CN117279632A - Taar1和血清素调节剂、及其医药组合物、及使用方法 - Google Patents

Abstract

本文中提供一种式I的化合物：或其医药上可接受的盐，其中该等变量(例如R¹、R²、X¹、X²、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、及Y⁸)的值为如本文中所揭示。本文中亦提供包含式I的化合物、或其医药上可接受的盐的医药组合物，及使用该等化合物、其医药上可接受的盐及前述的医药组合物，例如治疗神经性或精神性疾病或病症的方法。

Description

TAAR1和血清素调节剂、及其医药组合物、及使用方法

相关申请的交叉引用

本申请案主张于2021年4月10日申请的美国临时专利申请案第63/173,368号的权益。此申请案的全部内容以引用方式并入本文中。

技术领域

本公开关于化合物、医药组合物、及其使用的方法，包括治疗神经性或精神性疾病或病症的方法。

背景技术

神经性或精神性疾病或病症的治疗一般靶向某些神经传导物部位。例如，D₂多巴胺受体一直为用于治疗各种神经性或精神性疾病或病症的典型及非典型抗精神病剂的主要目标。Wang et al.NATURE555,269-273(2018)。然而，许多靶向D₂多巴胺受体的药物可造成严重或潜在危及生命的副作用。Wang et al.NATURE555,269-273(2018)。尽管对非D₂多巴胺受体作用机制的研究已有数十年，但开发既安全又有效的非D₂多巴胺受体疗法一直具有挑战。Girgis et al.,J.PSYCHIATRIC RES.(2018),https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2018.07.006。在对与精神分裂症(作为许多神经性或精神性疾病及病症中的一者)的实验性治疗有关的文献进行全面回顾，包括在1970至2017之间以麸胺酸性、血清素性、胆碱性、神经肽性(neuropeptidergic)、基于激素、多巴胺性、代谢性、维生素/自然疗法、组织胺性、基于感染/发炎、及用于治疗精神分裂症的其他各种机制而执行的250个研究之后，Girgis表示，“尽管有几个有前景的[非D₂多巴胺受体]目标，诸如NMDA及α7烟碱受体的异位调变(allosteric modulation)，但吾等不能自信地说在此回顾中所涵盖的任何机制上的新颖实验治疗对精神分裂症的治疗绝对有效且已准备好用于临床使用”。

因此，需要用于治疗神经性及精神性疾病及病症的治疗剂。

发明内容

在一个方面中，本公开提供式I的化合物：

或其医药上可接受的盐，其中变量(例如X¹、X²、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸、R¹、R²)的值为如本文中所揭示。

在另一方面中，本公开提供医药组合物，其包含本公开的化合物及一或多种医药上可接受的赋形剂。

在又另一方面中，本公开提供医药组合物，其包含本公开的化合物及一或多种额外治疗剂。

在另一方面中，本公开提供治疗有需要的个体的神经性或精神性疾病或病症，诸如在本文中所揭示的神经性或精神性疾病或病症的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的本公开的化合物、或本文中所揭示的医药组合物或组合。

在另一方面中，本公开提供在有需要的个体中促效TAAR1的方法，其包括以足以在个体中促效TAAR1的量向个体施用本公开的化合物、或本文中所揭示的医药组合物或组合。

在另一方面中，本公开提供在有需要的个体中拮抗5-HT2A、5-HT7、或5-HT2A及5-HT7的方法，其包括以足以在该个体中分别拮抗5-HT2A、5-HT7、或5-HT2A及5-HT7的量向该个体施用本公开的化合物、或本文中所揭示的医药组合物或组合。

在另一方面中，本公开提供本公开的化合物、或本文中所揭示的医药组合物或组合供使用于治疗个体的本文中所揭示的疾病或病症(例如，神经性或精神性疾病或病症)。另一方面为本公开的化合物、或本文中所揭示的医药组合物或组合在制造用于治疗本文中所揭示的疾病或病症(例如，神经性或精神性疾病或病症)的药剂中的用途。

具体实施方式

具体实施方式说明如下。

本文中提供有助于理解本公开的定义。在适当的情况下，以单数使用的术语亦将包括复数。除非上下文另有明确说明，否则本文中所使用的术语具有下列含义。

除非本文中另有说明或与上下文另有明显矛盾，否则本文中所述的所有方法可以任何合适的顺序进行。本文中所提供的任何及所有实施例、或例示性措辞(例如，“诸如”)的使用仅意欲更好的说明本公开且不对本公开以其他方式所主张的范畴设限。

定义

在本公开的上下文(尤其是在申请专利范围的上下文中)中所使用的术语“一(a/an)”及“该(the)”及类似的术语应被解读为涵盖单数及复数，除非本文中另有说明或上下文明显矛盾。

如本文中所使用，术语“烷基(alkyl)”为指具有指明碳原子数，且通式为C_nH_2n+1的支链或直链、单价烃基。因此，术语“C₁-C₆烷基((C₁-C₆)alkyl)”为指通式为C_nH_2n+1(其中n为1、2、3、4、5或6)的支链或直链、单价烃基。烷基的实施例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、二级丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等。

如本文中所使用，术语“烯基(alkenyl)”为指含有至少一个碳-碳双键且具有2至4个碳原子(即C₂-C₄烯基)的支链或直链、单价烃基。烯基的实施例包括乙烯基、丙烯基、及丁二烯基(包括1,2-丁二烯基、及1,3-丁二烯基)。

如本文中所使用，术语“炔基(alkynyl)”为指含有至少一个碳-碳三键且具有2至4个碳原子(即，C₂-C₄炔基)的支链或直链、单价烃基。术语“炔基(alkynyl)”亦包括具有一个三键及一个双键的基团者。

如本文中所使用的术语“烷氧基(alkoxy)”，为指通过氧连接原子所附接的烷基，其中烷基为如本文中所述。“(C₁-C₆)烷氧基((C₁-C₆)alkoxy)”为指其中(C₁-C₆)烷基为通过氧连接原子所附接的烷氧基。烷氧基的实施例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及异丙氧基)、及丁氧基(例如，叔丁氧基)。

如本文中所使用的“卤素(halogen)”及“卤(halo)”，为指氟、氯、溴或碘。在一些具体实施例中，卤素为氟、氯或溴。在一些具体实施例中，卤素为氟或氯。在一些具体实施例中，卤素为氟。

如本文中所使用的“卤烷基(haloalkyl)”，为指其中一或多个氢原子为各自独立地由卤素置换的烷基，其中烷基及卤素为如本文中所述。“卤烷基”包括单-、多-及全卤烷基。“(C₁-C₆)卤烷基”为指其中一或多个氢原子为各自独立地由卤素置换的(C₁-C₆)烷基。卤烷基的实例包括，但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基、及七氯丙基。

如本文中所使用的术语“卤烷氧基(haloalkoxy)”，为指通过氧连接原子所附接的卤烷基，其中卤烷基为如本文中所述。“(C₁-C₆)卤烷氧基((C₁-C₆)haloalkoxy)”为指其中(C₁-C₆)卤烷基为通过氧连接原子所附接的卤烷氧基。卤烷氧基的实例包括，但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、及五氟乙氧基。

如本文中所使用的“氰基(cyano)”或“-CN”，意指-C≡N。

如本文中所使用的术语“经取代的(substituted)”，意指至少一个(例如，一个、二个、三个、四个、五个、六个等、一个至五个、一个至三个、一或二个)氢原子经非氢取代基置换，前提是维持正常原子价且该取代导致稳定的化合物。除非另有说明，否则“视需要地经取代的(optionally substituted)”基团可在该基团的各个可取代的位置处具有取代基，当在任何给定结构中的超过一个位置可经超过一个选自指定基团的取代基取代时，在每个位置处的取代基可为相同或不同。替代地，“视需要地经取代的基团(optionallysubstituted group)”可为未经取代。

当本公开的化合物中存在(一或多个)氮原子时，可经由用氧化剂(例如，mCPBA及/或过氧化氢)处理而将(一或多个)氮原子独立地转换成(一或多个)N-氧化物，以获得本公开的其他化合物。因此，所显示及请求保护的氮原子皆被视为涵盖显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。

当任何变量在化合物的任何成份或式中出现超过一次时，其每次出现时的定义均独立于其在所有其他情况下出现时的定义。因此，例如，在式I的化合物中各R³的值均独立于其在所有其他情况下出现时的值，C(R³)₂的此种一次出现可为C(H)₂或C(CH₃)(H)。

取代基及/或变量的组合只有在此类组合导致稳定的化合物时才允许存在。

如所属技术领域中具有通常知识者所理解，例如分子中的酮(-C(H)C(O))基团可互变异构化成其烯醇形式(-C＝C(OH))。本公开即使当结构仅描绘其中的一者时，亦意欲涵盖所有可能的互变异构物。

词组“医药上可接受的(pharmaceutically acceptable)”意指词组修饰的物质或组合物必需为，在合理的医学判断的范畴内，适合用于与人类及低等动物组织接触而无异常毒性、刺激、过敏反应等，且与合理效益/风险比相称。如果物质为组合物或调配物的一部分，则该物质亦必需与组合物或调配物中的其他成分在化学及/或毒理学上兼容。

除非另名有指明，否则术语“本公开的化合物(compounds of the presentdisclosure)”为指本文中所绘示的任何结构式的化合物(例如，式I的化合物，式I的化合物的子式，诸如式I(A)、I(B)、II、III(A)、III(B)、III(C)、III(D)、III(E)、III(F)、III(G)、III(H)、IV、V(A)、V(B)、V(C)、V(D)、V(E)、V(F)、V(G)、及/或V(H))的化合物、以及异构物，诸如立体异构物(包括非镜像异构物、镜像异构物及外消旋物)、几何异构物、构形异构物(包括旋转异构物及阻转异构物)、互变异构物、同位素标记化合物(包括氘取代)、及其固有形成的部分(例如，同质多形体及/或溶剂合物，诸如水合物)。当存在能够形成盐的部分时，则盐亦包括在内，特别是，医药上可接受的盐。

本公开的化合物可具有不对称中心、手性轴、及手性平面(例如，如描述于：E.L.Eliel and S.H.Wilen,Stereo-chemistry of Carbon Compounds,John Wiley&Sons,New York,1994,pages 1119-1190中)，并以外消旋混合物、个别异构物(例如，非镜像异构物、镜像异构物、几何异构物、构形异构物(包括旋转异构物及阻转异构物)、互变异构物)及中间物混合物出现，所有可能的异构物及其混合物均包括在本公开中。

如本文中所使用，术语“异构物(isomer)”为指具有相同分子式但原子的排列及组态不同的不同化合物。

“镜像异构物(enantiomer)”为彼此镜像不可重迭的一对立体异构物。一对镜像异构物的1:1混合物为“外消旋(racemic)”混合物。在适当情况下，“外消旋物(racemate)”或“外消旋(racemic)”为用于表示外消旋混合物。当表示本公开的化合物的立体化学时，使用习知RS为统(例如，(1S,2S))来表示具有二个手性中心的已知相对及绝对组态的单一立体异构物；具有已知相对组态但未知绝对组态的单一立体异构物用星号表示(例如，(R*)、(S*)、(1R*,2R*))；而外消旋物用二个字母(例如，(1RS,2RS)为(1R,2R)及(1S,2S)的外消旋混合物；(1RS,2SR)为(1R,2S)及(1S,2R)的外消旋混合物)。“非镜像异构物(diastereoisomer)”为具有至少两个非对称原子，且彼此不为镜像的立体异构物。可根据Cahn-Ingold-Prelog R-S为统指明绝对立体化学。

当化合物为纯的镜像异构物时，在各手性碳处的立体化学可由R或S指明。拆分化合物可视其在钠D线的波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)而定来指明为(+)或(-)。替代地或除此的外，拆分化合物可经由手性HPLC经由对应的镜像异构物/非镜像异构物的各自滞留时间来定义。

本文中所使用的外消旋、双非外消旋(ambiscalemic)及非外消旋(scalemic)或镜像异构性纯(enantiomerically pure)的化合物的图示法取自Maehr J.Chem.Ed.62,114-120(1985)的修改形式：纯线不提供关于立体化学的信息，而仅传达连接性；实心及断开楔形用于表示手性组件的绝对组态；实心及粗虚线指示具有不确定绝对组态的相对立体化学。举例而言，以下图示法：

指示镜像异构物，亦即，以下二种表示中的任一者：

以任何比率，且同样地

为/>的另一个镜像异构物

且为以下二种表示中的任一者：

以任何比率，而以下表示：

指示具有所绘示的绝对组态的单一镜像异构物，例如在上图中的(R)-(7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲胺。

化合物的“镜像异构物过量(enantiomeric excess)”或“镜像异构物过量百分比(％enantiomeric excess)”或“％ee”可使用以下所示的公计算。在以下所示的实例中，组合物含有90％的一种镜像异构物(例如S镜像异构物)及10％的另一种镜像异构物(例如R镜像异构物)。在此实例中，％ee＝(90-10)/100＝80％。因此，含有90％的一种镜像异构物及10％的另一种镜像异构物的组合物被称为具有80％的镜像异构物过量。本文中所述的一些组合物含有至少约50％、75％、90％、95％、或99％的本公开的化合物的镜像异构物过量。本文中所述的一些组合物，特别是含有具备单一手性中心的本公开的化合物的组合物者(诸如上面所绘示的(7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲胺)，含有至少50％、75％、90％、95％、或99％的镜像异构物过量的S镜像异构物。换言的，组合物含有相对于R镜像异构物的镜像异构物过量的S镜像异构物。在其他具体实施例中，本文中所述的化合物，特别是含有具备单一手性中心的本公开的化合物的组合物者，诸如上面所绘示的(7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)甲胺，含有至少50％、75％、90％、95％、或99％的镜像异构物过量的R镜像异构物。换言的，组合物含有相对于S镜像异构物的镜像异构物过量的R镜像异构物。

例如，在一些具体实施例中，可提供实质上不含(一或多种)对应的异构物(例如(一或多种)非镜像异构物)/镜像异构物的异构物(例如，非镜像异构物)/镜像异构物，且亦可称为“光学上富集的(optically enriched)”、“镜像异构物富集的(enantiomericallyenriched)”、“镜像异构物纯的(enantiomerically pure)”、及“非外消旋的(non-racemic)”，所有上述术语在本文中均可互换使用。这些术语为指其中一种异构物(例如，非镜像异构物)/镜像异构物的重量百分比大于外消旋组合物的对照混合物中一种异构物(例如，非镜像异构物)/镜像异构物的量(例如，以重量计大于1：1)。例如，S镜像异构物的镜像异构物富集的制剂意指具有相对于R镜像异构物大于约50重量％(诸如至少约75重量％，进一步诸如至少约80重量％)的S镜像异构物的化合物制剂。在一些具体实施例中，富集可为比约80重量％大得多，提供“实质上镜像异构物富集的(substantially enantiomericallyenriched)”、“实质上镜像异构物纯的(substantially enantiomerically pure)”或“实质上非外消旋的(substantially non-racemic)”制剂为指本公开的化合物制剂相对于(一或多种)其他异构物(例如，(一或多种)非镜像异构物/镜像异构物)具有至少约85重量％(诸如至少约90重量％、且进一步诸如至少95重量％)的一种镜像异构物。在某些具体实施例中，本公开的化合物为由至少约90重量％的一种镜像异构物构成。在其他具体实施例中，本公开的化合物由至少约95％、98％、或99重量％的一种镜像异构物构成。

在一些具体实施例中，本公开的化合物为以大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％、或更多的非镜像异构物或镜像异构物过量(例如，镜像异构物过量)存在。在一些具体实施例中，本公开的化合物为以大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％、或更多的非镜像异构物或镜像异构物过量(例如，镜像异构物过量)存在。

在一些具体实施例中，化合物为(S)-及(R)-异构物的外消旋混合物。在其他具体实施例中，本文中提供化合物的混合物，其中该混合物的个别化合物主要以(S)-或(R)-异构物组态存在。例如，在一些具体实施例中，特别是彼等其中化合物具有单一手性中心(诸如上面所绘示的(7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲胺)者，化合物混合物具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％、或更多的(S)-镜像异构物过量。在其他具体实施例中，特别是彼等其中化合物具有单一手性中心(诸如上面所绘示的(7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)甲胺)者，化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％、或更多的(S)-镜像异构物过量。

例如，在一些具体实施例中，特别是彼等其中化合物具有单一手性中心(诸如上面所绘示的(7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲胺)，化合物混合物具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％、或更多的(R)-镜像异构物过量。在一些其他具体实施例中，特别是彼等其中化合物具有单一手性中心者(诸如上面所绘示的(7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)甲胺)，化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％、或更多的(R)-镜像异构物过量。

在其他具体实施例中，化合物混合物含有相同的化学实体，除了其立体化学位向(即(S)-或(R)-异构物)的外。例如，如果本文中所揭示的化合物具有--CH(R)--单元，且R不是氢，则--CH(R)--对于每个相同的化学实体为呈(S)-或(R)-立体化学位向。在一些具体实施例中，相同化学实体的混合物为(S)-及(R)-异构物的外消旋混合物。在另一具体实施例中，相同化学实体的混合物(除了其立体化学位向的外)主要含有(S)-异构物或主要含有(R)-异构物(例如，在式I的化合物中附接-CH₂NR¹R²的碳原子处)。例如，在相同化学实体的混合物中的(S)-异构物，特别是在式I的化合物中附接-CH₂NR¹R²的碳原子处具有(S)组态的式I的化合物的混合物中的那些异构物，相对于(R)-异构物为以约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％、或更多存在。在一些具体实施例中，在相同化学实体的混合物中的(S)-异构物，特别是在式I的化合物中附接-CH₂NR¹R²的碳原子处具有(S)组态的式I的化合物的混合物中的那些异构物，为以大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％、或更多的(S)-镜像异构物过量存在。

在另一具体实施例中，在相同化学实体(除了其立体化学位向的外)的混合物中的(R)-异构物，特别是在式I的化合物中附接-CH₂NR¹R²的碳原子处具有(R)组态的式I的化合物的混合物中的那些异构物，相对于(S)-异构物为以约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％、或更多存在。在一些具体实施例中，在相同化学实体(除了其立体化学位向的外)的混合物中的(R)-异构物，特别是在式I的化合物中附接-CH₂NR¹R²的碳原子处具有(R)组态的式I的化合物的混合物中的那些异构物，为以大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％、或更多的(R)-镜像异构物过量存在。

当化合物含有双键或给予分子一定结构刚性量的一些其他特征时，可能出现几何异构物。若化合物含有双键，则双键可为E-或Z-组态。若化合物含有经二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式-或反式-组态。

构形异构物(或构形物)为可经由绕着一或多个键旋转而不同的异构物。旋转异构物为经由仅绕着单一键旋转而不同的构形物。

如本文中所使用的术语“阻转异构物(atropisomer)”为指由基于分子中的旋转受阻所导致的轴向或平面手性(planar chirality)的结构异构物。

光学活性(R)-及(S)-异构物可使用手性合成组元(synthon)或手性试剂，或使用习知技术拆分(例如，在手性SFC或HPLC层析管柱(诸如获自DAICEL Corp的及/>管柱或其他等效管柱)上使用适当的溶剂或溶剂的混合物分离以达到合适的分离)来制备。

本公开的化合物可以光学活性或外消旋形式单离。光学活性形式可经由外消旋形式的拆分或经由自光学活性起始材料的合成来制备。用于制备本公开的化合物的所有制程及其中制得的中间物被认为为本公开的一部分。当制备镜像异构物或非镜像异构物产物时，其可经由习知方法分离，例如经由层析或分段结晶。

取决于制程条件，本公开的最终产物为以游离(中性)或盐形式获得。这些最终产物的游离形式或盐均在本公开的范畴内。如有需要，可将一种形式的化合物转换成另一种形式。游离碱或酸可转换成盐；盐可转换成游离化合物或另一种盐；本公开的异构化合物的混合物可被分离成个别的异构物。

医药上可接受的盐为较佳的。然而，其他盐亦可用于例如可在制备期间使用的单离或纯化步骤中，且因此，该等盐被考虑在本公开的范畴内。

词组“医药上可接受的”意指词组修饰的物质或组合物必需为，在合理的医学判断的范畴内，适合用于与人类及低等动物组织接触而无异常毒性、刺激、过敏反应等，且与合理效益/风险比相称。如果物质为组合物或调配物的一部分，则该物质亦必需与组合物或调配物中的其他成分在化学及/或毒理学上兼容。

如本文中所使用，“医药上可接受的盐”为指衍生自合适的无机及有机酸及碱的盐，其为在合理的医学判断的范畴内，适合用于与人类及低等动物组织接触而无异常毒性、刺激、过敏反应等，且与合理效益/风险比相称。

医学上可接受的酸加成盐可用无机酸及有机酸形成。可衍生盐的无机酸包括例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可衍生盐的有机酸包括例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。医药上可接受的酸加成盐包括，但不限于乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天门冬胺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸(besylate)、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐(camphorsulfonate)、癸酸盐(caprate)、氯化物/盐酸盐、胆茶碱(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、反丁烯二酸酯、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、麸胺酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐(hippurate)、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐(isethionate)、乳酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐/羟基丙二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐(mucate)、萘甲酸盐(naphthoate)、萘磺酸盐(napsylate)、烟碱酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、苯乙酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、胺基磺酸盐(sulfamate)、磺基水杨酸盐(sulfosalicylate)、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及羟萘甲酸盐(xinafoate)。

医学上可接受的碱加成盐可用无机碱及有机碱形成。可衍生盐的无机碱包括例如，铵盐及来自周期表第I至XII列的金属。在某些具体实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌、或铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐及镁盐。可衍生盐的有机碱包括例如，一级、二级、及三级胺、经取代的胺(包括天然存在的经取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等。有机胺的实施例包括，但不限于异丙胺、苄星(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、离胺酸、美洛明(meglumine)、哌及缓血酸胺。

盐(诸如本公开的化合物的医药上可接受的盐)可经由习知方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。通常，此类盐可经由使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量的量的适当的碱或酸于水中或于有机溶剂中、或于两者的混合物中反应来制备；通常非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈为较佳的。合适的盐的清单见于Allen,L.V.,Jr.,ed.,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,22ndEdition,Pharmaceutical Press,London,UK(2012)中，其相关揭露特此以引用方式全文并入。

含有能够充当氢键供体及/或受体的基团的本公开的化合物可为能够与合适的共晶形成剂(co-crystal former)形成共晶体(co-crystal)。这些共晶体可经由已知的共晶形成程序自本公开的化合物来制备。此类程序包括在结晶条件下研磨、加热、共升华、共熔融本公开的化合物与共晶形成剂，或使本公开的化合物与共晶形成剂于溶液中接触并单离由此形成的共晶体。合适的共晶形成剂包括于WO 2004/078163中所述者。因此，本公开进一步提供共晶体，其包含本公开的化合物及共晶形成剂。

本文中给出的任何式亦意欲表示未标记形式以及化合物的同位素标记形式。同位素标记化合物具有由本文中给出的式所描绘的结构，除了一或多个原子经具有选定原子质量或质量数的原子置换的外。可并入本公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘的同位素，诸如分别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl、¹²³I、¹²⁴I及¹²⁵I。本公开包括各种如本文中所定义的同位素标记化合物，例如其中存在放射性同位素者(诸如³H及¹⁴C)，或其中存在非放射性同位素者(诸如²H及¹³C)。此类同位素标记化合物可用于代谢研究(使用¹⁴C)、反应动力学研究(例如使用²H或³H)、包括药物或基质组织分布分析的检测或成像技术(诸如正子发射断层摄影术(positron emission tomography,PET)或单光子发射计算机断层摄影术(single-photon emission computed tomography,SPECT))、或患者的放射性治疗中。特定而言，¹⁸F或标记化合物可能特别适用于PET或SPECT研究。

此外，经较重的同位素，特别是氘(即，²H、或D)取代可得到由较高代谢稳定性所导致的某些治疗优点，例如增加体内半衰期或降低剂量需求或改善治疗指数。应理解的是，在此上下文中，氘被视为本公开的化合物中的取代基。此较重同位素(具体而言为氘)的浓度可经由同位素富集因子(isotopic enrichment factor)来定义。如本文中所使用的术语“同位素富集因子”意指特定同位素在同位素丰度与自然丰度之间的比率。如果本公开的化合物中取代基标示为氘，则此种化合物对于各指定氘原子具有至少3500(在各指明氘原子处的52.5％氘渗入)、至少4000(60％氘渗入)、至少4500(67.5％氘渗入)、至少5000(75％氘渗入)、至少5500(82.5％氘渗入)、至少6000(90％氘渗入)、至少6333.3(95％氘渗入)、至少6466.7(97％氘渗入)、至少6600(99％氘渗入)、或至少6633.3(99.5％氘渗入)的同位素富集因子。

本公开的同位素标记化合物通常可经由所属技术领域中具有通常知识者已知的习知技术或经由于下述的图中或于实施例中所揭示的制程(或与下文中所述的类似者的制程)、或经由以适当或可容易获得的同位素标记试剂来取代以其他方式使用的非同位素标记试剂来制备。此类化合物具有各种潜在用途，例如作为测定潜在医药化合物对结合至目标蛋白质或受体的能力的标准品或试剂，或用于本公开的化合物与生物受体体内或试管内结合的成像。

“医药上可接受的载剂(pharmaceutically acceptable carrier)”为指所属技术领域中通常接受用于向动物(特定而言，哺乳动物)递送生物活性剂的介质，包括公认安全(generally recognized as safe,GRAS)的溶剂、分散介质、膜衣、界面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、黏合剂、缓冲剂(例如，顺丁烯二酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、碳酸氢钠、磷酸钠等)、崩散剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等、及其组合，如所属技术领域中具有通常知识者会知道的(参见例如，Allen,L.V.,Jr.et al.,Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2Volumes),22nd Edition,Pharmaceutical Press(2012)。

考虑施用的“个体(subject)”为指人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科个体(例如，婴儿、幼儿、或青少年)或成人个体(例如，年轻人、中年人、或老年人))或非人类动物。在某些具体实施例中，非人类动物为哺乳动物(例如，灵长类(例如，马来猴或恒河猴)、商业上相关的哺乳动物(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊、猫、或狗))、或鸟类(例如，商业上相关的鸟类、诸如鸡、鸭、鹅、或火鸡)。在某些具体实施例中，非人类动物为鱼、爬虫类、或两栖类。非人类动物可为处于任何发育阶段的雄性或雌性。非人类动物可为基因转殖动物或基因工程改造动物。术语“患者(patient)”为指有需要治疗疾病或病症的人类个体。如果此个体会在生物学上、医学上或生活质量上自此种治疗中受益，则个体(例如，人类)为有需要治疗，例如，如果个体患有疾病或病症，诸如本文中所揭示的疾病或病症。

如本文中所使用，术语“治疗(treatment/treat/treating)”为指逆转、减轻、推迟疾病或病症、或其一或多种症状的发作、或抑制疾病或病症、或其一或多种症状的进展，如本文中所述。在一些具体实施例中，治疗可经由向患有疾病或病症(诸如本文中所揭示的疾病或病症)的个体施用药剂或医疗照护来实现。在一些具体实施例中，治疗可经由在一或多种症状出现后向个体施用药剂或医疗照护来实现。在其他具体实施例中，治疗可经由在没有症状的情况下向个体施用药剂或医疗照护来实现。例如，可在症状发作前将药剂或医疗照护施用至易感个体(例如，根据症状史及/或根据遗传或其他易感性因子)。在症状已缓解之后，亦可继续施用药剂或医疗照护，例如，以预防或推迟其复发。

如本文中所使用的术语“治疗有效量”为指当施用至个体(诸如人类)时，治疗剂(诸如本公开的化合物)足以有效治疗的量。构成“治疗有效量”的治疗剂的量将取决于例如，治疗剂、待治疗的病况及其严重性、施用的方式、治疗持续期、或待治疗的个体(例如，个体的年龄、体重、健康)而变化，但可由所属技术领域中具有通常知识者基于其本身知识及本公开来常规地判定。在具体实施例中，“治疗有效量”实现治疗，如经由一或多种适应症、症状、征象、诊断测试、生命征象等的统计上显著变化来衡量。在其他具体实施例中，“治疗有效量”管理或预防病况，如经由一或多种适应症、症状、征象、诊断测试、生命征象等的缺乏统计上显著变化来衡量。

施用方案可影响如何构成治疗有效量。例如，可每天或依序施用数个分次剂量以及交错剂量，或该剂量可连续输注、或可大剂量注射(bolus injection)。进一步，剂量可按比例增加或减少，如由治疗或预防情况的急迫性所指示。

化合物

在一个方面中，本公开提供式I的化合物

或其医药上可接受的盐，其中：

X¹及X²中的一个为O，且另一个独立地为C(R³)₂或O；

各R³独立地为H、(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₄)烯基、或(C₂-C₄)炔基；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、及Y⁸各自独立地为C(R⁴)或N，且Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、及Y⁸中不超过一个为N；

各R⁴独立地为H、卤素、-CN、(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₄)烯基、(C₂-C₄)炔基、(C₁-C₄)卤烷基、(C₁-C₄)烷氧基、或(C₁-C₄)卤烷氧基；且

R¹及R²各自独立地为H、(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₄)烯基、或(C₂-C₄)炔基。

在一些具体实施例中，X¹为C(R³)₂或O，且X²为O。

在一些具体实施例中，X¹为O。在一些具体实施例中，X¹为C(R³)₂。

在一些具体实施例中，X²为O。在一些具体实施例中，X²为C(R³)₂。

在一些具体实施例中，X¹及X²各自为O。在一些具体实施例中，X¹为O且X²为C(R³)₂。在一些具体实施例中，X²为O且X¹为C(R³)₂。

在一些具体实施例中，各R³独立地为H或(C₁-C₄)烷基。在一些具体实施例中，各R³独立地为H或甲基。在一些具体实施例中，各R³为H。

在一些具体实施例中，一个R³为H且一个R³为(C₁-C₄)烷基。在一些实施例中，一个R³为H且一个R³为甲基。

在一些具体实施例中，各R³独立地为(C₁-C₄)烷基。在一些具体实施例中，各R³为甲基。

在一些具体实施例中，Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、及Y⁸各自为C(R⁴)。

在一些具体实施例中，Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、及Y⁸中的一个为N，且其余各自为C(R⁴)。在一些具体实施例中，Y¹、Y³及Y⁵中的一个为N。在一些具体实施例中，Y⁵、Y⁶、Y⁷及Y⁸的一个为N。

在一些具体实施例中，Y¹为N。在一些具体实施例中，Y¹为C(H)。在一些具体实施例中，Y¹为C(R⁴)。在一些具体实施例中，Y¹为C(R⁴)，其中R⁴为H或卤素。在一些具体实施例中，Y¹为C(R⁴)，其中R⁴为H或F。在一些具体实施例中，Y¹为C(R⁴)，其中R⁴为H。

在一些具体实施例中，Y²为N。在一些具体实施例中，Y²为C(H)。在一些具体实施例中，Y²为C(R⁴)。在一些具体实施例中，Y²为C(R⁴)，其中R⁴为H或卤素。在一些具体实施例中，Y²为C(R⁴)，其中R⁴为H或F。在一些具体实施例中，Y²为C(R⁴)，其中R⁴为H。

在一些具体实施例中，Y³为N。在一些具体实施例中，Y³为C(H)或C(F)。在一些具体实施例中，Y³为C(H)。在一些具体实施例中，Y³为C(F)。在一些具体实施例中，Y³为C(R⁴)。在一些具体实施例中，Y³为C(R⁴)，其中R⁴为H或卤素。在一些具体实施例中，Y³为C(R⁴)，其中R⁴为H或F。在一些具体实施例中，Y³为C(R⁴)，其中R⁴为H。在一些具体实施例中，Y³为C(R⁴)，其中R⁴为F。

在一些具体实施例中，Y⁴为N。在一些具体实施例中，Y⁴为C(H)。在一些具体实施例中，Y⁴为C(R⁴)。在一些具体实施例中，Y⁴为C(R⁴)，其中R⁴为H或卤素。在一些具体实施例中，Y⁴为C(R⁴)，其中R⁴为H或F。在一些具体实施例中，Y⁴为C(R⁴)，其中R⁴为H。

在一些具体实施例中，Y⁵为N。在一些具体实施例中，Y⁵为C(H)。在一些具体实施例中，Y⁵为C(R⁴)。在一些具体实施例中，Y⁵为C(R⁴)，其中R⁴为H或卤素。在一些具体实施例中，Y⁵为C(R⁴)，其中R⁴为H或F。在一些具体实施例中，Y⁵为C(R⁴)，其中R⁴。

在一些具体实施例中，Y⁶为N。在一些具体实施例中，Y⁶为C(H)。在一些具体实施例中，Y⁶为C(R⁴)。在一些具体实施例中，Y⁶为C(R⁴)，其中R⁴为H或卤素。在一些具体实施例中，Y⁶为C(R⁴)，其中R⁴为H或F。在一些具体实施例中，Y⁶为C(R⁴)，其中R⁴为H。

在一些具体实施例中，Y⁷为N。在一些具体实施例中，Y⁷为C(H)或C(F)。在一些具体实施例中，Y⁷为C(H)。在一些具体实施例中，Y⁷为C(F)。在一些具体实施例中，Y⁷为C(R⁴)。在一些具体实施例中，Y⁷为C(R⁴)，其中R⁴为H或卤素。在一些具体实施例中，Y⁷为C(R⁴)，其中R⁴为H或F。在一些具体实施例中，Y⁷为C(R⁴)，其中R⁴为H。在一些具体实施例中，Y⁷为C(R⁴)，其中R⁴为F。

在一些具体实施例中，Y⁸为N。在一些具体实施例中，Y⁸为C(H)。在一些具体实施例中，Y⁸为C(R⁴)。在一些具体实施例中，Y⁸为C(R⁴)，其中R⁴为H或卤素。在一些具体实施例中，Y⁸为C(R⁴)，其中R⁴为H或F。在一些具体实施例中，Y⁸为C(R⁴)，其中R⁴为H。

在一些具体实施例中，R¹及R²各自独立地为H、(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)烯基。在一些具体实施例中，R¹及R²各自独立地为H或(C₁-C₄)烷基。在一些具体实施例中，R¹及R²各自独立地为H或甲基。在一些具体实施例中，R¹及R²各自为H。

在一些具体实施例中，R¹为H且R²为(C₁-C₄)烷基。在一些具体实施例中，R¹为H且R²为甲基。

在一些具体实施例中，各R⁴独立地为H、卤素、-CN、(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)烷氧基。在一些具体实施例中，各R⁴独立地为H或卤素。在一些具体实施例中，各R⁴独立地为H或F。在一些具体实施例中，各R⁴为H。

在一些具体实施例中，一个R⁴为H、卤素、-CN、(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)烷氧基，且其余为H。在一些具体实施例中，一个R⁴为卤素、-CN或(C₁-C₄)烷基，且其余为H。在一些具体实施例中，一个R⁴为氟、氯、溴、甲基、乙基或氰基，且其余为H。在一些具体实施例中，一个R⁴为卤素，且其余为H。在一些具体实施例中，一个R⁴为氟，且其余为H。

一些具体实施例中，本文中提供式(I)的化合物、或其医药上可接受的盐，其中：

X¹及X²中的一个为O，且另一个独立地为C(R³)₂或O；

各R³为H；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、及Y⁸各自独立地为C(R⁴)或N，且Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、及Y⁸中不超过一个为N；

各R⁴独立地为H或卤素；且

R¹及R²各自独立地为H或(C₁-C₄)烷基。

一些具体实施例中，本文中提供式(I)的化合物、或其医药上可接受的盐，其中：

X¹为C(R³)₂或O，且X²为O；

各R³独立地为H或甲基；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、及Y⁸各自独立地为C(R⁴)或N，且Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、及Y⁸中不超过一个为N；

一个R⁴为H、卤素、-CN、(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)烷氧基，且其余为H；

R¹为H；且

R²为(C₁-C₄)烷基。

在一些具体实施例中，X¹为C(R³)₂且X²为O。在一些具体实施例中，X¹为C(H)₂且X²为O。在一些具体实施例中，X¹为O且X²为O。在一些具体实施例中，Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、及Y⁸各自为C(R⁴)。在一些具体实施例中，Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、及Y⁸中的一个为N，且其余各自为C(R⁴)。在一些具体实施例中，Y¹、Y³及Y⁵为N。在一些具体实施例中，Y¹为N。在一些具体实施例中，Y⁵、Y⁶、Y⁷及Y⁸中的一个为N。在一些具体实施例中，Y⁵为N。在一些具体实施例中，各R⁴为H。在一些具体实施例中，一个R⁴为卤素、-CN或(C₁-C₄)烷基，且其余为H。在一些具体实施例中，一个R⁴为氟、氯、溴、甲基、乙基或氰基，且其余为H。在一些具体实施例中，一个R⁴为卤素，且其余为H。在一些具体实施例中，一个R⁴为氟，且其余为H。在一些具体实施例中，R²为甲基。

在另一方面中，本公开提供式I(A)的化合物：

或其医药上可接受的盐，其中R¹、R²、X¹、X²、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、及Y⁸为如本文中所定义。

在另一方面中，本公开提供式I(B)的化合物：

或其医药上可接受的盐，其中R¹、R²、X¹、X²、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、及Y⁸为如本文中所定义。

在另一方面中，本公开提供式II的化合物：

或其医药上可接受的盐，其中R¹、R²、X¹、X²、及R⁴为如本文中所定义。

在另一方面中，本公开提供式III(A)、式III(B)、式III(C)、式III(D)、式III(E)、式III(F)、式III(G)、或式III(H)的化合物：

/>

或其医药上可接受的盐，其中R¹、R²、X¹、X²、及R⁴为如本文中所定义。

在另一方面中，本公开提供式IV的化合物：

或其医药上可接受的盐，其中R¹、R²、及R⁴为如本文中所定义。

在另一方面中，本公开提供式V(A)、式V(B)、式V(C)、式V(D)、式V(E)、式V(F)、式V(G)、或式V(H)的化合物：

/>

或其医药上可接受的盐，其中R¹、R²、及R⁴为如本文中所定义。

在一个具体实施例中，提供选自表1的化合物、或其医药上可接受的盐。

在一个具体实施例中，化合物不是N-((10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲基)-N-甲基丙-2-炔-1-胺、或其盐。

医药组合物、组合及套组

本公开的化合物一般例如根据本文中所述的方法用于医药组合物(例如，包含本公开的化合物及一或多种医药上可接受的载剂的医药组合物)中。

在某些具体实施例中，本文中提供组合物(例如，医药组合物)，其包含本公开的化合物(例如，治疗有效量的本公开的化合物)及一或多种医药上可接受的载剂。载剂及赋形剂的实例为所属技术领域中具有通常知识者已知且详细描述于例如，Ansel,Howard C.,etal.,Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.,etal.Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of PharmaceuticalExcipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。调配物亦可包括一或多种缓冲剂、稳定剂、界面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、乳浊剂(opaquingagent)、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂及其他已知添加剂以提供药物(例如，本公开的化合物或其医药组合物)的优质呈现形式或有助于制造医药产品(例如，药剂)。

