，特別是彼等其中化合物具有單一掌性中心者(諸如上面所繪示之(7-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]㗁呯-10-基)甲胺)，化合物混合物具有大於約55%至約99.5%、大於約60%至約99.5%、大於約65%至約99.5%、大於約70%至約99.5%、大於約75%至約99.5%、大於約80%至約99.5%、大於約85%至約99.5%、大於約90%至約99.5%、大於約95%至約99.5%、大於約96%至約99.5%、大於約97%至約99.5%、大於約98%至大於約99.5%、大於約99%至約99.5%、或更多之(R)-鏡像異構物過量。
在其他具體實施例中，化合物混合物含有相同的化學實體，除了其立體化學位向(即(S)-或(R)-異構物)之外。例如，如果本文中所揭示之化合物具有--CH(R)--單元，且R不是氫，則--CH(R)--對於每個相同的化學實體係呈(S)-或(R)-立體化學位向。在一些具體實施例中，相同化學實體之混合物係(S)-及(R)-異構物之外消旋混合物。在另一具體實施例中，相同化學實體之混合物(除了其立體化學位向之外)主要含有(S)-異構物或主要含有(R)-異構物(例如，在式I之化合物中附接-CH 2NR 1R 2之碳原子處)。例如，在相同化學實體之混合物中之(S)-異構物，特別是在式I之化合物中附接-CH 2NR 1R 2之碳原子處具有(S)組態之式I之化合物之混合物中之那些異構物，相對於(R)-異構物係以約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.5%、或更多存在。在一些具體實施例中，在相同化學實體之混合物中之(S)-異構物，特別是在式I之化合物中附接-CH 2NR 1R 2之碳原子處具有(S)組態之式I之化合物之混合物中之那些異構物，係以大於約55%至約99.5%、大於約60%至約99.5%、大於約65%至約99.5%、大於約70%至約99.5%、大於約75%至約99.5%、大於約80%至約99.5%、大於約85%至約99.5%、大於約90%至約99.5%、大於約95%至約99.5%、大於約96%至約99.5%、大於約97%至約99.5%、大於約98%至大於約99.5%、大於約99%至約99.5%、或更多之(S)-鏡像異構物過量存在。
在另一具體實施例中，在相同化學實體(除了其立體化學位向之外)之混合物中之(R)-異構物，特別是在式I之化合物中附接-CH 2NR 1R 2之碳原子處具有(R)組態之式I之化合物之混合物中之那些異構物，相對於(S)-異構物係以約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.5%、或更多存在。在一些具體實施例中，在相同化學實體(除了其立體化學位向之外)之混合物中之(R)-異構物，特別是在式I之化合物中附接-CH 2NR 1R 2之碳原子處具有(R)組態之式I之化合物之混合物中之那些異構物，係以大於約55%至約99.5%、大於約60%至約99.5%、大於約65%至約99.5%、大於約70%至約99.5%、大於約75%至約99.5%、大於約80%至約99.5%、大於約85%至約99.5%、大於約90%至約99.5%、大於約95%至約99.5%、大於約96%至約99.5%、大於約97%至約99.5%、大於約98%至大於約99.5%、大於約99%至約99.5%、或更多之(R)-鏡像異構物過量存在。
當化合物含有雙鍵或給予分子一定結構剛性量的一些其他特徵時，可能出現幾何異構物。若化合物含有雙鍵，則雙鍵可為 E-或 Z-組態。若化合物含有經二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式-或反式-組態。
構形異構物(或構形物)係可藉由繞著一或多個鍵旋轉而不同的異構物。旋轉異構物係藉由僅繞著單一鍵旋轉而不同的構形物。
如本文中所使用之術語「阻轉異構物(atropisomer)」係指由基於分子中之旋轉受阻所導致之軸向或平面掌性(planar chirality)的結構異構物。
光學活性(R)-及(S)-異構物可使用掌性合成組元(synthon)或掌性試劑，或使用習知技術拆分(例如，在掌性SFC或HPLC層析管柱(諸如獲自DAICEL Corp之CHIRALPAK®及CHIRALCEL®管柱或其他等效管柱)上使用適當的溶劑或溶劑之混合物分離以達到合適的分離)來製備。
本揭露之化合物可以光學活性或外消旋形式單離。光學活性形式可藉由外消旋形式之拆分或藉由自光學活性起始材料之合成來製備。用於製備本揭露之化合物的所有製程及其中製得之中間物被認為係本揭露之一部分。當製備鏡像異構物或非鏡像異構物產物時，其可藉由習知方法分離，例如藉由層析或分段結晶。
取決於製程條件，本揭露之最終產物係以游離(中性)或鹽形式獲得。這些最終產物之游離形式或鹽均在本揭露之範疇內。如有需要，可將一種形式的化合物轉換成另一種形式。游離鹼或酸可轉換成鹽；鹽可轉換成游離化合物或另一種鹽；本揭露之異構化合物之混合物可被分離成個別的異構物。
醫藥上可接受之鹽係較佳的。然而，其他鹽亦可用於例如可在製備期間使用之單離或純化步驟中，且因此，該等鹽被考慮在本揭露之範疇內。
片語「醫藥上可接受之」意指片語修飾之物質或組成物必需為，在合理的醫學判斷之範疇內，適合用於與人類及低等動物組織接觸而無異常毒性、刺激、過敏反應及類似者，且與合理效益/風險比相稱。如果物質係組成物或調配物之一部分，則該物質亦必需與組成物或調配物中之其他成分在化學及/或毒理學上相容。
如本文中所使用，「醫藥上可接受之鹽」係指衍生自合適的無機及有機酸及鹼之鹽，其係在合理的醫學判斷之範疇內，適合用於與人類及低等動物組織接觸而無異常毒性、刺激、過敏反應及類似者，且與合理效益/風險比相稱。
醫學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。可衍生鹽之無機酸包括例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、及類似者。可衍生鹽之有機酸包括例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、磺基水楊酸、及類似者。醫藥上可接受之酸加成鹽包括，但不限於乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸(besylate)、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate)、癸酸鹽(caprate)、氯化物/鹽酸鹽、膽茶鹼(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸酯、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽(hippurate)、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽(lactobionate)、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽/羥基丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽(mucate)、萘甲酸鹽(naphthoate)、萘磺酸鹽(napsylate)、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、苯乙酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、胺基磺酸鹽(sulfamate)、磺基水楊酸鹽(sulfosalicylate)、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽(xinafoate)。
醫學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可衍生鹽之無機鹼包括例如，銨鹽及來自週期表第I至XII列之金屬。在某些具體實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅、或銅；特別合適的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。可衍生鹽之有機鹼包括例如，一級、二級、及三級胺、經取代之胺(包括天然存在的經取代之胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂、及類似者。有機胺之實施例包括，但不限於異丙胺、苄星(benzathine)、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、美洛明(meglumine)、哌𠯤及緩血酸胺。
鹽(諸如本揭露之化合物之醫藥上可接受之鹽)可藉由習知方法自含有鹼性或酸性部分的母體化合物來合成。通常，此類鹽可藉由使這些化合物之游離酸或游離鹼形式與化學計量之量的適當的鹼或酸於水中或於有機溶劑中、或於兩者之混合物中反應來製備；通常非水性介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈係較佳的。合適的鹽之清單見於Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)中，其相關揭露特此以引用方式全文併入。
含有能夠充當氫鍵供體及/或受體之基團之本揭露之化合物可係能夠與合適的共晶形成劑(co-crystal former)形成共晶體(co-crystal)。這些共晶體可藉由已知之共晶形成程序自本揭露之化合物來製備。此類程序包括在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔融本揭露之化合物與共晶形成劑，或使本揭露之化合物與共晶形成劑於溶液中接觸並單離由此形成之共晶體。合適的共晶形成劑包括於WO 2004/078163中所述者。因此，本揭露進一步提供共晶體，其包含本揭露之化合物及共晶形成劑。
本文中給出之任何式亦意欲表示未標記形式以及化合物之同位素標記形式。同位素標記化合物具有由本文中給出之式所描繪之結構，除了一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子置換之外。可併入本揭露之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，諸如分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl、 123I、 124I及 125I。本揭露包括各種如本文中所定義之同位素標記化合物，例如其中存在放射性同位素者(諸如 3H及 14C)，或其中存在非放射性同位素者(諸如 2H及 13C)。此類同位素標記化合物可用於代謝研究(使用 14C)、反應動力學研究(例如使用 2H或 3H)、包括藥物或基質組織分布分析之偵測或成像技術(諸如正子發射斷層攝影術(positron emission tomography, PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(single-photon emission computed tomography, SPECT))、或患者之放射性治療中。特定而言， 18F或標記化合物可能特別適用於PET或SPECT研究。
此外，經較重的同位素，特別是氘(即， 2H、或D)取代可得到由較高代謝穩定性所導致之某些治療優點，例如增加體內半衰期或降低劑量需求或改善治療指數。應理解的是，在此上下文中，氘被視為本揭露之化合物中之取代基。此較重同位素(具體而言為氘)之濃度可藉由同位素富集因數(isotopic enrichment factor)來定義。如本文中所使用之術語「同位素富集因數」意指特定同位素在同位素豐度與自然豐度之間的比率。如果本揭露之化合物中取代基標示為氘，則此種化合物對於各指定氘原子具有至少3500(在各指明氘原子處之52.5%氘滲入)、至少4000(60%氘滲入)、至少4500(67.5%氘滲入)、至少5000(75%氘滲入)、至少5500(82.5%氘滲入)、至少6000(90%氘滲入)、至少6333.3 (95%氘滲入)、至少6466.7(97%氘滲入)、至少6600(99%氘滲入)、或至少6633.3(99.5%氘滲入)之同位素富集因數。
本揭露之同位素標記化合物通常可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知之習知技術或藉由於下述之圖中或於實施例中所揭示之製程(或與下文中所述之類似者之製程)、或藉由以適當或可容易獲得之同位素標記試劑來取代以其他方式使用之非同位素標記試劑來製備。此類化合物具有各種潛在用途，例如作為測定潛在醫藥化合物對結合至目標蛋白質或受體之能力之標準品或試劑，或用於本揭露之化合物與生物受體體內或試管內結合之成像。
「醫藥上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」係指所屬技術領域中通常接受用於向動物(特定而言，哺乳動物)遞送生物活性劑的介質，包括公認安全(generally recognized as safe, GRAS)的溶劑、分散介質、膜衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、緩衝劑(例如，順丁烯二酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、碳酸氫鈉、磷酸鈉、及類似者)、崩散劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料、及類似者、及其組合，如所屬技術領域中具有通常知識者會知道的(參見例如，Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)。
考慮投予之「個體(subject)」係指人類(即，任何年齡組之男性或女性，例如，兒科個體(例如，嬰兒、幼兒、或青少年)或成人個體(例如，年輕人、中年人、或老年人))或非人類動物。在某些具體實施例中，非人類動物係哺乳動物(例如，靈長類(例如，馬來猴或恆河猴)、商業上相關之哺乳動物(例如，牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓、或狗))、或鳥類(例如，商業上相關之鳥類、諸如雞、鴨、鵝、或火雞)。在某些具體實施例中，非人類動物係魚、爬蟲類、或兩棲類。非人類動物可係處於任何發育階段之雄性或雌性。非人類動物可係基因轉殖動物或基因工程改造動物。術語「患者(patient)」係指有需要治療疾病或病症之人類個體。如果此個體會在生物學上、醫學上或生活品質上自此種治療中受益，則個體(例如，人類)係有需要治療，例如，如果個體患有疾病或病症，諸如本文中所揭示之疾病或病症。
如本文中所使用，術語「治療(treatment/ treat/treating)」係指逆轉、減輕、延緩疾病或病症、或其一或多種症狀之發作、或抑制疾病或病症、或其一或多種症狀之進展，如本文中所述。在一些具體實施例中，治療可藉由向患有疾病或病症(諸如本文中所揭示之疾病或病症)之個體投予藥劑或醫療照護來實現。在一些具體實施例中，治療可藉由在一或多種症狀出現後向個體投予藥劑或醫療照護來實現。在其他具體實施例中，治療可藉由在沒有症狀之情況下向個體投予藥劑或醫療照護來實現。例如，可在症狀發作前將藥劑或醫療照護投予至易感個體(例如，根據症狀史及/或根據遺傳或其他易感性因子)。在症狀已緩解之後，亦可繼續投予藥劑或醫療照護，例如，以預防或延緩其復發。
如本文中所使用之術語「治療有效量」係指當投予至個體(諸如人類)時，治療劑(諸如本揭露之化合物)足以有效治療之量。構成「治療有效量」的治療劑之量將取決於例如，治療劑、待治療之病況及其嚴重性、投予之方式、治療持續期、或待治療之個體(例如，個體之年齡、體重、健康)而變化，但可由所屬技術領域中具有通常知識者基於其本身知識及本揭露來常規地判定。在具體實施例中，「治療有效量」實現治療，如藉由一或多種適應症、症狀、徵象、診斷測試、生命徵象、及類似者之統計上顯著變化來衡量。在其他具體實施例中，「治療有效量」管理或預防病況，如藉由一或多種適應症、症狀、徵象、診斷測試、生命徵象、及類似者之缺乏統計上顯著變化來衡量。
投予方案可影響如何構成治療有效量。例如，可每天或依序投予數個分次劑量以及交錯劑量，或該劑量可連續輸注、或可大劑量注射(bolus injection)。進一步，劑量可按比例增加或減少，如由治療或預防情況之急迫性所指示。 化合物
在一個態樣中，本揭露提供式I之化合物
Figure 02_image019
， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 1及X 2中之一個係O，且另一個獨立地係C(R 3) 2或O； 各R 3獨立地係H、(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 4)烯基、或(C 2-C 4)炔基； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、及Y 8各自獨立地係C(R 4)或N，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、及Y 8中不超過一個係N； 各R 4獨立地係H、鹵素、-CN、(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 4)烯基、(C 2-C 4)炔基、(C 1-C 4)鹵烷基、(C 1-C 4)烷氧基、或 (C 1-C 4)鹵烷氧基；且 R 1及R 2各自獨立地係H、(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 4)烯基、或 (C 2-C 4)炔基。
在一些具體實施例中，X 1係C(R 3) 2或O，且X 2係O。
在一些具體實施例中，X 1係O。在一些具體實施例中，X 1係C(R 3) 2。
在一些具體實施例中，X 2係O。在一些具體實施例中，X 2係C(R 3) 2。
在一些具體實施例中，X 1及X 2各自係O。在一些具體實施例中，X 1係O且X 2係C(R 3) 2。在一些具體實施例中，X 2係O且X 1係C(R 3) 2。
在一些具體實施例中，各R 3獨立地係H或(C 1-C 4)烷基。在一些具體實施例中，各R 3獨立地係H或甲基。在一些具體實施例中，各R 3係H。
在一些具體實施例中，一個R 3係H且一個R 3係(C 1-C 4)烷基。在一些實施例中，一個R 3係H且一個R 3係甲基。
在一些具體實施例中，各R 3獨立地係(C 1-C 4)烷基。在一些具體實施例中，各R 3係甲基。
在一些具體實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、及Y 8各自係C(R 4)。
在一些具體實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、及Y 8中之一個係N，且其餘各自係C(R 4)。在一些具體實施例中，Y 1、Y 3及Y 5中之一個係N。在一些具體實施例中，Y 5、Y 6、Y 7及Y 8之一個係N。
在一些具體實施例中，Y 1係N。在一些具體實施例中，Y 1係C(H)。在一些具體實施例中，Y 1係C(R 4)。在一些具體實施例中，Y 1係C(R 4)，其中R 4係H或鹵素。在一些具體實施例中，Y 1係C(R 4)，其中R 4係H或F。在一些具體實施例中，Y 1係C(R 4)，其中R 4係H。
在一些具體實施例中，Y 2係N。在一些具體實施例中，Y 2係C(H)。在一些具體實施例中，Y 2係C(R 4)。在一些具體實施例中，Y 2係C(R 4)，其中R 4係H或鹵素。在一些具體實施例中，Y 2係C(R 4)，其中R 4係H或F。在一些具體實施例中，Y 2係C(R 4)，其中R 4係H。
在一些具體實施例中，Y 3係N。在一些具體實施例中，Y 3係C(H)或C(F)。在一些具體實施例中，Y 3係C(H)。在一些具體實施例中，Y 3係C(F)。在一些具體實施例中，Y 3係C(R 4)。在一些具體實施例中，Y 3係C(R 4)，其中R 4係H或鹵素。在一些具體實施例中，Y 3係C(R 4)，其中R 4係H或F。在一些具體實施例中，Y 3係C(R 4)，其中R 4係H。在一些具體實施例中，Y 3係C(R 4)，其中R 4係F。
在一些具體實施例中，Y 4係N。在一些具體實施例中，Y 4係C(H)。在一些具體實施例中，Y 4係C(R 4)。在一些具體實施例中，Y 4係C(R 4)，其中R 4係H或鹵素。在一些具體實施例中，Y 4係C(R 4)，其中R 4係H或F。在一些具體實施例中，Y 4係C(R 4)，其中R 4係H。
在一些具體實施例中，Y 5係N。在一些具體實施例中，Y 5係C(H)。在一些具體實施例中，Y 5係C(R 4)。在一些具體實施例中，Y 5係C(R 4)，其中R 4係H或鹵素。在一些具體實施例中，Y 5係C(R 4)，其中R 4係H或F。在一些具體實施例中，Y 5係C(R 4)，其中R 4。
在一些具體實施例中，Y 6係N。在一些具體實施例中，Y 6係C(H)。在一些具體實施例中，Y 6係C(R 4)。在一些具體實施例中，Y 6係C(R 4)，其中R 4係H或鹵素。在一些具體實施例中，Y 6係C(R 4)，其中R 4係H或F。在一些具體實施例中，Y 6係C(R 4)，其中R 4係H。
在一些具體實施例中，Y 7係N。在一些具體實施例中，Y 7係C(H)或C(F)。在一些具體實施例中，Y 7係C(H)。在一些具體實施例中，Y 7係C(F)。在一些具體實施例中，Y 7係C(R 4)。在一些具體實施例中，Y 7係C(R 4)，其中R 4係H或鹵素。在一些具體實施例中，Y 7係C(R 4)，其中R 4係H或F。在一些具體實施例中，Y 7係C(R 4)，其中R 4係H。在一些具體實施例中，Y 7係C(R 4)，其中R 4係F。
在一些具體實施例中，Y 8係N。在一些具體實施例中，Y 8係C(H)。在一些具體實施例中，Y 8係C(R 4)。在一些具體實施例中，Y 8係C(R 4)，其中R 4係H或鹵素。在一些具體實施例中，Y 8係C(R 4)，其中R 4係H或F。在一些具體實施例中，Y 8係C(R 4)，其中R 4係H。
在一些具體實施例中，R 1及R 2各自獨立地係H、(C 1-C 4)烷基或(C 1-C 4)烯基。在一些具體實施例中，R 1及R 2各自獨立地係H或(C 1-C 4)烷基。在一些具體實施例中，R 1及R 2各自獨立地係H或甲基。在一些具體實施例中，R 1及R 2各自係H。
在一些具體實施例中，R 1係H且R 2係(C 1-C 4)烷基。在一些具體實施例中，R 1係H且R 2係甲基。
在一些具體實施例中，各R 4獨立地係H、鹵素、-CN、(C 1-C 4)烷基或(C 1-C 4)烷氧基。在一些具體實施例中，各R 4獨立地係H或鹵素。在一些具體實施例中，各R 4獨立地係H或F。在一些具體實施例中，各R 4係H。
在一些具體實施例中，一個R 4係H、鹵素、 -CN、(C 1-C 4)烷基或(C 1-C 4)烷氧基，且其餘係H。在一些具體實施例中，一個R 4係鹵素、-CN或(C 1-C 4)烷基，且其餘係H。在一些具體實施例中，一個R 4係氟、氯、溴、甲基、乙基或氰基，且其餘係H。在一些具體實施例中，一個R 4係鹵素，且其餘係H。在一些具體實施例中，一個R 4係氟，且其餘係H。
一些具體實施例中，本文中提供式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 1及X 2中之一個係O，且另一個獨立地係C(R 3) 2或O； 各R 3係H； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、及Y 8各自獨立地係C(R 4)或N，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、及Y 8中不超過一個係N； 各R 4獨立地係H或鹵素；且 R 1及R 2各自獨立地係H或(C 1-C 4)烷基。
一些具體實施例中，本文中提供式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 1係C(R 3) 2或O，且X 2係O； 各R 3獨立地係H或甲基； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、及Y 8各自獨立地係C(R 4)或N，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、及Y 8中不超過一個係N； 一個R 4係H、鹵素、-CN、(C 1-C 4)烷基或(C 1-C 4)烷氧基，且其餘係H； R 1係H；且 R 2係(C 1-C 4)烷基。
在一些具體實施例中，X 1係C(R 3) 2且X 2係O。在一些具體實施例中，X 1係C(H) 2且X 2係O。在一些具體實施例中，X 1係O且X 2係O。在一些具體實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、及Y 8各自係C(R 4)。在一些具體實施例中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、及Y 8中之一個係N，且其餘各自係C(R 4)。在一些具體實施例中，Y 1、Y 3及Y 5係N。在一些具體實施例中，Y 1係N。在一些具體實施例中，Y 5、Y 6、Y 7及Y 8中之一個係N。在一些具體實施例中，Y 5係N。在一些具體實施例中，各R 4係H。在一些具體實施例中，一個R 4係鹵素、-CN或(C 1-C 4)烷基，且其餘係H。在一些具體實施例中，一個R 4係氟、氯、溴、甲基、乙基或氰基，且其餘係H。在一些具體實施例中，一個R 4係鹵素，且其餘係H。在一些具體實施例中，一個R 4係氟，且其餘係H。在一些具體實施例中，R 2係甲基。
在另一態樣中，本揭露提供式I(A)之化合物：
Figure 02_image021
， 或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1、R 2、X 1、X 2、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、及Y 8係如本文中所定義。
在另一態樣中，本揭露提供式I(B)之化合物：
Figure 02_image023
， 或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1、R 2、X 1、X 2、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、及Y 8係如本文中所定義。
在另一態樣中，本揭露提供式II之化合物：
Figure 02_image025
， 或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1、R 2、X 1、X 2、及R 4係如本文中所定義。
在另一態樣中，本揭露提供式III(A)、式III(B)、式III(C)、式III(D)、式III(E)、式III(F)、式III(G)、或式III(H)之化合物：
Figure 02_image027
Figure 02_image029
或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1、R 2、X 1、X 2、及R 4係如本文中所定義。
在另一態樣中，本揭露提供式IV之化合物：
Figure 02_image031
， 或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1、R 2、及R 4係如本文中所定義。
在另一態樣中，本揭露提供式V(A)、式V(B)、式V(C)、式V(D)、式V(E)、式V(F)、式V(G)、或式V(H)之化合物：
Figure 02_image033
Figure 02_image035
或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1、R 2、及R 4係如本文中所定義。
在一個具體實施例中，提供選自表1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
在一個具體實施例中，化合物不是 N-((10, 11-二氫二苯并[ b,f]㗁呯-10-基)甲基)- N-甲基丙-2-炔-1-胺、或其鹽。 醫藥組成物、組合物及套組
本揭露之化合物一般例如根據本文中所述之方法用於醫藥組成物(例如，包含本揭露之化合物及一或多種醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物)中。
在某些具體實施例中，本文中提供組成物(例如，醫藥組成物)，其包含本揭露之化合物(例如，治療有效量的本揭露之化合物)及一或多種醫藥上可接受之載劑。載劑及賦形劑之實例係所屬技術領域中具有通常知識者已知且詳細描述於例如，Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago, Pharmaceutical Press, 2005。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、乳濁劑(opaquing agent)、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及其他已知添加劑以提供藥物(例如，本揭露之化合物或其醫藥組成物)之優質呈現形式或有助於製造醫藥產品(例如，藥劑)。
較佳地，醫藥上可接受之載劑係無菌。醫藥組成物可針對特定投予途徑調配，諸如口服投予、腸胃外投予(例如，靜脈內投予)及直腸投予等。此外，本揭露之醫藥組成物可被製成固體形式(包括，但不限於膠囊、錠劑、丸劑、顆粒劑、粉劑或栓劑)、或液體形式(包括，但不限於溶液、懸浮液或乳劑)。醫藥組成物可經受習知醫藥操作(諸如滅菌)且/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑、或緩衝劑、以及佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、及緩衝劑等。一般而言，醫藥組成物係錠劑或明膠膠囊，其包含活性成分以及下列中之一或多者： a)  稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及/或甘胺酸； b)  潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇； c)  黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮； d)  崩散劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽、或發泡混合物；及 e)  吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑。 根據所屬技術領域已知之方法，錠劑可係膜衣包覆(film-coated)或腸衣包覆(enteric-coated)。
本揭露之組成物可經口、經腸胃外、藉由吸入、局部、經直腸、經鼻、經頰、經舌下、經陰道或經由植入貯器(reservoir)投予。如本文中所使用之術語「腸胃外(parenteral)」，包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內(intra-synovial)、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組成物係經口、經腹膜內或經靜脈內投予。本揭露之組成物之無菌可注射型式可係水性或油性懸浮液。這些懸浮液可根據所屬技術領域中已知之技術使用合適的分散或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可係於無毒性腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如位於1,3-丁二醇中之溶液。在可使用的可接受之媒劑及溶劑中包括水、林格氏液(Ringer’s solution)、及等張氯化鈉溶液。此外，習知上使用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。本揭露之醫藥上可接受之組成物可係以任何經口可接受之劑型經口投予，包括膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。
用於口服投予之合適組成物包括呈錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散粉劑或顆粒劑、乳劑、硬式或軟式膠囊、或糖漿或酏劑之形式之本揭露之化合物(例如，式I、或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受之鹽)。意欲口服使用之組成物係根據所屬技術領域中已知用於製造醫藥組成物之任何法來製備且此類組成物可含有一或多種選自由下列所組成之群組的劑：甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以便提供優質且可口之製劑。錠劑可含有與適於製造錠劑的無毒性醫藥學上可接受之賦形劑摻和之活性成分。例如，這些賦形劑係惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；顆粒劑及崩散劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑未經包覆或藉由已知技術包覆以延緩胃腸道中之崩散及吸收，且藉此提供歷經更長時間段之持續作用。例如，可使用時間延緩材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於口服使用之調配物可以硬明膠膠囊(其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合)形式呈現或以軟明膠膠囊(其中活性成分與水或油介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合)形式呈現。
某些可注射組成物包含呈等滲水溶液或懸浮液之形式的本揭露之化合物(例如，式I、或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受之鹽)，而包含本揭露之化合物(例如，式I、或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受之鹽)之某些栓劑係有利地自脂肪乳劑或懸浮液製備。該等組成物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如保藏劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑(solution promoter)、用於調控滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。該等組成物分別根據習知混合、造粒或塗覆方法來製備，且含有約0.1至75%、或含有約1至50%的活性成分。
用於經皮應用之合適組成物包括本揭露之化合物(例如，式I、或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受之鹽)與合適的載體。適用於經皮遞送之載體包括可吸收的藥理學上可接受之溶劑，以有助於穿透宿主之皮膚。例如，經皮裝置呈繃帶劑(bandage)之形式，其包含襯墊元件(backing member)、含有視需要地具有載劑之化合物之貯器、視需要地速率控制屏障以將化合物以受控及預定之速率在延長之時期內遞送至宿主之皮膚，及將裝置固定在皮膚上之構件。
用於局部應用(例如，應用皮膚及眼部)之包含本揭露之化合物(例如，式I、或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受之鹽)之合適組成物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳霜、凝膠或可噴霧調配物(例如，藉由氣溶膠或類似者遞送)。此種局部遞送系統將特別適宜以防曬霜、洗劑、噴霧劑及類似者用於皮膚應用，例如，用於治療皮膚癌，例如用於預防性用途。彼等因此特別地適用於所屬技術領域中眾所周知之局部調配物(包括化妝品)中。此等可含有助溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
如本文中所使用，局部應用亦可適合於吸入或鼻內應用。適用於吸入或鼻內投予之組成物可自乾燥粉末吸入器呈乾燥粉末(單獨，或作為混合物，例如與乳糖之乾摻合物、或混合之組分粒子，例如與磷脂)之形式、或在使用或不使用合適的推進劑之情況下自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴霧器(nebuliser)呈現的氣溶膠噴霧之形式便利地遞送。
本揭露進一步提供無水醫藥組成物及劑型，其包含本文中所提供之化合物(例如，式I、或其子式之化合物)、或其醫藥上可接受之鹽，因為水可能促進某些化合物之降解。本揭露之無水醫藥組成物及劑型可使用無水或低含水分之成分及低水分或低濕度條件製備。可製備無水醫藥組成物並儲存使得其維持無水性質。因此，使用已知之防止暴露於水之材料包裝無水組成物，使得其可包括在合適的處方集套組(formulary kit)中。合適的包裝之實例包括，但不限於密封之箔片、塑膠、單位劑量容器(例如，小瓶)、泡殼包裝、及條帶包裝。
本揭露進一步提供醫藥組成物及劑型，其包含一或多種將降低作為活性成分之本揭露之化合物(例如，式I、或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受之鹽)的分解速率的劑。在本文中被稱為「穩定劑」的此類劑包括，但不限於抗氧化劑(諸如抗壞血酸)、pH緩衝劑、或鹽緩衝劑等。
本揭露之化合物(例如，式I、或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受之鹽)一般調配成醫藥劑型以提供可容易控制之藥物劑量並給予患者優質(elegant)且可容易處理之產品。本揭露之化合物之劑量方案當然將取決於已知因素而變化，諸如特定劑之藥效動力學特徵及其模式及投予途徑；接受者之物種、年齡、性別、健康情況、醫療情況、及體重；症狀之性質及程度；並行治療之種類；治療之頻率；投予途徑；患者之腎及肝功能；及所欲之效果。本揭露之化合物可以單一每日劑量投予，或可將每日總劑量(total daily dosage)以分次劑量投予，例如，每日二次、三次、或四次。
在某些例子中，將本揭露之化合物(例如，式I、或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受之鹽)與一或多種額外治療劑組合投予可為有利的。
術語「組合療法(combination therapy)」係指投予二或多種治療劑以治療本文中所述之疾病或病症。此種投予涵蓋以實質上同時之方式(諸如在具有固定比率的活性成分之單一膠囊中)共投予治療劑。替代地，此種投予涵蓋對各活性成分以多個、或以分開的容器(例如，膠囊、粉劑、及液體)共投予。此類投予亦涵蓋以依序方式在大約相同時間或在不同時間使用各類型的治療劑。本揭露之化合物(例如，式I、或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受之鹽)及(一或多種)額外治療劑可經由相同投予途徑或經由不同投予途徑來投予。粉劑及/或液體可在投予前重構或稀釋成所欲之劑量。一般而言，治療方案將提供藥物組合物在治療本文中所述之疾病或病症中之有益效果。
供使用於組合療法中之組成物將被一起調配為醫藥組合物，或提供分開投予(例如，共存於套組中)。因此，進一步具體實施例係醫藥組合物，其包含本揭露之化合物(例如，式I、或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受之鹽)(例如，治療有效量的本揭露之化合物)、及一或多種額外治療劑(例如，治療有效量的一或多種其他治療劑)。醫藥組合物可進一步包含一或多種醫藥上可接受之載劑，諸如本文中所述之醫藥上可接受之載劑中之一或多者。
進一步具體實施例係套組，其包含本揭露之化合物(例如，包含本揭露之化合物之醫藥組成物)及一或多種額外治療劑(例如，包含一或多種額外治療劑之一或多種醫藥組成物)。本揭露之套組一般包含投予其中所含有之治療劑之說明，例如以治療本文中所述之疾病或病症。
在本揭露之組合療法中，本揭露之化合物及其他治療劑可由相同或不同製造商製造及/或調配。再者，本揭露之化合物及其他治療劑可在下列情況下結合在一起成為組合療法：(i)在將組合產品釋出至醫生前(例如，在套組之情況下，該套組包含本揭露之化合物及其他治療劑)；(ii)由醫生(或在醫生指導下)在投予前不久；(iii)患者本身，例如在本揭露之化合物及其他治療劑依序投予期間。
可與本揭露之化合物組合使用之合適的醫藥劑包括抗帕金森氏症(anti-Parkinson)藥物、抗阿滋海默症(anti-Alzheimer)藥物、抗憂鬱劑、抗精神病藥、抗缺血性藥物、CNS壓抑劑、抗膽鹼藥(anti-cholinergics)、益智劑、癲癇症藥劑、注意力(例如，ADD/ADHD)藥劑、助眠藥劑(sleep-promoting medication)、甦醒興奮藥劑(wakefulness-promoting medication)、及止痛藥劑。
抗帕金森氏症藥物包括多巴胺替代性療法(dopamine replacement therapy)(例如L-DOPA、碳度巴、COMT抑制劑諸如恩他卡朋(entacapone)或托卡朋(tolcapone))、多巴胺促效劑(例如，D1促效劑、D2促效劑、混合型D1/D2促效劑、溴麥角克普汀(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、卡麥角林(cabergoline)、羅匹尼羅(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、吡貝地爾(piribedil)、或阿樸嗎啡(apomorphine)與多潘立酮(domperidone)之組合)、組織胺H2拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑(諸如司來吉蘭(selegiline)、雷沙吉蘭(rasagiline)、沙芬醯胺(safinamide)、及反苯環丙胺(tranylcypromine))、某些非典型抗精神病藥物諸如匹莫范色林(pimavanserin) (非多巴胺非典型抗精神病藥物及血清素5-HT 2A受體之反促效劑)、及金剛胺。
本揭露之化合物可與下列物質組合使用：左旋多巴(levodopa)(在有或沒有選擇性外大腦去羧酶(extracerebral decarboxylase)抑制劑諸如卡比多巴(carbidopa)或苄絲肼(benserazide)之情況下)、抗膽鹼藥諸如比培立汀(biperiden)(視需要地以其鹽酸鹽或乳酸鹽之形式)及三己芬迪(苯海索)鹽酸鹽 (trihexyphenidyl(benzhexyl)hydrochloride)、COMT抑制劑諸如恩他卡朋或托卡朋、MAO A/B抑制劑、抗氧化劑、A2a腺苷受體拮抗劑、膽鹼能促效劑、NMDA受體拮抗劑、血清素受體拮抗劑及多巴胺受體促效劑諸如阿侖替莫(alentemol)、溴麥角克普汀、非諾多泮(fenoldopam)、麥角乙脲(lisuride)、那高利特(naxagolide)、培高利特及普拉克索。將理解，多巴胺促效劑可係呈醫藥上可接受之鹽之形式使用，例如阿侖替莫氫溴酸鹽、溴麥角克普汀甲磺酸鹽、非諾多泮甲磺酸鹽、那高利特鹽酸鹽及培高利特甲磺酸鹽。麥角乙脲及普拉克索常以非鹽形式使用。
合適的抗阿茲海默氏症藥物包括β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、膽鹼酯酶抑制劑諸如多奈派齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)或利凡斯的明(rivastigmine)、HMG-CoA還原酶抑制劑、NSAID(包括布洛芬(ibuprofen))、維生素E、及抗類澱粉蛋白質抗體(anti-amyloid antibody)。在一些具體實施例中，抗阿滋海默症藥物係美金剛。
合適的抗憂鬱藥物及抗焦慮劑包括去腎上腺素再吸收抑制劑(包括三級胺三環狀物及二級胺三環狀物)、選擇性血清素再吸收抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)、單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxidase inhibitor, MAOI)、單胺氧化酶之可逆抑制劑(reversible inhibitor of monoamine oxidase, RIMA)、血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor, SNRI)、促腎上腺皮質素釋放因子(corticotropin releasing factor, CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、神經動素-1受體拮抗劑(neurokinin-1 receptor antagonist)、非典型抗憂鬱藥物、苯二氮平類藥物、5-HT1A促效劑或拮抗劑(尤其是5-HT1A部分促效劑)、及促腎上腺皮質素釋放因子(corticotropin releasing factor, CRF)拮抗劑。
具體合適的抗憂鬱劑及抗焦慮劑包括阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、多塞平(doxepin)、伊米帕明(imipramine)及曲米帕明(trimipramine)；阿莫沙平(amoxapine)、地昔帕明(desipramine)、西酞普侖(citalopram)、依他普侖(escitalopram)、馬普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)及普羅替林(protriptyline)；氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)及舍曲林(sertraline)；異卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺及司來吉蘭；嗎氯苯甲醯胺(moclobemide)：萬拉法新(venlafaxine)；地文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)；阿瑞匹坦(aprepitant)；安非它酮(bupropion)、維拉佐酮(vilazodone)、米氮平(mirtazapine)、鋰、萘法唑酮(nefazodone)、曲唑酮(trazodone)及維洛沙秦(viloxazine)；阿普唑侖(alprazolam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯硝西泮(clonazepam)、氯胺丁酯(chlorazepate)、地西泮(diazepam)、哈拉西泮(halazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、奧沙西泮(oxazepam)及普拉西泮(prazepam)；丁螺環酮(buspirone)、氟辛克生(flesinoxan)、吉哌隆(gepirone)及伊沙匹隆(ipsapirone)、瑞波西汀(reboxetine)、沃替西汀(vortioxetine)、氯卓酸鹽(clorazepate)、及克他明(ketamine)及其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，合適的抗憂鬱劑及抗焦慮劑係噻萘普汀(tianeptine)、或其醫藥上可接受之鹽。
合適的抗精神病藥物及情緒穩定劑包括D2拮抗劑、5HT2A拮抗劑、非典型抗精神病藥物、鋰、及抗痙劑。
具體合適的抗精神病藥物及情緒穩定劑包括氯丙嗪(chlorpromazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、氨磺必利(amisulpride)、奮乃靜(perphenazine)、硫利達嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿森那平(asenapine)、氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、依匹哌唑(brexpiprazole)、帕潘立酮、卡利拉嗪(cariprazine)、匹莫范色林(pimavanserin)、伊洛哌酮(illoperidone)、盧美哌酮(lumateperone)、MIN-101、奎硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、魯拉西酮(lurasidone)、氟哌噻噸(flupentixol)、左美丙嗪(levomepromazine)、普利塞嗪(pericyazine)、普芬嗪(perphenazine)、必莫才德(pimozide)、普氯拉嗪(prochlorperazine)、珠氯噻噸(zuclopenthixol)、奥氮平及氟西汀、鋰、卡巴馬平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、丙戊酸(valproic acid)、伊潘立酮(iloperidone)、替沃噻吨(thiothixene)、加巴噴丁(gabapentin)、噻加賓(tiagabine)及其醫藥上可接受之鹽。
合適的癲癇症藥劑包括左乙拉西坦(levetiracetam)、奧卡西平(oxcarbazepine)、氯巴占(clobazam)、瑞替加濱(retigabine)、唑尼沙胺(zonisamide)、非爾胺酯(felbamate)、乙酸艾司利卡西平(esclicarbazepine acetate)、拉科醯胺(lacosamide)、卡巴馬平(carbamazepine)、噻加賓、甲琥胺(methsuximide)、氟柳雙胺(progabide)、丙戊酸、拉莫三嗪、布立西坦(brivaracetam)、盧非醯胺(rufinamide)、托吡酯(topiramate)及吡侖帕奈(perampanel)。
合適的注意力藥劑包括哌醋甲酯(methyl phenidate)、阿托西汀(atomoxetine)、胍法辛(guanfacine)、D-安非他命、離胺右旋安非他命(lisdexamphetamine)、甲基安非他命、及可尼丁(clonidine)。
合適的助眠藥劑包括雷美替胺(ramelteon)、三唑侖(triazolam)、佐匹克隆(zopiclone)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、唑吡坦(zolpidem)、替馬西泮(temazepam)、及曲唑酮。
合適的甦醒興奮藥劑包括莫達非尼(modafinil)、D-安非他命、咖啡因、及阿莫達非尼(armodafinil)。
合適的止痛藥劑包括右美沙芬(dextromethorphan)、他噴他多(tapentadol)、丁丙諾啡(buprenorphine)、可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、嗎啡(morphine)、纳洛塞醇(naloxegol)、氧可酮(oxycodone)、曲馬多(tramadol)、加巴噴丁(gabapentil)、二氟潑尼酯(difluprednate)、普瑞巴林(pregabalin)、乙醯水楊酸、溴芬酸(bromfenac)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、吲哚美辛(indomethacin)、酮咯酸(ketorolac)、美洛昔康(meoxican)、及萘普生(naproxen)。
在一些具體實施例中，本揭露之化合物及本文中所揭示之組成物可與其他療法組合使用。合適的療法包括精神療法、認知行為療法、電擊痙攣休克療法、跨顱磁刺激、迷走神經刺激(vagus nerve stimulation)、及腦部深層刺激。
本揭露之化合物及組成物較佳地調配成單位劑型，以便於劑量之投予及統一。如本文中所使用之表示「劑量單位形式(dosage unit form)」係指適用於待治療個體之物理上離散之劑單位。然而，應將理解，本揭露之化合物及組成物之每日總劑量將由主治醫生在合理的醫學判斷範疇內決定。
可與(一或多種)載劑材料合併以產生呈單一劑型之組成物的本揭露之化合物之量將取決於各種因素而變化，包括例如，所治療之宿主及特定的投予模式。例如，對於約50至約70 kg之個體，劑量單位形式可含有約1至約1000 mg的(一或多種)活性成分，或對於約50至約70 kg之個體含有約1至約500 mg、約1至約250 mg、約1至約150 mg、約0.5至約100 mg、或約1至約50 mg的(一或多種)活性成分。亦應理解，任何特定個體之具體劑量及治療方案將取決於各種因素，包括例如所使用之具體化合物之活性、年齡、體重、總體健康、性別、飲食、投予時間、排泄率、藥物組合物、及治療醫生之判斷及所治療之特定疾病之嚴重程度。在組成物中本揭露之化合物之量亦將取決於組成物中之特定化合物。
供應用之醫藥組成物(或調配物)可以多種方式包裝，其取決於用於投予藥物之方法。通常，分發之物品包括具有於其中以適當之方式存放醫藥調配物之容器。合適的容器係所屬技術領域中具有通常知識者眾所周知且包括諸如瓶(塑膠及玻璃)、囊袋、安瓿、塑膠袋、金屬圓筒、及類似者的材料。容器亦可包括防干擾裝配以預防不慎觸及包裝之內容物。此外，容器上貼有描述容器之內容物的標籤。標籤亦可包括適當之警告。
在一些具體實施例中，在醫藥組成物中所提供之一或多種治療劑之濃度係小於100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、或0.0001% w/w、w/v或v/v。
在一些具體實施例中，在醫藥組成物中所提供之一或多種治療劑之濃度係大於90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%、19%、18.75%、18.50%、18.25%、18%、17.75%、17.50%、17.25%、17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%、15.75%、15.50%、15.25%、15%、14.75%、14.50%、14.25%、14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25%、11%、10.75%、10.50%、10.25%、10%、9.75%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%、8%、7.75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、1.25%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、或0.0001% w/w、w/v、或v/v。
在一些具體實施例中，在醫藥組成物中所提供之一或多種治療劑之濃度係在以下之範圍內：約0.0001%至約50%、約0.001%至約40%、約0.01%至約30%、約0.02%至約29%、約0.03%至約28%、約0.04%至約27%、約0.05%至約26%、約0.06%至約25%、約0.07%至約24%、約0.08%至約23%、約0.09%至約22%、約0.1%至約21%、約0.2%至約20%、約0.3%至約19%、約0.4%至約18%、約0.5%至約17%、約0.6%至約16%、約0.7%至約15%、約0.8%至約14%、約0.9%至約12%、約1%至約10% w/w、w/v或v/v。
在一些具體實施例中，在醫藥組成物中所提供之一或多種治療劑之濃度係在以下之範圍內：約0.001%至約10%、約0.01%至約5%、約0.02%至約4.5%、約0.03%至約4%、約0.04%至約3.5%、約0.05%至約3%、約0.06%至約2.5%、約0.07%至約2%、約0.08%至約1.5%、約0.09%至約1%、約0.1%至約0.9% w/w、w/v或v/v。 使用方法
現已發現本揭露之化合物調變(例如，促效)TAAR1。因此，本文中提供在細胞中(例如，表現TAAR1之細胞)調變(例如，促效)TAAR1之方法，其包含使細胞與本揭露之化合物(例如，式I、或其子式之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，諸如治療有效量的式I、或其子式之化合物、或其醫藥上可接受之鹽)接觸。
當本文中所述之方法包含使細胞與本揭露之化合物接觸時，應理解該方法可在體外、離體或活體內執行。因此，一些具體實施例包含在試管內接觸細胞。一些具體實施例包含離體接觸細胞。一些具體實施例包含在體內接觸細胞，如例如當細胞係在個體(諸如人類)中時。
因此，本文中亦提供在有需要之個體(例如，患有本文中所述之疾病或病症，諸如本文中所述之神經性或精神性疾病或病症的個體)中調變(例如，促效)TAAR1之方法，其包含向個體投予本揭露之化合物(例如，式I、或其子式之化合物、或其醫藥上可接受之鹽)。一些具體實施例包含向個體投予治療有效量的本揭露之化合物。一些具體實施例包含以足以在個體中調變(例如，促效)TAAR1之量投予本揭露之化合物。
本揭露之化合物可選擇性地調變(例如，促效)TAAR1或其可展現非TAAR1調變活性或除TAAR1調變活性之外的其他活性。例如，業經發現某些本揭露之化合物選擇性地調變(例如，促效)TAAR1，且某些本揭露之化合物調變(例如，促效)TAAR1及調變(例如，拮抗)5-HT2A、5-HT7或5-HT2A及5-HT7。
因此，在某些具體實施例中，本揭露之化合物對TAAR1具選擇性，例如在細胞或個體中選擇性地促效TAAR1。當本文中將化合物描述為對特定目標(諸如TAAR1)具有「選擇性(selective)」時，化合物以比另一目標(諸如5-HT2A及/或5-HT7、或其他潛在目標(例如，在細胞中遇到的))更大的程度結合至指示目標。選擇性可藉由化合物調變(例如，促效、抑制)特定目標活性之EC 50或IC 50值除以化合物調變(例如，促效、抑制)另一目標活性之EC 50或IC 50值之商來測量。選擇性亦可藉由化合物與特定目標之加成物之 K d值除以化合物與另一目標之加成物之 K d值之商來測量。在可相比之測試條件下，選擇性可係至少2倍、至少3倍、至少5倍、至少10倍、至少30倍、至少50倍、至少100倍或大於100倍。
在其他具體實施例中，本揭露之化合物調變(例如，拮抗)5-HT2A。在一些具體實施例中，本揭露之化合物調變(例如，拮抗)5-HT7。在一些具體實施例中，本揭露之化合物調變(例如，拮抗)5-HT2A及5-HT7。
本文中亦提供在細胞中(例如，表現5-HT2A、5-HT7、或5-HT2A及5-HT7之細胞)調變(例如，拮抗)5-HT2A、5-HT7、或5-HT2A及5-HT7之方法，其包含使細胞與本揭露之化合物(例如，式I、或其子式之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，諸如治療有效量的式I、或其子式之化合物、或其醫藥上可接受之鹽)接觸。
本文中亦提供在有需要之個體(例如，患有本文中所述之疾病或病症，諸如本文中所述之神經性或精神性疾病或病症的個體)中調變(例如，拮抗)5-HT2A、5-HT7、或5-HT2A及5-HT7之方法，其包含向個體投予本揭露之化合物(例如，式I、或其子式之化合物、或其醫藥上可接受之鹽)。一些具體實施例包含向個體投予治療有效量的本揭露之化合物。一些具體實包含以足以在個體中分別調變(例如，拮抗)5-HT2A、5-HT7、或5-HT2A及5-HT7之量投予本揭露之化合物。在一些具體實施例中，方法係調變(例如，拮抗)5-HT2A之方法。在一些具體實施例中，方法係調變(例如，拮抗)5-HT7之方法。在一些具體實施例中，方法係調變(例如，拮抗)5-HT2A及5-HT7之方法。在一些具體實施例中，本揭露之化合物對5-HT2A之選擇性超過5-HT7。
美國精神病協會於2013年所出版之精神病之診斷及統計手冊，第五版(「DSM-5」)(並經修訂或補充)提供標準診斷系統，所屬技術領域中具有通常知識者依靠其診斷各種疾病或病症，並特此以引用方式全文併入本文中。DSM-5試圖以包括的混合型特性(mixed specifier)來捕捉患有亞型混合型症狀(subsyndromal mixed symptom)之患者中之大部分。此外，國際疾病統計分類(ICD 10)編碼系統係傳達關於具體診斷(例如，在美國用於計費目的)之公認系統，並特此以引用方式全文併入本文中。例如，ICD 10之第6章係針對神經系統疾病之編碼。
本揭露之方法關於本揭露之化合物及本文中所揭示之組成物治療神經性或精神性疾病或病症之用途。因此，本文中提供治療有需要之個體之神經性或精神性疾病或病症之方法，其包含向個體投予本揭露之化合物(例如，治療有效量的本揭露之化合物)。在一些具體實施例中，神經性或精神性疾病或病症在DSM-5(經修訂或補充)、或國際疾病統計分類(ICD 10)編碼系統中有所描述。
神經性或精神性疾病或病症類別之非限制性實例包括運動障礙症、認知障礙症、疼痛、神經發展障礙症；思覺失調類群及其他精神障礙症；雙相情緒及相關障礙症；憂鬱症；焦慮症；強迫及相關障礙症；創傷及壓力源相關障礙症；解離型障礙症；身體症狀及相關障礙症；餵食及飲食障礙症；排泄障礙症；睡-醒障礙症；性功能障礙；性別不安；侵擾行為、衝動控制、及行為規範障礙症；物質相關及成癮障礙症；神經認知障礙症；人格障礙症；性偏好症；其他精神障礙症；及藥劑誘導之運動障礙症及藥劑之其他不良反應。
神經性或精神性疾病或病症類別之非限制性實施例包括： 運動障礙症
