CN111566091A - 用于治疗疼痛和疼痛相关病症的新的烷氧基氨基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新式(I)化合物，其对电压门控钙通道(VGCC)的亚单元α2δ显示大的亲和性和活性，或者对电压门控钙通道(VGCC)的亚单元α2δ和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)显示双重活性。本发明还涉及制备所述化合物的方法以及包含所述化合物的组合物，和它们作为药物的用途。

Description

用于治疗疼痛和疼痛相关病症的新的烷氧基氨基衍生物
技术领域
本发明涉及新化合物，其对电压门控钙通道(VGCC)的亚单元α2δ，尤其是电压门控钙通道的α2δ-1亚单元显示大的亲和性和活性或者对电压门控钙通道(VGCC)的亚单元α2δ，尤其是电压门控钙通道的α2δ-1亚单元，和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)显示双重活性。本发明还涉及制备所述化合物的方法以及包含所述化合物的组合物，和它们作为药物的用途。
背景技术
适当的疼痛管理是一个重要的挑战，因为目前可用的治疗方法在许多情况下只能提供适度的改善，使许多患者得不到缓解(Turk,D.C.,Wilson,H.D.,Cahana,A.；2011；Lancet；377；2226-2235)。疼痛影响了很大一部分人口，估计患病率为20％，而且由于人口老龄化，其发病率，特别是慢性疼痛的发病率正在增加。此外，疼痛显然与合并症(例如抑郁症、焦虑症和失眠症)相关，这会导致重要的生产力损失和社会经济负担(Goldberg,D.S.,McGee,S.J.；2011；BMC Public Health；11；770)。现有的疼痛治疗方法包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、阿片类激动剂、钙通道阻滞剂和抗抑郁药，但它们的安全性比率远低于最佳水平。所有这些药物都显示出有限的疗效和一系列的副作用，特别是在慢性环境中，这些副作用阻碍了药物的使用。
电压门控钙通道(VGCC)是体内许多关键功能所必需的。已经描述了电压门控钙通道的不同亚型(Zamponi等人；Pharmacol.Rev.；2015；67；821-870)。VGCC是通过不同亚单元(即，α1(CaVα1)、β(CaVβ)α2δ(CaVα2δ)和γ(Cavγ))的相互作用组装而成的。α1亚单元是通道复合物的关键多孔形成单元，负责Ca2+的传导和Ca2+涌入的产生。α2δ、β和γ亚单元是辅助的，不过它们对调节通道非常重要，因为它们会增加α1亚单元在质膜中的表达并调节其功能，从而在不同细胞类型中导致功能多样性。根据其生理和药理特性，VGCC可分为低电压激活的T型(Cav3.1,Cav3.2，和Cav3.3)，和高电压激活的L-(Cav1.1至Cav1.4)、N-(Cav2.2)、P/Q-(Cav2.1)，和R-(Cav2.3)型，取决于形成CaVα亚单元的通道。所有这五个亚类都存在于中枢和周围神经系统中。通过激活这些VGCC来调节细胞内钙在以下方面起着强制性的作用：1)神经递质释放，2)膜去极化和超极化，3)酶激活和失活以及4)基因调节(Perret和Luo；Neurotherapeutics；2009；6；679-692；Zamponi等人，2015；Neumaier等人；Prog.Neurobiol.；2015；129；1-36)。大量数据清楚地表明，VGCC与介导各种疾病状态(包括疼痛处理)有关。已经开发了与不同的钙通道亚型和亚单元相互作用的药物。当前的治疗剂包括靶向L型CaV1.2钙通道的药物，特别是1,4-二氢吡啶，其广泛用于治疗高血压。T型(CaV3)通道是乙磺酰亚胺的靶标，在无癫痫发作中广泛使用。齐考诺肽是一种N型(CaV2.2)钙通道的肽阻滞剂，已被批准用于治疗顽固性疼痛。
Cav1和Cav2子家族包含一个辅助α2δ亚单元，它是在某些癫痫和慢性神经性疼痛中有价值的加巴喷丁类药物的治疗靶标(Perret和Luo,2009；Vink和Alewood；BritishJ.Pharmacol.；2012；167；970-989)。迄今为止，存在四个已知的α2δ亚单元，每个亚单元由一个独特的基因编码，并且都具有剪接变体。每个α2δ蛋白均由单个信使RNA编码，并在翻译后被切割，然后通过二硫键连接。现在已经克隆了编码α2δ亚单元的四个基因。α2δ-1最初是从骨骼肌克隆的，并显示出相当普遍的分布。随后从大脑克隆了α2δ-2和α2δ-3亚单元。最近鉴定出的亚单元α2δ-4在很大程度上是非神经元的。人α2δ-4蛋白序列分别与人α2δ-1、α2δ-2和α2δ-3亚单元具有30％、32％和61％的同一性。所有α2δ亚单元的基因结构相似。所有的α2δ亚单元都显示数种剪接变体(Davies等人；Trends Pharmacol.Sci.；2007；28；220-228；Dolphin,A.C.；Nat.Rev.Neurosci.；2012；13；542-555；Dolphin,A.C.；Biochim.Biophys.Acta；2013；1828；1541-1549)。
Cavα2δ-1亚单元可能在神经性疼痛发展中起重要作用(Perret和Luo,2009；Vink和Alewood,2012)。生化数据表明，在与神经性疼痛发展相关的神经损伤之后，在脊髓背角和DRG(背根神经节)中Cavα2δ-1亚单元上调明显，但是Cavα2δ-2并未如此。此外，阻断损伤诱导的DRG Cavα2δ-1亚单元向中枢突触前末端的轴突运输可减少神经损伤动物的触觉异常性疼痛，这表明DRG Cavα2δ-1亚单元升高可导致神经性异常性疼痛。
Cavα2δ-1亚单元(和Cavα2δ-2，但非Cavα2δ-3和Cavα2δ-4亚单元)是加巴喷丁的结合位点，加巴喷丁在患者和动物模型中具有抗异常性疼痛/痛觉过敏特性。因为损伤诱导的Cavα2δ-1表达与神经性疼痛、发育和维持相关，并且已知各种钙通道有助于脊突触神经传递和DRG神经元兴奋性，所以损伤诱导的Cavα2δ-1亚单元上调可能通过改变DRG神经元及其中枢末端亚群中VGCC的特性和/或分布而有助于启动和维持神经性疼痛，从而调节背角的兴奋性和/或突触神经可塑性。鞘内针对Cavα2δ-1亚单元的反义寡核苷酸可阻止神经损伤诱导的Cavα2δ-1上调，并防止异常性疼痛发作并保留已建立的异常性疼痛。
如上所述，VGCC的α2δ亚单元形成了加巴喷丁和普瑞巴林的结合位点，它们是抑制性神经递质GABA的结构衍生物，不过它们不与GABAA、GABAB或苯并二氮杂环庚三烯受体结合，也不改变动物脑制品中的GABA调节。加巴喷丁和普瑞巴林与Cavα2δ-1亚单元的结合导致多种神经递质的钙依赖性释放减少，从而导致神经性疼痛管理的功效和耐受性。加巴喷丁类似物也可能通过抑制突触发生而降低兴奋性(Perret和Luo,2009；Vink和Alewood,2012,Zamponi等人，2015)。
因此，本发明涉及对电压门控钙通道的α2δ亚单元，优选对电压门控钙通道的α2δ-1亚单元具有抑制效果的化合物。
还已知正肾上腺素(NA)，也称为去甲肾上腺素，在人的大脑和身体中作为激素和神经递质起作用。去甲肾上腺素在活生物体中发挥许多作用并介导许多功能。去甲肾上腺素的作用由两个不同的超家族受体α-和β-肾上腺素受体介导。它们进一步分为在调节动物行为和认知中发挥特定作用的亚组。整个哺乳动物大脑中神经递质去甲肾上腺素的释放对于调节许多行为中的注意力、唤醒和认知非常重要(Mason,S.T.；Prog.Neurobiol.；1981；16；263-303)。
去甲肾上腺素转运蛋白(NET，SLC6A2)是主要在周围和中枢神经系统表达的单胺转运蛋白。NET主要将NA，还将5-羟色胺和多巴胺从突触空间循环到突触前神经元。NET是治疗各种情绪和行为障碍(例如抑郁症、焦虑症和注意力缺陷/多动症(ADHD))的药物的靶标。这些药物中的许多药物通过NET抑制NA向突触前细胞的摄取。因此，这些药物增加了与调节肾上腺素能神经传递的突触后受体结合的NA的可用性。NET抑制剂可以是特异性的。例如，ADHD药物阿托西汀是一种对NET具有高度选择性的NA再摄取抑制剂(NRI)。瑞波西汀是新的抗抑郁药类别的第一个NRI(Kasper等人；Expert Opin.Pharmacother.；2000；1；771-782)。一些NET抑制剂还结合多个靶标，从而提高其功效以及潜在的患者群体。
内源性降肾上腺素能纤维对介导疼痛信号传递的脊髓传入回路施加镇痛控制(Ossipov等人；J.Clin.Invest.；2010；120；3779-3787)。已经报道了去甲肾上腺素能疼痛处理的多个方面的变化，特别是在神经性疼痛状态下(Ossipov et a.,2010；Wang等人；J.Pain；2013；14；845-853)。大量研究表明，脊柱α2-肾上腺素能受体的激活具有很强的镇痛作用。脊髓可乐定阻断了健康志愿者体内热和辣椒素引起的疼痛(Ossipov等人，2010)。去甲肾上腺素再摄取抑制剂已用于治疗慢性疼痛已有数十年了：最著名的是三环类抗抑郁药、阿米替林和去甲替林。一旦从突触前神经元释放出来，NA通常会具有短暂的作用，因为其中的大部分会迅速转运回神经末梢。在阻止NA重新摄取回到突触前神经元中时，更多的神经递质会保留更长的时间，因此可用于与突触前和突触后α2肾上腺素能受体(AR)相互作用。三环类抗抑郁药和其他NA再摄取抑制剂可通过增加脊髓NA的利用率来增强阿片类药物的抗伤害感受作用。对于动物和人类的大多数激动剂组合，α2A-AR亚型对于脊髓肾上腺素镇痛和与阿片类药物的协同作用是必需的(Chabot-Doré等人；Neuropharmacology；2015；99；285-300)。已显示在神经性疼痛大鼠模型中选择性上调脊髓NET并同时下调血清素转运蛋白(Fairbanks等人；Pharmacol.Ther.；2009；123；224-238)。NA再摄取抑制剂(例如尼索西汀、去甲替林和马普替林)以及去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取的双重抑制剂(例如丙咪嗪和米那普仑)在福尔马林痛性疼痛模型中产生有效的抗伤害感受作用。双重吸收抑制剂文拉法辛可预防坐骨神经慢性收缩损伤引起的神经性疼痛。在脊柱神经结扎模型中，阿米替林(非选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取阻滞剂)，首选的去甲肾上腺素再摄取抑制剂去司帕明和选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂米那普仑和度洛西汀会导致疼痛敏感性降低，而选择性5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀无效(Mochizucki,D.；Psychopharmacol.；2004；Supplm.1；S15-S19；Hartrick,C.T.；ExpertOpin.Investig.Drugs；2012；21；1827-1834)。正在开发许多专注于去甲肾上腺素能机制的非选择性研究药物，它们可能在多种作用机制之间产生加和性甚至协同作用(Hartrick,2012)。
多元药理学是一种现象，其中药物以显著的亲和力结合多个而不是单个靶标。多元药理学对治疗的影响可以是正面的(有效治疗)和/或负面的(副作用)。结合靶标的相同或不同子集可导致正面和/或负面影响；与某些靶标的结合可能无效。多组分药物或多靶标药物可通过对抗生物补偿来克服与高剂量单药相关的毒性和其他副作用，从而减少每种化合物的剂量或使用特定于上下文的多靶标机制。因为多靶标机制要求它们的靶标可用于协同作用，所以与单药活性相比，在药物靶标差异表达的情况下，人们期望协同作用会在更窄范围的细胞表型中发生。实际上，已通过实验证明，协同药物组合通常比单药活性对特定细胞情况更具有特异性，这种选择性是通过药物靶标在与治疗作用(而非毒性)相关的细胞类型中的差异表达来实现的(Lehar等人；Nat.Biotechnol.；2009；27；659-666)。
在慢性疼痛(这是一种多因素疾病)的情况下，多靶点药物可能会产生驱动疼痛的多个靶点和信号传导途径的协同的药理学干预。由于它们实际上利用了生物复杂性，因此多靶点(或多组分药物)方法是治疗诸如疼痛等多因素疾病的最有希望的途径之一(Gilron等人；Lancet Neurol.；2013；12(11)；1084-1095)。实际上，已经描述了包括止痛药在内的几种化合物的正协同相互作用(
Figure BDA0002465293760000051
等人；J.Pharmacol.Exp.Ther.；2011；337；312-320；Zhang等人；Cell Death Dis.；2014；5；e1138；Gilron等人，2013)。
考虑到药代动力学、代谢和生物利用度的显著差异，重新配制药物组合(多组分药物)具有挑战性。此外，不能假定在单独给药时通常是安全的两种药物在组合时也是安全的。除了药物与药物之间可能发生不良相互作用之外，如果网络药理学理论表明对表型的影响可能源于击中多个靶标，那么组合表型摄动可能是有效的或有害的。两种药物组合策略的主要挑战在于，对于作为单独药物和联合使用均安全的每种单独药物的监管要求(Hopkins,A.L.；Nat.Chem.Biol.；2008；4；682-690)。
多靶点治疗的另一种策略是设计具有选择性多元药理学的单一化合物(多靶点药物)。已经显示出许多批准的药物作用于多个靶标。就合理的药代动力学和生物分布而言，单一化合物的给药可能比药物组合具有优势。事实上，由于联合疗法各成分之间的药代动力学不相容，导致药物暴露的低谷可能会产生低剂量的机会窗口，在该窗口中降低选择压力会导致耐药性。在药物注册方面，与多种新药组合的批准相比，批准单一化合物对多个靶标起作用的监管壁垒要低得多(Hopkins,2008)。
因此，在一个优选的实施方案中，对电压门控钙通道的α2δ亚单元，优选对电压门控钙通道的α2δ-1亚单元具有亲和性的本发明化合物另外对去甲肾上腺素转运蛋白(NET)具有抑制效果，并因此对于治疗慢性疼痛更加有效。
在NET和α2δ-1亚单元抑制之间存在两个潜在的重要相互作用：1)镇痛中的协同作用，从而降低了特定副作用的风险；和2)抑制与疼痛有关的情感合并症，例如焦虑和/或抑郁样行为(Nicolson等人；Harv.Rev.Psychiatry；2009；17；407-420)。