较佳地，医药上可接受的载剂为无菌。医药组合物可针对特定施用途径调配，诸如口服施用、肠胃外施用(例如，静脉内施用)及直肠施用等。此外，本公开的医药组合物可被制成固体形式(包括，但不限于胶囊、锭剂、丸剂、颗粒剂、粉剂或栓剂)、或液体形式(包括，但不限于溶液、悬浮液或乳剂)。医药组合物可经受习知医药操作(诸如灭菌)且/或可含有习知惰性稀释剂、润滑剂、或缓冲剂、以及佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、及缓冲剂等。一般而言，医药组合物为锭剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及下列中的一或多者：

a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素及/或甘胺酸；

b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐及/或聚乙二醇；

c)黏合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及/或聚乙烯吡咯啶酮；

d)崩散剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或发泡混合物；及

e)吸收剂、着色剂、调味剂及甜味剂。

根据所属技术领域已知的方法，锭剂可为膜衣包覆(film-coated)或肠衣包覆(enteric-coated)。

本公开的组合物可经口、经肠胃外、经由吸入、局部、经直肠、经鼻、经颊、经舌下、经阴道或经由植入贮器(reservoir)施用。如本文中所使用的术语“肠胃外(parenteral)”，包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内(intra-synovial)、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。较佳地，组合物为经口、经腹膜内或经静脉内施用。本公开的组合物的无菌可注射型式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据所属技术领域中已知的技术使用合适的分散或润湿剂及悬浮剂调配。无菌可注射制剂亦可为于无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如位于1,3-丁二醇中的溶液。在可使用的可接受的媒剂及溶剂中包括水、林格氏液(Ringer’s solution)、及等张氯化钠溶液。此外，习知上使用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。本公开的医药上可接受的组合物可为以任何经口可接受的剂型经口施用，包括胶囊、锭剂、水性悬浮液或溶液。

用于口服施用的合适组合物包括呈锭剂、口含锭、水性或油性悬浮液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬式或软式胶囊、或糖浆或酏剂的形式的本公开的化合物(例如，式I、或其子式的化合物、或前述的医药上可接受的盐)。意欲口服使用的组合物为根据所属技术领域中已知用于制造医药组合物的任何法来制备且此类组合物可含有一或多种选自由下列所组成的群组的剂：甜味剂、调味剂、着色剂及防腐剂，以便提供优质且可口的制剂。锭剂可含有与适于制造锭剂的无毒性医药学上可接受的赋形剂掺和的活性成分。例如，这些赋形剂为惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；颗粒剂及崩散剂，例如玉米淀粉或海藻酸；黏合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。锭剂未经包覆或经由已知技术包覆以推迟胃肠道中的崩散及吸收，且藉此提供历经更长时间段的持续作用。例如，可使用时间推迟材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的调配物可以硬明胶胶囊(其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合)形式呈现或以软明胶胶囊(其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合)形式呈现。

某些可注射组合物包含呈等渗水溶液或悬浮液的形式的本公开的化合物(例如，式I、或其子式的化合物、或前述的医药上可接受的盐)，而包含本公开的化合物(例如，式I、或其子式的化合物、或前述的医药上可接受的盐)的某些栓剂为有利地自脂肪乳剂或悬浮液制备。该等组合物可经灭菌及/或含有佐剂，诸如保藏剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂(solution promoter)、用于调控渗透压的盐及/或缓冲剂。此外，其亦可含有其他治疗上有价值的物质。该等组合物分别根据习知混合、造粒或涂覆方法来制备，且含有约0.1至75％、或含有约1至50％的活性成分。

用于经皮应用的合适组合物包括本公开的化合物(例如，式I、或其子式的化合物、或前述的医药上可接受的盐)与合适的载体。适用于经皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以有助于穿透宿主的皮肤。例如，经皮装置呈绷带剂(bandage)的形式，其包含衬垫组件(backing member)、含有视需要地具有载剂的化合物的贮器、视需要地速率控制屏障以将化合物以受控及预定的速率在延长的时期内递送至宿主的皮肤，及将装置固定在皮肤上的构件。

用于局部应用(例如，应用皮肤及眼部)的包含本公开的化合物(例如，式I、或其子式的化合物、或前述的医药上可接受的盐)的合适组合物包括水溶液、悬浮液、软膏、乳霜、凝胶或可喷雾调配物(例如，经由气溶胶等递送)。此种局部递送为统将特别适宜以防晒霜、洗剂、喷雾剂等用于皮肤应用，例如，用于治疗皮肤癌，例如用于预防性用途。彼等因此特别地适用于所属技术领域中众所周知的局部调配物(包括化妆品)中。此等可含有助溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂及防腐剂。

如本文中所使用，局部应用亦可适合于吸入或鼻内应用。适用于吸入或鼻内施用的组合物可自干燥粉末吸入器呈干燥粉末(单独，或作为混合物，例如与乳糖的干掺合物、或混合的组分粒子，例如与磷脂)的形式、或在使用或不使用合适的推进剂的情况下自加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷雾器(nebuliser)呈现的气溶胶喷雾的形式便利地递送。

本公开进一步提供无水医药组合物及剂型，其包含本文中所提供的化合物(例如，式I、或其子式的化合物)、或其医药上可接受的盐，因为水可能促进某些化合物的降解。本公开的无水医药组合物及剂型可使用无水或低含水分的成分及低水分或低湿度条件制备。可制备无水医药组合物并储存使得其维持无水性质。因此，使用已知的防止暴露于水的材料包装无水组合物，使得其可包括在合适的处方集套组(formulary kit)中。合适的包装的实例包括，但不限于密封的箔片、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡壳包装、及条带包装。

本公开进一步提供医药组合物及剂型，其包含一或多种将降低作为活性成分的本公开的化合物(例如，式I、或其子式的化合物、或前述的医药上可接受的盐)的分解速率的剂。在本文中被称为“稳定剂”的此类剂包括，但不限于抗氧化剂(诸如抗坏血酸)、pH缓冲剂、或盐缓冲剂等。

本公开的化合物(例如，式I、或其子式的化合物、或前述的医药上可接受的盐)一般调配成医药剂型以提供可容易控制的药物剂量并给予患者优质(elegant)且可容易处理的产品。本公开的化合物的剂量方案当然将取决于已知因素而变化，诸如特定剂的药效动力学特征及其模式及施用途径；接受者的物种、年龄、性别、健康情况、医疗情况、及体重；症状的性质及程度；并行治疗的种类；治疗的频率；施用途径；患者的肾及肝功能；及所欲的效果。本公开的化合物可以单一每日剂量施用，或可将每日总剂量(total daily dosage)以分次剂量施用，例如，每日二次、三次、或四次。

在某些例子中，将本公开的化合物(例如，式I、或其子式的化合物、或前述的医药上可接受的盐)与一或多种额外治疗剂组合施用可为有利的。

术语“组合疗法(combination therapy)”为指施用二或多种治疗剂以治疗本文中所述的疾病或病症。此种施用涵盖以实质上同时的方式(诸如在具有固定比率的活性成分的单一胶囊中)共施用治疗剂。替代地，此种施用涵盖对各活性成分以多个、或以分开的容器(例如，胶囊、粉剂、及液体)共施用。此类施用亦涵盖以依序方式在大约相同时间或在不同时间使用各类型的治疗剂。本公开的化合物(例如，式I、或其子式的化合物、或前述的医药上可接受的盐)及(一或多种)额外治疗剂可经由相同施用途径或经由不同施用途径来施用。粉剂及/或液体可在施用前重构或稀释成所欲的剂量。一般而言，治疗方案将提供药物组合在治疗本文中所述的疾病或病症中的有益效果。

供使用于组合疗法中的组合物将被一起调配为医药组合，或提供分开施用(例如，共存于套组中)。因此，进一步具体实施例为医药组合，其包含本公开的化合物(例如，式I、或其子式的化合物、或前述的医药上可接受的盐)(例如，治疗有效量的本公开的化合物)、及一或多种额外治疗剂(例如，治疗有效量的一或多种其他治疗剂)。医药组合可进一步包含一或多种医药上可接受的载剂，诸如本文中所述的医药上可接受的载剂中的一或多者。

进一步具体实施例为套组，其包含本公开的化合物(例如，包含本公开的化合物的医药组合物)及一或多种额外治疗剂(例如，包含一或多种额外治疗剂的一或多种医药组合物)。本公开的套组一般包含施用其中所含有的治疗剂的说明，例如以治疗本文中所述的疾病或病症。

在本公开的组合疗法中，本公开的化合物及其他治疗剂可由相同或不同制造商制造及/或调配。再者，本公开的化合物及其他治疗剂可在下列情况下结合在一起成为组合疗法：(i)在将组合产品释出至医生前(例如，在套组的情况下，该套组包含本公开的化合物及其他治疗剂)；(ii)由医生(或在医生指导下)在施用前不久；(iii)患者本身，例如在本公开的化合物及其他治疗剂依序施用期间。

可与本公开的化合物组合使用的合适的医药剂包括抗帕金森氏症(anti-Parkinson)药物、抗阿尔茨海默症(anti-Alzheimer)药物、抗忧郁剂、抗精神病药、抗缺血性药物、CNS压抑剂、抗胆碱药(anti-cholinergics)、益智剂、癫痫症药剂、注意力(例如，ADD/ADHD)药剂、助眠药剂(sleep-promoting medication)、苏醒兴奋药剂(wakefulness-promoting medication)、及止痛药剂。

抗帕金森氏症药物包括多巴胺替代性疗法(dopamine replacement therapy)(例如L-DOPA、碳度巴、COMT抑制剂诸如恩他卡朋(entacapone)或托卡朋(tolcapone))、多巴胺促效剂(例如，D1促效剂、D2促效剂、混合型D1/D2促效剂、溴麦角克普汀(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、卡麦角林(cabergoline)、罗匹尼罗(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、吡贝地尔(piribedil)、或阿朴吗啡(apomorphine)与多潘立酮(domperidone)的组合)、组织胺H2拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(诸如司来吉兰(selegiline)、雷沙吉兰(rasagiline)、沙芬酰胺(safinamide)、及反苯环丙胺(tranylcypromine))、某些非典型抗精神病药物诸如匹莫范色林(pimavanserin)(非多巴胺非典型抗精神病药物及血清素5-HT_2A受体的反促效剂)、及金刚胺。

本公开的化合物可与下列物质组合使用：左旋多巴(levodopa)(在有或没有选择性外大脑去羧酶(extracerebral decarboxylase)抑制剂诸如卡比多巴(carbidopa)或苄丝肼(benserazide)的情况下)、抗胆碱药诸如比培立汀(biperiden)(视需要地以其盐酸盐或乳酸盐的形式)及三己芬迪(苯海索)盐酸盐(trihexyphenidyl(benzhexyl)hydrochloride)、COMT抑制剂诸如恩他卡朋或托卡朋、MAO A/B抑制剂、抗氧化剂、A2a腺苷受体拮抗剂、胆碱能促效剂、NMDA受体拮抗剂、血清素受体拮抗剂及多巴胺受体促效剂诸如阿仑替莫(alentemol)、溴麦角克普汀、非诺多泮(fenoldopam)、麦角乙脲(lisuride)、那高利特(naxagolide)、培高利特及普拉克索。将理解，多巴胺促效剂可为呈医药上可接受的盐的形式使用，例如阿仑替莫氢溴酸盐、溴麦角克普汀甲磺酸盐、非诺多泮甲磺酸盐、那高利特盐酸盐及培高利特甲磺酸盐。麦角乙脲及普拉克索常以非盐形式使用。

合适的抗阿尔茨海默症药物包括β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、胆碱酯酶抑制剂诸如多奈派齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)或利凡斯的明(rivastigmine)、HMG-CoA还原酶抑制剂、NSAID(包括布洛芬(ibuprofen))、维生素E、及抗类淀粉蛋白质抗体(anti-amyloid antibody)。在一些具体实施例中，抗阿尔茨海默症药物为美金刚。

合适的抗忧郁药物及抗焦虑剂包括去肾上腺素再吸收抑制剂(包括三级胺三环状物及二级胺三环状物)、选择性血清素再吸收抑制剂(selective serotonin reuptakeinhibitor,SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitor,MAOI)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(reversible inhibitor of monoamine oxidase,RIMA)、血清素及去甲肾上腺素再吸收抑制剂(serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor,SNRI)、促肾上腺皮质素释放因子(corticotropin releasing factor,CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、神经动素-1受体拮抗剂(neurokinin-1receptor antagonist)、非典型抗忧郁药物、苯二氮平类药物、5-HT1A促效剂或拮抗剂(尤其是5-HT1A部分促效剂)、及促肾上腺皮质素释放因子(corticotropin releasing factor,CRF)拮抗剂。

具体合适的抗忧郁剂及抗焦虑剂包括阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、多塞平(doxepin)、伊米帕明(imipramine)及曲米帕明(trimipramine)；阿莫沙平(amoxapine)、地昔帕明(desipramine)、西酞普仑(citalopram)、依他普仑(escitalopram)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)及普罗替林(protriptyline)；氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)及舍曲林(sertraline)；异卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)、反苯环丙胺及司来吉兰；吗氯苯甲酰胺(moclobemide)：万拉法新(venlafaxine)；地文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)；阿瑞匹坦(aprepitant)；安非它酮(bupropion)、维拉佐酮(vilazodone)、米氮平(mirtazapine)、锂、萘法唑酮(nefazodone)、曲唑酮(trazodone)及维洛沙秦(viloxazine)；阿普唑仑(alprazolam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯硝西泮(clonazepam)、氯胺丁酯(chlorazepate)、地西泮(diazepam)、哈拉西泮(halazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)及普拉西泮(prazepam)；丁螺环酮(buspirone)、氟辛克生(flesinoxan)、吉哌隆(gepirone)及伊沙匹隆(ipsapirone)、瑞波西汀(reboxetine)、沃替西汀(vortioxetine)、氯卓酸盐(clorazepate)、及克他明(ketamine)及其医药上可接受的盐。在一些具体实施例中，合适的抗忧郁剂及抗焦虑剂为噻萘普汀(tianeptine)、或其医药上可接受的盐。

合适的抗精神病药物及情绪稳定剂包括D2拮抗剂、5HT2A拮抗剂、非典型抗精神病药物、锂、及抗痉剂。

具体合适的抗精神病药物及情绪稳定剂包括氯丙嗪(chlorpromazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、氨磺必利(amisulpride)、奋乃静(perphenazine)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿森那平(asenapine)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、依匹哌唑(brexpiprazole)、帕潘立酮、卡利拉嗪(cariprazine)、匹莫范色林(pimavanserin)、伊洛哌酮(illoperidone)、卢美哌酮(lumateperone)、MIN-101、奎硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、鲁拉西酮(lurasidone)、氟哌噻吨(flupentixol)、左美丙嗪(levomepromazine)、普利塞嗪(pericyazine)、普芬嗪(perphenazine)、必莫才德(pimozide)、普氯拉嗪(prochlorperazine)、珠氯噻吨(zuclopenthixol)、奥氮平及氟西汀、锂、卡巴马平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、丙戊酸(valproic acid)、伊潘立酮(iloperidone)、替沃噻吨(thiothixene)、加巴喷丁(gabapentin)、噻加宾(tiagabine)及其医药上可接受的盐。

合适的癫痫症药剂包括左乙拉西坦(levetiracetam)、奥卡西平(oxcarbazepine)、氯巴占(clobazam)、瑞替加滨(retigabine)、唑尼沙胺(zonisamide)、非尔胺酯(felbamate)、乙酸艾司利卡西平(esclicarbazepine acetate)、拉科酰胺(lacosamide)、卡巴马平(carbamazepine)、噻加宾、甲琥胺(methsuximide)、氟柳双胺(progabide)、丙戊酸、拉莫三嗪、布立西坦(brivaracetam)、卢非酰胺(rufinamide)、托吡酯(topiramate)及吡仑帕奈(perampanel)。

合适的注意力药剂包括哌醋甲酯(methyl phenidate)、阿托西汀(atomoxetine)、胍法辛(guanfacine)、D-安非他命、离胺右旋安非他命(lisdexamphetamine)、甲基安非他命、及可尼丁(clonidine)。

合适的助眠药剂包括雷美替胺(ramelteon)、三唑仑(triazolam)、佐匹克隆(zopiclone)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、唑吡坦(zolpidem)、替马西泮(temazepam)、及曲唑酮。

合适的苏醒兴奋药剂包括莫达非尼(modafinil)、D-安非他命、咖啡因、及阿莫达非尼(armodafinil)。

合适的止痛药剂包括右美沙芬(dextromethorphan)、他喷他多(tapentadol)、丁丙诺啡(buprenorphine)、可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、吗啡(morphine)、纳洛塞醇(naloxegol)、氧可酮(oxycodone)、曲马多(tramadol)、加巴喷丁(gabapentil)、二氟泼尼酯(difluprednate)、普瑞巴林(pregabalin)、乙酰水杨酸、溴芬酸(bromfenac)、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、吲哚美辛(indomethacin)、酮咯酸(ketorolac)、美洛昔康(meoxican)、及萘普生(naproxen)。

在一些具体实施例中，本公开的化合物及本文中所揭示的组合物可与其他疗法组合使用。合适的疗法包括精神疗法、认知行为疗法、电击痉挛休克疗法、跨颅磁刺激、迷走神经刺激(vagus nerve stimulation)、及脑部深层刺激。

本公开的化合物及组合物较佳地调配成单位剂型，以便于剂量的施用及统一。如本文中所使用的表示“剂量单位形式(dosage unit form)”为指适用于待治疗个体的物理上离散的剂单位。然而，应将理解，本公开的化合物及组合物的每日总剂量将由主治医生在合理的医学判断范畴内决定。

可与(一或多种)载剂材料合并以产生呈单一剂型的组合物的本公开的化合物的量将取决于各种因素而变化，包括例如，所治疗的宿主及特定的施用模式。例如，对于约50至约70kg的个体，剂量单位形式可含有约1至约1000mg的(一或多种)活性成分，或对于约50至约70kg的个体含有约1至约500mg、约1至约250mg、约1至约150mg、约0.5至约100mg、或约1至约50mg的(一或多种)活性成分。亦应理解，任何特定个体的具体剂量及治疗方案将取决于各种因素，包括例如所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、及治疗医生的判断及所治疗的特定疾病的严重程度。在组合物中本公开的化合物的量亦将取决于组合物中的特定化合物。

供应用的医药组合物(或调配物)可以多种方式包装，其取决于用于施用药物的方法。通常，分发的物品包括具有于其中以适当的方式存放医药调配物的容器。合适的容器为所属技术领域中具有通常知识者众所周知且包括诸如瓶(塑料及玻璃)、囊袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等的材料。容器亦可包括防干扰装配以预防不慎触及包装的内容物。此外，容器上贴有描述容器的内容物的标签。标签亦可包括适当的警告。

在一些具体实施例中，在医药组合物中所提供的一或多种治疗剂的浓度为小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％、或0.0001％w/w、w/v或v/v。

在一些具体实施例中，在医药组合物中所提供的一或多种治疗剂的浓度为大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、1.25％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％、或0.0001％w/w、w/v、或v/v。

在一些具体实施例中，在医药组合物中所提供的一或多种治疗剂的浓度为在以下的范围内：约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％w/w、w/v或v/v。

在一些具体实施例中，在医药组合物中所提供的一或多种治疗剂的浓度为在以下的范围内：约0.001％至约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％、约0.06％至约2.5％、约0.07％至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.09％至约1％、约0.1％至约0.9％w/w、w/v或v/v。

使用方法

现已发现本公开的化合物调变(例如，促效)TAAR1。因此，本文中提供在细胞中(例如，表达TAAR1的细胞)调变(例如，促效)TAAR1的方法，其包含使细胞与本公开的化合物(例如，式I、或其子式的化合物、或其医药上可接受的盐，诸如治疗有效量的式I、或其子式的化合物、或其医药上可接受的盐)接触。

当本文中所述的方法包含使细胞与本公开的化合物接触时，应理解该方法可在体外、离体或活体内执行。因此，一些具体实施例包含在试管内接触细胞。一些具体实施例包含离体接触细胞。一些具体实施例包含在体内接触细胞，如例如当细胞为在个体(诸如人类)中时。

因此，本文中亦提供在有需要的个体(例如，患有本文中所述的疾病或病症，诸如本文中所述的神经性或精神性疾病或病症的个体)中调变(例如，促效)TAAR1的方法，其包含向个体施用本公开的化合物(例如，式I、或其子式的化合物、或其医药上可接受的盐)。一些具体实施例包含向个体施用治疗有效量的本公开的化合物。一些具体实施例包含以足以在个体中调变(例如，促效)TAAR1的量施用本公开的化合物。

本公开的化合物可选择性地调变(例如，促效)TAAR1或其可展现非TAAR1调变活性或除TAAR1调变活性的外的其他活性。例如，业经发现某些本公开的化合物选择性地调变(例如，促效)TAAR1，且某些本公开的化合物调变(例如，促效)TAAR1及调变(例如，拮抗)5-HT2A、5-HT7或5-HT2A及5-HT7。

因此，在某些具体实施例中，本公开的化合物对TAAR1具选择性，例如在细胞或个体中选择性地促效TAAR1。当本文中将化合物描述为对特定目标(诸如TAAR1)具有“选择性(selective)”时，化合物以比另一目标(诸如5-HT2A及/或5-HT7、或其他潜在目标(例如，在细胞中遇到的))更大的程度结合至指示目标。选择性可经由化合物调变(例如，促效、抑制)特定目标活性的EC₅₀或IC₅₀值除以化合物调变(例如，促效、抑制)另一目标活性的EC₅₀或IC₅₀值的商来测量。选择性亦可经由化合物与特定目标的加成物的K_d值除以化合物与另一目标的加成物的K_d值的商来测量。在可相比的测试条件下，选择性可为至少2倍、至少3倍、至少5倍、至少10倍、至少30倍、至少50倍、至少100倍或大于100倍。

在其他具体实施例中，本公开的化合物调变(例如，拮抗)5-HT2A。在一些具体实施例中，本公开的化合物调变(例如，拮抗)5-HT7。在一些具体实施例中，本公开的化合物调变(例如，拮抗)5-HT2A及5-HT7。

本文中亦提供在细胞中(例如，表达5-HT2A、5-HT7、或5-HT2A及5-HT7的细胞)调变(例如，拮抗)5-HT2A、5-HT7、或5-HT2A及5-HT7的方法，其包含使细胞与本公开的化合物(例如，式I、或其子式的化合物、或其医药上可接受的盐，诸如治疗有效量的式I、或其子式的化合物、或其医药上可接受的盐)接触。

本文中亦提供在有需要的个体(例如，患有本文中所述的疾病或病症，诸如本文中所述的神经性或精神性疾病或病症的个体)中调变(例如，拮抗)5-HT2A、5-HT7、或5-HT2A及5-HT7的方法，其包含向个体施用本公开的化合物(例如，式I、或其子式的化合物、或其医药上可接受的盐)。一些具体实施例包含向个体施用治疗有效量的本公开的化合物。一些具体实包含以足以在个体中分别调变(例如，拮抗)5-HT2A、5-HT7、或5-HT2A及5-HT7的量施用本公开的化合物。在一些具体实施例中，方法为调变(例如，拮抗)5-HT2A的方法。在一些具体实施例中，方法为调变(例如，拮抗)5-HT7的方法。在一些具体实施例中，方法为调变(例如，拮抗)5-HT2A及5-HT7的方法。在一些具体实施例中，本公开的化合物对5-HT2A的选择性超过5-HT7。

美国精神病协会于2013年所出版的精神病的诊断及统计手册，第五版(“DSM-5”)(并经修订或补充)提供标准诊断为统，所属技术领域中具有通常知识者依靠其诊断各种疾病或病症，并特此以引用方式全文并入本文中。DSM-5试图以包括的混合型特性(mixedspecifier)来捕捉患有亚型混合型症状(subsyndromal mixed symptom)的患者中的大部分。此外，国际疾病统计分类(ICD 10)编码为统为传达关于具体诊断(例如，在美国用于计费目的)的公认为统，并特此以引用方式全文并入本文中。例如，ICD 10的第6章为针对神经为统疾病的编码。

本公开的方法关于本公开的化合物及本文中所揭示的组合物治疗神经性或精神性疾病或病症的用途。因此，本文中提供治疗有需要的个体的神经性或精神性疾病或病症的方法，其包含向个体施用本公开的化合物(例如，治疗有效量的本公开的化合物)。在一些具体实施例中，神经性或精神性疾病或病症在DSM-5(经修订或补充)、或国际疾病统计分类(ICD 10)编码为统中有所描述。

神经性或精神性疾病或病症类别的非限制性实例包括运动障碍症、认知障碍症、疼痛、神经发展障碍症；精神分裂症谱系及其他精神障碍症；双相型及相关障碍症；忧郁症；焦虑症；强迫及相关障碍症；创伤及压力源相关障碍症；解离型障碍症；身体症状及相关障碍症；喂食及饮食障碍症；排泄障碍症；睡-醒障碍症；性功能障碍；性别不安；侵扰行为、冲动控制、及行为规范障碍症；物质相关及成瘾障碍症；神经认知障碍症；人格障碍症；性偏好症；其他精神障碍症；及药剂诱导的运动障碍症及药剂的其他不良反应。

神经性或精神性疾病或病症类别的非限制性实施例包括：

运动障碍症

震颤；运动失能；肌张力障碍；抽搐；发声障碍(dysphonia)；共济失调(例如，脊髓小脑性失调(spinocerebellar ataxia))；肌痉挛(myoclonus)；自发性震颤(essentialtremor)；癫痫症(epilepsy)；迟发性运动失能(tardive dyskinesia)；不宁腿症候群；妥瑞氏症候群(Tourette syndrome)；多为统萎缩(multiple system atrophy,MSA)；多发性硬化症；亨汀顿氏舞蹈症(Huntington’s disease)；帕金森氏症；帕金森氏症(Parkinsonism)；非典型帕金森氏症(包括例如，帕金森氏症震颤)；威尔森氏病(Wilson’sdisease)；中风。失动症及强直症候群(akinetic-rigid syndrome)的实例包括包括帕金森氏症、药物诱导的帕金森氏症(drug-induced Parkinsonism)、脑炎后帕金森氏症(postencephalitic Parkinsonism)、继发性帕金森氏症(secondary Parkinsonism)、帕金森迭加症候群(Parkinson plus syndrome)、非典型帕金森氏症、特发性帕金森氏症(idiopathic parkinsonism)、进行性核上神经麻痹症(progressive supranuclearpalsy)、多为统萎缩、皮质基底核退化症(corticobasal degeneration)、帕金森氏症-ALS痴呆复合症及基底神经节钙化(Parkinsonism-ALS dementia complex and basalganglia calcification)、药剂诱导的帕金森氏症(诸如精神抑制剂诱导的帕金森氏症(neuroleptic-induced parkinsonism)、精神抑制剂恶性症侯群(neuroleptic malignantsyndrome)、精神抑制剂诱导的急性肌张力障碍(neuroleptic-induced acute dystonia)、精神抑制剂诱导的急性失动症(neuroleptic-induced acute akathisia)、精神抑制剂诱导的迟发性运动失能(neuroleptic-induced tardive dyskinesia)及药剂诱导的姿势性震颤(medication-induced postural tremor)、吉尔斯德拉妥瑞氏症候群(Gilles de laTourette’s syndrome)、癫痫症、肌肉痉挛(muscular spasm)及与肌肉痉挛状态(muscularspasticity)相关联的病症或包括震颤的虚弱。运动失能的实例包括药物(例如，L-DOPA)诱导的运动失能震颤(诸如静止性震颤(rest tremor)、姿势性震颤(postural tremor)、意图性震颤(intention tremor))、舞蹈症(诸如，西登哈姆氏舞蹈症(Sydenham’s chorea)、亨汀顿氏舞蹈症、良性遗传性舞蹈症(benign hereditary chorea)、神经性棘红细胞增多症(neuroacanthocytosis)、症状性舞蹈症(symptomatic chorea)、药物诱导的舞蹈症及偏身颤搐(hemiballism))、肌阵挛(包括全身性肌阵挛及局部性肌阵挛)、抽搐(包括单纯性抽搐、复杂性抽搐及症状性抽搐)。肌张力障碍的实例包括全身性肌张力障碍、特发性肌张力障碍、药物诱导的肌张力障碍、症状性肌张力障碍、阵发性肌张力障碍、局部性肌张力障碍、睑痉挛(blepharospasm)、口下颔(oromandibular)肌张力障碍、痉挛性发音困难(spasmodic dysphonia)、痉挛性斜颈、轴向肌张力障碍、肌张力障碍性书写痛性痉挛(dystonic writer’s cramp)及偏瘫性肌张力障碍(hemiplegic dystonia)。运动疾病或病症的其他实例包括刻板性运动障碍症(stereotypic movement disorder)、持续性(慢性)动作障碍症(persistent(chronic)motor disorder)、药剂诱导的运动障碍症、心因性运动障碍症(psychogenic movement disorder)、物质/药剂诱导的运动障碍症、锥体外运动障碍症(extrapyramidal movement disorder)、过动性运动障碍症(hyperkinetic movementdisorder)、运动不足性运动障碍症(hypokinetic movement disorder)、交体性偏瘫(alternating hemiplegia)、安格尔曼症候群(Angelman syndrome)、哈勒沃登-施帕兹病(Hallervorden-Spatz Disease)、共济失调、齿状小脑共济失调(dentate cerebellarataxia)、共济失调毛细血管扩张症候群(ataxia telangiectasia)(路易斯-巴尔症候群(Louis-Bar syndrome))、弗里德希氏共济失调(Friedreich’s Ataxia)、遗传性脊髓共济失调、遗传性脊髓硬化症、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)、脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia)、进行性肌阵挛性共济失调(progressive myoclonicataxia)、手指徐动病、投掷症(ballismus)、睑痉挛(眼睛颤搐)、脑性麻痹、迟发性肌张力障碍、迟发性运动失能、特发性扭转性肌张力障碍(idiopathic torsion dystonia)、扭转性肌张力障碍、局部性肌张力障碍、特发性家族性肌张力障碍、特发性非家族性肌张力障碍、颈部肌张力障碍(痉挛性斜颈(spasmodic torticollis))、原发性肌张力障碍、口颜肌张力障碍、发展性协调障碍症、延髓肌肉萎缩(bulbospinal muscular atrophy)(肯尼迪病)(Kennedy’s disease)、夏伊-德尔格症候群症候群(Shy-Drager Syndrome)、及僵体(Stiff-Person(Stiff-Man))症候群。在一些具体实施例中，本公开提供治疗癫痫症及/或癫痫发作的一或多种症状的方法，包括腹部癫痫症(abdominal epilepsy)、失神型癫痫发作、后天性癫痫症、后天癫痫性失语症(acquired epileptiform aphasia)、爱卡第症候群(Aicardi syndrome)、阿尔珀斯病(Alpers’disease)、阿尔佩斯-胡滕洛赫尔症候群(Alpers-Huttenlocher syndrome)、安格尔曼症候群、良性局部性癫痫症(benign focalepilepsy)、儿童良性局部性癫痫症、良性颅内高压(benign intracranialhypertension)、良性罗兰癫痫症(benign rolandic epilepsy,BRE)、CDKL5病症、儿童失神型癫痫症、齿状小脑共济失调、多泽症候群(Doose syndrome)、德拉伟症候群(Dravetsyndrome)、认知障碍局部性癫痫发作(dyscognitive focal seizure)、伴有癫癎大发作的癫癎(epilepsy with grand mal seizure)、伴有肌阵挛性失神的癫癎(epilepsy withmyoclonic-absence)、癫癎性偏瘫(epileptic hemiplegia)、热性癫痫发作(febrileseizure)、局部性癫痫发作(focal seizure)、额叶癫痫症(frontal lobe epilepsy)、全身性强直间代性癫痫发作(generalized tonic-clonic seizure)、遗传性癫痫症、Glut1缺陷症候群、下视丘错构瘤(hypothalamic hamartoma)、特发性癫痫症、特发性全身性癫痫症、特发性局部相关性癫痫症(idiopathic localization-related epilepsy)、特发性部分性癫痫症(idiopathic partial epilepsy)、特发性癫痫发作、青少年失神型癫痫症、青少年肌阵挛性癫痫症、拉弗拉病(Lafora disease)、拉弗拉进行性肌阵挛性癫痫症(Laforaprogressive myoclonus epilepsy)、蓝道克里夫那症候群(Landau-Kleffner syndrome)、拉格利三氏症候群(Lassueur-Graham-Little syndrome)、雷诺克斯症候群(Lennoxsyndrome)、雷葛氏症候群(Lennox-Gastaut syndrome)、医学难治性癫痫症(medicallyrefractory epilepsy)、内侧颞叶硬化症(mesial-temporal lobe sclerosis)、肌阵挛性癫痫发作、新生儿癫痫症(neonatal epilepsy)、枕叶癫痫症、大田原症候群(Ohtaharasyndrome)、帕那约托普洛斯症候群(Panayiotopoulos syndrome)、顶叶癫痫症、PCDH19癫痫症、光敏性癫痫症(photosensitive epilepsy)、进行性肌阵挛性癫痫症(progressivemyoclonic epilepsy)、拉斯马森脑炎(Rasmussen’s encephalitis)、拉斯马森症候群(Rasmussen’s syndrome)、难治性癫痫症、癫痫发作病症、癫痫连续状态、斯特奇-韦伯症候群(Sturge-Weber syndrome)、症状性全身性癫痫症、症状性部分性癫痫症、TBCK相关的ID症候群、颞叶癫痫症、颞叶癫痫发作、强直间代性癫痫发作、卫斯特症候群(Westsyndrome)、震颤、小脑震颤、小脑外流震颤(cerebellar outflow tremor)、意图性震颤、自发性震颤、良性自发性震颤、帕金森氏症震颤(Parkinsonian tremor)、及药剂诱导的姿势性震颤。

认知障碍症

阿尔茨海默症；认知损伤；失智症(包括例如，语意型失智症(semanticdementia)；颞叶型失智症(frontotemporal dementia)；伴有忧郁特征的失智症(dementiawith depressive features；)；持续性皮质下失智症(Persisting,SubcorticalDementia)；伴有路易氏体的失智症(Dementia with Lewy Body)；帕金森氏症-ALS失智复征症(Parkinsonism-ALS Dementia Complex)；与另一疾病或病症相关的失智症，包括阿尔茨海默症；局部缺血；多发性梗塞失智症；创伤；血管问题；中风；HIV疾病；帕金森氏症；亨汀顿氏舞蹈症；唐氏症候群；匹克症；库贾氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)；周产期缺氧(perinatal hypoxia)、或药物滥用)、谵妄；失忆性障碍症；或年龄相关的认知衰退。认知障碍症包括认知功能或认知领域(例如，工作记忆、注意力及警惕性、语言学习及记忆、视觉学习及记忆、推论及解决问题(例如执行功能、处理速度及/或社会认知)的衰退。特定而言，认知损伤可能表示注意力缺陷、思维紊乱、思维迟钝、理解困难、注意力不集中、解决问题能力损伤、记性差、表达思绪困难、及/或整合思绪、情感及行为困难、或消除无关的思绪困难。认知障碍症可表现为认知缺陷(如由DSM-5所定义的认知领域：复杂性注意力、执行功能、学习及记忆、语言、知觉动作、社会认知)；且有时与多巴胺讯号传导缺陷相关；且有时与基底神经节功能障碍相关；且有时与运动活动失调(dysregulated locomotor activity)相关；且有时与前额叶皮质功能损伤相关。

疼痛

纤维肌痛(fibromyalgia)；神经性病变疼痛(包括例如，疱疹后(或带状疱疹后)神经痛、反射性交感神经营养不良/灼痛(causalgia)或神经创伤、幻肢痛、腕隧道症候群、及周围神经病变(诸如糖尿病性神经病变或由慢性酒精使用引起的神经病变))、伴随神经性疼痛的致敏(sensitization accompanying neuropathic pain)、发炎性疼痛；急性疼痛；伤害性疼痛(nociceptive pain)；关节炎疼痛(arthritis pain)；类风湿性关节炎；骨关节炎；关节疼痛；肌肉骨骼疼痛；背痛；背痛(dorsalgia)；椎间盘膨出；髋部疼痛；内脏疼痛；头痛；紧张性头痛(tension headache)；急性紧张性头痛；慢性紧张性头痛；慢性丛发性头痛(chronic cluster headache)；普通型偏头痛；典型偏头痛；丛发性头痛；混合型头痛；创伤后头痛；眼睛疲劳头痛；短期单侧类神经痛(Short-Lasting Unilateral Neuralgiform,SUNCT)头痛；SUNCT症候群、带状泡疹(herpes zoster)；急性带状泡疹；带状泡疹；疱疹后神经痛(带状泡疹)；灼痛；中枢性疼痛；中枢性疼痛症候群；慢性背痛；神经痛；神经性疼痛症候群；神经病变；糖尿病性神经病变；糖尿病性相关的神经病变；糖尿病性相关的神经疼痛；纤维组织炎；由化疗所造成的周围神经病变；周围神经疾病；周围神经病变；神经疼痛；神经创伤；伴随神经性疼痛的致敏；复杂性局部疼痛症候群(complex regional painsyndrome)；压迫性神经病变(compression neuropathy)；颅面疼痛；慢性关节疼痛；慢性膝盖疼痛；慢性疼痛症候群；癌症疼痛；三叉神经痛；三叉神经痛(tic doloreaux)；反射性交感神经灼痛；疼痛性周围神经病变；脊髓神经损伤；蛛网膜炎(arachnoiditis)；脊髓疼痛；伯罗二氏症候群(Bernhardt-Roth syndrome(感觉异常性股痛(meralgiaparasthetica))；腕隧道症候群；脑脊髓液症候群；夏柯-马里-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)；遗传性运动及感觉神经病变(hereditary motor and sensoryneuropathy)；腓骨肌萎缩；丛发性抽搐症候群；尾骨疼痛症候群；间隔症候群；退行性椎间盘疾病；背部手术失败症候群(failed back surgery syndrome)；骨盆性器疼痛(Genito-Pelvic pain)/插入障碍症；痛风；发炎性疼痛；腰椎神经根病变(lumbar radiculopathy)；神经瘤(疼痛性瘢痕)；与多发性硬化症相关的疼痛；骨盆底障碍症；幻肢痛；梨状肌症候群；心因性疼痛；神经根疼痛症候群(radicular pain syndrome)；雷德尔症候群(Raeder’ssyndrome)；位移痛；反射性交感神经营养不良症候群；坐骨神经痛；坐骨神经疼痛：脊柱侧弯；椎间盘滑出；躯体痛；椎骨狭窄；僵体症候群(Stiff-Person syndrome)/僵体人症候群(Stiff-Man syndrome)；残肢疼痛；交感神经维持性疼痛(sympathetically maintainedpain)；托洛萨-亨特症候群(Tolosa-Hunt syndrome)；挥鞭式创伤症候群(whiplash)；与莱姆病相关联的疼痛(pain associated with Lyme disease)。

神经发展性障碍症

智能不足(智能发展障碍症)；整体发展缓慢；未指明的智能不足(智能发展障碍症)；语言障碍症；语音障碍症；儿童期发病的流畅性障碍症(childhood-onset fluencydisorder)(口吃)；社交(实务)沟通障碍症；未指明的沟通障碍症；自闭症谱系障碍(Autismspectrum disorder)(包括例如，亚斯伯格症候群(Asperger’s syndrome)；广泛性发展障碍症；雷特氏症候群(Rett syndrome)；及脆弱X染色体症候群(Fragile XSyndrome))；注意力缺陷/过动障碍症；其他指明的注意力缺陷/过动障碍症；未指明的注意力缺陷/过动障碍症；指明的学习障碍症(specific learning disorder)；儿童学习障碍症；发展性协调障碍症；刻板性运动障碍症；抽动症；其他指明的抽动症；未指明的抽动症；其他指明的神经发展性障碍症；未指明的神经发展性障碍症。