震顫；運動失能；肌張力障礙；抽搐；發聲障礙(dysphonia)；共濟失調(例如，脊髓小腦性失調(spinocerebellar ataxia))；肌痙攣(myoclonus)；自發性震顫(essential tremor)；癲癇症(epilepsy)；遲發性運動失能(tardive dyskinesia)；不寧腿症候群；妥瑞氏症候群(Tourette syndrome)；多系統萎縮(multiple system atrophy, MSA)；多發性硬化症；亨汀頓氏舞蹈症(Huntington’s disease)；帕金森氏症；帕金森氏症(Parkinsonism)；非典型帕金森氏症(包括例如，帕金森氏症震顫)；威爾森氏病(Wilson’s disease)；中風。失動症及強直症候群(akinetic-rigid syndrome)之實例包括包括帕金森氏症、藥物誘導之帕金森氏症(drug-induced Parkinsonism)、腦炎後帕金森氏症(postencephalitic Parkinsonism)、繼發性帕金森氏症(secondary Parkinsonism)、帕金森疊加症候群(Parkinson plus syndrome)、非典型帕金森氏症、特發性帕金森氏症(idiopathic parkinsonism)、進行性核上神經麻痺症(progressive supranuclear palsy)、多系統萎縮、皮質基底核退化症(corticobasal degeneration)、帕金森氏症-ALS癡呆複合症及基底神經節鈣化(Parkinsonism-ALS dementia complex and basal ganglia calcification)、藥劑誘導之帕金森氏症(諸如精神抑制劑誘導之帕金森氏症(neuroleptic-induced parkinsonism)、精神抑制劑惡性症侯群(neuroleptic malignant syndrome)、精神抑制劑誘導之急性肌張力障礙(neuroleptic-induced acute dystonia)、精神抑制劑誘導之急性失動症(neuroleptic-induced acute akathisia)、精神抑制劑誘導之遲發性運動失能(neuroleptic-induced tardive dyskinesia)及藥劑誘導之姿勢性震顫(medication-induced postural tremor)、吉爾斯德拉妥瑞氏症候群(Gilles de la Tourette’s syndrome)、癲癇症、肌肉痙攣(muscular spasm)及與肌肉痙攣狀態(muscular spasticity)相關聯之病症或包括震顫之虛弱。運動失能之實例包括藥物(例如，L-DOPA)誘導之運動失能震顫(諸如靜止性震顫(rest tremor)、姿勢性震顫(postural tremor)、意圖性震顫(intention tremor))、舞蹈症(諸如，西登哈姆氏舞蹈症(Sydenham’s chorea)、亨汀頓氏舞蹈症、良性遺傳性舞蹈症(benign hereditary chorea)、神經性棘紅細胞增多症(neuroacanthocytosis)、症狀性舞蹈症(symptomatic chorea)、藥物誘導之舞蹈症及偏身顫搐(hemiballism))、肌陣攣(包括全身性肌陣攣及局部性肌陣攣)、抽搐(包括單純性抽搐、複雜性抽搐及症狀性抽搐)。肌張力障礙之實例包括全身性肌張力障礙、特發性肌張力障礙、藥物誘導之肌張力障礙、症狀性肌張力障礙、陣發性肌張力障礙、局部性肌張力障礙、瞼痙攣(blepharospasm)、口下頷(oromandibular)肌張力障礙、痙攣性發音困難(spasmodic dysphonia)、痙攣性斜頸、軸向肌張力障礙、肌張力障礙性書寫痛性痙攣(dystonic writer’s cramp)及偏癱性肌張力障礙(hemiplegic dystonia)。運動疾病或病症之其他實例包括刻板性運動障礙症(stereotypic movement disorder)、持續性(慢性)動作障礙症(persistent (chronic) motor disorder)、藥劑誘導之運動障礙症、心因性運動障礙症(psychogenic movement disorder)、物質/藥劑誘導之運動障礙症、錐體外運動障礙症(extrapyramidal movement disorder)、過動性運動障礙症(hyperkinetic movement disorder)、運動不足性運動障礙症(hypokinetic movement disorder)、交體性偏癱(alternating hemiplegia)、安格爾曼症候群(Angelman syndrome)、哈勒沃登-施帕茲病(Hallervorden-Spatz Disease)、共濟失調、齒狀小腦共濟失調(dentate cerebellar ataxia)、共濟失調毛細血管擴張症候群(ataxia telangiectasia)(路易士-巴爾症候群(Louis-Bar syndrome))、弗里德希氏共濟失調(Friedreich’s Ataxia)、遺傳性脊髓共濟失調、遺傳性脊髓硬化症、馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease)、脊髓小腦性共濟失調(spinocerebellar ataxia)、進行性肌陣攣性共濟失調(progressive myoclonic ataxia)、手指徐動病、投擲症(ballismus)、瞼痙攣(眼睛顫搐)、腦性麻痺、遲發性肌張力障礙、遲發性運動失能、特發性扭轉性肌張力障礙(idiopathic torsion dystonia)、扭轉性肌張力障礙、局部性肌張力障礙、特發性家族性肌張力障礙、特發性非家族性肌張力障礙、頸部肌張力障礙(痙攣性斜頸(spasmodic torticollis))、原發性肌張力障礙、口顏肌張力障礙、發展性協調障礙症、延髓肌肉萎縮(bulbospinal muscular atrophy)(肯尼迪病)(Kennedy’s disease)、夏伊-德爾格症候群症候群(Shy-Drager Syndrome)、及僵體(Stiff-Person (Stiff-Man))症候群。在一些具體實施例中，本揭露提供治療癲癇症及/或癲癇發作之一或多種症狀之方法，包括腹部癲癇症(abdominal epilepsy)、失神型癲癇發作、後天性癲癇症、後天癲癇性失語症(acquired epileptiform aphasia)、愛卡第症候群(Aicardi syndrome)、阿爾珀斯病(Alpers’ disease)、阿爾佩斯-胡滕洛赫爾症候群(Alpers-Huttenlocher syndrome)、安格爾曼症候群、良性局部性癲癇症(benign focal epilepsy)、兒童良性局部性癲癇症、良性顱內高壓(benign intracranial hypertension)、良性羅蘭癲癇症(benign rolandic epilepsy, BRE)、CDKL5病症、兒童失神型癲癇症、齒狀小腦共濟失調、多澤症候群(Doose syndrome)、德拉偉症候群(Dravet syndrome)、認知障礙局部性癲癇發作(dyscognitive focal seizure)、伴有癲癎大發作之癲癎(epilepsy with grand mal seizure)、伴有肌陣攣性失神之癲癎(epilepsy with myoclonic-absence)、癲癎性偏癱(epileptic hemiplegia)、熱性癲癇發作(febrile seizure)、局部性癲癇發作(focal seizure)、額葉癲癇症(frontal lobe epilepsy)、全身性強直間代性癲癇發作(generalized tonic-clonic seizure)、遺傳性癲癇症、Glut1缺陷症候群、下視丘錯構瘤(hypothalamic hamartoma)、特發性癲癇症、特發性全身性癲癇症、特發性局部相關性癲癇症(idiopathic localization-related epilepsy)、特發性部分性癲癇症(idiopathic partial epilepsy)、特發性癲癇發作、青少年失神型癲癇症、青少年肌陣攣性癲癇症、拉弗拉病(Lafora disease)、拉弗拉進行性肌陣攣性癲癇症(Lafora progressive myoclonus epilepsy)、藍道克里夫那症候群(Landau-Kleffner syndrome)、拉格利三氏症候群(Lassueur-Graham-Little syndrome)、雷諾克斯症候群(Lennox syndrome)、雷葛氏症候群(Lennox-Gastaut syndrome)、醫學難治性癲癇症(medically refractory epilepsy)、內側顳葉硬化症(mesial-temporal lobe sclerosis)、肌陣攣性癲癇發作、新生兒癲癇症(neonatal epilepsy)、枕葉癲癇症、大田原症候群(Ohtahara syndrome)、帕那約托普洛斯症候群(Panayiotopoulos syndrome)、頂葉癲癇症、PCDH19癲癇症、光敏性癲癇症(photosensitive epilepsy)、進行性肌陣攣性癲癇症(progressive myoclonic epilepsy)、拉斯馬森腦炎(Rasmussen’s encephalitis)、拉斯馬森症候群(Rasmussen’s syndrome)、難治性癲癇症、癲癇發作病症、癲癇連續狀態、斯特奇-韋伯症候群(Sturge-Weber syndrome)、症狀性全身性癲癇症、症狀性部分性癲癇症、TBCK相關之ID症候群、顳葉癲癇症、顳葉癲癇發作、強直間代性癲癇發作、衛斯特症候群(West syndrome)、震顫、小腦震顫、小腦外流震顫(cerebellar outflow tremor)、意圖性震顫、自發性震顫、良性自發性震顫、帕金森氏症震顫(Parkinsonian tremor)、及藥劑誘導之姿勢性震顫。 認知障礙症
阿滋海默症；認知損傷；失智症(包括例如，語意型失智症(semantic dementia)；顳葉型失智症(frontotemporal dementia)；伴有憂鬱特徵之失智症(dementia with depressive features;)；持續性皮質下失智症(Persisting, Subcortical Dementia)；伴有路易氏體之失智症(Dementia with Lewy Body)；帕金森氏症-ALS失智複徵症(Parkinsonism-ALS Dementia Complex)；與另一疾病或病症相關之失智症，包括阿滋海默症；局部缺血；多發性梗塞失智症；創傷；血管問題；中風；HIV疾病；帕金森氏症；亨汀頓氏舞蹈症；唐氏症候群；匹克症；庫賈氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)；週產期缺氧(perinatal hypoxia)、或藥物濫用)、譫妄；失憶性障礙症；或年齡相關之認知衰退。認知障礙症包括認知功能或認知領域(例如，工作記憶、注意力及警惕性、語言學習及記憶、視覺學習及記憶、推論及解決問題(例如執行功能、處理速度及/或社會認知)之衰退。特定而言，認知損傷可能表示注意力缺陷、思維紊亂、思維遲鈍、理解困難、注意力不集中、解決問題能力損傷、記性差、表達思緒困難、及/或整合思緒、情感及行為困難、或消除無關的思緒困難。認知障礙症可表現為認知缺陷(如由DSM-5所定義之認知領域：複雜性注意力、執行功能、學習及記憶、語言、知覺動作、社會認知)；且有時與多巴胺訊號傳導缺陷相關；且有時與基底神經節功能障礙相關；且有時與運動活動失調(dysregulated locomotor activity)相關；且有時與前額葉皮質功能損傷相關。 疼痛
纖維肌痛(fibromyalgia)；神經性病變疼痛(包括例如，疱疹後(或帶狀皰疹後)神經痛、反射性交感神經營養不良/灼痛(causalgia)或神經創傷、幻肢痛、腕隧道症候群、及周圍神經病變(諸如糖尿病性神經病變或由慢性酒精使用引起之神經病變))、伴隨神經性疼痛之致敏(sensitization accompanying neuropathic pain)、發炎性疼痛；急性疼痛；傷害性疼痛(nociceptive pain)；關節炎疼痛(arthritis pain)；類風濕性關節炎；骨關節炎；關節疼痛；肌肉骨骼疼痛；背痛；背痛(dorsalgia)；椎間盤膨出；髖部疼痛；內臟疼痛；頭痛；緊張性頭痛(tension headache)；急性緊張性頭痛；慢性緊張性頭痛；慢性叢發性頭痛(chronic cluster headache)；普通型偏頭痛；典型偏頭痛；叢發性頭痛；混合型頭痛；創傷後頭痛；眼睛疲勞頭痛；短期單側類神經痛(Short-Lasting Unilateral Neuralgiform, SUNCT)頭痛；SUNCT症候群、帶狀泡疹(herpes zoster)；急性帶狀泡疹；帶狀泡疹；疱疹後神經痛(帶狀泡疹)；灼痛；中樞性疼痛；中樞性疼痛症候群；慢性背痛；神經痛；神經性疼痛症候群；神經病變；糖尿病性神經病變；糖尿病性相關之神經病變；糖尿病性相關之神經疼痛；纖維組織炎；由化療所造成之周圍神經病變；周圍神經疾病；周圍神經病變；神經疼痛；神經創傷；伴隨神經性疼痛之致敏；複雜性局部疼痛症候群(complex regional pain syndrome)；壓迫性神經病變(compression neuropathy)；顱面疼痛；慢性關節疼痛；慢性膝蓋疼痛；慢性疼痛症候群；癌症疼痛；三叉神經痛；三叉神經痛(tic doloreaux)；反射性交感神經灼痛；疼痛性周圍神經病變；脊髓神經損傷；蛛網膜炎(arachnoiditis)；脊髓疼痛；伯羅二氏症候群(Bernhardt-Roth syndrome(感覺異常性股痛(meralgia parasthetica))；腕隧道症候群；腦脊髓液症候群；夏柯-馬利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)；遺傳性運動及感覺神經病變(hereditary motor and sensory neuropathy)；腓骨肌萎縮；叢發性抽搐症候群；尾骨疼痛症候群；間隔症候群；退行性椎間盤疾病；背部手術失敗症候群(failed back surgery syndrome)；骨盆性器疼痛(Genito-Pelvic pain)/插入障礙症；痛風；發炎性疼痛；腰椎神經根病變(lumbar radiculopathy)；神經瘤(疼痛性瘢痕)；與多發性硬化症相關之疼痛；骨盆底障礙症；幻肢痛；梨狀肌症候群；心因性疼痛；神經根疼痛症候群(radicular pain syndrome)；雷德爾症候群(Raeder’s syndrome)；位移痛；反射性交感神經營養不良症候群；坐骨神經痛；坐骨神經疼痛：脊柱側彎；椎間盤滑出；軀體痛；椎骨狹窄；僵體症候群(Stiff-Person syndrome)/僵體人症候群(Stiff-Man syndrome)；殘肢疼痛；交感神經維持性疼痛(sympathetically maintained pain)；托洛薩-亨特症候群(Tolosa-Hunt syndrome)；揮鞭式創傷症候群(whiplash)；與萊姆病相關聯之疼痛(pain associated with Lyme disease)。 神經發展性障礙症
智能不足(智能發展障礙症)；整體發展緩慢；未指明之智能不足(智能發展障礙症)；語言障礙症；語音障礙症；兒童期發病的流暢性障礙症(childhood-onset fluency disorder)(口吃)；社交(實務)溝通障礙症；未指明之溝通障礙症；泛自閉症障礙(Autism spectrum disorder) (包括例如，亞斯伯格症候群(Asperger’s syndrome)；廣泛性發展障礙症；雷特氏症候群(Rett syndrome)；及脆弱X染色體症候群(Fragile X Syndrome))；注意力缺陷/過動障礙症；其他指明之注意力缺陷/過動障礙症；未指明之注意力缺陷/過動障礙症；指明之學習障礙症(specific learning disorder)；兒童學習障礙症；發展性協調障礙症；刻板性運動障礙症；抽動症；其他指明之抽動症；未指明之抽動症；其他指明之神經發展性障礙症；未指明之神經發展性障礙症。 思覺失調類群及其他精神性障礙症
思覺失調型(人格)障礙症；妄想症；短暫精神障礙症；共有型精神病類思覺失調障礙症(shared psychotic disorder schizophreniform disorder)；思覺失調症(schizophrenia)(偏執型、解構型、緊張型、或未分化型)；情感思覺失調障礙症；物質/藥劑誘導之精神性障礙症；由另一種醫療病況所引起之精神性障礙症(psychotic disorder due to another medical condition)；與另一種精神障礙症相關之緊張症(緊張症特性)；由另一種醫療病況所引起之緊張型障礙症(catatonic disorder due to another medical condition)；未指明之緊張症；其他指明之思覺失調症類群及其他精神性障礙症；未指明之思覺失調症類群及其他精神性障礙症。思覺失調症係一種未知病因之病症，其通常首次出現於早期成年期且以諸如精神性症狀、階段性進展及發展、及/或社會行為及專業能力退化之特徵為特點。特徵性精神性症狀(characteristic psychotic symptom)係思緒內容(多重、片段、不連貫、不真實或簡單的妄想內容、或迫害想法)及神智狀態(例如，缺乏聯繫、想入非非、不連貫甚至不可理解)之障礙症、以及感覺能力障礙症(例如，幻覺)、情感(例如，表淺或不適當的情感)、自我知覺、意圖、衝動之障礙症、及/或人際關係、及心理動作性障礙症(例如，緊張症)。其他症狀亦與此障礙症相關。將思覺失調症分類成下列子組：偏執型(paranoid type)，其特徵在於妄想及幻覺，且無思緒障礙、解構行為、及情感冷淡；解構型(disorganized type)，亦稱為「青春型思覺失調症(hebephrenic schizophrenia)」，其中同時存在思緒障礙及情感冷淡；緊張型(catatonic type)，其中明顯有顯著的心理動作障礙(psychomotor disturbance)，且症狀可包括緊張型木僵(catatonic stupor)及蠟樣屈曲(waxy flexibility)；及未分化型，其中存在精神性症狀，但尚未符合偏執型、解構型、或緊張型之標準。思覺失調症之症狀正常在三大類自中我顯露，亦即正性、負性、及認知症狀。正性症狀(positive symptom)為代表「過度」正常經驗者，諸如幻覺及妄想。負性症狀(negative symptom)為其中對象苦於缺乏正常經驗，諸如快感(anhedonia)及缺乏社會互動(lack of social interaction)者。認知症狀(cognitive symptom)係關於思覺失調症中之認知損傷，諸如缺乏持續注意力及決策缺陷。 雙相情緒及相關障礙症
第I型雙相情緒障礙症；第II型雙相情緒障礙症；循環型情緒障礙症；物質/藥劑誘導之雙相情緒及相關障礙症；由另一種醫療病況所引起之雙相情緒及相關障礙症；其他指明之雙相情緒及相關障礙症；未指明之雙相情緒及相關障礙症；雙相情緒及相關障礙症之特性。雙相情緒障礙症(包括第I型雙相情緒障及第II型雙相情緒障)係嚴重的精神病症，其盛行率大約為人口的2%，且對兩性均有相似的影響。其係復發性-緩解性(relapsing-remitting)病況，其特徵在於在情緒高漲(即躁狂)及憂鬱之間循環，使其與其他障礙症諸如重度憂鬱症及思覺失調症區分開來。儘管大多數個體均經歷顯著的憂鬱，但第I型雙相情緒障被定義為出現完全的躁狂發作(manic episode)。躁狂之症狀包括情緒高漲或煩躁不安、過動(hyperactivity)、誇張(grandiosity)、睡眠需求減少、思緒翻騰，且在一些情況下，精神變態(psychosis)。憂鬱發作特徵在於興致缺乏、情緒低落、絕望、自卑、注意力減弱、及精神萎靡。第II型雙相情緒障被定義為重度憂鬱發作及輕躁狂(躁狂較不嚴重)發作，但是個體在憂鬱狀態下之時間更多。其他相關病況包括循環型情緒障礙症。 憂鬱症
憂鬱、侵擾性情緒失控症；重度憂鬱症(major depressive disorder, MDD)(單相憂鬱)；持續性憂鬱症(輕鬱症)；經期前情緒障礙症；物質/藥劑誘導之憂鬱症；難治型憂鬱症(treatment-resistant depression)；由另一種醫療病況所引起之憂鬱症；其他指明之憂鬱症；未指明之憂鬱症；輔助性重度憂鬱症(adjunctive major depressive disorder)。 焦慮症
焦慮；分離焦慮症；選擇性緘默症；特定對象畏懼症；社交焦慮症(社交畏懼症)；恐慌症；恐慌發作特性(panic attack specifier)；空室畏懼症；廣泛性焦慮症；物質/藥劑誘導之焦慮症；由另一種醫療病況所引起之焦慮症；其他指明之焦慮症；未指明之焦慮症。焦慮症特徵在於恐懼、擔憂、及不安，通常泛泛而談且不專心，對情況會過度反應。焦慮症在誘發恐懼、焦慮、或迴避行為的情況或類型、及相關之認知觀念方面有所不同。焦慮與恐懼不同之處在於，焦慮係對感知到的未來威脅之情感反應，而恐懼係與感知到的或真實的立即威脅相關聯。其等在相關思緒或信念之內容上亦有所不同。焦慮症之實施例包括分離焦慮症、選擇性緘默症、特定對象畏懼症、社交焦慮症(社交恐懼症)、恐慌症、恐慌發作特性、空室恐懼症、廣泛性焦慮症、物質/藥劑誘導之焦慮症、由另一種醫療病況所引起之焦慮症、生病焦慮症、社交(語用)溝通障礙症、其他指明之焦慮症、及未指明之焦慮症；壓力源相關障礙症，包括反應性依附障礙症、去抑制性社交參與障礙症(disinhibited social engagement disorder)、創傷後壓力障礙症(posttraumatic stress disorder, PTSD)、急性壓力障礙症、及適應障礙症。 強迫及相關障礙症
強迫症；身體畸形性障礙症；儲物症；拔毛症(trichotillomania)(拔頭髮障礙症)；剝皮(excoriation)(皮膚摘揀)障礙症；物質/藥劑誘導之強迫及相關障礙症；由另一種醫療病況所引起之強迫及相關障礙症；其他指明之強迫及相關障礙症；未指明之強迫及相關障礙症。 創傷及壓力源相關障礙症
反應性依附障礙症；去抑制性社交參與障礙症；創傷後壓力障礙症；急性壓力障礙症；適應障礙症；其他指明之創傷及壓力源相關障礙症；未指明之創傷及壓力源相關障礙症。 解離型障礙症
解離型身份識別障礙症；解離型失憶症；自我感喪失/現實感喪失障礙症(depersonalization/ derealization disorder)；其他指明之解離型障礙症；未指明之解離型障礙症。 身體症狀及相關障礙症
身體症狀障礙症；生病焦慮症；轉化症(功能性神經症狀障礙症)；影響其他醫療病況之心理因素；人為障礙症；其他指明之身體症狀及相關障礙症；未指明之身體症狀及相關障礙症。 餵食及飲食障礙症
異食癖；反芻障礙症(rumination disorder)；迴避/限制性食物攝取障礙症(avoidant/restrictive food intake disorder)；神經性厭食症；心因性暴食症；嗜食症；其他指明之餵食或飲食障礙症；未指明之餵食或飲食障礙症。 排泄障礙症
夜尿症；排糞失禁；其他指明之排泄障礙症；未指明之排泄障礙症。 睡 - 醒障礙症
失眠症；嗜睡性障礙症(hypersomnolence disorder)；發作性睡病；阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣(obstructive sleep apnea hypopnea)；中樞型睡眠呼吸暫停(central sleep apnea)；睡眠相關換氣不足(sleep-related hypoventilation)；晝夜節律睡-醒障礙症(circadian rhythm sleep-wake disorder)；非快速眼動睡眠喚起障礙症(non-rapid eye movement sleep arousal disorder)；夢魘症(nightmare disorder)；快速眼動(rapid eye movement, REM) 睡面行為障礙症；不寧腿症候群；物質/藥物誘導之睡眠障礙症；其他指明之失眠症；未指明之失眠症；其他指明之嗜睡性障礙症；未指明之嗜睡性障礙症；其他指明之睡-醒障礙症；未指明之睡-醒障礙症。 性功能障礙
延遲射精；勃起障礙症；女性性高潮障礙症；女性性趣/興奮障礙症；骨盆性器疼痛／插入障礙症；男性性慾望不足障礙症(male hypoactive sexual desire disorder)；過早射精(早洩)；物質/藥劑誘導之性功能障礙；其他指明之性功能障礙；未指明之性功能障礙。 性別不安
性別不安；其他指明之性別不安；未指明之性別不安。 侵擾行為、衝動控制、及行為規範障礙症
社交障礙症；對立性反抗症(oppositional defiant disorder)；陣發性暴怒障礙症；行為規範障礙症；反社會型人格障礙症；放火癖；偷竊癖；其他指明之侵擾行為、衝動控制、及行為規範障礙症；未指明之侵擾行為、衝動控制、及行為規範障礙症。 物質相關及成癮障礙症
成癮；酒精使用障礙症；酒精中毒(alcohol intoxication)；酒精戒斷；未指明之酒精相關障礙症；胎兒酒精症候群；咖啡因中毒；咖啡因戒斷；未指明之戒斷相關障礙症；大麻使用障礙症(cannabis use disorder)；大麻中毒；大麻戒斷；未指明之大麻相關障礙症；苯環己哌啶使用障礙症(phencyclidine use disorder)；其他迷幻藥(Hallucinogen)使用障礙症；迷幻藥中毒；其他迷幻藥中毒；迷幻藥持續性知覺障礙症(hallucinogen persisting perception disorder)；未指明之苯環己哌啶相關障礙症；未指明之迷幻藥相關障礙症；吸入劑使用障礙症(inhalant use disorder)；吸入劑中毒；吸入劑相關障礙症；類鴉片使用障礙症；類鴉片中毒；類鴉片戒斷；未指明之類鴉片相關障礙症；鎮定劑、安眠藥、或抗焦慮劑使用障礙症；鎮定劑、安眠藥、或抗焦慮劑中毒；鎮定劑、安眠藥、或抗焦慮劑戒斷；未指明之鎮定劑、安眠藥、或抗焦慮劑相關障礙症；興奮劑使用障礙症；興奮劑中毒；興奮劑戒斷；未指明之興奮劑相關障礙症；煙草使用障礙症；煙草戒斷；未指明之煙草相關障礙症；其他(或未知)物質使用障礙症；其他(或未知)物質中毒；其他(或未知)物質戒斷；未指明之其他(或未知)物質相關障礙症；賭博障礙症。 神經認知障礙症
譫妄；其他指明之譫妄；未指明之譫妄；重度及輕度神經認知障礙症(major and mild neurocognitive disorder)；由於阿耳滋海默症所引起之重度或輕度神經認知障礙症；重度或輕度度顳葉型神經認知障礙症；伴有路易氏體之重度或輕度神經認知障礙症；重度或輕度血管神經認知障礙症；由外傷性腦損傷(traumatic brain injury)所引起之重度或輕度神經認知障礙症；物質/藥劑誘導之重度或輕度神經認知障礙症；由HIV感染所引起之重度或輕度神經認知障礙症；由普里昂疾病(Prion disease)所引起之重度或輕度神經認知障礙症；由帕金森氏症所引起之重度或輕度神經認知障礙症；由亨汀頓氏舞蹈症所引起之重度或輕度神經認知障礙症；由另一種醫療病況所引起之重度或輕度神經認知障礙症；由多重病因所引起之重度或輕度神經認知障礙症；未指明之神經認知障礙症。 人格障礙症
人格障礙症之尺度模型；一般人格障礙症；妄想型人格障礙症；孤僻型人格障礙症；思覺失調型人格障礙症；反社會型人格障礙症；邊緣型人格障礙症；做作型人格障礙症；自戀型人格障礙症；迴避型人格障礙症；依賴型人格障礙症；強迫型人格障礙症；由另一種醫療病況所引起之人格改變；其他指明之人格障礙症；未指明之人格障礙症。 性偏好症
窺視症；露陰症；觸磨症；性被虐待症；性虐待症；戀童症(pedophilic disorder)；戀物症；異裝症；其他指明之性偏好症；未指明之性偏好症。 其他精神障礙症
由另一種醫療病況所引起之其他指明之精神障礙症；由另一種醫療病況所引起之未指明之精神障礙症；其他指明之精神障礙症；未指明之精神障礙症。 藥劑誘導之運動障礙症及其他藥劑之其他不良反應
精神抑制劑誘導之帕金森氏症其他藥劑誘導之帕金森氏症；精神抑制劑惡性症侯群；藥劑誘導之急性肌張力障礙；藥劑誘導之急性靜坐不能；遲發性運動失能；遲發性肌張力障礙遲發性靜坐不能；藥劑誘導之姿勢性震顫；其他藥劑誘導之運動障礙症；抗抑鬱劑停症候群(antidepressant discontinuation syndrome)；藥劑之其他不良反應。 神經性或精神性疾病及病症之症狀
神經性或精神性疾病或病症可以各種症狀表現。神經性或精神性疾病或病症之症狀之非限制性實施例包括諸如下列之症狀：淡漠、憂鬱、焦慮、認知損傷、精神變態、攻擊性(aggression)、精神激動(agitation)、衝動控制障礙症、睡眠障礙症、情緒高漲或煩躁不安、過動、誇張、睡眠需求減少、思緒翻騰且在一些情況下，精神變態、興致缺乏、情緒低落、絕望、自卑、注意力減弱及精神萎靡、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、原發性側索硬化症(primary lateral sclerosis)、進行性肌萎縮、進行性延髓(萎縮)麻痺(progressive bulbar (atrophy) palsy)、假性延髓麻痺脊髓性肌萎縮症(pseudobulbar palsy spinal muscular atrophy disease)(例如，第I型SMA(亦稱為偉-霍二氏病(Werdnig-Hoffmann disease))、第II型SMA、第III型SMA(亦稱為庫韋二氏病(Kugelberg-Welander disease)、及甘迺迪氏病(Kennedy disease)(亦稱為進行性髓延髓肌萎縮症)、哈勒沃登-施帕茨疾病(Hallervorden-Spatz disease)、賽特貝格病(Seitelberger disease)(嬰兒神經軸索性營養不良(Infantile Neuroaxonal Dystrophy))、腎上腺腦白質失養症、亞歷山大氏病(Alexander Disease)、體染色體顯性小腦共濟失調(autosomal dominant cerebellar ataxia, ADCA)、單純性自主神經衰竭(pure autonomic failure)(布拉德伯里-埃格爾斯頓症候群(Bradbury-Eggleston syndrome))、CADASIL症候群、及神經元蠟樣脂褐質貯積症(neuronal ceroids lipofuscinose disorder)諸如巴登氏病(Batten Disease)(施-伏-休氏病(Spielmeyer-Vogt-Sjögren)))、老年失智、早發性阿滋海默症、阿茲海默型失智(Alzheimer’s type dementia)、認知、記憶喪失、健忘症/健忘症候群、意識障礙(disturbances of consciousness)、昏迷、注意力下降、語言障礙症、辨別失能症、失語症、失用症、輕度認知損傷(mild cognitive impairment, MCI)、良性健忘(benign forgetfulness)、輕度神經認知障礙症、重度神經認知障礙症、由疾病(例如，亨汀頓氏舞蹈症、帕金森氏症、普里昂疾病、外傷性腦損傷、HIV或AIDS)所引起之神經認知障礙症、賓斯旺格病(Binswanger’s disease)(皮質下腦白質病(subcortical leukoencephalopathy))、及凱卜葛拉斯症候群(Capgras syndrome)；或與本文中所揭示之神經性或精神性疾病或病症相關聯之任何其他症狀。
TAAR1促效劑亦可用於代謝控制。Molecular Metabolism 5 (2016) 47-56。
在一些具體實施例中，神經性或精神性疾病或病症係思覺失調症。
在一些具體實施例中，神經性或精神性疾病或病症係雙相情緒障礙症。
在一些具體實施例中，神經性或精神性疾病或病症係帕金森氏症。
在一些具體實施例中，神經性或精神性疾病或病症係阿滋海默症。
在一些具體實施例中，神經性或精神性疾病或病況係泛自閉症障礙。
在一些具體實施例中，神經性或精神性疾病或病症係物質相關或成癮障礙症。
在一些具體實施例中，神經性或精神性疾病或病症係代謝疾病。代謝疾病之實施例包括，但不限於葡萄糖耐受性受損(impaired glucose tolerance)；血糖升高；空腹血糖升高；胰島素抗性；胰島素不敏感；高血糖；超重或體重增加；身體質量指數增加；代謝症候群；糖尿病，包括第1型糖尿病及第2型糖尿病。
根據本文中所述之方法向個體投予治療有效量的治療劑(例如，本揭露之化合物)可由具有通常知識之臨床醫師使用本文中所提供之指引及所屬技術領域中已知之其他方法來判定。例如，合適的劑量(尤其是取決於投予途徑)可在約0.1 mg/kg至約500 mg/kg、或約1 mg/kg至約100 mg/kg之範圍內。
取決於化合物及待治療之特定疾病，本文中所述之治療劑(包括本揭露之化合物)可經由各種投予途徑投予，包括例如口服、飲食性(dietary)、局部、經皮、直腸、腸胃外(例如，動脈內、靜脈內、肌內、皮下注射、皮內注射)、靜脈輸注及吸入(例如，支氣管內、鼻內或口服吸入、鼻內滴劑)投予途徑。投予依指示可係局部性或全身性。較佳的投予模式可取決於所選之特定化合物而變化。在一些具體實施例中，本揭露之化合物係經口投予。在一些具體實施例中，本揭露之化合物係靜脈內投予。
在一些具體實施例中，方法進一步包含向個體投予一或多種其他療法(例如，精神療法、認知行為療法、電擊痙攣休克療法、跨顱磁刺激、迷走神經刺激、及腦部深層刺激)。在一些具體實施例中，方法進一步包含向個體投予一或多種額外治療劑(例如，治療有效量的一或多種額外治療劑)。合適的額外治療劑之實例包括抗帕金森氏症藥物、抗阿滋海默症藥物、抗憂鬱劑、抗精神病藥、抗缺血性藥物、CNS壓抑劑、抗膽鹼藥、益智劑、癲癇症藥劑、注意力(例如，ADD/ADHD)藥劑、助眠藥劑、甦醒興奮藥劑、及止痛藥劑。供使用於本文中所揭示之方法中之其他合適的額外療法及治療劑包括本文中所討論之與組合療法及醫藥組合物有關者。
當與另一種療法組合投予時，本揭露之化合物可在該其他療法(例如，(一或多種)額外治療劑)之前、之後或與其同時投予。當二或更多種治療劑同時地(例如，並行地)共投予時，本揭露之化合物及其他(一或多種)治療劑可在單獨的調配物中或相同的調配物中。替代地，本揭露之化合物及其他療法可在由熟練的臨床醫師所判定之適當時段內(足以使本揭露之化合物之藥效與其他療法重疊之時間)依序(例如，作為單獨的組成物)投予。 範例
鑑於本文中所提供之方法、反應流程及實施例，本揭露之化合物可以所屬有機合成技術領域中具有通常知識者已知之多種方式製備。如所屬技術領域中具有通常知識者已了解，本揭露之化合物可使用下述方法、以及所屬合成有機化學技術領域中已知之合成方法、或藉由其變化來合成。較佳的方法包括，但不限於下述者。反應係在適於所使用之試劑或材料及適用於實現轉換之溶劑或溶劑混合物中進行。所屬有機合成技術領域中具有通常知識者應理解存在於分子上之官能性應與所計畫之轉換一致。此有時將需要判斷修正合成步驟之順序或優先選擇一種製程之特定製程流程以便獲得所欲之本揭露之化合物。除非另有具體說明，否則實施例係以相對立體化學描述。
起始材料通常購自商業來源諸如Sigma Aldrich或其他商業供應商、或如本揭露中所述製備、或使用所屬技術領域中具有通常知識者眾所周知之方法容易地製備(例如，藉由於Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)、Larock, R.C ., Comprehensive Organic Transformations, 2 nded., Wiley-VCH Weinheim, Germany (1999)、或於Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin，包括增刊(亦經由Beilstein線上資料庫獲得)中通常所述之方法製備。
出於說明之目的，下面所繪示之反應流程提供本揭露之化合物以及關鍵中間物之潛在合成途徑。所屬技術領域中具有通常知識者將理解可使用其他合成途徑來合成本揭露之化合物。儘管在流程中繪示具體起始材料及試劑並在下面討論，但可容易地以其他起始材料及試劑取代，以提供各種衍生物及/或反應條件。此外，藉由下述之方法所製備之許多化合物可根據本揭露，使用所屬技術領域中具有通常知識者眾所周知之習知化學法來進一步修飾。
在製備本揭露之化合物，保護中間物之遠端官能性(remote functionality)可為必要的。對此種保護之需求將取決於遠端官能性之性質及製備方法之條件而變化。對此種保護之需求容易地由所屬技術領域中具有通常知識者來判定。對於保護基及其使用之一般描述，參見Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley (2007)。在製作本揭露之化合物中併入的保護基(諸如三苯甲基保護基)可顯示為一種位向異構物(regioisomer)，但亦可存在為位向異構物之混合物。
下文中所使用之下列縮寫具有對應的含義：
Ac 乙醯基；      
ACN 乙腈； Aq 水性；
BSA 牛血清白蛋白； Boc 三級丁氧羰基；
C 攝氏； CH 2Cl 2 二氯甲烷；
Cs 2CO 3 碳酸銫； d 雙重峰；
dd 兩組雙重峰； dba 二亞苄基丙酮
DCM 二氯甲烷； DEA 二乙胺；
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯； DIPEA/DIEA N,N-二異丙基乙胺；
DIAD 偶氮二羧酸二異丙酯；      
DMA 二甲基乙醯胺 DMF N,N-二甲基甲醯胺；
DMSO 二甲基亞碸；      
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺；
EDTA 乙二胺四乙酸；      
EtOAc 乙酸乙酯； EtOH 乙醇；
g 公克； h 小時；
HEPES (4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸；
HPLC 高壓液相層析法；      
HTRF 均相時差性螢光；      
kg 公斤； KRH 克萊伯-林格-亨塞萊特(Krebs-Ringers Henseleit)緩衝液；
L 公升； LC 液相層析法；
LCMS 液相層析及質譜法；      
LiOH 氫氧化鋰； MeOH 甲醇；
MS 質譜法； M 莫耳；
m 多重峰； m-CPBA 3-氯過氧苯甲酸；
Me 甲基； min/min. 分鐘；
mL 毫升； µM 微莫耳；
m/z 質荷比； nm 奈米；
nM 奈米莫耳； N 正常；
NMP N-甲基吡咯啶酮； NMR 核磁共振；
PBS-EDTA 磷酸鹽緩衝鹽水-乙二胺四乙酸；
Pd(OAc) 2 乙酸鈀(II)； PG 保護基；
Ph 苯基； PS 經聚合物支撐；
rac 外消旋； rt 室溫
s 單峰； sat. 飽和；
SFC 超臨界流體層析法；      
t 三重峰； t-Bu 三級丁基；
TEA 三乙胺； tol 甲苯；
TFA 三氟乙酸； TFE 三氟乙醇；
THF 四氫呋喃； TLC 薄層層析法
X-Phos 2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯。
一般合成流程 .下列實施例使用本文中所揭示之方法來製備、單離及表徵。下列實施例展示本揭露之部分範疇且並不意味限制本揭露之範疇。
除非另有指明，否則起始材料通常購自非限制性商業來源，諸如TCI Fine Chemicals (Japan)、Shanghai Chemhere Co., Ltd.(Shanghai, China)、Aurora Fine Chemicals LLC (San Diego, CA)、FCH Group (Ukraine)、Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, Wis.)、Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, N.H.)、Acros Organics (Fairlawn, N.J.)、Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, England)、Tyger Scientific (Princeton, N.J.)、AstraZeneca Pharmaceuticals (London, England)、Chembridge Corporation (USA)、Matrix Scientific (USA)、Conier Chem & Pharm Co., Ltd (China)、Enamine Ltd (Ukraine)、Combi-Blocks, Inc. (San Diego, USA)、Oakwood Products, Inc. (USA)、Apollo Scientific Ltd. (UK)、Allichem LLC.(USA)及Ukrorgsyntez Ltd (Latvia)。
流程1至4(以下所示)描述製備本揭露之化合物(包括式I之化合物及其子式)之潛在途徑。下面反應流程中之起始材料係可商業購得或可根據所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法、或藉由本文中所揭示之方法來製備。可藉由使用實質上光學純的起始材料或藉由分離層析法、再結晶或所屬技術領域中眾所周知之其他分離技術來製作實質上光學純的式I之化合物。
通用合成流程 1(Y 1、Y 2、Y 3、或Y 4中之一者係N).將適當的氯-吡啶甲醛 A及羥苯基乙酸甲酯與溴化銅於DMSO中加熱。接著將經環化之中間物轉換成其酸氯化物，並用甲醇處理以給出 B。將 B1,4-還原給出 C，且將酯用氫化鋁鋰還原給出醇 D。使用光延條件，首先將醇 D轉換成酞醯亞胺 E，將其用聯胺處理並使用標準條件以Boc-衍生物 F之形式予以保護。Boc-衍生物 F被分離成其兩種鏡像異構物( G及 H)，接著將該等鏡像異構物分別用HCl於有機溶劑(例如，乙酸乙酯或二乙醚)中處理，以給出最終化合物 I及 J。替代地，將兩種經分離之鏡像異構物( G及 H)各自用氫化鈉及碘甲烷處理以給出中間物 K及 M，接著將該等中間物分別用HCl於有機溶劑(例如，乙酸乙酯或二乙醚中處理，以給出最終化合物 L及 N。當在通用合成流程1中之化合物中Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、及Y 8各自係C(R 4)時，使用製備化合物I、J、L、及N之類似途徑。
Figure 02_image037
通用合成流程 2(Y 5、Y 6、Y 7、或Y 8中之一個係N).將2-羥基苯甲醛 A及適當的溴吡啶乙酸甲酯環化給出經環化之產物 B。將 B之1,4-還原給出 C，且將酯用氫化鋁鋰還原給出醇 D。使用光延條件，將醇 D轉換成酞醯亞胺 E，將其用聯胺處理並以Boc-衍生物 F之形式予以保護。將Boc-衍生物 F分離成其兩種鏡像異構物( G及 H)，接著將該等鏡像異構物分別用HCl於有機溶劑(例如，乙酸乙酯或二乙醚)中處理，以給出最終化合物 I及 J。替代地，將兩種經分離之鏡像異構物( G及 H)各自用氫化鈉及碘甲烷處理以給出中間物 K及 M，接著將該等中間物分別於有機溶劑(例如，乙酸乙酯或二乙醚)中用HCl處理，以給出最終化合物 L及 N。當在通用合成流程2中之化合物中Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、及Y 8各自係C(R 4)時，使用製備化合物I、J、L、及N之類似途徑。
Figure 02_image039
Figure 02_image041
通用合成流程 3(Y 5、Y 6、Y 7、或Y 8中之一個係N).將2-(苄氧基)酚 A、適當的鹵-吡啶甲醛及碳酸鉀於DMA中加熱並給出中間物 B。將 B用碘化鋅及三甲基矽基氰化物處理以給出氰基-苄基醇 C。將腈基還原給出胺 D，將其以Boc-衍生物 E之形式予以保護。將E去苄化給出酚 F，將其使用光延條件環化，給出三環 G。將三環 G分離成其兩種鏡像異構物( H及 I)，接著將該等鏡像異構物分別用HCl於有機溶劑(例如，乙酸乙酯或二乙醚)中處理，以給出最終化合物 J及 K。替代地，將兩種經分離之鏡像異構物( H及 I)用氫化鈉及碘甲烷處理以給出中間物 L及 N，接著將該等中間物分別用HCl於有機溶劑(例如，乙酸乙酯或二乙醚)中處理，以給出最終化合物 M及 O。
Figure 02_image043
通用合成流程 4(Y 1、Y 2、Y 3、或Y 4中之一個係-CF).將適當地經取代之2-甲氧基酚及2-氟苯甲醛與碳酸鉀於DMF中併合並給出醚 B。用三溴化硼去甲基化以給出酚 C，將其以苄基醚 D之形式予以保護，將 D用碘化鋅及三甲基矽基氰化物處理給出氰基-苄基醇 E。將氰基還原給出胺 F，將其以Boc-衍生物 G之形式予以保護。將 G去苄化給出酚 H，將其使用光延條件環化並給出三環 I。將三環 I分離成其鏡像異構物( J及 K)，接著分別用HCl於有機溶劑(例如，乙酸乙酯或二乙醚)中處理，以給出最終化合物 L及 M。替代地，將兩種經分離之鏡像異構物( J及 K)各自用氫化鈉及碘甲烷處理以給出中間物 N及 P，接著將該等中間物分別用HCl於有機溶劑(例如，乙酸乙酯或二乙醚)中處理，以給出最終化合物 O及 Q。
Figure 02_image045
Figure 02_image047
實施例 1. 合成 (R*)-(7- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 1) 及 (S*)-(7- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 2) a. 合成 1-(2-(3- 氟苯氧基 ) 苯基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image049
向1-(2-氟苯基)乙-1-酮(13.8 g, 99.8 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(27.5 g, 199 mmol)及3-氟酚(11.1 g, 99.8 mmol)。將反應在約90℃下攪拌整夜。在反應完成後，將水(100 mL)及乙酸乙酯(100 mL)添加至反應容器中並將所得之雙相混合物轉移至分液漏斗。將層分離，並將水相用乙酸乙酯(2 x 100 mL)洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得物質藉由矽膠管柱層析法用乙酸乙酯(5%)及石油醚(95%)之等度洗提來純化，以提供1-[2-(3-氟苯氧基)苯基]乙-1-酮。 b. 合成 2-(2-(3- 氟苯氧基 ) 苯基 ) 乙酸
Figure 02_image051
向1-[2-(3-氟苯氧基)苯基]乙-1-酮(21 g, 91.2 mmol)之溶液中添加嗎福林(15.8 g, 182 mmol)及硫(5.82 g, 182 mmol)。將混合物加熱至約120℃約5小時。在冷卻至約室溫之後，添加濃HCl (50 mL)及HOAc (100 mL)，並將所得混合物在迴流下攪拌約2小時。在反應完成後，將溶劑於真空中蒸發。接著添加200 mL的4 N NaOH水溶液，隨後為乙酸乙酯(200 mL)。將水相分離，添加6 N HCl水溶液直到pH~1為止。將混合物用乙酸乙酯(200 mL)萃取，以Na 2SO 4乾燥並於真空中蒸發，以給出粗產物。在於石油醚中再結晶之後，獲得2-(2-(3-氟苯氧基)苯基)乙酸。MS (ESI): m/z = 247 [M+H] +。 c. 合成 7- 氟二苯并 [b,f] 㗁呯 -10(11H)- 酮
Figure 02_image053
將2-[2-(3-氟苯氧基)苯基]乙酸(7.5 g, 30.4 mmol)於聚磷酸(60 mL)中之溶液在約70℃下加熱約8 h。在反應完成後，將混合物用水(200 mL)淬熄，用乙酸乙酯(150 mL x 2)萃取，乾燥並於真空中蒸發並且給出殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析法用石油醚/乙酸乙酯=4:1洗提來純化，以產出7-氟二苯并[b,f]㗁呯-10(11H)-酮。MS (ESI) m/z: 229 [M+H] +。 d. 合成 (E)-2-(7- 氟二苯并 [b,f] 㗁呯 -10(11H)- 亞基 ) 乙酸乙酯
Figure 02_image055
在氮氣下在約室溫下向7-氟二苯并[b,f]㗁呯-10(11H)-酮(3 g, 13.1 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(5.87 g, 26.2 mmol)及NaH (60%於礦物油中)(1.04 g, 26.2 mmol)。在添加之後，將混合物在迴流下加熱整夜。在反應完成後，將混合物用冰水(200 mL)稀釋，用乙酸乙酯(100 mL)萃取，乾燥並在減壓下濃縮。將所得物質藉由矽膠管柱層析法使用石油醚/乙酸乙酯=5:1來純化，以獲得(E)-2-(7-氟二苯并[b,f]㗁呯-10(11H)-亞基)乙酸乙酯。MS (ESI) m/z: 299 [M+H] +。 e. 合成 2-(7- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 乙酸乙酯
Figure 02_image057
向(E)-2-(7-氟二苯并[b,f]㗁呯-10(11H)-亞基)乙酸乙酯(1.25 g, 4.19 mmol)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加Pd/C(10%濕)(222 mg)。將混合物在約室溫下氫化約18小時。在反應完成後，將混合物在矽藻土上過濾並將濾液在減壓下濃縮，以給出2-(7-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]㗁呯-10-基)乙酸乙酯。MS (ESI) m/z: 301 [M+H] +。 f. 合成 2-(7- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 乙酸
Figure 02_image059
向2-(7-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]㗁呯-10-基)乙酸乙酯(1.25 g, 4.16 mmol)於EtOH/H 2O=1:1 (15 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (520 mg, 12.4 mmol)。將混合物在約室溫下攪拌約18小時。在反應完成後，將混合物用2 N HCl水溶液酸化直到pH~3為止，用乙酸乙酯(40 mL x 2)萃取，乾燥並在減壓下濃縮，以給出2-(7-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]㗁呯-10-基)乙酸。MS (ESI) m/z: 295 [M+Na] +。 g. 合成 2-(7- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image061
向2-(7-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]㗁呯-10-基)乙酸(1.15 g, 4.22 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(1.61 g, 8.44 mmol)、1-羥基苯并三唑(569 mg, 4.22 mmol)及N, N-二異丙基乙胺(2.72 g, 21.1 mmol)。在攪拌約30 min之後，添加NH 4Cl (674 mg 12.6 mmol)。將混合物在約室溫下攪拌約18小時。在反應完成後，將混合物用150 mL的水淬熄，用DCM (80 mL x 2)萃取，乾燥並在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其在乙醚中研磨，以產出2-(7-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]㗁呯-10-基)乙醯胺。MS (ESI) m/z: 272 [M+H] +。 h. 合成 ((7- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image063
在室溫下向甲酸(85% aq. 3.12 g, 58.0 mmol)於乙腈/水=3：1 (20 mL)之溶液中添加亞碘醯苯(iodosylbenzene) (2.55 g, 11.6 mmol)。將混合物攪拌約15 min，接著添加於乙腈(3 mL)中之2-(7-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]㗁呯-10-基)乙醯胺(1.05 g, 3.87 mmol)，並將混合物攪拌約18小時。將混合物用2 N NaOH水溶液鹼化直到pH＞12為止，並添加二碳酸二-三級丁酯(1.68 g, 7.74 mmol)。將混合物在約室溫下攪拌約2小時。在反應完成後，將混合物用100 mL的水淬熄，用乙酸乙酯(75 mL x 2)萃取，乾燥並濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析法用石油醚/乙酸乙酯=8：1洗提，以產出((7-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]㗁呯-10-基)甲基)胺甲酸三級丁酯。MS (ESI) m/z: 366 [M+Na] +。 i. ((7- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之掌性管柱分離
Figure 02_image065
將((7-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]㗁呯-10-基)甲基)胺甲酸三級丁酯使用下列條件藉由掌性管柱分離來分離：
儀器：SFC-80 (Thar, Waters) 管柱：AD 20*250mm, 10µm (Daicel)
管柱溫度：35℃   
移動相：CO 2/MeOH(0.2%甲醇於氨中)= 87/13
流速：80 g/min 背壓：100巴
偵測波長：214 nm 循環時間：3.6 min
樣本溶液：520 mg溶解於25 mL甲醇中
注射體積：0.6 mL   
在移除溶劑之後，獲得第一洗提異構物( I- 9-9-P1)(180 mg，滯留時間= 1.26 min)及第二洗提異構物( I- 9-9-P2)(180 mg，滯留時間= 1.56 min)。 合成 (R*)-(7- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 1 ) 及 (S*)-(7- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 2 )
獨立地，對於各個別異構物 I-9-9-P1及 I-9-9-P2，向各化合物(80 mg, 0.23 mmol)於乙酸乙酯(2 mL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(3 M, 0.8 mL, 2.4 mmol)。將混合物在約室溫下攪拌約18小時。在反應完成後，將混合物在減壓下濃縮，以給出 化合物 1。MS (ESI) m/z: 244 [M+H] +。 1H-NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 7.33-7.30 (dd, J= 6.5, 8.5 Hz, 1 H), 7.28-7.26 (m, 2 H), 7.22-7.20 (m, 1 H), 7.15-7.12 (m, 1 H), 7.05-7.03 (dd, J= 2.5, 9.5 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 3.56-3.53 (m, 1 H), 3.46-3.42 (dd, J= 4.0, 16.0 Hz, 1 H), 3.32-3.28 (m, 1 H), 3.23-3.15 (m, 2 H)。掌性分析管柱：AD-3 4.6*100mm 3µm，Acq.方法設定：AD 20% B1，共溶劑：MeOH [0.2%NH 3(7M於MeOH中)]，運行時間：6.0分鐘，流速：3.0 mL/min，背壓：2000 psi，管柱溫度：40℃，滯留時間：1.970 min.；及 化合物 2。MS (ESI) m/z: 244 [M+H] +。 1H-NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 7.33-7.30 (dd, J= 6.5, 8.5 Hz, 1 H), 7.28-7.26 (m, 2 H), 7.22-7.20 (m, 1 H), 7.15-7.12 (m, 1 H), 7.05-7.03 (dd, J= 2.5, 9.5 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 3.56-3.53 (m, 1 H), 3.46-3.42 (dd, J= 4.0, 16.0 Hz, 1 H), 3.32-3.28 (m, 1 H), 3.23-3.15 (m, 2 H)。掌性分析管柱：AD-3 4.6*100mm 3µm，Acq.方法設定：AD 20% B1，共溶劑：MeOH [0.2%NH 3(7M於MeOH中)]，運行時間：6.0分鐘，流速：3.0 mL/min，背壓：2000 psi，管柱溫度：40℃，滯留時間：1.558 min。
實施例 2. 合成 (R*)-1-(7- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 3) 及 (S*)-1-(7- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 4)
Figure 02_image067
合成 (R*)-1-(7- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 3 ) 及 (S*)-1-(7- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 4 )
獨立地，對於各化合物 I-9-9-P1及 I-9-9-P2，在約0℃下向各化合物(100 mg, 0.29 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中)(23.2 mg, 582 µmol)。在攪拌約15 min之後，添加MeI (61.9 mg, 436 µmol)。將混合物在此溫度下攪拌1小時，接著允許其溫熱至室溫。在反應完成後，將混合物用50 mL的水淬熄，用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取，乾燥並蒸發。將物質藉由製備型-HPLC於10 mmol/L NH 4HCO 3水溶液中純化，以給出N-甲基化中間物。MS (ESI) m/z: 358 [M+Na] +。
向各 N-甲基化中間物(88 mg, 0.25 mmol)於乙酸乙酯(3 mL)中之溶液中添加於乙酸乙酯中之HCl (3M, 820 uL, 2.46 mmol)。將混合物在約室溫下攪拌約18小時。在反應完成後，將混合物在減壓下濃縮，以提供 化合物 3。MS (ESI) m/z: 258 [M+H] +。 1H-NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 7.36 (dd, J= 6.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.28-7.26 (m, 2 H), 7.23-7.21 (m, 1 H), 7.14-7.11 (m, 1 H), 7.06-7.04 (dd, J= 2.5, 9.5 Hz, 1 H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 3.64-3.60 (m, 1 H), 3.45-3.41 (m, 2 H), 3..32-3.29 (m, 1 H), 3.21-3.17 (dd, J= 6.0, 16.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 3 H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)，移動相：正己烷(0.1%DEA): EtOH (0.1%DEA) = 90:10，溫度：40℃，流速：1.0 mL/min，波長：254 nm，儀器：SHIMADZU，滯留時間：4.365 min；及 化合物 4。MS (ESI) m/z: 258 [M+H] +。 1H-NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 7.36 (dd, J= 6.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.28-7.26 (m, 2 H), 7.23-7.21 (m, 1 H), 7.14-7.11 (m, 1 H), 7.06-7.04 (dd, J= 2.5, 9.5 Hz, 1 H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 3.64-3.60 (m, 1 H), 3.45-3.41 (m, 2 H), 3..32-3.29 (m, 1 H), 3.21-3.17 (dd, J= 6.0, 16.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 3 H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)，移動相：正己烷(0.1%DEA): EtOH (0.1%DEA) = 90:10，溫度：40℃，流速：1.0 mL/min，波長：254 nm，儀器：SHIMADZU，滯留時間：4.635 min。
實施例 5. 合成 (R*)-(1- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 80) 及 (S*)-(1- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 81) a. 製備 1- 氟二苯并 [b, f] 㗁呯 -10- 羧酸乙酯
Figure 02_image069
在室溫在N 2氣氛下向2,6-二氟苯甲醛(4.76 g, 33.5 mmol)於DMSO (50 mL)中之溶液中添加2-(2-羥苯基)乙酸乙酯(5.5 g, 30.5 mmol)、碘化銅(I) (1.16 g, 6.10 mmol)及碳酸鉀(8.43 g, 61.0 mmol)。將混合物在約110℃下攪拌約4小時。LCMS顯示反應完成。將水(50 mL)添加至反應容器中，並將所得混合物用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。將合併之有機相用飽和水性NaCl (3 x 50 mL)洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得混合物藉由矽膠管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(80%)及乙酸乙酯(20%)之梯度洗提來純化，以提供1-氟二苯并[ b, f]㗁呯-10-羧酸乙酯。MS (ESI): m/z 285 [M+H] +。 b. 製備 1- 氟 -10, 11- 二氫二苯并 [b, f] 㗁呯 -10- 羧酸乙酯
Figure 02_image071