1)临床前研究表明，加巴喷丁类似物通过下降去甲肾上腺素能系统的脊髓上激活而减轻了与疼痛有关的行为(Tanabe等人；J.Neuroosci.Res.；2008；Hayashida,K.；Eur.J.Pharmacol.；2008；598；21-26)。结果，可以通过抑制NET来增强由NA诱导的脊髓α2-肾上腺素能受体介导的与α2δ-1相关的镇痛作用。在神经性疼痛的临床前模型中，组合研究提供了一些证据。口服度洛西汀和加巴喷丁对于减轻大鼠神经损伤引起的超敏反应是加和性的(Hayashida；2008)。加巴喷丁和去甲替林药物的组合在遭受口面疼痛和周围神经损伤模型的小鼠中具有协同作用(Miranda,H.F.等人；J.Orofac.Pain；2013；27；361-366；Pharmacology；2015；95；59-64)。
2)NET和α2δ-1亚单元的药物调节已显示分别产生抗抑郁和抗焦虑作用(Frampton,J.E.；CNS Drugs；2014；28；835-854；Hajós,M.等人；CNS Drug Rev.；2004；10；23-44)。因此，抑制NET和VGCC的α2δ-1亚单元的双重药物也可以通过直接作用于身体疼痛和可能的情绪改变来稳定与疼痛有关的情绪障碍。
发明内容
本发明公开了新化合物，其对电压门控钙通道的α2δ亚单元，更具体地对α2δ-1亚单元具有大的亲和性，并且其在优选实施方案中还对去甲肾上腺素转运蛋白(NET)具有抑制效果，由此导致对于治疗疼痛和疼痛相关障碍的双重活性。
本发明的主要目的涉及通式(I)化合物:
Figure BDA0002465293760000071
其中:
R1为支化的或者非支化的C1-6烷基或者C1-6卤代烷基；
R2为任选被卤素原子取代的6-元的芳基、支化的或者非支化的C1-6-烷基、支化的或者非支化的C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基或者羟基；或者具有至少一个选自N、O和S的杂原子的5或者6-元的杂芳基；
n和m独立地为0或者1；
Z1和Z2独立选自氢原子；支化的或者非支化的C1-6-烷基；卤素原子；支化的或者非支化的C1-6-烷氧基；C3-6环烷基；C1-6-卤代烷基；和C1-6-卤代烷氧基；
-W-R3位于间位或者对位；
W为-(CH2)p-；-C(O)-；或者键；
p为1或者2；
R3代表以下部分之一:
Figure BDA0002465293760000081
或者
Figure BDA0002465293760000082
其中
Y1和Y2独立地为-CH2-或者-C(O)-；
Y3为-CHR7-或者-C(O)-；
Y4为-CH-或者-N-R6；
R4和R5独立地为氢原子、支化的或者非支化的C1-6烷基或者-(CH2)q-NRR’基团，其中q为0或者1和R和R’独立地表示氢原子或者支化的或者非支化的C1-6-烷基；
A、B和D中的一个或者两个表示-N-以及其它为-CH-；
E表示-N-或者-CH-；
R6为氢原子；支化的或者非支化的C1-6烷基；或者-C(O)-CH2-NR6aR6b基团，其中R6a和R6b独立地表示氢原子或者支化的或者非支化的C1-6-烷基；
R7为氢原子；
或者替代地，R6和R7可形成5或者6-元的杂环烷基；
R8为氢原子、支化的或者非支化的C1-6-烷基；卤素原子；支化的或者非支化的C1-6-烷氧基；羟基；C1-6-卤代烷基；或者-NR8aR8b基团，其中R8a和R8b独立地为氢原子或者支化的或者非支化的C1-6-烷基；
R9为支化的或者非支化的C1-6-烷基；或者支化的或者非支化的C1-6-烷氧基；
或其药学上可接受的盐、异构体、前药或者溶剂化物。
本发明的另一个目的是用于制备式(I)化合物的不同方法。
本发明的另一个目的是所述通式(I)化合物用于治疗和/或预防α2δ-1亚单元介导的障碍和更优选用于治疗和/或预防由电压门控钙通道的α2δ-1亚单元和/或去甲肾上腺素转运蛋白(NET)介导的障碍的用途。本发明化合物特别适用于治疗疼痛，尤其是神经性疼痛，和疼痛相关的或者疼痛衍生的病症。
本发明的另一个目的是药物组合物，其包含一种或者多种通式(I)化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂。根据本发明的药物组合物可以适于通过任何给药途径进行给药，无论是口服还是胃肠外，例如肺、鼻、直肠和/或静脉内。因此，根据本发明的制剂可以适于局部或全身应用，特别是用于皮肤、皮下、肌内、关节内、腹膜内、肺、颊、舌下、鼻腔、经皮、阴道、口服或肠胃外应用。
具体实施方式
本发明首先涉及通式(I)化合物
Figure BDA0002465293760000101
其中:
R1为支化的或者非支化的C1-6烷基或者C1-6卤代烷基；
R2为任选被卤素原子取代的6-元的芳基、支化的或者非支化的C1-6-烷基、支化的或者非支化的C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基或者羟基；或者具有至少一个选自N、O和S的杂原子的5或者6-元的杂芳基；
n和m独立地为0或者1；
Z1和Z2独立选自氢原子；支化的或者非支化的C1-6-烷基；卤素原子；支化的或者非支化的C1-6-烷氧基；C3-6环烷基；C1-6-卤代烷基；和C1-6-卤代烷氧基；
-W-R3位于间位或者对位；
W为-(CH2)p-；-C(O)-；或者键；
p为1或者2；
R3代表以下部分之一:
Figure BDA0002465293760000111
或or者
Figure BDA0002465293760000112
其中
Y1和Y2独立地为-CH2-或者-C(O)-；
Y3为-CHR7-或者-C(O)-；
Y4为-CH-或者-N-R6；
R4和R5独立地为氢原子、支化的或者非支化的C1-6烷基或者-(CH2)q-NRR’基团，其中q为0或者1和R和R’独立地表示氢原子或者支化的或者非支化的C1-6-烷基；
A、B和D中的一个或者两个表示-N-以及其它为-CH-；
E表示-N-或者-CH-；
R6为氢原子；支化的或者非支化的C1-6烷基；或者-C(O)-CH2-NR6aR6b基团，其中R6a和R6b独立地表示氢原子或者支化的或者非支化的C1-6-烷基；
R7为氢原子；
或者替代地，R6和R7可形成5或者6-元的杂环烷基；
R8为氢原子、支化的或者非支化的C1-6-烷基；卤素原子；支化的或者非支化的C1-6-烷氧基；羟基；C1-6-卤代烷基；或者-NR8aR8b基团，其中R8a和R8b独立地为氢原子或者支化的或者非支化的C1-6-烷基；
R9为支化的或者非支化的C1-6-烷基；或者支化的或者非支化的C1-6-烷氧基；
或其药学上可接受的盐、异构体、前药或者溶剂化物。
除非另有说明，否则本发明的化合物还意指包括同位素标记的形式，即区别仅为存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有本发明的结构，区别在于由氘或者氚替代至少一个氢原子，或者由13C-或者14C-富集的原子替代至少一个碳，或者由15N-富集的氮替代至少一个氮的化合物在本发明范围内。
式(I)化合物或其盐或溶剂化物优选为药学上可接受的或基本纯的形式。药学上可接受的形式尤其是指具有药学上可接受的纯度水平，不包括正常药物添加剂，例如稀释剂和载体，并且不包含在正常剂量水平下被认为有毒的物质。原料药的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在一个优选的实施方案中，其高于式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药的95％。
本文所指的任何化合物均旨在代表此类特定化合物以及某些变体或形式。特别地，本文所指的化合物可以具有不对称中心，因此可以以不同的对映体或非对映体形式存在。因此，本文所指的任何给定化合物旨在代表外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式及其混合物中的任何一种。同样，关于双键的立体异构或几何异构也是可能的，因此在某些情况下，该分子可能以(E)-异构体或(Z)-异构体(反式和顺式异构体)形式存在。如果分子包含几个双键，则每个双键将具有其自己的立体异构体，该立体异构体可以与该分子的其他双键的立体异构体相同或不同。此外，本文所指的化合物可以作为阻转异构体存在。本文提及的化合物的所有立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、几何异构体和阻转异构体及其混合物，都被认为在本发明的范围内。
此外，本文所指的任何化合物可以互变异构体的形式存在。具体地，术语互变异构体是指化合物的两个或更多个结构异构体中的一种，其处于平衡状态并且易于从一种异构体形式转化为另一种异构体形式。常见的互变异构对是胺-亚胺、酰胺-亚胺酸、酮-烯醇、内酰胺-内酯等。
本发明中的“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘。当术语“卤代”与其他取代基如“C1-6卤代烷基”或“C1-6卤代烷氧基”结合时，是指烷基或烷氧基可分别包含至少一个卤素原子。
“离去基团”是在杂合键裂解中保持键的电子对的基团。合适的离去基团是本领域公知的，包括Cl、Br、I和-O-SO2R14，其中R14为F、C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基，或者任选取代的苯基。优选的离去基团是Cl、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、全氟丁磺酸酯和氟代磺酸酯。
在本发明中，“C1-6烷基”是饱和脂肪族基团。它们可为直链的(非支化的)或者支化的并且任选为取代的。在本发明中表示的C1-6-烷基是指具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基。根据本发明优选的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基或者1-甲基戊基。最优选的烷基为C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或者1,1-二甲基乙基。如本发明所定义的烷基可以任选地被取代基单取代或多取代，所述取代基独立地选自卤素原子、支化的或者非支化的C1-6-烷氧基、支化的或者非支化的C1-6-烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基、羟基和氨基如-NR4aR4b基团。
在本发明中，“C1-6烷氧基”应理解为是指通过氧键连接至分子其余部分的如上定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或者叔-丁氧基。
在本发明中，“C3-6环烷基”应理解为是指具有3至6个碳原子的饱和和不饱和(但不是芳族)的环状烃，其可以任选地被未取代、单取代或多取代。环烷基的实例优选包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或者环己基。本发明所定义的环烷基基团任选地被取代基单取代或多取代，所述取代基独立地选自卤素原子、支化的或者非支化的C1-6-烷基、支化的或者非支化的C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基或者羟基。
在本发明中，“杂环烷基”应理解为是指饱和的和不饱和的(但不是芳香族的)，通常为5或6元的环烃，其可以任选地是未取代的、单取代的或多取代的，并且在它们的结构上具有至少一个选自N、O和S的杂原子。杂环烷基的实例优选包括但不限于吡咯啉、吡咯烷、吡唑啉、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、四氢吡咯、氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、二氧杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷、二氧戊环、噁唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷或者二氮杂环庚烷。如本发明中所定义的杂环烷基可以任选地被取代基单取代或多取代，所述取代基独立地选自卤素原子、支化的或者非支化的C1-6-烷基、支化的或者非支化的C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基和羟基。在本发明的上下文中，杂环烷基更优选为5或6元环系统，任选地至少为单取代的。
在本发明中所提及的“芳基”应理解为是指具有至少一个芳族环但甚至在仅一个环中也没有杂原子的环体系。这些芳基可任选被取代基单取代或者多取代，所述取代基独立地选自卤素原子、支化的或者非支化的C1-6-烷基、支化的或者非支化的C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基和羟基。芳基的优选实例包括但不限于苯基、萘基、荧蒽基、芴基、四氢萘基、茚满基或蒽基，其可以任选地为单取代或多取代的，除非另有定义。在本发明的上下文中，更优选地，芳基为6-元环系统，任选地至少为单取代的。
在本发明中，“杂芳基”应理解为是指具有至少一个芳环并且可以任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环系统，并且可以任选地被独立地选自以下的取代基单取代或者多取代：卤素原子、支化的或者非支化的C1-6-烷基、支化的或者非支化的C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基和羟基。杂芳基的优选的实例包括但不限于呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、噻吩、喹啉、异喹啉、酞嗪、三唑、吡唑、异噁唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、苯并咪唑、咔唑或者喹唑啉。在本发明的上下文中，杂芳基更优选为5或6元环系统，任选地至少为单取代的。