精神分裂症谱系及其他精神性障碍症

分裂型(人格)障碍症；妄想症；短暂精神障碍症；共有型精神病类精神分裂症样精神障碍(shared psychotic disorder schizophreniform disorder)；精神分裂症(schizophrenia)(偏执型、解构型、紧张型、或未分化型)；情感分裂性精神障碍；物质/药剂诱导的精神性障碍症；由另一种医疗病况所引起的精神性障碍症(psychotic disorderdue to another medical condition)；与另一种精神障碍症相关的紧张症(紧张症特性)；由另一种医疗病况所引起的紧张型障碍症(catatonic disorder due to anothermedical condition)；未指明的紧张症；其他指明的精神分裂症谱系及其他精神性障碍症；未指明的精神分裂症谱系及其他精神性障碍症。精神分裂症为一种未知病因的病症，其通常首次出现于早期成年期且以诸如精神性症状、阶段性进展及发展、及/或社会行为及专业能力退化的特征为特点。特征性精神性症状(characteristic psychotic symptom)为思绪内容(多重、片段、不连贯、不真实或简单的妄想内容、或迫害想法)及神智状态(例如，缺乏联为、想入非非、不连贯甚至不可理解)的障碍症、以及感觉能力障碍症(例如，幻觉)、情感(例如，表浅或不适当的情感)、自我知觉、意图、冲动的障碍症、及/或人际关为、及心理动作性障碍症(例如，紧张症)。其他症状亦与此障碍症相关。将精神分裂症分类成下列子组：偏执型(paranoid type)，其特征在于妄想及幻觉，且无思绪障碍、解构行为、及情感冷淡；解构型(disorganized type)，亦称为“青春型精神分裂症(hebephrenic schizophrenia)”，其中同时存在思绪障碍及情感冷淡；紧张型(catatonic type)，其中明显有显著的心理动作障碍(psychomotor disturbance)，且症状可包括紧张型木僵(catatonic stupor)及蜡样屈曲(waxy flexibility)；及未分化型，其中存在精神性症状，但尚未符合偏执型、解构型、或紧张型的标准。精神分裂症的症状正常在三大类自中我显露，亦即正性、负性、及认知症状。正性症状(positive symptom)为代表“过度”正常经验者，诸如幻觉及妄想。负性症状(negative symptom)为其中对象苦于缺乏正常经验，诸如快感(anhedonia)及缺乏社会互动(lack of social interaction)者。认知症状(cognitive symptom)为关于精神分裂症中的认知损伤，诸如缺乏持续注意力及决策缺陷。

双相型及相关障碍症

第I型双相型障碍；第II型双相型障碍；循环型情绪障碍症；物质/药剂诱导的双相型及相关障碍症；由另一种医疗病况所引起的双相型及相关障碍症；其他指明的双相型及相关障碍症；未指明的双相型及相关障碍症；双相型及相关障碍症的特性。双相型障碍(包括第I型双相型障及第II型双相型障)为严重的精神病症，其盛行率大约为人口的2％，且对两性均有相似的影响。其为复发性-缓解性(relapsing-remitting)病况，其特征在于在情绪高涨(即躁狂)及忧郁之间循环，使其与其他障碍症诸如重度忧郁症及精神分裂症区分开来。尽管大多数个体均经历显著的忧郁，但第I型双相型障被定义为出现完全的躁狂发作(manic episode)。躁狂的症状包括情绪高涨或烦躁不安、过动(hyperactivity)、夸张(grandiosity)、睡眠需求减少、思绪翻腾，且在一些情况下，精神变态(psychosis)。忧郁发作特征在于兴致缺乏、情绪低落、绝望、自卑、注意力减弱、及精神萎靡。第II型双相型障被定义为重度忧郁发作及轻躁狂(躁狂较不严重)发作，但是个体在忧郁状态下的时间更多。其他相关病况包括循环型情绪障碍症。

忧郁症

忧郁、侵扰性情绪失控症；重度忧郁症(major depressive disorder,MDD)(单相忧郁)；持续性忧郁症(轻郁症)；经期前情绪障碍症；物质/药剂诱导的忧郁症；难治型忧郁症(treatment-resistant depression)；由另一种医疗病况所引起的忧郁症；其他指明的忧郁症；未指明的忧郁症；辅助性重度忧郁症(adjunctive major depressive disorder)。

焦虑症

焦虑；分离焦虑症；选择性缄默症；特定对象畏惧症；社交焦虑症(社交畏惧症)；恐慌症；恐慌发作特性(panic attack specifier)；空室畏惧症；广泛性焦虑症；物质/药剂诱导的焦虑症；由另一种医疗病况所引起的焦虑症；其他指明的焦虑症；未指明的焦虑症。焦虑症特征在于恐惧、担忧、及不安，通常泛泛而谈且不专心，对情况会过度反应。焦虑症在诱发恐惧、焦虑、或回避行为的情况或类型、及相关的认知观念方面有所不同。焦虑与恐惧不同的处在于，焦虑为对感知到的未来威胁的情感反应，而恐惧为与感知到的或真实的立即威胁相关联。其等在相关思绪或信念的内容上亦有所不同。焦虑症的实施例包括分离焦虑症、选择性缄默症、特定对象畏惧症、社交焦虑症(社交恐惧症)、恐慌症、恐慌发作特性、空室恐惧症、广泛性焦虑症、物质/药剂诱导的焦虑症、由另一种医疗病况所引起的焦虑症、生病焦虑症、社交(语用)沟通障碍症、其他指明的焦虑症、及未指明的焦虑症；压力源相关障碍症，包括反应性依附障碍症、去抑制性社交参与障碍症(disinhibited socialengagement disorder)、创伤后压力障碍症(posttraumatic stress disorder,PTSD)、急性压力障碍症、及适应障碍症。

强迫及相关障碍症

强迫症；身体畸形性障碍症；储物症；拔毛症(trichotillomania)(拔头发障碍症)；剥皮(excoriation)(皮肤摘拣)障碍症；物质/药剂诱导的强迫及相关障碍症；由另一种医疗病况所引起的强迫及相关障碍症；其他指明的强迫及相关障碍症；未指明的强迫及相关障碍症。

创伤及压力源相关障碍症

反应性依附障碍症；去抑制性社交参与障碍症；创伤后压力障碍症；急性压力障碍症；适应障碍症；其他指明的创伤及压力源相关障碍症；未指明的创伤及压力源相关障碍症。

解离型障碍症

解离型身份识别障碍症；解离型失忆症；自我感丧失/现实感丧失障碍症(depersonalization/derealization disorder)；其他指明的解离型障碍症；未指明的解离型障碍症。

身体症状及相关障碍症

身体症状障碍症；生病焦虑症；转化症(功能性神经症状障碍症)；影响其他医疗病况的心理因素；人为障碍症；其他指明的身体症状及相关障碍症；未指明的身体症状及相关障碍症。

喂食及饮食障碍症

异食癖；反刍障碍症(rumination disorder)；回避/限制性食物摄取障碍症(avoidant/restrictive food intake disorder)；神经性厌食症；心因性暴食症；嗜食症；其他指明的喂食或饮食障碍症；未指明的喂食或饮食障碍症。

排泄障碍症

夜尿症；排粪失禁；其他指明的排泄障碍症；未指明的排泄障碍症。

睡-醒障碍症

失眠症；嗜睡性障碍症(hypersomnolence disorder)；发作性睡病；阻塞性睡眠呼吸暂停低通气(obstructive sleep apnea hypopnea)；中枢型睡眠呼吸暂停(centralsleep apnea)；睡眠相关换气不足(sleep-related hypoventilation)；昼夜节律睡-醒障碍症(circadian rhythm sleep-wake disorder)；非快速眼动睡眠唤起障碍症(non-rapideye movement sleep arousal disorder)；梦魇症(nightmare disorder)；快速眼动(rapid eye movement,REM)睡面行为障碍症；不宁腿症候群；物质/药物诱导的睡眠障碍症；其他指明的失眠症；未指明的失眠症；其他指明的嗜睡性障碍症；未指明的嗜睡性障碍症；其他指明的睡-醒障碍症；未指明的睡-醒障碍症。

性功能障碍

延迟射精；勃起障碍症；女性性高潮障碍症；女性性趣/兴奋障碍症；骨盆性器疼痛/插入障碍症；男性性欲望不足障碍症(male hypoactive sexual desire disorder)；过早射精(早泄)；物质/药剂诱导的性功能障碍；其他指明的性功能障碍；未指明的性功能障碍。

性别不安

性别不安；其他指明的性别不安；未指明的性别不安。

侵扰行为、冲动控制、及行为规范障碍症

社交障碍症；对立性反抗症(oppositional defiant disorder)；阵发性暴怒障碍症；行为规范障碍症；反社会型人格障碍症；放火癖；偷窃癖；其他指明的侵扰行为、冲动控制、及行为规范障碍症；未指明的侵扰行为、冲动控制、及行为规范障碍症。

物质相关及成瘾障碍症

成瘾；酒精使用障碍症；酒精中毒(alcohol intoxication)；酒精戒断；未指明的酒精相关障碍症；胎儿酒精症候群；咖啡因中毒；咖啡因戒断；未指明的戒断相关障碍症；大麻使用障碍症(cannabis use disorder)；大麻中毒；大麻戒断；未指明的大麻相关障碍症；苯环己哌啶使用障碍症(phencyclidine use disorder)；其他迷幻药(Hallucinogen)使用障碍症；迷幻药中毒；其他迷幻药中毒；迷幻药持续性知觉障碍症(hallucinogenpersisting perception disorder)；未指明的苯环己哌啶相关障碍症；未指明的迷幻药相关障碍症；吸入剂使用障碍症(inhalant use disorder)；吸入剂中毒；吸入剂相关障碍症；类鸦片使用障碍症；类鸦片中毒；类鸦片戒断；未指明的类鸦片相关障碍症；镇定剂、安眠药、或抗焦虑剂使用障碍症；镇定剂、安眠药、或抗焦虑剂中毒；镇定剂、安眠药、或抗焦虑剂戒断；未指明的镇定剂、安眠药、或抗焦虑剂相关障碍症；兴奋剂使用障碍症；兴奋剂中毒；兴奋剂戒断；未指明的兴奋剂相关障碍症；烟草使用障碍症；烟草戒断；未指明的烟草相关障碍症；其他(或未知)物质使用障碍症；其他(或未知)物质中毒；其他(或未知)物质戒断；未指明的其他(或未知)物质相关障碍症；赌博障碍症。

神经认知障碍症

谵妄；其他指明的谵妄；未指明的谵妄；重度及轻度神经认知障碍症(major andmild neurocognitive disorder)；由于阿尔茨海默症所引起的重度或轻度神经认知障碍症；重度或轻度度颞叶型神经认知障碍症；伴有路易氏体的重度或轻度神经认知障碍症；重度或轻度血管神经认知障碍症；由外伤性脑损伤(traumatic brain injury)所引起的重度或轻度神经认知障碍症；物质/药剂诱导的重度或轻度神经认知障碍症；由HIV感染所引起的重度或轻度神经认知障碍症；由普里昂疾病(Prion disease)所引起的重度或轻度神经认知障碍症；由帕金森氏症所引起的重度或轻度神经认知障碍症；由亨汀顿氏舞蹈症所引起的重度或轻度神经认知障碍症；由另一种医疗病况所引起的重度或轻度神经认知障碍症；由多重病因所引起的重度或轻度神经认知障碍症；未指明的神经认知障碍症。

人格障碍症

人格障碍症的尺度模型；一般人格障碍症；妄想型人格障碍症；孤僻型人格障碍症；分裂型人格障碍症；反社会型人格障碍症；边缘型人格障碍症；做作型人格障碍症；自恋型人格障碍症；回避型人格障碍症；依赖型人格障碍症；强迫型人格障碍症；由另一种医疗病况所引起的人格改变；其他指明的人格障碍症；未指明的人格障碍症。

性偏好症

窥视症；露阴症；触磨症；性被虐待症；性虐待症；恋童症(pedophilic disorder)；恋物症；异装症；其他指明的性偏好症；未指明的性偏好症。

其他精神障碍症

由另一种医疗病况所引起的其他指明的精神障碍症；由另一种医疗病况所引起的未指明的精神障碍症；其他指明的精神障碍症；未指明的精神障碍症。

药剂诱导的运动障碍症及其他药剂的其他不良反应

精神抑制剂诱导的帕金森氏症其他药剂诱导的帕金森氏症；精神抑制剂恶性症侯群；药剂诱导的急性肌张力障碍；药剂诱导的急性静坐不能；迟发性运动失能；迟发性肌张力障碍迟发性静坐不能；药剂诱导的姿势性震颤；其他药剂诱导的运动障碍症；抗抑郁剂停症候群(antidepressant discontinuation syndrome)；药剂的其他不良反应。

神经性或精神性疾病及病症的症状

神经性或精神性疾病或病症可以各种症状表现。神经性或精神性疾病或病症的症状的非限制性实施例包括诸如下列的症状：淡漠、忧郁、焦虑、认知损伤、精神变态、攻击性(aggression)、精神激动(agitation)、冲动控制障碍症、睡眠障碍症、情绪高涨或烦躁不安、过动、夸张、睡眠需求减少、思绪翻腾且在一些情况下，精神变态、兴致缺乏、情绪低落、绝望、自卑、注意力减弱及精神萎靡、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateralsclerosis)、原发性侧索硬化症(primary lateral sclerosis)、进行性肌萎缩、进行性延髓(萎缩)麻痹(progressive bulbar(atrophy)palsy)、假性延髓麻痹脊髓性肌萎缩症(pseudobulbar palsy spinal muscular atrophy disease)(例如，第I型SMA(亦称为伟-霍二氏病(Werdnig-Hoffmann disease))、第II型SMA、第III型SMA(亦称为库韦二氏病(Kugelberg-Welander disease)、及肯尼迪氏病(Kennedy disease)(亦称为进行性髓延髓肌萎缩症)、哈勒沃登-施帕茨疾病(Hallervorden-Spatz disease)、赛特贝格病(Seitelberger disease)(婴儿神经轴索性营养不良(Infantile NeuroaxonalDystrophy))、肾上腺脑白质失养症、亚历山大氏病(Alexander Disease)、体染色体显性小脑共济失调(autosomal dominant cerebellar ataxia,ADCA)、单纯性自主神经衰竭(pureautonomic failure)(布拉德伯里-埃格尔斯顿症候群(Bradbury-Eggleston syndrome))、CADASIL症候群、及神经元蜡样脂褐质贮积症(neuronal ceroids lipofuscinosedisorder)诸如巴登氏病(Batten Disease)(施-伏-休氏病(Spielmeyer-Vogt-)))、老年失智、早发性阿尔茨海默症、阿尔茨海默型失智(Alzheimer’s type dementia)、认知、记忆丧失、健忘症/健忘症候群、意识障碍(disturbances of consciousness)、昏迷、注意力下降、语言障碍症、辨别失能症、失语症、失用症、轻度认知损伤(mild cognitiveimpairment,MCI)、良性健忘(benign forgetfulness)、轻度神经认知障碍症、重度神经认知障碍症、由疾病(例如，亨汀顿氏舞蹈症、帕金森氏症、普里昂疾病、外伤性脑损伤、HIV或AIDS)所引起的神经认知障碍症、宾斯旺格病(Binswanger’sdisease)(皮质下脑白质病(subcortical leukoencephalopathy))、及凯卜葛拉斯症候群(Capgras syndrome)；或与本文中所揭示的神经性或精神性疾病或病症相关联的任何其他症状。

TAAR1促效剂亦可用于代谢控制。Molecular Metabolism 5(2016)47-56。

在一些具体实施例中，神经性或精神性疾病或病症为精神分裂症。

在一些具体实施例中，神经性或精神性疾病或病症为双相型障碍。

在一些具体实施例中，神经性或精神性疾病或病症为帕金森氏症。

在一些具体实施例中，神经性或精神性疾病或病症为阿尔茨海默症。

在一些具体实施例中，神经性或精神性疾病或病况为自闭症谱系障碍。

在一些具体实施例中，神经性或精神性疾病或病症为物质相关或成瘾障碍症。

在一些具体实施例中，神经性或精神性疾病或病症为代谢疾病。代谢疾病的实施例包括，但不限于葡萄糖耐受性受损(impaired glucose tolerance)；血糖升高；空腹血糖升高；胰岛素抗性；胰岛素不敏感；高血糖；超重或体重增加；身体质量指数增加；代谢症候群；糖尿病，包括第1型糖尿病及第2型糖尿病。

根据本文中所述的方法向个体施用治疗有效量的治疗剂(例如，本公开的化合物)可由具有通常知识的临床医师使用本文中所提供的指引及所属技术领域中已知的其他方法来判定。例如，合适的剂量(尤其是取决于施用途径)可在约0.1mg/kg至约500mg/kg、或约1mg/kg至约100mg/kg的范围内。

取决于化合物及待治疗的特定疾病，本文中所述的治疗剂(包括本公开的化合物)可经由各种施用途径施用，包括例如口服、饮食性(dietary)、局部、经皮、直肠、肠胃外(例如，动脉内、静脉内、肌内、皮下注射、皮内注射)、静脉输注及吸入(例如，支气管内、鼻内或口服吸入、鼻内滴剂)施用途径。施用依指示可为局部性或全身性。较佳的施用模式可取决于所选的特定化合物而变化。在一些具体实施例中，本公开的化合物为经口施用。在一些具体实施例中，本公开的化合物为静脉内施用。

在一些具体实施例中，方法进一步包含向个体施用一或多种其他疗法(例如，精神疗法、认知行为疗法、电击痉挛休克疗法、跨颅磁刺激、迷走神经刺激、及脑部深层刺激)。在一些具体实施例中，方法进一步包含向个体施用一或多种额外治疗剂(例如，治疗有效量的一或多种额外治疗剂)。合适的额外治疗剂的实例包括抗帕金森氏症药物、抗阿尔茨海默症药物、抗忧郁剂、抗精神病药、抗缺血性药物、CNS压抑剂、抗胆碱药、益智剂、癫痫症药剂、注意力(例如，ADD/ADHD)药剂、助眠药剂、苏醒兴奋药剂、及止痛药剂。供使用于本文中所揭示的方法中的其他合适的额外疗法及治疗剂包括本文中所讨论的与组合疗法及医药组合有关者。

当与另一种疗法组合施用时，本公开的化合物可在该其他疗法(例如，(一或多种)额外治疗剂)之前、之后或与其同时施用。当二或更多种治疗剂同时地(例如，并行地)共施用时，本公开的化合物及其他(一或多种)治疗剂可在单独的调配物中或相同的调配物中。替代地，本公开的化合物及其他疗法可在由熟练的临床医师所判定的适当时段内(足以使本公开的化合物的药效与其他疗法重迭的时间)依序(例如，作为单独的组合物)施用。

实施例

鉴于本文中所提供的方法、反应流程及实施例，本公开的化合物可以所属有机合成技术领域中具有通常知识者已知的多种方式制备。如所属技术领域中具有通常知识者已了解，本公开的化合物可使用下述方法、以及所属合成有机化学技术领域中已知的合成方法、或经由其变化来合成。较佳的方法包括，但不限于下述者。反应为在适于所使用的试剂或材料及适用于实现转换的溶剂或溶剂混合物中进行。所属有机合成技术领域中具有通常知识者应理解存在于分子上的官能性应与所计划的转换一致。此有时将需要判断修正合成步骤的顺序或优先选择一种制程的特定制程流程以便获得所欲的本公开的化合物。除非另有具体说明，否则实施例为以相对立体化学描述。

起始材料通常购自商业来源诸如Sigma Aldrich或其他商业供货商、或如本公开中所述制备、或使用所属技术领域中具有通常知识者众所周知的方法容易地制备(例如，经由于Louis F.Fieser and Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-19,Wiley,New York(1967-1999ed.)、Larock,R.C.,Comprehensive OrganicTransformations,2^nd ed.,Wiley-VCH Weinheim,Germany(1999)、或于BeilsteinsHandbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin，包括增刊(亦经由Beilstein在线数据库获得)中通常所述的方法制备。

出于说明的目的，下面所绘示的反应流程提供本公开的化合物以及关键中间物的潜在合成途径。所属技术领域中具有通常知识者将理解可使用其他合成途径来合成本公开的化合物。尽管在流程中绘示具体起始材料及试剂并在下面讨论，但可容易地以其他起始材料及试剂取代，以提供各种衍生物及/或反应条件。此外，经由下述的方法所制备的许多化合物可根据本公开，使用所属技术领域中具有通常知识者众所周知的习知化学法来进一步修饰。

在制备本公开的化合物，保护中间物的远程官能性(remote functionality)可为必要的。对此种保护的需求将取决于远程官能性的性质及制备方法的条件而变化。对此种保护的需求容易地由所属技术领域中具有通常知识者来判定。对于保护基及其使用的一般描述，参见Greene,T.W.et al.,Protecting Groups in Organic Synthesis,4th Ed.,Wiley(2007)。在制作本公开的化合物中并入的保护基(诸如三苯甲基保护基)可显示为一种位向异构物(regioisomer)，但亦可存在为位向异构物的混合物。

下文中所使用的下列缩写具有对应的含义：

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一般合成流程.下列实施例使用本文中所揭示的方法来制备、单离及表征。下列实施例展示本公开的部分范畴且并不意味限制本公开的范畴。

除非另有指明，否则起始材料通常购自非限制性商业来源，诸如TCI FineChemicals(Japan)、Shanghai Chemhere Co.,Ltd.(Shanghai,China)、Aurora FineChemicals LLC(San Diego,CA)、FCH Group(Ukraine)、Aldrich Chemicals Co.(Milwaukee,Wis.)、Lancaster Synthesis,Inc.(Windham,N.H.)、Acros Organics(Fairlawn,N.J.)、Maybridge Chemical Company,Ltd.(Cornwall,England)、TygerScientific(Princeton,N.J.)、AstraZeneca Pharmaceuticals(London,England)、Chembridge Corporation(USA)、Matrix Scientific(USA)、Conier Chem&Pharm Co.,Ltd(China)、Enamine Ltd(Ukraine)、Combi-Blocks,Inc.(San Diego,USA)、OakwoodProducts,Inc.(USA)、Apollo Scientific Ltd.(UK)、Allichem LLC.(USA)及Ukrorgsyntez Ltd(Latvia)。

流程1至4(以下所示)描述制备本公开的化合物(包括式I的化合物及其子式)的潜在途径。下面反应流程中的起始材料为可商业购得或可根据所属技术领域中具有通常知识者已知的方法、或经由本文中所揭示的方法来制备。可经由使用实质上光学纯的起始材料或经由分离层析法、再结晶或所属技术领域中众所周知的其他分离技术来制作实质上光学纯的式I的化合物。

通用合成流程1(Y¹、Y²、Y³、或Y⁴中的一者为N).将适当的氯-吡啶甲醛A及羟苯基乙酸甲酯与溴化铜于DMSO中加热。接着将经环化的中间物转换成其酸氯化物，并用甲醇处理以给出B。将B1,4-还原给出C，且将酯用氢化铝锂还原给出醇D。使用光延条件，首先将醇D转换成酞酰亚胺E，将其用联胺处理并使用标准条件以Boc-衍生物F的形式予以保护。Boc-衍生物F被分离成其两种镜像异构物(G及H)，接着将该等镜像异构物分别用HCl于有机溶剂(例如，乙酸乙酯或二乙醚)中处理，以给出最终化合物I及J。替代地，将两种经分离的镜像异构物(G及H)各自用氢化钠及碘甲烷处理以给出中间物K及M，接着将该等中间物分别用HCl于有机溶剂(例如，乙酸乙酯或二乙醚中处理，以给出最终化合物L及N。当在通用合成流程1中的化合物中Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、及Y⁸各自为C(R⁴)时，使用制备化合物I、J、L、及N的类似途径。

通用合成流程2(Y⁵、Y⁶、Y⁷、或Y⁸中的一个为N).将2-羟基苯甲醛A及适当的溴吡啶乙酸甲酯环化给出经环化的产物B。将B的1,4-还原给出C，且将酯用氢化铝锂还原给出醇D。使用光延条件，将醇D转换成酞酰亚胺E，将其用联胺处理并以Boc-衍生物F的形式予以保护。将Boc-衍生物F分离成其两种镜像异构物(G及H)，接着将该等镜像异构物分别用HCl于有机溶剂(例如，乙酸乙酯或二乙醚)中处理，以给出最终化合物I及J。替代地，将两种经分离的镜像异构物(G及H)各自用氢化钠及碘甲烷处理以给出中间物K及M，接着将该等中间物分别于有机溶剂(例如，乙酸乙酯或二乙醚)中用HCl处理，以给出最终化合物L及N。当在通用合成流程2中的化合物中Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、及Y⁸各自为C(R⁴)时，使用制备化合物I、J、L、及N的类似途径。

通用合成流程3(Y⁵、Y⁶、Y⁷、或Y⁸中的一个为N).将2-(苄氧基)酚A、适当的卤-吡啶甲醛及碳酸钾于DMA中加热并给出中间物B。将B用碘化锌及三甲基硅基氰化物处理以给出氰基-苄基醇C。将腈基还原给出胺D，将其以Boc-衍生物E的形式予以保护。将E去苄化给出酚F，将其使用光延条件环化，给出三环G。将三环G分离成其两种镜像异构物(H及I)，接着将该等镜像异构物分别用HCl于有机溶剂(例如，乙酸乙酯或二乙醚)中处理，以给出最终化合物J及K。替代地，将两种经分离的镜像异构物(H及I)用氢化钠及碘甲烷处理以给出中间物L及N，接着将该等中间物分别用HCl于有机溶剂(例如，乙酸乙酯或二乙醚)中处理，以给出最终化合物M及O。

通用合成流程4(Y¹、Y²、Y³、或Y⁴中的一个为-CF).将适当地经取代的2-甲氧基酚及2-氟苯甲醛与碳酸钾于DMF中并合并给出醚B。用三溴化硼去甲基化以给出酚C，将其以苄基醚D的形式予以保护，将D用碘化锌及三甲基硅基氰化物处理给出氰基-苄基醇E。将氰基还原给出胺F，将其以Boc-衍生物G的形式予以保护。将G去苄化给出酚H，将其使用光延条件环化并给出三环I。将三环I分离成其镜像异构物(J及K)，接着分别用HCl于有机溶剂(例如，乙酸乙酯或二乙醚)中处理，以给出最终化合物L及M。替代地，将两种经分离的镜像异构物(J及K)各自用氢化钠及碘甲烷处理以给出中间物N及P，接着将该等中间物分别用HCl于有机溶剂(例如，乙酸乙酯或二乙醚)中处理，以给出最终化合物O及Q。

实施例1.合成(R*)-(7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲胺(化合物1)及(S*)-(7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)甲胺(化合物2)

a.合成1-(2-(3-氟苯氧基)苯基)乙-1-酮

向1-(2-氟苯基)乙-1-酮(13.8g,99.8mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加碳酸钾(27.5g,199mmol)及3-氟酚(11.1g,99.8mmol)。将反应在约90℃下搅拌整夜。在反应完成后，将水(100mL)及乙酸乙酯(100mL)添加至反应容器中并将所得的双相混合物转移至分液漏斗。将层分离，并将水相用乙酸乙酯(2x 100mL)洗涤。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得物质经由硅胶管柱层析法用乙酸乙酯(5％)及石油醚(95％)的等度洗提来纯化，以提供1-[2-(3-氟苯氧基)苯基]乙-1-酮。

b.合成2-(2-(3-氟苯氧基)苯基)乙酸

向1-[2-(3-氟苯氧基)苯基]乙-1-酮(21g,91.2mmol)的溶液中添加吗福林(15.8g,182mmol)及硫(5.82g,182mmol)。将混合物加热至约120℃约5小时。在冷却至约室温之后，添加浓HCl(50mL)及HOAc(100mL)，并将所得混合物在回流下搅拌约2小时。在反应完成后，将溶剂于真空中蒸发。接着添加200mL的4N NaOH水溶液，随后为乙酸乙酯(200mL)。将水相分离，添加6N HCl水溶液直到pH～1为止。将混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取，以Na₂SO₄干燥并于真空中蒸发，以给出粗产物。在于石油醚中再结晶之后，获得2-(2-(3-氟苯氧基)苯基)乙酸。MS(ESI):m/z＝247[M+H]⁺。

c.合成7-氟二苯并[b,f]氧杂10(11H)-酮

将2-[2-(3-氟苯氧基)苯基]乙酸(7.5g,30.4mmol)于聚磷酸(60mL)中的溶液在约70℃下加热约8h。在反应完成后，将混合物用水(200mL)淬熄，用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取，干燥并于真空中蒸发并且给出残余物，将其经由硅胶管柱层析法用石油醚/乙酸乙酯＝4:1洗提来纯化，以产出7-氟二苯并[b,f]氧杂-10(11H)-酮。MS(ESI)m/z:229[M+H]⁺。

d.合成(E)-2-(7-氟二苯并[b,f]氧杂10(11H)-亚基)乙酸乙酯

在氮气下在约室温下向7-氟二苯并[b,f]氧杂-10(11H)-酮(3g,13.1mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(5.87g,26.2mmol)及NaH(60％于矿物油中)(1.04g,26.2mmol)。在添加之后，将混合物在回流下加热整夜。在反应完成后，将混合物用冰水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取，干燥并在减压下浓缩。将所得物质经由硅胶管柱层析法使用石油醚/乙酸乙酯＝5:1来纯化，以获得(E)-2-(7-氟二苯并[b,f]氧杂/>-10(11H)-亚基)乙酸乙酯。MS(ESI)m/z:299[M+H]⁺。

e.合成2-(7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)乙酸乙酯

向(E)-2-(7-氟二苯并[b,f]氧杂-10(11H)-亚基)乙酸乙酯(1.25g,4.19mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(10％湿)(222mg)。将混合物在约室温下氢化约18小时。在反应完成后，将混合物在硅藻土上过滤并将滤液在减压下浓缩，以给出2-(7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)乙酸乙酯。MS(ESI)m/z:301[M+H]⁺。

f.合成2-(7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂10-基)乙酸

向2-(7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)乙酸乙酯(1.25g,4.16mmol)于EtOH/H₂O＝1:1(15mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(520mg,12.4mmol)。将混合物在约室温下搅拌约18小时。在反应完成后，将混合物用2N HCl水溶液酸化直到pH～3为止，用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取，干燥并在减压下浓缩，以给出2-(7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)乙酸。MS(ESI)m/z:295[M+Na]⁺。

g.合成2-(7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)乙酰胺

向2-(7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)乙酸(1.15g,4.22mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加3-(((乙基亚胺基)亚甲基)胺基)-N,N-二甲基丙-1-胺盐酸盐(1.61g,8.44mmol)、1-羟基苯并三唑(569mg,4.22mmol)及N,N-二异丙基乙胺(2.72g,21.1mmol)。在搅拌约30min之后，添加NH₄Cl(674mg 12.6mmol)。将混合物在约室温下搅拌约18小时。在反应完成后，将混合物用150mL的水淬熄，用DCM(80mL x 2)萃取，干燥并在减压下浓缩，以给出粗产物，将其在乙醚中研磨，以产出2-(7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)乙酰胺。MS(ESI)m/z:272[M+H]⁺。

h.合成((7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯

在室温下向甲酸(85％aq.3.12g,58.0mmol)于乙腈/水＝3：1(20mL)的溶液中添加亚碘酰苯(iodosylbenzene)(2.55g,11.6mmol)。将混合物搅拌约15min，接着添加于乙腈(3mL)中的2-(7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)乙酰胺(1.05g,3.87mmol)，并将混合物搅拌约18小时。将混合物用2N NaOH水溶液碱化直到pH>12为止，并添加二碳酸二-叔丁酯(1.68g,7.74mmol)。将混合物在约室温下搅拌约2小时。在反应完成后，将混合物用100mL的水淬熄，用乙酸乙酯(75mL x 2)萃取，干燥并浓缩。将粗产物经由硅胶管柱层析法用石油醚/乙酸乙酯＝8：1洗提，以产出((7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z:366[M+Na]⁺。

i.((7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯的手性管柱分离/>

将((7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯使用下列条件经由手性管柱分离来分离：

仪器：SFC-80(Thar,Waters)管柱：AD 20*250mm,10μm(Daicel)

管柱温度：35℃

移动相：CO₂/MeOH(0.2％甲醇于氨中)＝87/13

流速：80g/min 背压：100巴

检测波长：214nm 循环时间：3.6min

样本溶液：520mg溶解于25mL甲醇中

注射体积：0.6mL

在移除溶剂之后，获得第一洗提异构物(I-9-9-P1)(180mg，滞留时间＝1.26min)及第二洗提异构物(I-9-9-P2)(180mg，滞留时间＝1.56min)。

合成(R*)-(7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲胺(化合物1)及(S*)-(7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>10-基)甲胺(化合物2)

独立地，对于各个别异构物I-9-9-P1及I-9-9-P2，向各化合物(80mg,0.23mmol)于乙酸乙酯(2mL)中的溶液中添加HCl/乙酸乙酯(3M,0.8mL,2.4mmol)。将混合物在约室温下搅拌约18小时。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩，以给出化合物1。MS(ESI)m/z:244[M+H]⁺。¹H-NMR(500MHz,CD₃OD)δ7.33-7.30(dd,J＝6.5,8.5Hz,1H),7.28-7.26(m,2H),7.22-7.20(m,1H),7.15-7.12(m,1H),7.05-7.03(dd,J＝2.5,9.5Hz,1H),6.97-6.93(m,1H),3.56-3.53(m,1H),3.46-3.42(dd,J＝4.0,16.0Hz,1H),3.32-3.28(m,1H),3.23-3.15(m,2H)。手性分析管柱：AD-3 4.6*100mm 3μm，Acq.方法设定：AD 20％ B1，共溶剂：MeOH[0.2％NH₃(7M于MeOH中)]，运行时间：6.0分钟，流速：3.0mL/min，背压：2000psi，管柱温度：40℃，滞留时间：1.970min.；及化合物2。MS(ESI)m/z:244[M+H]⁺。¹H-NMR(500MHz,CD₃OD)δ7.33-7.30(dd,J＝6.5,8.5Hz,1H),7.28-7.26(m,2H),7.22-7.20(m,1H),7.15-7.12(m,1H),7.05-7.03(dd,J＝2.5,9.5Hz,1H),6.97-6.93(m,1H),3.56-3.53(m,1H),3.46-3.42(dd,J＝4.0,16.0Hz,1H),3.32-3.28(m,1H),3.23-3.15(m,2H)。手性分析管柱：AD-3 4.6*100mm3μm，Acq.方法设定：AD 20％B1，共溶剂：MeOH[0.2％NH₃(7M于MeOH中)]，运行时间：6.0分钟，流速：3.0mL/min，背压：2000psi，管柱温度：40℃，滞留时间：1.558min。

实施例2.合成(R*)-1-(7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)-N-甲基甲胺(化合物3)及(S*)-1-(7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)-N-甲基甲胺(化合物4)

合成(R*)-1-(7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂10-基)-N-甲基甲胺(化合物3)及(S*)-1-(7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>10-基)-N-甲基甲胺(化合物4)

独立地，对于各化合物I-9-9-P1及I-9-9-P2，在约0℃下向各化合物(100mg,0.29mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中)(23.2mg,582μmol)。在搅拌约15min之后，添加MeI(61.9mg,436μmol)。将混合物在此温度下搅拌1小时，接着允许其温热至室温。在反应完成后，将混合物用50mL的水淬熄，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，干燥并蒸发。将物质经由制备型-HPLC于10mmol/L NH₄HCO₃水溶液中纯化，以给出N-甲基化中间物。MS(ESI)m/z:358[M+Na]⁺。

向各N-甲基化中间物(88mg,0.25mmol)于乙酸乙酯(3mL)中的溶液中添加于乙酸乙酯中的HCl(3M,820uL,2.46mmol)。将混合物在约室温下搅拌约18小时。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩，以提供化合物3。MS(ESI)m/z:258[M+H]⁺。¹H-NMR(500MHz,CD₃OD)δ7.36(dd,J＝6.5,9.0Hz,1H),7.28-7.26(m,2H),7.23-7.21(m,1H),7.14-7.11(m,1H),7.06-7.04(dd,J＝2.5,9.5Hz,1H),6.98-6.94(m,1H),3.64-3.60(m,1H),3.45-3.41(m,2H),3..32-3.29(m,1H),3.21-3.17(dd,J＝6.0,16.0Hz,1H),2.73(s,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm5μm)，移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝90:10，温度：40℃，流速：1.0mL/min，波长：254nm，仪器：SHIMADZU，滞留时间：4.365min；及化合物4。MS(ESI)m/z:258[M+H]⁺。¹H-NMR(500MHz,CD₃OD)δ7.36(dd,J＝6.5,9.0Hz,1H),7.28-7.26(m,2H),7.23-7.21(m,1H),7.14-7.11(m,1H),7.06-7.04(dd,J＝2.5,9.5Hz,1H),6.98-6.94(m,1H),3.64-3.60(m,1H),3.45-3.41(m,2H),3..32-3.29(m,1H),3.21-3.17(dd,J＝6.0,16.0Hz,1H),2.73(s,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)，移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝90:10，温度：40℃，流速：1.0mL/min，波长：254nm，仪器：SHIMADZU，滞留时间：4.635min。

实施例5.合成(R*)-(1-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲胺(化合物80)及(S*)-(1-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)甲胺(化合物81)/>

a.制备1-氟二苯并[b,f]氧杂10-羧酸乙酯

在室温在N₂气氛下向2,6-二氟苯甲醛(4.76g,33.5mmol)于DMSO(50mL)中的溶液中添加2-(2-羟苯基)乙酸乙酯(5.5g,30.5mmol)、碘化铜(I)(1.16g,6.10mmol)及碳酸钾(8.43g,61.0mmol)。将混合物在约110℃下搅拌约4小时。LCMS显示反应完成。将水(50mL)添加至反应容器中，并将所得混合物用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机相用饱和水性NaCl(3x 50mL)洗涤。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得混合物经由硅胶管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(80％)及乙酸乙酯(20％)的梯度洗提来纯化，以提供1-氟二苯并[b,f]氧杂-10-羧酸乙酯。MS(ESI):m/z 285[M+H]⁺。

b.制备1-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂10-羧酸乙酯

向1-氟二苯并[b,f]氧杂-10-羧酸乙酯(3.0g,10.56mmol)于乙酸乙酯/CH₃COOH(5:1,30mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg,10％w/w)。接着在氢气气氛下将混合物在约45℃下搅拌约16小时。在过滤之后，将滤液浓缩，以给出物质，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI):m/z 287[M+H]⁺。

c.制备(1-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂10-基)甲醇

在约0℃下向1-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-羧酸乙酯(2.9g,10.12mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加氢化铝锂(770mg,20.24mmol)。接着将混合物在约0℃下搅拌约2小时。将反应用水(3.0mL)淬熄并过滤混合物。将滤液浓缩，以给出物质，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI):m/z 245[M+H]⁺。

d.制备2-((1-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮/>

在约0℃下在N₂气氛下向(1-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲醇(2.2g,9.0mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中添加异吲哚啉-1,3-二酮(1.58g,10.8mmol)、三苯基膦(3.53g,13.49mmol)及偶氮二羧酸二异丙酯(2.35g,11.65mmol)。将混合物搅拌约2小时，浓缩，并溶于MeOH(30mL)中。将混合物过滤，收集，并干燥。MS(ESI):m/z 374[M+H]⁺。

e.制备(1-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂10-基)甲胺

向2-((1-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(3.0g,8.04mmol)于EtOH(100mL)中的溶液中添加水合联胺(2.33g,46.7mmol)。将混合物在约90℃下搅拌约4小时。在冷却至约室温之后，将混合物过滤、并将滤液浓缩。MS(ESI):m/z244[M+H]⁺。

f.制备((1-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯

在室温下向(1-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲胺(1.5g,6.16mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加三乙胺(934mg,9.24mmol)及二碳酸二-叔丁酯(2.01g,9.24mmol)，并在约室温下搅拌2小时。将水(50mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗。将层分离，并将水相用DCM(3x 50mL)萃取。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得混合物经由硅胶管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(90％)及乙酸乙酯(10％)的梯度洗提来纯化，以提供((1-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯。MS(ESI):m/z 288[M-55]⁺。/>

g.((1-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯的手性管柱分离

将((1-氟-10,11二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯使用下列条件经由手性管柱分离来分离：