向1-氟二苯并[b,f]㗁呯-10-羧酸乙酯(3.0 g, 10.56 mmol)於乙酸乙酯/ CH 3COOH (5:1, 30 mL)中之溶液中添加Pd/C (300 mg, 10% w/w)。接著在氫氣氣氛下將混合物在約45℃下攪拌約16小時。在過濾之後，將濾液濃縮，以給出物質，其無需進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z 287 [M+H] +。 c. 製備 (1- 氟 -10, 11- 二氫二苯并 [b, f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲醇
Figure 02_image073
在約0℃下向1-氟-10, 11-二氫二苯并[ b, f]㗁呯-10-羧酸乙酯(2.9 g, 10.12 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰(770 mg, 20.24 mmol)。接著將混合物在約0℃下攪拌約2小時。將反應用水(3.0 mL)淬熄並過濾混合物。將濾液濃縮，以給出物質，其無需進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z 245 [M+H] +。 d. 製備 2-((1- 氟 -10, 11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image075
在約0℃下在N 2氣氛下向(1-氟-10, 11-二氫二苯并[ b, f]㗁呯-10-基)甲醇(2.2 g, 9.0 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液中添加異吲哚啉-1,3-二酮(1.58 g, 10.8 mmol)、三苯基膦(3.53 g, 13.49 mmol)及偶氮二羧酸二異丙酯 (2.35 g, 11.65 mmol)。將混合物攪拌約2小時，濃縮，並溶於MeOH (30 mL)中。將混合物過濾，收集，並乾燥。MS (ESI): m/z 374 [M+H] +。 e. 製備 (1- 氟 -10, 11- 二氫二苯并 [b, f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲胺
Figure 02_image077
向2-((1-氟-10, 11-二氫二苯并[ b, f]㗁呯-10-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(3.0 g, 8.04 mmol)於EtOH (100 mL)中之溶液中添加水合聯胺(2.33 g, 46.7 mmol)。將混合物在約90℃下攪拌約4小時。在冷卻至約室溫之後，將混合物過濾、並將濾液濃縮。MS (ESI): m/z 244 [M+H] +。 f. 製備 ((1- 氟 -10, 11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image079
在室溫下向(1-氟-10, 11-二氫二苯并[ b, f]㗁呯-10-基)甲胺(1.5 g, 6.16 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加三乙胺(934 mg, 9.24 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(2.01 g, 9.24 mmol)，並在約室溫下攪拌2小時。將水(50 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗。將層分離，並將水相用DCM (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得混合物藉由矽膠管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(90%)及乙酸乙酯(10%)之梯度洗提來純化，以提供((1-氟-10,11-二氫二苯并[ b, f]㗁呯-10-基)甲基)胺甲酸三級丁酯。MS (ESI): m/z 288 [M-55] +。 g. ((1- 氟 -10, 11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之掌性管柱分離
Figure 02_image081
將((1-氟-10, 11二氫二苯并[b, f]㗁呯-10-基)甲基)胺甲酸三級丁酯使用下列條件藉由掌性管柱分離來分離： 儀器：SFC-80 (Thar, Waters)    管柱：AD 20 * 250 mm, 10 µm (Daicel) 管柱溫度：35℃ 移動相：CO 2/ IPA(0.2%甲醇氨(Methanol Ammonia))= 85/15 流速：80 g/min                         背壓：100巴 偵測波長：214 nm                   循環時間：5.0 min 樣本溶液：2000 mg溶解於30 mL甲醇中 注射體積：1.0 mL
在移除溶劑之後，獲得第一洗提異構物( I- 10-7-P1)(800 mg，滯留時間= 1.77 min)及第二洗提異構物( I- 10-7-P2)(820 mg，滯留時間= 2.16 min)。 合成 (R*)-(1- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 80 ) 及 (S*)-(1- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 81 )
獨立地，對於各個別異構物 I-10-7-P1及 I-10-7-P2，將各化合物(350 mg, 1.01 mmol)於3 M HCl /乙酸乙酯(10 mL)中之溶液在約室溫下攪拌約16小時。在濃縮之後，將物質用乙酸乙酯(3 x 10 mL)研磨並於真空中乾燥，以給出 化合物 80。MS (ESI): m/z 244 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ: 7.33 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.23 (dd, J= 13.6, 7.1 Hz, 3H), 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.88 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.54 (dd, J= 12.7, 8.1 Hz, 1H), 3.38 (dd, J= 12.7, 7.0 Hz, 1H), 3.19 (qd, J= 17.2, 5.2 Hz, 2H)。掌性分析管柱：AD-H (250*4.6 mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA): EtOH (0.1% DEA) = 80: 20；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；波長：214nm & 254 nm；儀器：SHIMADZU；滯留時間= 6.314 min.；及 化合物 81。MS (ESI): m/z 244 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ: 7.33 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.23 (dd, J= 13.6, 7.1 Hz, 3H), 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.88 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.54 (dd, J= 12.7, 8.1 Hz, 1H), 3.38 (dd, J= 12.7, 7.0 Hz, 1H), 3.19 (qd, J= 17.2, 5.2 Hz, 2H)。掌性分析管柱：AD-H (250*4.6 mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA)：EtOH (0.1% DEA) = 80: 20；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；波長：214nm & 254 nm；儀器：SHIMADZU；滯留時間=7.225 min。
實施例 6. 合成 (R*)-1-(1- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 82) 及 (S*)-1-(1- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 83)
Figure 02_image083
合成 (R*)-1-(1- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 82 ) 及 (S*)-1-(1- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 83 )
獨立地，對於各化合物 I-10-7-P1及 I-10-7-P2，向各化合物(450 mg, 1.31 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加氫化鈉(78.3 mg, 1.96 mmol)及碘甲烷(278 mg, 1.96 mmol)。接著將混合物在約室溫下攪拌約2小時。將水(20 mL)添加至反應容器中，並將混合物用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取。將有機層用飽和NaCl溶液(3 x 20 mL)洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得混合物藉由矽膠管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(90%)及乙酸乙酯(10%)之梯度洗提來純化，以提供 N-甲基化中間物。MS (ESI): m/z 302 [M-55] +。
將各於3M HCl/乙酸乙酯(10 mL)中之 N-甲基化中間物(400 mg, 1.11 mmol)在約室溫下攪拌約16小時。在濃縮之後，將殘餘物用乙酸乙酯(3 x 10 mL)洗滌，並將固體於真空中乾燥，及給出 化合物 82。MS (ESI): m/z 258 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ: 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 7.06 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.45 (q, J= 10.1 Hz, 1H), 3.20 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H)。掌性分析管柱：OJ-H (250 * 4.6 mm 5 µm)；移動相：正己烷(0.1% DEA)：EtOH (0.1% DEA) = 80: 20；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；波長：214 nm & 254 nm；儀器：SHIMADZU；滯留時間= 5.344 min.；及 化合物 83。MS (ESI): m/z 258 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ: 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 3H), 7.06 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.81 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 2H), 3.45 (dd, J= 16.1, 10.0 Hz, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.72 (s, 3H)。掌性分析管柱：OJ-H (250 * 4.6 mm 5 µm)；移動相：正己烷(0.1% DEA)：EtOH (0.1%DEA) = 80:20；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；波長：214 nm & 254 nm；儀器：SHIMADZU；滯留時間=4.338 min。
實施例 13. 合成 (R*)-1-(5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 9) 及 (S*)-1-(5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 10)
Figure 02_image085
製備化合物9及10類似於通用合成流程2。
實施例 14. 合成 (R*)-(5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲胺 ( 化合物 11) 及 (S*)-(5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲胺 ( 化合物 12)
Figure 02_image087
製備化合物11及12類似於通用合成流程2。
實施例 15. 合成 (R*)-(5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲胺 ( 化合物 13) 及 (S*)-(5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲胺 ( 化合物 14)
Figure 02_image089
製備化合物13及14類似於通用合成流程2。
實施例 16. 合成 (R*)-1-(5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -5- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 15) 及 (S*)-1-(5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -5- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 16)
Figure 02_image091
製備化合物15及16類似於通用合成流程2。
實施例 17. 合成 (R*)-(5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 ) 甲胺 ( 化合物 17) 及 (S*)-(5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 ) 甲胺 ( 化合物 18) a. 合成苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 羧酸乙酯
Figure 02_image093
向2-氯吡啶-3-甲醛(5 g, 35.3 mmol)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(9.74 g, 70.6 mmol)及2-(2-羥苯基)乙酸乙酯(6.36 g, 35.3 mmol)。將混合物加熱至100℃約18小時。將混合物用水(300 mL)淬熄，用三級丁基甲基醚(150 mL x 2)萃取，乾燥並於真空中蒸發，以給出粗產物，將其藉由矽膠管柱層析法，用石油醚/乙酸乙酯= 3:1洗提來純化，以給出苯并[6,7]㗁呯并[2,3-b]吡啶-6-羧酸乙酯。MS (ESI) m/z: 268 [M+H] +。 b. 合成 5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 羧酸乙酯
Figure 02_image095
向苯并[6,7]㗁呯并[2,3-b]吡啶-6-羧酸乙酯(3.1 g, 11.5 mmol)及氯化鈷六水合物(1.36 g, 5.75 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中分批添加NaBH 4(4.33 g, 114 mmol)。將混合物在約室溫下攪拌18小時。將NaBH 4(1 g)添加至反應混合物中。在反應完成後，將混合物於真空中蒸發，以給出殘餘物，將其用乙酸乙酯 (200 mL)稀釋，用水(150 mL x 2)洗滌，乾燥並在減壓下濃縮，以給出5,6-二氫苯并[6,7]㗁呯并[2,3-b]吡啶-6-羧酸乙酯。MS (ESI) m/z: 270 [M+H] +。 c. 合成 (5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 ) 甲醇
Figure 02_image097
向5,6-二氫苯并[6,7]㗁呯并[2,3-b]吡啶-6-羧酸乙酯(1.9 g, 7.05 mmol)及氯化鋰(597 mg, 14.1 mmol)於EtOH (30 mL)中之溶液中分批添加NaBH 4(2.67 g, 70.4 mmol)。將混合物在約室溫下攪拌18小時。添加額外NaBH 4(0.5 g)直到起始材料用完為止。將混合物於真空中蒸發，並給出殘餘物，將其用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用水(150 mL x 2)洗滌，乾燥並在減壓下濃縮，以給出粗產物，將該粗產物藉由矽膠管柱層析法用DCM / MeOH (20:1)洗提來純化，以產出(5,6-二氫苯并[6,7]㗁呯并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇。MS (ESI) m/z: 229 [M+H] +。 d. 合成 2-((5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 ) 甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image099
在約0℃在氮氣下向(5,6-二氫苯并[6,7]㗁呯并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇(1 g, 5.72 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液中添加PPh 3(2.98 mg, 11.4 mmol)及DIAD (2.3 mg, 11.4 mmol)。將混合物在此溫度下攪拌約2小時。將混合物用水(100 mL)淬熄，用乙酸乙酯(80 mL)萃取，乾燥並濃縮，以給出殘餘物，將其在甲醇中再結晶並接著過濾，以得到2-((5,6-二氫苯并[6,7]㗁呯并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮。MS (ESI) m/z: 357 [M+H] +。 e. 合成 ((5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image101
向2-((5,6-二氫苯并[6,7]㗁呯并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.5 g, 4.2 mmol)於EtOH (50 mL)中之溶液中添加水合聯胺(85% aq.1.21 g, 21 mmol)。將混合物在約85℃下攪拌約2小時。接著將混合物冷卻至室溫，過濾以移除固體，並將濾液於真空中蒸發至乾。在約室溫下向於DCM (30 mL)中之所得混合物中添加二碳酸二-三級丁酯(674 mg, 3.09 mmol)及三乙胺(1.05 g, 9.27 mmol)。將混合物在此溫度下攪拌約2小時。在反應完成後，將混合物用水(50 mL)洗滌，乾燥並於真空中蒸發，以給出粗產物，將其藉由矽膠管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(90%)及乙酸乙酯(10%)之梯度洗提來純化，以得到((5,6-二氫苯并[6,7]㗁呯并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺甲酸三級丁酯。MS (ESI) m/z: 327 [M+H] +。 f. ((5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之掌性管柱分離
Figure 02_image103
將500 mg的((5,6-二氫苯并[6,7]㗁呯并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺甲酸三級丁酯藉由掌性管柱及下列條件來分離： 儀器：SFC-150 (Waters)   管柱：AD 20×250mm, 10µm (Regis) 管柱溫度：35℃ 移動相：CO 2/IPA(0.5%甲醇氨)= 85/15 流速：100 g/min               背壓：100巴 偵測波長：214 nm           循環時間：3.6 min 樣本溶液：500 mg溶解於30 mL甲醇中 注射體積：1 mL
在移除溶劑之後，獲得第一洗提異構物 I- 3-6-P1(180 mg，滯留時間= 3.36 min)及 I-3-6-P2(180 mg，滯留時間= 3.95 min)。 合成 (R*)-(5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 ) 甲胺 ( 化合物 17 ) 及 (S*)-(5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 ) 甲胺 ( 化合物 18 )
獨立地，對於各個別異構物 I-3-6-P1及 I-3-6-P2，在約室溫下向各化合物(90 mg, 0.28 mmol)於乙酸乙酯(1 mL)中之溶液中添加HCl/乙酸乙酯(3 M, 4 mL, 12 mmol)。將混合物在此溫度下攪拌整夜。在反應完成後，將混合物於真空中蒸發至乾，並接著在冷凍乾燥機上冷凍乾燥，以產出 化合物 17。MS (ESI): m/z 227 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.46 (d, J= 4.4 Hz, 1 H), 8.36 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.64-7.61 (dd, J= 5.6, 7.6 Hz, 1H), 7.51-7.37 (m, 4H), 3.76-3.70 (m, 1 H), 3.56-3.37(m, 4 H)。掌性分析管柱：OZ-3 4.6*100mm 3µm，Acq.方法設定：OZ 25% B1，共溶劑：MeOH [0.2%NH 3(7M於MeOH中)]，流速：3.0 mL/min，背壓：2000 psi，管柱溫度：40℃，滯留時間= 1.764 min；及 化合物 18。MS (ESI): m/z 227 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.46 (d, J= 4.4 Hz, 1 H), 8.36 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.64-7.61 (dd, J= 5.6, 7.6 Hz, 1H), 7.51-7.37 (m, 4H), 3.76-3.70 (m, 1 H), 3.56-3.37(m, 4 H)。掌性分析管柱：OZ-3 4.6*100mm 3µm，Acq.方法設定：OZ 25% B1，共溶劑：MeOH [0.2%NH 3(7M於MeOH中)]，流速：3.0 mL/min，背壓：2000 psi，管柱溫度：40℃，滯留時間=2.297 min。
實施例 18. 合成 (R*)-1-(5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 19) 及 (S*)-1-(5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 20)
Figure 02_image105
合成 (R*)-1-(5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 19 ) 及 (S*)-1-(5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 20 )
獨立地，對於各個別異構物 I-3-6-P1及 I-3-6-P2，在約0℃下向各化合物(40 mg, 0.12 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中)(9.79 mg, 245 µmol)。在攪拌約15分鐘之後，添加MeI (25.9 mg, 183 µmol)。將混合物在此溫度下攪拌約30分鐘，並接著允許其溫熱至約室溫。在反應完成後，將混合物用50 mL的水淬熄，用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取，乾燥並於真空中蒸發，並給出粗產物，將其藉由製備型-HPLC於10 mmol/L NH 4HCO 3水溶液中來純化，以產出 N-甲基化中間物。MS (ESI) m/z: 363 [M+Na] +。
在約室溫下向各 N-甲基化中間物(28 mg, 0.08 mmol)於乙酸乙酯(1 mL)中之溶液中添加HCl /乙酸乙酯(3M, 3 mL, 9 mmol)。將混合物在此溫度下攪拌整夜。在反應完成後，將混合物在減壓下濃縮，以產出 化合物 19。MS (ESI) m/z: 241 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.52-8.48(m, 2 H), 7.71-7.70(m, 1 H), 7.52-7.40(m, 4 H), 3.85(m, 1 H), 3.58-3.47(m, 4 H), 2.74(s, 3 H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)，移動相：正己烷(0.1%DEA): EtOH(0.1%DEA) = 80:20，溫度：40℃，流速：1.0 mL/min，波長：254 nm，滯留時間= 8.538 min；及 化合物 20。MS (ESI) m/z: 241 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.52-8.48(m, 2 H), 7.71-7.70(m, 1 H), 7.52-7.40(m, 4 H), 3.85(m, 1 H), 3.58-3.47(m, 4 H), 2.74(s, 3 H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)，移動相：正己烷(0.1%DEA)：EtOH(0.1%DEA) = 80:20，溫度：40℃，流速：1.0 mL/min，波長：254 nm，滯留時間= 6.646 min。
實施例 19. 合成 ( R*)-(5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c]] 吡啶 -6- 基 ) 甲胺 ( 化合物 21) 及 ( S*)-(5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c]] 吡啶 -6- 基 ) 甲胺 ( 化合物 22) a. 合成 5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 羧酸甲酯
Figure 02_image107
向3-氯異菸鹼醛(3-chloroisonicotinaldehyde) (10.0 g, 70.9 mmol)於DMSO (150 mL)中之溶液中添加2-(2-羥苯基)乙酸甲酯 (11.8 g, 70.9 mmol)、CuBr (10.2 g, 70.9 mmol)及K 2CO 3(29.4 g, 212.8 mmol)。將混合物在約140℃在Ar下攪拌約100小時。將反應冷卻至室溫。將水(800 mL)添加至反應容器中並使用3 M HCl 水溶液將混合物之pH調整至約6。將混合物用乙酸乙酯(3 x 300 mL)萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。向殘餘物中添加DCM (300 mL)及DMF (1 mL)。將草醯氯(27.0 g, 212.8 mmol)滴加至上面懸浮液中。將反應在約室溫下攪拌約2小時。將混合物濃縮，並向殘餘物中添加MeOH (100 mL)。將溶液在約室溫下攪拌約20分鐘。將混合物於真空中濃縮。將所得物質藉由矽膠管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(70%)及乙酸乙酯(30%)之梯度洗提來純化，以提供5,6-二氫苯并[6,7]㗁呯并[2,3-c]吡啶-6-羧酸甲酯。MS (ESI) m/z: 254 [M+H] +。 b. 合成苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 羧酸甲酯
Figure 02_image109
向5,6-二氫苯并[6,7]㗁呯并[2,3-c]吡啶-6-羧酸甲酯(3.1 g, 12.3 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液中添加CoCl 2-6H 2O (2.92 g, 12.3 mmol)及NaBH 4(1.4 g, 36.9 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約2小時。添加水(50 mL)並將混合物於真空中濃縮，以移除甲醇。向殘餘的混合物中添加DCM (50 mL)。將混合物過濾，並將濾液轉移至分液漏斗中。將層分離，並將水相用DCM (2×50 mL)萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得物質藉由矽膠管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(70%)及乙酸乙酯(30%)之梯度洗提來純化，以提供苯并[6,7]㗁呯并[2,3-c]吡啶-6-羧酸甲酯。MS (ESI) m/z: 256 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8.47 (s, 1H), 8.22 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.30-7.13 (m, 4H), 7.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H)。 c. 合成 (5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 基 ) 甲醇
Figure 02_image111
向苯并[6,7]㗁呯并[2,3-c]吡啶-6-羧酸甲酯(2.8 g, 11.0 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(418 mg, 11.0 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約1小時。緩慢添加水(0.42 mL)以淬熄反應。接著添加15% NaOH (aq) (0.84 mL)及水(1.26 mL)。將混合物過濾，並將濾液濃縮。將乙酸乙酯(50 mL)添加至殘餘物中，並將混合物用鹽水(2 x 20 mL)洗滌。將有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得物質藉由矽膠管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(70%)及乙酸乙酯(30%)之梯度洗提來純化，以提供(5,6-二氫苯并[6,7]㗁呯并[2,3-c]吡啶-6-基)甲醇。MS (ESI) m/z: 228 [M+H] +。 d. 合成 2-((5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 基 ) 甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image113
向(5,6-二氫苯并[6,7]㗁呯并[2,3-c]吡啶-6-基)甲醇(2.1 g, 9.25 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加PPh 3(4.84 g, 18.5 mmol)及DIAD (3.73 g, 18.5 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約1小時。接著將混合物於真空中濃縮。將甲醇(10 mL)添加至所得物質中並將混合物在約室溫下攪拌約30分鐘。將混合物過濾並收集固體，以提供2-((5,6-二氫苯并[6,7]㗁呯并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮。MS (ESI) m/z: 357 [M+H] +。 e. 合成 ((5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image115
向2-((5,6-二氫苯并[6,7]㗁呯并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.6 g, 7.30 mmol)於乙醇(30 mL)中之溶液中添加水合聯胺(1.82 g, 36.5 mmol)。將混合物在約85℃下攪拌約3小時。將反應冷卻至室溫並過濾。將濾液於真空中濃縮。將DCM (20 mL)添加至殘餘物中並接著添加Et 3N (1.47 g, 14.6 mmol)及Boc 2O (3.18 g, 14.6 mmol)。將混合物在約室溫下攪拌約1小時。添加飽和NaCl水溶液(15 mL)並將混合物轉移至分液漏斗中。將層分離，並將水相用DCM (2×15 mL)萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得物質藉由矽膠管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(70%)及乙酸乙酯(30%)之梯度洗提來純化，以提供((5,6-二氫苯并[6,7]㗁呯并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)胺甲酸三級丁酯。MS (ESI) m/z: 327 [M+H] +。 1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ 8.48 (s, 1H), 8.22 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.13-7.04 (m, 2H), 4.64 (bs, 1H), 3.52-3.29 (m, 4H), 3.02-2.98 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。 f. ((5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之掌性管柱分離
Figure 02_image117
將1.8 g的((5,6-二氫苯并[6,7]㗁呯并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)胺甲酸三級丁酯藉由下列條件來分離： 儀器：SFC-150 (Waters)   管柱：AD 20×250mm, 10µm (Regis) 管柱溫度：35℃ 移動相：CO 2/IPA(0.5%甲醇氨)= 75/25 流速：100 g/min               背壓：100巴 偵測波長：214 nm           循環時間：2.7 min 樣本溶液：1800 mg溶解於80 mL甲醇中 注射體積：1 mL
在移除溶劑之後，獲得第一洗提異構物 I- 2-6-P1(800 mg，滯留時間= 1.456 min)及第二洗提異構物 I-2-6-P2(700 mg，滯留時間= 1.718 min)。 合成 (R*)-(5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 基 ) 甲胺 ( 化合物 21 ) 及 (S*)-(5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 基 ) 甲胺 ( 化合物 22 )
獨立地，對於各個別異構物 I-2-6-P1及 I-2-6-P2，將各化合物(100 mg, 306 μmol)於HCl/MeOH (3 M, 8 mL)中之溶液在約室溫下攪拌約2小時。將混合物濃縮至乾，並向殘餘物中添加乙酸乙酯(10 mL)。將混合物在約室溫下攪拌約10分鐘，並接著過濾。收集物質並溶於水(10 mL)中。將混合物在冷凍乾燥機上冷凍乾燥，以提供 化合物 21。MS (ESI) m/z: 227 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.53 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.38-7.33 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.58-3.44 (m, 3H)。掌性分析：方法資訊：AD-H 10%MeOH [0.2%NH 3(7M於MeOH中)]；流速：4 mL/min；溫度：40℃；滯留時間= 2.79 min；及 化合物 22。MS (ESI) m/z: 227 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.53 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.58-3.44 (m, 3H)。掌性分析：方法資訊：AD-H 10%MeOH [0.2%NH 3(7M於MeOH中)]；流速：4mL/min；溫度：40℃；滯留時間=3.28 min。
實施例 20. 合成 (R*)-1-(5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 23) 及 (S*)-1-(5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 24)
Figure 02_image119
合成 (R*)-1-(5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 23 ) 及 (S*)-1-(5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 24 )
獨立地，對於各個別異構物 I-2-6-P1及 I-2-6-P2，在約0℃下向各化合物(500 mg, 1.53 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加NaH(60%) (183 mg, 4.59 mmol)。將混合物在約0℃下攪拌10分鐘。接著添加CH 3I (651 mg, 4.59 mmol)。將反應在約0℃下攪拌約2小時。將飽和水性NH 4Cl (30 mL)添加至反應容器中，並將混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得混合物藉由矽膠管柱層析法用自DCM (100%)至DCM (98%)及MeOH (2%)之梯度洗提來純化，以提供 N-甲基化中間物(MS (ESI) m/z: 341 [M+H] +)。
將於HCl / MeOH (3M, 30 mL)中之 N-甲基化中間物(350 mg, 1.02 mmol)在約室溫下攪拌約2小時。將混合物濃縮並向殘餘物中添加乙酸乙酯/MeOH (20/1) (15 mL)。將混合物在約室溫下攪拌約10分鐘，並接著過濾。收集物質並溶於水(30 mL)中。將混合物在冷凍乾燥機上冷凍乾燥，以提供 化合物 23。MS (ESI) m/z: 241 [M+H] +。 1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.54 (dd, J= 1.0, 6.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 6.0 Hz, 1 H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.38-7.35 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.73-3.51 (m, 4H), 2.76 (s, 3H)。掌性分析管柱：IC (4.6×250mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1% DEA)：EtOH (0.1%DEA) = 80:20；波長：220 nm；流速：1 mL/min；溫度：40℃；滯留時間= 12.233 min；及 化合物 24。MS (ESI) m/z: 241 [M+H] +。 1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.54 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.38-7.35 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.73-3.51 (m, 4H), 2.76 (s, 3H)。掌性分析管柱：IC (4.6×250mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1% DEA)：EtOH (0.1%DEA) = 80:20；波長：220 nm；流速：1 mL/min；溫度：40℃；滯留時間=10.280 min。
實施例 21. 合成 2-((10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-c] 吡啶 -10- 基 ) 甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 (I-4-5) a. 合成苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-c] 吡啶 -10- 羧酸乙酯
Figure 02_image121
向4-氯菸鹼醛(8.3 g, 55.6 mmol)及2-(2-羥苯基)乙酸乙酯(10.5 g, 55.6 mmol)於二甲基乙醯胺(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(15.6 g, 111 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約2小時。將水(100 mL)及乙酸乙酯(100 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗中。將層分離，並將水相用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得物質藉由矽膠管柱層析法用石油醚(60%)及乙酸乙酯(40%)之等度洗提來純化，以提供苯并[6,7]㗁呯并[3,2-c]吡啶-10-羧酸乙酯。MS (ESI): m/z = 267.9[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.55 - 8.43 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.30 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 12.1, 4.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.20 (m, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 3H)。 b. 合成 10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-c] 吡啶 -10- 羧酸乙酯
Figure 02_image123
向苯并[6,7]㗁呯并[3,2-c]吡啶-10-羧酸乙酯(3.8 g, 13.9 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液中分幾批添加氯化鈷六水合物(674 mg, 2.78 mmol)及NaBH 4(1.60 g, 41.7 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約24小時。向混合物中添加1M HCl以將pH調整至6。將混合物濃縮以移除溶劑。將水(30 mL)及乙酸乙酯(50 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗中。將層分離，並將水相用乙酸乙酯(3 x 30 mL)洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得物質藉由矽膠管柱層析法用DCM (80%)及MeOH (20%)之等度洗提來純化，以提供10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-c]吡啶-10-羧酸乙酯。MS (ESI): m/z= 270.0 [M+H] +。 c. 合成 (10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-c] 吡啶 -10- 基 ) 甲醇
Figure 02_image125
向10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-c]吡啶-10-羧酸乙酯(2.238 g, 8.30 mmol)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加氯化鋰(504 mg, 11.9 mmol)及NaBH 4(1.35 g, 35.7 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約24小時。向混合物添加1M HCl以將pH調整至6，將混合物濃縮以移除溶劑。將水(25 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗。將層分離，並將水相用乙酸乙酯(3 x 30 mL)洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得物質藉由矽膠管柱層析法用DCM (85%)及乙酸乙酯(15%)之等度洗提來純化，以提供(10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-c]吡啶-10-基)甲醇。MS (ESI): m/z= 228.1 [M+H] +。 d. 合成 2-((10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-c] 吡啶 -10- 基 ) 甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮：
Figure 02_image127
向(10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-c]吡啶-10-基)甲醇(1.626 g, 6.55 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液中添加酞醯亞胺(1.95 g, 13.1 mmol)、三苯基膦(3.50 g, 13.1 mmol)，隨後為DIAD (2.77 g, 13.1 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約16小時。添加額外量的三苯基膦(237 mg, 889 μmol)、酞醯亞胺 (126 mg, 849 μmol)及DIAD (197 mg, 930 μmol)。將反應在約室溫下攪拌約16小時。將水(10 mL)及乙酸乙酯(20 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗中。將層分離，並將水相用乙酸乙酯(3 x 15 mL)洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得物質藉由矽膠管柱層析法用石油醚(50%)及乙酸乙酯(50%)之等度洗提來純化，以提供粗2-((10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-c]吡啶-10-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮。MS (ESI): m/z= 357.0 [M+H] +。
實施例 22. 合成 (R*)-1-(10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-c] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 27) 及 (S*)-1-(10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-c] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 28)
Figure 02_image129
製備化合物27及28類似於通用合成流程1。
實施例 23. 合成 (R*)-(10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 29) 及 (S*)-(10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 30) a. 合成 1-(2-(2- 溴吡啶 -3- 基氧基 ) 苯基 ) 乙烯酮
Figure 02_image131
向1-(2-氟苯基)乙酮(41.6 g, 301 mmol)於NMP (500 mL)中之溶液中添2-溴吡啶-3-醇(78.4 g, 451 mmol)及氟化銫(68.5 g, 451 mmol)。將反應混合物加熱至約140℃並在該溫度下攪拌約2天。將水(20 mL)添加至反應容器中，並將混合物用乙酸乙酯(3×800 mL)萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾並於真空中濃縮。將所得物質藉由矽膠管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(80%)及乙酸乙酯(20%)之梯度洗提來純化，以提供1-(2-(2-溴吡啶-3-基氧基)苯基)乙酮。MS (ESI) m/z: 292, 294 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8.22 (dd, J= 1.6, 4.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 6.81 (dd, J= 0.8, 8.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H)。 b. 合成苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10(11H)- 酮
Figure 02_image133
向1-(2-(2-溴吡啶-3-基氧基)苯基)乙酮(11 g, 37.6 mmol)於甲苯(150 mL)中之溶液中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd 2(dba) 3) (1.72 g, 1.88 mmol)、Xantphos (2.17 g, 3.76 mmol)及Cs 2CO 3(36.5 g, 112 mmol)。將反應混合物加熱至約110℃並在該溫度下攪拌約2小時。將飽和水性NaCl (100 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗。將層分離，並將水相用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾並於真空中濃縮。將所得物質藉由矽膠管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(70%)及乙酸乙酯(30%)之梯度洗提來純化，以提供苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10(11H)-酮。MS (ESI) m/z: 212 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8.44 (dd, J= 1.2, 4.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 4.41 (s, 2H)。 c. 合成苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基三氟甲磺酸酯
Figure 02_image135
向苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10(11H)-酮(3.0 g, 14.2 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加三乙胺(4.31 g, 42.6 mmol)及三氟甲磺酸酐(9.98 g, 35.4 mmol)。將反應混合物在約室溫下攪拌約1小時。將水(50 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗。將層分離，並將水相用DCM (2×50 mL)萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得物質藉由矽膠管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(80%)及乙酸乙酯(20%)之梯度洗提來純化，以提供苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-基三氟甲磺酸酯。MS (ESI) m/z: 344 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.45 (dd, J= 1.2, 4.4 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.34-7.26 (m, 3H), 7.08 (s, 1H)。 d. 合成苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 甲腈
Figure 02_image137
在N 2下向苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-基三氟甲磺酸酯(2.5 g, 7.28 mmol) in DMF (40 mL)中之溶液中添加氰化鋅(1.70 g, 14.5 mmol)、Pd 2(dba) 3(1.32 g, 1.45 mmol)、及X-Phos (1.38 g, 2.91 mmol)。將混合物在N 2下在約110℃下攪拌約1小時。將水(150 mL)添加至反應容器中，並將混合物用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾並於真空中濃縮。將所得物質藉由矽膠管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(65%)及乙酸乙酯(35%)之梯度洗提來純化，以提供苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-甲腈。MS (ESI) m/z: 221 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8.48 (dd, J= 1.2, 4.4 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H)。 e. 合成 ((10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image139
向苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-甲腈(1.2 g, 5.44 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加NaBH 4(619 mg, 16.3 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約2小時。將混合物於真空中濃縮。將所得物質溶解於THF (10 mL)中，添加BH 3-THF(1M於THF中)(16.3 mL, 16.3 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約2小時。緩慢添加水(10 mL)以淬熄反應，接著添加2M HCl 水溶液(30 mL)。將混合物在約室溫下攪拌約16小時。使用飽和NaHCO 3水溶液將混合物之pH調整至8。接著，將二碳酸二-三級丁酯(2.35 g, 10.8 mmol)添加至上面溶液中。將反應在約室溫下攪拌約1小時。將混合物用DCM (3×50 mL)萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾並於真空中濃縮。將所得物質藉由矽膠管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(66%)及乙酸乙酯(34%)之梯度洗提來純化，以提供((10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸三級丁酯。MS (ESI) m/z: 327 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8.30 (dd, J= 0.8, 4.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 0.6, 4.0 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.24-7.08 (m, 4H), 4.98 (bs, 1H), 3.63-3.52 (m, 3H),3.26-3.21 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。 f. ((10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之掌性管柱分離
Figure 02_image141
將300 mg的((10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸三級丁酯在下列條件下藉由掌性HPLC來分離： 儀器：SFC-150 (Waters)   管柱：AD 20×250mm, 10µm (Regis) 管柱溫度：35℃ 移動相：CO 2/IPA(0.5%甲醇氨)= 85/15 流速：100 g/min               背壓：100巴 偵測波長：214 nm           循環時間：3.37 min 樣本溶液：300 mg溶解於30 mL甲醇中 注射體積：1 mL
在移除溶劑之後，獲得第一洗提異構物( I- 1-6-P1)(100 mg，滯留時間= 2.58 min)及第二洗提異構物( I- 1-6-P2)(100 mg，滯留時間= 3.11 min)。 合成 (R*)-(10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 29 ) 及 (S*)-(10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 30 )
獨立地，對於各個別異構物 I-1-6-P1及 I-1-6-P2，將化合物(50 mg, 153 μmol)於HCl/MeOH (3 M, 10 mL)中之溶液在約室溫下攪拌約16小時。將混合物於真空中濃縮。向殘餘物中添加乙酸乙酯(10 mL)。將混合物在約室溫下攪拌約10 min，並接著過濾。收集物質並溶於水(10 mL)中。將混合物在冷凍乾燥機上冷凍乾燥，以提供 化合物 29。MS (ESI) m/z: 227 [M+H] +。( 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 8.61 (dd, J= 1.2, 5.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 5.6, 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.35 (m, 4H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.68-3.50 (m, 3H)。)(掌性分析管柱：AD-3 4.6×100mm 3µm；共溶劑：MeOH [0.2%NH 3(7M於MeOH中)]；Acq.方法設定：AD 15% B1；流速：3.0 mL/min；管柱溫度：40℃；滯留時間= 3.118 min。)；及 化合物 30。MS (ESI) m/z: 227 [M+H] +。( 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.61 (dd, J= 1.2, 5.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 5.6, 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.35 (m, 4H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.67-3.50 (m, 3H)。)(掌性分析管柱：AD-3 4.6×100mm 3µm；共溶劑：MeOH [0.2%NH 3(7M於MeOH中)]；Acq.方法設定：AD 15% B1；流速：3.0 mL/min；管柱溫度：40℃；滯留時間=2.485 min。)