如本发明中所定义的“杂环系统”包括任何饱和、不饱和或芳族碳环系统，其任选地至少被单取代并且包含至少一个杂原子作为环成员。用于这些杂环基的优选的杂原子为N、S或者O。根据本发明，用于杂环基的优选的取代基为F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、羧基、酰胺基、氰基、氨基甲酰基、硝基、苯基、苄基、-SO2NH2、支化的或者非支化的C1-6烷基和/或支化的或者非支化的C1-6-烷氧基。
根据本发明的术语“环系统”是指由连接原子的至少一个环组成的系统，但是还包括其中连接原子的两个或更多个环接合的系统，其中“接合”是指各个环共享一个(如螺结构)、两个或更多个原子，所述原子为两个接合环的一个或多个成员。因此定义的“环系统”包括饱和的、不饱和的或芳族的碳环，其任选地包含至少一个杂原子作为环成员并且任选地至少是单取代的并且可以与其他碳环系统如芳基、杂芳基、环烷基等接合。
本领域技术人员也使用术语“缩合”、“成环”或者“退火(annelated)”来设计这种接合。
术语“盐”应理解为是指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中其呈离子形式或带电荷并与抗衡离子(阳离子或阴离子)偶联或处于溶液中。由此也应理解活性化合物与其他分子和离子的络合物，特别是通过离子相互作用络合的络合物。该定义特别包括生理学上可接受的盐，该术语必须理解为等同于“药学上可接受的盐”。
在本发明的上下文中，术语“药学上可接受的盐”是指当以适当的方式用于治疗，特别是在人和/或哺乳动物中施用或治疗时在生理学上可以耐受的(通常意味着它是无毒的，特别是作为抗衡离子的结果)任何盐。这些生理学上可接受的盐可以由阳离子或碱形成，并且在本发明的上下文中，应理解为由至少一种根据本发明使用的化合物(通常为酸)(去质子化)如阴离子和至少一种生理学上可耐受的阳离子，优选无机阳离子形成的盐，特别是当用于人类和/或哺乳动物时。与碱金属和碱土金属的盐以及与铵阳离子(NH4 +)形成的盐是特别优选的。优选的盐是与(单)或(二)钠、(单)或(二)钾、镁或钙形成的盐。这些生理学上可接受的盐也可以由阴离子或酸形成，并且在本发明的上下文中，应理解为是由至少一种根据本发明使用的化合物形成的盐，该化合物通常被质子化，例如在氮气中质子化，例如阳离子和至少一种生理学上可耐受的阴离子，特别是当用于人类和/或哺乳动物时。在本发明的上下文中，该定义具体包括由生理学上耐受的酸形成的盐，即特定活性化合物与生理学上耐受的有机或无机酸形成的盐，尤其是在人类和/或哺乳动物上使用时。这类盐的实例是与下列物质形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲烷磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或者柠檬酸。
术语“溶剂化物”应理解为是指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中该化合物通过非共价键结合至另一分子(最有可能是极性溶剂)，特别是包括水合物和醇化物，例如甲醇化物。
术语“前药”以其最广义使用，并且包括在体内转化为本发明化合物的那些衍生物。这样的衍生物对于本领域技术人员而言是容易想到的，并且取决于分子中存在的官能团包括但不限于本发明化合物的以下衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯或酰胺。产生给定作用化合物的前药的熟知方法的实例是本领域技术人员已知的，并且可参见例如，Krogsgaard-Larsen等人“Textbook of Drug design and Discovery”Taylor&Francis(April 2002)。
作为式(I)化合物的前药的任何化合物都在本发明的范围内。特别优选的前药是当将此类化合物施用于患者时增加本发明化合物的生物利用度(例如，通过使口服给药的化合物更容易吸收到血液中)或相对于母体物质增加母体化合物向生物区室(例如，大脑或淋巴系统)递送的那些药物。
在本发明的具体的和优选的实施方案中，R2为任选被卤素原子取代的苯基、支化的或者非支化的C1-6-烷基、支化的或者非支化的C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基或者羟基；或者任选取代的噻吩基团。更优选地，所述苯基为未取代的或者被卤素原子，优选F取代的，和所述噻吩基团为未取代的。
在本发明的另一具体的和优选的实施方案中，R3选自：
Figure BDA0002465293760000171
Figure BDA0002465293760000181
其中R4、R5、R6、R8和R9如前面所限定。
在本发明的另一具体的和优选的实施方案中，R3选自：
Figure BDA0002465293760000191
Figure BDA0002465293760000201
其中R4、R5、R6和R8如前面所限定。
在本发明的另一具体实施方案中，Z1和Z2独立选自氢原子；支化的或者非支化的C1-6-烷基；C3-6环烷基；和卤素原子。在本发明的一个优选实施方案中，Z1和Z2独立地表示氢原子、F、环丙基或者甲基。在本发明的另一具体实施方案中，Z1和Z2独立选自氢原子；支化的或者非支化的C1-6-烷基；和卤素原子。在本发明的一个优选实施方案中，Z1和Z2独立地表示氢原子、F或者甲基。在本发明的更优选的实施方案中，Z1和Z2表示氢原子。
本发明的另一具体实施方案是其中R4和R5独立地为氢原子或者-(CH2)q-NRR’基团，其中q为0或者1和R和R’独立地为氢原子或者支化的或者非支化的C1-6-烷基，优选乙基。在本发明的一个优选实施方案中，R4和R5独立地表示氢原子或者-(CH2)q-NRR’基团，其中q为1和R和R’独立地为氢原子或者乙基。在本发明的优选实施方案中，R4和R5表示氢原子或者它们中的一个表示氢原子和另一个为-(CH2)q-NRR’基团，其中q为1，R为氢原子和R’为乙基。
另一具体实施方案是其中R6为氢原子；支化的或者非支化的C1-6烷基，优选甲基、乙基或者异丙基；或者-C(O)-CH2-NR6aR6b基团，其中R6a和R6b独立地为氢原子或者支化的或者非支化的C1-6-烷基，优选乙基；和R7为氢原子。在本发明的一个优选实施方案中，R6为甲基、乙基、异丙基或者-C(O)-CH2-NR6aR6b基团，其中R6a为氢原子和R6b为乙基；和R7为氢原子。
在本发明的另一具体实施方案中，R6和R7形成吡咯烷环。
本发明的另一具体实施方案涵盖R8为氢原子；支化的或者非支化的C1-6-烷基，优选甲基；卤素原子，优选F；支化的或者非支化的C1-6-烷氧基，优选甲氧基；羟基；C1-6-卤代烷基，优选三氟甲基；或者-NR8aR8b基团，其中R8a和R8b独立地为氢原子或者支化的或者非支化的C1-6-烷基，优选甲基或者乙基。本发明的另一具体实施方案涵盖R8为氢原子；支化的或者非支化的C1-6-烷基，优选甲基；卤素原子，优选F；支化的或者非支化的C1-6-烷氧基，优选甲氧基；C1-6-卤代烷基，优选三氟甲基；或者-NR8aR8b基团，其中R8a和R8b独立地为氢原子或者支化的或者非支化的C1-6-烷基，优选甲基或者乙基。在本发明的一个优选实施方案中，R8为氢原子、甲基、F、甲氧基、三氟甲基或者-NR8aR8b基团，其中R8a和R8b独立地表示氢原子、甲基或者乙基。在优选实施方案中，R8为氢原子。
本发明的另一具体实施方案涵盖R9为甲基或者甲氧基。
本发明的特别优选实施方案由通式(I)化合物表示，其中:
R1为支化的或者非支化的C1-6烷基或者C1-6卤代烷基；
R2为任选被卤素原子取代的苯基、支化的或者非支化的C1-6-烷基、支化的或者非支化的C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基或者羟基；或者未取代的噻吩基团；
n和m独立地为0或者1；
Z1和Z2独立选自氢原子；支化的或者非支化的C1-6-烷基，优选甲基；C3-6环烷基，优选环丙基；和卤素原子，优选F；
-W-R3位于间位或者对位；
W为-(CH2)p-；-C(O)-；或者键；p为1或者2；
R3代表以下部分之一:
Figure BDA0002465293760000221
Figure BDA0002465293760000231
Figure BDA0002465293760000241
R4和R5独立地为氢原子或者-(CH2)q-NRR’基团，其中q为0或者1和R和R’独立地为氢原子或者支化的或者非支化的C1-6-烷基，优选乙基；
R6为氢原子；支化的或者非支化的C1-6烷基，优选甲基、乙基或者异丙基；或者-C(O)-CH2-NR6aR6b基团，其中R6a和R6b独立地为氢原子或者支化的或者非支化的C1-6-烷基，优选乙基；
R7为氢原子；
或者替代地，R6和R7形成吡咯烷环；
R8为氢原子；支化的或者非支化的C1-6-烷基，优选甲基；卤素原子，优选F；支化的或者非支化的C1-6-烷氧基，优选甲氧基；羟基；C1-6-卤代烷基，优选三氟甲基；或者-NR8aR8b基团，其中R8a和R8b独立地为氢原子或者支化的或者非支化的C1-6-烷基，优选甲基或者乙基；
R9为甲基或者甲氧基；
或其药学上可接受的盐、异构体、前药或者溶剂化物。
本发明的另一特别优选实施方案由通式(I)化合物表示，其中:
R1为支化的或者非支化的C1-6烷基或者C1-6卤代烷基；
R2为任选被卤素原子取代的苯基、支化的或者非支化的C1-6-烷基、支化的或者非支化的C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基或者羟基；或者未取代的噻吩基团；
n和m独立地为0或者1；
Z1和Z2独立选自氢原子；支化的或者非支化的C1-6-烷基，优选甲基；和卤素原子，优选F；
-W-R3位于间位或者对位；
W为-(CH2)p-；-C(O)-；或者键；
p为1或者2；
R3代表以下部分之一:
Figure BDA0002465293760000251
Figure BDA0002465293760000261
Figure BDA0002465293760000271
R4和R5独立地为氢原子或者-(CH2)q-NRR’基团，其中q为0或者1和R和R’独立地为氢原子或者支化的或者非支化的C1-6-烷基，优选乙基；
R6为氢原子；支化的或者非支化的C1-6烷基，优选甲基、乙基或者异丙基；或者-C(O)-CH2-NR6aR6b基团，其中R6a和R6b独立地为氢原子或者支化的或者非支化的C1-6-烷基，优选乙基；
R7为氢原子；
或者替代地，R6和R7形成吡咯烷环；
R8为氢原子；支化的或者非支化的C1-6-烷基，优选甲基；卤素原子，优选F；支化的或者非支化的C1-6-烷氧基，优选甲氧基；C1-6-卤代烷基，优选三氟甲基；或者-NR8aR8b基团，其中R8a和R8b独立地为氢原子或者支化的或者非支化的C1-6-烷基，优选甲基或者乙基；
或其药学上可接受的盐、异构体、前药或者溶剂化物。
本发明的另一特别优选实施方案由式(I)化合物表示，所述式(I)化合物具有以下亚式(I1a)、(I1b)、(I1c)、(I2a1)、(I2a2)、(I2a3)、(I2a4)、(I2b1)、(I2b2)、(I2b3)、(I2b4)、(I2c1)、(I2c2)、(I2c3)、(I2d1)、(I2d2)、(I2d3)、(I3a)、(I3b)或者(I3c):
Figure BDA0002465293760000281
Figure BDA0002465293760000291
Figure BDA0002465293760000301
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、W、Z1、Z2、n和m如前面所限定和R2a为氢原子；卤素原子；支化的或者非支化的C1-6-烷基；支化的或者非支化的C1-6-烷氧基；C1-6-卤代烷氧基或者C1-6-卤代烷基、更优选氢原子或者卤素原子，尤其是F；
或其药学上可接受的盐、异构体、前药或者溶剂化物。
本发明的另一特别优选实施方案由式(I)化合物表示，所述式(I)化合物具有上述亚式(I1a)、(I1b)、(I1c)、(I2a1)、(I2a2)、(I2a3)、(I2a4)、(I2b1)、(I2b2)、(I2b3)、(I2b4)、(I2c1)、(I2c2)、(I2c3)、(I2d1)、(I2d2)、(I3a)、(I3b)或者(I3c)；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、W、Z1、Z2、n和m如前面所限定和R2a为氢原子；卤素原子；支化的或者非支化的C1-6-烷基；支化的或者非支化的C1-6-烷氧基；C1-6-卤代烷氧基或者C1-6-卤代烷基，更优选氢原子或者卤素原子，尤其是F；
或其药学上可接受的盐、异构体、前药或者溶剂化物。
由上述式(I)、(I1a)、(I1b)、(I1c)、(I2a1)、(I2a2)、(I2a3)、(I2a4)、(I2b1)、(I2b2)、(I2b3)、(I2b4)、(I2c1)、(I2c2)、(I2c3)、(I2d1)、(I2d2)、(I2d3)(I3a)、(I3b)或者(I3c)表示的本发明化合物可包括对映异构体(取决于手性中心的存在)或者异构体(取决于双键(例如，Z,E)的存在)。单一异构体、对映异构体或者非对映异构体及其混合物在本发明范围内。
在通式(I)中描述的所有化合物中，以下化合物是优选的，因为它们对电压门控钙离子通道(VGCC)的α2δ-1亚单元表现出强烈的抑制作用：
[1]N-甲基-3-(3-((1-甲基-1,2,3,5-四氢-4H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-4-基)甲基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[2](4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)甲酮；
[3](4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(3-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)甲酮；
[4](1-甲基-1,2,3,5-四氢-4H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-4-基)(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)甲酮；