仪器：SFC-80(Thar,Waters)管柱：AD 20*250mm,10μm(Daicel)

管柱温度：35℃

移动相：CO₂/IPA(0.2％甲醇氨(Methanol Ammonia))＝85/15

流速：80g/min 背压：100巴

检测波长：214nm 循环时间：5.0min

样本溶液：2000mg溶解于30mL甲醇中

注射体积：1.0mL

在移除溶剂之后，获得第一洗提异构物(I-10-7-P1)(800mg，滞留时间＝1.77min)及第二洗提异构物(I-10-7-P2)(820mg，滞留时间＝2.16min)。

合成(R*)-(1-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂10-基)甲胺(化合物80)及(S*)-(1-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>10-基)甲胺(化合物81)

独立地，对于各个别异构物I-10-7-P1及I-10-7-P2，将各化合物(350mg,1.01mmol)于3M HCl/乙酸乙酯(10mL)中的溶液在约室温下搅拌约16小时。在浓缩之后，将物质用乙酸乙酯(3x 10mL)研磨并于真空中干燥，以给出化合物80。MS(ESI):m/z 244[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.33(t,J＝7.8Hz,2H),7.23(dd,J＝13.6,7.1Hz,3H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),6.88(t,J＝8.9Hz,1H),3.68-3.59(m,1H),3.54(dd,J＝12.7,8.1Hz,1H),3.38(dd,J＝12.7,7.0Hz,1H),3.19(qd,J＝17.2,5.2Hz,2H)。手性分析管柱：AD-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％ DEA)＝80:20；温度：40℃；流速：1.0mL/min；波长：214nm&254nm；仪器：SHIMADZU；滞留时间＝6.314min.；及化合物81。MS(ESI):m/z 244[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.33(t,J＝7.8Hz,2H),7.23(dd,J＝13.6,7.1Hz,3H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),6.88(t,J＝8.9Hz,1H),3.68-3.59(m,1H),3.54(dd,J＝12.7,8.1Hz,1H),3.38(dd,J＝12.7,7.0Hz,1H),3.19(qd,J＝17.2,5.2Hz,2H)。手性分析管柱：AD-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA)：EtOH(0.1％ DEA)＝80:20；温度：40℃；流速：1.0mL/min；波长：214nm&254nm；仪器：SHIMADZU；滞留时间＝7.225min。

实施例6.合成(R*)-1-(1-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)-N-甲基甲胺(化合物82)及(S*)-1-(1-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)-N-甲基甲胺(化合物83)

合成(R*)-1-(1-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)-N-甲基甲胺(化合物82)及(S*)-1-(1-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)-N-甲基甲胺(化合物83)

独立地，对于各化合物I-10-7-P1及I-10-7-P2，向各化合物(450mg,1.31mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(78.3mg,1.96mmol)及碘甲烷(278mg,1.96mmol)。接着将混合物在约室温下搅拌约2小时。将水(20mL)添加至反应容器中，并将混合物用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将有机层用饱和NaCl溶液(3x 20mL)洗涤。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得混合物经由硅胶管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(90％)及乙酸乙酯(10％)的梯度洗提来纯化，以提供N-甲基化中间物。MS(ESI):m/z 302[M-55]⁺。

将各于3M HCl/乙酸乙酯(10mL)中的N-甲基化中间物(400mg,1.11mmol)在约室温下搅拌约16小时。在浓缩之后，将残余物用乙酸乙酯(3x 10mL)洗涤，并将固体于真空中干燥，及给出化合物82。MS(ESI):m/z 258[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.37-7.31(m,2H),7.27-7.20(m,3H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.92-6.84(m,1H),3.71-3.64(m,2H),3.45(q,J＝10.1Hz,1H),3.20(d,J＝2.2Hz,2H),2.72(s,3H)。手性分析管柱：OJ-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA)：EtOH(0.1％ DEA)＝80:20；温度：40℃；流速：1.0mL/min；波长：214nm&254nm；仪器：SHIMADZU；滞留时间＝5.344min.；及化合物83。MS(ESI):m/z 258[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ:7.42-7.32(m,2H),7.29-7.16(m,3H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.97-6.81(m,1H),3.73-3.61(m,2H),3.45(dd,J＝16.1,10.0Hz,1H),3.24-3.15(m,2H),2.72(s,3H)。手性分析管柱：OJ-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％ DEA)：EtOH(0.1％DEA)＝80:20；温度：40℃；流速：1.0mL/min；波长：214nm&254nm；仪器：SHIMADZU；滞留时间＝4.338min。

实施例13.合成(R*)-1-(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-甲基甲胺(化合物9)及(S*)-1-(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-甲基甲胺(化合物10)

制备化合物9及10类似于通用合成流程2。

实施例14.合成(R*)-(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺(化合物11)及(S*)-(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺(化合物12)

制备化合物11及12类似于通用合成流程2。

实施例15.合成(R*)-(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-5-基)甲胺(化合物13)及(S*)-(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[2,3-c]吡啶-5-基)甲胺(化合物14)

制备化合物13及14类似于通用合成流程2。

实施例16.合成(R*)-1-(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-甲基甲胺(化合物15)及(S*)-1-(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[2,3-c]吡啶-5-基)-N-甲基甲胺(化合物16)

/>

制备化合物15及16类似于通用合成流程2。

实施例17.合成(R*)-(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-b]吡啶-6-基)甲胺(化合物17)及(S*)-(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[2,3-b]吡啶-6-基)甲胺(化合物18)

a.合成苯并[6,7]氧杂并[2,3-b]吡啶-6-羧酸乙酯

向2-氯吡啶-3-甲醛(5g,35.3mmol)于DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加K₂CO₃(9.74g,70.6mmol)及2-(2-羟苯基)乙酸乙酯(6.36g,35.3mmol)。将混合物加热至100℃约18小时。将混合物用水(300mL)淬熄，用叔丁基甲基醚(150mL x 2)萃取，干燥并于真空中蒸发，以给出粗产物，将其经由硅胶管柱层析法，用石油醚/乙酸乙酯＝3:1洗提来纯化，以给出苯并[6,7]氧杂并[2,3-b]吡啶-6-羧酸乙酯。MS(ESI)m/z:268[M+H]⁺。

b.合成5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-b]吡啶-6-羧酸乙酯

向苯并[6,7]氧杂并[2,3-b]吡啶-6-羧酸乙酯(3.1g,11.5mmol)及氯化钴六水合物(1.36g,5.75mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中分批添加NaBH₄(4.33g,114mmol)。将混合物在约室温下搅拌18小时。将NaBH₄(1g)添加至反应混合物中。在反应完成后，将混合物于真空中蒸发，以给出残余物，将其用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(150mL x2)洗涤，干燥并在减压下浓缩，以给出5,6-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[2,3-b]吡啶-6-羧酸乙酯。MS(ESI)m/z:270[M+H]⁺。

c.合成(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇

向5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-b]吡啶-6-羧酸乙酯(1.9g,7.05mmol)及氯化锂(597mg,14.1mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中分批添加NaBH₄(2.67g,70.4mmol)。将混合物在约室温下搅拌18小时。添加额外NaBH₄(0.5g)直到起始材料用完为止。将混合物于真空中蒸发，并给出残余物，将其用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(150mL x 2)洗涤，干燥并在减压下浓缩，以给出粗产物，将该粗产物经由硅胶管柱层析法用DCM/MeOH(20:1)洗提来纯化，以产出(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇。MS(ESI)m/z:229[M+H]⁺。

d.合成2-((5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮

在约0℃在氮气下向(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇(1g,5.72mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中添加PPh₃(2.98mg,11.4mmol)及DIAD(2.3mg,11.4mmol)。将混合物在此温度下搅拌约2小时。将混合物用水(100mL)淬熄，用乙酸乙酯(80mL)萃取，干燥并浓缩，以给出残余物，将其在甲醇中再结晶并接着过滤，以得到2-((5,6-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮。MS(ESI)m/z:357[M+H]⁺。

e.合成((5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺甲酸叔丁酯

向2-((5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.5g,4.2mmol)于EtOH(50mL)中的溶液中添加水合联胺(85％aq.1.21g,21mmol)。将混合物在约85℃下搅拌约2小时。接着将混合物冷却至室温，过滤以移除固体，并将滤液于真空中蒸发至干。在约室温下向于DCM(30mL)中的所得混合物中添加二碳酸二-叔丁酯(674mg,3.09mmol)及三乙胺(1.05g,9.27mmol)。将混合物在此温度下搅拌约2小时。在反应完成后，将混合物用水(50mL)洗涤，干燥并于真空中蒸发，以给出粗产物，将其经由硅胶管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(90％)及乙酸乙酯(10％)的梯度洗提来纯化，以得到((5,6-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z:327[M+H]⁺。

f.((5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺甲酸叔丁酯的手性管柱分离/>

将500mg的((5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺甲酸叔丁酯经由手性管柱及下列条件来分离：

仪器：SFC-150(Waters)管柱：AD 20×250mm,10μm(Regis)

管柱温度：35℃

移动相：CO₂/IPA(0.5％甲醇氨)＝85/15

流速：100g/min背压：100巴

检测波长：214nm循环时间：3.6min

样本溶液：500mg溶解于30mL甲醇中

注射体积：1mL

在移除溶剂之后，获得第一洗提异构物I-3-6-P1(180mg，滞留时间＝3.36min)及I-3-6-P2(180mg，滞留时间＝3.95min)。

合成(R*)-(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-b]吡啶-6-基)甲胺(化合物17)及(S*)-(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[2,3-b]吡啶-6-基)甲胺(化合物18)

独立地，对于各个别异构物I-3-6-P1及I-3-6-P2，在约室温下向各化合物(90mg,0.28mmol)于乙酸乙酯(1mL)中的溶液中添加HCl/乙酸乙酯(3M,4mL,12mmol)。将混合物在此温度下搅拌整夜。在反应完成后，将混合物于真空中蒸发至干，并接着在冷冻干燥机上冷冻干燥，以产出化合物17。MS(ESI):m/z 227[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.46(d,J＝4.4Hz,1H),8.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.64-7.61(dd,J＝5.6,7.6Hz,1H),7.51-7.37(m,4H),3.76-3.70(m,1H),3.56-3.37(m,4H)。手性分析管柱：OZ-3 4.6*100mm 3μm，Acq.方法设定：OZ 25％ B1，共溶剂：MeOH[0.2％NH₃(7M于MeOH中)]，流速：3.0mL/min，背压：2000psi，管柱温度：40℃，滞留时间＝1.764min；及化合物18。MS(ESI):m/z 227[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.46(d,J＝4.4Hz,1H),8.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.64-7.61(dd,J＝5.6,7.6Hz,1H),7.51-7.37(m,4H),3.76-3.70(m,1H),3.56-3.37(m,4H)。手性分析管柱：OZ-3 4.6*100mm 3μm，Acq.方法设定：OZ 25％ B1，共溶剂：MeOH[0.2％NH₃(7M于MeOH中)]，流速：3.0mL/min，背压：2000psi，管柱温度：40℃，滞留时间＝2.297min。

实施例18.合成(R*)-1-(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-b]吡啶-6-基)-N-甲基甲胺(化合物19)及(S*)-1-(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[2,3-b]吡啶-6-基)-N-甲基甲胺(化合物20)/>

合成(R*)-1-(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-b]吡啶-6-基)-N-甲基甲胺(化合物19)及(S*)-1-(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[2,3-b]吡啶-6-基)-N-甲基甲胺(化合物20)

独立地，对于各个别异构物I-3-6-P1及I-3-6-P2，在约0℃下向各化合物(40mg,0.12mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中)(9.79mg,245μmol)。在搅拌约15分钟之后，添加MeI(25.9mg,183μmol)。将混合物在此温度下搅拌约30分钟，并接着允许其温热至约室温。在反应完成后，将混合物用50mL的水淬熄，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，干燥并于真空中蒸发，并给出粗产物，将其经由制备型-HPLC于10mmol/L NH₄HCO₃水溶液中来纯化，以产出N-甲基化中间物。MS(ESI)m/z:363[M+Na]⁺。

在约室温下向各N-甲基化中间物(28mg,0.08mmol)于乙酸乙酯(1mL)中的溶液中添加HCl/乙酸乙酯(3M,3mL,9mmol)。将混合物在此温度下搅拌整夜。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩，以产出化合物19。MS(ESI)m/z:241[M+H]⁺。¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.52-8.48(m,2H),7.71-7.70(m,1H),7.52-7.40(m,4H),3.85(m,1H),3.58-3.47(m,4H),2.74(s,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)，移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝80:20，温度：40℃，流速：1.0mL/min，波长：254nm，滞留时间＝8.538min；及化合物20。MS(ESI)m/z:241[M+H]⁺。¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.52-8.48(m,2H),7.71-7.70(m,1H),7.52-7.40(m,4H),3.85(m,1H),3.58-3.47(m,4H),2.74(s,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm5μm)，移动相：正己烷(0.1％DEA)：EtOH(0.1％DEA)＝80:20，温度：40℃，流速：1.0mL/min，波长：254nm，滞留时间＝6.646min。

实施例19.合成(R*)-(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]]吡啶-6-基)甲胺(化合物21)及(S*)-(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[2,3-c]]吡啶-6-基)甲胺(化合物22)

a.合成5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-羧酸甲酯/>

向3-氯异烟碱醛(3-chloroisonicotinaldehyde)(10.0g,70.9mmol)于DMSO(150mL)中的溶液中添加2-(2-羟苯基)乙酸甲酯(11.8g,70.9mmol)、CuBr(10.2g,70.9mmol)及K₂CO₃(29.4g,212.8mmol)。将混合物在约140℃在Ar下搅拌约100小时。将反应冷却至室温。将水(800mL)添加至反应容器中并使用3M HCl水溶液将混合物的pH调整至约6。将混合物用乙酸乙酯(3x 300mL)萃取。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。向残余物中添加DCM(300mL)及DMF(1mL)。将草酰氯(27.0g,212.8mmol)滴加至上面悬浮液中。将反应在约室温下搅拌约2小时。将混合物浓缩，并向残余物中添加MeOH(100mL)。将溶液在约室温下搅拌约20分钟。将混合物于真空中浓缩。将所得物质经由硅胶管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(70％)及乙酸乙酯(30％)的梯度洗提来纯化，以提供5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-羧酸甲酯。MS(ESI)m/z:254[M+H]⁺。

b.合成苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-羧酸甲酯

向5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-羧酸甲酯(3.1g,12.3mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加CoCl₂-6H₂O(2.92g,12.3mmol)及NaBH₄(1.4g,36.9mmol)。将反应在约室温下搅拌约2小时。添加水(50mL)并将混合物于真空中浓缩，以移除甲醇。向残余的混合物中添加DCM(50mL)。将混合物过滤，并将滤液转移至分液漏斗中。将层分离，并将水相用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得物质经由硅胶管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(70％)及乙酸乙酯(30％)的梯度洗提来纯化，以提供苯并[6,7]氧杂/>并[2,3-c]吡啶-6-羧酸甲酯。MS(ESI)m/z:256[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.47(s,1H),8.22(d,J＝4.8Hz,1H),7.30-7.13(m,4H),7.05(d,J＝4.8Hz,1H),4.21-4.18(m,1H),3.69(s,3H),3.55-3.49(m,1H),3.28-3.23(m,1H)。

c.合成(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-基)甲醇

/>

向苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-羧酸甲酯(2.8g,11.0mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加LiAlH₄(418mg,11.0mmol)。将反应在约室温下搅拌约1小时。缓慢添加水(0.42mL)以淬熄反应。接着添加15％NaOH(aq)(0.84mL)及水(1.26mL)。将混合物过滤，并将滤液浓缩。将乙酸乙酯(50mL)添加至残余物中，并将混合物用盐水(2x 20mL)洗涤。将有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得物质经由硅胶管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(70％)及乙酸乙酯(30％)的梯度洗提来纯化，以提供(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[2,3-c]吡啶-6-基)甲醇。MS(ESI)m/z:228[M+H]⁺。

d.合成2-((5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮

向(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-基)甲醇(2.1g,9.25mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加PPh₃(4.84g,18.5mmol)及DIAD(3.73g,18.5mmol)。将反应在约室温下搅拌约1小时。接着将混合物于真空中浓缩。将甲醇(10mL)添加至所得物质中并将混合物在约室温下搅拌约30分钟。将混合物过滤并收集固体，以提供2-((5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮。MS(ESI)m/z:357[M+H]⁺。

e.合成((5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)胺甲酸叔丁酯

向2-((5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.6g,7.30mmol)于乙醇(30mL)中的溶液中添加水合联胺(1.82g,36.5mmol)。将混合物在约85℃下搅拌约3小时。将反应冷却至室温并过滤。将滤液于真空中浓缩。将DCM(20mL)添加至残余物中并接着添加Et₃N(1.47g,14.6mmol)及Boc₂O(3.18g,14.6mmol)。将混合物在约室温下搅拌约1小时。添加饱和NaCl水溶液(15mL)并将混合物转移至分液漏斗中。将层分离，并将水相用DCM(2×15mL)萃取。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得物质经由硅胶管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(70％)及乙酸乙酯(30％)的梯度洗提来纯化，以提供((5,6-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)胺甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z:327[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.48(s,1H),8.22(d,J＝4.5Hz,1H),7.25-7.21(m,3H),7.13-7.04(m,2H),4.64(bs,1H),3.52-3.29(m,4H),3.02-2.98(m,1H),1.44(s,9H)。

f.((5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)胺甲酸叔丁酯的手性管柱分离

将1.8g的((5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)胺甲酸叔丁酯经由下列条件来分离：

仪器：SFC-150(Waters)管柱：AD 20×250mm,10μm(Regis)

管柱温度：35℃

移动相：CO₂/IPA(0.5％甲醇氨)＝75/25

流速：100g/min背压：100巴

检测波长：214nm循环时间：2.7min

样本溶液：1800mg溶解于80mL甲醇中

注射体积：1mL

在移除溶剂之后，获得第一洗提异构物I-2-6-P1(800mg，滞留时间＝1.456min)及第二洗提异构物I-2-6-P2(700mg，滞留时间＝1.718min)。

合成(R*)-(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-基)甲胺(化合物21)及(S*)-(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[2,3-c]吡啶-6-基)甲胺(化合物22)

独立地，对于各个别异构物I-2-6-P1及I-2-6-P2，将各化合物(100mg,306μmol)于HCl/MeOH(3M,8mL)中的溶液在约室温下搅拌约2小时。将混合物浓缩至干，并向残余物中添加乙酸乙酯(10mL)。将混合物在约室温下搅拌约10分钟，并接着过滤。收集物质并溶于水(10mL)中。将混合物在冷冻干燥机上冷冻干燥，以提供化合物21。MS(ESI)m/z:227[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.94(s,1H),8.53(d,J＝6.0Hz,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.47-7.42(m,3H),7.38-7.33(m,1H),3.79-3.68(m,2H),3.58-3.44(m,3H)。手性分析：方法信息：AD-H10％MeOH[0.2％NH₃(7M于MeOH中)]；流速：4mL/min；温度：40℃；滞留时间＝2.79min；及化合物22。MS(ESI)m/z:227[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.93(s,1H),8.53(d,J＝6.0Hz,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.47-7.42(m,3H),7.37-7.33(m,1H),3.79-3.67(m,2H),3.58-3.44(m,3H)。手性分析：方法信息：AD-H 10％MeOH[0.2％NH₃(7M于MeOH中)]；流速：4mL/min；温度：40℃；滞留时间＝3.28min。

实施例20.合成(R*)-1-(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-基)-N-甲基甲胺(化合物23)及(S*)-1-(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[2,3-c]吡啶-6-基)-N-甲基甲胺(化合物24)

合成(R*)-1-(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-基)-N-甲基甲胺(化合物23)及(S*)-1-(5,6-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[2,3-c]吡啶-6-基)-N-甲基甲胺(化合物24)

独立地，对于各个别异构物I-2-6-P1及I-2-6-P2，在约0℃下向各化合物(500mg,1.53mmol)于DMF(8mL)中的溶液中添加NaH(60％)(183mg,4.59mmol)。将混合物在约0℃下搅拌10分钟。接着添加CH₃I(651mg,4.59mmol)。将反应在约0℃下搅拌约2小时。将饱和水性NH₄Cl(30mL)添加至反应容器中，并将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得混合物经由硅胶管柱层析法用自DCM(100％)至DCM(98％)及MeOH(2％)的梯度洗提来纯化，以提供N-甲基化中间物(MS(ESI)m/z:341[M+H]⁺)。

将于HCl/MeOH(3M,30mL)中的N-甲基化中间物(350mg,1.02mmol)在约室温下搅拌约2小时。将混合物浓缩并向残余物中添加乙酸乙酯/MeOH(20/1)(15mL)。将混合物在约室温下搅拌约10分钟，并接着过滤。收集物质并溶于水(30mL)中。将混合物在冷冻干燥机上冷冻干燥，以提供化合物23。MS(ESI)m/z:241[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.94(s,1H),8.54(dd,J＝1.0,6.0Hz,1H),7.97(d,J＝6.0Hz,1H),7.49-7.43(m,3H),7.38-7.35(m,1H),3.87-3.84(m,1H),3.73-3.51(m,4H),2.76(s,3H)。手性分析管柱：IC(4.6×250mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％ DEA)：EtOH(0.1％DEA)＝80:20；波长：220nm；流速：1mL/min；温度：40℃；滞留时间＝12.233min；及化合物24。MS(ESI)m/z:241[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.94(s,1H),8.54(d,J＝6.0Hz,1H),7.97(d,J＝5.5Hz,1H),7.49-7.43(m,3H),7.38-7.35(m,1H),3.87-3.84(m,1H),3.73-3.51(m,4H),2.76(s,3H)。手性分析管柱：IC(4.6×250mm5μm)；移动相：正己烷(0.1％ DEA)：EtOH(0.1％DEA)＝80:20；波长：220nm；流速：1mL/min；温度：40℃；滞留时间＝10.280min。

实施例21.合成2-((10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-c]吡啶-10-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-4-5)/>

a.合成苯并[6,7]氧杂并[3,2-c]吡啶-10-羧酸乙酯

向4-氯烟碱醛(8.3g,55.6mmol)及2-(2-羟苯基)乙酸乙酯(10.5g,55.6mmol)于二甲基乙酰胺(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(15.6g,111mmol)。将反应在约室温下搅拌约2小时。将水(100mL)及乙酸乙酯(100mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗中。将层分离，并将水相用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得物质经由硅胶管柱层析法用石油醚(60％)及乙酸乙酯(40％)的等度洗提来纯化，以提供苯并[6,7]氧杂并[3,2-c]吡啶-10-羧酸乙酯。MS(ESI):m/z＝267.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.55-8.43(m,2H),7.76(s,1H),7.46-7.41(m,1H),7.30(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.14(dd,J＝12.1,4.5Hz,2H),7.05(d,J＝5.5Hz,1H),4.43-4.20(m,2H),1.39-1.25(m,3H)。

b.合成10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-c]吡啶-10-羧酸乙酯

向苯并[6,7]氧杂并[3,2-c]吡啶-10-羧酸乙酯(3.8g,13.9mmol)于甲醇(40mL)中的溶液中分几批添加氯化钴六水合物(674mg,2.78mmol)及NaBH₄(1.60g,41.7mmol)。将反应在约室温下搅拌约24小时。向混合物中添加1M HCl以将pH调整至6。将混合物浓缩以移除溶剂。将水(30mL)及乙酸乙酯(50mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗中。将层分离，并将水相用乙酸乙酯(3x 30mL)洗涤。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得物质经由硅胶管柱层析法用DCM(80％)及MeOH(20％)的等度洗提来纯化，以提供10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-c]吡啶-10-羧酸乙酯。MS(ESI):m/z＝270.0[M+H]⁺。

c.合成(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-c]吡啶-10-基)甲醇/>

向10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-c]吡啶-10-羧酸乙酯(2.238g,8.30mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中添加氯化锂(504mg,11.9mmol)及NaBH₄(1.35g,35.7mmol)。将反应在约室温下搅拌约24小时。向混合物添加1M HCl以将pH调整至6，将混合物浓缩以移除溶剂。将水(25mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗。将层分离，并将水相用乙酸乙酯(3x 30mL)洗涤。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得物质经由硅胶管柱层析法用DCM(85％)及乙酸乙酯(15％)的等度洗提来纯化，以提供(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-c]吡啶-10-基)甲醇。MS(ESI):m/z＝228.1[M+H]⁺。

d.合成2-((10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-c]吡啶-10-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮：

向(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-c]吡啶-10-基)甲醇(1.626g,6.55mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中添加酞酰亚胺(1.95g,13.1mmol)、三苯基膦(3.50g,13.1mmol)，随后为DIAD(2.77g,13.1mmol)。将反应在约室温下搅拌约16小时。添加额外量的三苯基膦(237mg,889μmol)、酞酰亚胺(126mg,849μmol)及DIAD(197mg,930μmol)。将反应在约室温下搅拌约16小时。将水(10mL)及乙酸乙酯(20mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗中。将层分离，并将水相用乙酸乙酯(3x 15mL)洗涤。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得物质经由硅胶管柱层析法用石油醚(50％)及乙酸乙酯(50％)的等度洗提来纯化，以提供粗2-((10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-c]吡啶-10-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮。MS(ESI):m/z＝357.0[M+H]⁺。

实施例22.合成(R*)-1-(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-c]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物27)及(S*)-1-(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-c]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物28)/>

制备化合物27及28类似于通用合成流程1。

实施例23.合成(R*)-(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物29)及(S*)-(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物30)

a.合成1-(2-(2-溴吡啶-3-基氧基)苯基)乙烯酮

向1-(2-氟苯基)乙酮(41.6g,301mmol)于NMP(500mL)中的溶液中添2-溴吡啶-3-醇(78.4g,451mmol)及氟化铯(68.5g,451mmol)。将反应混合物加热至约140℃并在该温度下搅拌约2天。将水(20mL)添加至反应容器中，并将混合物用乙酸乙酯(3×800mL)萃取。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤并于真空中浓缩。将所得物质经由硅胶管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(80％)及乙酸乙酯(20％)的梯度洗提来纯化，以提供1-(2-(2-溴吡啶-3-基氧基)苯基)乙酮。MS(ESI)m/z:292,294[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.22(dd,J＝1.6,4.4Hz,1H),7.88(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),7.29-7.20(m,3H),6.81(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),2.69(s,3H)。

b.合成苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10(11H)-酮

向1-(2-(2-溴吡啶-3-基氧基)苯基)乙酮(11g,37.6mmol)于甲苯(150mL)中的溶液中添加参(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd₂(dba)₃)(1.72g,1.88mmol)、Xantphos(2.17g,3.76mmol)及Cs₂CO₃(36.5g,112mmol)。将反应混合物加热至约110℃并在该温度下搅拌约2小时。将饱和水性NaCl(100mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗。将层分离，并将水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤并于真空中浓缩。将所得物质经由硅胶管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(70％)及乙酸乙酯(30％)的梯度洗提来纯化，以提供苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10(11H)-酮。MS(ESI)m/z:212[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.44(dd,J＝1.2,4.4Hz,1H),8.10(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.60-7.56(m,2H),7.40-7.38(m,1H),7.26-7.21(m,2H),4.41(s,2H)。

c.合成苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基三氟甲磺酸酯

向苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10(11H)-酮(3.0g,14.2mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加三乙胺(4.31g,42.6mmol)及三氟甲磺酸酐(9.98g,35.4mmol)。将反应混合物在约室温下搅拌约1小时。将水(50mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗。将层分离，并将水相用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得物质经由硅胶管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(80％)及乙酸乙酯(20％)的梯度洗提来纯化，以提供苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基三氟甲磺酸酯。MS(ESI)m/z:344[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.45(dd,J＝1.2,4.4Hz,1H),7.56-7.48(m,3H),7.34-7.26(m,3H),7.08(s,1H)。

d.合成苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-甲腈

在N₂下向苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基三氟甲磺酸酯(2.5g,7.28mmol)in DMF(40mL)中的溶液中添加氰化锌(1.70g,14.5mmol)、Pd₂(dba)₃(1.32g,1.45mmol)、及X-Phos(1.38g,2.91mmol)。将混合物在N₂下在约110℃下搅拌约1小时。将水(150mL)添加至反应容器中，并将混合物用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤并于真空中浓缩。将所得物质经由硅胶管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(65％)及乙酸乙酯(35％)的梯度洗提来纯化，以提供苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-甲腈。MS(ESI)m/z:221[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.48(dd,J＝1.2,4.4Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),7.55-7.53(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.32-7.24(m,2H)。

e.合成((10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯

/>

向苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-甲腈(1.2g,5.44mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加NaBH₄(619mg,16.3mmol)。将反应在约室温下搅拌约2小时。将混合物于真空中浓缩。将所得物质溶解于THF(10mL)中，添加BH₃-THF(1M于THF中)(16.3mL,16.3mmol)。将反应在约室温下搅拌约2小时。缓慢添加水(10mL)以淬熄反应，接着添加2M HCl水溶液(30mL)。将混合物在约室温下搅拌约16小时。使用饱和NaHCO₃水溶液将混合物的pH调整至8。接着，将二碳酸二-叔丁酯(2.35g,10.8mmol)添加至上面溶液中。将反应在约室温下搅拌约1小时。将混合物用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤并于真空中浓缩。将所得物质经由硅胶管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(66％)及乙酸乙酯(34％)的梯度洗提来纯化，以提供((10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z:327[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.30(dd,J＝0.8,4.4Hz,1H),7.48(dd,J＝0.6,4.0Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.24-7.08(m,4H),4.98(bs,1H),3.63-3.52(m,3H),3.26-3.21(m,1H),2.92-2.87(m,1H),1.45(s,9H)。

f.((10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯的手性管柱分离

将300mg的((10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯在下列条件下经由手性HPLC来分离：

仪器：SFC-150(Waters)管柱：AD 20×250mm,10μm(Regis)

管柱温度：35℃

移动相：CO₂/IPA(0.5％甲醇氨)＝85/15

流速：100g/min背压：100巴

检测波长：214nm循环时间：3.37min

样本溶液：300mg溶解于30mL甲醇中

注射体积：1mL

在移除溶剂之后，获得第一洗提异构物(I-1-6-P1)(100mg，滞留时间＝2.58min)及第二洗提异构物(I-1-6-P2)(100mg，滞留时间＝3.11min)。

合成(R*)-(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物29)及(S*)-(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物30)

独立地，对于各个别异构物I-1-6-P1及I-1-6-P2，将化合物(50mg,153μmol)于HCl/MeOH(3M,10mL)中的溶液在约室温下搅拌约16小时。将混合物于真空中浓缩。向残余物中添加乙酸乙酯(10mL)。将混合物在约室温下搅拌约10min，并接着过滤。收集物质并溶于水(10mL)中。将混合物在冷冻干燥机上冷冻干燥，以提供化合物29。MS(ESI)m/z:227[M+H]⁺。(¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.61(dd,J＝1.2,5.6Hz,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(dd,J＝5.6,8.4Hz,1H),7.49-7.35(m,4H),3.82-3.74(m,2H),3.68-3.50(m,3H)。)(手性分析管柱：AD-3 4.6×100mm 3μm；共溶剂：MeOH[0.2％NH₃(7M于MeOH中)]；Acq.方法设定：AD 15％B1；流速：3.0mL/min；管柱温度：40℃；滞留时间＝3.118min。)；及化合物30。MS(ESI)m/z:227[M+H]⁺。(¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.61(dd,J＝1.2,5.6Hz,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(dd,J＝5.6,8.4Hz,1H),7.49-7.35(m,4H),3.85-3.75(m,2H),3.67-3.50(m,3H)。)(手性分析管柱：AD-3 4.6×100mm 3μm；共溶剂：MeOH[0.2％NH₃(7M于MeOH中)]；Acq.方法设定：AD 15％ B1；流速：3.0mL/min；管柱温度：40℃；滞留时间＝2.485min。)

实施例24.合成(R*)-1-(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物31)及(S*)-1-(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物32)

a.合成((10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)(甲基)胺甲酸叔丁酯

将((10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯(300mg,0.92mmol)于DMF(6mL)中的溶液冷却至0℃。添加氢化钠(60％于矿物油中)(110mg,2.76mmol)。将混合物在约室温下搅拌约10分钟。接着添加碘甲烷(392mg,2.76mmol)。将反应在约室温下搅拌约3小时。将饱和水性NH₄Cl(30mL)添加至反应容器中，并将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得物质经由硅胶管柱层析法用自DCM(100％)至DCM(98％)及MeOH(2％)的梯度洗提来纯化，以提供((10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)(甲基)胺甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z:341[M+H]⁺。

b.((10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)(甲基)胺甲酸叔丁酯的手性管柱分离/>

化合物I-1-7为经由下列条件来分离：

仪器：SFC-150(Waters) 管柱：IC 20×250mm,10μm(Daicel)

管柱温度：35℃

移动相：CO₂/MeOH(0.2％甲醇氨)＝85/15

流速：100g/min 背压：100巴

检测波长：214nm循环时间：2.23min

样本溶液：300mg溶解于20mL甲醇及二氯甲烷中

注射体积：1mL

在移除溶剂之后，获得I-1-7-P1(100mg，滞留时间：1.626min)及I-1-7-P2(100mg，滞留时间：1.884min)。

合成(R*)-1-(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物31)及(S*)-1-(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物32)

独立地，对于各个别异构物I-1-7-P1及I-1-7-P2，将各化合物(100mg,294μmol)于3M HCl于MeOH(10mL)中的溶液在约室温下搅拌约16小时，并将混合物于真空中浓缩。向残余物中添加乙酸乙酯(10mL)。将混合物在约室温下搅拌约10分钟，并接着过滤。收集物质并溶于水(10mL)中。将物质在冷冻干燥机上冷冻干燥，以提供化合物31。MS(ESI)m/z:241[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.62(dd,J＝0.8,5.6Hz,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.99-7.95(m,1H),7.51-7.35(m,4H),3.92-3.88(m,1H),3.81-3.76(m,1H)3.72-3.64(m,2H),3.61-3.56(m,1H),2.75(s,3H)。手性分析管柱：IG-3 4.6×100mm 3μm；共溶剂：MeOH[0.2％NH₃(7M于MeOH中)]；Acq.方法设定：IG 20％ B1；流速：3.0mL/min；管柱温度：40℃；滞留时间＝2.917min；及化合物32。MS(ESI)m/z:241[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.62(dd,J＝0.8,5.6Hz,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.99-7.95(m,1H),7.52-7.36(m,4H),3.92-3.88(m,1H),3.81-3.76(m,1H)3.72-3.64(m,2H),3.61-3.56(m,1H),2.76(s,3H)。手性分析管柱：IG-3 4.6×100mm 3μm；共溶剂：MeOH[0.2％NH₃(7M于MeOH中)]；Acq.方法设定：IG 20％B1；流速：3.0mL/min；管柱温度：40℃；滞留时间＝2.352min。

实施例27.合成(R*)-1-(3-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物37)及(S*)-1-(3-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物38)/>

制备化合物37及38类似于通用合成流程1。

实施例29.合成(R*)-(7-氟-11H-二苯并[b,e][1,4]二氧杂-11-基)甲胺(化合物41)及(S*)-(7-氟-11H-二苯并[b,e][1,4]二氧杂/>-11-基)甲胺(化合物42)

a.制备2-(2-(苄氧基)苯氧基)烟碱醛

向5-氟-2-甲氧基酚(1.42g,9.99mmol)于DMA(20mL)中的溶液中添加2-氟苯甲醛(1.23g,9.99mmol)及碳酸钾(2.75g,19.9mmol)。将反应在约80℃下搅拌约6小时。将水(100mL)及乙酸乙酯(100mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗中。将层分离，并将有机相用乙酸乙酯(2×50mL)及饱和水性NaCl(2×50mL)洗涤。将合并的有机物以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得油液经由快速管柱层析法用乙酸乙酯(10％)及石油醚(90％)的等度洗提来纯化，以提供2-(5-氟-2-羟苯氧基)苯甲醛。MS(ESI):m/z 247[M+H]⁺。

b.制备2-(5-氟-2-羟苯氧基)苯甲醛

在约-50℃下向2-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醛(5.1g,20.7mmol)于DCM(50L)中的溶液中添加三溴硼烷(tribromoborane)(10.3g,41.4mmol)。将混合物在约室温下搅拌约2小时，并用冰水(30mL)淬熄。将有机层浓缩，以给出粗化合物。将粗化合物溶解于THF(10mL)/HCl(6M于水中，10mL)中。将混合物在约70℃下搅拌约4小时，并冷却至室温。使用NaHCO₃溶液将混合物的pH调整至8。将水(100mL)添加至反应容器中，并将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得油液经由硅胶层析法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，以给出2-(5-氟-2-羟苯氧基)苯甲醛。MS(ESI):m/z 233[M+H]⁺。

c.制备2-(2-(苄氧基)-5-氟苯氧基)苯甲醛

向2-(5-氟-2-羟苯氧基)苯甲醛(2.1g,9.04mmol)于CH₃CN(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.48g,18.0mmol)及(溴甲基)苯(1.54g,9.04mmol)。将混合物在约60℃下搅拌约2小时。将水(100mL)添加至反应容器中，并将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得油液经由硅胶层析法(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)纯化，以给出2-(2-(苄氧基)-5-氟苯氧基)苯甲醛。MS(ESI):m/z 323[M+H]⁺。

d.制备2-(2-(2-(苄氧基)-5-氟苯氧基)苯基-2-羟基乙腈

向2-(2-(苄氧基)-5-氟苯氧基)苯甲醛(2.1g,6.51mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三甲基硅烷甲腈(trimethylsilanecarbonitrile)(1.28g,13.0mmol)及碘化锌(iodozinc)(207mg,651μmol)。将反应在约室温下搅拌约2小时，并过滤。将滤液浓缩，以得到2-(2-(2-(苄氧基)-5-氟苯氧基)苯基-2-羟基乙腈。MS(ESI):m/z 350[M+H]⁺。

e.制备2-胺基-1-(2-(2-(苄氧基)-5-氟苯氧基)苯基)乙-1-醇

在约0℃下向2-(2-(2-(苄氧基)-5-氟苯氧基)苯基-2-羟基乙腈(粗产物)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加LiAlH₄(432mg,11.4mmol)。将混合物在约室温下搅拌约1小时，并用Na₂SO₄.10H₂O(2.0g)淬熄。将混合物在约室温下搅拌约20min，并过滤。将滤液干燥并浓缩，以给出2-胺基-1-(2-(2-(苄氧基)-5-氟苯氧基)苯基)乙-1-醇。MS(ESI):m/z 354[M+H]⁺。

f.制备2-(2-(2-(苄氧基)-5-氟苯氧基)苯基-2-羟乙基)胺甲酸叔丁酯

向2-胺基-1-{2-(2-(苄氧基)-5-氟苯氧基)苯基}乙-1-醇(1.8g,5.09mmol)于DCM(30mL)及NaHCO₃溶液(30mL)中的溶液中添加二碳酸二-叔丁酯(1.11g,5.09mmol)。将混合物在约室温下搅拌约3小时。将水(100mL)添加至反应容器中，并将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得物质经由硅胶层析法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，以给出(2-(2-(2-(苄氧基)-5-氟苯氧基)苯基-2-羟乙基)胺甲酸叔丁酯。MS(ESI):m/z 476[M+Na]⁺。

g.制备(2-(2-(5-氟-2-羟苯氧基)苯基)-2-羟乙基)胺甲酸叔丁酯

向(2-(2-(2-(苄氧基)-5-氟苯氧基)苯基-2-羟乙基)胺甲酸叔丁酯(600mg,1.32mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg,10％)。将混合物在氢气气氛(1atm)下在约室温下搅拌约3小时，并过滤。将滤液浓缩，以给出(2-(2-(5-氟-2-羟苯氧基)苯基)-2-羟乙基)胺甲酸叔丁酯。MS(ESI):m/z 386[M+H]⁺。

h.制备((7-氟-11H-二苯并[b,e][1,4]二氧杂11-基)甲基)胺甲酸叔丁酯

在约0℃下向(2-(2-(5-氟-2-羟苯氧基)苯基)-2-羟乙基)胺甲酸叔丁酯(500mg,1.37mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液中添加三苯膦(430mg,1.64mmol)及N-[(乙氧基羰基)亚胺基]乙氧基甲酰胺(285mg,1.64mmol)。将混合物在约室温下搅拌约1小时，并用H₂O(10mL)淬熄。将混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机层蒸发并经由硅胶层析法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，以给出((7-氟-11H-二苯并[b,e][1,4]二氧杂-11-基)甲基)胺甲酸叔丁酯。MS(ESI):m/z 368[M+Na]⁺

i.((7-氟-11H-二苯并[b,e][1,4]二氧杂-11-基)甲基)胺甲酸叔丁酯的手性管柱分离/>

将外消旋((7-氟-11H-二苯并[b,e][1,4]二氧杂-11-基)甲基)胺甲酸叔丁酯使用下列条件经由手性管柱分离来纯化：

仪器：SFC-150(Waters)管柱：IG 20*250mm,10μm(Daicel)