實施例 24. 合成 (R*)-1-(10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 31) 及 (S*)-1-(10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 32) a. 合成 ((10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image143
將((10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸三級丁酯(300 mg, 0.92 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加氫化鈉(60%於礦物油中)(110 mg, 2.76 mmol)。將混合物在約室溫下攪拌約10分鐘。接著添加碘甲烷(392 mg, 2.76 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約3小時。將飽和水性NH 4Cl (30 mL)添加至反應容器中，並將混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得物質藉由矽膠管柱層析法用自DCM (100%)至DCM (98%)及MeOH (2%)之梯度洗提來純化，以提供((10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)(甲基)胺甲酸三級丁酯。MS (ESI) m/z: 341 [M+H] +。 b. ((10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之掌性管柱分離
Figure 02_image145
化合物 I-1-7係藉由下列條件來分離： 儀器：SFC-150 (Waters)   管柱：IC 20×250 mm, 10 µm (Daicel) 管柱溫度：35℃ 移動相：CO 2/MeOH(0.2%甲醇氨)= 85/15 流速：100 g/min               背壓：100巴 偵測波長：214 nm           循環時間：2.23 min 樣本溶液：300 mg溶解於20mL甲醇及二氯甲烷中 注射體積：1 mL
在移除溶劑之後，獲得 I-1-7-P1(100 mg，滯留時間：1.626 min)及 I-1-7-P2(100 mg，滯留時間：1.884 min)。 合成 (R*)-1-(10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 31 ) 及 (S*)-1-(10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 32 )
獨立地，對於各個別異構物 I-1-7-P1及 I-1-7-P2，將各化合物(100 mg, 294 μmol)於3M HCl於MeOH ( 10 mL)中之溶液在約室溫下攪拌約16小時，並將混合物於真空中濃縮。向殘餘物中添加乙酸乙酯(10 mL)。將混合物在約室溫下攪拌約10分鐘，並接著過濾。收集物質並溶於水(10 mL)中。將物質在冷凍乾燥機上冷凍乾燥，以提供 化合物 31。MS (ESI) m/z: 241 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 8.62 (dd, J= 0.8, 5.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.51-7.35 (m, 4H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H) 3.72-3.64 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 1H), 2.75 (s, 3H)。掌性分析管柱：IG-3 4.6×100mm 3µm；共溶劑：MeOH [0.2%NH 3(7M於MeOH中)]；Acq.方法設定：IG 20% B1；流速：3.0 mL/min；管柱溫度：40℃；滯留時間= 2.917 min；及 化合物 32。MS (ESI) m/z: 241 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 8.62 (dd, J= 0.8, 5.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.52-7.36 (m, 4H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H) 3.72-3.64 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 1H), 2.76 (s, 3H)。掌性分析管柱：IG-3 4.6×100mm 3µm；共溶劑：MeOH [0.2%NH 3(7M於MeOH中)]；Acq.方法設定：IG 20% B1；流速：3.0 mL/min；管柱溫度：40℃；滯留時間=2.352 min。
實施例 27. 合成 (R*)-1-(3- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 37) 及 (S*)-1-(3- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 38)
Figure 02_image147
製備化合物37及38類似於通用合成流程1。
實施例 29. 合成 (R*)-(7- 氟 -11H- 二苯并 [b,e][1,4] 二㗁呯 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 41) 及 (S*)-(7- 氟 -11H- 二苯并 [b,e][1,4] 二㗁呯 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 42) a. 製備 2-(2-( 苄氧基 ) 苯氧基 ) 菸鹼醛
Figure 02_image149
向5-氟-2-甲氧基酚(1.42 g, 9.99 mmol)於DMA (20 mL)中之溶液中添加2-氟苯甲醛(1.23 g, 9.99 mmol)及碳酸鉀(2.75 g, 19.9 mmol)。將反應在約80℃下攪拌約6小時。將水(100 mL)及乙酸乙酯(100 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗中。將層分離，並將有機相用乙酸乙酯(2×50 mL)及飽和水性NaCl (2×50 mL)洗滌。將合併之有機物以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得油液藉由快速管柱層析法用乙酸乙酯(10%)及石油醚(90%)之等度洗提來純化，以提供2-(5-氟-2-羥苯氧基)苯甲醛。MS (ESI): m/z 247 [M+H] +。 b. 製備 2-(5- 氟 -2- 羥苯氧基 ) 苯甲醛
Figure 02_image151
在約-50℃下向2-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醛(5.1 g, 20.7 mmol)於DCM (50 L)中之溶液中添加三溴硼烷(tribromoborane) (10.3 g, 41.4 mmol)。將混合物在約室溫下攪拌約2小時，並用冰水(30 mL)淬熄。將有機層濃縮，以給出粗化合物。將粗化合物溶解於THF (10 mL)/HCl(6M於水中，10 mL)中。將混合物在約70℃下攪拌約4小時，並冷卻至室溫。使用NaHCO 3溶液將混合物之pH調整至8。將水(100 mL)添加至反應容器中，並將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得油液藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，以給出2-(5-氟-2-羥苯氧基)苯甲醛。MS (ESI): m/z 233 [M+H] +。 c. 製備 2-(2-( 苄氧基 )-5- 氟苯氧基 ) 苯甲醛
Figure 02_image153
向2-(5-氟-2-羥苯氧基)苯甲醛(2.1 g, 9.04 mmol)於CH 3CN (20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.48 g, 18.0 mmol)及(溴甲基)苯(1.54 g, 9.04 mmol)。將混合物在約60℃下攪拌約2小時。將水(100 mL)添加至反應容器中，並將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得油液藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=8/1)純化，以給出2-(2-(苄氧基)-5-氟苯氧基)苯甲醛。MS (ESI): m/z 323 [M+H] +。 d. 製備 2-(2-(2-( 苄氧基 )-5- 氟苯氧基 ) 苯基 -2- 羥基乙腈
Figure 02_image155
向2-(2-(苄氧基)-5-氟苯氧基)苯甲醛(2.1 g, 6.51 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加三甲基矽烷甲腈(trimethylsilanecarbonitrile) (1.28 g, 13.0 mmol)及碘化鋅(iodozinc) (207 mg, 651 µmol)。將反應在約室溫下攪拌約2小時，並過濾。將濾液濃縮，以得到2-(2-(2-(苄氧基)-5-氟苯氧基)苯基-2-羥基乙腈。MS (ESI): m/z 350 [M+H] +。 e. 製備 2- 胺基 -1-(2-(2-( 苄氧基 )-5- 氟苯氧基 ) 苯基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image157
在約0℃下向2-(2-(2-(苄氧基)-5-氟苯氧基)苯基-2-羥基乙腈(粗產物)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(432 mg, 11.4 mmol)。將混合物在約室溫下攪拌約1小時，並用Na 2SO 4.10H 2O (2.0 g)淬熄。將混合物在約室溫下攪拌約20 min，並過濾。將濾液乾燥並濃縮，以給出2-胺基-1-(2-(2-(苄氧基)-5-氟苯氧基)苯基)乙-1-醇。MS (ESI): m/z 354 [M+H] +。 f. 製備 2-(2-(2-( 苄氧基 )-5- 氟苯氧基 ) 苯基 -2- 羥乙基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image159
向2-胺基-1-{2-(2-(苄氧基)-5-氟苯氧基)苯基}乙-1-醇(1.8 g, 5.09 mmol)於DCM (30 mL)及NaHCO 3溶液(30 mL)中之溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(1.11 g, 5.09 mmol)。將混合物在約室溫下攪拌約3小時。將水(100 mL)添加至反應容器中，並將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得物質藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化，以給出(2-(2-(2-(苄氧基)-5-氟苯氧基)苯基-2-羥乙基)胺甲酸三級丁酯。MS (ESI): m/z 476 [M+Na] +。 g. 製備 (2-(2-(5- 氟 -2- 羥苯氧基 ) 苯基 )-2- 羥乙基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image161
向(2-(2-(2-(苄氧基)-5-氟苯氧基)苯基-2-羥乙基)胺甲酸三級丁酯(600 mg, 1.32 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加Pd/C (200 mg, 10%)。將混合物在氫氣氣氛(1 atm)下在約室溫下攪拌約3小時，並過濾。將濾液濃縮，以給出(2-(2-(5-氟-2-羥苯氧基)苯基)-2-羥乙基)胺甲酸三級丁酯。MS (ESI): m/z 386 [M+H] +。 h. 製備 ((7- 氟 -11H- 二苯并 [b,e][1,4] 二㗁呯 -11- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image163
在約0℃下向(2-(2-(5-氟-2-羥苯氧基)苯基)-2-羥乙基)胺甲酸三級丁酯(500 mg, 1.37 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中之溶液中添加三苯膦(430 mg, 1.64 mmol)及N-[(乙氧基羰基)亞胺基]乙氧基甲醯胺(285 mg, 1.64 mmol)。將混合物在約室溫下攪拌約1小時，並用H 2O (10 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將有機層蒸發並藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，以給出((7-氟-11H-二苯并[b,e][1,4]二㗁呯-11-基)甲基)胺甲酸三級丁酯。MS (ESI): m/z 368[M+Na] + i. ((7- 氟 -11H- 二苯并 [b,e][1,4] 二㗁呯 -11- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之掌性管柱分離
Figure 02_image165
將外消旋((7-氟-11H-二苯并[b,e][1,4]二㗁呯-11-基)甲基)胺甲酸三級丁酯使用下列條件藉由掌性管柱分離來純化： 儀器：SFC-150 (Waters)   管柱：IG 20*250mm, 10µm (Daicel) 管柱溫度：35℃ 移動相：CO2/MeOH(0.2%甲醇氨)= 88/12 流速：100 g/min               背壓：100巴 偵測波長：214 nm           循環時間：8min 樣本溶液：170 mg溶解於30mL甲醇中 注射體積：2mL
在移除溶劑之後，獲得第一洗提異構物( I- 11-9-P1)(80 mg，滯留時間= 2.10 min)及第二洗提異構物( I- 11-9-P2)(80 mg，滯留時間= 2.52 min)。 合成 (R*)-(7- 氟 -11H- 二苯并 [b,e][1,4] 二㗁呯 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 41) 及 (S*)-(7- 氟 -11H- 二苯并 [b,e][1,4] 二㗁呯 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 42)
獨立地，對於各個別異構物 I-11-9-P1及 I-11-9-P2，向各化合物(40 mg, 115 µmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH (3M, 3 mL, 9 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約16小時，並在真空下濃縮。將殘餘物溶解於水(5 mL)中並用乙酸乙酯(5 mL)萃取。將水相在冷凍乾燥機上冷凍乾燥，以給出 化合物 41。MS (ESI): m/z 246 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.51 - 7.19 (m, 4H), 7.08 (dd, J= 9.1, 5.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.72 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.61 (m, 2H)。掌性分析管柱：AD-3 4.6*100mm 3µm，共溶劑：MeOH [0.2%NH3(7M於MeOH中)]，Acq.方法設定：AD 25% B1，流速：3.0 mL/min，管柱溫度：40℃，滯留時間= 1.48 min；及 化合物 42。MS (ESI): m/z 246 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.50 - 7.38 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 9.1, 7.6, 3.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 16.5, 13.3, 6.8 Hz, 2H)。掌性分析管柱：AD-3 4.6*100mm 3µm，共溶劑；MeOH [0.2%NH3(7M於MeOH中)]，Acq.方法設定：AD 25% B1，流速：3.0 mL/min，管柱溫度：40℃，滯留時間=2.00 min。
實施例 30. 合成 (R*)-1-(7- 氟 -11H- 二苯并 [b,e][1,4] 二㗁呯 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 43) 及 (S*)-1-(7- 氟 -11H- 二苯并 [b,e][1,4] 二㗁呯 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 44)
Figure 02_image167
合成 (R*)-1-(7- 氟 -11H- 二苯并 [b,e][1,4] 二㗁呯 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 43 ) 及 (S*)-1-(7- 氟 -11H- 二苯并 [b,e][1,4] 二㗁呯 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 44 )
獨立地，對於各化合物 I-11-9-P1及 I-11-9-P2，在約0℃下向各化合物(40 mg, 115 µmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(11.0 mg, 460 µmol)及碘甲烷(48.9 mg, 3345 µmol)。將反應在約室溫下攪拌約3小時，並用冰水(3 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(15 mL x 2)萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得物質藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化，以給出 N-甲基化中間體。MS (ESI): m/z 382 [M+Na] +
向各 N-甲基化中間物(40 mg, 111 µmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH (5 mL, 10 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約16小時，並在真空下濃縮。將殘餘物溶解於水(5 mL)中並用乙酸乙酯(5 mL)萃取。將水相冷凍乾燥，以給出 化合物 43。MS (ESI): m/z 260 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.55 - 7.18 (m, 4H), 7.08 (dd, J= 9.0, 5.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.70 (m, 1H), 5.87 (dd, J= 10.6, 2.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.83 (m, 1H), 3.75 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H)。掌性分析管柱：AD-3 4.6*100mm 3µm，共溶劑；MeOH [0.2%NH3 (7M於MeOH中)]，Acq.方法設定：AD 25% B1，流速：3.0 mL/min，管柱溫度：40℃，滯留時間= 1.10 min；及 化合物 44。MS (ESI): m/z 260 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.52 - 7.18 (m, 4H), 7.08 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 7.7, 3.0 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 10.7, 2.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 13.1, 2.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H)。掌性分析管柱：AD-3 4.6*100mm 3µm，共溶劑：MeOH [0.2%NH3(7M於MeOH中)]，Acq.方法設定：AD 25% B1，流速：3.0 mL/min，管柱溫度：40℃，滯留時間=1.89 min。
實施例 31. 合成 (R*)-(5H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [5,6-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲胺 ( 化合物 47) 及 (S*)-(5H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [5,6-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲胺 ( 化合物 48) a. 製備 2-(2-( 苄氧基 ) 苯氧基 ) 菸鹼醛
Figure 02_image169
向2-(苄氧基)酚(4 g, 19.9 mmol)於二甲基乙醯胺(5 mL)中之溶液中添加2-氟菸鹼醛(2.81g, 19.9 mmol)及K 2CO 3(5.5 g, 39.8 mmol)。將反應混合物加熱至約120℃並在該溫度下攪拌約2小時。將水(40 mL)及乙酸乙酯(100 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗中。將層分離，並將有機相用飽和水性NaCl (30 mL)洗滌。將合併之有機物以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得物質藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)及乙酸乙酯(0%)至石油醚(60%)及乙酸乙酯(40%)之梯度洗提來純化，以提供2-(2-(苄氧基)苯氧基)菸鹼醛。MS (ESI): m/z 306 [M+H] +。 b. 製備 2-(2-(2-( 苄氧基 ) 苯氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-2- 羥基乙腈
Figure 02_image171
向2-(2-(苄氧基)苯氧基)菸鹼醛(4.8 g, 15.7 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加三甲基矽烷甲腈(3.10 g, 31.3 mmol)及碘化鋅(1 g, 3.14 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約2小時，並過濾。將濾液濃縮，以得到2-(2-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-2-羥基乙腈。MS (ESI): m/z 333 [M+H] +。 c. 製備 2- 胺基 -1-(2-(2-( 苄氧基 ) 苯氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image173
在約0℃下向2-(2-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-2-羥基乙腈(4.7 g, 14.1 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加LiAH 4(1.07 g, 28.2 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約1小時，並用Na 2SO 4.10H 2O (1.0 g)淬熄。將混合物在約室溫下攪拌約20分鐘，並過濾。將濾液乾燥並濃縮，以給出2-胺基-1-(2-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)乙-1-醇。MS (ESI): m/z 337 [M+H] +。 d. 製備 2-(2-(2-( 苄氧基 ) 苯氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-2- 羥乙基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image175
向2-胺基-1-(2-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)乙-1-醇(4.5 g, 13.3 mmol)於二氯甲烷(50 mL)及Na 2CO 3溶液(50 mL)中之溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(2.90 g, 13.3 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約1小時。將水(100 mL)添加至反應容器中，並將混合物用二氯甲烷(2×100 mL)萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得物質藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，以給出2-(2-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-2-羥乙基)胺甲酸三級丁酯。MS (ESI): m/z 437 [M+H] +。 e. 製備 (2- 羥基 -2-(2-(2- 羥苯氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image177
向2-(2-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-2-羥乙基)胺甲酸三級丁酯(5.5 g, 12.5 mmol)於乙酸乙酯(5 mL)中之溶液中添加Pd/C (600 mg, 10%)。將反應在約室溫下攪拌約1小時，並過濾。將濾液濃縮，以給出粗化合物。MS (ESI): m/z 347 [M+H] +。 f. 製備 ((5H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [5,6-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image179
在約0℃下向(2-羥基-2-(2-(2-羥苯氧基)吡啶-3-基)乙基)胺甲酸三級丁酯(4 g, 11.5 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加三苯膦(3.01 g, 11.5 mmol)及N-[(乙氧基羰基-亞胺基-乙氧基甲醯胺) (2.00 g, 11.5 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約2小時，並在真空下濃縮，將殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=3/1)來純化，以給出((5H-苯并[2,3][1,4]二㗁呯并[5,6-b]吡啶-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯。MS (ESI): m/z 329 [M+H] +。 g. ((5H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [5,6-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之掌性管柱分離
Figure 02_image181
將外消旋((5H-苯并[2,3][1,4]二㗁呯并[5,6-b]吡啶-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯在下列條件下藉由掌性HPLC來分離： 儀器：SFC-150 (Waters)   管柱：OJ 20*250mm, 10µm (Daicel) 管柱溫度：35℃               移動相：CO2/IPA(0.5MEA) = 70/30 流速：100 g/min               背壓：100巴 偵測波長：214 nm           循環時間：2.01 min 樣本溶液：1000 mg溶解於35 mL甲醇中 注射體積：1 mL
在移除溶劑之後，獲得第一洗提異構物( I- 5-7-P1)(400 mg，滯留時間= 1.50 min)及第二洗提異構物( I- 5-7-P2)(400 mg，滯留時間= 1.86 min)。MS (ESI): m/z= 329 [M+H] +。 合成 (R*)-(5H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [5,6-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲胺 ( 化合物 47 ) 及 (S*)-(5H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [5,6-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲胺 ( 化合物 48 )
獨立地，對於各個別異構物 I-5-7-P1及 I-5-7-P2，將各化合物(100 mg, 304 μmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH (3 M, 3 mL)。將反應在約室溫下攪拌約16小時，並在真空下濃縮。將殘餘物溶解於水(5 mL)中並用乙酸乙酯(5 mL)萃取。將水相冷凍乾燥，以給出 化合物 47。MS (ESI): m/z 229 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 20.7, 13.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 19.1, 7.7 Hz, 2H), 7.30 - 7.14 (m, 2H), 5.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 1H)。掌性分析管柱：OJ-H (250*4.6mm 5µm)，移動相：正己烷(0.1%DEA): EtOH (0.1%DEA) = 80:20，流速：1.0 mL/min，管柱溫度：40℃，滯留時間= 9.48 min；及 化合物 48。MS (ESI): m/z 229 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 5.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 1H)。掌性分析管柱：OJ-H (250*4.6mm 5µm)，移動相：正己烷(0.1%DEA): EtOH(0.1%DEA) = 80:20，流速：1.0 mL/min，管柱溫度：40℃，滯留時間=8.48 min。
實施例 32. 合成 (R*)-1-(5H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [5,6-b] 吡啶 -5- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 45) 及 (S*)-1-(5H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [5,6-b] 吡啶 -5- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 46)
Figure 02_image183
合成 (R*)-1-(5H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [5,6-b] 吡啶 -5- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 45 ) 及 (S*)-1-(5H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [5,6-b] 吡啶 -5- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 46 )
獨立地，對於各個別異構物 I-5-7-P1及 I-5-7-P2，在約0℃下向各化合物(130 mg, 395 µmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(28.3 mg, 1.18 mmol)及碘甲烷(84.0 mg, 592 µmol)。將反應在約室溫下攪拌約3小時，並用冰水(3 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(15 mL)萃取。將有機層蒸發並藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化，以給出 N-甲基化中間體MS (ESI): m/z 343[M+H] +。
向各 N-甲基化中間物(140 mg, 408 µmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH (2M, 2 mL, 6 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約16小時，並在真空下濃縮。將殘餘物溶解於水(5 mL)中並用乙酸乙酯(5 mL)萃取。將水相在冷凍乾燥機上冷凍乾燥，以給出 化合物 45。MS (ESI): m/z 243 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.64 - 8.46 (m, 1H), 8.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.7, 5.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.25 (pd, J = 7.4, 1.9 Hz, 2H), 5.91 - 5.69 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 13.1, 2.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 1H), 2.92 (s, 3H)。掌性分析管柱：IC-3 4.6*100mm 3µm；共溶劑：MeOH [0.2%NH3(7M於MeOH中)]；Acq.方法設定：IC 35% B1；流速：3.0 mL/min；管柱溫度：40℃；滯留時間= 1.36 min；及 化合物 46。MS (ESI): m/z 243 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.45 (m, 1H), 7.37 (dt, J = 14.8, 4.6 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 7.19 (pd, J = 7.4, 1.9 Hz, 2H), 5.77 (dt, J = 39.0, 19.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.75 (m, 2H), 2.90 (s, 3H)。掌性分析管柱：IC-3 4.6*100mm 3µm；共溶劑：MeOH [0.2%NH3(7M於MeOH中)]；Acq.方法設定：IC 35% B1；流速：3.0 mL/min；管柱溫度：40℃；滯留時間=2.84 min。
實施例 33. 合成 (R*)-(5H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [5,6-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲胺 ( 化合物 49) 及 (S*)-(5H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [5,6-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲胺 ( 化合物 50) a. 製備 3-(2-( 苄氧基 ) 苯氧基 ) 異菸鹼醛
Figure 02_image185
向2-(苄氧基)酚(5 g, 24.9 mmol)於二甲基乙醯胺(30 mL)中之溶液中添加3-氟異菸鹼醛(3.1 g, 24.9 mmol)及K 2CO 3(5.5 g, 39.8 mmol)。將反應混合物加熱至約120℃並在該溫度下攪拌約2小時。將水(40 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗。將層分離，並將有機相用飽和水性NaCl (30 mL)洗滌。將合併之有機物以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得物質藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)及乙酸乙酯(0%)至石油醚(60%)及乙酸乙酯(40%)之梯度洗提來純化，以提供3-(2-(苄氧基)苯氧基)異菸鹼醛。MS (ESI): m/z 306 [M+H] +。 b. 製備 2-(3-(2-( 苄氧基 ) 苯氧基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 羥基乙腈
Figure 02_image187
向3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶甲醛(picolinaldehyde) (6.5 g, 21.2 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加三甲基矽烷甲腈(4.2 g, 42.4 mmol)及二碘化鋅(673 mg, 2.11 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約2小時，並過濾。將濾液濃縮，以得到2-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-2-羥基乙腈。MS (ESI): m/z 333 [M+H] +。 c. 製備 2- 胺基 -1-(3-(2-( 苄氧基 ) 苯氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image189
在約0℃下向2-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-2-羥基乙腈(6.0 g, 18.0 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(1.36 g, 36.0 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約1小時，並用Na 2SO 4.10H 2O (10.0 g)淬熄。將混合物在約室溫下攪拌約20分鐘，並過濾。將濾液乾燥並濃縮，以給出2-胺基-1-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-4-基)乙-1-醇。MS (ESI): m/z 337 [M+H] +。 d. 製備 2-(3-(2-( 苄氧基 ) 苯氧基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 羥乙基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image191
向2-胺基-1-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-4-基)乙-1-醇(5.0 g, 14.8 mmol)於二氯甲烷(50 mL)及Na 2CO 3溶液(50 mL)中之溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(3.2 g, 14.8 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約1小時。將水(100 mL)添加至反應容器中，並將混合物用二氯甲烷(2×100 mL)萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得物質藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，以給出2-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-2-羥乙基)胺甲酸三級丁酯。MS (ESI): m/z 437 [M+H] +。 e. 製備 (2- 羥基 -2-(3-(2- 羥苯氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 乙基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image193
向2-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-2-羥乙基)胺甲酸三級丁酯(2.5 g, 5.72 mmol)於乙酸乙酯(30 mL)中之溶液中添加Pd/C (500 mg, 10%)。將混合物在約室溫下攪拌約2小時，並過濾。將濾液在真空下濃縮，以給出(2-羥基-2-(3-(2-羥苯氧基)吡啶-4-基)乙基)胺甲酸三級丁酯。MS (ESI): m/z 347 [M+H] +。 f. 製備 ((5H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [5,6-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image195
在約0℃下向(2-羥基-2-(3-(2-羥苯氧基)吡啶-4-基)乙基)胺甲酸三級丁酯(2 g, 5.77 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加三苯膦(1.81 g, 6.92 mmol)及N[(乙氧基羰基)亞胺基]乙氧基甲醯胺(1.20 g, 6.92 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約10分鐘，並在真空下濃縮，將所得物質藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=3/1)來純化，以給出((5H-苯并[2,3][1,4]二㗁呯并[5,6-c]吡啶-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯。MS (ESI): m/z 329 [M+H] +。 g. ((5H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [5,6-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之掌性管柱分離
Figure 02_image197
將外消旋((5H-苯并[2,3][1,4]二㗁呯并[5,6-c]吡啶-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯使用在下列條件藉由掌性管柱來純化： 儀器：SFC-150 (Waters)   管柱：IG 20*250mm, 10µm (Daicel), 管柱溫度：35℃ 移動相：CO2/MeOH(0.2%甲醇氨)= 70/30， 流速：100 g/min               背壓：100巴 偵測波長：214 nm           循環時間：4 min 樣本溶液：1200 mg溶解於50mL甲醇中 注射體積：1.5mL
在移除溶劑之後，獲得第一洗提異構物( I- 7-7-P1)(500 mg，滯留時間= 1.79 min)及第二洗提異構物( I- 7-7-P2)(500 mg，滯留時間= 2.38 min)。MS (ESI): m/z 329 [M+H] +。 合成 (R*)-(5H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [5,6-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲胺 ( 化合物 49 ) 及 (S*)-(5H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [5,6-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲胺 ( 化合物 50 )
獨立地，對於各個別異構物 I-7-7-P1及 I-7-7-P2，向各化合物(170 mg, 517 µmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH (3M, 3 mL, 9 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約16小時，並在真空下濃縮。將殘餘物溶解於水(5 mL)中並用乙酸乙酯(5 mL)萃取。將水相在冷凍乾燥機上冷凍乾燥，以給出 化合物 49。MS (ESI): m/z 229 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.70 - 8.42 (m, 1H), 7.99 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.08 (m, 2H), 5.83 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 13.4, 9.8 Hz, 1H)。掌性分析管柱：OJ-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA): EtOH(0.1%DEA)=90:10；流速：1.0 mL/min；管柱溫度：40℃；滯留時間= 15.11 min；及 化合物 50。MS (ESI): m/z 229 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.29 - 7.10 (m, 2H), 5.93 - 5.68 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 13.4, 2.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 13.4, 9.8 Hz, 1H)。掌性分析管柱：OJ-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):EtOH (0.1%DEA)=90:10；流速：1.0 mL/min；管柱溫度：40℃；滯留時間=16.29 min。
實施例 34. 合成 (R*)-1-(5H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [5,6-c] 吡啶 -5- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 51) 及 (S*)-1-(5H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [5,6-c] 吡啶 -5- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 52)
Figure 02_image199
合成 (R*)-1-(5H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [5,6-c] 吡啶 -5- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 51 ) 及 (S*)-1-(5H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [5,6-c] 吡啶 -5- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 52 )
獨立地，對於各個別化合物 I-7-7-P1及 I-7-7-P2，在約0℃下向各化合物(120 mg, 365 µmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(103 mg, 730 µmol)及碘甲烷(103 mg, 730 µmol)。將反應在約室溫下攪拌約3小時，並用冰水(3 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(15 mL x 2)萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得物質藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化，以給出 N-甲基化中間體。MS (ESI): m/z= 343 [M+H] +。
向 N-甲基化中間物(120 mg, 350 µmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH (5 mL, 10 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約16小時，並在真空下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(5 mL)/H 2O (5 mL)分配。將殘餘物溶解於水(5 mL)中，並在冷凍乾燥機上冷凍乾燥，以給出 化合物 51。MS (ESI): m/z 243 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.06 (m, 2H), 5.93 (dd, J = 9.8, 2.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 13.1, 2.9 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 13.0, 10.0 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA): EtOH(0.1%DEA)=90:10；流速：1.0 mL/min；管柱溫度：40℃；滯留時間= 10.36 min；及 化合物 52。MS (ESI): m/z 243 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.09 (m, 2H), 5.90 (dd, J = 9.9, 2.9 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 13.2, 3.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 13.0, 10.1 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA): EtOH(0.1%DEA) =90:10；流速：1.0 mL/min；管柱溫度：40℃；滯留時間=13.58 min。
實施例 35. 合成 (R*)-(11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-c] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 53) 及 (S*)-(11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-c] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 54) a. 製備 4-(2-( 苄氧基 ) 苯氧基 ) 菸鹼醛
Figure 02_image201
向2-(苄氧基)酚(2 g, 9.98 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加4-氯吡啶-3-甲醛(1.41 g, 9.98 mmol)及K 2CO 3(2.75 g, 19.9 mmol)。將反應混合物加熱至約120℃並在該溫度下攪拌約2小時。將水(40 mL)及乙酸乙酯(100 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗中。將層分離，並將有機相用飽和水性NaCl (30 mL)洗滌。將合併之有機物以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得物質藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(60%)及乙酸乙酯(40%)之梯度洗提來純化，以提供4-(2-(苄氧基)苯氧基)菸鹼醛。MS (ESI): m/z 306 [M+H] +。 b. 製備 2-(4-(2-( 苄氧基 ) 苯氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-2- 羥基乙腈
Figure 02_image203
向4-(2-(苄氧基)苯氧基)菸鹼醛(8.5 g, 27.8 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加三甲基矽烷甲腈(5.51 g, 55.6 mmol)及二碘化鋅(887 mg, 2.78 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約2小時，並過濾。將濾液濃縮，以得到2-(4-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-2-羥基乙腈。MS (ESI): m/z 333 [M+H] +。 c. 製備 2- 胺基 -1-(4-(2-( 苄氧基 ) 苯氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image205
在約0℃下向2-(4-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-2-羥基乙腈(6.5 g, 19.5 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(1.48 g, 39.0 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約1小時，並用Na 2SO 4.10H 2O (10.0 g)淬熄。將混合物在約室溫下攪拌約20分鐘，並過濾。將濾液乾燥並濃縮，以給出2-胺基-1-(4-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)乙-1-醇。MS (ESI): m/z 337 [M+H] +。 d. 製備 2-(4-(2-( 苄氧基 ) 苯氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-2- 羥乙基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image207
向2-胺基-1-(4-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)乙-1-醇(6.0 g, 17.8 mmol)於二氯甲烷(50 mL)及Na 2CO 3溶液(50 mL)中之溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(3.9 g, 17.8 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約1小時。將有機層藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，以給出2-(4-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-2-羥乙基)胺甲酸三級丁酯。MS (ESI): m/z 437 [M+H] +。 e. 製備 (2- 羥基 -2-(4-(2- 羥苯氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image209
向2-(4-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-2-羥乙基)胺甲酸三級丁酯(4.6 g, 10.5 mmol)於乙酸乙酯(30 mL)中之溶液中添加Pd/C (500 mg, 10%)。將混合物在約室溫下攪拌約2小時，並過濾。將濾液在真空下濃縮，以給出(2-羥基-2-(4-(2-羥苯氧基)吡啶-3-基)乙基)胺甲酸三級丁酯。MS (ESI): m/z 347 [M+H] +。 f. 合成 ((5H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [5,6-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image211
在約0℃下向(2-羥基-2-(4-(2-羥苯氧基)吡啶-3-基)乙基)胺甲酸三級丁酯(2.35 g, 6.78 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加三苯膦(2.13 g, 8.13 mmol)及N[(乙氧基羰基)亞胺基]乙氧基甲醯胺(1.41 g, 8.13 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約10分鐘，並在真空下濃縮以給出粗化合物，將該粗化合物藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=3/1)來純化，以給出((11H-苯并[2,3][1,4]二㗁呯并[6,5-c]吡啶-11-基)甲基)胺甲酸三級丁酯。MS (ESI): m/z 329 [M+H] +。 g. ((11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-c] 吡啶 -11- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之掌性管柱分離
Figure 02_image213
將外消旋((11H-苯并[2,3][1,4]二㗁呯并[6,5-c]吡啶-11-基)甲基)胺甲酸三級丁酯使用在下列條件藉由掌性管柱來純化： 儀器：SFC-80 (Thar, Waters)，        管柱：AD 20*250mm, 10µm (Daicel) 管柱溫度：35℃ 移動相：CO2/MeOH(0.2%甲醇氨)= 70/30 流速：80 g/min                         背壓：100巴 偵測波長：214 nm                   循環時間：6.7 min 樣本溶液：650 mg溶解於25 mL甲醇中 注射體積：0.6 mL
在移除溶劑之後，獲得第一洗提異構物( I- 8-7-P1)(300 mg，滯留時間= 1.63 min)及第二洗提異構物( I- 8-7-P2)(250 mg，滯留時間= 2.26 min)。MS (ESI): m/z 329 [M+H] +。 合成 (R*)-(11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-c] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 53 ) 及 (S*)-(11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-c] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 54 )