[5]N-甲基-3-(3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯氧基)-3-苯基丙-1-胺；
[6]N-甲基-3-((3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄基)氧基)-3-苯基丙-1-胺；
[7]N-甲基-3-((3-(1-甲基-1,2,3,5-四氢-4H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-4-基)苄基)氧基)-3-苯基丙-1-胺；
[8]N-甲基-3-(3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[9]N-甲基-3-(3-(1-甲基-1,2,3,5-四氢-4H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-4-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[10]N-甲基-3-((3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[11]2-(乙基氨基)-1-(4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙-1-酮；
[12](S)-N-甲基-3-((3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄基)氧基)-3-苯基丙-1-胺；
[13](R)-N-甲基-3-((3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄基)氧基)-3-苯基丙-1-胺；
[14](R)-1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[15](S)-1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[16]1-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)氮杂环庚烷-2-酮；
[17]1-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)氮杂环庚烷-2-酮；
[18](R)-3-(乙基氨基)-1-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)氮杂环庚烷-2-酮；
[19](S)-3-(乙基氨基)-1-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)氮杂环庚烷-2-酮；
[20](R)-3-((乙基氨基)甲基)-1-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)氮杂环庚烷-2-酮；
[21](S)-3-((乙基氨基)甲基)-1-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)氮杂环庚烷-2-酮；
[22](R)-7-((乙基氨基)甲基)-1-甲基-4-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[23](S)-7-((乙基氨基)甲基)-1-甲基-4-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[24](S)-6-((乙基氨基)甲基)-1-甲基-4-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[25](R)-6-((乙基氨基)甲基)-1-甲基-4-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[26]1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,2-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[27]8-氟-1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,2-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[28]1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,4-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[29]8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[30](S)-5-(3-(((S)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢-6H-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-酮；
[31](S)-5-(3-(((R)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢-6H-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-酮；
[32]1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮,
[33]1-(3-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)氮杂环庚烷-2-酮；
[34]1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[35]1-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)氮杂环庚烷-2-酮；
[36]4-甲基-1-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮；
[37]4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[38]1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[39]4-(3-((1-(2-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)甲基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[40]4-(3-((1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)甲基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[41](R)-4-(3-((1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)甲基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[42](S)-4-(3-((1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)甲基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[43]4-(3-((3-(乙基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[44]4-(3-((3-((2-氟乙基)氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[45]1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[46]1-甲基-4-(4-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[47](R)-1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[48]1,8-二甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[49](S)-1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[50]1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[51]1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-3,4-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-2,5-二酮；
[52]4-甲基-1-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮；
[53]1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[54](S)-8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[55](S)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[56](R)-8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[57]1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,2-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[58]1-乙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[59]4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[60]1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[60]1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[61](S)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[62](R)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[63](R)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[64](R)-1,8-二甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[65](S)-1,8-二甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[66](S)-1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[67](R)-1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[68]1-(乙基甘氨酰基)-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[69]8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[70]8-(二甲基氨基)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[71]1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[72]1,8-二甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[73]1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,4-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[74]8-氟-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,2-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[75]1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[76](R)-1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[77](S)-1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[78]1,8-二甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[79](R)-1,8-二甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[80](S)-1,8-二甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[81](S)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-8-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[82](S)-8-甲氧基-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[83](S)-8-氨基-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