管柱温度：35℃

移动相：CO2/MeOH(0.2％甲醇氨)＝88/12

流速：100g/min 背压：100巴

检测波长：214nm 循环时间：8min

样本溶液：170mg溶解于30mL甲醇中

注射体积：2mL

在移除溶剂之后，获得第一洗提异构物(I-11-9-P1)(80mg，滞留时间＝2.10min)及第二洗提异构物(I-11-9-P2)(80mg，滞留时间＝2.52min)。

合成(R*)-(7-氟-11H-二苯并[b,e][1,4]二氧杂-11-基)甲胺(化合物41)及(S*)-(7-氟-11H-二苯并[b,e][1,4]二氧杂/>11-基)甲胺(化合物42)

独立地，对于各个别异构物I-11-9-P1及I-11-9-P2，向各化合物(40mg,115μmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(3M,3mL,9mmol)。将反应在约室温下搅拌约16小时，并在真空下浓缩。将残余物溶解于水(5mL)中并用乙酸乙酯(5mL)萃取。将水相在冷冻干燥机上冷冻干燥，以给出化合物41。MS(ESI):m/z 246[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.51-7.19(m,4H),7.08(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),7.00(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),6.90-6.72(m,1H),5.79(dd,J＝10.2,3.3Hz,1H),3.86-3.61(m,2H)。手性分析管柱：AD-3 4.6*100mm 3μm，共溶剂：MeOH[0.2％NH3(7M于MeOH中)]，Acq.方法设定：AD 25％ B1，流速：3.0mL/min，管柱温度：40℃，滞留时间＝1.48min；及化合物42。MS(ESI):m/z 246[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.50-7.38(m,1H),7.37-7.27(m,3H),7.07(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),7.01(dd,J＝9.2,3.0Hz,1H),6.80(ddd,J＝9.1,7.6,3.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.2,3.3Hz,1H),3.72(ddd,J＝16.5,13.3,6.8Hz,2H)。手性分析管柱：AD-34.6*100mm 3μm，共溶剂；MeOH[0.2％NH3(7M于MeOH中)]，Acq.方法设定：AD 25％ B1，流速：3.0mL/min，管柱温度：40℃，滞留时间＝2.00min。

实施例30.合成(R*)-1-(7-氟-11H-二苯并[b,e][1,4]二氧杂-11-基)-N-甲基甲胺(化合物43)及(S*)-1-(7-氟-11H-二苯并[b,e][1,4]二氧杂/>-11-基)-N-甲基甲胺(化合物44)/>

合成(R*)-1-(7-氟-11H-二苯并[b,e][1,4]二氧杂-11-基)-N-甲基甲胺(化合物43)及(S*)-1-(7-氟-11H-二苯并[b,e][1,4]二氧杂/>-11-基)-N-甲基甲胺(化合物44)

独立地，对于各化合物I-11-9-P1及I-11-9-P2，在约0℃下向各化合物(40mg,115μmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加氢化钠(11.0mg,460μmol)及碘甲烷(48.9mg,3345μmol)。将反应在约室温下搅拌约3小时，并用冰水(3mL)淬熄。将混合物用乙酸乙酯(15mL x2)萃取。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得物质经由硅胶层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，以给出N-甲基化中间体。MS(ESI):m/z 382[M+Na]⁺

向各N-甲基化中间物(40mg,111μmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(5mL,10mmol)。将反应在约室温下搅拌约16小时，并在真空下浓缩。将残余物溶解于水(5mL)中并用乙酸乙酯(5mL)萃取。将水相冷冻干燥，以给出化合物43。MS(ESI):m/z 260[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.55-7.18(m,4H),7.08(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),7.01(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),6.89-6.70(m,1H),5.87(dd,J＝10.6,2.5Hz,1H),4.02-3.83(m,1H),3.75(d,J＝12.7Hz,1H),2.88(s,3H)。手性分析管柱：AD-3 4.6*100mm 3μm，共溶剂；MeOH[0.2％NH3(7M于MeOH中)]，Acq.方法设定：AD 25％ B1，流速：3.0mL/min，管柱温度：40℃，滞留时间＝1.10min；及化合物44。MS(ESI):m/z 260[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.52-7.18(m,4H),7.08(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),7.02(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),6.81(ddd,J＝9.0,7.7,3.0Hz,1H),5.86(dd,J＝10.7,2.7Hz,1H),3.96-3.82(m,1H),3.74(dd,J＝13.1,2.5Hz,1H),2.88(s,3H)。手性分析管柱：AD-3 4.6*100mm 3μm，共溶剂：MeOH[0.2％NH3(7M于MeOH中)]，Acq.方法设定：AD 25％B1，流速：3.0mL/min，管柱温度：40℃，滞留时间＝1.89min。

实施例31.合成(R*)-(5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[5,6-b]吡啶-5-基)甲胺(化合物47)及(S*)-(5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂/>并[5,6-b]吡啶-5-基)甲胺(化合物48)

a.制备2-(2-(苄氧基)苯氧基)烟碱醛

/>

向2-(苄氧基)酚(4g,19.9mmol)于二甲基乙酰胺(5mL)中的溶液中添加2-氟烟碱醛(2.81g,19.9mmol)及K₂CO₃(5.5g,39.8mmol)。将反应混合物加热至约120℃并在该温度下搅拌约2小时。将水(40mL)及乙酸乙酯(100mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗中。将层分离，并将有机相用饱和水性NaCl(30mL)洗涤。将合并的有机物以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得物质经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)及乙酸乙酯(0％)至石油醚(60％)及乙酸乙酯(40％)的梯度洗提来纯化，以提供2-(2-(苄氧基)苯氧基)烟碱醛。MS(ESI):m/z 306[M+H]⁺。

b.制备2-(2-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-2-羟基乙腈

向2-(2-(苄氧基)苯氧基)烟碱醛(4.8g,15.7mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加三甲基硅烷甲腈(3.10g,31.3mmol)及碘化锌(1g,3.14mmol)。将反应在约室温下搅拌约2小时，并过滤。将滤液浓缩，以得到2-(2-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-2-羟基乙腈。MS(ESI):m/z333[M+H]⁺。

c.制备2-胺基-1-(2-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)乙-1-醇

在约0℃下向2-(2-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-2-羟基乙腈(4.7g,14.1mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加LiAH₄(1.07g,28.2mmol)。将反应在约室温下搅拌约1小时，并用Na₂SO₄.10H₂O(1.0g)淬熄。将混合物在约室温下搅拌约20分钟，并过滤。将滤液干燥并浓缩，以给出2-胺基-1-(2-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)乙-1-醇。MS(ESI):m/z 337[M+H]⁺。

d.制备2-(2-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-2-羟乙基)胺甲酸叔丁酯

向2-胺基-1-(2-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)乙-1-醇(4.5g,13.3mmol)于二氯甲烷(50mL)及Na₂CO₃溶液(50mL)中的溶液中添加二碳酸二-叔丁酯(2.90g,13.3mmol)。将反应在约室温下搅拌约1小时。将水(100mL)添加至反应容器中，并将混合物用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得物质经由硅胶层析法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，以给出2-(2-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-2-羟乙基)胺甲酸叔丁酯。MS(ESI):m/z 437[M+H]⁺。

e.制备(2-羟基-2-(2-(2-羟苯氧基)吡啶-3-基)乙基)胺甲酸叔丁酯

向2-(2-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-2-羟乙基)胺甲酸叔丁酯(5.5g,12.5mmol)于乙酸乙酯(5mL)中的溶液中添加Pd/C(600mg,10％)。将反应在约室温下搅拌约1小时，并过滤。将滤液浓缩，以给出粗化合物。MS(ESI):m/z 347[M+H]⁺。

f.制备((5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[5,6-b]吡啶-5-基)甲基)胺甲酸叔丁酯

在约0℃下向(2-羟基-2-(2-(2-羟苯氧基)吡啶-3-基)乙基)胺甲酸叔丁酯(4g,11.5mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加三苯膦(3.01g,11.5mmol)及N-[(乙氧基羰基-亚胺基-乙氧基甲酰胺)(2.00g,11.5mmol)。将反应在约室温下搅拌约2小时，并在真空下浓缩，将残余物经由硅胶层析法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)来纯化，以给出((5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[5,6-b]吡啶-5-基)甲基)胺甲酸叔丁酯。MS(ESI):m/z 329[M+H]⁺。

g.((5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[5,6-b]吡啶-5-基)甲基)胺甲酸叔丁酯的手性管柱分离

将外消旋((5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[5,6-b]吡啶-5-基)甲基)胺甲酸叔丁酯在下列条件下经由手性HPLC来分离：

仪器：SFC-150(Waters)管柱：OJ 20*250mm,10μm(Daicel)

管柱温度：35℃ 移动相：CO2/IPA(0.5MEA)＝70/30

流速：100g/min 背压：100巴

检测波长：214nm循环时间：2.01min

样本溶液：1000mg溶解于35mL甲醇中

注射体积：1mL

在移除溶剂之后，获得第一洗提异构物(I-5-7-P1)(400mg，滞留时间＝1.50min)及第二洗提异构物(I-5-7-P2)(400mg，滞留时间＝1.86min)。MS(ESI):m/z＝329[M+H]⁺。

合成(R*)-(5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[5,6-b]吡啶-5-基)甲胺(化合物47)及(S*)-(5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂/>并[5,6-b]吡啶-5-基)甲胺(化合物48)

独立地，对于各个别异构物I-5-7-P1及I-5-7-P2，将各化合物(100mg,304μmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(3M,3mL)。将反应在约室温下搅拌约16小时，并在真空下浓缩。将残余物溶解于水(5mL)中并用乙酸乙酯(5mL)萃取。将水相冷冻干燥，以给出化合物47。MS(ESI):m/z 229[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(dd,J＝20.7,13.9Hz,1H),7.38(dd,J＝19.1,7.7Hz,2H),7.30-7.14(m,2H),5.72(d,J＝9.2Hz,1H),3.89(d,J＝13.3Hz,1H),3.78-3.60(m,1H)。手性分析管柱：OJ-H(250*4.6mm 5μm)，移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝80:20，流速：1.0mL/min，管柱温度：40℃，滞留时间＝9.48min；及化合物48。MS(ESI):m/z 229[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.43(d,J＝5.0Hz,1H),8.17(d,J＝7.5Hz,1H),7.61-7.44(m,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),7.22-7.09(m,2H),5.70(d,J＝9.6Hz,1H),3.83(d,J＝13.1Hz,1H),3.78-3.63(m,1H)。手性分析管柱：OJ-H(250*4.6mm 5μm)，移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝80:20，流速：1.0mL/min，管柱温度：40℃，滞留时间＝8.48min。

实施例32.合成(R*)-1-(5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[5,6-b]吡啶-5-基)-N-甲基甲胺(化合物45)及(S*)-1-(5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂/>并[5,6-b]吡啶-5-基)-N-甲基甲胺(化合物46)

/>

合成(R*)-1-(5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[5,6-b]吡啶-5-基)-N-甲基甲胺(化合物45)及(S*)-1-(5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂/>并[5,6-b]吡啶-5-基)-N-甲基甲胺(化合物46)

独立地，对于各个别异构物I-5-7-P1及I-5-7-P2，在约0℃下向各化合物(130mg,395μmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加氢化钠(28.3mg,1.18mmol)及碘甲烷(84.0mg,592μmol)。将反应在约室温下搅拌约3小时，并用冰水(3mL)淬熄。将混合物用乙酸乙酯(15mL)萃取。将有机层蒸发并经由硅胶层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，以给出N-甲基化中间体MS(ESI):m/z 343[M+H]⁺。

向各N-甲基化中间物(140mg,408μmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(2M,2mL,6mmol)。将反应在约室温下搅拌约16小时，并在真空下浓缩。将残余物溶解于水(5mL)中并用乙酸乙酯(5mL)萃取。将水相在冷冻干燥机上冷冻干燥，以给出化合物45。MS(ESI):m/z 243[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.64-8.46(m,1H),8.40(d,J＝7.4Hz,1H),7.65(dd,J＝7.7,5.6Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),7.25(pd,J＝7.4,1.9Hz,2H),5.91-5.69(m,1H),3.99(dd,J＝13.1,2.5Hz,1H),3.93-3.79(m,1H),2.92(s,3H)。手性分析管柱：IC-34.6*100mm3μm；共溶剂：MeOH[0.2％NH3(7M于MeOH中)]；Acq.方法设定：IC 35％ B1；流速：3.0mL/min；管柱温度：40℃；滞留时间＝1.36min；及化合物46。MS(ESI):m/z 243[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),7.66-7.45(m,1H),7.37(dt,J＝14.8,4.6Hz,1H),7.29(dt,J＝8.9,4.6Hz,1H),7.19(pd,J＝7.4,1.9Hz,2H),5.77(dt,J＝39.0,19.4Hz,1H),3.95-3.75(m,2H),2.90(s,3H)。手性分析管柱：IC-34.6*100mm 3μm；共溶剂：MeOH[0.2％NH3(7M于MeOH中)]；Acq.方法设定：IC 35％ B1；流速：3.0mL/min；管柱温度：40℃；滞留时间＝2.84min。

实施例33.合成(R*)-(5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[5,6-c]吡啶-5-基)甲胺(化合物49)及(S*)-(5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂/>并[5,6-c]吡啶-5-基)甲胺(化合物50)

a.制备3-(2-(苄氧基)苯氧基)异烟碱醛

向2-(苄氧基)酚(5g,24.9mmol)于二甲基乙酰胺(30mL)中的溶液中添加3-氟异烟碱醛(3.1g,24.9mmol)及K₂CO₃(5.5g,39.8mmol)。将反应混合物加热至约120℃并在该温度下搅拌约2小时。将水(40mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗。将层分离，并将有机相用饱和水性NaCl(30mL)洗涤。将合并的有机物以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得物质经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)及乙酸乙酯(0％)至石油醚(60％)及乙酸乙酯(40％)的梯度洗提来纯化，以提供3-(2-(苄氧基)苯氧基)异烟碱醛。MS(ESI):m/z 306[M+H]⁺。

b.制备2-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-2-羟基乙腈

向3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶甲醛(picolinaldehyde)(6.5g,21.2mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加三甲基硅烷甲腈(4.2g,42.4mmol)及二碘化锌(673mg,2.11mmol)。将反应在约室温下搅拌约2小时，并过滤。将滤液浓缩，以得到2-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-2-羟基乙腈。MS(ESI):m/z 333[M+H]⁺。

c.制备2-胺基-1-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-4-基)乙-1-醇

在约0℃下向2-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-2-羟基乙腈(6.0g,18.0mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加LiAlH₄(1.36g,36.0mmol)。将反应在约室温下搅拌约1小时，并用Na₂SO₄.10H₂O(10.0g)淬熄。将混合物在约室温下搅拌约20分钟，并过滤。将滤液干燥并浓缩，以给出2-胺基-1-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-4-基)乙-1-醇。MS(ESI):m/z 337[M+H]⁺。

d.制备2-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-2-羟乙基)胺甲酸叔丁酯

向2-胺基-1-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-4-基)乙-1-醇(5.0g,14.8mmol)于二氯甲烷(50mL)及Na₂CO₃溶液(50mL)中的溶液中添加二碳酸二-叔丁酯(3.2g,14.8mmol)。将反应在约室温下搅拌约1小时。将水(100mL)添加至反应容器中，并将混合物用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得物质经由硅胶层析法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，以给出2-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-2-羟乙基)胺甲酸叔丁酯。MS(ESI):m/z 437[M+H]⁺。

e.制备(2-羟基-2-(3-(2-羟苯氧基)吡啶-4-基)乙基)胺甲酸叔丁酯

向2-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-2-羟乙基)胺甲酸叔丁酯(2.5g,5.72mmol)于乙酸乙酯(30mL)中的溶液中添加Pd/C(500mg,10％)。将混合物在约室温下搅拌约2小时，并过滤。将滤液在真空下浓缩，以给出(2-羟基-2-(3-(2-羟苯氧基)吡啶-4-基)乙基)胺甲酸叔丁酯。MS(ESI):m/z 347[M+H]⁺。

f.制备((5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[5,6-c]吡啶-5-基)甲基)胺甲酸叔丁酯

在约0℃下向(2-羟基-2-(3-(2-羟苯氧基)吡啶-4-基)乙基)胺甲酸叔丁酯(2g,5.77mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加三苯膦(1.81g,6.92mmol)及N[(乙氧基羰基)亚胺基]乙氧基甲酰胺(1.20g,6.92mmol)。将反应在约室温下搅拌约10分钟，并在真空下浓缩，将所得物质经由硅胶层析法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)来纯化，以给出((5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[5,6-c]吡啶-5-基)甲基)胺甲酸叔丁酯。MS(ESI):m/z 329[M+H]⁺。

g.((5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[5,6-c]吡啶-5-基)甲基)胺甲酸叔丁酯的手性管柱分离

将外消旋((5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[5,6-c]吡啶-5-基)甲基)胺甲酸叔丁酯使用在下列条件经由手性管柱来纯化：

仪器：SFC-150(Waters)管柱：IG 20*250mm,10μm(Daicel),管柱温度：35℃

移动相：CO2/MeOH(0.2％甲醇氨)＝70/30，

流速：100g/min背压：100巴

检测波长：214nm循环时间：4min

样本溶液：1200mg溶解于50mL甲醇中

注射体积：1.5mL

在移除溶剂之后，获得第一洗提异构物(I-7-7-P1)(500mg，滞留时间＝1.79min)及第二洗提异构物(I-7-7-P2)(500mg，滞留时间＝2.38min)。MS(ESI):m/z 329[M+H]⁺。

合成(R*)-(5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[5,6-c]吡啶-5-基)甲胺(化合物49)及(S*)-(5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂/>并[5,6-c]吡啶-5-基)甲胺(化合物50)

独立地，对于各个别异构物I-7-7-P1及I-7-7-P2，向各化合物(170mg,517μmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(3M,3mL,9mmol)。将反应在约室温下搅拌约16小时，并在真空下浓缩。将残余物溶解于水(5mL)中并用乙酸乙酯(5mL)萃取。将水相在冷冻干燥机上冷冻干燥，以给出化合物49。MS(ESI):m/z 229[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.98(d,J＝3.6Hz,1H),8.70-8.42(m,1H),7.99(t,J＝7.0Hz,1H),7.50-7.29(m,2H),7.29-7.08(m,2H),5.83(dd,J＝9.7,2.6Hz,1H),3.91(d,J＝13.6Hz,1H),3.71(dd,J＝13.4,9.8Hz,1H)。手性分析管柱：OJ-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝90:10；流速：1.0mL/min；管柱温度：40℃；滞留时间＝15.11min；及化合物50。MS(ESI):m/z 229[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.98(d,J＝4.0Hz,1H),8.63(dd,J＝5.9,2.3Hz,1H),8.01(t,J＝6.6Hz,1H),7.45-7.32(m,2H),7.29-7.10(m,2H),5.93-5.68(m,1H),3.92(dd,J＝13.4,2.0Hz,1H),3.71(dd,J＝13.4,9.8Hz,1H)。手性分析管柱：OJ-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝90:10；流速：1.0mL/min；管柱温度：40℃；滞留时间＝16.29min。

实施例34.合成(R*)-1-(5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[5,6-c]吡啶-5-基)-N-甲基甲胺(化合物51)及(S*)-1-(5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂/>并[5,6-c]吡啶-5-基)-N-甲基甲胺(化合物52)

合成(R*)-1-(5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[5,6-c]吡啶-5-基)-N-甲基甲胺(化合物51)及(S*)-1-(5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂/>并[5,6-c]吡啶-5-基)-N-甲基甲胺(化合物52)

独立地，对于各个别化合物I-7-7-P1及I-7-7-P2，在约0℃下向各化合物(120mg,365μmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加氢化钠(103mg,730μmol)及碘甲烷(103mg,730μmol)。将反应在约室温下搅拌约3小时，并用冰水(3mL)淬熄。将混合物用乙酸乙酯(15mL x2)萃取。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得物质经由硅胶层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，以给出N-甲基化中间体。MS(ESI):m/z＝343[M+H]⁺。

向N-甲基化中间物(120mg,350μmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(5mL,10mmol)。将反应在约室温下搅拌约16小时，并在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(5mL)/H₂O(5mL)分配。将残余物溶解于水(5mL)中，并在冷冻干燥机上冷冻干燥，以给出化合物51。MS(ESI):m/z 243[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.01(s,1H),8.65(d,J＝5.9Hz,1H),8.03(d,J＝5.9Hz,1H),7.53-7.32(m,2H),7.30-7.06(m,2H),5.93(dd,J＝9.8,2.9Hz,1H),4.00(dd,J＝13.1,2.9Hz,1H),3.85(dd,J＝13.0,10.0Hz,1H),2.92(s,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝90:10；流速：1.0mL/min；管柱温度：40℃；滞留时间＝10.36min；及化合物52。MS(ESI):m/z 243[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.97(s,1H),8.62(d,J＝5.9Hz,1H),7.95(d,J＝5.9Hz,1H),7.47-7.31(m,2H),7.30-7.09(m,2H),5.90(dd,J＝9.9,2.9Hz,1H),3.98(dd,J＝13.2,3.0Hz,1H),3.85(dd,J＝13.0,10.1Hz,1H),2.92(s,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝90:10；流速：1.0mL/min；管柱温度：40℃；滞留时间＝13.58min。

实施例35.合成(R*)-(11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[6,5-c]吡啶-11-基)甲胺(化合物53)及(S*)-(11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂/>并[6,5-c]吡啶-11-基)甲胺(化合物54)

a.制备4-(2-(苄氧基)苯氧基)烟碱醛

向2-(苄氧基)酚(2g,9.98mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加4-氯吡啶-3-甲醛(1.41g,9.98mmol)及K₂CO₃(2.75g,19.9mmol)。将反应混合物加热至约120℃并在该温度下搅拌约2小时。将水(40mL)及乙酸乙酯(100mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗中。将层分离，并将有机相用饱和水性NaCl(30mL)洗涤。将合并的有机物以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得物质经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(60％)及乙酸乙酯(40％)的梯度洗提来纯化，以提供4-(2-(苄氧基)苯氧基)烟碱醛。MS(ESI):m/z306[M+H]⁺。

b.制备2-(4-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-2-羟基乙腈

向4-(2-(苄氧基)苯氧基)烟碱醛(8.5g,27.8mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加三甲基硅烷甲腈(5.51g,55.6mmol)及二碘化锌(887mg,2.78mmol)。将反应在约室温下搅拌约2小时，并过滤。将滤液浓缩，以得到2-(4-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-2-羟基乙腈。MS(ESI):m/z 333[M+H]⁺。

c.制备2-胺基-1-(4-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)乙-1-醇

在约0℃下向2-(4-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-2-羟基乙腈(6.5g,19.5mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加LiAlH₄(1.48g,39.0mmol)。将反应在约室温下搅拌约1小时，并用Na₂SO₄.10H₂O(10.0g)淬熄。将混合物在约室温下搅拌约20分钟，并过滤。将滤液干燥并浓缩，以给出2-胺基-1-(4-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)乙-1-醇。MS(ESI):m/z 337[M+H]⁺。

d.制备2-(4-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-2-羟乙基)胺甲酸叔丁酯

向2-胺基-1-(4-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)乙-1-醇(6.0g,17.8mmol)于二氯甲烷(50mL)及Na₂CO₃溶液(50mL)中的溶液中添加二碳酸二-叔丁酯(3.9g,17.8mmol)。将反应在约室温下搅拌约1小时。将有机层经由硅胶层析法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，以给出2-(4-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-2-羟乙基)胺甲酸叔丁酯。MS(ESI):m/z 437[M+H]⁺。

e.制备(2-羟基-2-(4-(2-羟苯氧基)吡啶-3-基)乙基)胺甲酸叔丁酯

向2-(4-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-3-基)-2-羟乙基)胺甲酸叔丁酯(4.6g,10.5mmol)于乙酸乙酯(30mL)中的溶液中添加Pd/C(500mg,10％)。将混合物在约室温下搅拌约2小时，并过滤。将滤液在真空下浓缩，以给出(2-羟基-2-(4-(2-羟苯氧基)吡啶-3-基)乙基)胺甲酸叔丁酯。MS(ESI):m/z 347[M+H]⁺。

f.合成((5H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[5,6-c]吡啶-5-基)甲基)胺甲酸叔丁酯

在约0℃下向(2-羟基-2-(4-(2-羟苯氧基)吡啶-3-基)乙基)胺甲酸叔丁酯(2.35g,6.78mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加三苯膦(2.13g,8.13mmol)及N[(乙氧基羰基)亚胺基]乙氧基甲酰胺(1.41g,8.13mmol)。将反应在约室温下搅拌约10分钟，并在真空下浓缩以给出粗化合物，将该粗化合物经由硅胶层析法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)来纯化，以给出((11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[6,5-c]吡啶-11-基)甲基)胺甲酸叔丁酯。MS(ESI):m/z 329[M+H]⁺。

g.((11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[6,5-c]吡啶-11-基)甲基)胺甲酸叔丁酯的手性管柱分离

将外消旋((11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[6,5-c]吡啶-11-基)甲基)胺甲酸叔丁酯使用在下列条件经由手性管柱来纯化：

仪器：SFC-80(Thar,Waters)，管柱：AD 20*250mm,10μm(Daicel)

管柱温度：35℃

移动相：CO2/MeOH(0.2％甲醇氨)＝70/30

流速：80g/min 背压：100巴

检测波长：214nm 循环时间：6.7min

样本溶液：650mg溶解于25mL甲醇中

注射体积：0.6mL

在移除溶剂之后，获得第一洗提异构物(I-8-7-P1)(300mg，滞留时间＝1.63min)及第二洗提异构物(I-8-7-P2)(250mg，滞留时间＝2.26min)。MS(ESI):m/z 329[M+H]⁺。

合成(R*)-(11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[6,5-c]吡啶-11-基)甲胺(化合物53)及(S*)-(11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂/>并[6,5-c]吡啶-11-基)甲胺(化合物54)

独立地，对于各个别异构物I-8-7-P1及I-8-7-P2，向各异构物(100mg,304μmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(3M,3mL,9mmol)。将反应在约室温下搅拌约16小时，并在真空下浓缩。将残余物溶解于水(5mL)中并用乙酸乙酯(5mL)萃取。将水相在冷冻干燥机上冷冻干燥，以给出化合物53。MS(ESI):m/z 229[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.87(s,1H),8.78(d,J＝6.6Hz,1H),7.84(d,J＝6.7Hz,1H),7.42(ddd,J＝10.7,6.8,3.6Hz,2H),7.36-7.18(m,2H),5.76-5.56(m,1H),3.97(dd,J＝13.3,2.8Hz,1H),3.67(dd,J＝13.3,10.0Hz,1H)。手性分析管柱：OJ-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝90:10；流速：1.0mL/min；管柱温度：40℃；滞留时间＝14.38min；及化合物54。MS(ESI):m/z 229[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.88(s,1H),8.79(d,J＝6.6Hz,1H),7.84(d,J＝6.7Hz,1H),7.53-7.36(m,2H),7.36-7.14(m,2H),5.69(dd,J＝9.8,2.6Hz,1H),3.97(dd,J＝13.3,2.5Hz,1H),3.67(dd,J＝13.3,10.1Hz,1H)。手性分析管柱：OJ-H(250*4.6mm5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝90:10；流速：1.0mL/min；管柱温度：40℃；滞留时间＝17.35min。

实施例36.合成(R*)-1-(11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[6,5-c]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物55)及(S*)-1-(11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂/>并[6,5-c]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物56)

合成(R)-1-(11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[6,5-c]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物55)及(S)-1-(11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂/>并[6,5-c]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物56)/>

独立地，对于各化合物I-8-7-P1及I-8-7-P2，在约0℃下向各化合物(100mg,304μmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加氢化钠(26.1mg,1.09mmol)及碘甲烷(77.6mg,547μmol)。将反应在约室温下搅拌约3小时，并用冰水(3mL)淬熄。将混合物用乙酸乙酯(15x2mL)萃取。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得物质经由硅胶层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，以给出各N-甲基化中间体。MS(ESI):m/z 343[M+H]⁺。

向各N-甲基化中间物(50mg,146μmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(3M,3mL,9mmol)。将反应在约室温下搅拌约16小时，并在真空下浓缩。将残余物溶解于水(5mL)中并用乙酸乙酯(5mL)萃取。将水相在冷冻干燥机上冷冻干燥，以给出化合物55。MS(ESI):m/z 243[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.84(s,1H),8.79(d,J＝6.4Hz,1H),7.83(d,J＝6.6Hz,1H),7.42(tt,J＝7.0,3.6Hz,2H),7.35-7.15(m,2H),5.75(dd,J＝10.0,2.7Hz,1H),4.03(d,J＝10.5Hz,1H),3.92-3.74(m,1H),2.92(s,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝70:30；流速：1.0mL/min；管柱温度：40℃；滞留时间＝8.31min；及化合物56。MS(ESI):m/z 243[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.85(d,J＝33.4Hz,2H),7.86(s,1H),7.45(s,2H),7.30(s,2H),5.80(s,1H),4.06(s,1H),3.85(s,1H),2.93(s,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝70:30；流速：1.0mL/min；管柱温度：40℃；滞留时间＝13.44min。

实施例37.合成(S*)-(11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[6,5-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物59)及(R*)-(11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂/>并[6,5-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物60)

a.制备3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶甲醛

向2-(苄氧基)酚(4g,19.9mmol)于二甲基乙酰胺(5mL)中的溶液中添加3-氟吡啶甲醛(2.48g,19.9mmol)及K₂CO₃(5.5g,39.8mmol)。将反应混合物加热至约120℃并在该温度下搅拌约2小时。将水(40mL)及乙酸乙酯(100mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗中。将层分离，并将有机相用饱和水性NaCl(30mL)洗涤。将合并的有机物以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得物质经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)及乙酸乙酯(0％)至石油醚(60％)及乙酸乙酯(40％)的梯度洗提来纯化，以提供3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶甲醛。MS(ESI):m/z 306[M+H]⁺。

b.制备2-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-羟基乙腈

向3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶甲醛(5.3g,17.3mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加三甲基硅烷甲腈(3.43g,34.6mmol)及碘化锌(552mg,1.73mmol)。将反应在约室温下搅拌约2小时，并过滤。将滤液浓缩，以得到2-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-羟基乙腈。MS(ESI):m/z 333[M+H]⁺。

c.制备2-胺基-1-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)乙-1-醇

在约0℃下向2-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-羟基乙腈(4.7g,14.1mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加LiAlH₄(1.07g,28.2mmol)。将反应在约室温下搅拌约1小时，并用Na₂SO₄.10H₂O(1.0g)淬熄。将混合物在约室温下搅拌20分钟，并过滤。将滤液干燥并浓缩，以给出2-胺基-1-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)乙-1-醇。MS(ESI):m/z 337[M+H]⁺。

d.制备2-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-羟乙基)胺甲酸叔丁酯

向2-胺基-1-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)乙-1-醇(4.5g,13.3mmol)于二氯甲烷(50mL)及Na₂CO₃溶液(50mL)中的溶液中添加二碳酸二-叔丁酯(2.90g,13.3mmol)。将反应在约室温下搅拌1小时。将水(100mL)添加至反应容器中，并将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得物质经由硅胶层析法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，以给出2-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-羟乙基)胺甲酸叔丁酯。MS(ESI):m/z 437[M+H]⁺。

e.制备(2-羟基-2-(2-(2-羟苯氧基)吡啶-3-基)乙基)胺甲酸叔丁酯

向2-(3-(2-(苄氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-羟乙基)胺甲酸叔丁酯(3.9g,8.93mmol)于乙酸乙酯(30mL)中的溶液中添加Pd/C(500mg,10％)。将混合物在约室温下搅拌约2小时，并过滤。将滤液在真空下浓缩，以给出(2-羟基-2-(2-(2-羟苯氧基)吡啶-3-基)乙基)胺甲酸叔丁酯。MS(ESI):m/z 347[M+H]⁺。

f.制备((11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[6,5-b]吡啶-11-基)甲基)胺甲酸叔丁酯

在约0℃下向(2-羟基-2-(2-(2-羟苯氧基)吡啶-3-基)乙基)胺甲酸叔丁酯(2000mg,5.77mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加三苯膦(1.81g,6.92mmol)及N-{[(叔丁氧基)羰基]亚胺基}(叔丁氧基)甲酰胺(1.59g,6.92mmol)。将反应在约室温下搅拌约10分钟，并在真空下浓缩，将残余物经由硅胶层析法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)来纯化，以给出((11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[6,5-b]吡啶-11-基)甲基)胺甲酸叔丁酯。MS(ESI):m/z 329[M+H]⁺。

g.((11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[6,5-b]吡啶-11-基)甲基)胺甲酸叔丁酯的手性管柱分离

将外消旋((11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[6,5-b]吡啶-11-基)甲基)胺甲酸叔丁酯使用下列条件经由手性管柱分离来纯化：

仪器：SFC-150(Waters)管柱：OX 20*250mm,10μm(Daicel)

管柱温度：35℃

移动相：CO₂/MeOH(0.2％甲醇氨)＝65/35

流速：120g/min背压：100巴

检测波长：214nm循环时间：2.4min，

样本溶液：600mg溶解于60mL甲醇中

注射体积：2mL

在移除溶剂之后，获得第一洗提异构物(I-6-7-P1)(290mg，滞留时间＝1.49min)及第二洗提异构物(I-6-7-P2)(290mg，滞留时间＝1.92min)。MS(ESI):m/z 329[M+H]⁺。

合成(R*)-(11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[6,5-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物59)及(S*)-(11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂/>并[6,5-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物60)

独立地，对于各个别异构物I-6-7-P1及I-6-7-P2，向各异构物(100mg,304μmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(3M,3mL,9mmol)。将反应在约室温下搅拌约16小时，并在真空下浓缩。将残余物溶解于水(5mL)中并用乙酸乙酯(5mL)萃取。将水相在冷冻干燥机上冷冻干燥，以给出化合物59。MS(ESI):m/z 229[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.37(d,J＝4.6Hz,1H),7.72(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.47(dd,J＝8.2,4.5Hz,1H),7.30-7.22(m,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.15-6.95(m,2H),5.96-5.65(m,1H),3.82(qd,J＝13.6,5.5Hz,2H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝90:10；流速：1.0mL/min；管柱温度：40℃；滞留时间＝12.51min；及化合物60。MS(ESI):m/z 229[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.36(d,J＝4.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(d,J＝4.7Hz,1H),7.32-7.23(m,1H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.15-6.98(m,2H),5.80(d,J＝3.9Hz,1H),4.01-3.65(m,2H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝90:10；流速：1.0mL/min；管柱温度：40℃；滞留时间＝18.73min。

实施例38.合成(S*)-1-(11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[6,5-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物57)及(R*)-1-(11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂/>并[6,5-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物58)

合成(R*)-1-(11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[6,5-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物57)及(S*)-1-(11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂/>并[6,5-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物58)

独立地，对于各个别异构物I-6-7-P1及I-6-7-P2，在约0℃下向各(120mg,365μmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加氢化钠(103mg,730μmol)及碘甲烷(103mg,730μmol)。将反应在约室温下搅拌约3小时，并用冰水(3mL)淬熄。将混合物用乙酸乙酯(15mLx2)萃取。将合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，过滤，并于真空中浓缩。将所得物质经由硅胶层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，以给出N-甲基化中间体。MS(ESI):m/z 343[M+H]⁺。

向各N-甲基化中间物(120mg,350μmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(5mL,10mmol)。将反应在约室温下搅拌约16小时，并在真空下浓缩。将残余物溶解于水(5mL)中并用乙酸乙酯(5mL)萃取。将水相在冷冻干燥机上冷冻干燥，以给出化合物57。MS(ESI):m/z243[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.39(s,1H),7.78(s,1H),7.52(d,J＝4.5Hz,1H),7.33-7.25(m,1H),7.21(s,1H),7.10(pd,J＝7.5,3.5Hz,2H),5.89(d,J＝4.1Hz,1H),3.91(t,J＝9.8Hz,2H),2.91(s,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝70:30；流速：1.0mL/min；管柱温度：40℃；滞留时间＝8.96min；及化合物58。MS(ESI):m/z 243[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.37(dd,J＝4.7,1.3Hz,1H),7.73(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.48(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),7.34-7.24(m,1H),7.18(ddd,J＝7.2,4.5,2.9Hz,1H),7.14-6.95(m,2H),5.86(t,J＝5.5Hz,1H),3.92(d,J＝5.6Hz,2H),2.90(s,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝70:30；流速：1.0mL/min；管柱温度：40℃；滞留时间＝15.65min。

实施例39.合成(S*)-1-(7-氟-11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[6,5-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物61)及(R*)-1-(7-氟-11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂/>并[6,5-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物62)

制备化合物61及62类似于通用合成流程3。

实施例40.合成(S*)-(7-氟-11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[6,5-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物63)及(R*)-(7-氟-11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂/>并[6,5-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物64)/>

制备化合物63及64类似于通用合成流程3。

实施例41.合成(S*)-1-(3-氟-11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[6,5-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物65)及(R*)-1-(3-氟-11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂/>并[6,5-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物66)

制备化合物65及66类似于通用合成流程3。

实施例42.合成(S*)-(3-氟-11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂并[6,5-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物67)及(R*)-(3-氟-11H-苯并[2,3][1,4]二氧杂/>并[6,5-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物68)

制备化合物67及68类似于通用合成流程3。

实施例43.(R*)-1-(3-氟-10H-苯并[5,6][1,4]二氧杂并[2,3-b]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物69)及(S*)-1-(3-氟-10H-苯并[5,6][1,4]二氧杂/>并[2,3-b]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物70)/>

制备化合物69及70类似于通用合成流程4。

实施例44.(R*)-(3-氟-10H-苯并[5,6][1,4]二氧杂并[2,3-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物71)及(S*)-(3-氟-10H-苯并[5,6][1,4]二氧杂/>并[2,3-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物72)

制备化合物71及72类似于通用合成流程4。

实施例45.(R*)-1-(7-氟-10H-苯并[5,6][1,4]二氧杂并[2,3-b]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物73)及(S*)-1-(7-氟-10H-苯并[5,6][1,4]二氧杂/>并[2,3-b]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物74)

制备化合物73及74类似于通用合成流程3。

实施例46.(R*)-(7-氟-10H-苯并[5,6][1,4]二氧杂并[2,3-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物75)及(S*)-(7-氟-10H-苯并[5,6][1,4]二氧杂/>并[2,3-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物76)/>