獨立地，對於各個別異構物 I-8-7-P1及 I-8-7-P2，向各異構物(100 mg, 304 µmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH (3 M, 3 mL, 9 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約16小時，並在真空下濃縮。將殘餘物溶解於水(5 mL)中並用乙酸乙酯(5 mL)萃取。將水相在冷凍乾燥機上冷凍乾燥，以給出 化合物 53。MS (ESI): m/z 229 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.78 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 10.7, 6.8, 3.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.18 (m, 2H), 5.76 - 5.56 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 13.3, 2.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 13.3, 10.0 Hz, 1H)。掌性分析管柱：OJ-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)=90:10；流速：1.0 mL/min；管柱溫度：40℃；滯留時間= 14.38 min；及 化合物 54。MS (ESI): m/z 229 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.88 (s, 1H), 8.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.14 (m, 2H), 5.69 (dd, J = 9.8, 2.6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 13.3, 2.5 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 13.3, 10.1 Hz, 1H)。掌性分析管柱：OJ-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):EtOH (0.1%DEA)=90:10；流速：1.0 mL/min；管柱溫度：40℃；滯留時間=17.35 min。
實施例 36. 合成 (R*)-1-(11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-c] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 55) 及 (S*)-1-(11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-c] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 56)
Figure 02_image215
合成 (R)-1-(11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-c] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 55 ) 及 (S)-1-(11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-c] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 56 )
獨立地，對於各化合物 I-8-7-P1及 I-8-7-P2，在約0℃下向各化合物(100 mg, 304 µmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(26.1 mg, 1.09 mmol)及碘甲烷(77.6 mg, 547 µmol)。將反應在約室溫下攪拌約3小時，並用冰水(3 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(15 x2mL)萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得物質藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化，以給出各 N-甲基化中間體。MS (ESI): m/z 343 [M+H] +。
向各 N-甲基化中間物(50 mg, 146 µmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH (3 M, 3 mL, 9 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約16小時，並在真空下濃縮。將殘餘物溶解於水(5 mL)中並用乙酸乙酯(5 mL)萃取。將水相在冷凍乾燥機上冷凍乾燥，以給出 化合物 55。MS (ESI): m/z 243 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.42 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 2H), 7.35 - 7.15 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.74 (m, 1H), 2.92 (s, 3H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA): EtOH (0.1%DEA)=70:30；流速：1.0 mL/min；管柱溫度：40℃；滯留時間= 8.31 min；及 化合物 56。MS (ESI): m/z 243 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.85 (d, J = 33.4 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.30 (s, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 2.93 (s, 3H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA): EtOH(0.1%DEA)=70:30；流速：1.0 mL/min；管柱溫度：40℃；滯留時間=13.44 min。
實施例 37. 合成 (S*)-(11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 59) 及 (R*)-(11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 60) a. 製備 3-(2-( 苄氧基 ) 苯氧基 ) 吡啶甲醛
Figure 02_image217
向2-(苄氧基)酚(4 g, 19.9 mmol)於二甲基乙醯胺(5 mL)中之溶液中添加3-氟吡啶甲醛(2.48g, 19.9 mmol)及K 2CO 3(5.5 g, 39.8 mmol)。將反應混合物加熱至約120℃並在該溫度下攪拌約2小時。將水(40 mL)及乙酸乙酯(100 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗中。將層分離，並將有機相用飽和水性NaCl (30 mL)洗滌。將合併之有機物以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得物質藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)及乙酸乙酯(0%)至石油醚(60%)及乙酸乙酯(40%)之梯度洗提來純化，以提供3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶甲醛。MS (ESI): m/z 306 [M+H] +。 b. 製備 2-(3-(2-( 苄氧基 ) 苯氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 羥基乙腈
Figure 02_image219
向3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶甲醛(5.3 g, 17.3 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加三甲基矽烷甲腈(3.43 g, 34.6 mmol)及碘化鋅(552 mg, 1.73 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約2小時，並過濾。將濾液濃縮，以得到2-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-羥基乙腈。MS (ESI): m/z 333 [M+H] +。 c. 製備 2- 胺基 -1-(3-(2-( 苄氧基 ) 苯氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image221
在約0℃下向2-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-羥基乙腈(4.7 g, 14.1 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(1.07 g, 28.2 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約1小時，並用Na 2SO 4.10H 2O (1.0 g)淬熄。將混合物在約室溫下攪拌20分鐘，並過濾。將濾液乾燥並濃縮，以給出2-胺基-1-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)乙-1-醇。MS (ESI): m/z 337 [M+H] +。 d. 製備 2-(3-(2-( 苄氧基 ) 苯氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 羥乙基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image223
向2-胺基-1-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)乙-1-醇(4.5 g, 13.3 mmol)於二氯甲烷(50 mL)及Na 2CO 3溶液(50 mL)中之溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(2.90 g, 13.3 mmol)。將反應在約室溫下攪拌1小時。將水(100 mL)添加至反應容器中，並將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得物質藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，以給出2-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)胺甲酸三級丁酯。MS (ESI): m/z 437 [M+H] +。 e. 製備 (2- 羥基 -2-(2-(2- 羥苯氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image225
向2-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)胺甲酸三級丁酯(3.9 g, 8.93 mmol)於乙酸乙酯(30 mL)中之溶液中添加Pd/C (500 mg, 10%)。將混合物在約室溫下攪拌約2小時，並過濾。將濾液在真空下濃縮，以給出(2-羥基-2-(2-(2-羥苯氧基)吡啶-3-基)乙基)胺甲酸三級丁酯。MS (ESI): m/z 347 [M+H] +。 f. 製備 ((11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image227
在約0℃下向(2-羥基-2-(2-(2-羥苯氧基)吡啶-3-基)乙基)胺甲酸三級丁酯(2000 mg, 5.77 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加三苯膦(1.81 g, 6.92 mmol)及 N-{[(三級丁氧基)羰基]亞胺基}(三級丁氧基)甲醯胺(1.59 g, 6.92 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約10分鐘，並在真空下濃縮，將殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=3/1)來純化，以給出((11H-苯并[2,3][1,4]二㗁呯并[6,5-b]吡啶-11-基)甲基)胺甲酸三級丁酯。MS (ESI): m/z 329 [M+H] +。 g. ((11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之掌性管柱分離
Figure 02_image229
將外消旋((11H-苯并[2,3][1,4]二㗁呯并[6,5-b]吡啶-11-基)甲基)胺甲酸三級丁酯使用下列條件藉由掌性管柱分離來純化： 儀器：SFC-150 (Waters)   管柱：OX 20*250mm, 10µm (Daicel) 管柱溫度：35℃ 移動相：CO 2/MeOH(0.2%甲醇氨) = 65/35 流速：120 g/min               背壓：100巴 偵測波長：214 nm           循環時間：2.4 min， 樣本溶液：600 mg溶解於60 mL甲醇中 注射體積：2mL
在移除溶劑之後，獲得第一洗提異構物( I- 6-7-P1)(290 mg，滯留時間= 1.49 min)及第二洗提異構物( I- 6-7-P2)(290 mg，滯留時間= 1.92 min)。MS (ESI): m/z 329 [M+H] +。 合成 (R*)-(11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 59 ) 及 (S*)-(11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 60 )
獨立地，對於各個別異構物 I-6-7-P1及 I-6-7-P2，向各異構物(100 mg, 304 µmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH (3M, 3 mL, 9 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約16小時，並在真空下濃縮。將殘餘物溶解於水(5 mL)中並用乙酸乙酯(5 mL)萃取。將水相在冷凍乾燥機上冷凍乾燥，以給出 化合物 59。MS (ESI): m/z 229 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 - 6.95 (m, 2H), 5.96 - 5.65 (m, 1H), 3.82 (qd, J = 13.6, 5.5 Hz, 2H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA): EtOH(0.1%DEA)=90:10；流速：1.0 mL/min；管柱溫度：40℃；滯留時間= 12.51 min；及 化合物 60。MS (ESI): m/z 229 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 - 6.98 (m, 2H), 5.80 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.01 - 3.65 (m, 2H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA): EtOH(0.1%DEA)=90:10；流速：1.0 mL/min；管柱溫度：40℃；滯留時間=18.73 min。
實施例 38. 合成 (S*)-1-(11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 57) 及 (R*)-1-(11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 58)
Figure 02_image231
合成 (R*)-1-(11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 57 ) 及 (S*)-1-(11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 58 )
獨立地，對於各個別異構物 I-6-7-P1及 I-6-7-P2，在約0℃下向各(120 mg, 365 µmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(103 mg, 730 µmol)及碘甲烷(103 mg, 730 µmol)。將反應在約室溫下攪拌約3小時，並用冰水(3 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(15mL x2)萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將所得物質藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化，以給出 N-甲基化中間體。MS (ESI): m/z 343 [M+H] +。
向各 N-甲基化中間物(120 mg, 350 µmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH (5 mL, 10 mmol)。將反應在約室溫下攪拌約16小時，並在真空下濃縮。將殘餘物溶解於水(5 mL)中並用乙酸乙酯(5 mL)萃取。將水相在冷凍乾燥機上冷凍乾燥，以給出 化合物 57。MS (ESI): m/z 243 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (pd, J = 7.5, 3.5 Hz, 2H), 5.89 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)=70:30；流速：1.0 mL/min；管柱溫度：40℃；滯留時間= 8.96 min；及 化合物 58。MS (ESI): m/z 243 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (ddd, J = 7.2, 4.5, 2.9 Hz, 1H), 7.14 - 6.95 (m, 2H), 5.86 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)=70:30；流速：1.0 mL/min；管柱溫度：40℃；滯留時間=15.65 min。
實施例 39. 合成 (S*)-1-(7- 氟 -11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 61) 及 (R*)-1-(7- 氟 -11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 62)
Figure 02_image233
製備化合物61及62類似於通用合成流程3。
實施例 40. 合成 (S*)-(7- 氟 -11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 63) 及 (R*)-(7- 氟 -11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 64)
Figure 02_image235
製備化合物63及64類似於通用合成流程3。
實施例 41. 合成 (S*)-1-(3- 氟 -11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 65) 及 (R*)-1-(3- 氟 -11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 66)
Figure 02_image237
製備化合物65及66類似於通用合成流程3。
實施例 42. 合成 (S*)-(3- 氟 -11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 67) 及 (R*)-(3- 氟 -11H- 苯并 [2,3][1,4] 二㗁呯并 [6,5-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 68)
Figure 02_image239
製備化合物67及68類似於通用合成流程3。
實施例 43.(R*)-1-(3- 氟 -10H- 苯并 [5,6][1,4] 二㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 69) 及 (S*)-1-(3- 氟 -10H- 苯并 [5,6][1,4] 二㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 70)
Figure 02_image241
製備化合物69及70類似於通用合成流程4。
實施例 44.(R*)-(3- 氟 -10H- 苯并 [5,6][1,4] 二㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 71) 及 (S*)-(3- 氟 -10H- 苯并 [5,6][1,4] 二㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 72)
Figure 02_image243
製備化合物71及72類似於通用合成流程4。
實施例 45.(R*)-1-(7- 氟 -10H- 苯并 [5,6][1,4] 二㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 73) 及 (S*)-1-(7- 氟 -10H- 苯并 [5,6][1,4] 二㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 74)
Figure 02_image245
製備化合物73及74類似於通用合成流程3。
實施例 46.(R*)-(7- 氟 -10H- 苯并 [5,6][1,4] 二㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 75) 及 (S*)-(7- 氟 -10H- 苯并 [5,6][1,4] 二㗁呯并 [2,3-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 76)
Figure 02_image247
製備化合物75及76類似於通用合成流程3。
實施例 47.(6,11- 二氫二苯并 [b,e] 㗁呯 -6- 基 ) 甲胺 ( 化合物 77) 、 (R*)-(6,11- 二氫二苯并 [b,e] 㗁呯 -6- 基 ) 甲胺 ( 化合物 78) 、及 (S*)-(6,11- 二氫二苯并 [b,e] 㗁呯 -6- 基 ) 甲胺 ( 化合物 79)
Figure 02_image249
a. 製備 (2- 溴苯基 )(2- 甲氧苯基 ) 甲醇
Figure 02_image251
在-78℃下向1-溴-2-甲氧基苯(9.33 g, 49.88 mmol)於四氫呋喃(130 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於四氫呋喃中，25 mL，62.5 mmol)。在此溫度下攪拌1 h之後，添加2-溴苯甲醛(12 g, 64.84 mmol)，並將混合物在此溫度下攪拌3h。在反應完成後，添加飽和氯化銨水溶液(50 mL)，並將混合物用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，乾燥並濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)及乙酸乙酯(0%)至石油醚(90%)及乙酸乙酯(10%)之梯度洗提來純化，以提供所欲化合物。MS (ESI): m/z= 275, 277[M-OH] +。 b. 製備 1- 溴 -2-(2- 甲氧苄基 ) 苯
Figure 02_image253
在0℃下向(2-溴苯基)(2-甲氧苯基)甲醇(7.9 g, 26.95 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(triethylsilane, TES) (18.67 g, 161.7 mmol)及2,2,2-三氟乙酸(9.22 g, 80.85 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌3 h，在反應完成後，將混合物用水(30 mL×3)洗滌、乾燥並濃縮。粗物無需進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z= 277, 279[M+H] +。 c. 製備 2-(2- 溴苄基 ) 酚
Figure 02_image255
在-20℃下向1-溴-2-(2-甲氧苄基)苯(7 g, 25.26 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加三溴硼烷(18.98 g, 75.78 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌3 h。在反應完成後，將水添加至反應中，並將混合物用碳酸氫鈉溶液(100 mL×2)洗滌。將有機相用鹽水洗滌，乾燥並濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)及乙酸乙酯(0%)至石油醚(80%)及乙酸乙酯(20%)之梯度洗提來純化，以提供所欲化合物。MS (ESI): m/z= 263, 265[M+H] +。 d. 製備 (2-(2- 溴苄基 ) 苯氧基 ) ( 三級丁基 ) 二甲基矽烷
Figure 02_image257
向2-(2-溴苄基)酚(2.89 g, 10.98 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加三級丁基氯二甲基矽烷(1.99 g, 13.27 mmol)及1H-咪唑(1.53 g, 22.57 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌1 h。在反應完成後，將混合物用水(30 mL×3)洗滌、乾燥並濃縮。將殘餘物用石油醚藉由快速管柱層析法來純化，以提供 I-7-5。 e. 製備 2-(2-( 三級丁基二甲基矽基氧基 ) 苄基 ) 苯甲腈
Figure 02_image259
向(2-(2-溴苄基)苯氧基) (三級丁基)二甲基矽烷(3.69 g, 9.78 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液中添加二氰鋅(2.3 g, 19.56 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(1.13 g, 0.98 mmol)。在氮氣下將混合物加熱至130℃整夜。在反應完成後，添加水(30 mL)，並將混合物用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌、乾燥並濃縮。將殘餘物用石油醚藉由快速管柱層析法來純化，以提供所欲化合物。MS (ESI): m/z= 324[M+H] +。 f. 製備 2-(2-( 三級丁基二甲基矽基氧基 ) 苄基 ) 苯甲醛
Figure 02_image261
在-20℃下向2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)苄基)苯甲腈(1.7 g, 5.26 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加氫化二異丁基鋁(1M於THF溶液中(10.5 mL)，10.5 mmol)。接著將混合物在此溫度下攪拌2 h。在反應完成後，將2.4 mL的水添加至混合物中，並將混合物過濾。將過濾物(filtration)乾燥並濃縮，以得到粗產物，將其用石油醚藉由快速管柱層析法來純化，以提供所欲化合物。MS (ESI): m/z= 327[M+H] +。 g. 製備 2-2-(2-( 三級丁基二甲基矽基氧基 ) 苄基 ) 苯基 )-2- 羥基乙腈
Figure 02_image263
向2-(2-((三級丁基二甲基矽基氧基)苄基)苯甲醛(1.38 g, 4.23 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加三甲基矽烷甲腈(0.84 g, 8.46 mmol)及二碘化鋅(0.27 g, 0.85 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌4 h。在反應完成後，將混合物過濾，並將濾液濃縮。粗物無需進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z= 376[M+Na] +。 h. 製備 2- 胺基 -1-(2-(2-( 三級丁基二甲基矽基氧基 ) 苄基 ) 苯基 ) 乙醇
Figure 02_image265
向2-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)苄基)苯基)-2-羥基乙腈(1.48 g, 4.19 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中添加硼烷/四氫呋喃(1M) (13 mL, 13 mmol)。將混合物加熱至40℃持續2 h。在反應完成後，添加水(20 mL)以淬熄反應，並將水相用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，乾燥並濃縮。粗物無需進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z= 358[M+H] +。 i. 製備 2-2-(2-( 三級丁基二甲基矽基氧基 ) 苄基 ) 苯基 )-2- 羥乙基胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image267
向2-胺基-1-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)苄基)苯基)乙醇於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(1.37 g, 6.3 mmol)及三乙胺(1.7 g, 16.8 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌16 h。在反應完成後，將混合物用水(40 mL×2)洗滌、乾燥並濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)及乙酸乙酯(0%)至石油醚(75%)及乙酸乙酯(25%)之梯度洗提來純化，以提供 I-7-10 。MS (ESI): m/z= 480[M+Na] +。 j. 製備 2- 羥基 -2-(2-(2- 羥苄基 ) 苯基 ) 乙基胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image269
向2-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)苄基)苯基)-2-羥乙基)胺甲酸三級丁酯(560 mg, 1.22 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加四丁基氟化銨(tetrabutylammonium fluoride, TBAF) (0.64 g, 2.45 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌1 h。在反應完成後，將混合物用水(20 mL×2)洗滌、乾燥並濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)及乙酸乙酯(0%)至石油醚(75%)及乙酸乙酯(25%)之梯度洗提來純化，以提供所欲化合物。 k. 製備 ((6,11- 二氫二苯并 [b,e] 㗁呯 -6- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image271
在0℃下在氮氣下向(2-羥基-2-(2-(2-羥苄基)苯基)乙基)胺甲酸三級丁酯(414 mg, 1.19 mmol)及三苯膦(623.6 mg, 2.38 mmol)於甲苯(10 mL)中之混合物中添加偶氮二羧酸二乙酯(414 mg, 2.38 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌30 min。在反應完成後，將混合物用水(20 mL×2)洗滌、乾燥並濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)及乙酸乙酯(0%)至石油醚(80%)及乙酸乙酯(20%)之梯度洗提來純化，以提供所欲化合物。MS (ESI): m/z= 226 [M-100+H] +,270[M-55] +。 l. 合成 (6,11- 二氫二苯并 [b,e] 㗁呯 -6- 基 ) 甲胺 ( 化合物 77)
Figure 02_image273
將((6,11-二氫二苯并[b,e]㗁呯-6-基)甲基)胺甲酸三級丁酯(0.202 g, 0.61 mmol)於氯化氫/甲醇(3 mL)中之溶液在室溫下攪拌3 h。在反應完成後，移除溶劑，並將固體藉由冷凍乾燥機乾燥，以給出化合物 77HCl鹽。MS (ESI): m/z= 226[M+H] +。 1H-NMR (游離鹼, 400 MHz, CDCl 3): δ 7.28~7.12 (m, 6 H), 7.03~6.94(m, 2 H), 5.36~5.34(dd, J 1 = 3.6 Hz, J 2 = 8 Hz,1H), 4.29~4.25(d, J= 14.4 Hz, 1H), 4.12~4.09(d, J= 14.4 Hz, 1H),3.42~3.30(m, 2 H), 1.80 (brs, 2 H)。
化合物 77之掌性層析法分離，提供化合物 78及 79。
實施例 50. 合成 (R*)-(8- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 92) 及 (S*)-(8- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 93) a. 製備 8- 氟二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 羧酸甲酯
Figure 02_image275
在氮氣下向2-(5-氟-2-羥苯基)乙酸甲酯(10.8 g, 58.6 mmol)於DMSO (150 mL)中之溶液中添加2-氟苯甲醛(10.9 g, 87.9 mmol)、K 2CO 3(16.1 g, 117 mmol)及碘化銅(I) (2.22 g, 11.7 mmol)。在攪拌下將混合物加熱至110℃持續3 h。在反應完成後，將混合物用500 mL的水淬熄，用乙酸乙酯(300 mL×2)萃取，乾燥並於真空中蒸發，以得到粗物，將其藉由矽膠層析法用自石油醚(100%)至石油醚(80%)及乙酸乙酯(20%)之梯度洗提來純化，以提供呈黃色油液之8-氟二苯并[b,f]㗁呯-10-羧酸甲酯(1.8 g，產率：9.5%)。MS (ESI) m/z: 271 [M+H] +。 b. 製備 8- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 羧酸甲基酯
Figure 02_image277
向8-氟二苯并[b,f]㗁呯-10-羧酸甲酯(1.8 g, 6.67 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液中添加Pd/C(10%濕)(360 mg)及AcOH (4 mL)。在氫氣下在45℃下將混合物攪拌整夜。在反應完成後，將混合物在矽藻土上過濾並將過濾物於真空中蒸發，以得到呈黃色油液之8-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]㗁呯-10-羧酸甲基酯(1.5 g，產率：72.8%)。MS (ESI) m/z: 273 [M+H] +。 c. 製備 (8- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲醇
Figure 02_image279
在冰浴中向8-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]㗁呯-10-羧酸甲酯(1.5 g, 5.51 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中分批添加LiAlH 4(251 mg, 6.61 mmol)。將混合物在此溫度下攪拌1 h。在反應完成後，將混合物小心地用1.5 g的水淬熄，過濾並將過濾物乾燥並在減壓下濃縮，以得到殘餘物，將其藉由矽膠層析法用自石油醚(100%)至石油醚(85%)及乙酸乙酯(15%)之梯度洗提來純化，以提供呈白色固體之(6-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]㗁呯-10-基)甲醇(1.2 g，產率：89.4%)。MS (ESI) m/z: 227 [M-OH] +。 d. 製備 2-((8- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image281
在0℃下在氮氣下向(6-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]㗁呯-10-基)甲醇(1.2 g, 4.91 mmol)於甲苯(25 mL)中之溶液中添加三苯基膦(2.58 g, 9.84 mol)、(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二異丙酯(1.99 g, 9.84 mol)及異吲哚啉-1,3-二酮(1.08 g, 7.37 mmol)。將混合物在此溫度下攪拌2 h。在反應完成後，將混合物用100 mL的水淬熄，用乙酸乙酯(60 mL×2)萃取，乾燥並於真空中蒸發至乾。粗物無需進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z: 374 [M+H] +。 e. 製備 ((8- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image283
向2-((8-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]㗁呯-10-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(粗物，4.91 mmol)於乙醇(40 mL)中之溶液中添加N 2H 4·H 2O (85% aq.866 mg, 14.7 mmol)。將反應混合物加熱至70℃並在該溫度下攪拌3 h。在冷卻至室溫之後，將混合物過濾，並將過濾物在減壓下濃縮，以得到殘餘物，將其稀釋於100 mL的二氯甲烷中，用水(50 mL×2)洗滌，接著用1 N HCl水溶液 (40 mL×2)萃取。將水相用2 N NaOH水溶液鹼化直到pH~12為止，用二氯甲烷(50 mL×2)萃取、乾燥並於真空中蒸發至乾。向所得混合物於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加三乙胺(992 mg, 9.82 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(1.61 g,7.37 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3 h。在反應完成後，將混合物用水(30 mL)洗滌，乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗物，將其藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(90%)及乙酸乙酯(10%)之梯度洗提來純化，以提供呈白色固體之((8-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]㗁呯-10-基)甲基)胺甲酸三級丁酯(660 mg，產率：39.2%)。MS (ESI) m/z: 244 [M-99] +。 f. 製備 (8- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲胺
Figure 02_image285
向((8-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]㗁呯-10-基)甲基)胺甲酸三級丁酯(660 mg, 1.92 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加TFA (8 mL)。將反應在環境溫度下攪拌2 h。在反應完成後，將混合物於真空中蒸發至乾，並將殘餘物用2 N NaOH水溶液鹼化到pH~12，用二氯甲烷(30 mL×3)萃取，乾燥並在減壓下濃縮，以提供(8-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]㗁呯-10-基)甲胺MS (ESI) m/z: 244 [M+H] +。 合成 (R*)-(8- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 92 ) 及 (S*)-(8- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 93 )
Figure 02_image287
將混合物使用下列條件藉由掌性分離來純化：儀器：SFC-150 (Waters)，管柱：AD 20*250mm, 10µm (Daicel)，管柱溫度：35℃，移動相：CO2/(MEOH/ ACN (0.2%甲醇氨)=9:1)= 75/25，流速：120 g/min，背壓：100巴，偵測波長：214 nm，循環時間：3.4 min，樣本溶液：400 mg溶於19 mL甲醇及二氯甲烷中，及注射體積：1.5 mL，以產生化合物 92游離鹼形式(170 mg，滯留時間= 1.360 min)及化合物 93游離鹼形式(150 mg，滯留時間= 1.732 min)。
在室溫下向來自上述化合物 92游離鹼形式(80 mg, 0.33 mmol)於乙酸乙酯(1 mL)中之溶液中添加於乙酸乙酯中之氯化氫(0.2 mL, 3 mol/L, 0.6 mmol)。將混合物在此溫度下攪拌15 min。在反應完成後，將混合物於真空中蒸發至乾，並將殘餘物用過量水淬熄，用乙酸乙酯(10 mL×2)洗滌，並接著將水相冷凍乾燥，以產出呈HCl鹽之形式之化合物 92。MS (ESI) m/z: 244 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.28-7.19 (m, 4H), 7.13-7.05 (m, 3H), 3.45-3.43(m, 1H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H)。掌性分析管柱：AD-3 4.6*100mm 3µm；Acq.方法設定：AD 20% B1；共溶劑：甲醇[0.2%NH 3(7M於甲醇中)]；運行時間：6.0分鐘；流速：3.0 mL/min；背壓：2000 psi；管柱溫度：40℃；滯留時間：1.360 min。
在室溫下向來自上述化合物 93游離鹼形式(70 mg, 0.29 mmol)於乙酸乙酯(1 mL)中之溶液中添加於乙酸乙酯中之氯化氫(0.2 mL, 3 mol/L, 0.6 mmol)。將混合物在此溫度下攪拌15 min。在反應完成後，將混合物於真空中蒸發至乾，並將殘餘物用過量水淬熄，用乙酸乙酯(10 mL×2)洗滌，並接著冷凍乾燥，以產出呈HCl鹽之化合物 93。MS (ESI) m/z: 244 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.28-7.19 (m, 4H), 7.13-7.05 (m, 3H), 3.45-3.43 (m, 1H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H)。掌性分析管柱：AD-3 4.6*100mm 3µm；Acq.方法設定：AD 20% B1；共溶劑：甲醇[0.2%NH 3(7M於甲醇中)]；運行時間：6.0分鐘；流速：3.0 mL/min；背壓：2000 psi；管柱溫度：40℃；滯留時間：1.732 min。
實施例 51. 合成 (R*)-(8- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 94) 及 (S*)-(8- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 95)
Figure 02_image289
合成 (R*)-(8- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 94 ) 及 (S*)-(8- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 95 )
向化合物 92(游離鹼形式，80 mg，0.33 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(144 mg, 660 µmol)及三乙胺(83.0 mg, 822 µmol)。將混合物在環境溫度下攪拌2 h。在反應完成後，將混合物於真空中蒸發至乾，並將殘餘物藉由矽膠層析法用自石油醚(100%)至石油醚(90%)及乙酸乙酯(10%)之梯度洗提來純化，以提供經BOC保護之中間物。在0℃下向該經BOC保護之中間物添加 N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)並向所得溶液添加氫化鈉(60%於礦物油中)(13 mg, 320 µmol)。在攪拌15 min之後，添加碘甲烷(34 mg, 240 µmol)。將混合物在此溫度下攪拌2 h。在反應完成後，將混合物用50 mL的水淬熄，用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，乾燥並於真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由矽膠層析法用自石油醚(100%)至石油醚(90%)及乙酸乙酯(10%)之梯度洗提來純化，以提供呈黃色油液之化合物 I-15-8(24 mg，產率：42.0%)。MS (ESI) m/z: 380 [M+Na] +。向化合物 I-15-8(24 mg, 0.067 mmol)於乙酸乙酯(1 mL)中之溶液中添加於乙酸乙酯中之氯化氫(2 mL, 3 mol/L, 6 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌整夜。在反應完成後，將混合物於真空中蒸發至乾。將殘餘物用乙酸乙酯(3 mL)研磨並冷凍乾燥，以提供化合物 94。MS (ESI) m/z: 258 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.29-7.03 (m, 7H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.18 (dd, J= 16.2, 5.8 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H)。掌性分析管柱：AD-3 4.6*100mm 3µm；Acq.方法設定：AD 20% B1；共溶劑：甲醇[0.2%NH 3(7M於甲醇中)]；運行時間：3.0分鐘；流速：3.0 mL/min；背壓：2000 psi；管柱溫度：40℃；滯留時間：0.970 min。
向化合物 93(游離鹼形式，80 mg，0.33 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(144 mg, 660 µmol)及三乙胺(83.0 mg, 822 µmol)。將混合物在環境溫度下攪拌2 h。在反應完成後，將混合物於真空中蒸發至乾，並將殘餘物藉由矽膠層析法用自石油醚(100%)至石油醚(90%)及乙酸乙酯(10%)之梯度洗提來純化，以提供經BOC保護之中間物。在0℃下向該經BOC保護之中間物添加 N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)並向所得溶液添加氫化鈉(60%於礦物油中)(23 mg, 580 µmol)。在攪拌15 min之後，添加碘甲烷(62 mg, 435 µmol)。將混合物在此溫度下攪拌2 h。在反應完成後，將混合物用50 mL的水淬熄，用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，乾燥並於真空中蒸發至乾。將殘餘物藉由矽膠層析法用自石油醚(100%)至石油醚(90%)及乙酸乙酯(10%)之梯度洗提來純化，以提供呈黃色油液之化合物 I-15-9(88 mg，產率：85.0%)。MS (ESI) m/z: 380 [M+Na] +。向化合物 I-15-9(88 mg, 0.25 mmol)於乙酸乙酯(1 mL)中之溶液中添加於乙酸乙酯中之氯化氫(2 mL, 3 mol/L, 6 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌整夜。在反應完成後，將混合物於真空中蒸發至乾。將殘餘物用乙酸乙酯(6 mL)研磨並冷凍乾燥，以提供化合物 95。MS (ESI) m/z: 258 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.29-7.03 (m, 7H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.18 (dd, J= 16.2, 5.8 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H)。掌性分析管柱：AD-3 4.6*100mm 3µm；Acq.方法設定：AD 20% B1；共溶劑：甲醇[0.2%NH 3(7M於甲醇中)]；運行時間：3.0分鐘；流速：3.0 mL/min；背壓：2000 psi；管柱溫度：40℃；滯留時間：1.032 min。
實施例 52. 合成 (R*)-(3- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 88) 及 (S*)-(3- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 89)
Figure 02_image291
化合物 88及化合物 89係使用實施例50中所述之類似程序來製備。
化合物 88。MS (ESI) m/z:244 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.35-7.31 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 6.96 (dd, J= 9.6, 24 Hz, 1H), 6.85 (td, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.27 (dd, J= 12.8, 7.2 Hz, 1H), 3.14 (dd, J= 16, 6.4 Hz, 1H)。掌性分析管柱：AD-3 4.6*100mm 3µm，方法設定；AD 20% B1；共溶劑：甲醇[0.2%NH3(7M於甲醇中)]溫度：40℃；流速：3.0 mL/min. 滯留時間：1.855 min。
化合物 89。MS (ESI) m/z:244 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.36-7.31 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 6.96 (dd, J= 9.6, 24 Hz, 1H), 6.85 (td, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.27 (dd, J= 12.8, 7.2 Hz, 1H), 3.14 (dd, J= 16, 6.4 Hz, 1H)。掌性分析管柱：AD-3 4.6*100mm 3µm，方法設定；AD 20% B1；共溶劑：甲醇[0.2%NH3(7M於甲醇中)]溫度：40℃；流速：3.0 mL/min.滯留時間：1.380 min。
實施例 53. 合成 (R*)-(3- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 90) 及 (S*)-(3- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 91)
Figure 02_image293
化合物 90及化合物 91係使用實施例51中所述之類似程序來製備。
化合物 90。MS (ESI) m/z:258 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.37-7.33 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 6.99 (dd, J= 9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (td, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.20 (dd, J= 16.4, 6.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6 mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 95:5；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min.滯留時間：4.825 min。
化合物 91。MS (ESI) m/z:258 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.37-7.33 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 6.99 (dd, J= 9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (td, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.20 (dd, J= 16.4, 6.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6 mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 95:5；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min.滯留時間：5.898 min。
實施例 54. 合成 (R*)-(4- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 84) 及 (S*)-(4- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 85)
Figure 02_image295
化合物 84及化合物 85係使用實施例50中所述之類似程序來製備。
化合物 84。MS (ESI) m/z：244 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.35-7.28 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.06-7.04 (m, 3H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.47-3.32 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H)。掌性分析管柱：OJ-3 4.6*100mm 3µm；共溶劑：甲醇[0.2%NH3(7M於甲醇中)]；Acq.方法設定：OJ 10% B1；流速：3.0 mL/min；管柱溫度：40℃；滯留時間=1.455 min。
化合物 85。MS (ESI) m/z: 244 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.36-7.32 (m, 2H), 7.28-7.20(m, 2H), 7.10-7.04(m, 3H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.47-3.32 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 2H)。掌性分析管柱：OJ-3 4.6*100mm 3µm；共溶劑：甲醇[0.2%NH3(7M於甲醇中)]；Acq.方法設定：OJ 10% B1；流速：3.0 mL/min；管柱溫度：40℃；滯留時間=1.883 min。
實施例 55. 合成 (R*)-(4- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 86) 及 (S*)-(4- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 87)
Figure 02_image297
化合物 86及化合物 87係使用實施例51中所述之類似程序來製備。
化合物 86。MS (ESI) m/z: 258 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.39-7.35 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 3H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.24 (dd, J=16.4, 6.4 Hz, 2H), 2.736 (s, 3H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 95:5；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；波長：214nm&254nm；儀器：SHIMADZU；注射體積：0.8 µl；小瓶：48；滯留時間= 5.325 min。
化合物 87。MS (ESI) m/z: 258 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.39-7.35 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 3H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.24 (dd, J=16.4, 6.4 Hz, 2H), 2.736 (s, 3H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 95:5；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；波長：214nm&254nm；儀器：SHIMADZU；注射體積：0.8 µl；小瓶：49；滯留時間= 6.078 min。
實施例 56. 合成 (R*)-(2- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 96) 及 (S*)-(2- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 97)
Figure 02_image299
化合物 96及化合物 97係使用實施例50中所述之類似程序來製備。
化合物 96。MS (ESI) m/z: 244 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.35-7.30 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.03-6.96 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.13 (dd, J= 16.1, 6.4 Hz, 1H)。掌性分析管柱名稱：AD-3 4.6*100mm 3µm；Acq.方法設定：AD 20% B1；共溶劑：甲醇[0.2%NH3(7M於甲醇中)]；注射體積：5.00 µl；運行時間：3.0分鐘；流速：3.0 mL/min；背壓：2000 psi；管柱溫度：40℃；滯留時間：1.457 min。
化合物 97。MS (ESI) m/z: 244 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.35-7.30 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.03-6.96 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.13 (dd, J= 16.1, 6.4 Hz, 1H)。掌性分析管柱名稱：AD-3 4.6*100mm 3µm；Acq.方法設定：AD 20% B1；共溶劑：甲醇[0.2%NH3(7M於甲醇中)]；注射體積：5.00 µl；運行時間：3.0分鐘；流速：3.0 mL/min；背壓：2000 psi；管柱溫度：40℃；滯留時間：1.800 min。
實施例 57. 合成 (R*)-(2- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 98) 及 (S*)-(2- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 99)