[84]1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[85]1-甲基-4-(4-((2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[86](R)-7-((乙基氨基)甲基)-1-甲基-4-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[87](S)-7-((乙基氨基)甲基)-1-甲基-4-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[88]1-甲基-4-(4-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[89]1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[90](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[91](S)-1,8-二甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[92](S)-8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[93](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-8-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[94](S)-8-甲氧基-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[95](S)-8-(二甲基氨基)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[96](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,4-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[97](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,2-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[98](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[99]1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[100]1,8-二甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[101]1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[102]N-甲基-3-(4-((4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[103](S)-8-氨基-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[104](S)-5-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮；
[105](S)-2-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚三烯-1-酮；
[106]1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[107](S)-1-甲基-4-(2-甲基-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[108](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[109]1-甲基-4-(4-((2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)甲基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[110]1,8-二甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[111]8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[112]1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[113]1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[114](S)-1-甲基-4-(2-甲基-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[115]4-(4-(1-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[116](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[117]4-(4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[118a](R)-4-(乙基氨基)-1-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)氮杂环庚烷-2-酮；
[118b](S)-4-(乙基氨基)-1-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)氮杂环庚烷-2-酮；
[119]4-(2-氟-5-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[120](S)-4-(3-氟-5-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[121]4-(3-氟-5-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[122]4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[123]4-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[124](S)-2-甲基-5-(2-甲基-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮；
[125](S)-7-氟-1-甲基-4-(2-甲基-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[126](S)-4-(2-氯-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[127](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[128](S)-4-(2-环丙基-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[129]4-(2-氟-4-(1-(2-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[130](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)-2-(三氟甲基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[131]8-氨基-4-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[132](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-8-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[133](S)-4-(2-环丙基-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[134](S)-2-甲氧基-5-(2-甲基-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮；
[135](R)-4-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[136](S)-4-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[137](S)-8-氨基-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[138](S)-8-氨基-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[139](S)-5-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮；
[140](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,4-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[141](S)-4-(2-氯-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[142](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-8-羟基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[143](S)-7-氟-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[144](S)-5-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮；
[145](S)-5-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮；
[146](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-9-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,4-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[147](R)-8-(乙基氨基)-4-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[148](S)-8-(乙基氨基)-4-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[149](S)-4-(2-氯-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[150](R)-4-(4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[151](S)-4-(4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[152](S)-4-(2-氟-4-(1-(2-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮，和
[153](S)-8-氨基-4-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
或其药学上可接受的盐、前药或者溶剂化物。
在通式(I)的化合物中，化合物的一些亚组还显示出对电压门控钙通道(VGCC)的α2δ-1亚单元和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)的双重亲和性。这些具有双重亲和性的化合物表示本发明的优选实施方案并由以下式(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(lk)或者(lm)中的一个表示:
Figure BDA0002465293760000411
其中R1、R5、R6、R8、R9、Y1、Y2、W、Z1、A、B、D、E、n和m如上面所限定。
表示本发明的优选实施方案的对电压门控钙通道(VGCC)的α2δ-1亚单元和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)具有双重亲和性的化合物优选由上述式(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或者(Ij)中的一个表示；其中R1、R5、R6、R8、Y1、Y2、W、Z1、A、B、D、E n和m如上面所限定。
对电压门控钙通道(VGCC)的α2δ-1亚单元和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)显示双重抑制效果的本发明的优选的化合物选自:
[1]N-甲基-3-(3-((1-甲基-1,2,3,5-四氢-4H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-4-基)甲基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[3](4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(3-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)甲酮；