制备化合物75及76类似于通用合成流程3。

实施例47.(6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-6-基)甲胺(化合物77)、(R*)-(6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂/>-6-基)甲胺(化合物78)、及(S*)-(6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂/>-6-基)甲胺(化合物79)

a.制备(2-溴苯基)(2-甲氧苯基)甲醇

在-78℃下向1-溴-2-甲氧基苯(9.33g,49.88mmol)于四氢呋喃(130mL)中的溶液中添加正丁基锂(2.5M于四氢呋喃中，25mL，62.5mmol)。在此温度下搅拌1h之后，添加2-溴苯甲醛(12g,64.84mmol)，并将混合物在此温度下搅拌3h。在反应完成后，添加饱和氯化铵水溶液(50mL)，并将混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，干燥并浓缩。将残余物经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)及乙酸乙酯(0％)至石油醚(90％)及乙酸乙酯(10％)的梯度洗提来纯化，以提供所欲化合物。MS(ESI):m/z＝275,277[M-OH]⁺。

b.制备1-溴-2-(2-甲氧苄基)苯

在0℃下向(2-溴苯基)(2-甲氧苯基)甲醇(7.9g,26.95mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(triethylsilane,TES)(18.67g,161.7mmol)及2,2,2-三氟乙酸(9.22g,80.85mmol)。将反应在环境温度下搅拌3h，在反应完成后，将混合物用水(30mL×3)洗涤、干燥并浓缩。粗物无需进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI):m/z＝277,279[M+H]⁺。

c.制备2-(2-溴苄基)酚

在-20℃下向1-溴-2-(2-甲氧苄基)苯(7g,25.26mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加三溴硼烷(18.98g,75.78mmol)。将反应在环境温度下搅拌3h。在反应完成后，将水添加至反应中，并将混合物用碳酸氢钠溶液(100mL×2)洗涤。将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)及乙酸乙酯(0％)至石油醚(80％)及乙酸乙酯(20％)的梯度洗提来纯化，以提供所欲化合物。MS(ESI):m/z＝263,265[M+H]⁺。

d.制备(2-(2-溴苄基)苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷

向2-(2-溴苄基)酚(2.89g,10.98mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加叔丁基氯二甲基硅烷(1.99g,13.27mmol)及1H-咪唑(1.53g,22.57mmol)。将反应在环境温度下搅拌1h。在反应完成后，将混合物用水(30mL×3)洗涤、干燥并浓缩。将残余物用石油醚经由快速管柱层析法来纯化，以提供I-7-5。

e.制备2-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)苄基)苯甲腈

向(2-(2-溴苄基)苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(3.69g,9.78mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加二氰锌(2.3g,19.56mmol)及肆(三苯基膦)钯(1.13g,0.98mmol)。在氮气下将混合物加热至130℃整夜。在反应完成后，添加水(30mL)，并将混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤、干燥并浓缩。将残余物用石油醚经由快速管柱层析法来纯化，以提供所欲化合物。MS(ESI):m/z＝324[M+H]⁺。

f.制备2-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)苄基)苯甲醛

在-20℃下向2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)苄基)苯甲腈(1.7g,5.26mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加氢化二异丁基铝(1M于THF溶液中(10.5mL)，10.5mmol)。接着将混合物在此温度下搅拌2h。在反应完成后，将2.4mL的水添加至混合物中，并将混合物过滤。将过滤物(filtration)干燥并浓缩，以得到粗产物，将其用石油醚经由快速管柱层析法来纯化，以提供所欲化合物。MS(ESI):m/z＝327[M+H]⁺。

g.制备2-2-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)苄基)苯基)-2-羟基乙腈

向2-(2-((叔丁基二甲基硅基氧基)苄基)苯甲醛(1.38g,4.23mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三甲基硅烷甲腈(0.84g,8.46mmol)及二碘化锌(0.27g,0.85mmol)。将反应在环境温度下搅拌4h。在反应完成后，将混合物过滤，并将滤液浓缩。粗物无需进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI):m/z＝376[M+Na]⁺。

h.制备2-胺基-1-(2-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)苄基)苯基)乙醇

向2-2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)苄基)苯基)-2-羟基乙腈(1.48g,4.19mmol)于四氢呋喃(4mL)中的溶液中添加硼烷/四氢呋喃(1M)(13mL,13mmol)。将混合物加热至40℃持续2h。在反应完成后，添加水(20mL)以淬熄反应，并将水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，干燥并浓缩。粗物无需进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI):m/z＝358[M+H]⁺。

i.制备2-2-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)苄基)苯基)-2-羟乙基胺甲酸叔丁酯

向2-胺基-1-(2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)苄基)苯基)乙醇于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加二碳酸二-叔丁酯(1.37g,6.3mmol)及三乙胺(1.7g,16.8mmol)。将反应在环境温度下搅拌16h。在反应完成后，将混合物用水(40mL×2)洗涤、干燥并浓缩。将残余物经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)及乙酸乙酯(0％)至石油醚(75％)及乙酸乙酯(25％)的梯度洗提来纯化，以提供I-7-10。MS(ESI):m/z＝480[M+Na]⁺。

j.制备2-羟基-2-(2-(2-羟苄基)苯基)乙基胺甲酸叔丁酯

向2-2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)苄基)苯基)-2-羟乙基)胺甲酸叔丁酯(560mg,1.22mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(tetrabutylammoniumfluoride,TBAF)(0.64g,2.45mmol)。将反应在环境温度下搅拌1h。在反应完成后，将混合物用水(20mL×2)洗涤、干燥并浓缩。将残余物经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)及乙酸乙酯(0％)至石油醚(75％)及乙酸乙酯(25％)的梯度洗提来纯化，以提供所欲化合物。

k.制备((6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂6-基)甲基)胺甲酸叔丁酯

在0℃下在氮气下向(2-羟基-2-(2-(2-羟苄基)苯基)乙基)胺甲酸叔丁酯(414mg,1.19mmol)及三苯膦(623.6mg,2.38mmol)于甲苯(10mL)中的混合物中添加偶氮二羧酸二乙酯(414mg,2.38mmol)。将混合物在环境温度下搅拌30min。在反应完成后，将混合物用水(20mL×2)洗涤、干燥并浓缩。将残余物经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)及乙酸乙酯(0％)至石油醚(80％)及乙酸乙酯(20％)的梯度洗提来纯化，以提供所欲化合物。MS(ESI):m/z＝226[M-100+H]⁺,270[M-55]⁺。

l.合成(6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂6-基)甲胺(化合物77)

将((6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-6-基)甲基)胺甲酸叔丁酯(0.202g,0.61mmol)于氯化氢/甲醇(3mL)中的溶液在室温下搅拌3h。在反应完成后，移除溶剂，并将固体经由冷冻干燥机干燥，以给出化合物77HCl盐。MS(ESI):m/z＝226[M+H]⁺。¹H-NMR(游离碱,400MHz,CDCl₃):δ7.28～7.12(m,6H),7.03～6.94(m,2H),5.36～5.34(dd,J₁＝3.6Hz,J₂＝8Hz,1H),4.29～4.25(d,J＝14.4Hz,1H),4.12～4.09(d,J＝14.4Hz,1H),3.42～3.30(m,2H),1.80(brs,2H)。

化合物77的手性层析法分离，提供化合物78及79。

实施例50.合成(R*)-(8-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲胺(化合物92)及(S*)-(8-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)甲胺(化合物93)/>

a.制备8-氟二苯并[b,f]氧杂10-羧酸甲酯

在氮气下向2-(5-氟-2-羟苯基)乙酸甲酯(10.8g,58.6mmol)于DMSO(150mL)中的溶液中添加2-氟苯甲醛(10.9g,87.9mmol)、K₂CO₃(16.1g,117mmol)及碘化铜(I)(2.22g,11.7mmol)。在搅拌下将混合物加热至110℃持续3h。在反应完成后，将混合物用500mL的水淬熄，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，干燥并于真空中蒸发，以得到粗物，将其经由硅胶层析法用自石油醚(100％)至石油醚(80％)及乙酸乙酯(20％)的梯度洗提来纯化，以提供呈黄色油液的8-氟二苯并[b,f]氧杂-10-羧酸甲酯(1.8g，产率：9.5％)。MS(ESI)m/z:271[M+H]⁺。

b.制备8-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-羧酸甲基酯

向8-氟二苯并[b,f]氧杂-10-羧酸甲酯(1.8g,6.67mmol)于甲醇(40mL)中的溶液中添加Pd/C(10％湿)(360mg)及AcOH(4mL)。在氢气下在45℃下将混合物搅拌整夜。在反应完成后，将混合物在硅藻土上过滤并将过滤物于真空中蒸发，以得到呈黄色油液的8-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-羧酸甲基酯(1.5g，产率：72.8％)。MS(ESI)m/z:273[M+H]⁺。

c.制备(8-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂10-基)甲醇

在冰浴中向8-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-羧酸甲酯(1.5g,5.51mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中分批添加LiAlH₄(251mg,6.61mmol)。将混合物在此温度下搅拌1h。在反应完成后，将混合物小心地用1.5g的水淬熄，过滤并将过滤物干燥并在减压下浓缩，以得到残余物，将其经由硅胶层析法用自石油醚(100％)至石油醚(85％)及乙酸乙酯(15％)的梯度洗提来纯化，以提供呈白色固体的(6-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)甲醇(1.2g，产率：89.4％)。MS(ESI)m/z:227[M-OH]⁺。

d.制备2-((8-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮

在0℃下在氮气下向(6-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲醇(1.2g,4.91mmol)于甲苯(25mL)中的溶液中添加三苯基膦(2.58g,9.84mol)、(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二异丙酯(1.99g,9.84mol)及异吲哚啉-1,3-二酮(1.08g,7.37mmol)。将混合物在此温度下搅拌2h。在反应完成后，将混合物用100mL的水淬熄，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，干燥并于真空中蒸发至干。粗物无需进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)m/z:374[M+H]⁺。

e.制备((8-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯

向2-((8-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(粗物，4.91mmol)于乙醇(40mL)中的溶液中添加N₂H₄·H₂O(85％aq.866mg,14.7mmol)。将反应混合物加热至70℃并在该温度下搅拌3h。在冷却至室温之后，将混合物过滤，并将过滤物在减压下浓缩，以得到残余物，将其稀释于100mL的二氯甲烷中，用水(50mL×2)洗涤，接着用1N HCl水溶液(40mL×2)萃取。将水相用2N NaOH水溶液碱化直到pH～12为止，用二氯甲烷(50mL×2)萃取、干燥并于真空中蒸发至干。向所得混合物于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三乙胺(992mg,9.82mmol)及二碳酸二-叔丁酯(1.61g,7.37mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3h。在反应完成后，将混合物用水(30mL)洗涤，干燥并在减压下浓缩，以得到粗物，将其经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(90％)及乙酸乙酯(10％)的梯度洗提来纯化，以提供呈白色固体的((8-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯(660mg，产率：39.2％)。MS(ESI)m/z:244[M-99]⁺。

f.制备(8-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂10-基)甲胺/>

向((8-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯(660mg,1.92mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加TFA(8mL)。将反应在环境温度下搅拌2h。在反应完成后，将混合物于真空中蒸发至干，并将残余物用2N NaOH水溶液碱化到pH～12，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，干燥并在减压下浓缩，以提供(8-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲胺MS(ESI)m/z:244[M+H]⁺。

合成(R*)-(8-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲胺(化合物92)及(S*)-(8-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>10-基)甲胺(化合物93)

将混合物使用下列条件经由手性分离来纯化：仪器：SFC-150(Waters)，管柱：AD20*250mm,10μm(Daicel)，管柱温度：35℃，移动相：CO2/(MEOH/ACN(0.2％甲醇氨)＝9:1)＝75/25，流速：120g/min，背压：100巴，检测波长：214nm，循环时间：3.4min，样本溶液：400mg溶于19mL甲醇及二氯甲烷中，及注射体积：1.5mL，以产生化合物92游离碱形式(170mg，滞留时间＝1.360min)及化合物93游离碱形式(150mg，滞留时间＝1.732min)。

在室温下向来自上述化合物92游离碱形式(80mg,0.33mmol)于乙酸乙酯(1mL)中的溶液中添加于乙酸乙酯中的氯化氢(0.2mL,3mol/L,0.6mmol)。将混合物在此温度下搅拌15min。在反应完成后，将混合物于真空中蒸发至干，并将残余物用过量水淬熄，用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤，并接着将水相冷冻干燥，以产出呈HCl盐的形式的化合物92。MS(ESI)m/z:244[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.28-7.19(m,4H),7.13-7.05(m,3H),3.45-3.43(m,1H),3.42-3.39(m,2H),3.33-3.26(m,1H),3.27-3.19(m,1H)。手性分析管柱：AD-3 4.6*100mm3μm；Acq.方法设定：AD 20％ B1；共溶剂：甲醇[0.2％NH₃(7M于甲醇中)]；运行时间：6.0分钟；流速：3.0mL/min；背压：2000psi；管柱温度：40℃；滞留时间：1.360min。

在室温下向来自上述化合物93游离碱形式(70mg,0.29mmol)于乙酸乙酯(1mL)中的溶液中添加于乙酸乙酯中的氯化氢(0.2mL,3mol/L,0.6mmol)。将混合物在此温度下搅拌15min。在反应完成后，将混合物于真空中蒸发至干，并将残余物用过量水淬熄，用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤，并接着冷冻干燥，以产出呈HCl盐的化合物93。MS(ESI)m/z:244[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ7.28-7.19(m,4H),7.13-7.05(m,3H),3.45-3.43(m,1H),3.42-3.39(m,2H),3.33-3.26(m,1H),3.27-3.19(m,1H)。手性分析管柱：AD-3 4.6*100mm 3μm；Acq.方法设定：AD 20％ B1；共溶剂：甲醇[0.2％NH₃(7M于甲醇中)]；运行时间：6.0分钟；流速：3.0mL/min；背压：2000psi；管柱温度：40℃；滞留时间：1.732min。

实施例51.合成(R*)-(8-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)-N-甲基甲胺(化合物94)及(S*)-(8-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)-N-甲基甲胺(化合物95)

合成(R*)-(8-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)-N-甲基甲胺(化合物94)及(S*)-(8-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>10-基)-N-甲基甲胺(化合物95)

向化合物92(游离碱形式，80mg，0.33mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加二碳酸二-叔丁酯(144mg,660μmol)及三乙胺(83.0mg,822μmol)。将混合物在环境温度下搅拌2h。在反应完成后，将混合物于真空中蒸发至干，并将残余物经由硅胶层析法用自石油醚(100％)至石油醚(90％)及乙酸乙酯(10％)的梯度洗提来纯化，以提供经BOC保护的中间物。在0℃下向该经BOC保护的中间物添加N,N-二甲基甲酰胺(3mL)并向所得溶液添加氢化钠(60％于矿物油中)(13mg,320μmol)。在搅拌15min之后，添加碘甲烷(34mg,240μmol)。将混合物在此温度下搅拌2h。在反应完成后，将混合物用50mL的水淬熄，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，干燥并于真空中蒸发至干。将残余物经由硅胶层析法用自石油醚(100％)至石油醚(90％)及乙酸乙酯(10％)的梯度洗提来纯化，以提供呈黄色油液的化合物I-15-8(24mg，产率：42.0％)。MS(ESI)m/z:380[M+Na]⁺。向化合物I-15-8(24mg,0.067mmol)于乙酸乙酯(1mL)中的溶液中添加于乙酸乙酯中的氯化氢(2mL,3mol/L,6mmol)。将混合物在环境温度下搅拌整夜。在反应完成后，将混合物于真空中蒸发至干。将残余物用乙酸乙酯(3mL)研磨并冷冻干燥，以提供化合物94。MS(ESI)m/z:258[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.29-7.03(m,7H),3.63-3.53(m,2H),3.43-3.36(m,2H),3.18(dd,J＝16.2,5.8Hz,1H),2.72(s,3H)。手性分析管柱：AD-3 4.6*100mm 3μm；Acq.方法设定：AD 20％ B1；共溶剂：甲醇[0.2％NH₃(7M于甲醇中)]；运行时间：3.0分钟；流速：3.0mL/min；背压：2000psi；管柱温度：40℃；滞留时间：0.970min。

向化合物93(游离碱形式，80mg，0.33mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加二碳酸二-叔丁酯(144mg,660μmol)及三乙胺(83.0mg,822μmol)。将混合物在环境温度下搅拌2h。在反应完成后，将混合物于真空中蒸发至干，并将残余物经由硅胶层析法用自石油醚(100％)至石油醚(90％)及乙酸乙酯(10％)的梯度洗提来纯化，以提供经BOC保护的中间物。在0℃下向该经BOC保护的中间物添加N,N-二甲基甲酰胺(5mL)并向所得溶液添加氢化钠(60％于矿物油中)(23mg,580μmol)。在搅拌15min之后，添加碘甲烷(62mg,435μmol)。将混合物在此温度下搅拌2h。在反应完成后，将混合物用50mL的水淬熄，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，干燥并于真空中蒸发至干。将残余物经由硅胶层析法用自石油醚(100％)至石油醚(90％)及乙酸乙酯(10％)的梯度洗提来纯化，以提供呈黄色油液的化合物I-15-9(88mg，产率：85.0％)。MS(ESI)m/z:380[M+Na]⁺。向化合物I-15-9(88mg,0.25mmol)于乙酸乙酯(1mL)中的溶液中添加于乙酸乙酯中的氯化氢(2mL,3mol/L,6mmol)。将混合物在环境温度下搅拌整夜。在反应完成后，将混合物于真空中蒸发至干。将残余物用乙酸乙酯(6mL)研磨并冷冻干燥，以提供化合物95。MS(ESI)m/z:258[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.29-7.03(m,7H),3.63-3.53(m,2H),3.43-3.36(m,2H),3.18(dd,J＝16.2,5.8Hz,1H),2.72(s,3H)。手性分析管柱：AD-3 4.6*100mm 3μm；Acq.方法设定：AD 20％ B1；共溶剂：甲醇[0.2％NH₃(7M于甲醇中)]；运行时间：3.0分钟；流速：3.0mL/min；背压：2000psi；管柱温度：40℃；滞留时间：1.032min。

实施例52.合成(R*)-(3-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲胺(化合物88)及(S*)-(3-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)甲胺(化合物89)

化合物88及化合物89为使用实施例50中所述的类似程序来制备。

化合物88。MS(ESI)m/z:244[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.35-7.31(m,2H),7.27-7.19(m,3H),6.96(dd,J＝9.6,24Hz,1H),6.85(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),3.55(s,1H),3.40-3.36(m,2H),3.27(dd,J＝12.8,7.2Hz,1H),3.14(dd,J＝16,6.4Hz,1H)。手性分析管柱：AD-34.6*100mm 3μm，方法设定；AD 20％ B1；共溶剂：甲醇[0.2％NH3(7M于甲醇中)]温度：40℃；流速：3.0mL/min.滞留时间：1.855min。

化合物89。MS(ESI)m/z:244[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.36-7.31(m,2H),7.27-7.19(m,3H),6.96(dd,J＝9.6,24Hz,1H),6.85(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),3.55(s,1H),3.40-3.36(m,2H),3.27(dd,J＝12.8,7.2Hz,1H),3.14(dd,J＝16,6.4Hz,1H)。手性分析管柱：AD-34.6*100mm 3μm，方法设定；AD 20％ B1；共溶剂：甲醇[0.2％NH3(7M于甲醇中)]温度：40℃；流速：3.0mL/min.滞留时间：1.380min。

实施例53.合成(R*)-(3-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)-N-甲基甲胺(化合物90)及(S*)-(3-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)-N-甲基甲胺(化合物91)

化合物90及化合物91为使用实施例51中所述的类似程序来制备。

化合物90。MS(ESI)m/z:258[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.37-7.33(m,2H),7.28-7.20(m,3H),6.99(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),6.87(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),3.65-3.60(m,1H),3.53-3.48(m,1H),3.39-3.34(m,2H),3.20(dd,J＝16.4,6.0Hz,1H),2.72(s,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝95:5；温度：40℃；流速：1.0mL/min.滞留时间：4.825min。

化合物91。MS(ESI)m/z:258[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.37-7.33(m,2H),7.28-7.20(m,3H),6.99(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),6.87(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),3.66-3.60(m,1H),3.53-3.48(m,1H),3.39-3.34(m,2H),3.20(dd,J＝16.4,6.0Hz,1H),2.72(s,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝95:5；温度：40℃；流速：1.0mL/min.滞留时间：5.898min。

实施例54.合成(R*)-(4-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲胺(化合物84)及(S*)-(4-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)甲胺(化合物85)

化合物84及化合物85为使用实施例50中所述的类似程序来制备。

化合物84。MS(ESI)m/z：244[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.35-7.28(m,2H),7.25-7.17(m,2H),7.06-7.04(m,3H),3.65-3.62(m,1H),3.47-3.32(m,2H),3.28-3.20(m,2H)。手性分析管柱：OJ-34.6*100mm 3μm；共溶剂：甲醇[0.2％NH3(7M于甲醇中)]；Acq.方法设定：OJ 10％ B1；流速：3.0mL/min；管柱温度：40℃；滞留时间＝1.455min。

化合物85。MS(ESI)m/z:244[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.36-7.32(m,2H),7.28-7.20(m,2H),7.10-7.04(m,3H),3.62-3.59(m,1H),3.47-3.32(m,2H),3.29-3.20(m,2H)。手性分析管柱：OJ-34.6*100mm 3μm；共溶剂：甲醇[0.2％NH3(7M于甲醇中)]；Acq.方法设定：OJ 10％ B1；流速：3.0mL/min；管柱温度：40℃；滞留时间＝1.883min。

实施例55.合成(R*)-(4-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)-N-甲基甲胺(化合物86)及(S*)-(4-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)-N-甲基甲胺(化合物87)

化合物86及化合物87为使用实施例51中所述的类似程序来制备。

化合物86。MS(ESI)m/z:258[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.39-7.35(m,2H),7.30-7.22(m,2H),7.10-7.04(m,3H),3.66-3.63(m,1H),3.56-3.51(m,1H),3.46-3.40(m,2H),3.24(dd,J＝16.4,6.4Hz,2H),2.736(s,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝95:5；温度：40℃；流速：1.0mL/min；波长：214nm&254nm；仪器：SHIMADZU；注射体积：0.8μl；小瓶：48；滞留时间＝5.325min。

化合物87。MS(ESI)m/z:258[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.39-7.35(m,2H),7.30-7.22(m,2H),7.12-7.02(m,3H),3.66-3.63(m,1H),3.56-3.51(m,1H),3.46-3.40(m,2H),3.24(dd,J＝16.4,6.4Hz,2H),2.736(s,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝95:5；温度：40℃；流速：1.0mL/min；波长：214nm&254nm；仪器：SHIMADZU；注射体积：0.8μl；小瓶：49；滞留时间＝6.078min。

实施例56.合成(R*)-(2-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲胺(化合物96)及(S*)-(2-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)甲胺(化合物97)

化合物96及化合物97为使用实施例50中所述的类似程序来制备。

化合物96。MS(ESI)m/z:244[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.35-7.30(m,2H),7.26-7.18(m,3H),7.03-6.96(m,2H),3.56-3.53(m,1H),3.44-3.39(m,2H),3.30-3.25(m,1H),3.13(dd,J＝16.1,6.4Hz,1H)。手性分析管柱名称：AD-3 4.6*100mm 3μm；Acq.方法设定：AD 20％ B1；共溶剂：甲醇[0.2％NH3(7M于甲醇中)]；注射体积：5.00μl；运行时间：3.0分钟；流速：3.0mL/min；背压：2000psi；管柱温度：40℃；滞留时间：1.457min。

化合物97。MS(ESI)m/z:244[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.35-7.30(m,2H),7.26-7.18(m,3H),7.03-6.96(m,2H),3.56-3.53(m,1H),3.44-3.39(m,2H),3.30-3.25(m,1H),3.13(dd,J＝16.1,6.4Hz,1H)。手性分析管柱名称：AD-3 4.6*100mm 3μm；Acq.方法设定：AD 20％ B1；共溶剂：甲醇[0.2％NH3(7M于甲醇中)]；注射体积：5.00μl；运行时间：3.0分钟；流速：3.0mL/min；背压：2000psi；管柱温度：40℃；滞留时间：1.800min。

实施例57.合成(R*)-(2-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)-N-甲基甲胺(化合物98)及(S*)-(2-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)-N-甲基甲胺(化合物99)

化合物98及化合物99为使用实施例51中所述的类似程序来制备。

化合物98。MS(ESI)m/z:258[M+H]⁺。¹H NMR(CD₃OD,500MHz)δ7.36-7.33(m,2H),7.27-7.20(m,3H),7.02-6.96(m,2H),3.64-3.60(m,1H),3.57-3.52(dd,J＝3.0,12.5Hz,1H),3.42-3.37(m,2H),3.21-3.16(dd,J＝6.0,16.5Hz,1H),2.74(s,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝95:5；波长：275nm；流速：1mL/min；温度：40℃；仪器：SHIMADZU；滞留时间＝6.09min。

化合物99。MS(ESI)m/z:258[M+H]⁺。¹H NMR(CD₃OD,500MHz)δ7.36-7.33(m,2H),7.27-7.20(m,3H),7.02-6.96(m,2H),3.64-3.60(m,1H),3.57-3.52(dd,J＝3.0,12.5Hz,1H),3.42-3.37(m,2H),3.21-3.16(dd,J＝6.0,16.5Hz,1H),2.74(s,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝95:5；波长：275nm；流速：1mL/min；温度：40℃；仪器：SHIMADZU；滞留时间＝5.58min。

实施例58.合成(R*)-(6-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲胺(化合物100)及(S*)-(6-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)甲胺(化合物101)

化合物100及化合物101为使用实施例50中所述的类似程序来制备。

化合物100。MS(ESI)m/z:244[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ7.27-7.24(m,3H),7.19-7.10(m,4H),3.63-3.60(m,1H),3.46-3.41(m,2H),3.31-3.28(m,1H),3.18(dd,J＝16.0,6.5Hz,1H)。手性分析手性分析管柱：AD-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.11％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝95:5；流速：1.0mL/min；管柱温度：40℃；波长：270nm；仪器：SHIMADZU；滞留时间＝11.513min。

化合物101。MS(ESI)m/z:244[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ7.27-7.24(m,3H),7.19-7.10(m,4H),3.63-3.60(m,1H),3.46-3.41(m,2H),3.31-3.28(m,1H),3.18(dd,J＝16.0,6.5Hz,1H)。手性分析管柱：AD-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.11％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝95:5；流速：1.0mL/min；管柱温度：40℃；波长：270nm；仪器：SHIMADZU；滞留时间＝14.803min。

实施例59.合成(R*)-(6-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)-N-甲基甲胺(化合物102)及(S*)-(6-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)-N-甲基甲胺(化合物103)

化合物102及化合物103为使用实施例51中所述的类似程序来制备。

化合物102。MS(ESI)m/z:258[M+H]⁺。¹H NMR(CD₃OD,500MHz)δ7.29-7.24(m,3H),7.20-7.12(m,4H),3.71-3.67(m,1H),3.56(dd,J＝8.0,12.5Hz,1H),3.45-3.37(m,2H),3.22(dd,J＝6.0,16.5Hz,1H),2.74(s,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm,5μm)；移动相：正己烷(0.11％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝90:10；流速：1.0mL/min；管柱温度：40℃；波长：254nm；仪器：SHIMADZU；滞留时间＝5.292min。

化合物103。MS(ESI)m/z:258[M+H]⁺。¹H NMR(CD₃OD,500MHz)δ7.29-7.24(m,3H),7.20-7.12(m,4H),3.71-3.67(m,1H),3.56(dd,J＝8.0,12.5Hz,1H),3.45-3.37(m,2H),3.22(dd,J＝6.0,16.5Hz,1H),2.74(s,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm,5μm)；移动相：正己烷(0.11％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝90:10；流速：1.0mL/min；管柱温度：40℃；波长：254nm；仪器：SHIMADZU；滞留时间＝4.612min。

实施例60.合成(R*)-(9-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)甲胺(化合物104)及(S*)-(9-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)甲胺(化合物105)

化合物104及化合物105为使用实施例50中所述的类似程序来制备。

化合物104。MS(ESI)m/z:244[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ7.36-7.29(m,3H),7.24-7.11(m,3H),7.00-6.96(m,1H),3.83(m,1H),3.52(dd,J＝15.0,4.0Hz,1H),3.22-3.08(m,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝70:30；温度：40℃；流速：1.0mL/min；波长：214nm&254nm；仪器：SHIMADZU；滞留时间：5.86min。

化合物105。MS(ESI)m/z:244[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ7.36-7.29(m,3H),7.24-7.11(m,3H),7.00-6.96(m,1H),3.83(m,1H),3.52(dd,J＝15.0,4.0Hz,1H),3.22-3.08(m,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝70:30；温度：40℃；流速：1.0mL/min；波长：214nm&254nm；仪器：SHIMADZU；滞留时间：4.326min。

实施例61.合成(R*)-(9-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂-10-基)-N-甲基甲胺(化合物106)及(S*)-(9-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂/>-10-基)-N-甲基甲胺(化合物107)

化合物106及化合物107为使用实施例51中所述的类似程序来制备。

化合物106。MS(ESI)m/z：258[M+H]⁺。¹H NMR(CD₃OD,500MHz)δ7.37-7.28(m,3H),7.24-7.22(m,1H),7.18-7.12(m,2H),7.02-6.98(m,1H),3.93-3.91(m,1H),3.50(dd,J＝3.5,15.5Hz,1H),3.26-3.22(m,3H),2.72(s,3H)。手性分析管柱：OJ-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.11％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝90:10；波长：214nm&254nm；流速：1mL/min；温度：40℃；仪器：SHIMADZU；滞留时间＝4.394min。

化合物107。MS(ESI)m/z:258[M+H]⁺。¹H NMR(CD₃OD,500MHz)δ7.37-7.28(m,3H),7.24-7.22(m,1H),7.18-7.12(m,2H),7.02-6.98(m,1H),3.93-3.91(m,1H),3.50(dd,J＝3.5,15.5Hz,1H),3.26-3.22(m,3H),2.72(s,3H)。手性分析管柱：OJ-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.11％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝90:10；波长：214nm&254nm；流速：1mL/min；温度：40℃；仪器：SHIMADZU；滞留时间＝5.027min。

实施例62.合成(R*)-(8-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物163)及(S*)-(8-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物164)

制备8-氟苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-羧酸甲酯

向2-(5-氟-2-羟苯基)乙酸甲酯(2.3g,11.8mmol)于二甲基亚砜(25mL)中的溶液中添加3-氟吡啶-2-甲醛(1.79g,14.1mmol)及碳酸铯(7.68g,23.6mmol)。将反应在100℃下搅拌16h。将水(100mL)添加至反应容器中，并将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2x 100mL)洗涤，并以无水硫酸钠干燥，过滤并于真空中浓缩。将所得混合物经由快速管柱层析法用石油醚(75％)及乙酸乙酯(25％)的等度洗提来纯化，以提供呈黄色固体的8-氟苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-羧酸甲酯(1.16g，产率36.4％)。MS(ESI)m/z:272.0[M+H]⁺。

制备8-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-羧酸甲酯/>

向8-氟苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-羧酸甲酯(1.238g,4.54mmol)于甲醇(15mL)中的溶液中添加硼氢化钠(1.71g,45.3mmol)。将反应在环境温度下搅拌2h。将1M水性氯化氢(50mL)添加至反应容器中，并将所得双相混合物转移至分液漏斗中。将层分离并将水相用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤。将合并的有机物以无水硫酸钠干燥，过滤并于真空中浓缩。将所得混合物经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)及乙酸乙酯(0％)至石油醚(0％)及乙酸乙酯(100％)的梯度洗提来纯化，以提供呈白色固体的8-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-羧酸甲酯(740mg,3.01mmol)。MS(ESI)m/z:274.0[M+H]⁺。

制备(8-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲醇

向8-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-羧酸甲酯(401mg,1.46mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加四氢化铝锂(aluminium lithiumtetrahydride)(110mg,2.92mmol)。将反应在环境温度下搅拌2h。将水(0.66mL)缓慢添加至反应容器中以淬熄反应。将混合物过滤并将滤液于真空中浓缩。将所得混合物经由快速管柱层析法用石油醚(85％)及乙酸乙酯(15％)的等度洗提来纯化，以提供呈黄色固体的(8-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)甲醇(341mg，产率95.2％)。MS(ESI)m/z:246.1[M+H]⁺。

制备2-((8-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮

向(8-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲醇(971mg,3.95mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中添加偶氮二羧酸二异丙酯(2.38g,11.8mmol)、异吲哚啉-1,3-二酮(871mg,5.92mmol)及三苯基膦(108mg,414μmol)。将反应混合物冷却至0℃，并在该温度下搅拌2h。将水(20mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗。将层分离并将水相用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤。将合并的有机物以无水硫酸钠干燥，过滤并于真空中浓缩。粗产物无需进一步纯化即用于下一步骤中。

制备(8-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺

向2-((8-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(粗物)于乙醇(20mL)中的溶液中添加水合联胺(2mL)，将反应在环境温度下搅拌3h。将所得双相混合物转移至分液漏斗中。将层分离并将有机相用乙酸乙酯(3×5mL)及水(2×5mL)洗涤。将合并的有机物以无水硫酸钠干燥，过滤并于真空中浓缩，以提供(8-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺。MS(ESI):m/z＝245.1[M+H]⁺。

制备((8-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯

向(8-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(1.1g,4.50mmol)于二氯甲烷(10mL)及水(5mL)中的溶液中添加氢氧化钠(359mg,9.00mmol)及二碳酸二-叔丁酯(1.47g,6.75mmol)。将所得双相混合物转移至分液漏斗中。将层分离并将水相用二氯甲烷(3×10mL)洗涤。将合并的有机物以无水硫酸钠干燥，过滤并于真空中浓缩。将所得混合物经由快速管柱层析法用石油醚(45％)及乙酸乙酯(55％)的等度洗提来纯化，以提供呈黄色固体的((8-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯(1.46g，产率94％)。MS(ESI)m/z:345.1.[M+H]⁺。

((8-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯的手性分离

/>

将((8-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯(695mg)送至手性分离按下列条件进行：仪器：SFC-150(Waters)管柱：AD 20*250mm,10μm(Daicel)管柱温度：35℃移动相：CO2/MEOH(0.2％甲醇氨)＝85/15流速：100g/min背压：100巴检测波长：214nm循环时间：3.5min样本溶液：695mg溶于70mL甲醇中注射体积：2mL，以提供I-16-8(288mg，滞留时间：2.16min)及I-16-9(180mg，滞留时间：2.51min)。

合成(R*)-(8-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物163)及(S*)-(8-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物164)

向I-16-8(157mg,438μmol)于甲醇(3mL)中的溶液中添加3MHCl/甲醇(5mL)。将反应在环境温度下搅拌16h。在浓缩之后，获得化合物163。MS(ESI)m/z:245.1 ¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.62(d,J＝5.5Hz,1H),8.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(dd,J＝5.5,8.5Hz,1H),7.46(dd,J＝5.0,8.5Hz,1H),7.28(dd,J＝3.0,8.5Hz,1H),7.21-7.17(m,1H),3.84-3.76(m,2H),3.65-3.51(m,3H)。手性分析管柱：IE(4.6*250mm5μm)，移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝90:10，流速：1mL/min，温度：40℃，滞留时间：18.501min。

向I-16-9(46mg,129μmol)于甲醇(3mL)中的溶液中添加3M氯化氢/甲醇(3mL)。将反应在环境温度下搅拌16h。浓缩以获得化合物164。MS(ESI):m/z＝245.1 ¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.62(d,J＝5.0Hz,1H),8.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(dd,J＝5.0,7.5Hz,1H),7.46(dd,J＝5.0,8.5Hz,1H),7.28(dd,J＝3.0,8.5Hz,1H),7.21-7.17(m,1H),3.84-3.76(m,2H),3.64-3.54(m,3H)。手性分析管柱：IE(4.6*250mm5μm)，移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝90:10，流速：1mL/min，温度：40℃，滞留时间：20.970min。

实施例63.合成(R*)-(8-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物165)及(S*)-(8-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物166)/>

向I-16-8(213mg,612μmol)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加氢化钠(60％于矿物油中，163mg，4.10mmol)及碘甲烷(207mg,1.46mmol)。将反应在环境温度下搅拌2h。将饱和水性氯化铵(20mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗。将层分离并将水相用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤。将合并的有机物用盐水(2×10mL)洗涤、以无水硫酸钠干燥、过滤并于真空中浓缩。将所得混合物经由快速层析法用二氯甲烷(90％)及甲醇(10％)的等度洗提来纯化，以提供呈黄色油液的I-16-10(157mg，产率：71.6％)。MS(ESI)m/z:359.1[M+H]⁺。向I-16-10(157mg,438μmol)于甲醇(3mL)中的溶液中添加3M HCl/甲醇(3mL)。将反应在环境温度下搅拌16h。浓缩以提供化合物165。MS(ESI):m/z＝259.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.63(s,1H),8.50(d,J＝7.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.47(dd,J＝4.5,8.5Hz,1H),7.32(d,J＝7.0Hz,1H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),3.94-3.79(m,2H),3.70-3.61(m,3H),2.78(s,3H)。手性分析管柱：IG(4.6*250mm 5μm)，移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝80:20，流速:1.0mL/min，温度：40℃，滞留时间：9.777min。

向I-16-9(143mg,400μmol)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加氢化钠(60％于矿物油中，107mg，2.68mmol)及碘甲烷(136mg,960μmol)。将反应在环境温度下搅拌2h。将饱和水性氯化铵(20mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗。将层分离并将水相用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤。将合并的有机物用盐水(2×10mL)洗涤、以无水硫酸钠干燥、过滤并于真空中浓缩。将所得混合物经由管柱层析法用二氯甲烷(90％)及甲醇(10％)的等度洗提来纯化，以提供呈黄色油液的I-16-11(92.6mg，258μmol，产率：64.7％)。MS(ESI):m/z＝359.1[M+H]⁺。向I-16-11(95mg,256μmol)于甲醇(3mL)中的溶液中添加3MHCl/甲醇(3mL)。将混合物在环境温度下搅拌2h。浓缩以提供化合物166。MS(ESI)m/z:259.2[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.61(d,J＝2.8Hz,1H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.46(dd,J＝4.4,8.4Hz,1H),7.31(d,J＝6.4Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),3.91-3.76(m,2H),3.67-3.60(m,3H),2.78(s,3H)。手性分析管柱：IG(4.6*250mm 5μm)，移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝80:20，流速:1.0mL/min，温度：40℃，滞留时间：10.722min。

实施例64.合成(R*)-(9-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物155)及(S*)-(9-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物156)/>

化合物155及化合物156为使用实施例62中所述的类似程序来制备。

化合物155。MS(ESI)m/z:245[M+H]⁺。¹H-NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.66(d,J＝5.6Hz,1H),8.50(d,J＝8.4Hz,1H),8.01-7.98(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,1H),4.17-4.14(m,1H),3.82(m,2H),3.52(m,2H)。手性分析管柱：OX-H(4.6*100mm 5μm)；共溶剂：甲醇[0.2％NH₃(7M于甲醇中)]；共溶剂％值：20％；流速：4.0mL/min；管柱温度：40℃；前压(巴)：146；滞留时间＝2.14min。

化合物156。MS(ESI)m/z:245[M+H]⁺。¹H-NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.66(d,J＝5.6Hz,1H),8.50(d,J＝8.4Hz,1H),8.01-7.98(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,1H),4.17-4.14(m,1H),3.82(m,2H),3.52(m,2H)。手性分析管柱：OX-H(4.6*100mm 5μm)；共溶剂：甲醇[0.2％NH₃(7M于甲醇中)]；共溶剂％值：20％；流速：4.0mL/min；管柱温度：40℃；前压(巴)：146；滞留时间＝2.65min。