Figure 02_image301
化合物 98及化合物 99係使用實施例51中所述之類似程序來製備。
化合物 98。MS (ESI) m/z: 258 [M+H] +。 1H NMR (CD 3OD, 500 MHz) δ 7.36-7.33 (m, 2 H), 7.27-7.20 (m, 3 H), 7.02-6.96 (m, 2 H), 3.64-3.60 (m, 1 H), 3.57-3.52 (dd, J=3.0, 12.5 Hz, 1 H), 3.42-3.37 (m, 2 H), 3.21-3.16(dd, J=6.0, 16.5 Hz, 1 H), 2.74(s, 3 H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 95:5；波長：275 nm；流速：1 mL/min；溫度：40℃；儀器：SHIMADZU；滯留時間=6.09 min。
化合物 99。MS (ESI) m/z: 258 [M+H] +。 1H NMR(CD 3OD, 500 MHz) δ 7.36-7.33(m, 2 H), 7.27-7.20(m, 3 H), 7.02-6.96(m, 2 H), 3.64-3.60(m, 1 H), 3.57-3.52(dd, J=3.0, 12.5 Hz, 1 H), 3.42-3.37(m, 2 H), 3.21-3.16(dd, J=6.0, 16.5 Hz, 1 H), 2.74(s, 3 H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 95:5；波長：275 nm；流速：1 mL/min；溫度：40℃；儀器：SHIMADZU；滯留時間=5.58 min。
實施例 58. 合成 (R*)-(6- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 100) 及 (S*)-(6- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 101)
Figure 02_image303
化合物 100及化合物 101係使用實施例50中所述之類似程序來製備。
化合物 100。MS (ESI) m/z: 244 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 7.27-7.24 (m, 3H), 7.19-7.10 (m, 4H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.18 (dd, J= 16.0, 6.5 Hz, 1H)。掌性分析掌性分析管柱：AD-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.11%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 95:5；流速：1.0 mL/min；管柱溫度：40℃；波長：270 nm；儀器：SHIMADZU；滯留時間=11.513 min。
化合物 101。MS (ESI) m/z: 244 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 7.27-7.24 (m, 3H), 7.19-7.10 (m, 4H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.18 (dd, J= 16.0, 6.5 Hz, 1H)。掌性分析管柱：AD-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.11%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 95:5；流速：1.0 mL/min；管柱溫度：40℃；波長：270 nm；儀器：SHIMADZU；滯留時間=14.803 min。
實施例 59. 合成 (R*)-(6- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 102) 及 (S*)-(6- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 103)
Figure 02_image305
化合物 102及化合物 103係使用實施例51中所述之類似程序來製備。
化合物 102。MS (ESI) m/z: 258 [M+H] +。 1H NMR(CD 3OD, 500 MHz) δ 7.29-7.24(m, 3 H), 7.20-7.12(m, 4 H), 3.71-3.67(m, 1 H), 3.56(dd, J= 8.0, 12.5 Hz, 1 H), 3.45-3.37(m, 2 H), 3.22(dd, J= 6.0, 16.5 Hz, 1 H), 2.74(s, 3 H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6 mm, 5 µm)；移動相：正己烷(0.11%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 90:10；流速：1.0 mL/min；管柱溫度：40℃；波長：254 nm；儀器：SHIMADZU；滯留時間=5.292 min。
化合物 103。MS (ESI) m/z: 258 [M+H] +。 1H NMR(CD 3OD, 500 MHz) δ 7.29-7.24(m, 3 H), 7.20-7.12(m, 4 H), 3.71-3.67(m, 1 H), 3.56(dd, J= 8.0, 12.5 Hz, 1 H), 3.45-3.37(m, 2 H), 3.22(dd, J= 6.0, 16.5 Hz, 1 H), 2.74(s, 3 H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6 mm, 5 µm)；移動相：正己烷(0.11%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 90:10；流速：1.0 mL/min；管柱溫度：40℃；波長：254 nm；儀器：SHIMADZU；滯留時間=4.612 min。
實施例 60. 合成 (R*)-(9- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 104) 及 (S*)-(9- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 105)
Figure 02_image307
化合物 104及化合物 105係使用實施例50中所述之類似程序來製備。
化合物 104。MS (ESI) m/z: 244 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 7.36-7.29 (m, 3H), 7.24-7.11(m, 3H), 7.00-6.96 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.52 (dd, J= 15.0, 4.0 Hz, 1H), 3.22-3.08 (m, 3H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 70:30；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；波長：214 nm&254 nm；儀器：SHIMADZU；滯留時間：5.86 min。
化合物 105。MS (ESI) m/z: 244 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 7.36-7.29 (m, 3H), 7.24-7.11(m, 3H), 7.00-6.96 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.52 (dd, J= 15.0, 4.0 Hz, 1H), 3.22-3.08 (m, 3H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 70:30；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；波長：214 nm&254 nm；儀器：SHIMADZU；滯留時間：4.326 min。
實施例 61. 合成 (R*)-(9- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 106) 及 (S*)-(9- 氟 -10,11- 二氫二苯并 [b,f] 㗁呯 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 107)
Figure 02_image309
化合物 106及化合物 107係使用實施例51中所述之類似程序來製備。
化合物 106。MS (ESI) m/z：258 [M+H] +。 1H NMR(CD 3OD, 500 MHz) δ 7.37-7.28(m, 3 H), 7.24-7.22(m, 1 H), 7.18-7.12(m, 2 H), 7.02-6.98(m, 1 H), 3.93-3.91(m, 1 H), 3.50(dd, J= 3.5, 15.5 Hz, 1 H), 3.26-3.22(m, 3 H), 2.72(s, 3 H)。掌性分析管柱：OJ-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.11%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 90:10；波長：214 nm&254 nm；流速：1 mL/min；溫度：40℃；儀器：SHIMADZU；滯留時間=4.394 min。
化合物 107。MS (ESI) m/z: 258 [M+H] +。 1H NMR(CD 3OD, 500 MHz) δ 7.37-7.28(m, 3 H), 7.24-7.22(m, 1 H), 7.18-7.12(m, 2 H), 7.02-6.98(m, 1 H), 3.93-3.91(m, 1 H), 3.50(dd, J= 3.5, 15.5 Hz, 1 H), 3.26-3.22(m, 3 H), 2.72(s, 3 H)。掌性分析管柱：OJ-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.11%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 90:10；波長：214 nm&254 nm；流速：1 mL/min；溫度：40℃；儀器：SHIMADZU；滯留時間=5.027 min。
實施例 62. 合成 (R*)-(8- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 163) 及 (S*)-(8- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 164) 製備 8- 氟苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 羧酸甲酯
Figure 02_image311
向2-(5-氟-2-羥苯基)乙酸甲酯(2.3 g, 11.8 mmol)於二甲基亞碸(25 mL)中之溶液中添加3-氟吡啶-2-甲醛(1.79 g, 14.1 mmol)及碳酸銫(7.68 g, 23.6 mmol)。將反應在100℃下攪拌16 h。將水(100 mL)添加至反應容器中，並將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(2 x 100 mL)洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮。將所得混合物藉由快速管柱層析法用石油醚(75%)及乙酸乙酯(25%)之等度洗提來純化，以提供呈黃色固體之8-氟苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-羧酸甲酯(1.16 g，產率36.4%)。MS (ESI) m/z: 272.0 [M+H] +。 製備 8- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 羧酸甲酯
Figure 02_image313
向8-氟苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-羧酸甲酯(1.238 g, 4.54 mmol)於甲醇(15 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(1.71 g, 45.3 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌2 h。將1M水性氯化氫(50 mL)添加至反應容器中，並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗中。將層分離並將水相用乙酸乙酯(3×20 mL)洗滌。將合併之有機物以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮。將所得混合物藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)及乙酸乙酯(0%)至石油醚(0%)及乙酸乙酯(100%)之梯度洗提來純化，以提供呈白色固體之8-氟-10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-羧酸甲酯(740 mg, 3.01 mmol)。MS (ESI) m/z: 274.0 [M+H] +。 製備 (8- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲醇
Figure 02_image315
向8-氟-10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-羧酸甲酯(401 mg, 1.46 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加四氫化鋁鋰(aluminium lithium tetrahydride) (110 mg, 2.92 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌2 h。將水(0.66 mL)緩慢添加至反應容器中以淬熄反應。將混合物過濾並將濾液於真空中濃縮。將所得混合物藉由快速管柱層析法用石油醚(85%)及乙酸乙酯(15%)之等度洗提來純化，以提供呈黃色固體之(8-氟-10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-基)甲醇(341 mg，產率95.2%)。MS (ESI) m/z: 246.1 [M+H] +。 製備 2-((8- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image317
向(8-氟-10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-基)甲醇(971 mg, 3.95 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加偶氮二羧酸二異丙酯(2.38 g, 11.8 mmol)、異吲哚啉-1,3-二酮(871 mg, 5.92 mmol)及三苯基膦(108 mg, 414 µmol)。將反應混合物冷卻至0℃，並在該溫度下攪拌2 h。將水(20 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗。將層分離並將水相用乙酸乙酯(3×20 mL)洗滌。將合併之有機物以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。 製備 (8- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺
Figure 02_image319
向2-((8-氟-10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(粗物)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加水合聯胺(2 mL)，將反應在環境溫度下攪拌3 h。將所得雙相混合物轉移至分液漏斗中。將層分離並將有機相用乙酸乙酯(3×5 mL)及水(2×5 mL)洗滌。將合併之有機物以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮，以提供(8-氟-10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺。MS (ESI): m/z= 245.1[M+H] +。 製備 ((8- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image321
向(8-氟-10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(1.1 g, 4.50 mmol)於二氯甲烷(10 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(359 mg, 9.00 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(1.47 g, 6.75 mmol)。將所得雙相混合物轉移至分液漏斗中。將層分離並將水相用二氯甲烷(3×10 mL)洗滌。將合併之有機物以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮。將所得混合物藉由快速管柱層析法用石油醚(45%)及乙酸乙酯(55%)之等度洗提來純化，以提供呈黃色固體之((8-氟-10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸三級丁酯(1.46 g，產率94%)。MS (ESI) m/z: 345.1.[M+H] +。 ((8- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之掌性分離
Figure 02_image323
將((8-氟-10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸三級丁酯(695 mg)送至掌性分離按下列條件進行：儀器：SFC-150 (Waters)管柱：AD 20* 250mm, 10µm (Daicel) 管柱溫度：35℃移動相：CO2/MEOH(0.2%甲醇氨)= 85/15 流速：100 g/min背壓：100巴 偵測波長：214 nm 循環時間：3.5 min樣本溶液：695 mg溶於70 mL甲醇中注射體積：2 mL，以提供 I-16-8(288 mg，滯留時間：2.16 min)及 I-16-9(180 mg，滯留時間：2.51 min)。 合成 (R*)-(8- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 163 ) 及 (S*)-(8- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 164 )
Figure 02_image325
向 I-16-8(157 mg, 438 µmol)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加3M HCl/甲醇(5 mL)。將反應在環境溫度下攪拌16 h。在濃縮之後，獲得化合物 163。MS (ESI) m/z: 245.1 1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 5.5, 8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.0, 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.65-3.51 (m, 3H)。掌性分析管柱：IE (4.6*250mm 5µm)，移動相：正己烷(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA) = 90:10，流速：1mL/min，溫度：40℃，滯留時間：18.501 min。
向 I-16-9(46 mg, 129 µmol)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加3M氯化氫/甲醇(3 mL)。將反應在環境溫度下攪拌16 h。濃縮以獲得化合物 164。MS (ESI): m/z=245.1 1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 8.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 5.0, 7.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.0, 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.64-3.54 (m, 3H)。掌性分析管柱：IE (4.6*250mm 5µm)，移動相：正己烷(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA) = 90:10，流速：1mL/min，溫度：40℃，滯留時間：20.970 min。
實施例 63. 合成 (R*)-(8- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 165) 及 (S*)-(8- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 166)
Figure 02_image327
向 I-16-8(213 mg, 612 µmol)於二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，163 mg，4.10 mmol)及碘甲烷(207 mg, 1.46 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌2 h。將飽和水性氯化銨(20 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗。將層分離並將水相用乙酸乙酯(3×10 mL)洗滌。將合併之有機物用鹽水(2×10 mL)洗滌、以無水硫酸鈉乾燥、過濾並於真空中濃縮。將所得混合物藉由快速層析法用二氯甲烷(90%)及甲醇(10%)之等度洗提來純化，以提供呈黃色油液之 I-16-10(157 mg，產率：71.6%)。MS (ESI) m/z: 359.1 [M+H] +。向 I-16-10(157 mg, 438 µmol)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加3M HCl/甲醇(3 mL)。將反應在環境溫度下攪拌16 h。濃縮以提供化合物 165。MS (ESI): m/z=259.2 [M+H] +。 1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 4.5, 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94-3.79 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 3H), 2.78 (s, 3H)。掌性分析管柱：IG (4.6*250mm 5µm)，移動相：正己烷(0.1%DEA):EtOH (0.1%DEA) = 80:20，流速:1.0mL/min，溫度：40℃，滯留時間：9.777 min。
向 I-16-9(143 mg, 400 µmol)於二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，107 mg，2.68 mmol)及碘甲烷(136 mg, 960 µmol)。將反應在環境溫度下攪拌2 h。將飽和水性氯化銨(20 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗。將層分離並將水相用乙酸乙酯(3×10 mL)洗滌。將合併之有機物用鹽水(2×10 mL)洗滌、以無水硫酸鈉乾燥、過濾並於真空中濃縮。將所得混合物藉由管柱層析法用二氯甲烷(90%)及甲醇(10%)之等度洗提來純化，以提供呈黃色油液之 I-16-11(92.6 mg，258 µmol，產率：64.7%)。MS (ESI): m/z=359.1 [M+H] +。向 I-16-11(95 mg, 256 µmol)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加3M HCl/甲醇(3 mL)。將混合物在環境溫度下攪拌2 h。濃縮以提供化合物 166。MS (ESI) m/z: 259.2 [M+H] +1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 8.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91-3.76 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 3H), 2.78 (s, 3H)。掌性分析管柱：IG (4.6*250mm 5µm)，移動相：正己烷(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA) = 80:20，流速: 1.0 mL/min，溫度：40℃，滯留時間：10.722 min。
實施例 64. 合成 (R*)-(9- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 155) 及 (S*)-(9- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 156)
Figure 02_image329
化合物 155及化合物 156係使用實施例62中所述之類似程序來製備。
化合物 155。MS (ESI) m/z: 245 [M+H] +。 1H-NMR(400 MHz, CD 3OD): δ 8.66(d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.50(d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.01-7.98(m, 1 H), 7.50-7.45(m, 1 H), 7.31(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.21(t, J=8.8 Hz, 1 H), 4.17-4.14(m, 1 H), 3.82(m, 2 H), 3.52(m, 2 H)。掌性分析管柱：OX-H (4.6*100mm 5 µm)；共溶劑：甲醇[0.2%NH 3(7M於甲醇中)]；共溶劑%值：20%；流速：4.0 mL/min；管柱溫度：40℃；前壓(巴)：146；滯留時間= 2.14 min。
化合物 156。MS (ESI) m/z: 245 [M+H] +。 1H-NMR(400 MHz, CD 3OD): δ 8.66(d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.50(d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.01-7.98(m, 1 H), 7.50-7.45(m, 1 H), 7.31(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.21(t, J=8.8 Hz, 1 H), 4.17-4.14(m, 1 H), 3.82(m, 2 H), 3.52(m, 2 H)。掌性分析管柱：OX-H (4.6*100mm 5 µm)；共溶劑：甲醇[0.2%NH 3(7M於甲醇中)]；共溶劑%值：20%；流速：4.0 mL/min；管柱溫度：40℃；前壓(巴)：146；滯留時間= 2.65 min。
實施例 65. 合成 (R*)-(9- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 157) 及 (S*)-(9- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 158)
Figure 02_image331
化合物 157及化合物 158係使用實施例63中所述之類似程序來製備。
化合物 157。MS (ESI) m/z: 259 [M+H] +。 1H-NMR(400 MHz, CD 3OD): δ 8.69(d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.57(d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.06-8.03(m, 1 H), 7.51-7.46(m, 1 H), 7.32(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.23(t, J=8.8 Hz, 1 H), 4.26(S, 1 H), 3.94-3.79(m, 2 H), 3.67-3.55(m, 2 H), 2.75(s, 3H)。掌性分析管柱：IG 4.6*100 mm，5 µm；共溶劑：乙醇[1% NH3(7 M於甲醇中)]；Acq.方法設定：25% B2；流速：3.0 mL/min；管柱溫度：40℃；運行時間：6.0分鐘；背壓：2000 psi；滯留時間= 1.93 min。
化合物 158。MS (ESI) m/z: 259 [M+H] +。 1H-NMR(400 MHz, CD 3OD): δ 8.69(d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.57(d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.06-8.03(m, 1 H), 7.51-7.46(m, 1 H), 7.32(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.23(t, J=8.8 Hz, 1 H), 4.26(s, 1 H), 3.94-3.79(m, 2 H), 3.67-3.55(m, 2 H), 2.75(s, 3H)。掌性分析管柱：IG 4.6*100 mm，5 µm；共溶劑：乙醇[1% NH3(7 M於甲醇中)]；Acq.方法設定：25% B2；流速：3.0 mL/min；管柱溫度：40℃；運行時間：6.0分鐘；背壓：2000 psi；滯留時間= 1.58 min。
實施例 66. 合成 (R*)-10-( 胺基甲基 )-10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -8- 甲氰 ( 化合物 159) 及 (S*)-10-( 胺基甲基 )-10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -8- 甲氰 ( 化合物 160) 製備 ((8- 溴 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image333
向((10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸三級丁酯(800 mg, 2.45 mmol)於乙酸(10 mL)中之溶液中添加溴(1.94 g, 12.2 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌16 h。將硫代硫酸鈉(sat.50 mL)及乙酸乙酯(50 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗中。將層分離並將水相用乙酸乙酯(2×50 mL)洗滌。將合併之有機物以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮。將所得油液藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)及乙酸乙酯(0%)至石油醚(70%)及乙酸乙酯(30%)之梯度洗提來純化，以提供呈黃色油液之((8-溴-10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸三級丁酯(800 mg，產率：80%)。MS (ESI) m/z: 405 [M+H] +。 製備 ((8- 氰基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image335
向((8-溴-10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸三級丁酯(800 mg, 1.97 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加二氰鋅(zincdicarbonitrile) (464 mg, 3.95 mmol)、Pd 2(dba) 3(361 mg, 395 μmol)及2-二-三級丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(188 mg, 790 μmol)。在Ar下將反應混合物加熱至110℃，並在該溫度下攪拌16 h。將混合物冷卻至環境溫度，將飽和水性鹽水(50 mL)及乙酸乙酯(30 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗中。將層分離並將水相用乙酸乙酯(2×30 mL)洗滌。將合併之有機物以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮。將所得固體藉由快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯= 3/1)來純化，以提供呈黃色固體之((8-氰基-10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸三級丁酯(500 mg，產率：72%)。MS (ESI) m/z: 352 [M+H] +。 ((8- 氰基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之掌性分離
Figure 02_image337
將((8-氰基-10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸三級丁酯(500 mg, 1.42 mmol)在下列條件下藉由掌性HPLC來分離： 儀器：SFC-150 (Thar, Waters) 管柱：AD 20*250mm, 10µm (Daicel) 管柱溫度：35℃ 移動相：CO2/ETOH(0.5%甲醇氨)= 100/20 流速：100 g/min 背壓：100巴 偵測波長：214 nm 循環時間：2.5 min 樣本溶液：500 mg溶解於32 mL甲醇中 注射體積：1.0 mL
在移除溶劑之後，獲得 I-16-14(200 mg，滯留時間：1.98 min)及 I-16-15(200 mg，滯留時間：2.33 min)。 合成 (R*)-10-( 胺基甲基 )-10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -8- 甲氰 ( 化合物 159 ) 及 (S*)-10-( 胺基甲基 )-10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -8- 甲氰 ( 化合物 160 )
Figure 02_image339
將 I-16-14(80 mg, 227μmol)於3M氯化氫/甲醇(10 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌16 h。將混合物濃縮並對殘餘物添加乙酸乙酯(3 mL)。將混合物在環境溫度下攪拌10 min比過濾。收集固體，以提供化合物 159。MS (ESI) m/z: 252 [M+H] +。 1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 8.64-8.63 (m, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.85 (dd, J =2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J =8.5 Hz, 1H), 3.89 (bs, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H)。掌性分析管柱：管柱：IG (4.6*250mm 5µm)，移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 70:30，波長：254 nm，流速：1 mL/min，溫度：40℃；滯留時間=23.911 min。
將 I-16-15(70 mg, 199μmol)於3M氯化氫/甲醇(10 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌16 h。將混合物濃縮至乾。添加水(5 mL)並將混合物藉由冷凍乾燥機乾燥，以提供化合物 160。MS (ESI) m/z: 252 [M+H] +。 1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 8.66 (d, J =5.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J =5.5, 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J =2.0, Hz, 1H), 7.86 (dd, J =2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J =8.0 Hz, 1H), 3.92 (bs, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H)。掌性分析管柱：管柱：IG (4.6*250mm 5µm)，移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 70:30，波長：254 nm，流速：1 mL/min，溫度：40℃；滯留時間=19.793 min。
實施例 67. 合成 (R*)-10-(( 甲基胺基 ) 甲基 )-10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -8- 甲氰 ( 化合物 161) 及 (S*)-10-(( 甲基胺基 ) 甲基 )-10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -8- 甲氰 ( 化合物 162)
Figure 02_image341
向 I-16-14(80 mg, 227 μmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，27.1 mg，681μmol)及碘甲烷(96.6 mg, 681 μmol)。將反應在環境溫度下攪拌5 h。將水(15 mL)添加至反應容器中，並將混合物用乙酸乙酯(3×10 mL)洗滌。將合併之有機物以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮。將所得油液係藉由快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯= 3/1)純化，以提供呈黃色油液之 I-16-16(70.0 mg，產率：84%)。MS (ESI) m/z: 366 [M+H] +。將 I-16-16(70 mg, 191μmol)於3M氯化氫/甲醇(10 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌16 h。將混合物濃縮並對殘餘物添加乙酸乙酯(3 mL)。將混合物在環境溫度下攪拌10 min比過濾。將固體溶解於水(10 mL)中，並藉由冷凍乾燥機乾燥，以提供 化合物 161。MS (ESI) m/z: 266 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 8.64 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.86 (d, J =1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J =8.4 Hz, 1H), 3.99 (bs, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.70-3.53 (m, 3H), 2.77 (s, 3H)。掌性分析管柱：方法資訊：IG 25%乙醇[1%NH3(7M於甲醇中)]，流速：4 mL/min，溫度：40℃，PB：120巴，滯留時間= 3.14 min。
向 I-16-15(80 mg, 227 μmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，27.1 mg，681μmol)及碘甲烷(96.6 mg, 681μmol)。將反應在環境溫度下攪拌5 h，將水(15 mL)添加至反應容器中，並將混合物用乙酸乙酯(3×10 mL)洗滌。將合併之有機物以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮。將所得油液係藉由快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯= 3/1)純化，以提供呈黃色油液之 I-16-17(70.0 mg，產率：84%)。MS (ESI) m/z: 366 [M+H] +。將 I-16-17(70 mg, 191 μmol)於3M氯化氫/甲醇(10 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌16 h。將混合物於真空中濃縮。對殘餘物添加碳酸氫鈉(3 mL)並將混合物用二氯甲烷(3×3 mL)萃取。將合併之有機物以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮，以提供化合物 162。MS(ESI) m/z: 266 [M+H] +。 1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 8.6 (d, J =5.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J =9.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J =1.0, 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J =2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J =9.0 Hz, 1H), 4.00 (bs, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.74-3.56 (m, 3H), 2.77 (s, 3H)。掌性分析管柱：方法資訊：IG 25%乙醇[1%NH3(7M於甲醇中)]，流速：4 mL/min，溫度：40℃，PB：120巴，滯留時間= 2.13 min。
實施例 68. 合成 (R*)-(8- 氯 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 167) 及 (S*)-(8- 氯 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 168)
Figure 02_image343
化合物 167及化合物 168係使用實施例62中所述之類似程序來製備。
化合物 167。MS (ESI) m/z: 261 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (d, J =5.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J =8.2, 5.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.68-3.50 (m, 3H)。掌性分析管柱：方法資訊：OJ-H 15%甲醇[0.2%NH3(7M於甲醇中)]，流速：4mL/min。溫度：40℃。PB：120bar。滯留時間：1.28 min。
化合物 168。MS (ESI) m/z: 261 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.54-7.41 (m, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 3H)。掌性分析管柱：管柱名稱：IC-3 4.6*100mm 3µm；Acq方法設定：IC 45% B1 共溶劑：MeOH [0.2%NH3(7M於MeOH中)]，背壓：2000 psi，管柱溫度：40℃；流速：1.0 mL/min.滯留時間：0.860 min。
實施例 69. 合成 (R*)-1-(8- 氯 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 169) 及 (S*)-1-(8- 氯 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 170)
Figure 02_image345
化合物 169及化合物 170係使用實施例63中所述之類似程序來製備。
化合物 169。MS (ESI) m/z: 275 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.63 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.46 (br, 1H), 7.96 (br, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 3.90-3.78(m, 2H), 2.77 (s, 3H)。掌性分析管柱：OJ-H (250 * 4.6 mm 5µm)；移動相正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 90:10 溫度：40℃；流速：1.0 mL/min.滯留時間：5.397 min。
化合物 170。(ESI): m/z=275[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 二甲基亞碸-d 6) δ 9.13 (s, 2H), 8.33 (dd, J =4.5, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J =8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J =2.5 Hz, 1H), 7.43-7.23 (m, 3H), 3.99-3.75 (m, 1H), 3.49 (dd, J =17.1, 3.9 Hz, 1H), 3.41-3.20 (m, 3H), 2.57 (s, 3H)。掌性分析管柱：IH (250 * 4.6 mm 5µm)；移動相正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 80:20 溫度：40℃；流速：1.0 mL/min.滯留時間：4.293 min。
實施例 70. 合成 (R*)-(7- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 35) 及 (S*)-(7- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 36)
Figure 02_image347
化合物 35及化合物 36係使用實施例62中所述之類似程序來製備。
化合物 35。MS (ESI) m/z: 245 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.65 (dd, J =5.6, 1.2 Hz, 1H), 8.52 (dd, J =8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J =8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J =8.4, 6.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J =9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (td, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.86-3.51 (m, 5H)。掌性分析管柱：AY-H (254*4.6mm 5µm)，移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 80:20，溫度：40℃，流速：1.0mL/min，波長：214nm&254nm，儀器：SHIMADZU，注射體積：4µl，小瓶：86。滯留時間：7.206 min。
化合物 36。MS (ESI) m/z: 245 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.64 (dd, J =5.6, 1.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J =8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.01(dd, J =8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J =8.4, 6.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J =8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.14 (td, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.90-3.50 (m, 5H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)，移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 80:20，溫度：40℃，流速：1.0mL/min，波長：214nm&254nm，儀器：SHIMADZU，注射體積：0.5µl，小瓶：87。滯留時間：6.382 min。
實施例 71. 合成 (R*)-1-(7- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 33) 及 (S*)-1-(7- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 34)
Figure 02_image349
化合物 33及化合物 34係使用實施例63中所述之類似程序來製備。
化合物 33。MS (ESI) m/z: 259 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.65 (dd, J =5.6, 1.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J =8.8, 1.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J =8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J =8.8, 6.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J =9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.15 (td, J =8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 1H), 3.78-3.55 (m, 4H), 2.76 (s, 3H)。掌性分析管柱：OJ-H(250*4.6mm 5µm)，移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 95:5，溫度：40℃，流速：1.0mL/min，波長：214nm&254nm，儀器：SHIMADZU，注射體積：1µl，小瓶：28。滯留時間：6.713 min。
化合物 34。MS (ESI) m/z: 259 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.66 (dd, J =5.6, 1.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J =8.8, 1.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J =8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J =8.8, 6.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J =9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.15 (td, J =8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 1H), 3.78-3.55 (m, 4H), 2.76 (s, 3H)。掌性分析管柱：OJ-H (250*4.6mm 5µm)，移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 95:5，溫度：40℃，流速：1.0mL/min，波長：214nm&254nm，儀器：SHIMADZU，注射體積：1µl，小瓶：29。滯留時間：7.519 min。
實施例 72. 合成 (R*)-(7- 氯 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 171) 及 (S*)-(7- 氯 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 172)
Figure 02_image351
化合物 171及化合物 172係使用實施例62中所述之類似程序來製備。
化合物 171。MS (ESI) m/z: 261 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (dd, J =5.6, 1.3 Hz, 1H), 8.48 (dd, J =8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J =8.5, 5.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J =8.2, 2.1 Hz, 1H), 3.87-3.69 (m, 2H), 3.69-3.39 (m, 3H)。掌性分析管柱：IG (4.6*250mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 60:40；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；波長：214nm&254nm；滯留時間：10.06 min。
化合物 172。MS (ESI) m/z: 261 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (d, J =4.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J =8.5, 5.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J =8.2, 2.0 Hz, 1H), 3.91-3.69 (m, 2H), 3.71-3.40 (m, 3H)。掌性分析管柱：IG (4.6*250mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 60:40；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；波長：214nm&254nm；滯留時間：15.66 min。
實施例 73. 合成 (R*)-1-(7- 氯 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 173) 及 (S*)-1-(7- 氯 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 174)
Figure 02_image353
化合物 173及化合物 174係使用實施例63中所述之類似程序來製備。
化合物 173。MS (ESI) m/z:275 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.73-8.55 (m, 1H), 8.49 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J =8.5, 5.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J =8.2, 2.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.83-3.46 (m, 4H), 2.74 (s, 3H)。掌性分析管柱：IE (4.6*250mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 70:30；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；波長：254nm；滯留時間：5.17 min。
化合物 174。MS (ESI) m/z: 275 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.63 (dd, J =5.6, 1.0 Hz, 1H), 8.55-8.43 (m, 1H), 7.99 (dd, J =8.5, 5.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J =8.2, 2.1 Hz, 1H), 3.94-3.57 (m, 5H), 2.74 (s, 3H)。掌性分析管柱：IE (4.6*250mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 70:30；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；波長：254nm；滯留時間：5.57 min。
實施例 74. 合成 (R*)-(6- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 175) 及 (S*)-(6- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 176)
Figure 02_image355
化合物 175及化合物 176係使用實施例62中所述之類似程序來製備。
化合物 175。MS (ESI) m/z: 245 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (dd, J =5.6, 1.2 Hz, 1H), 8.50 (dd, J =8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J =8.5, 5.6 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 3H), 3.92-3.71 (m, 2H), 3.71-3.52 (m, 3H)。掌性分析管柱：AD-H (4.6*100mm 5µm)，共溶劑：甲醇[0.2%NH3(7M於甲醇中)]；樣本孔13C，溫度：40℃，流速：4.0 mL/min，CO2%值：80.0，共溶劑%值：20.0，前壓(巴)：147.3 注射體積：5 µl，滯留時間：1.55 min。
化合物 176。MS (ESI) m/z: 245 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (dd, J =5.6, 1.2 Hz, 1H), 8.50 (dd, J =8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J =8.5, 5.6 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 3H), 3.92-3.71 (m, 2H), 3.71-3.52 (m, 3H)。掌性分析管柱：AD-H (4.6*100mm 5µm)，共溶劑：甲醇[0.2%NH3(7M於甲醇中)]；樣本孔13C，溫度：40℃，流速：4.0 mL/min，CO2%值：80.0，共溶劑%值：20.0，前壓(巴)：147.3 注射體積：5 µl，滯留時間：1.26 min。