[6]N-甲基-3-((3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄基)氧基)-3-苯基丙-1-胺；
[7]N-甲基-3-((3-(1-甲基-1,2,3,5-四氢-4H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-4-基)苄基)氧基)-3-苯基丙-1-胺；
[10]N-甲基-3-((3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[29]8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[34]1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[37]4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[50]1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[54](S)-8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[55](S)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[56](R)-8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[58]1-乙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[60]1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[61](S)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[65](S)-1,8-二甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[66](S)-1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[67](R)-1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[69]8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[70]8-(二甲基氨基)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[71]1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[72]1,8-二甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[75]1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[76](R)-1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[77](S)-1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[78]1,8-二甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[80](S)-1,8-二甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[81](S)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-8-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[82](S)-8-甲氧基-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[83](S)-8-氨基-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[84]1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[86](R)-7-((乙基氨基)甲基)-1-甲基-4-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[90](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[91](S)-1,8-二甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[92](S)-8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[93](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-8-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[94](S)-8-甲氧基-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[96](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,4-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[97](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,2-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[98](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[99]1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[100]1,8-二甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[103](S)-8-氨基-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[104](S)-5-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮；
[105](S)-2-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚三烯-1-酮；
[108](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[110]1,8-二甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[111]8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[114](S)-1-甲基-4-(2-甲基-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[115]4-(4-(1-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[116](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[117]4-(4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[119]4-(2-氟-5-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[120](S)-4-(3-氟-5-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[121]4-(3-氟-5-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[123]4-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[126](S)-4-(2-氯-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[129]4-(2-氟-4-(1-(2-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[131]8-氨基-4-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[132](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-8-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[134](S)-2-甲氧基-5-(2-甲基-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮；
[136](S)-4-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[137](S)-8-氨基-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[138](S)-8-氨基-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[139](S)-5-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮；
[140](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,4-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[141](S)-4-(2-氯-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[142](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-8-羟基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[143](S)-7-氟-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[144](S)-5-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮；
[145](S)-5-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮；
[148](S)-8-(乙基氨基)-4-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[149](S)-4-(2-氯-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[150](R)-4-(4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[151](S)-4-(4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[152](S)-4-(2-氟-4-(1-(2-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮，和
[153](S)-8-氨基-4-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
或其药学上可接受的盐、前药或者溶剂化物。
在另一方面，本发明涉及得到通式(I)化合物的方法。已经开发了几种方法来获得本发明的所有化合物。其中一些将在下面的方法A、B和C中进行说明。
如果需要，可以通过常规方法如结晶和色谱法纯化获得的反应产物。当下文所述的制备本发明化合物的方法产生立体异构体的混合物时，可以通过常规技术例如制备性色谱法分离这些异构体。如果存在手性中心，则化合物可以外消旋形式制备，或者可以通过对映体特异性合成或通过拆分制备单独的对映体。
方法A
方法A代表合成根据通式(I)的化合物的第一方法。方法A允许制备通式(Ia)的化合物，即m为0的通式(I)的化合物。描述了两种获得式(Ia)化合物的方法，即方法A1和A2。
方法A1
描述了一种用于制备通式(Ia)的化合物的方法：
Figure BDA0002465293760000471
其包括：
使式(IIa)化合物与式(IIIa)或者(IIIb)化合物反应，
Figure BDA0002465293760000481
其中R1、R2、R3、W、Z1、Z2和n如前面所限定和LG为适合的离去基团如氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯或者三氟甲磺酸酯。
在反应在式(IIa)化合物与式(IIIa)的羟基化合物之间进行的情况下，反应在常规Mitsunobu条件下通过以下方法进行：在偶氮化合物如1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)或者偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)和膦如三丁基膦或者三苯基膦的存在下用式(IIIa)化合物处理式(IIa)的醇。Mitsunobu反应在适合的溶剂如甲苯或者四氢呋喃(THF)中；在0℃和回流温度之间的适合的温度，优选在室温进行，或者替代地，反应可在微波反应器中进行。
每当在式(IIa)的化合物与式(IIIb)的化合物之间进行反应时，该反应在常规的芳族亲核取代条件下通过在强碱如氢化钠的存在下用式(IIIb)的化合物处理式(IIa)的醇来进行，其中LG代表离去基团(优选氟)。该反应优选在合适的溶剂如极性非质子溶剂，优选二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺中在室温和回流温度之间的适合的温度(优选加热)进行；或者替代地，反应可在微波反应器中进行。或者，当LG是三氟甲磺酸酯、溴或碘时，可以使用Pd或Cu催化剂和合适的配体在交叉偶联条件下引入式(IIIb)的化合物。