实施例65.合成(R*)-(9-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物157)及(S*)-(9-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物158)

化合物157及化合物158为使用实施例63中所述的类似程序来制备。

化合物157。MS(ESI)m/z:259[M+H]⁺。¹H-NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.69(d,J＝5.2Hz,1H),8.57(d,J＝8.4Hz,1H),8.06-8.03(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(t,J＝8.8Hz,1H),4.26(S,1H),3.94-3.79(m,2H),3.67-3.55(m,2H),2.75(s,3H)。手性分析管柱：IG 4.6*100mm，5μm；共溶剂：乙醇[1％ NH3(7M于甲醇中)]；Acq.方法设定：25％ B2；流速：3.0mL/min；管柱温度：40℃；运行时间：6.0分钟；背压：2000psi；滞留时间＝1.93min。

化合物158。MS(ESI)m/z:259[M+H]⁺。¹H-NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.69(d,J＝5.2Hz,1H),8.57(d,J＝8.4Hz,1H),8.06-8.03(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(t,J＝8.8Hz,1H),4.26(s,1H),3.94-3.79(m,2H),3.67-3.55(m,2H),2.75(s,3H)。手性分析管柱：IG 4.6*100mm，5μm；共溶剂：乙醇[1％ NH3(7M于甲醇中)]；Acq.方法设定：25％ B2；流速：3.0mL/min；管柱温度：40℃；运行时间：6.0分钟；背压：2000psi；滞留时间＝1.58min。

实施例66.合成(R*)-10-(胺基甲基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-8-甲氰(化合物159)及(S*)-10-(胺基甲基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-8-甲氰(化合物160)

制备((8-溴-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯

向((10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯(800mg,2.45mmol)于乙酸(10mL)中的溶液中添加溴(1.94g,12.2mmol)。将反应在环境温度下搅拌16h。将硫代硫酸钠(sat.50mL)及乙酸乙酯(50mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗中。将层分离并将水相用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤。将合并的有机物以无水硫酸钠干燥，过滤并于真空中浓缩。将所得油液经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)及乙酸乙酯(0％)至石油醚(70％)及乙酸乙酯(30％)的梯度洗提来纯化，以提供呈黄色油液的((8-溴-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯(800mg，产率：80％)。MS(ESI)m/z:405[M+H]⁺。

制备((8-氰基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯

向((8-溴-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯(800mg,1.97mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加二氰锌(zincdicarbonitrile)(464mg,3.95mmol)、Pd₂(dba)₃(361mg,395μmol)及2-二-叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(188mg,790μmol)。在Ar下将反应混合物加热至110℃，并在该温度下搅拌16h。将混合物冷却至环境温度，将饱和水性盐水(50mL)及乙酸乙酯(30mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗中。将层分离并将水相用乙酸乙酯(2×30mL)洗涤。将合并的有机物以无水硫酸钠干燥，过滤并于真空中浓缩。将所得固体经由快速管柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)来纯化，以提供呈黄色固体的((8-氰基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯(500mg，产率：72％)。MS(ESI)m/z:352[M+H]⁺。

((8-氰基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯的手性分离/>

将((8-氰基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯(500mg,1.42mmol)在下列条件下经由手性HPLC来分离：

仪器：SFC-150(Thar,Waters)

管柱：AD 20*250mm,10μm(Daicel)

管柱温度：35℃

移动相：CO2/ETOH(0.5％甲醇氨)＝100/20

流速：100g/min

背压：100巴

检测波长：214nm

循环时间：2.5min

样本溶液：500mg溶解于32mL甲醇中

注射体积：1.0mL

在移除溶剂之后，获得I-16-14(200mg，滞留时间：1.98min)及I-16-15(200mg，滞留时间：2.33min)。

合成(R*)-10-(胺基甲基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-8-甲氰(化合物159)及(S*)-10-(胺基甲基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-8-甲氰(化合物160)

将I-16-14(80mg,227μmol)于3M氯化氢/甲醇(10mL)中的溶液在环境温度下搅拌16h。将混合物浓缩并对残余物添加乙酸乙酯(3mL)。将混合物在环境温度下搅拌10min比过滤。收集固体，以提供化合物159。MS(ESI)m/z:252[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.64-8.63(m,1H),8.46-8.44(m,1H),7.96-7.89(m,2H),7.85(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),3.89(bs,1H),3.81-3.76(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.58-3.48(m,2H)。手性分析管柱：管柱：IG(4.6*250mm 5μm)，移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝70:30，波长：254nm，流速：1mL/min，温度：40℃；滞留时间＝23.911min。

将I-16-15(70mg,199μmol)于3M氯化氢/甲醇(10mL)中的溶液在环境温度下搅拌16h。将混合物浓缩至干。添加水(5mL)并将混合物经由冷冻干燥机干燥，以提供化合物160。MS(ESI)m/z:252[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ8.66(d,J＝5.5Hz,1H),8.51(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(dd,J＝5.5,8.5Hz,1H),7.91(d,J＝2.0,Hz,1H),7.86(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),3.92(bs,1H),3.84-3.80(m,1H),3.71-3.66(m,1H),3.57-3.54(m,2H)。手性分析管柱：管柱：IG(4.6*250mm 5μm)，移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝70:30，波长：254nm，流速：1mL/min，温度：40℃；滞留时间＝19.793min。

实施例67.合成(R*)-10-((甲基胺基)甲基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-8-甲氰(化合物161)及(S*)-10-((甲基胺基)甲基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-8-甲氰(化合物162)

向I-16-14(80mg,227μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加氢化钠(60％于矿物油中，27.1mg，681μmol)及碘甲烷(96.6mg,681μmol)。将反应在环境温度下搅拌5h。将水(15mL)添加至反应容器中，并将混合物用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤。将合并的有机物以无水硫酸钠干燥，过滤并于真空中浓缩。将所得油液为经由快速管柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，以提供呈黄色油液的I-16-16(70.0mg，产率：84％)。MS(ESI)m/z:366[M+H]⁺。将I-16-16(70mg,191μmol)于3M氯化氢/甲醇(10mL)中的溶液在环境温度下搅拌16h。将混合物浓缩并对残余物添加乙酸乙酯(3mL)。将混合物在环境温度下搅拌10min比过滤。将固体溶解于水(10mL)中，并经由冷冻干燥机干燥，以提供化合物161。MS(ESI)m/z:266[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.64(d,J＝5.2Hz,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.95-7.93(m,2H),7.86(d,J＝1.8,8.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),3.99(bs,1H),3.83-3.78(m,1H),3.70-3.53(m,3H),2.77(s,3H)。手性分析管柱：方法信息：IG 25％乙醇[1％NH3(7M于甲醇中)]，流速：4mL/min，温度：40℃，PB：120巴，滞留时间＝3.14min。

向I-16-15(80mg,227μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加氢化钠(60％于矿物油中，27.1mg，681μmol)及碘甲烷(96.6mg,681μmol)。将反应在环境温度下搅拌5h，将水(15mL)添加至反应容器中，并将混合物用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤。将合并的有机物以无水硫酸钠干燥，过滤并于真空中浓缩。将所得油液为经由快速管柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，以提供呈黄色油液的I-16-17(70.0mg，产率：84％)。MS(ESI)m/z:366[M+H]⁺。将I-16-17(70mg,191μmol)于3M氯化氢/甲醇(10mL)中的溶液在环境温度下搅拌16h。将混合物于真空中浓缩。对残余物添加碳酸氢钠(3mL)并将混合物用二氯甲烷(3×3mL)萃取。将合并的有机物以无水硫酸钠干燥，过滤并于真空中浓缩，以提供化合物162。MS(ESI)m/z:266[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.6(d,J＝5.5Hz,1H),8.53(d,J＝9.0Hz,1H),8.01(dd,J＝1.0,8.5Hz,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(d,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),4.00(bs,1H),3.85-3.81(m,1H),3.74-3.56(m,3H),2.77(s,3H)。手性分析管柱：方法信息：IG 25％乙醇[1％NH3(7M于甲醇中)]，流速：4mL/min，温度：40℃，PB：120巴，滞留时间＝2.13min。

实施例68.合成(R*)-(8-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物167)及(S*)-(8-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物168)

化合物167及化合物168为使用实施例62中所述的类似程序来制备。

化合物167。MS(ESI)m/z:261[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.62(d,J＝5.5Hz,1H),8.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(dd,J＝8.2,5.8Hz,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),3.84-3.76(m,2H),3.68-3.50(m,3H)。手性分析管柱：方法信息：OJ-H 15％甲醇[0.2％NH3(7M于甲醇中)]，流速：4mL/min。温度：40℃。PB：120bar。滞留时间：1.28min。

化合物168。MS(ESI)m/z:261[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.62(s,1H),8.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.54(s,1H),7.54-7.41(m,2H),3.83-3.76(m,2H),3.67-3.54(m,3H)。手性分析管柱：管柱名称：IC-3 4.6*100mm 3μm；Acq方法设定：IC 45％ B1共溶剂：MeOH[0.2％NH3(7M于MeOH中)]，背压：2000psi，管柱温度：40℃；流速：1.0mL/min.滞留时间：0.860min。

实施例69.合成(R*)-1-(8-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物169)及(S*)-1-(8-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物170)

化合物169及化合物170为使用实施例63中所述的类似程序来制备。

化合物169。MS(ESI)m/z:275[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.63(d,J＝4.7Hz,1H),8.46(br,1H),7.96(br,1H),7.56(s,1H),7.48-7.42(m,2H),3.90-3.78(m,2H),2.77(s,3H)。手性分析管柱：OJ-H(250*4.6mm 5μm)；移动相正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝90:10温度：40℃；流速：1.0mL/min.滞留时间：5.397min。

化合物170。(ESI):m/z＝275[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d₆)δ9.13(s,2H),8.33(dd,J＝4.5,1.4Hz,1H),7.66(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.50(d,J＝2.5Hz,1H),7.43-7.23(m,3H),3.99-3.75(m,1H),3.49(dd,J＝17.1,3.9Hz,1H),3.41-3.20(m,3H),2.57(s,3H)。手性分析管柱：IH(250*4.6mm 5μm)；移动相正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝80:20温度：40℃；流速：1.0mL/min.滞留时间：4.293min。

实施例70.合成(R*)-(7-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物35)及(S*)-(7-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物36)

化合物35及化合物36为使用实施例62中所述的类似程序来制备。

化合物35。MS(ESI)m/z:245[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.65(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),8.52(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.01(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H),7.51(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),7.28(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.14(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),3.86-3.51(m,5H)。手性分析管柱：AY-H(254*4.6mm 5μm)，移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝80:20，温度：40℃，流速：1.0mL/min，波长：214nm&254nm，仪器：SHIMADZU，注射体积：4μl，小瓶：86。滞留时间：7.206min。

化合物36。MS(ESI)m/z:245[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.64(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),8.53(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.01(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),7.28(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.14(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),3.90-3.50(m,5H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)，移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝80:20，温度：40℃，流速：1.0mL/min，波长：214nm&254nm，仪器：SHIMADZU，注射体积：0.5μl，小瓶：87。滞留时间：6.382min。

实施例71.合成(R*)-1-(7-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物33)及(S*)-1-(7-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物34)

化合物33及化合物34为使用实施例63中所述的类似程序来制备。

化合物33。MS(ESI)m/z:259[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.65(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),8.53(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),8.02(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H),7.53(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),7.28(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.15(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),3.94-3.82(m,1H),3.78-3.55(m,4H),2.76(s,3H)。手性分析管柱：OJ-H(250*4.6mm 5μm)，移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝95:5，温度：40℃，流速：1.0mL/min，波长：214nm&254nm，仪器：SHIMADZU，注射体积：1μl，小瓶：28。滞留时间：6.713min。

化合物34。MS(ESI)m/z:259[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.66(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),8.53(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),8.02(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H),7.54(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),7.28(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.15(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),3.94-3.82(m,1H),3.78-3.55(m,4H),2.76(s,3H)。手性分析管柱：OJ-H(250*4.6mm 5μm)，移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝95:5，温度：40℃，流速：1.0mL/min，波长：214nm&254nm，仪器：SHIMADZU，注射体积：1μl，小瓶：29。滞留时间：7.519min。

实施例72.合成(R*)-(7-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物171)及(S*)-(7-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物172)

化合物171及化合物172为使用实施例62中所述的类似程序来制备。

化合物171。MS(ESI)m/z:261[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.62(dd,J＝5.6,1.3Hz,1H),8.48(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.97(dd,J＝8.5,5.6Hz,1H),7.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),3.87-3.69(m,2H),3.69-3.39(m,3H)。手性分析管柱：IG(4.6*250mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝60:40；温度：40℃；流速：1.0mL/min；波长：214nm&254nm；滞留时间：10.06min。

化合物172。MS(ESI)m/z:261[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.62(d,J＝4.7Hz,1H),8.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.97(dd,J＝8.5,5.6Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),3.91-3.69(m,2H),3.71-3.40(m,3H)。手性分析管柱：IG(4.6*250mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝60:40；温度：40℃；流速：1.0mL/min；波长：214nm&254nm；滞留时间：15.66min。

实施例73.合成(R*)-1-(7-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物173)及(S*)-1-(7-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物174)/>

化合物173及化合物174为使用实施例63中所述的类似程序来制备。

化合物173。MS(ESI)m/z:275[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.73-8.55(m,1H),8.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.98(dd,J＝8.5,5.6Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),3.90(s,1H),3.83-3.46(m,4H),2.74(s,3H)。手性分析管柱：IE(4.6*250mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝70:30；温度：40℃；流速：1.0mL/min；波长：254nm；滞留时间：5.17min。

化合物174。MS(ESI)m/z:275[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.63(dd,J＝5.6,1.0Hz,1H),8.55-8.43(m,1H),7.99(dd,J＝8.5,5.7Hz,1H),7.52(d,J＝2.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),3.94-3.57(m,5H),2.74(s,3H)。手性分析管柱：IE(4.6*250mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝70:30；温度：40℃；流速：1.0mL/min；波长：254nm；滞留时间：5.57min。

实施例74.合成(R*)-(6-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物175)及(S*)-(6-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物176)

化合物175及化合物176为使用实施例62中所述的类似程序来制备。

化合物175。MS(ESI)m/z:245[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.62(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),8.50(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.99(dd,J＝8.5,5.6Hz,1H),7.35-7.26(m,3H),3.92-3.71(m,2H),3.71-3.52(m,3H)。手性分析管柱：AD-H(4.6*100mm 5μm)，共溶剂：甲醇[0.2％NH3(7M于甲醇中)]；样本孔13C，温度：40℃，流速：4.0mL/min，CO2％值：80.0，共溶剂％值：20.0，前压(巴)：147.3注射体积：5μl，滞留时间：1.55min。

化合物176。MS(ESI)m/z:245[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.62(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),8.50(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.99(dd,J＝8.5,5.6Hz,1H),7.35-7.26(m,3H),3.92-3.71(m,2H),3.71-3.52(m,3H)。手性分析管柱：AD-H(4.6*100mm 5μm)，共溶剂：甲醇[0.2％NH3(7M于甲醇中)]；样本孔13C，温度：40℃，流速：4.0mL/min，CO2％值：80.0，共溶剂％值：20.0，前压(巴)：147.3注射体积：5μl，滞留时间：1.26min。

实施例75.合成(R*)-1-(6-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物177)及(S*)-1-(6-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物178)

化合物177及化合物178为使用实施例63中所述的类似程序来制备。

化合物177。MS(ESI)m/z:259[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.62(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),8.41(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),7.90(dd,J＝8.5,5.6Hz,1H),7.35-7.27(m,3H),4.00-3.58(m,5H),2.77(s,3H)。手性分析管柱：IG(100*4.6mm,5μm)，共溶剂：甲醇[0.2％NH3(7M于甲醇中)]，温度：40℃，流速：3.0mL/min，注射体积：5μl，背压：2000psi，运行时间：4.0分钟，滞留时间：1.80min。

化合物178。MS(ESI)m/z:259[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.62(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),8.41(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),7.90(dd,J＝8.5,5.6Hz,1H),7.35-7.27(m,3H),4.00-3.58(m,5H),2.77(s,3H)。手性分析管柱：IG(100*4.6mm,5μm)，共溶剂：甲醇[0.2％NH3(7M于甲醇中)]，温度：40℃，流速：3.0mL/min，注射装置：5μl，背压：2000psi，运行时间：4.0分钟，滞留时间：1.42min。

实施例76.合成(R*)-(3-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物179)及(S*)-(3-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物180)

化合物179及化合物180为使用实施例62中所述的类似程序来制备。

化合物179。MS(ESI)m/z:261[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.56(d,J＝4.6Hz,1H),8.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.86(dd,J＝8.4,5.5Hz,1H),7.50(d,J＝2.3Hz,1H),7.42(m,2H),3.74(m,2H),3.64-3.40(m,3H)。手性分析管柱：AD-H(100*4.6mm 5μm)；移动相：甲醇[0.2％NH3(7M于甲醇中)]，温度：40℃；流速：4.0mL/min，滞留时间：2.76min。

化合物180。MS(ESI)m/z:261[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.56(d,J＝4.6Hz,1H),8.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.86(dd,J＝8.4,5.5Hz,1H),7.50(d,J＝2.3Hz,1H),7.42(m,2H),3.74(m,2H),3.64-3.40(m,3H)。手性分析管柱：AD-H(100*4.6mm 5μm)；移动相：甲醇[0.2％NH3(7M于甲醇中)]，温度：40℃；流速：4.0mL/min，滞留时间：2.15min。

实施例77.合成(R*)-(3-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物39)及(S*)-(3-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物40)/>

制备3-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-(2-甲氧苯基)丙酸甲酯

在0℃下向叔丁醇钾(potassium tert-butoxide)(5.38g,48.0mmol)于四氢呋喃(500mL)中的溶液中添加2-(2-甲氧苯基)乙酸甲酯(7.92g,44.0mmol)。在0℃下搅拌1h之后，添加3-溴-2-(氯甲基)-5-氟吡啶(9g,40.0mmol)。将反应在环境温度下搅拌3h。在反应完成后，添加乙酸乙酯(200mL)及水(200mL)。将混合物用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，干燥并浓缩。将所得油液经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(90％)及乙酸乙酯(10％)的梯度洗提来纯化，以提供呈无色油液的3-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-(2-甲氧苯基)丙酸甲酯(8.09g，产率：55％)。MS(ESI)m/z:368[M+H]⁺。

制备3-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-(2-甲氧苯基)丙-1-醇

在0℃下向3-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-(2-甲氧苯基)丙酸甲酯(11.56g,31.2mmol)于四氢呋喃(150mL)中的溶液中添加氢化铝锂(1.06g,28.0mmol)。将反应在0℃搅拌1h，在反应完成后，添加水(6mL)淬熄反应并接着过滤。将滤液浓缩。将所得油液经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(80％)及乙酸乙酯(20％)的梯度洗提来纯化，以提供呈无色油液的3-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-(2-甲氧苯基)丙-1-醇(6.70g，产率：63％)。MS(ESI)m/z:340[M+H]⁺。

制备2-(1-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-3-羟基丙-2-基)酚

在0℃下向3-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-(2-甲氧苯基)丙-1-醇(6.7g,19.6mmol)于二氯甲烷(70mL)中的溶液中添加三溴化硼(40mL,39.2mmol)。将反应混合物冷却至0℃并在该温度下搅拌3h。在反应完成后，添加碳酸氢钠溶液(100mL)以将pH调整至10，并接着用二氯甲烷(50mL×2)萃取，干燥并浓缩。将所得油液经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(70％)及乙酸乙酯(30％)的梯度洗提来纯化，以提供呈白色固体的2-(1-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-3-羟基丙-2-基)酚(4.25g，产率：64.5％)。MS(ESI)m/z:326[M+H]⁺。

制备(3-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲醇/>

向2-(1-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-3-羟基丙-2-基)酚(2.11g,6.46mmol)于二甲基亚砜(5mL)中的溶液中添加碘化铜(I)(124mg,646μmol)及碳酸铯(4.20g,12.9mmol)。将反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌16h。在反应完成后，添加乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)，并将混合物用盐水(100mL×2)洗涤，干燥并浓缩。将所得油液经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(80％)及乙酸乙酯(20％)的梯度洗提来纯化，以提供呈无色油液的(3-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲醇(900mg，产率：56.9％)。MS(ESI)m/z:246[M+H]⁺。

制备2-((3-氟-10,11-二氢-5H-苯并[4,5]环庚[1,2-b]吡啶-10-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮

在0℃下向(3-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲醇(0.9g,3.66mmol)、酞酰亚胺(807mg,5.49mmol)及三苯膦(1.91g,7.32mmol)于甲苯(30mL)中的溶液中添加偶氮二羧酸二异丙酯(1.48g,7.32mmol)。将反应在0℃下搅拌2h。在反应完成后，添加乙酸乙酯(50mL)并将混合物用水(100mL×2)洗涤，干燥并浓缩。将粗物用甲醇50mL溶解并接着过滤。收集白色固体。MS(ESI)m/z:375[M+H]⁺。

制备(3-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺

向2-((3-氟-10,11-二氢-5H-苯并[4,5]环庚[1,2-b]吡啶-10-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.2g,3.20mmol)于乙醇(50mL)中的溶液中添加水合联胺(0.5mL)。将反应混合物加热至90℃并在该温度下搅拌1h。在反应完成后，将混合物过滤并移除滤液。将所得残余物用二氯甲烷(50mL)溶解，用水(100mL×3)洗涤，接着干燥并浓缩。粗物无需进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)m/z:245[M+H]⁺。

制备((3-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯

向(3-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(0.78g,3.19mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加三乙胺(966mg,9.57mmol)及二碳酸二-叔丁酯(1.04g,4.78mmol)。将反应在环境温度下搅拌1h。在反应完成后，将混合物用水(50mL×2)洗涤、干燥并浓缩。将所得油液经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)及至石油醚(90％)及乙酸乙酯(10％)的梯度洗提来纯化，以提供呈白色固体的((3-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯(900mg,2.61mmol)。MS(ESI)m/z:345[M+H]⁺。

((3-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲基)胺甲酸叔丁酯的手性分离

化合物经由手性HPLC使用以下所列的条件来纯化，以得到I-17-9(410mg，滞留时间：0.627min)及I-17-10(374mg，滞留时间：0.740min)。

仪器：SFC-150(Thar,Waters)

管柱：AD 20*250mm,10μm(Daicel)

管柱温度：35℃

移动相：CO2/甲醇(0.2％甲醇氨)＝70/30

流速：100g/min

背压：100巴

检测波长：214nm

循环时间：2.03min

样本溶液：900mg溶解于45mL甲醇中

注射体积：2mL

合成(R*)-(3-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物39)及(S*)-(3-氟-10,11-二氢苯并-[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)甲胺(化合物40)

将I-17-9(0.1g,290μmol)于氯化氢/甲醇(3M,20mL)中的溶液在环境温度下搅拌整夜。在反应完成后，将溶剂移除并将固体经由冷冻干燥机干燥，以提供39。MS(ESI)m/z:245[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.45-7.31(m,4H),3.76-3.75(m,1H),3.63(dt,J＝17.6,2.4Hz,1H),3.56-3.39(m,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)；移动相正己烷(0.11％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝90:10温度：40℃；流速：1.0mL/min.滞留时间：13.361min。

将I-17-10(0.1g,290μmol)于氯化氢/乙酸乙酯(3M,20mL)中的溶液在环境温度下搅拌整夜。在反应完成后，将溶剂移除并将固体经由冷冻干燥机干燥，以提供40。MS(ESI)m/z:245[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.45-7.31(m,4H),3.78-3.73(m,1H),3.64(dt,J＝17.6,2.4Hz,1H),3.56-3.40(m,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)；移动相正己烷(0.11％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝90:10温度：40℃；流速：1.0mL/min.滞留时间：12.325min。

实施例78.合成(R*)-(3-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物37)及(S*)-(3-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-10-基)-N-甲基甲胺(化合物38)

化合物37及化合物38为使用实施例63中所述的类似程序来制备。

化合物37。MS(ESI)m/z:259[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.48-7.32(m,4H),3.83-3.82(m,1H),3.68-3.60(m,2H),3.55-3.47(m,2H),2.75(s,3H)。手性分析管柱：AD-H(250*4.6mm 5μm)；移动相正己烷(0.11％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝90:10温度：40℃；流速：1.0mL/min.滞留时间：9.167min。

化合物38。MS(ESI)m/z:259[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.54-8.53(m,1H),8.02-7.99(m,1H),7.45-7.31(m,4H),3.83-3.82(m,1H),3.65-3.60(m,2H),3.50-3.49(m,2H),2.74(s,3H)。手性分析管柱：AD-H(250*4.6mm 5μm)；移动相正己烷(0.11％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝90:10温度：40℃；流速：1.0mL/min，滞留时间：13.350min。

实施例79.合成(R*)-(4-氟-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-基)甲胺(化合物153)及(S*)-(4-氟-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[2,3-c]吡啶-6-基)甲胺(化合物154)

制备4-氟苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-羧酸甲酯

在氮气下向2-(2-羟苯基)乙酸甲酯(1.3g,7mmol)于二甲基亚砜(10mL)中的溶液中添加碘化铜(I)(150mg,0.8mmol)、碳酸铯(5.2g,18mmol)及3,5-3,5-二氟异烟碱醛(1.0g,7mmol)。将反应混合物加热至100℃，并在该温度下搅拌2h。在反应完成后，将乙酸乙酯(90mL)及水(150mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗。将层分离并将有机相用盐水(2×100mL)洗涤。将合并的有机物以无水硫酸钠干燥，过滤并于真空中浓缩。将所得固体经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(70％)及乙酸乙酯(30％)的梯度洗提来纯化，以提供呈白色固体的4-氟苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-羧酸甲酯(0.65g，产率：30％)。(ESI)m/z:272[M+H]⁺。

制备4-氟-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-羧酸甲酯

向4-氟苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-羧酸甲酯(0.65g,2.5mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加硼氢化钠(0.3g,8mmol)及氯化镍(0.35g,2.5mmol)。将反应在环境温度下搅拌1h。添加冰水(10mL)以淬熄反应。接着将乙酸乙酯(60mL)添加至混合物中并将所得双相混合物转移至分液漏斗中。将层分离并将有机相用盐水(50mL)洗涤。将合并的有机物以无水硫酸钠干燥，过滤并于真空中浓缩。将所得油液经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(70％)及乙酸乙酯(30％)的梯度洗提来纯化，以提供呈白色固体的4-氟-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[2,3-c]吡啶-6-羧酸甲酯(0.45g，产率：68％)。(ESI)m/z:274[M+H]⁺。

制备(4-氟-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-基)甲醇/>

向4-氟-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-羧酸甲酯(0.45g,3mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加氢化铝锂(330mg,6mmol)。将反应在0℃下搅拌1h。将冰水(10mL)添加至反应容器中。接着将乙酸乙酯(30mL)及水(30mL)添加至混合物中。将层分离并将有机相(org phase)用盐水(2×15mL)洗涤。将合并的有机物以无水硫酸钠干燥，过滤并于真空中浓缩。将所得油液经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(15％)及乙酸乙酯(85％)的梯度洗提来纯化，以提供呈黄色油液的((4-氟-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-基)甲醇(0.25g，产率：62％)。(ESI)m/z:246[M+H]⁺。

制备2-((4-氟-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮

在氮气下在冰浴中向((4-氟-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-基)甲醇(0.25g,1.0mmol)、2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(0.3g,1.6mmol)及三苯膦(3.3g,2.1mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中添加偶氮二羧酸二异丙酯(0.65g,3.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h。在反应完成后，将乙酸乙酯(50mL)及水(80mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗。将层分离并将有机相用水(2×15mL)洗涤。将合并的有机物以无水硫酸钠干燥，过滤并于真空中浓缩。所得混合物不纯化即用于下一步骤中。(ESI)m/z:375[M+H]⁺。

制备(4-氟-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-基)甲胺

/>

向2-((4-氟-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(粗物，1.0mmol)于乙醇(30mL)中的溶液中添加水合联胺(85％aq.1.29g,25.8mmol)。在搅拌下将混合物加热至80℃持续2h。在反应完成后，将反应冷却至环境温度，过滤以移除固体并将滤液于真空中浓缩，以得到所得混合物，其无需纯化即用于下一步骤中。(ESI)m/z:245[M+H]⁺。

制备((4-氟-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)胺甲酸叔丁酯

向(4-氟-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-基)甲胺(粗物，1.0mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加三乙胺(9.50g,93.9mmol)及二碳酸二-叔丁酯(7.15g,32.8mmol)。将混合物在环境温度下搅拌整夜。将水(20mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗。将层分离并将有机相用饱和水性盐水(2×100mL)洗涤。将合并的有机物以无水硫酸钠干燥，过滤并于真空中浓缩。将所得油液经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(80％)及乙酸乙酯(20％)的梯度洗提来纯化，以提供呈白色固体的((4-氟-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)胺甲酸叔丁酯(0.16g，产率：46％)。(ESI)m/z:345[M+H]⁺。

((4-氟-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)胺甲酸叔丁酯的手性分离

将((4-氟-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)胺甲酸叔丁酯(0.16g,0.5mmol)使用下列条件下经由手性分离来纯化：仪器：SFC-80(Waters)，管柱：AD20*250mm,10μm(Daicel)，管柱温度：35℃，移动相：CO2/IPA(0.2％甲醇氨)＝80/20，流速：110g/min，背压：100巴，检测波长：214nm，循环时间：4.5min，样本溶液：160mg溶于40mL甲醇中及注射体积：1mL，以提供呈白色固体的I-18-8(50mg，滞留时间＝1.2min)及呈白色固体的I-18-9(50mg，滞留时间＝1.4min)。

合成(R*)-(4-氟-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂并[2,3-c]吡啶-6-基)甲胺(化合物153)及(S*)-(4-氟-5,6-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[2,3-c]吡啶-6-基)甲胺(化合物154)/>

将化合物I-18-1(30mg,0.1mmol)于3M氯化氢/甲醇(5mL)中的溶液在环境温度下搅拌2h。在反应完成后，将混合物于真空中蒸发至干，并接着冷冻干燥，以产出化合物153。MS(ESI)m/z:245[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.62-8.40(m,2H),7.43-7.32(m,4H),3.75-3.33(m,5H)。手性分析管柱：IG(100*4.6mm,5μm)，共溶剂：甲醇[0.2％NH3(7M于甲醇中)]，温度：40℃，流速：3.0mL/min，注射装置：5μl，背压：2000psi，运行时间：3.5分钟，滞留时间＝1.32min。

将化合物I-18-9(20mg,0.09mmol)于3M氯化氢/甲醇(5mL)中的溶液在环境温度下搅拌2h。在反应完成后，将混合物于真空中蒸发至干，并接着冷冻干燥，以产出化合物154。MS(ESI)m/z:245[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.62-8.40(m,2H),7.43-7.32(m,4H),3.75-3.33(m,5H)。手性分析管柱：IG(100*4.6mm,5μm)，共溶剂：甲醇[0.2％NH3(7M于甲醇中)]，温度：40℃，流速：3.5mL/min，注射装置：5μl，背压：2000psi，运行时间：3.5分钟，滞留时间＝1.51min。

实施例80.合成(S*)-(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物7)及(R*)-(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物8)

制备苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-羧酸甲酯

向2-(3-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(5.3g,23.0mmol)于DMSO(50mL)中的溶液中添加2-羟基苯甲醛(4.21g,34.5mmol)、CuI(438mg,2.30mmol)及K₂CO₃(6.34g,46.0mmol)。在N₂气氛下将反应混合物加热至120℃并在该温度下搅拌2h。在反应完成后，添加水及乙酸乙酯并将有机相用盐水(200mL×3)洗涤，干燥并浓缩。将所得物质经由硅胶管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(87％)及乙酸乙酯(13％)的梯度洗提来纯化，以提供呈白色固体的苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-羧酸甲酯(2.1g，产率：36％)。MS(ESI)::m/z＝254[M+H]⁺。

制备10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-羧酸甲酯/>

在0℃下向苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-羧酸甲酯(2.1g,8.29mmol)于乙醇(300mL)中的溶液中添加氯化钴六水合物(1.97g,8.29mmol)及NaBH₄(3.14g,82.8mmol)。将反应在环境温度下搅拌4h。在反应完成后，添加水及DCM，并混合物用DCM(100mL×3)萃取，干燥并浓缩。粗产物(1.72g)无需进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI):m/z＝255[M+H]⁺。

制备(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲醇

在0℃下向10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-羧酸甲酯(1.72g,6.73mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加LiAlH₄(508mg,13.4mmol)。将反应在环境温度下搅拌2h。在反应完成后，添加水(3g)及乙酸乙酯(50mL)，并接着过滤。将滤液浓缩。将所得油液经由硅胶管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(80％)及乙酸乙酯(20％)的梯度洗提来纯化，以提供呈黄色油液的(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)甲醇(0.9g，产率：47.8％(2步骤))。MS(ESI):m/z＝228[M+H]⁺。

制备2-((10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮

在0℃下向(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲醇(0.8g,3.52mmol)、酞酰亚胺(776mg,5.28mmol)及三苯膦(1.84g,7.04mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中添加偶氮二羧酸二异丙酯(1.42g,7.04mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h。在反应完成后，添加水(20mL)及乙酸乙酯(20mL)，并将有机相干燥并浓缩。粗产物无需进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI):m/z＝357[M+H]⁺。

制备((10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲基)胺甲酸叔丁酯/>

向2-((10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.4g,3.92mmol)于乙醇(50mL)中的溶液中添加水合联胺(1.95g,39.1mmol)。将反应混合物加热至100℃并在该温度下搅拌2h，将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物溶解于DCM(20mL)中，并添加二碳酸二-叔丁酯(693mg,3.18mmol)及三乙胺(802mg,7.95mmol)。将反应在环境温度下搅拌2h。添加水(50mL)及DCM(50mL)，并接着将有机相干燥并浓缩。将所得油液经由硅胶管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(85％)及乙酸乙酯(15％)的梯度洗提来纯化，以提供呈无色油液的((10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)甲基)胺甲酸叔丁酯(720mg，产率：55.8％(3步骤))。MS(ESI):m/z＝327[M+H]⁺。

制备(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺

将((10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲基)胺甲酸叔丁酯(0.76g,2.32mmol)于3M HCl/甲醇(20mL)中的溶液在环境温度下搅拌16h。在反应完成后，移除溶剂并将残余物用1M NaOH水溶液中和，并接着用DCM(50mL)萃取，将有机相经由Na₂SO₄干燥并于真空中蒸发，以得到(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺。MS(ESI):m/z＝227[M+H]⁺。

(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺的手性分离

将400mg的(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺经由以下条件来分离：

仪器：Gilson-281管柱：AY 20*250,10μm

移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝80:20

流速：35mL/min

每次注射的运行时间：14min

注射：0.8mL

样本溶液：400mg于36mL MeOH中

得到呈其游离碱形式的化合物7(160mg，滞留时间＝10.04min)及化合物8(172mg，滞留时间＝13.00min)。

合成(S*)-(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物7)及(R*)-(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物8)

使用3M HCl/甲醇将化合物7(游离碱形式)转换成其HCl盐。MS(ESI):m/z＝227[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.54(m,1H),8.17-8.15(m,1H),7.76(m,1H),7.41-7.24(m,4H),3.99-3.94(m,1H),3.55-3.49(m,1H),3.39-3.34(m,1H),3.28-3.24(m,2H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝90:10；温度：40℃；流速：1.0mL/min；滞留时间：10.027min。

使用3M HCl/甲醇将化合物8(游离碱形式)转换成其HCl盐。MS(ESI):m/z＝227[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65-8.39(m,1H),8.36-7.97(m,1H),7.92-7.53(m,1H),7.48-7.12(m,4H),3.99-3.94(s,1H),3.55-3.49(m,1H),3.39-3.32(m,1H),3.29-3.15(m,2H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝90:10；温度：40℃；流速：1.0mL/min；滞留时间：13.023min。

实施例81.合成(S*)-1-(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物5)及(R*)-1-(10,11-二氢苯并-[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物6)

化合物5及化合物6为使用实施例63中所述的类似程序来制备。

实施例82.合成(S*)-1-(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)-N-乙基甲胺(化合物108)及(R*)-1-(10,11-二氢苯并-[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)-N-乙基甲胺(化合物109)

/>

化合物108及化合物109为使用实施例63中所述的类似程序来制备。

化合物108。MS(ESI):m/z＝255[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.56(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),8.20(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),7.46-7.44(m,1H),7.37-7.31(m,2H),7.26-7.19(m,1H),4.11-4.06(m,1H),3.55(dd,J＝15.1,3.2Hz,1H),3.45-3.40(m,1H),3.36-3.32(m,2H),3.20-3.15(m,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。手性分析管柱：IA(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％ DEA):IPA(0.1％DEA)＝95:5；温度：40℃；流速：1.0mL/min.滞留时间：5.870min。

化合物109。MS(ESI):m/z＝255[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.55-8.53(m,1H),8.17-8.15(m,1H),7.77-7.74(m,1H),7.44-7.22(m,4H),4.06-4.04(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.45-3.40(m,1H),3.37-3.27(m,2H),3.21 -3.15(m,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。手性分析：管柱：IA(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％ DEA):IPA(0.1％DEA)＝95:5；温度：40℃；流速：1.0mL/min。滞留时间：6.288min。

实施例83.合成(S*)-1-(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)-N,N-二甲基甲胺(化合物110)及(R*)-1-(10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)-N,N-二甲基甲胺(化合物111)

向化合物7(1.10mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加甲醛(164mg,5.50mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(699mg,3.30mmol)。将反应在环境温度下搅拌1h。在反应完成后，移除溶剂并添加二氯甲烷(50mL)，将有机相用碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤，接着干燥并浓缩。将粗物经由制备型-HPLC纯化，以得到呈无色油液的200mg。将油液溶解于4M氯化氢/甲醇(2mL,8mmol)中。将溶液在环境温度下搅拌30min。在反应完成后，移除溶剂并将固体经由冷冻干燥机干燥，以给出化合物110。MS(ESI):m/z＝255[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.52(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.09(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.70(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,0.8Hz,1H),7.36-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),4.10-4.05(m,1H),3.65(dd,J＝13.6,9.2Hz,1H),3.46-3.39(m,2H),3.32-3.29(m,1H),3.02(d,J＝4Hz,6H)。手性分析：管柱：IG(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％ DEA):IPA(0.1％DEA)＝100:2；温度：40℃；流速：1.0mL/min，滞留时间：6.477min。

向化合物8(353μmol)于甲醇(15mL)中的溶液中添加甲醛(52.8mg,1.76mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(222mg,1.05mmol)。将反应在环境温度下搅拌1h。在反应完成后，移除溶剂并添加二氯甲烷(50mL)，将有机相用碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤，接着干燥并浓缩。将粗物经由制备型-HPLC纯化，以得到60mg的无色油液。将油液溶解于4M氯化氢/甲醇(2mL,8mmol)中。将溶液在环境温度下搅拌30min。在反应完成后，移除溶剂并将固体经由冷冻干燥机干燥化合物111。MS(ESI):m/z＝255[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.46(d,J＝4.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(dd,J＝8,4.8Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.23(m,2H),7.21(td,J＝7.2,1.6Hz,1H),4.01-3.95(m,1H),3.64(dd,J＝13.2,9.6Hz,1H),3.40(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),3.37-3.23(m,2H),3.03(d,J＝12.8Hz,6H)。手性分析：管柱：IG(250*4.6mm5μm)；移动相：正己烷(0.1％ DEA):IPA(0.1％DEA)＝100:2；温度：40℃；流速：1.0mL/min，滞留时间：7.875min。

实施例84.合成(S*)-(8-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物120)及(R*)-(8-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物121)