實施例 75. 合成 (R*)-1-(6- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 177) 及 (S*)-1-(6- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 178)
Figure 02_image357
化合物 177及化合物 178係使用實施例63中所述之類似程序來製備。
化合物 177。MS (ESI) m/z: 259 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (dd, J =5.6, 1.2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J =8.6, 1.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J =8.5, 5.6 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 3H), 4.00-3.58 (m, 5H), 2.77 (s, 3H)。掌性分析管柱：IG (100*4.6mm, 5µm)，共溶劑：甲醇[0.2%NH3(7M於甲醇中)]，溫度：40℃，流速：3.0 mL/min，注射體積：5 µl，背壓：2000 psi，運行時間：4.0分鐘，滯留時間：1.80 min。
化合物 178。MS (ESI) m/z: 259 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (dd, J =5.6, 1.2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J =8.6, 1.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J =8.5, 5.6 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 3H), 4.00-3.58 (m, 5H), 2.77 (s, 3H)。掌性分析管柱：IG (100*4.6mm, 5µm)，共溶劑：甲醇[0.2%NH3(7M於甲醇中)]，溫度：40℃，流速：3.0 mL/min，注射裝置：5 µl，背壓：2000 psi，運行時間：4.0分鐘，滯留時間：1.42 min。
實施例 76. 合成 (R*)-(3- 氯 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 179) 及 (S*)-(3- 氯 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 180)
Figure 02_image359
化合物 179及化合物 180係使用實施例62中所述之類似程序來製備。
化合物 179。MS (ESI) m/z: 261 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (d, J =4.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J =8.4, 5.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.64-3.40 (m, 3H)。掌性分析管柱：AD-H (100 * 4.6 mm 5µm)；移動相：甲醇[0.2%NH3(7M於甲醇中)]，溫度：40℃；流速：4.0 mL/min，滯留時間：2.76 min。
化合物 180。MS (ESI) m/z: 261 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (d, J =4.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J =8.4, 5.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.64-3.40 (m, 3H)。掌性分析管柱：AD-H (100 * 4.6 mm 5µm)；移動相：甲醇[0.2%NH3(7M於甲醇中)]，溫度：40℃；流速：4.0 mL/min，滯留時間：2.15 min。
實施例 77. 合成 (R*)-(3- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 39) 及 (S*)-(3- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 40) 製備 3-(3- 溴 -5- 氟吡啶 -2- 基 )-2-(2- 甲氧苯基 ) 丙酸甲酯
Figure 02_image361
在0℃下向三級丁醇鉀(potassium tert-butoxide) (5.38 g, 48.0 mmol)於四氫呋喃(500 mL)中之溶液中添加2-(2-甲氧苯基)乙酸甲酯(7.92 g, 44.0 mmol)。在0℃下攪拌1 h之後，添加3-溴-2-(氯甲基)-5-氟吡啶(9 g, 40.0 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌3 h。在反應完成後，添加乙酸乙酯(200 mL)及水(200 mL)。將混合物用乙酸乙酯(200 mL x 3)萃取，乾燥並濃縮。將所得油液藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(90%)及乙酸乙酯(10%)之梯度洗提來純化，以提供呈無色油液之3-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-(2-甲氧苯基)丙酸甲酯(8.09 g，產率：55%)。MS (ESI) m/z: 368 [M+H] +。 製備 3-(3- 溴 -5- 氟吡啶 -2- 基 )-2-(2- 甲氧苯基 ) 丙 -1- 醇
Figure 02_image363
在0℃下向3-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-(2-甲氧苯基)丙酸甲酯(11.56 g, 31.2 mmol)於四氫呋喃(150 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰(1.06 g, 28.0 mmol)。將反應在0℃攪拌1 h，在反應完成後，添加水(6 mL)淬熄反應並接著過濾。將濾液濃縮。將所得油液藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(80%)及乙酸乙酯(20%)之梯度洗提來純化，以提供呈無色油液之3-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-(2-甲氧苯基)丙-1-醇(6.70 g，產率：63%)。MS (ESI) m/z: 340 [M+H] +。 製備 2-(1-(3- 溴 -5- 氟吡啶 -2- 基 )-3- 羥基丙 -2- 基 ) 酚
Figure 02_image365
在0℃下向3-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-(2-甲氧苯基)丙-1-醇(6.7 g, 19.6 mmol)於二氯甲烷(70 mL)中之溶液中添加三溴化硼(40 mL, 39.2 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃並在該溫度下攪拌3 h。在反應完成後，添加碳酸氫鈉溶液(100 mL)以將pH調整至10，並接著用二氯甲烷(50 mL×2)萃取，乾燥並濃縮。將所得油液藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(70%)及乙酸乙酯(30%)之梯度洗提來純化，以提供呈白色固體之2-(1-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-3-羥基丙-2-基)酚(4.25 g，產率：64.5%)。MS (ESI) m/z: 326 [M+H] +。 製備 (3- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲醇
Figure 02_image367
向2-(1-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-3-羥基丙-2-基)酚(2.11 g, 6.46 mmol)於二甲基亞碸(5 mL)中之溶液中添加碘化銅(I) (124 mg, 646 µmol)及碳酸銫(4.20 g, 12.9 mmol)。將反應混合物加熱至80℃並在該溫度下攪拌16 h。在反應完成後，添加乙酸乙酯(50 mL)及水(50 mL)，並將混合物用鹽水(100mL×2)洗滌，乾燥並濃縮。將所得油液藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(80%)及乙酸乙酯(20%)之梯度洗提來純化，以提供呈無色油液之(3-氟-10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-基)甲醇(900 mg，產率：56.9%)。MS (ESI) m/z: 246 [M+H] +。 製備 2-((3- 氟 -10,11- 二氫 -5H- 苯并 [4,5] 環庚 [1,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image369
在0℃下向(3-氟-10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-基)甲醇(0.9g, 3.66 mmol)、酞醯亞胺(807 mg, 5.49 mmol)及三苯膦(1.91 g, 7.32 mmol)於甲苯(30 mL)中之溶液中添加偶氮二羧酸二異丙酯(1.48 g, 7.32 mmol)。將反應在0℃下攪拌2 h。在反應完成後，添加乙酸乙酯(50 mL)並將混合物用水(100mL×2)洗滌，乾燥並濃縮。將粗物用甲醇50 mL溶解並接著過濾。收集白色固體。MS (ESI) m/z: 375 [M+H] +。 製備 (3- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺
Figure 02_image371
向2-((3-氟-10,11-二氫-5H-苯并[4,5]環庚[1,2-b]吡啶-10-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.2 g, 3.20 mmol)於乙醇(50 mL)中之溶液中添加水合聯胺(0.5 mL)。將反應混合物加熱至90℃並在該溫度下攪拌1 h。在反應完成後，將混合物過濾並移除濾液。將所得殘餘物用二氯甲烷(50 mL)溶解，用水(100 mL×3)洗滌，接著乾燥並濃縮。粗物無需進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z: 245 [M+H] +。 製備 ((3- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image373
向(3-氟-10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(0.78 g, 3.19 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加三乙胺(966 mg, 9.57 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(1.04 g, 4.78 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌1 h。在反應完成後，將混合物用水(50 mL×2)洗滌、乾燥並濃縮。將所得油液藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)及至石油醚(90%)及乙酸乙酯(10%)之梯度洗提來純化，以提供呈白色固體之((3-氟-10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸三級丁酯(900 mg, 2.61 mmol)。MS (ESI) m/z: 345 [M+H] +。 ((3- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之掌性分離
Figure 02_image375
化合物藉由掌性HPLC使用以下所列之條件來純化，以得到 I-17-9(410 mg，滯留時間：0.627 min)及 I-17-10(374 mg，滯留時間：0.740 min)。 儀器：SFC-150 (Thar, Waters) 管柱：AD 20*250mm, 10µm (Daicel) 管柱溫度：35℃ 移動相：CO2/甲醇(0.2%甲醇氨)= 70/30 流速：100 g/min 背壓：100巴 偵測波長：214 nm 循環時間：2.03 min 樣本溶液：900 mg溶解於45 mL甲醇中 注射體積：2 mL 合成 (R*)-(3- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 39 ) 及 (S*)-(3- 氟 -10,11- 二氫苯并 -[6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 ) 甲胺 ( 化合物 40 )
Figure 02_image377
將 I-17-9(0.1 g, 290 µmol)於氯化氫/甲醇(3M,20 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌整夜。在反應完成後，將溶劑移除並將固體藉由冷凍乾燥機乾燥，以提供 39。MS (ESI) m/z: 245 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.57 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J =8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 4H), 3.76-3.75 (m, 1H), 3.63 (dt, J =17.6, 2.4 Hz, 1H), 3.56-3.39 (m, 3H)。掌性分析管柱：AY-H (250 * 4.6 mm 5µm)；移動相正己烷(0.11%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 90:10 溫度：40℃；流速：1.0 mL/min.滯留時間：13.361 min。
將 I-17-10(0.1 g, 290 µmol)於氯化氫/乙酸乙酯(3M,20 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌整夜。在反應完成後，將溶劑移除並將固體藉由冷凍乾燥機乾燥，以提供 40。MS (ESI) m/z: 245 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.60 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J =8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 4H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.64 (dt, J =17.6, 2.4 Hz, 1H), 3.56-3.40 (m, 3H)。掌性分析管柱：AY-H (250 * 4.6 mm 5µm)；移動相正己烷(0.11%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 90:10 溫度：40℃；流速：1.0 mL/min.滯留時間：12.325 min。
實施例 78. 合成 (R*)-(3- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 37) 及 (S*)-(3- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -10- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 38)
化合物 37及化合物 38係使用實施例63中所述之類似程序來製備。
化合物 37。MS (ESI) m/z: 259 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.60 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J =8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.48-7.32 (m, 4H), 3.83-3.82 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.75 (s, 3H)。掌性分析管柱：AD-H (250 * 4.6 mm 5µm)；移動相正己烷(0.11%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 90:10 溫度：40℃；流速：1.0 mL/min.滯留時間：9.167 min。
化合物 38。MS (ESI) m/z: 259 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54-8.53 (m, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.45-7.31 (m, 4H), 3.83-3.82 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.50-3.49 (m, 2H), 2.74 (s, 3H)。掌性分析管柱：AD-H (250 * 4.6 mm 5µm)；移動相正己烷(0.11%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 90:10 溫度：40℃；流速：1.0 mL/min，滯留時間：13.350 min。
實施例 79. 合成 (R*)-(4- 氟 -5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 基 ) 甲胺 ( 化合物 153) 及 (S*)-(4- 氟 -5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 基 ) 甲胺 ( 化合物 154) 製備 4- 氟苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 羧酸甲酯
Figure 02_image379
在氮氣下向2-(2-羥苯基)乙酸甲酯(1.3 g, 7 mmol)於二甲基亞碸(10 mL)中之溶液中添加碘化銅(I) (150 mg, 0.8 mmol)、碳酸銫(5.2 g, 18 mmol)及3,5-3,5-二氟異菸鹼醛(1.0 g, 7 mmol)。將反應混合物加熱至100℃，並在該溫度下攪拌2 h。在反應完成後，將乙酸乙酯(90 mL)及水(150 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗。將層分離並將有機相用鹽水(2×100 mL)洗滌。將合併之有機物以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮。將所得固體藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(70%)及乙酸乙酯(30%)之梯度洗提來純化，以提供呈白色固體之4-氟苯并[6,7]㗁呯并[2,3-c]吡啶-6-羧酸甲酯(0.65 g，產率：30%)。(ESI) m/z: 272 [M+H] +。 製備 4- 氟 -5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 羧酸甲酯
Figure 02_image381
向4-氟苯并[6,7]㗁呯并[2,3-c]吡啶-6-羧酸甲酯(0.65 g, 2.5 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(0.3 g, 8 mmol)及氯化鎳(0.35 g, 2.5 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌1 h。添加冰水(10 mL)以淬熄反應。接著將乙酸乙酯(60 mL)添加至混合物中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗中。將層分離並將有機相用鹽水(50 mL)洗滌。將合併之有機物以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮。將所得油液藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(70%)及乙酸乙酯(30%)之梯度洗提來純化，以提供呈白色固體之4-氟-5,6-二氫苯并[6,7]㗁呯并[2,3-c]吡啶-6-羧酸甲酯(0.45 g，產率：68%)。(ESI) m/z: 274 [M+H] +。 製備 (4- 氟 -5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 基 ) 甲醇
Figure 02_image383
向4-氟-5,6-二氫苯并[6,7]㗁呯并[2,3-c]吡啶-6-羧酸甲酯(0.45 g, 3 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰(330 mg, 6 mmol)。將反應在0℃下攪拌1 h。將冰水(10 mL)添加至反應容器中。接著將乙酸乙酯(30 mL)及水(30 mL)添加至混合物中。將層分離並將有機相(org phase)用鹽水(2×15 mL)洗滌。將合併之有機物以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮。將所得油液藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(15%)及乙酸乙酯(85%)之梯度洗提來純化，以提供呈黃色油液之((4-氟-5,6-二氫苯并[6,7]㗁呯并[2,3-c]吡啶-6-基)甲醇(0.25 g，產率：62%)。(ESI) m/z: 246 [M+H] +。 製備 2-((4- 氟 -5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 基 ) 甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image385
在氮氣下在冰浴中向((4-氟-5,6-二氫苯并[6,7]㗁呯并[2,3-c]吡啶-6-基)甲醇(0.25 g, 1.0mmol)、2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(0.3 g, 1.6 mmol)及三苯膦(3.3 g, 2.1 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加偶氮二羧酸二異丙酯(0.65 g, 3.2 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2 h。在反應完成後，將乙酸乙酯(50 mL)及水(80 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗。將層分離並將有機相用水(2×15 mL)洗滌。將合併之有機物以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮。所得混合物不純化即用於下一步驟中。(ESI) m/z: 375 [M+H] +。 製備 (4- 氟 -5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 基 ) 甲胺
Figure 02_image387
向2-((4-氟-5,6-二氫苯并[6,7]㗁呯并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(粗物，1.0 mmol)於乙醇(30 mL)中之溶液中添加水合聯胺(85% aq.1.29 g, 25.8 mmol)。在攪拌下將混合物加熱至80℃持續2 h。在反應完成後，將反應冷卻至環境溫度，過濾以移除固體並將濾液於真空中濃縮，以得到所得混合物，其無需純化即用於下一步驟中。(ESI) m/z: 245 [M+H] +。 製備 ((4- 氟 -5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image389
向(4-氟-5,6-二氫苯并[6,7]㗁呯并[2,3-c]吡啶-6-基)甲胺(粗物，1.0 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加三乙胺(9.50 g, 93.9 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(7.15 g, 32.8 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌整夜。將水(20 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗。將層分離並將有機相用飽和水性鹽水(2×100 mL)洗滌。將合併之有機物以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮。將所得油液藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(80%)及乙酸乙酯(20%)之梯度洗提來純化，以提供呈白色固體之((4-氟-5,6-二氫苯并[6,7]㗁呯并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)胺甲酸三級丁酯(0.16 g，產率：46%)。(ESI) m/z: 345 [M+H] +。 ((4- 氟 -5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯之掌性分離
Figure 02_image391
將((4-氟-5,6-二氫苯并[6,7]㗁呯并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)胺甲酸三級丁酯(0.16 g, 0.5 mmol)使用下列條件下藉由掌性分離來純化：儀器：SFC-80 (Waters)，管柱：AD 20*250mm, 10µm (Daicel)，管柱溫度：35℃，移動相：CO2/IPA(0.2%甲醇氨)= 80/20，流速：110 g/min，背壓：100巴，偵測波長：214 nm，循環時間：4.5 min，樣本溶液：160 mg溶於40 mL甲醇中及注射體積：1 mL，以提供呈白色固體之 I-18-8(50 mg，滯留時間=1.2 min)及呈白色固體之 I-18-9(50 mg，滯留時間= 1.4 min)。 合成 (R*)-(4- 氟 -5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 基 ) 甲胺 ( 化合物 153 ) 及 (S*)-(4- 氟 -5,6- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 基 ) 甲胺 ( 化合物 154 )
Figure 02_image393
將化合物 I-18-1(30 mg, 0.1 mmol)於3M氯化氫/甲醇(5 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌2 h。在反應完成後，將混合物於真空中蒸發至乾，並接著冷凍乾燥，以產出化合物 153。MS (ESI) m/z: 245 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.62-8.40 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 4H), 3.75-3.33 (m, 5H)。掌性分析管柱：IG (100*4.6mm, 5µm)，共溶劑：甲醇[0.2%NH3(7M於甲醇中)]，溫度：40℃，流速：3.0 mL/min，注射裝置：5 µl，背壓：2000 psi，運行時間：3.5分鐘，滯留時間= 1.32 min。
將化合物 I-18-9(20 mg, 0.09 mmol)於3M氯化氫/甲醇(5 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌2 h。在反應完成後，將混合物於真空中蒸發至乾，並接著冷凍乾燥，以產出化合物 154。MS (ESI) m/z: 245 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.62-8.40 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 4H), 3.75-3.33 (m, 5H)。掌性分析管柱：IG (100*4.6mm, 5µm)，共溶劑：甲醇[0.2%NH3(7M於甲醇中)]，溫度：40℃，流速：3.5 mL/min，注射裝置：5 µl，背壓：2000 psi，運行時間：3.5分鐘，滯留時間= 1.51 min。
實施例 80. 合成 (S*)-(10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 7) 及 (R*)-(10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 8) 製備苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 羧酸甲酯
Figure 02_image395
向2-(3-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(5.3 g, 23.0 mmol)於DMSO (50 mL)中之溶液中添加2-羥基苯甲醛(4.21 g, 34.5 mmol)、CuI (438 mg, 2.30 mmol)及K 2CO 3(6.34 g, 46.0 mmol)。在N 2氣氛下將反應混合物加熱至120℃並在該溫度下攪拌2 h。在反應完成後，添加水及乙酸乙酯並將有機相用鹽水(200 mL×3)洗滌，乾燥並濃縮。將所得物質藉由矽膠管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(87%)及乙酸乙酯(13%)之梯度洗提來純化，以提供呈白色固體之苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-11-羧酸甲酯(2.1 g，產率：36%)。MS (ESI)::m/z = 254 [M+H] +。 製備 10, 11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 羧酸甲酯
Figure 02_image397
在0℃下向苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-11-羧酸甲酯(2.1 g, 8.29 mmol)於乙醇(300 mL)中之溶液中添加氯化鈷六水合物(1.97 g, 8.29 mmol)及NaBH 4(3.14 g, 82.8 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌4 h。在反應完成後，添加水及DCM，並混合物用DCM (100 mL×3)萃取，乾燥並濃縮。粗產物(1.72 g)無需進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 255 [M+H] +。 製備 (10, 11 - 二氫苯并 [6, 7] 㗁呯并 [3, 2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲醇
Figure 02_image399
在0℃下向10, 11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-11-羧酸甲酯(1.72 g, 6.73 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(508 mg, 13.4 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌2 h。在反應完成後，添加水(3 g)及乙酸乙酯(50 mL)，並接著過濾。將濾液濃縮。將所得油液藉由矽膠管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(80%)及乙酸乙酯(20%)之梯度洗提來純化，以提供呈黃色油液之(10, 11-二氫苯并[6, 7]㗁呯并[3, 2-b]吡啶-11-基)甲醇(0.9 g，產率：47.8%(2步驟))。MS (ESI): m/z = 228 [M+H] +。 製備 2-((10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image401
在0℃下向(10, 11-二氫苯并[6, 7]㗁呯并[3, 2-b]吡啶-11-基)甲醇(0.8 g, 3.52 mmol)、酞醯亞胺(776 mg, 5.28 mmol)及三苯膦(1.84 g, 7.04 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加偶氮二羧酸二異丙酯(1.42 g, 7.04 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2 h。在反應完成後，添加水(20 mL)及乙酸乙酯(20 mL)，並將有機相乾燥並濃縮。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 357 [M+H] +。 製備 ((10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image403
向2-((10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-11-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.4 g, 3.92 mmol)於乙醇(50 mL)中之溶液中添加水合聯胺(1.95 g, 39.1 mmol)。將反應混合物加熱至100℃並在該溫度下攪拌2 h，將混合物過濾並將濾液濃縮。將殘餘物溶解於DCM (20 mL)中，並添加二碳酸二-三級丁酯(693 mg, 3.18 mmol)及三乙胺(802 mg, 7.95 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌2 h。添加水(50 mL)及DCM (50mL)，並接著將有機相乾燥並濃縮。將所得油液藉由矽膠管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(85%)及乙酸乙酯(15%)之梯度洗提來純化，以提供呈無色油液之((10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-11-基)甲基)胺甲酸三級丁酯(720 mg，產率：55.8%(3步驟))。MS (ESI): m/z = 327 [M+H] +。 製備 (10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺
Figure 02_image405
將((10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-11-基)甲基)胺甲酸三級丁酯(0.76 g, 2.32 mmol)於3 M HCl /甲醇 (20 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌16 h。在反應完成後，移除溶劑並將殘餘物用1 M NaOH水溶液中和，並接著用DCM(50 mL)萃取，將有機相藉由Na 2SO 4乾燥並於真空中蒸發，以得到(10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺。MS (ESI): m/z = 227 [M+H] +。 (10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺之掌性分離
Figure 02_image407
將400 mg的(10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺藉由以下條件來分離： 儀器：Gilson-281管柱：AY 20*250, 10µm 移動相：正己烷(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA) = 80:20 流速：35 mL/min 每次注射之運行時間：14 min 注射：0.8 mL 樣本溶液：400mg於36 mL MeOH中 得到呈其游離鹼形式之化合物 7(160 mg，滯留時間=10.04 min)及化合物 8(172 mg，滯留時間=13.00 min)。 合成 (S*)-(10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 7 ) 及 (R*)-(10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 8 )
使用3 M HCl /甲醇將化合物 7(游離鹼形式)轉換成其HCl鹽。MS (ESI): m/z = 227 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (m, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.41-7.24 (m, 4H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 2H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA) = 90:10；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；滯留時間：10.027 min。
使用3 M HCl /甲醇將化合物 8(游離鹼形式)轉換成其HCl鹽。MS (ESI): m/z = 227 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65- 8.39 (m, 1H), 8.36 - 7.97 (m, 1H), 7.92 -7.53 (m, 1H), 7.48 - 7.12 (m, 4H), 3.99-3.94 (s, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.39- 3.32 (m, 1H), 3.29- 3.15 (m, 2H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA) = 90:10；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；滯留時間：13.023 min。
實施例 81. 合成 (S*)-1-(10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 5) 及 (R*)-1-(10,11- 二氫苯并 -[6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 6)
Figure 02_image409
化合物 5及化合物 6係使用實施例63中所述之類似程序來製備。
實施例 82. 合成 (S*)-1-(10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 乙基甲胺 ( 化合物 108) 及 (R*)-1-(10,11- 二氫苯并 -[6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 乙基甲胺 ( 化合物 109)
Figure 02_image411
化合物 108及化合物 109係使用實施例63中所述之類似程序來製備。
化合物 108。MS (ESI): m/z=255[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (dd, J =5.2, 1.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J =8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J =8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.55 (dd, J =15.1, 3.2 Hz, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 2H), 1.38 (t, J =7.2 Hz, 3H)。掌性分析管柱：IA (250 * 4.6 mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1% DEA): IPA (0.1%DEA) = 95:5；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min.滯留時間：5.870 min。
化合物 109。MS (ESI): m/z=255[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.55-8.53 (m, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.44-7.22 (m, 4H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 2H), 3.21 -3.15 (m, 2H), 1.38 (t, J =7.2 Hz, 3H)。掌性分析：管柱：IA (250 * 4.6 mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1% DEA): IPA (0.1%DEA) = 95:5；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min。滯留時間：6.288 min。
實施例 83. 合成 (S*)-1-(10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 )-N,N- 二甲基甲胺 ( 化合物 110) 及 (R*)-1-(10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 )-N,N- 二甲基甲胺 ( 化合物 111)
Figure 02_image413
向化合物 7(1.10 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加甲醛(164 mg, 5.50 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(699 mg, 3.30 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌1 h。在反應完成後，移除溶劑並添加二氯甲烷(50 mL)，將有機相用碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌，接著乾燥並濃縮。將粗物藉由製備型-HPLC純化，以得到呈無色油液之200 mg。將油液溶解於4M氯化氫/甲醇(2 mL, 8 mmol)中。將溶液在環境溫度下攪拌30 min。在反應完成後，移除溶劑並將固體藉由冷凍乾燥機乾燥，以給出化合物 110。MS (ESI): m/z= 255 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.52 (dd, J =4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J =8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J =8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J =7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.65 (dd, J =13.6, 9.2 Hz, 1H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.02 (d, J =4 Hz, 6H)。掌性分析：管柱：IG (250 * 4.6 mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1% DEA): IPA (0.1%DEA) = 100:2；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min，滯留時間：6.477 min。
向化合物 8(353 µmol)於甲醇(15 mL)中之溶液中添加甲醛(52.8 mg, 1.76 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(222 mg, 1.05 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌1 h。在反應完成後，移除溶劑並添加二氯甲烷(50 mL)，將有機相用碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌，接著乾燥並濃縮。將粗物藉由製備型-HPLC純化，以得到60 mg的無色油液。將油液溶解於4M氯化氫/甲醇(2 mL, 8 mmol)中。將溶液在環境溫度下攪拌30 min。在反應完成後，移除溶劑並將固體藉由冷凍乾燥機乾燥化合物 111。MS (ESI): m/z= 255 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.46 (d, J =4.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J =8, 4.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.21 (td, J =7.2, 1.6 Hz, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.64 (dd, J =13.2, 9.6 Hz, 1H), 3.40 (dd, J =13.2, 4.8 Hz, 1H), 3.37-3.23 (m, 2H),3.03 (d, J =12.8 Hz, 6H)。掌性分析：管柱：IG (250 * 4.6 mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1% DEA): IPA (0.1%DEA) = 100:2；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min，滯留時間：7.875 min。
實施例 84. 合成 (S*)-(8- 氯 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 120) 及 (R*)-(8- 氯 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 121)
Figure 02_image415
化合物 120及化合物 121係使用實施例80中之類似程序來製備。
化合物 120。(ESI): m/z=261[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.48 (d, J =4 Hz, 1H), 7.94 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.42-3.39 (m, 3H), 3.18 (dd, J =14.8, 8.4 Hz, 1H)。掌性分析管柱：IG (250*4.6 mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 70:30；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min.滯留時間：11.806 min。
化合物 121。MS (ESI): m/z=261[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49(d, J =4.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.43 (d, J =1.6 Hz,, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 3H), 3.19 (dd, J =15.2, 8.8 Hz, 1H)。掌性分析管柱：IG (250*4.6 mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 70:30；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min.滯留時間：16.859 min。
實施例 85. 合成 (S*)-(8- 氯 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 122) 及 (R*)-(8- 氯 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 123)
Figure 02_image417
化合物 122及化合物 123係使用實施例63中之類似甲基化程序來製備。
化合物 122。(ESI): m/z=261[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.58 (d, J =4.4 Hz, 1H), 8.20(d, J =8.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J =8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J =1.2 Hz,, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.54-3.36 (m, 3H), 3.33-3.27 (m, 1H), 2.82 (s, 3H)。掌性分析管柱：IA (250*4.6 mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 90: 10；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min.滯留時間：7.136 min。
化合物 123。(ESI): m/z=261[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.55 (d, J =4.4 Hz, 1H), 8.14(d, J =8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J =8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J =1.6 Hz,, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.52-3.35 (m, 3H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.82 (s, 3H)。掌性分析管柱：IA (250*4.6 mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 90: 10；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min.滯留時間：6.255 min。
實施例 86. 合成 (S*)-(7- 氯 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 124) 及 (R*)-(7- 氯 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 125)
Figure 02_image419
化合物 124及化合物 125係使用實施例80中之類似程序來製備。
化合物 124。MS (ESI): m/z=261.2 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 3H), 7.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 3.78-3.77 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.11-3.03 (m, 2H)。掌性分析管柱：AD-H (250 * 4.6mm 5µm)，移動相：正己烷(0.11%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 70:30，溫度：40℃，流速：1.0 mL/min，滯留時間：8.941 min。
化合物 125。MS (ESI): m/z=261[M+H] +. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.41 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 3H), 7.75 (dd, J = 1.0, 8.5 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.11-3.04 (m, 2H)。掌性分析管柱：AD-H (250 * 4.6mm 5µm)，移動相：正己烷(0.11%DEA):EtOH (0.1%DEA) = 70:30，溫度：40℃，流速：1.0 mL/min，滯留時間：13.476 min。
實施例 87. 合成 (S*)-(7- 氯 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 126) 及 (R*)-(7- 氯 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 127)
Figure 02_image421
化合物 126及化合物 127係使用實施例63中之類似甲基化程序來製備。
化合物 126。MS (ESI): m/z=275.1[M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.27 (bs, 1H), 8.83 (bs, 1H), 8.40 (dd, J = 1.0, 4.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 1.0, 8.5 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.22-3.06 (m, 2H), 2.61 (t, J = 5.5 Hz, 3H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)，移動相：正己烷(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA) = 70:30，溫度：40℃，流速：1.0 mL/min，滯留時間：6.022 min。
化合物 127。MS (ESI): m/z=275 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.27 (bs, 1H), 8.83 (bs, 1H), 8.40 (dd, J = 1.0, 4.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 1.0, 8.5 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.19-3.07 (m, 2H), 2.61 (t, J = 5.5 Hz, 3H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)，移動相：正己烷(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA) = 70:30，溫度：40℃，流速：1.0 mL/min，滯留時間：4.621 min。
實施例 88. 合成 (S*)-(8- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 128) 及 (R*)-(8- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 129)
Figure 02_image423
化合物 128及化合物 129係使用實施例80中之類似程序來製備。
化合物 128。Ms (ESI): m/z=241[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49-8.46 (m, 1H), 8.01 (dd, J= 19.6, 8.4 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.20-7.11 (m, 3H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.46-3.25 (m, 3H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.34 (s, 3H)。掌性分析管柱：管柱：IG (4.6*250mm 5µm)，移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 60:40，波長：214nm&254nm，流速：1.0mL/min，溫度：40℃。滯留時間= 11.258 min。
化合物 129。MS (ESI): m/z=241[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.24-7.14 (m, 3H), 4.01 (bs, 1H), 3.54-3.23 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)。掌性分析管柱：管柱：IG (4.6*250mm 5µm)，移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 60:40，波長：214nm&254nm，流速：1.0mL/min，溫度：40℃。滯留時間= 18.210 min。
實施例 89. 合成 (S*)-N- 甲基 -1-(8- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 130) 及 (R*)-N- 甲基 -1-(8- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 131)
Figure 02_image425
化合物 130及化合物 131係使用實施例63中之類似甲基化程序來製備。
化合物 130。MS(ESI): m/z=254[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (d, J =4Hz, 1H), 8.02 (d, J =8Hz, 1H), 7.65 (dd, J =8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.21-7.12 (m, 3H), 4.10-3.78 (m, 1H), 3.45-3.35(m, 3H), 3.19 (dd, J =14.8, 7.6 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 70:30；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；波長：254 nm；儀器：SHIMADZU；注射體積：5 µl；滯留時間= 6.236 min。
化合物 131。MS (ESI) m/z: 255 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.59 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J =8Hz, 1H), 7.87 (dd, J =8.0, 5.2 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 3H), 4.14 (s, 1H), 3.57-3.26 (m, 4H), 2.82(s, 3H), 2.36 (s, 3H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 70:30；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；波長：254nm；儀器：SHIMADZU；注射體積：5 µl；滯留時間= 4.640 min。