式(IIa)化合物是可商购的，或者可以通过还原相应的酮而获得，优选使用氢化物源。另外，可以在文献中描述的不对称条件下进行还原，以得到对映纯形式的式(IIa)的手性化合物。举例来说，手性还原可使用氢化物源如甲硼烷-四氢呋喃复合物或者甲硼烷-二甲基硫化物复合物，在Corey-Bakshi-Shibata噁唑硼烷催化剂的存在下，在适合的溶剂如四氢呋喃或者甲苯中，在适合的温度，优选在0℃和室温之间进行。
替代地，式(IIa)化合物可通过脱保护由任何适合的保护基(P)保护的式(IIa)-P化合物得到(参见方案1)，所述保护基(P)保护的式(IIa)-P化合物为例如Boc(叔丁氧羰基)或者Teoc(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基)。Boc或者Teoc脱保护可通过任何适合的方法进行，例如在适当的溶剂如1,4-二噁烷、二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯或者有机溶剂和水的混合物中用酸，优选HCl或者三氟乙酸处理；替代地，通过在有机溶剂，优选DCM中用ZnBr2处理。替代地，对于Teoc脱保护，通过在有机溶剂，优选DMF中在20-130℃的温度，替代地在微波辐射下与CsF反应。
此外，化合物(IIa)可通过以下方法得到：通过与化合物(VI)的烷基化反应将氨基结合至式(IIa)化合物-LG中(参见方案1)。烷基化反应在适合的溶剂，例如乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈(ACN)或者有机溶剂和水的混合物，优选乙醇中；任选在碱如K2CO3或者三乙胺(TEA)的存在下；在室温和回流温度之间的适合的温度(优选加热，或者替代地，反应可在微波反应器中进行)进行。另外，可以使用诸如碘化钠或碘化钾的活化剂。
式(IIIa)、(IIIb)或(VI)的化合物可商购获得或可以通过参考文献中所述的常规方法制备。
方法A2
制备通式(Ia)化合物的另一替代方法包括使式(IV-LG)化合物与式(VI)化合物反应，
Figure BDA0002465293760000491
H2NR1
(VI)
其中R1、R2、R3、W、Z1、Z2和n如前面所限定和LG表示适合的离去基团如氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯或者三氟甲磺酸酯。
烷基化反应在适合的溶剂，例如乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或者有机溶剂和水的混合物，优选乙醇中；任选在碱如K2CO3或者三乙胺的存在下；在室温和回流温度之间的适合的温度进行，优选加热，或者替代地，反应可在微波反应器中进行。另外，可使用活化剂如碘化钠或者碘化钾。
式(IV)-LG化合物可通过以下方法制备：使式(IIb)-LG化合物(其中LG表示离去基团(例如氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯或者三氟甲磺酸酯))与式(IIIa)化合物反应(参见方案1)。反应优选在碱，例如氢化钠的存在下进行。烷基化反应在适合的溶剂，例如四氢呋喃或者二甲基甲酰胺中，在0℃和回流温度之间的适合的温度，优选在室温进行。
方法B
方法B代表合成通式(Ib)的化合物，即m为1的通式(I)的化合物的方法。描述了两种获得式(Ib)化合物的方法，即方法B1和B2。
方法B1
第一种方法描述了通式(Ib)的化合物的制备：
Figure BDA0002465293760000501
其包括：
a)使式(IIa)化合物与式(IIIc)化合物反应，
Figure BDA0002465293760000511
其中R1、R2、R3、W、Z1、Z2和n如前面所限定和LG表示适合的离去基团如氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯或者三氟甲磺酸酯。
式(IIa)的化合物与式(IIIc)的烷基化剂之间的反应在强碱例如氢化钠或叔丁醇钾的存在下进行。烷基化反应优选在合适的溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，在0℃至回流温度之间的合适温度，优选在室温进行，或者可选地，反应可以在微波反应器中进行。另外，可以使用诸如碘化钠的活化剂或诸如碘化四丁基铵的相转移催化剂。
方法B2
制备式(Ib)化合物的第二种方法包括使式(V)-P化合物脱保护:
Figure BDA0002465293760000512
Figure BDA0002465293760000521
其中R1、R2、R3、W、Z1、Z2和n如前面所限定和P表示保护基如Boc(叔丁氧羰基)或者Teoc(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基)。
Boc或者Teoc脱保护可通过任何适合的方法进行，例如在适当的溶剂如1,4-二噁烷、DCM、乙酸乙酯或者有机溶剂和水的混合物中用酸(优选HCl或者三氟乙酸)处理；替代地，通过在有机溶剂，优选DCM中用ZnBr2处理。替代地，对于Teoc脱保护，通过在有机溶剂，优选DMF中，在20-130℃的温度与CsF反应，替代地在微波辐射下。
下面的方案1总结了方法A(包括A1和A2)和B(包括B1和B2)的合成路线。
方案1
Figure BDA0002465293760000522
方法C
方法C代表用于合成根据通式(I)的化合物的第三种方法。
从这个意义上讲，提供了一种从式(VII)化合物开始制备通式(I)化合物的方法：
Figure BDA0002465293760000531
其中R1、R2、R3、W、Z1、Z2、m和n如前面所限定以及其中A可表示醛、羧酸、适合的离去基团或者-(CH2)p-LG基团，其中LG表示适合的离去基团和p为1或者2以及其中反应取决于A和W的性质，从而导致反应包括:
-当A为醛和W为-(CH2)p-时，在还原剂的存在下的还原胺化反应；
-当A为羧酸和W为-C(O)-基团时，在羧酸活化试剂的存在下反应；
-当A为良好离去基团和W为键时，在金属催化剂的存在下的偶联反应；或者
-当A为-(CH2)p-LG基团和W为-(CH2)p-基团时，在碱的存在下的反应。
如上所述，取决于基团A和R3-W的性质，通式(VII)的中间体或其对等物(VII)-P和(VII)-LG(参见下面的方案2)得到式(I)化合物(或分别其对等物(IV/V)-P和(IV/V)-LG)的反应可在不同的反应条件下进行:
-当A为醛和W为-(CH2)p-时，通过在还原试剂，优选三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，在碱，优选二异丙基乙基胺(DIPEA)或者三乙胺(TEA)的存在下，在有机溶剂，优选1,2-二氯乙烷(DCE)中的还原胺化反应。
-当A为羧酸和W为-C(O)-时，在羧酸活化试剂，优选HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓)或者EDCI(N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐)的存在下，在碱，优选DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)或者TEA的存在下，在有机溶剂，优选二氯甲烷(DCM)中。替代地，通过使用任何适合的方法转化成酰氯中间体。
-当A为作为卤素原子的良好离去基团和W为键时，使用金属催化的偶联，例如，在作为催化剂的铜盐，优选CuI，适当的配体，优选N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺或者脯氨酸，和无机碱，优选K3PO4或者K2CO3的存在下，在有机溶剂，优选1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或者DMSO中，在80-130℃的温度。替代地，在铜粉的存在下，在极性溶剂，优选水中，在80℃至回流温度的温度。替代地，在Pd催化剂，优选Pd2(dba)3和适合的配体，优选2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)的存在下，在碱，优选NaOtBu的存在下，在有机溶剂，优选甲苯或者1,4-二噁烷中，在50-150℃的温度。
-当A为-(CH2)p-LG基团(其中LG为作为卤素原子或者磺酸酯的良好离去基团)，和W为-(CH2)p-时，反应可在碱，优选NaH、DIPEA或者TEA的存在下，在有机溶剂，优选DMF或者THF中，在适合的温度，优选0-100℃进行。替代地，在四丁基碘化铵(TBAI)的存在下。
方案2中描述了包括方法C在内的不同合成路线以及用于制备用于此类反应的中间体化合物的反应：
方案2
Figure BDA0002465293760000541
在方案2中，R1、R2、R3、W、Z1、Z2、m和n如前面对于式(I)化合物所限定，LG表示离去基团(例如氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯或者三氟甲磺酸酯)，P表示氨基官能团的保护基，例如Boc(叔丁氧羰基)或者Teoc(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基)和A表示待转换成基团R3-W-的适合的官能团。
类型(VII)的中间体可由式(IIa)或者(IIb)的化合物和式(VIIIa)、(VIIIb)或者(VIIIc)的试剂使用与上面在方法A和B中所述的相同的反应条件得到。
继而，式(IIa)、(IIa)-P和(IIa)-LG的中间体可商购得到或者可通过以下方法得到：还原相应的酮，优选使用氢化物源。另外，可以在文献中描述的不对称条件下进行还原，以得到对映纯形式的式(IIa)的手性化合物。举例来说，手性还原可使用氢化物源如甲硼烷-四氢呋喃复合物或者甲硼烷-二甲基硫化物复合物，在Corey-Bakshi-Shibata噁唑硼烷催化剂的存在下，在适合的溶剂如四氢呋喃或者甲苯中，在适合的温度，优选0℃至室温进行。
通式(IIb)-LG的化合物是可商购的，或者可以通过参考文献中所述的常规方法从式(IIa)-LG的化合物获得。例如，在有机溶剂，优选DCM中，在碱，优选TEA或者DIPEA的存在下，在0℃至室温使用甲烷磺酰氯。
通式(VI)、(VIIIa)、(VIIIb)和(VIIIc)的化合物可商购获得，或者可以通过参考文献中所述的常规方法制备。
而且，本发明的某些化合物也可以从其它式(I)化合物开始，通过官能团的适当转化反应，在标准实验条件下，使用有机化学中的众所周知的反应，通过一个或多个步骤来获得。
另外，也可以通过手性制备型HPLC或通过非对映体盐或共晶体的结晶，通过拆分式(I)的外消旋化合物来获得显示手性的式(I)的化合物。替代地，拆分步骤可以使用任何合适的中间体在之前的阶段进行。
转向另一方面，本发明还涉及通式(I)的化合物的治疗用途。如上所述，通式(I)化合物对亚单元α2δ和更优选对电压门控钙通道的α2δ-1亚单元显示强亲和性。在本发明的更优选实施方案中，通式(I)化合物对亚单元α2δ和更优选对电压门控钙通道的α2δ-1亚单元以及对去甲肾上腺素转运蛋白(NET)显示强亲和性，并且可用作其激动剂、拮抗剂、反向激动剂、部分拮抗剂或者部分激动剂。因此，通式(I)的化合物可用作药物。
它们适合用于治疗和/或预防由电压门控钙通道的亚单元α2δ，尤其是α2δ-1亚单元和/或去甲肾上腺素转运蛋白(NET)介导的疾病和/或障碍。从这个意义上讲，式(I)化合物适合用于治疗和/或预防疼痛，尤其是神经性疼痛、炎性疼痛、和慢性疼痛或者其它涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏、抑郁症、焦虑和注意力缺陷/多动症(ADHD)的疼痛病症。
式(I)化合物特别适合用于治疗疼痛，中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、炎性疼痛、急性疼痛或者神经性疼痛、异常性疼痛或者痛觉过敏。这可包括机械异常性疼痛或者热痛觉过敏。
国际疼痛研究协会(IASP)将疼痛定义为“与实际或潜在组织损伤相关的不愉快的感觉和情感体验，或以这种损伤的形式描述(IASP,Classification of chronic pain,2ndEdition,IASP Press(2002),210)。即使疼痛始终是主观的，也可以将其原因或综合症分类。
在一个优选实施方案中，本发明化合物用于治疗和/或预防异常性疼痛和更具体为机械或热异常性疼痛。
在另一优选实施方案中，本发明化合物用于治疗和/或预防痛觉过敏。
在另一优选实施方案中，本发明化合物用于治疗和/或预防神经性疼痛和更具体地用于治疗和/或预防痛觉过度。
本发明的一个相关方面涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防由电压门控钙通道的亚单元α2δ，尤其是α2δ-1亚单元和/或去甲肾上腺素转运蛋白(NET)介导的障碍和疾病，如前面所解释的。
本发明的另一个相关方面涉及用于治疗和/或预防如前面所解释的由电压门控钙通道的亚单元α2δ，尤其是α2δ-1亚单元和/或去甲肾上腺素转运蛋白(NET)介导的障碍和疾病的方法，其包括向需要的受试者施用治疗有效量的通式(I)化合物。
本发明的另一方面为药物组合物，其包含至少通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药、异构体或者溶剂化物，和至少药学上可接受的载体、添加剂、辅助剂或者媒介物。
可以将本发明的药物组合物配制成不同药物形式的药物，该药物形式包含至少与电压门控钙通道的亚单元α2δ，尤其是α2δ-1亚单元和/或去甲肾上腺素转运蛋白(NET)结合的化合物和任选至少一种其它活性物质和/或任选至少一种辅助物质。