化合物120及化合物121为使用实施例80中的类似程序来制备。

化合物120。(ESI):m/z＝261[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.48(d,J＝4Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.56(m,1H),7.42(s,1H),7.32-7.26(m,2H),3.86(s,1H),3.42-3.39(m,3H),3.18(dd,J＝14.8,8.4Hz,1H)。手性分析管柱：IG(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝70:30；温度：40℃；流速：1.0mL/min.滞留时间：11.806min。

化合物121。MS(ESI):m/z＝261[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.49(d,J＝4.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.43(d,J＝1.6Hz,,1H),7.33-7.28(m,2H),3.90-3.85(m,1H),3.45-3.30(m,3H),3.19(dd,J＝15.2,8.8Hz,1H)。手性分析管柱：IG(250*4.6mm5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝70:30；温度：40℃；流速：1.0mL/min.滞留时间：16.859min。

实施例85.合成(S*)-(8-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物122)及(R*)-(8-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物123)

/>

化合物122及化合物123为使用实施例63中的类似甲基化程序来制备。

化合物122。(ESI):m/z＝261[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.58(d,J＝4.4Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.52(d,J＝1.2Hz,,1H),7.37-7.31(m,2H),4.09(s,1H),3.54-3.36(m,3H),3.33-3.27(m,1H),2.82(s,3H)。手性分析管柱：IA(250*4.6mm5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝90:10；温度：40℃；流速：1.0mL/min.滞留时间：7.136min。

化合物123。(ESI):m/z＝261[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.55(d,J＝4.4Hz,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.49(d,J＝1.6Hz,,1H),7.36-7.30(m,2H),4.04(s,1H),3.52-3.35(m,3H),3.33-3.24(m,1H),2.82(s,3H)。手性分析管柱：IA(250*4.6mm5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝90:10；温度：40℃；流速：1.0mL/min.滞留时间：6.255min。

实施例86.合成(S*)-(7-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物124)及(R*)-(7-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物125)

化合物124及化合物125为使用实施例80中的类似程序来制备。

化合物124。MS(ESI):m/z＝261.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.40(d,J＝3.5Hz,1H),8.22(s,3H),7.74(d,J＝7.1Hz,1H),7.43-7.40(m,3H),7.24(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),3.78-3.77(m,1H),3.38-3.33(m,2H),3.11-3.03(m,2H)。手性分析管柱：AD-H(250*4.6mm5μm)，移动相：正己烷(0.11％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝70:30，温度：40℃，流速：1.0mL/min，滞留时间：8.941min。

化合物125。MS(ESI):m/z＝261[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.41(dd,J＝1.5,4.5Hz,1H),8.28(s,3H),7.75(dd,J＝1.0,8.5Hz,1H),7.43-7.40(m,3H),7.25(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H),3.78-3.75(m,1H),3.39-3.33(m,2H),3.11-3.04(m,2H)。手性分析管柱：AD-H(250*4.6mm 5μm)，移动相：正己烷(0.11％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝70:30，温度：40℃，流速：1.0mL/min，滞留时间：13.476min。

实施例87.合成(S*)-(7-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物126)及(R*)-(7-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物127)/>

化合物126及化合物127为使用实施例63中的类似甲基化程序来制备。

化合物126。MS(ESI):m/z＝275.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.27(bs,1H),8.83(bs,1H),8.40(dd,J＝1.0,4.5Hz,1H),7.76(dd,J＝1.0,8.5Hz,1H),7.44-7.40(m,3H),7.25(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),3.88-3.83(m,1H),3.45-3.37(m,2H),3.22-3.06(m,2H),2.61(t,J＝5.5Hz,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)，移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝70:30，温度：40℃，流速：1.0mL/min，滞留时间：6.022min。

化合物127。MS(ESI):m/z＝275[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.27(bs,1H),8.83(bs,1H),8.40(dd,J＝1.0,4.5Hz,1H),7.76(dd,J＝1.0,8.5Hz,1H),7.44-7.40(m,3H),7.25(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),3.88-3.83(m,1H),3.42-3.39(m,2H),3.19-3.07(m,2H),2.61(t,J＝5.5Hz,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)，移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝70:30，温度：40℃，流速：1.0mL/min，滞留时间：4.621min。

实施例88.合成(S*)-(8-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物128)及(R*)-(8-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物129)

化合物128及化合物129为使用实施例80中的类似程序来制备。

化合物128。Ms(ESI):m/z＝241[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.49-8.46(m,1H),8.01(dd,J＝19.6,8.4Hz,1H),7.67-7.60(m,1H),7.20-7.11(m,3H),3.89-3.86(m,1H),3.46-3.25(m,3H),3.20-3.13(m,1H),2.34(s,3H)。手性分析管柱：管柱：IG(4.6*250mm 5μm)，移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝60:40，波长：214nm&254nm，流速：1.0mL/min，温度：40℃。滞留时间＝11.258min。

化合物129。MS(ESI):m/z＝241[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.54(bs,1H),8.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(bs,1H),7.24-7.14(m,3H),4.01(bs,1H),3.54-3.23(m,4H),2.35(s,3H)。手性分析管柱：管柱：IG(4.6*250mm 5μm)，移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝60:40，波长：214nm&254nm，流速：1.0mL/min，温度：40℃。滞留时间＝18.210min。

实施例89.合成(S*)-N-甲基-1-(8-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物130)及(R*)-N-甲基-1-(8-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物131)

化合物130及化合物131为使用实施例63中的类似甲基化程序来制备。

化合物130。MS(ESI):m/z＝254[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.49(d,J＝4Hz,1H),8.02(d,J＝8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.21-7.12(m,3H),4.10-3.78(m,1H),3.45-3.35(m,3H),3.19(dd,J＝14.8,7.6Hz,1H),2.81(s,3H),2.35(s,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝70:30；温度：40℃；流速：1.0mL/min；波长：254nm；仪器：SHIMADZU；注射体积：5μl；滞留时间＝6.236min。

化合物131。MS(ESI)m/z:255[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.59(d,J＝4.8Hz,1H),8.28(d,J＝8Hz,1H),7.87(dd,J＝8.0,5.2Hz,1H),7.30-7.15(m,3H),4.14(s,1H),3.57-3.26(m,4H),2.82(s,3H),2.36(s,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝70:30；温度：40℃；流速：1.0mL/min；波长：254nm；仪器：SHIMADZU；注射体积：5μl；滞留时间＝4.640min。

实施例90.合成(S*)-(7-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物132)及(R*)-(7-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物133)

化合物132及化合物133为使用实施例80中的类似程序来制备。

化合物132。MS(ESI)m/z:241[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.54(dd,J＝1.2,4.2Hz,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(dd,J＝4.2,8.4Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),4.01-3.98(m,1H),3.50(dd,J＝2.8,15.2Hz,1H),3.36-3.33(m,1H),3.24-3.17(m,2H),2.34(s,3H)。手性分析管柱：AD-H(250*4.6mm5μm)，移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝70:30，温度：40℃，流速：1.0mL/min，滞留时间：10.769min。

化合物133。MS(ESI):241[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.55(dd,J＝1.6,4.2Hz,1H),8.19(dd,J＝1.2,8.8Hz,1H),7.79(dd,J＝4.2,8.4Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(s,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),4.02-4.00(m,1H),3.50(dd,J＝3.2,15.2Hz,1H),3.39-3.33(m,1H),3.26-3.19(m,2H),2.36(s,3H)。手性分析管柱：AD-H(250*4.6mm5μm)，移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝70:30，温度：40℃，流速：1.0mL/min，滞留时间：8.369min。

实施例91.合成(S*)-N-甲基-1-(7-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物134)及(R*)-N-甲基-1-(7-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物135)

化合物134及化合物135为使用实施例63中的类似甲基化程序来制备。

化合物134。MS(ESI)m/z:255[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.51(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H),8.07(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.69(dd,J＝4.2,8.4Hz,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),3.99-3.97(m,1H),3.47-3.34(m,3H),3.23-3.18(m,1H),2.81(s,3H),2.36(s,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)，移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝80:20，温度：40℃，流速：1.0mL/min，滞留时间：5.467min。

化合物135。MS(ESI):m/z:255[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.50(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H),8.06(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.68(dd,J＝4.2,8.4Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),3.98-3.96(m,1H),3.46-3.34(m,3H),3.23-3.17(m,1H),2.81(s,3H),2.36(s,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)，移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝80:20，温度：40℃，流速：1.0mL/min，滞留时间：11.709min。

实施例92.合成(S*)-(9-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物136)及(R*)-(9-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物137)

化合物136及化合物137为使用实施例80中的类似程序来制备。

化合物136。MS(ESI):m/z 245[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.87(d,J＝7.2Hz,1H),7.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(t,J＝8.4Hz,1H),3.99-3.97(m,1H),3.59-3.53(m,1H),3.44-3.33(m,2H),3.10-3.04(m,1H)。手性分析管柱：IA(4.6*250mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝80:20；温度：40℃；流速：1.0mL/min；波长：214nm&254nm；滞留时间＝7.496min。

化合物137。MS(ESI):m/z 245[M+H]⁺。₁H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.49(d,J＝4.4Hz,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.56-7.53(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(t,J＝8.4Hz,1H),4.02-3.97(m,1H),3.59-3.53(m,1H),3.44-3.33(m,2H),3.12-3.06(m,1H)。手性分析管柱：IA(4.6*250mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝80:20；温度：40℃；流速：1.0mL/min；波长：214nm&254nm；滞留时间＝5.800min。

实施例93.合成(S*)-1-(9-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物138)及(R*)-1-(9-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物139)

化合物138及化合物139为使用实施例63中的类似甲基化程序来制备。

化合物138。MS(ESI):m/z 259[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.53(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),7.99(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.63(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.05-7.00(m,1H),4.11-4.05(m,1H),3.67-3.61(m,1H),3.49-3.39(m,2H),3.20-3.14(m,1H),2.83(s,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝80:20；温度：40℃；流速：1.0mL/min；波长：214nm&254nm；仪器：SHIMADZU；滞留时间＝8.156min。

化合物139。MS(ESI):m/z 259[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.50(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.59-7.56(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.04-6.99(m,1H),4.07-4.02(m,1H),3.66-3.61(m,1H),3.49-3.34(m,2H),3.16-3.09(m,1H),2.83(s,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝80:20；温度：40℃；流速：1.0mL/min；波长：214nm&254nm；仪器：SHIMADZU；滞留时间＝5.123min。

实施例94.合成(S*)-(9-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物140)及(R*)-(9-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物141)

化合物140及化合物141为使用实施例80中的类似程序来制备。

化合物140。MS(ESI):m/z 241[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.51-8.50(m,1H),8.09-8.07(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.19-7.08(m,3H),3.96-3.94(m,1H),3.50-3.45(m,2H),3.31-3.25(m,2H),2.39(s,3H)。手性分析：管柱名称：OZ 4.6*100mm 5μm；Acq.方法设定：OZ 20％ B1；共溶剂；MeOH[0.2％NH₃(7M于MeOH中)]；流速：3.0mL/min；背压：2000psi；管柱温度：40℃；滞留时间＝4.018min。

化合物141。MS(ESI):m/z 241[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.55-8.52(m,1H),8.19-8.16(m,1H),7.77-7.71(m,1H),7.20-7.09(m,3H),3.99-3.98(m,1H),3.55-3.44(m,2H),3.37-3.24(m,2H),2.40(s,3H)。手性分析：管柱名称：OZ 4.6*100mm 5μm；Acq.方法设定：OZ 20％B1；共溶剂；MeOH[0.2％NH₃(7M于MeOH中)]；流速：3.0mL/min；背压：2000psi；管柱温度：40℃；滞留时间＝4.635min。

实施例95.合成(S*)-(9-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物142)及(R*)-(9-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物143)

化合物142及化合物143为使用实施例63中的类似甲基化程序来制备。

化合物142。MS(ESI):m/z 255[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ:8.46-8.41(m,1H),7.99-7.82(m,1H),7.59-7.47(m,1H),7.17-7.06(m,3H),3.92-3.84(m,1H),3.57-3.46(m,2H),3.33-3.11(m,2H),2.81(s,3H),2.38(s,3H)。手性分析管柱：管柱名称：AD-34.6*100mm3μm，Acq.方法设定：AD 15％ B1，共溶剂：MeOH[0.2％NH3(7M于MeOH中)]，流速：3.0mL/min，背压：2000psi，管柱温度：40℃，滞留时间：1.617min。

化合物143。MS(ESI):m/z 255[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ:8.47-8.42(m,1H),8.00-7.83(m,1H),7.61-7.48(m,1H),7.16-7.06(m,3H),3.94-3.84(m,1H),3.55-3.46(m,2H),3.31-3.12(m,2H),2.81(s,3H),2.38(s,3H)。手性分析管柱：管柱名称：AD-34.6*100mm3μm，过程方法：AS1；Acq.方法设定：AD 15％ B1；小瓶：2:B,2；共溶剂：甲醇[0.2％NH3(7M于甲醇中)]；注射体积：5.00μl；通道名称：PDA Ch2 214nm@4.8nm；运行时间：6.0分钟；Proc.Chnl.Descr.：PDACh2 214nm@4.8nm；流速：3.0mL/min；温度：40℃；滞留时间＝2.172min。

实施例96.合成(S*)-(9-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物144)及(R*)-(9-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物145)

化合物144及化合物145为使用实施例80中的类似程序来制备。

化合物144。(ESI):m/z＝261[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.52(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.01(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.63(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),7.37-7.30(m,3H),3.98-3.97(m,1H),3.58-3.35(m,4H)。手性分析管柱：OZ(250*4.6mm 5μm)；方法设定；OZ30％ B2；共溶剂：乙醇[1％NH3(7M于甲醇中)]温度：40℃；流速：3.0mL/min.滞留时间：2.016min。

化合物145。MS(ESI):m/z＝261[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.53(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.04(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.65(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.37-7.31(m,3H),4.00-3.98(m,1H),3.58-3.34(m,4H)。手性分析管柱：OZ(250*4.6mm 5μm)；方法设定；OZ30％ B2；共溶剂：乙醇[1％NH₃(7M于甲醇中)]温度：40℃；流速：3.0mL/min.滞留时间：2.333min。

实施例97.合成(S*)-(9-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物146)及(R*)-(9-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物147)

化合物146及化合物147为使用实施例63中的类似甲基化程序来制备。

化合物146。(ESI):m/z＝275[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.52(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.01(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.63(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.37-7.30(m,3H),4.03-4.01(m,1H),3.61-3.46(m,3H),3.39-3.37(m,1H),2.83(s,3H)。手性分析管柱：IG(250*4.6mm 5μm)；方法设定：35％ B1；共溶剂：甲醇[0.2％NH3(7M于甲醇中)]温度：40℃；流速：3.0mL/min.滞留时间：1.118min。

化合物147。(ESI):m/z＝275[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.53(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.03(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.64(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.37-7.30(m,3H),4.05-4.01(m,1H),3.61-3.46(m,3H),3.41-3.37(m,1H),2.83(s,3H)。手性分析管柱：IG(250*4.6mm 5μm)；方法设定：35％ B1；共溶剂：甲醇[0.2％NH3(7M于甲醇中)]温度：40℃；流速：3.0mL/min.滞留时间：1.496min。

实施例98.合成(R*)-(8-溴-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺化合物(148)

制备(R*)-((10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲基)胺甲酸叔丁酯/>

在环境温度下向化合物8(2.1g,7.07mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加二碳酸二-叔丁酯(2.31g,10.6mmol)及三乙胺(1.42g,14.1mmol)。接着将反应混合物在环境温度下搅拌2h。将水(20mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗。将层分离并将水相用二氯甲烷(2×20mL)洗涤。将合并的有机物以无水硫酸钠干燥，过滤并于真空中浓缩。将所得混合物经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)及乙酸乙酯(0％)至石油醚(80％)及乙酸乙酯(20％)的梯度洗提来纯化，以提供呈无色油液的I-20-1。1.8g。产率：67％。MS(ESI):m/z327[M+H]⁺。

制备(R*)-((8-溴-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲基)胺甲酸叔丁酯

向I-20-1(400mg,1.23mmol)于乙酸(3mL)中的溶液中添加Br₂(224mg,1.4mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3h。在反应完成后，将乙酸乙酯(20mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗。将有机相用饱和碳酸氢钠(2×10mL)及饱和水性盐水(2×5mL)洗涤。将合并的有机物以无水硫酸钠干燥，过滤并于真空中浓缩。将所得油液经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)至石油醚(80％)及乙酸乙酯(20％)的梯度洗提来纯化，以得到呈白色固体的I-20-2(200mg，产率：40％)。(ESI)m/z:405[M+H]⁺。

合成(R*)-(8-溴-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物148)

将化合物I-20-2(200mg,0.5mmol)于3M氯化氢于甲醇(5mL)中的溶液在环境温度下搅拌2h。在反应完成后，将混合物于真空中蒸发至干，并接着冷冻干燥，以产出化合物148。MS(ESI)m/z:305[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.50-8.43(m,1H),7.90-7.89(m,1H),7.55-7.40(m,3H),7.23-7.20(m,1H),3.43-3.20(m,5H)。

实施例99.合成(R*)-(2-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物149)

制备(R*)-11-(((叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-10,11-二氢苯并-[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-1-氧化物

在环境温度下向I-20-1(1.5g,4.59mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(1.58g,9.18mmol)。接着将混合物在环境温度下搅拌16h。在反应完成后，将饱和水性碳酸氢钠(50mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物在环境温度下搅拌30min。将层分离并将水相用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将合并的有机物以无水硫酸钠干燥，过滤并于真空中浓缩，以给出呈黄色油液的I-21-1(1.2g，产率：59％)。MS(ESI):m/z 343[M+H]⁺。

制备(R*)-((2-氯-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲基)胺甲酸叔丁酯

在0℃下向I-21-1(1.1g,3.21mmol)的反应容器中缓慢添加三氯化磷酰(phosphoroyl trichloride)(20mL)。接着将混合物在100℃下搅拌2h。在浓缩之后，将1M水性氢氧化钠(10mL)、二碳酸二-叔丁酯(1.05g,4.8mmol)添加至反应容器中并将混合物在环境温度下搅拌2h。将层分离并将水相用二氯甲烷(3×30mL)洗涤。将合并的有机物以无水硫酸钠干燥，过滤并于真空中浓缩。将所得混合物经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)及乙酸乙酯(0％)至石油醚(85％)及乙酸乙酯(15％)的梯度洗提来纯化，以提供呈黄色油液的I-21-2(170mg，产率：12％)。MS(ESI):m/z 361[M+H]⁺。

制备(R*)-((2-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲基)胺甲酸叔丁酯

在环境温度下在氮气下向I-21-2(170mg,471μmol)于1,4-二烷/水(1:1,5mL)中的溶液中添加甲基硼酸(56.3mg,942μmol)、1,1’-双(二苯基膦)-二茂铁钯(II)二氯化物二氯甲烷络合物(76.3mg,94.2μmol)及碳酸钾(130mg,942μmol)。接着将混合物在微波下在100℃下搅拌2h。在冷却至环境温度之后，将水(10mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗。将层分离并将水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机物以无水硫酸钠干燥，过滤并于真空中浓缩。将所得混合物经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)及乙酸乙酯(0％)至石油醚(80％)及乙酸乙酯(20％)的梯度洗提来纯化，以提供呈黄色油液的I-21-3(120mg，产率：67％)。MS(ESI):m/z 341[M+H]⁺。

合成(R*)-(2-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物149)

将I-21-3(120mg,352μmol)于4M氯化氢/乙酸乙酯(10mL)中的溶液在环境温度下搅拌16h。在浓缩之后，将残余物用乙酸乙酯(3×2mL)洗涤。将固体在冷冻干燥机上干燥。获得化合物149。MS(ESI):m/z 241[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ:8.12(d,J＝6.4Hz,1H),7.64(d,J＝6.4Hz,1H),7.41(d,J＝5.6Hz,1H),7.35-7.29(m,2H),7.23(t,J＝6.0Hz,1H),4.03-4.01(m,1H),3.58-3.54(m,1H),3.34-3.15(m,3H),2.74(s,3H)。

实施例100.合成(R*)-(2-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物150)

化合物150为使用实施例63中所述的类似甲基化程序来制备。(ESI)m/z＝255[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.23(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝6.5Hz,1H),7.40-7.14(m,3H),4.19(s,1H),3.61(d,J＝15.1Hz,1H),3.40(dd,J＝12.7,5.0Hz,1H),3.30-3.23(m,,2H),2.79(s,6H)。

实施例101.合成(R*)-(2-乙基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物151)

化合物151为使用实施例99中所述的类似程序来制备。MS(ESI)m/z:255.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.39(d,J＝7.1Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),3.99(s,1H),3.54(dd,J＝15.1,3.3Hz,1H),3.39-3.33(m,1H),3.25-3.16(m,2H),3.03(q,J＝7.6Hz,2H),1.37(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例102.合成(R*)-(2-乙基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物152)

化合物152为使用实施例63中的类似甲基化程序来制备。MS(ESI)m/z:269.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.4Hz,1H),7.32(ddd,J＝13.7,8.1,4.1Hz,2H),7.23(td,J＝7.3,1.6Hz,1H),4.09(dd,J＝6.5,3.3Hz,1H),3.55(dd,J＝15.2,3.3Hz,1H),3.40(dd,J＝13.0,6.6Hz,1H),3.29-3.19(m,2H),3.06(q,J＝7.6Hz,2H),2.79(s,3H),1.39(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例103.合成((10S*,11S*)-10-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物112)、((10R*,11R*)-10-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(113)、((10S*,11R*)-10-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(114)及((10R*,11S*)-10-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(115)

合成10-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-羧酸甲酯

在0℃下向碘化亚铜(7.86g,41.3mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中缓慢添加甲基锂(1.8g,82.7mmol)。接着将混合物在0℃下搅拌30min。将于四氢呋喃(50mL)中的苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-羧酸甲酯(3.5g,13.8mmol)添加至混合物中，并将混合物在环境温度下搅拌16h。将饱和水性氯化铵(50mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗中。将层分离并将水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机物以无水硫酸钠干燥，过滤并于真空中浓缩。将所得混合物经由快速管柱层析法用自石油醚(100％)及乙酸乙酯(0％)至石油醚(80％)及乙酸乙酯(20％)的梯度洗提来纯化，以提供10-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-羧酸甲酯I-22-1。MS(ESI):m/z 270[M+H]⁺。

合成((10S*,11S*)-10-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物112)、((10R*,11R*)-10-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并-[3,2-b]吡-啶-11-基)甲胺(化合物113)、((10S*,11R*)-10-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物114)及((10R*,11S*)-10-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)甲胺(化合物115)

化合物112、化合物113、化合物114及化合物115为由I-22-1使用实施例80中所述的类似程序来制备。

化合物112。MS(ESI):m/z 241[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.48(d,J＝5.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.60(m,1H),7.35-7.19(m,4H),4.05-4.02(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.34-3.32(m,2H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H)。手性分析管柱：AD-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝90:10；温度：40℃；流速：1.0mL/min；波长：214nm&254nm；仪器：SHIMADZU；滞留时间＝9.064min。

化合物113。MS(ESI):m/z 241[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.48(d,J＝5.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.60(m,1H),7.35-7.19(m,4H),4.05-4.02(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.34-3.32(m,2H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)。手性分析管柱：AD-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝90:10；温度：40℃；流速：1.0mL/min；波长：214nm&254nm；仪器：SHIMADZU；滞留时间＝11.478min。

化合物114。MS(ESI):m/z 241[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CD₃OD):8.64-8.62(m,1H),8.31-8.27(m,1H),7.92-7.90(m,1H),7.40-7.33(m,3H),7.25(t,J＝5.6Hz,1H),3.92-3.90(m,1H),3.54-3.53(m,1H),3.28-3.24(m,2H),1.35(d,J＝5.6Hz,3H)。手性分析管柱：OJ-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.11％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝90:10；温度：40℃；流速：1.0mL/min；波长：214nm&254nm；仪器：SHIMADZU；注射体积：5μl；滞留时间＝5.864min。

化合物115。MS(ESI):m/z 241[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CD₃OD):8.64-8.62(m,1H),8.31-8.27(m,1H),7.92-7.90(m,1H),7.40-7.33(m,3H),7.25(t,J＝5.6Hz,1H),3.92-3.90(m,1H),3.54-3.53(m,1H),3.28-3.24(m,2H),1.35(d,J＝5.6Hz,3H)。手性分析管柱：OJ-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.11％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝90:10；温度：40℃；流速：1.0mL/min；波长：214nm&254nm；仪器：SHIMADZU；注射体积：5μl；滞留时间＝10.596min。

实施例104.合成((10S*,11S*)-10-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,2-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(化合物116)、((10R*,11R*)-10-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(117)、((10S*,11R*)-10-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(118)及((10R*,11S*)-10-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂/>并[3,2-b]吡啶-11-基)-N-甲基甲胺(119)/>

化合物116、化合物117、化合物118、化合物119为使用实施例63中所述的类似甲基化程序来制备。

化合物116。MS(ESI):m/z 255[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.46(d,J＝4.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),7.34-7.18(m,4H),4.04-4.01(m,1H),3.63-3.60(m,1H),3.53-3.47(m,1H),3.38-3.34(m,1H),2.79(s,3H),1.24(d,J＝7.2Hz,3H)。手性分析管柱：AD-H 15％甲醇[0.2％ NH₃(7M于甲醇中)]；温度：40℃；流速：4.0mL/min；滞留时间＝1.59min。

化合物117。MS(ESI):m/z 255[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.46(d,J＝4.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),7.34-7.18(m,4H),4.04-4.01(m,1H),3.63-3.60(m,1H),3.53-3.47(m,1H),3.38-3.34(m,1H),2.79(s,3H),1.24(d,J＝7.2Hz,3H)。手性分析管柱：AD-H 15％甲醇[0.2％NH₃(7M于甲醇中)]；温度：40℃；流速：4.0mL/min；滞留时间＝2.15min。

化合物118。MS(ESI):m/z 255[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.67(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),8.34(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.96(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.41-7.33(m,3H),7.27-7.23(m,1H),4.05-4.00(m,1H),3.60-3.57(m,1H),3.37-3.32(m,2H),2.74(s,3H),1.33(d,J＝7.6Hz,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝70:30；温度：40℃；流速：1.0mL/min；波长：214nm&254nm；仪器：SHIMADZU；滞留时间＝5.540min。

化合物119。MS(ESI):m/z 255[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.67(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),8.34(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.96(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.41-7.33(m,3H),7.27-7.23(m,1H),4.05-4.00(m,1H),3.60-3.57(m,1H),3.37-3.32(m,2H),2.74(s,3H),1.33(d,J＝7.6Hz,3H)。手性分析管柱：AY-H(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝70:30；温度：40℃；流速：1.0mL/min；波长：214nm&254nm；仪器：SHIMADZU；滞留时间＝10.596min。手性分析管柱：IA(250*4.6mm 5μm)；移动相：正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝90:10；温度：40℃；流速：1.0mL/min.滞留时间：6.255min。

细胞检定

在用于TAAR1促效作用、5-HT_2A拮抗作用、及/或5-HT₇拮抗作用的细胞功能检定中测试本文中所揭示的例示性化合物。

TAAR1促效作用检定规程：Gs偶联受体TAAR1的cAMP HTRF检定(Euroscreen FAST-0987C)

将测试前于不含抗生素的培养基中生长的表达人类TAAR1受体的CHO-K1细胞经由用PBS-EDTA(5mM EDTA)温和冲洗来分离，经由离心回收，并重新悬浮于检定缓冲液(Krebs-Ringer HEPES缓冲液：5mM KCl、1.25mM MgSO4、124mM NaCl、25mM HEPES、13.3mM葡萄糖、1.25mM KH2PO4、1.45mM CaCl2、0.5g/l BSA，补充有1mM异丁基甲黄嘌呤(isobutylmethylxanthine))中。

剂量反应曲线为与参考化合物(酪胺)并行进行。

TAAR1促效剂测试(于384孔盘中进行)：将5μl的细胞(约3,000个细胞)与稀释于检定缓冲液中的5μl的测试化合物混合，并接着在室温下孵育约30分钟。在添加含有cAMP-d2及抗-cAMP穴状化合物(cryptate)检测试剂的分解缓冲液之后，将盘在约室温下进行孵育(约1-小时孵育)，并根据制造商说明书用HTRF(均相时差性荧光)套组(cAMP Gs dynamickit,Cisbio Bioassays,62AM4PEJ)测量荧光比率。

将化合物以下列纳摩尔浓度以二重复方式进行测试：0.3nM、1nM、3nM、10nM、30nM、100nM、300nM、1,000nM、3,000nM、及10,000nM。

TAAR1促效作用检定的结果报告于表1中。“A”代表化合物在TAAR1促效作用检定中具有的EC₅₀<1μM；“B”代表化合物在TAAR1促效作用检定中具有的EC₅₀为1μM至小于10μM；及“C”代表化合物在TAAR1促效作用检定中具有的EC₅₀为≥10μM。

5HT_2A拮抗作用检定规程(Euroscreen FAST-0505I)

将于不含抗生素的培养基中生长至半对数生长期(mid-log phase)的表达人类5-HT_2A受体的CHO-K1细胞用PBS-EDTA分离，离心，并重新悬浮于IP-One Gq套组(CisbioBioassays,62IPAPEC)刺激缓冲液中。

拮抗剂测试(于384孔盘中进行)：将5μl的细胞(20,000个细胞)与稀释于刺激缓冲液中的5μl的测试化合物与参考促效剂的混合物(最终检定浓度对应于其EC₈₀)混合。将盘在37℃下于95％空气与5％ CO2的潮湿气氛中孵育60分钟，接着将5μL的IP1-d2及抗IP1穴状化合物检测试剂添加至各孔中，将盘在约室温下孵育约1小时。根据制造商的说明书(IP-One Gq套组(Cisbio Bioassays,62IPAPEC)测量荧光比率。

剂量反应曲线为与参考化合物(例如，α-甲基-5-HT并行进行。化合物以下列纳摩尔浓度以二重复方式进行测试：0.3nM、1nM、3nM、10nM、30nM、100nM、300nM、1,000nM、3,000nM、及10,000nM

5HT_2A拮抗作用检定的结果报告于表1中。“A”代表化合物在5HT_2A拮抗作用检定中具有的IC₅₀<1μM；“B”代表化合物在5HT_2A拮抗作用检定中具有的IC₅₀为1μM至小于10μM；及“C”代表化合物在5HT_2A拮抗作用检定中具有的IC₅₀为≥10μM。

5HT₇拮抗作用检定规程(Euroscreen FAST-0499C)

将测试前于不含抗生素的培养基中生长的表达人类5-HT₇受体的CHO-K1细胞经由用PBS-EDTA(5mM EDTA)温和冲洗来分离，经由离心回收，并重新悬浮于检定缓冲液(Krebs-Ringer HEPES缓冲液：5mM KCl、1.25mM MgSO4、124mM NaCl、25mM HEPES、13.3mM葡萄糖、1.25mM KH2PO4、1.45mM CaCl2、0.5g/l BSA，补充有1mM IBMX)中。

剂量反应曲线为与参考化合物(例如，5-羧酰胺色胺(5-carboxamidotryptamine,5-CT))并行进行。

拮抗剂测试(于384孔盘中)：将5μl的细胞(3000个细胞)与稀释于检定缓冲液中的5μl的测试化合物与参考促效剂的混合物(最终检定浓度对应于其EC₈₀)混合。接着将盘在约室温下孵育约30分钟。在添加含有cAMP-d2及抗-cAMP穴状化合物检测试剂的分解缓冲液之后，将盘在约室温下进行孵育(约1-小时孵育)，并根据制造商的说明书(HTRF套组：cAMP Gsdynamic kit,Cisbio Bioassays,62AM4PEJ)测量荧光比率。

化合物以下列纳摩尔浓度以二重复方式进行测试：0.3nM、1nM、3nM、10nM、30nM、100nM、300nM、1,000nM、3,000nM、及10,000nM。

5HT₇拮抗作用检定的结果报告于表1中。“A”代表化合物在5HT₇拮抗作用检定中具有的IC₅₀<1μM；“B”代表化合物在5HT₇拮抗作用检定中具有的IC₅₀为1μM至小于10μM；及“C”代表化合物在5HT₇拮抗作用检定中具有的IC₅₀为≥10μM。

表1.TAAR1促效作用、5-HT_2A拮抗作用、及/或5-HT₇拮抗作用的功能细胞检定。“A”＝EC₅₀(针对TAAR1)或IC₅₀(针对5-HT_2A或5-HT₇)小于1μM；“B”＝EC₅₀或IC₅₀大于或等于1μM及小于10μM；“C”＝EC₅₀或IC₅₀大于或等于10μM。

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本文中所引用的所有专利、公开申请案、及参考文献的教示以全文引用方式并入本文中。

尽管已具体显示并描述例示具体实施例，但所属技术领域中具有通常知识者将理解可于其中进行形式及细节的各种改变而不脱离由随附申请专利范围所涵盖的具体实施例的范畴。

Claims (65)

1.一种式I的化合物

或其医药上可接受的盐，其中：

X¹及X²中的一个为O，且另一个独立地为C(R³)₂或O；

各R³独立地为H、(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₄)烯基、或(C₂-C₄)炔基；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、及Y⁸各自独立地为C(R⁴)或N，且Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、及Y⁸中不超过一个为N；

各R⁴独立地为H、卤素、-CN、(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₄)烯基、(C₂-C₄)炔基、(C₁-C₄)卤烷基、(C₁-C₄)烷氧基、或(C₁-C₄)卤烷氧基；且

R¹及R²各自独立地为H、(C₁-C₄)烷基或(C₂-C₄)烯基。

2.如权利要求1所述的化合物，其中X¹为C(R³)₂且X²为O。

3.如权利要求1所述的化合物，其中X¹及X²各自为O。

4.如权利要求1所述的化合物，其中X¹为O且X²为C(R³)₂。

5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中各R³独立地为H或(C₁-C₄)烷基。

6.如权利要求5所述的化合物，其中各R³独立地为H或甲基。

7.如权利要求6所述的化合物，其中各R³为H。

8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、及Y⁸各自为C(R⁴)。

9.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Y¹为N。

10.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Y²为N。

11.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Y³为N。

12.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Y⁴为N。

13.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Y⁵为N。

14.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Y⁶为N。

15.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Y⁷为N。

16.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Y⁸为N。

17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中各R⁴独立地为H、卤素、-CN、(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)烷氧基。

18.如权利要求17所述的化合物，其中各R⁴独立地为H或卤素。

19.如权利要求18所述的化合物，其中各R⁴独立地为H或F。

20.如权利要求19所述的化合物，其中各R⁴为H。

21.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中一个R⁴为卤素且其余为H。

22.如权利要求21所述的化合物，其中一个R⁴为F且其余为H。

23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R¹及R²各自独立地为H或(C₁-C₄)烷基。

24.如权利要求23所述的化合物，其中R¹及R²各自独立地为H或甲基。

25.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R¹为H且R²为(C₁-C₄)烷基。

26.如权利要求25所述的化合物，其中R¹为H且R²为甲基。

27.如权利要求1至26中任一项所述的化合物，其具有式I(A)

或其医药上可接受的盐。

28.如权利要求1至26中任一项所述的化合物，其具有式I(B)

或其医药上可接受的盐。

29.如权利要求1、27、或28所述的化合物，其中：

X¹为C(R³)₂或O，且X²为O；

各R³独立地为H或甲基；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、及Y⁸各自独立地为C(R⁴)或N，且Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、及Y⁸中不超过一个为N；

一个R⁴为H、卤素、-CN、(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)烷氧基，且其余为H；

R¹为H；且

R²为(C₁-C₄)烷基。

30.如权利要求29所述的化合物，其中X¹为C(R³)₂且X²为O。

31.如权利要求29或30所述的化合物，其中各R³为H。

32.如权利要求29所述的化合物，其中X¹及X²各自为O。

33.如权利要求29至32中任一项所述的化合物，其中Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、及Y⁸各自为C(R⁴)。

34.如权利要求29至32中任一项所述的化合物，其中Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、及Y⁸中的一个为N，且其余各自为C(R⁴)。

35.如权利要求34所述的化合物，其中Y¹、Y³及Y⁵中的一个为N。

36.如权利要求35所述的化合物，其中Y¹为N。

37.如权利要求34所述的化合物，其中Y⁵、Y⁶、Y⁷及Y⁸中的一个为N。

38.如权利要求35或37所述的化合物，其中Y⁵为N。

39.如权利要求29至38中任一项所述的化合物，其中各R⁴为H。

40.如权利要求29至38中任一项所述的化合物，其中一个R⁴为卤素、-CN或(C₁-C₄)烷基，且其余为H。

41.如权利要求40所述的化合物，其中一个R⁴为氟基、氯基、溴基、甲基、乙基或氰基，且其余为H。

42.如权利要求29至38中任一项所述的化合物，其中一个R⁴为卤素，且其余为H。

43.如权利要求41或42所述的化合物，其中一个R⁴为氟基，且其余为H。

44.如权利要求29至43中任一项所述的化合物，其中R²为甲基。

45.如权利要求1所述的化合物，其具有下列式：

或其医药上可接受的盐。

46.如权利要求1所述的化合物，其具有下列式：

或其医药上可接受的盐。

47.如权利要求1所述的化合物，其具有下列式：

或其医药上可接受的盐。

48.如权利要求1所述的化合物，其具有下列式：

或其医药上可接受的盐。

49.如权利要求1所述的化合物，其具有下列式：

或其医药上可接受的盐。

50.一种医药组合物，其包含如权利要求1至49中任一项所述的化合物、或其医药上可接受的盐、及一或多种医药上可接受的赋形剂。

51.一种医药组合，其包含如权利要求1至49中任一项所述的化合物、或其医药上可接受的盐、及一或多种额外治疗剂。

52.一种治疗有需要的个体的神经性或精神性疾病或病症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的如权利要求1至49中任一项所述的化合物、或其医药上可接受的盐、或如权利要求50所述的医药组合物。

53.如权利要求52所述的方法，其中所述神经性或精神性疾病或病症为精神分裂症。

54.如权利要求52所述的方法，其中所述神经性或精神性疾病或病症为双相型障碍。

55.如权利要求52所述的方法，其中所述神经性或精神性疾病或病症为帕金森氏症。

56.如权利要求55所述的方法，其中所述神经性或精神性疾病或病症为阿尔茨海默症。

57.如权利要求55所述的方法，其中所述神经性或精神性疾病或病症为自闭症谱系障碍。

58.如权利要求55所述的方法，其中所述神经性或精神性疾病或病症为物质相关或成瘾障碍症。

59.如权利要求55所述的方法，其中所述神经性或精神性疾病或病症为代谢病。

60.一种在有需要的个体中促效TAAR1的方法，其包括以足以在所述个体中促效TAAR1的量向所述个体施用如权利要求1至49中任一项所述的化合物、或其医药上可接受的盐、如权利要求50所述的医药组合物或如权利要求51所述的医药组合。

61.如权利要求60所述的方法，其中所述化合物、或其医药上可接受的盐、医药组合物或医药组合在所述个体中选择性地促效TAAR1。

62.如权利要求60所述的方法，其中所述化合物、或其医药上可接受的盐、医药组合物或医药组合拮抗5-HT2A。

63.如权利要求60或62所述的方法，其中所述化合物、或其医药上可接受的盐、医药组合物或医药组合拮抗5-HT7。

64.一种在有需要的个体中拮抗5-HT2A、5-HT7、或5-HT2A及5-HT7的方法，其包括以足以在所述个体中分别拮抗5-HT2A、5-HT7、或5-HT2A及5-HT7的量向所述个体施用如权利要求1至49中任一项所述的化合物、或其医药上可接受的盐、如权利要求50所述的医药组合物或如权利要求51所述的医药组合。

65.如权利要求52至64中任一项所述的方法，其还包括向所述个体施用一或多种额外治疗剂。