實施例 90. 合成 (S*)-(7- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 132) 及 (R*)-(7- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 133)
Figure 02_image427
化合物 132及化合物 133係使用實施例80中之類似程序來製備。
化合物 132。MS (ESI) m/z: 241 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ:8.54 (dd, J =1.2, 4.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J =4.2, 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (d, J =7.2 Hz, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.50 (dd, J =2.8, 15.2 Hz, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.34 (s, 3H)。掌性分析管柱：AD-H (250 * 4.6mm 5µm)，移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 70:30，溫度：40℃，流速：1.0 mL/min，滯留時間：10.769 min。
化合物 133。MS (ESI): 241 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ:8.55 (dd, J =1.6, 4.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J =1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J =4.2, 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (d, J =7.6 Hz, 1H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.50 (dd, J =3.2, 15.2 Hz, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)。掌性分析管柱：AD-H (250 * 4.6mm 5µm)，移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 70:30，溫度：40℃，流速：1.0 mL/min，滯留時間：8.369 min。
實施例 91. 合成 (S*)-N- 甲基 -1-(7- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 134) 及 (R*)-N- 甲基 -1-(7- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 135)
Figure 02_image429
化合物 134及化合物 135係使用實施例63中之類似甲基化程序來製備。
化合物 134。MS (ESI) m/z: 255 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ:8.51 (dd, J =1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J =1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J =4.2, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (d, J =7.6 Hz, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.47-3.34 (m, 3H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。掌性分析管柱：AY-H (250 * 4.6mm 5µm)，移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 80:20，溫度：40℃，流速：1.0 mL/min，滯留時間：5.467 min。
化合物 135。MS (ESI): m/z: 255 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ:8.50 (dd, J =1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J =1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J =4.2, 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (d, J =7.6 Hz, 1H), 3.98-3.96 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 3H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。掌性分析管柱：AY-H (250 * 4.6mm 5µm)，移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 80:20，溫度：40℃，流速：1.0 mL/min，滯留時間：11.709 min。
實施例 92. 合成 (S*)-(9- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 136) 及 (R*)-(9- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 137)
Figure 02_image431
化合物 136及化合物 137係使用實施例80中之類似程序來製備。
化合物 136。MS (ESI): m/z 245 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.48 (d, J =4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.15 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J =8.4 Hz, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.44-3.33 (m, 2H), 3.10-3.04 (m, 1H)。掌性分析管柱：IA (4.6*250 mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 80: 20；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；波長：214nm&254 nm；滯留時間= 7.496 min。
化合物 137。MS (ESI): m/z 245 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.49 (d, J =4.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.15 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J =8.4 Hz, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.44-3.33 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 1H)。掌性分析管柱：IA (4.6*250 mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 80: 20；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；波長：214nm&254 nm；滯留時間= 5.800 min。
實施例 93. 合成 (S*)-1-(9- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 138) 及 (R*)-1-(9- 氟 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 139)
Figure 02_image433
化合物 138及化合物 139係使用實施例63中之類似甲基化程序來製備。
化合物 138。MS (ESI): m/z 259 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.53 (dd, J =4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J =8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J =8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.17 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.83 (s, 3H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6 mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 80: 20；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；波長：214nm & 254 nm；儀器：SHIMADZU；滯留時間=8.156 min。
化合物 139。MS (ESI): m/z 259 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.50 (dd, J =4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.16 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.49-3.34 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.83 (s, 3H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6 mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 80: 20；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；波長：214nm & 254 nm；儀器：SHIMADZU；滯留時間=5.123 min。
實施例 94. 合成 (S*)-(9- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 140) 及 (R*)-(9- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 141)
Figure 02_image435
化合物 140及化合物 141係使用實施例80中之類似程序來製備。
化合物 140。MS (ESI): m/z241 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.51-8.50 (m, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 3H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.31- 3.25 (m, 2H), 2.39 (s, 3H)。掌性分析：管柱名稱：OZ 4.6*100mm 5µm；Acq.方法設定：OZ 20% B1；共溶劑；MeOH [0.2%NH 3(7M於MeOH中)]；流速：3.0 mL/min；背壓：2000 psi；管柱溫度：40℃；滯留時間= 4.018 min。
化合物 141。MS (ESI): m/z 241 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.55-8.52 (m, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.20-7.09 (m, 3H), 3.99-3.98 (m, 1H), 3.55-3.44 (m, 2H), 3.37- 3.24 (m, 2H), 2.40 (s, 3H)。掌性分析：管柱名稱：OZ 4.6*100mm 5µm；Acq.方法設定：OZ 20% B1；共溶劑；MeOH [0.2%NH 3(7M於MeOH中)]；流速：3.0 mL/min；背壓：2000 psi；管柱溫度：40℃；滯留時間= 4.635 min。
實施例 95. 合成 (S*)-(9- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 142) 及 (R*)-(9- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 143)
Figure 02_image437
化合物 142及化合物 143係使用實施例63中之類似甲基化程序來製備。
化合物 142。MS (ESI): m/z255 [M + H] +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ: 8.46-8.41 (m, 1H), 7.99-7.82 (m, 1H), 7.59-7.47 (m, 1H), 7.17-7.06 (m, 3H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.33-3.11 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。掌性分析管柱：管柱名稱：AD-3 4.6*100mm 3µm，Acq.方法設定：AD 15% B1，共溶劑：MeOH [0.2%NH3(7M於MeOH中)]，流速：3.0 mL/min，背壓：2000 psi，管柱溫度：40℃，滯留時間：1.617 min。
化合物 143。MS (ESI): m/z 255 [M + H] +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ: 8.47-8.42 (m, 1H), 8.00-7.83 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 3H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.31-3.12 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。掌性分析管柱：管柱名稱：AD-3 4.6*100mm 3µm，過程方法：AS1；Acq.方法設定：AD 15% B1；小瓶：2:B,2；共溶劑：甲醇[0.2%NH3(7M於甲醇中)]；注射體積：5.00 µl；通道名稱：PDA Ch2 214nm@4.8nm；運行時間：6.0分鐘；Proc. Chnl. Descr.：PDA Ch2 214nm@4.8nm；流速：3.0 mL/min；溫度：40℃；滯留時間= 2.172 min。
實施例 96. 合成 (S*)-(9- 氯 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 144) 及 (R*)-(9- 氯 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 145)
Figure 02_image439
化合物 144及化合物 145係使用實施例80中之類似程序來製備。
化合物 144。(ESI): m/z=261[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.52 (dd, J =4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J =8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J =8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 3H), 3.98-3.97 (m, 1H), 3.58-3.35 (m, 4H)。掌性分析管柱：OZ (250 * 4.6 mm 5µm)；方法設定；OZ 30% B2；共溶劑：乙醇[1%NH3(7M於甲醇中)] 溫度：40℃；流速：3.0 mL/min.滯留時間：2.016 min。
化合物 145。MS (ESI): m/z=261[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.53 (dd, J =4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J =8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J =8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.58-3.34 (m, 4H)。掌性分析管柱：OZ (250 * 4.6 mm 5µm)；方法設定；OZ 30% B2；共溶劑：乙醇[1%NH 3(7M於甲醇中)] 溫度：40℃；流速：3.0 mL/min.滯留時間：2.333 min。
實施例 97. 合成 (S*)-(9- 氯 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 146) 及 (R*)-(9- 氯 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 147)
Figure 02_image441
化合物 146及化合物 147係使用實施例63中之類似甲基化程序來製備。
化合物 146。(ESI): m/z=275[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.52 (dd, J =4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J =8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J =8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 3H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.61-3.46 (m, 3H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.83 (s, 3H)。掌性分析管柱：IG (250 * 4.6 mm 5µm)；方法設定：35% B1；共溶劑：甲醇[0.2%NH3(7M於甲醇中)] 溫度：40℃；流速：3.0 mL/min.滯留時間：1.118 min。
化合物 147。(ESI): m/z=275[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.53 (dd, J =4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J =8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J =8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 3H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.61-3.46 (m, 3H), 3.41-3.37 (m, 1H), 2.83 (s, 3H)。掌性分析管柱：IG (250 * 4.6 mm 5µm)；方法設定：35% B1；共溶劑：甲醇[0.2%NH3(7M於甲醇中)] 溫度：40℃；流速：3.0 mL/min.滯留時間：1.496 min。
實施例 98. 合成 (R*)-(8- 溴 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺化合物 (148) 製備 (R*)-((10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image443
在環境溫度下向化合物 8(2.1 g, 7.07 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(2.31 g, 10.6 mmol)及三乙胺(1.42 g, 14.1 mmol)。接著將反應混合物在環境溫度下攪拌2 h。將水(20 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗。將層分離並將水相用二氯甲烷(2×20 mL)洗滌。將合併之有機物以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮。將所得混合物藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)及乙酸乙酯(0%)至石油醚(80%)及乙酸乙酯(20%)之梯度洗提來純化，以提供呈無色油液之 I-20-1。1.8 g。產率：67%。MS (ESI): m/z327 [M+H] +。 製備 (R*)-((8- 溴 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image445
向 I-20-1(400 mg, 1.23 mmol)於乙酸(3 mL)中之溶液中添加Br 2(224 mg, 1.4 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3 h。在反應完成後，將乙酸乙酯(20 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗。將有機相用飽和碳酸氫鈉(2×10 mL)及飽和水性鹽水(2×5 mL)洗滌。將合併之有機物以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮。將所得油液藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)至石油醚(80%)及乙酸乙酯(20%)之梯度洗提來純化，以得到呈白色固體之 I-20-2(200 mg，產率：40%)。(ESI) m/z: 405 [M+H] +。 合成 (R*)-(8- 溴 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 148 )
Figure 02_image447
將化合物 I-20-2(200 mg, 0.5 mmol)於3M氯化氫於甲醇(5 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌2 h。在反應完成後，將混合物於真空中蒸發至乾，並接著冷凍乾燥，以產出化合物 148。MS (ESI) m/z: 305 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50-8.43 (m, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.55-7.40 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 1H), 3.43-3.20 (m, 5H)。
實施例 99. 合成 (R*)-(2- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 149) 製備 (R*)-11-((( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-10,11- 二氫苯并 -[6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 氧化物
Figure 02_image449
在環境溫度下向 I-20-1(1.5 g, 4.59 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(1.58 g, 9.18 mmol)。接著將混合物在環境溫度下攪拌16 h。在反應完成後，將飽和水性碳酸氫鈉(50 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物在環境溫度下攪拌30 min。將層分離並將水相用二氯甲烷(2×30 mL)萃取。將合併之有機物以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮，以給出呈黃色油液之 I-21-1(1.2 g，產率：59%)。MS (ESI): m/z343 [M+H] +。 製備 (R*)-((2- 氯 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image451
在0℃下向 I-21-1(1.1 g, 3.21 mmol)之反應容器中緩慢添加三氯化磷醯(phosphoroyl trichloride) (20 mL)。接著將混合物在100℃下攪拌2 h。在濃縮之後，將1M水性氫氧化鈉(10 mL)、二碳酸二-三級丁酯(1.05 g, 4.8 mmol)添加至反應容器中並將混合物在環境溫度下攪拌2 h。將層分離並將水相用二氯甲烷(3×30 mL)洗滌。將合併之有機物以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮。將所得混合物藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)及乙酸乙酯(0%)至石油醚(85%)及乙酸乙酯(15%)之梯度洗提來純化，以提供呈黃色油液之 I-21-2(170 mg，產率：12%)。MS (ESI): m/z361 [M+H] +。 製備 (R*)-((2- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image453
在環境溫度下在氮氣下向 I-21-2(170 mg, 471 µmol)於1,4-二㗁烷/水(1:1, 5 mL)中之溶液中添加甲基硼酸(56.3 mg, 942 µmol)、1,1’-雙(二苯基膦)-二茂鐵鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯合物(76.3 mg, 94.2 µmol)及碳酸鉀(130 mg, 942 µmol)。接著將混合物在微波下在100℃下攪拌2 h。在冷卻至環境溫度之後，將水(10 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗。將層分離並將水相用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併之有機物以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮。將所得混合物藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)及乙酸乙酯(0%)至石油醚(80%)及乙酸乙酯(20%)之梯度洗提來純化，以提供呈黃色油液之 I-21-3(120 mg，產率：67%)。MS (ESI): m/z341 [M+H] +。 合成 (R*)-(2- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 149 )
Figure 02_image455
將 I-21-3(120 mg, 352 µmol)於4M氯化氫/乙酸乙酯(10 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌16 h。在濃縮之後，將殘餘物用乙酸乙酯(3×2 mL)洗滌。將固體在冷凍乾燥機上乾燥。獲得化合物 149。MS (ESI): m/z241 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ: 8.12 (d, J =6.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J =6.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.23 (t, J =6.0 Hz, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.34-3.15 (m, 3H), 2.74 (s, 3H)。
實施例 100. 合成 (R*)-(2- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 150)
Figure 02_image457
化合物 150係使用實施例63中所述之類似甲基化程序來製備。(ESI) m/z=255[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.23 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J =8.0 Hz, 1 H), 7.46 (d, J =6.5 Hz, 1 H), 7.40-7.14 (m, 3 H), 4.19 (s, 1 H), 3.61 (d, J =15.1 Hz, 1 H), 3.40 (dd, J =12.7, 5.0 Hz, 1 H), 3.30-3.23 (m, , 2H), 2.79 (s, 6 H)。
實施例 101. 合成 (R*)-(2- 乙基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 151)
Figure 02_image459
化合物 151係使用實施例99中所述之類似程序來製備。MS (ESI) m/z: 255.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.08 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J =7.1 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.22 (t, J =7.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.54 (dd, J =15.1, 3.3 Hz, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 2H), 3.03 (q, J =7.6 Hz, 2H), 1.37 (t, J =7.6 Hz, 3H)。
實施例 102. 合成 (R*)-(2- 乙基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 152)
Figure 02_image461
化合物 152係使用實施例63中之類似甲基化程序來製備。MS (ESI) m/z: 269.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J =7.4 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J =13.7, 8.1, 4.1 Hz, 2H), 7.23 (td, J =7.3, 1.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J =6.5, 3.3 Hz, 1H), 3.55 (dd, J =15.2, 3.3 Hz, 1H), 3.40 (dd, J =13.0, 6.6 Hz, 1H), 3.29-3.19 (m, 2H), 3.06 (q, J =7.6 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.39 (t, J =7.6 Hz, 3H)。
實施例 103. 合成 ((10S*,11S*)-10- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 112) 、 ((10R*,11R*)-10- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 (113) 、 ((10S*,11R*)-10- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 (114) 及 ((10R*,11S*)-10- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 (115) 合成 10- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 羧酸甲酯
Figure 02_image463
在0℃下向碘化亞銅(7.86 g, 41.3 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中緩慢添加甲基鋰(1.8 g, 82.7 mmol)。接著將混合物在0℃下攪拌30 min。將於四氫呋喃(50 mL)中之苯并[6, 7]㗁呯并[3,2- b]吡啶-11-羧酸甲酯(3.5 g, 13.8 mmol)添加至混合物中，並將混合物在環境溫度下攪拌16 h。將飽和水性氯化銨(50 mL)添加至反應容器中並將所得雙相混合物轉移至分液漏斗中。將層分離並將水相用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機物以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮。將所得混合物藉由快速管柱層析法用自石油醚(100%)及乙酸乙酯(0%)至石油醚(80%)及乙酸乙酯(20%)之梯度洗提來純化，以提供10-甲基-10,11-二氫苯并[6,7]㗁呯并[3,2-b]吡啶-11-羧酸甲酯 I-22-1。MS (ESI): m/z270 [M+H] +。 合成 ((10S*,11S*)-10- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 112 ) 、 ((10R*,11R*)-10- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 -[3,2-b] 吡 - 啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 113 ) 、 ((10S*,11R*)-10- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 114 ) 及 ((10R*,11S*)-10- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 ) 甲胺 ( 化合物 115 )
Figure 02_image465
化合物 112、化合物 113、化合物 114及化合物 115係由 I-22-1使用實施例80中所述之類似程序來製備。
化合物 112。MS (ESI): m/z 241 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.48 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.35-7.19 (m, 4H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.34-3.32 (m, 2H), 1.26 (d, J =6.8 Hz, 3H)。掌性分析管柱：AD-H (250*4.6 mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 90: 10；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；波長：214nm & 254 nm；儀器：SHIMADZU；滯留時間=9.064 min。
化合物 113。MS (ESI): m/z 241 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.48 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.35-7.19 (m, 4H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.34-3.32 (m, 2H), 1.24 (d, J =6.8 Hz, 3H)。掌性分析管柱：AD-H (250*4.6 mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 90: 10；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；波長：214nm & 254 nm；儀器：SHIMADZU；滯留時間=11.478 min。
化合物 114。MS (ESI): m/z 241 [M+H] +。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): 8.64-8.62 (m, 1H), 8.31-8.27 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.25 (t, J =5.6 Hz, 1H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.54-3.53 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 2H), 1.35 (d, J =5.6 Hz, 3H)。掌性分析管柱：OJ-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.11%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 90: 10；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；波長：214 nm & 254 nm；儀器：SHIMADZU；注射體積：5 µl；滯留時間= 5.864 min。
化合物 115。MS (ESI): m/z 241 [M+H] +。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): 8.64-8.62 (m, 1H), 8.31-8.27 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.25 (t, J =5.6 Hz, 1H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.54-3.53 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 2H), 1.35 (d, J =5.6 Hz, 3H)。掌性分析管柱：OJ-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.11%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 90: 10；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；波長：214 nm & 254 nm；儀器：SHIMADZU；注射體積：5 µl；滯留時間= 10.596 min。
實施例 104. 合成 ((10S*,11S*)-10- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 ( 化合物 116) 、 ((10R*,11R*)-10- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 (117) 、 ((10S*,11R*)-10- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 (118) 及 ((10R*,11S*)-10- 甲基 -10,11- 二氫苯并 [6,7] 㗁呯并 [3,2-b] 吡啶 -11- 基 )-N- 甲基甲胺 (119)
Figure 02_image467
化合物 116、化合物 117、化合物 118、化合物 119係使用實施例63中所述之類似甲基化程序來製備。
化合物 116。MS (ESI): m/z 255 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.46 (d, J =4.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 4H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.24 (d, J =7.2 Hz, 3H)。掌性分析管柱：AD-H 15%甲醇[0.2% NH 3(7M於甲醇中)]；溫度：40℃；流速：4.0 mL/min；滯留時間=1.59 min。
化合物 117。MS (ESI): m/z 255 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.46 (d, J =4.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 4H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.24 (d, J =7.2 Hz, 3H)。掌性分析管柱：AD-H 15%甲醇[0.2%NH 3(7M於甲醇中)]；溫度：40℃；流速：4.0 mL/min；滯留時間=2.15 min。
化合物 118。MS (ESI): m/z 255 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.67 (dd, J =5.2, 1.2 Hz, 1H), 8.34 (dd, J =8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J =8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.27-7.23 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.33 (d, J =7.6 Hz, 3H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 70:30；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；波長：214 nm & 254 nm；儀器：SHIMADZU；滯留時間=5.540 min。
化合物 119。MS (ESI): m/z 255 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.67 (dd, J =5.2, 1.2 Hz, 1H), 8.34 (dd, J =8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J =8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.27-7.23 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.33 (d, J =7.6 Hz, 3H)。掌性分析管柱：AY-H (250*4.6mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 70:30；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min；波長：214 nm & 254 nm；儀器：SHIMADZU；滯留時間= 10.596 min。掌性分析管柱：IA (250*4.6 mm 5µm)；移動相：正己烷(0.1%DEA):乙醇(0.1%DEA) = 90: 10；溫度：40℃；流速：1.0 mL/min.滯留時間：6.255 min。 細胞檢定
在用於TAAR1促效作用、5-HT 2A拮抗作用、及/或5-HT 7拮抗作用之細胞功能檢定中測試本文中所揭示之例示性化合物。 TAAR1 促效作用檢定規程： Gs 偶聯受體 TAAR1 之 cAMP HTRF 檢定 (Euroscreen FAST-0987C)
將測試前於不含抗生素之培養基中生長之表現人類TAAR1受體的CHO-K1細胞藉由用PBS-EDTA (5 mM EDTA)溫和沖洗來分離，藉由離心回收，並重新懸浮於檢定緩衝液(Krebs-Ringer HEPES緩衝液：5 mM KCl、1.25 mM MgSO4、124 mM NaCl、25 mM HEPES、13.3 mM葡萄糖、1.25 mM KH2PO4、1.45 mM CaCl2、0.5 g/l BSA，補充有1mM異丁基甲黃嘌呤(isobutylmethyl xanthine))中。
劑量反應曲線係與參考化合物(酪胺)並行進行。
TAAR1促效劑測試(於384孔盤中進行)：將5 µl的細胞(約3,000個細胞)與稀釋於檢定緩衝液中之5 µl的測試化合物混合，並接著在室溫下培育約30分鐘。在添加含有cAMP-d2及抗-cAMP穴狀化合物(cryptate)偵測試劑之分解緩衝液之後，將盤在約室溫下進行培育(約1-小時培育)，並根據製造商說明書用HTRF(均相時差性螢光)套組(cAMP Gs dynamic kit, Cisbio Bioassays, 62AM4PEJ)測量螢光比率。
將化合物以下列奈米莫耳濃度以二重複方式進行測試：0.3 nM、1 nM、3 nM、10 nM、30 nM、100 nM、300 nM、1,000 nM、3,000 nM、及10,000 nM。
TAAR1促效作用檢定之結果報告於表1中。「A」代表化合物在TAAR1促效作用檢定中具有之EC 50＜1 µM；「B」代表化合物在TAAR1促效作用檢定中具有之EC 50為1 µM至小於10 µM；及「C」代表化合物在TAAR1促效作用檢定中具有之EC 50為≥10 µM。 5HT 2A 拮抗作用檢定規程 (Euroscreen FAST-0505I)
將於不含抗生素之培養基中生長至半對數生長期(mid-log phase)之表現人類5-HT 2A受體的CHO-K1細胞用PBS-EDTA分離，離心，並重新懸浮於IP-One Gq套組(Cisbio Bioassays, 62IPAPEC)刺激緩衝液中。
拮抗劑測試(於384孔盤中進行)：將5 µl的細胞(20,000個細胞)與稀釋於刺激緩衝液中之5 µl的測試化合物與參考促效劑之混合物(最終檢定濃度對應於其EC 80)混合。將盤在37℃下於95%空氣與5% CO2之潮溼氣氛中培育60分鐘，接著將5 µL的IP1-d2及抗IP1穴狀化合物偵測試劑添加至各孔中，將盤在約室溫下培育約1小時。根據製造商的說明書(IP-One Gq套組(Cisbio Bioassays, 62IPAPEC)測量螢光比率。
劑量反應曲線係與參考化合物(例如，α-甲基-5-HT並行進行。化合物以下列奈米莫耳濃度以二重複方式進行測試：0.3 nM、1 nM、3 nM、10 nM、30 nM、100 nM、300 nM、1,000 nM、3,000 nM、及10,000 nM
5HT 2A拮抗作用檢定之結果報告於表1中。「A」代表化合物在5HT 2A拮抗作用檢定中具有之IC 50＜1 µM；「B」代表化合物在5HT 2A拮抗作用檢定中具有之IC 50為1 µM至小於10 µM；及「C」代表化合物在5HT 2A拮抗作用檢定中具有之IC 50為≥10 µM。 5HT 7 拮抗作用檢定規程 (Euroscreen FAST-0499C)
將測試前於不含抗生素之培養基中生長之表現人類5-HT 7受體的CHO-K1細胞藉由用PBS-EDTA (5 mM EDTA)溫和沖洗來分離，藉由離心回收，並重新懸浮於檢定緩衝液(Krebs-Ringer HEPES緩衝液：5 mM KCl、1.25 mM MgSO4、124 mM NaCl、25 mM HEPES、13.3 mM葡萄糖、1.25 mM KH2PO4、1.45 mM CaCl2、0.5 g/l BSA，補充有1mM IBMX)中。
劑量反應曲線係與參考化合物(例如，5-羧醯胺色胺(5-carboxamidotryptamine, 5-CT))並行進行。
拮抗劑測試(於384孔盤中)：將5 µl的細胞(3000個細胞)與稀釋於檢定緩衝液中之5 µl的測試化合物與參考促效劑之混合物(最終檢定濃度對應於其EC 80)混合。接著將盤在約室溫下培育約30分鐘。在添加含有cAMP-d2及抗-cAMP穴狀化合物偵測試劑之分解緩衝液之後，將盤在約室溫下進行培育(約1-小時培育)，並根據製造商的說明書(HTRF套組：cAMP Gs dynamic kit, Cisbio Bioassays, 62AM4PEJ)測量螢光比率。
化合物以下列奈米莫耳濃度以二重複方式進行測試：0.3 nM、1 nM、3 nM、10 nM、30 nM、100 nM、300 nM、1,000 nM、3,000 nM、及10,000 nM。
5HT 7拮抗作用檢定之結果報告於表1中。「A」代表化合物在5HT 7拮抗作用檢定中具有之IC 50＜1 µM；「B」代表化合物在5HT 7拮抗作用檢定中具有之IC 50為1 µM至小於10 µM；及「C」代表化合物在5HT 7拮抗作用檢定中具有之IC 50為≥10 µM。 表 1.TAAR1 促效作用、 5-HT 2A 拮抗作用、及 / 或 5-HT 7 拮抗作用之功能細胞檢定。「A」= EC 50(針對TAAR1)或IC 50(針對5-HT 2A或5-HT 7)小於1 µM；「B」=EC 50或IC 50大於或等於1 µM及小於10 µM；「C」= EC 50或IC 50大於或等於10 µM。
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本文中所引用之所有專利、公開申請案、及參考文獻之教示以全文引用方式併入本文中。
儘管已具體顯示並描述例示具體實施例，但所屬技術領域中具有通常知識者將理解可於其中進行形式及細節之各種改變而不脫離由隨附申請專利範圍所涵蓋之具體實施例之範疇。
Figure 111113459-A0101-11-0003-3

Claims (65)

  1. 一種式I之化合物
    Figure 03_image001
    ， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 1及X 2中之一個係O，且另一個獨立地係C(R 3) 2或O； 各R 3獨立地係H、(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 4)烯基、或 (C 2-C 4)炔基； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、及Y 8各自獨立地係C(R 4)或N，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、及Y 8中不超過一個係N； 各R 4獨立地係H、鹵素、-CN、(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 4)烯基、(C 2-C 4)炔基、(C 1-C 4)鹵烷基、(C 1-C 4)烷氧基、或 (C 1-C 4)鹵烷氧基；且 R 1及R 2各自獨立地係H、(C 1-C 4)烷基或(C 2-C 4)烯基。
  2. 如請求項1之化合物，其中X 1係C(R 3) 2且X 2係O。
  3. 如請求項1之化合物，其中X 1及X 2各自係O。
  4. 如請求項1之化合物，其中X 1係O且X 2係C(R 3) 2。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中各R 3獨立地係H或(C 1-C 4)烷基。
  6. 如請求項5之化合物，其中各R 3獨立地係H或甲基。
  7. 如請求項6之化合物，其中各R 3係H。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、及Y 8各自係C(R 4)。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中Y 1係N。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中Y 2係N。
  11. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中Y 3係N。
  12. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中Y 4係N。
  13. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中Y 5係N。
  14. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中Y 6係N。
  15. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中Y 7係N。
  16. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中Y 8係N。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中各R 4獨立地係H、鹵素、-CN、(C 1-C 4)烷基或(C 1-C 4)烷氧基。
  18. 如請求項17之化合物，其中各R 4獨立地係H或鹵素。
  19. 如請求項18之化合物，其中各R 4獨立地係H或F。
  20. 如請求項19之化合物，其中各R 4係H。
  21. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中一個R 4係鹵素且其餘係H。
  22. 如請求項21之化合物，其中一個R 4係F且其餘係H。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中R 1及R 2各自獨立地係H或(C 1-C 4)烷基。
  24. 如請求項23之化合物，其中R 1及R 2各自獨立地係H或甲基。
  25. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中R 1係H且R 2係(C 1-C 4)烷基。
  26. 如請求項25之化合物，其中R 1係H且R 2係甲基。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其具有式I(A)
    Figure 03_image003
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  28. 如請求項1至26中任一項之化合物，其具有式I(B)
    Figure 03_image005
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  29. 如請求項1、27、或28之化合物，其中： X 1係C(R 3) 2或O，且X 2係O； 各R 3獨立地係H或甲基； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、及Y 8各自獨立地係C(R 4)或N，且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、及Y 8中不超過一個係N； 一個R 4係H、鹵素、-CN、(C 1-C 4)烷基或(C 1-C 4)烷氧基，且其餘係H； R 1係H；且 R 2係C 1-C 4烷基。
  30. 如請求項29之化合物，其中X 1係C(R 3) 2且X 2係O。
  31. 如請求項29或30之化合物，其中各R 3係H。
  32. 如請求項29之化合物，其中X 1及X 2各自係O。
  33. 如請求項29至32中任一項之化合物，其中Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、及Y 8各自係C(R 4)。
  34. 如請求項29至32中任一項之化合物，其中Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7、及Y 8中之一個係N，且其餘各自係C(R 4)。
  35. 如請求項34之化合物，其中Y 1、Y 3及Y 5中之一個係N。
  36. 如請求項35之化合物，其中Y 1係N。
  37. 如請求項34之化合物，其中Y 5、Y 6、Y 7及Y 8中之一個係N。
  38. 如請求項35或37之化合物，其中Y 5係N。
  39. 如請求項29至38中任一項之化合物，其中各R 4係H。
  40. 如請求項29至38中任一項之化合物，其中一個R 4係鹵素、-CN或(C 1-C 4)烷基，且其餘係H。
  41. 如請求項40之化合物，其中一個R 4係帕金森氏症、氯基、溴基、甲基、乙基或氰基，且其餘係H。
  42. 如請求項29至38任一項之化合物，其中一個R 4係鹵素，且其餘係H。
  43. 如請求項41或42之化合物，其中一個R 4係帕金森氏症，且其餘係H。
  44. 如請求項29至43中任一項之化合物，其中R 2係甲基。
  45. 如請求項1之化合物，其具有下列式：
    Figure 03_image007
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  46. 如請求項1之化合物，其具有下列式：
    Figure 03_image009
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  47. 如請求項1之化合物，其具有下列式：
    Figure 03_image011
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  48. 如請求項1之化合物，其具有下列式：
    Figure 03_image013
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  49. 如請求項1之化合物，其具有下列式：
    Figure 03_image015
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  50. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至49中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  51. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至49中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及一或多種額外治療劑。
  52. 一種治療有需要之個體之神經性或精神性疾病或病症之方法，其包含向該個體投予治療有效量的如請求項1至49中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項50之醫藥組成物。
  53. 如請求項52之方法，其中該神經性或精神性疾病或病症係思覺失調症。
  54. 如請求項52之方法，其中該神經性或精神性疾病或病症係雙相情緒障礙症。
  55. 如請求項52之方法，其中該神經性或精神性疾病或病症係帕金森氏症。
  56. 如請求項55之方法，其中該神經性或精神性疾病或病症係阿滋海默症。
  57. 如請求項55之方法，其中該神經性或精神性疾病或病症係泛自閉症障礙。
  58. 如請求項55之方法，其中該神經性或精神性疾病或病症係物質相關或成癮障礙症。
  59. 如請求項55之方法，其中該神經性或精神性疾病或病症係代謝病。
  60. 一種在有需要之個體中促效TAAR1之方法，其包含以足以在該個體中促效TAAR1之量向該個體投予如請求項1至49中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、如請求項50之醫藥組成物或如請求項51之醫藥組合物。
  61. 如請求項60之方法，其中該化合物、或其醫藥上可接受之鹽、醫藥組成物或醫藥組合物在該個體中選擇性地促效TAAR1。
  62. 如請求項60之方法，其中該化合物、或其醫藥上可接受之鹽、醫藥組成物或醫藥組合物拮抗5-HT2A。
  63. 如請求項60或62之方法，其中該化合物、或其醫藥上可接受之鹽、醫藥組成物或醫藥組合物拮抗5-HT7。
  64. 一種在有需要之個體中拮抗5-HT2A、5-HT7、或5-HT2A及5-HT7之方法，其包含以足以在該個體中分別拮抗5-HT2A、5-HT7、或5-HT2A及5-HT7之量向該個體投予如請求項1至49中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、如請求項50之醫藥組成物或如請求項51之醫藥組合物。
  65. 如請求項52至64中任一項之方法，其進一步包含向該個體投予一或多種額外治療劑。
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