辅助物质或添加剂可以选自载体、赋形剂、支撑材料、润滑剂、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、调味剂、例如糖、抗氧化剂和/或凝集剂。在栓剂的情况下，这可能意味着蜡或脂肪酸酯或防腐剂、乳化剂和/或用于肠胃外应用的载体。这些辅助材料和/或添加剂的选择以及使用的量将取决于药物组合物的施用形式。
根据本发明的药物组合物可以适合于包括口服或肠胃外的任何给药形式，例如肺、鼻、直肠和/或静脉内给药。
优选地，该组合物适合于口服或肠胃外给药，更优选用于口服、静脉内、腹膜内、肌内、皮下、鞘内、直肠、透皮、透粘膜或鼻腔给药。
本发明的组合物可以以优选选自片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂、口香糖、粉剂、滴剂、凝胶剂、果汁、糖浆剂、溶液剂和混悬剂的任何形式配制用于口服给药。用于口服的本发明的组合物也可以是多颗粒的形式，优选微粒剂、微片剂、丸剂或颗粒剂，任选地压制成片剂、填充到胶囊中或悬浮在合适的液体中。合适的液体是本领域技术人员已知的。
用于肠胃外应用的合适制剂是溶液剂、混悬剂、可重构的干制剂或喷雾剂。
可以将本发明的化合物配制为溶解形式或贴剂形式的沉积物，用于经皮施用。
皮肤应用包括软膏剂、凝胶剂、乳霜剂、乳液剂、混悬剂或乳剂。
直肠应用的优选形式是通过栓剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物为固体或液体的口服形式。口服给药的合适剂型可以是片剂、胶囊剂、糖浆剂或溶液剂，并且可以含有本领域已知的常规赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍树胶，或者聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或者甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠或者微晶纤维素；或者药学上可接受的湿润剂如月桂基硫酸钠。
固体口服组合物可通过常规的混合、填充或压片方法制备。重复的混合操作可用于使用大量填充剂将活性剂分布在整个那些组合物中。这种操作是本领域常规的。片剂可以例如通过湿法或干法制粒来制备，并且任选地根据常规药学实践中公知的方法进行包衣，特别是用肠溶衣进行包衣。
药物组合物也可以适于肠胃外给药，例如适当单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。可以使用足够的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
所提及的制剂将使用标准方法来制备，例如在英国和美国药典和类似参考文献中描述或提及的那些方法。
人和动物的日剂量可能会有所不同，具体取决于其在各个物种中具有基础的因素或其他因素，例如年龄、性别、体重或疾病程度等。人的每日剂量可优选为1至2000，优选1至1500，更优选1至1000毫克在每天一次或数次摄入期间待施用的活性物质。
下列实施例仅是本发明某些实施方案的举例说明，不能以任何方式认为是对本发明的限制。
实施例
在接下来的制备实施例中，公开了中间体化合物以及根据本发明的化合物的制备。
使用以下缩写：
ACN：乙腈
Anh：无水
Aq：含水
Conc：浓度
CH：环己烷
DCM：二氯甲烷
DCE：1,2-二氯乙烷
DEA：二乙基胺
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL：氢化二异丁基铝
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
Ex：实施例
H：小时/s
HATU：2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
Hex：己烷
HPLC：高效液相色谱
INT：中间体
IPA：异丙醇
MeOH：甲醇
MS：质谱
Min：分钟
PPh3：三苯基膦
Quant：定量
Ret：保留
rt：室温
Sat：饱和的
TBAF：四丁基氟化铵
TBAI：四丁基碘化铵
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
XPhos：2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯
Wt：重量
使用以下方法来生成HPLC或HPLC-MS数据：
方法A：柱Eclipse XDB-C18 4.6x150 mm,5μm；流速1mL/min；A：H2O(0.05％TFA)；B：ACN；梯度：在7min内5％至95％B,等度95％B 5min。
方法B：柱Zorbax SB-C18 2.1x50 mm,1.8μm；流速0.5mL/min；A：H2O(0.1％甲酸)；B：ACN(0.1％甲酸)；梯度：在4min内5％至95％B,等度95％B4min。
中间体的合成
INT 1：1-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮.
Figure BDA0002465293760000601
向1,4-二氮杂环庚烷-5-酮三氟乙酸盐(330mg,1.44mmol)、K2CO3(800mg,5.79mmol)在ACN(15mL)中的悬浮液添加碘乙烷(250mg,1.60mmol)并将混合物在55℃加热14h。将反应混合物在室温冷却并过滤。滤液在真空下浓缩，将残留物用DCM研磨并将固体过滤，得到标题化合物(132mg,64％收率)，其不经进一步纯化就用于后续步骤。1H-NMR(300MHz,CDCl3)，δppm：7.53(bs,1H),3.17(m,2H),2.49(m,4H),2.46(m,2H),2.41(q,J＝7Hz,2H),0.94(t,J＝7Hz,3H)。
INT 2：1-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮.
Figure BDA0002465293760000602
化合物在INT 1中使用的条件下使用2-碘丙烷制备(60％收率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)，δppm：6.57(bs,1H),3.28(m,2H),2.91(sept,J＝6.7Hz,1H),2.63(m,6H),1.01(d,J＝6.7Hz,6H)。
INT 3：1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮.
Figure BDA0002465293760000603
向1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮(410mg,2.53mmol)在DCE(20mL)中的悬浮液添加DIPEA(653mg,5.06mmol)、多聚甲醛(296mg,9.35mmol)、NaBH(OAc)3(1.98g,9.35mmol)和乙酸(152mg,2.53mmol)，并将反应混合物在室温搅拌48h。添加NaHCO3饱和溶液并用DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将残留物用乙醚研磨并将固体过滤并用乙醚洗涤，得到标题化合物(410mg,92％收率)，其不经进一步纯化就用于后续步骤。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)，δppm：8.37(bs,1H),7.67(m,1H),7.38(m,1H),6.98(m,1H),6.89(m,1H),3.36(m,2H),3.30(m,2H),2.84(s,3H)。
INT 4：1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,2-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮.
Figure BDA0002465293760000611
向3-氟吡啶-2-甲酸乙基酯(190mg,1.12mmol)在DMA(2.2mL)中的溶液添加K2CO3(310mg,2.24mmol)和N1-甲基乙烷-1,2-二胺(83mg,1.12mmol)并将混合物在150℃在密封管中加热64h。将反应混合物在室温冷却并在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶,梯度DCM至20％MeOH)，得到标题化合物(56g,28％收率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)，δppm：8.33(m,1H),7.98(bs,1H),7.32(m,1H),7.27(m,1H),3.45(m,2H),3.37(m,2H),2.89(s,3H)。
INT 5：8-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,2-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮.
Figure BDA0002465293760000612
3,5-二氟吡啶-2-甲酸甲基酯在INT 4中使用的条件下处理，得到标题化合物(27％收率)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)，δppm：8.62(bs,1H),8.13(m,1H),6.93(m,1H),3.45(m,4H),3.00(s,3H)。
INT 6：1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,4-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮.
Figure BDA0002465293760000613
3-氟异烟酸甲基酯在INT 4中使用的条件下处理，得到标题化合物(24％收率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)，δppm：8.29(s,1H),8.21(m,1H),7.80(bs,1H),7.54(m,1H),3.43(m,4H),2.99(s,3H)。
INT 7：(S)-1,2,3,3a,4,5-六氢-6H-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-酮.
Figure BDA0002465293760000621
2-氟苯甲酸甲基酯在INT 4中使用的条件下用(S)-吡咯烷-2-基甲胺处理，得到标题化合物(25％收率)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)，δppm：8.36(bs,1H),8.06(m,1H),7.30(m,1H),6.71(m,1H),6.60(m,1H),3.75(m,1H),3.35(m,4H),2.09(m,2H),1.74(m,2H)。
INT 8：5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮.
Figure BDA0002465293760000622
向1H-吡唑-5-羧酸甲基酯(350mg,2.78mmol)和3-溴丙-1-胺氢溴酸盐(1.0g,4.58mol)在ACN:THF混合物(1:6,7mL)中的溶液添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.11g,13.88mmol)并将反应混合物在室温搅拌18h。将反应混合物在0℃冷却并添加NaCl(1.0g)、水(4.5mL)和H3PO4(85％w/w,0.3mL)，并将混合物搅拌30min。将有机溶剂在真空下除去并将残留物用DCM萃取。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度CH至100％EtOAc，得到标题化合物(115mg,27％收率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)，δppm：7.58(d,J＝2.0Hz,1H),6.88(d,J＝2Hz,1H),4.56(m,2H),3.39(m,2H),2.34(m,2H)。
INT 9：2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚三烯-1-酮.
Figure BDA0002465293760000623
a)1-(3-溴丙基)-1H-吡咯-2-羧酸甲基酯：向1H-吡咯-2-羧酸甲基酯(440mg,3.52mmol)在DMSO(12mL)中的溶液添加KOH(1.18g,21.10mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。添加1,3-二溴丙烷(7.10g,35.2mmol)并将混合物在室温搅拌24h。添加水，用EtOAc萃取并将有机层在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度CH至100％EtOAc，得到标题化合物(830mg,96％收率)。HPLC(方法B)：Ret,5.15min；ESI+-MS m/z,246.0(M+H)。
b)1-(3-叠氮基丙基)-1H-吡咯-2-羧酸甲基酯：向步骤a中制备的化合物(805mg,3.27mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加NaN3(425mg,6.54mmol)和TBAI(121mg,0.32mmol)，并将混合物在室温搅拌16h。添加水，将混合物用EtOAc萃取并将有机层在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度CH至100％EtOAc，得到标题化合物(545mg,80％收率)。HPLC(方法B)：Ret,4.96min；ESI+-MS m/z,209.1(M+H)。
c)1-(3-氨基丙基)-1H-吡咯-2-羧酸甲基酯：向步骤b中制备的化合物(500mg,2.40mmol)在MeOH(6mL)中的溶液添加Pd/碳(5％wt,120mg,0.05mmol)，并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌3h。将反应混合物通过celite垫过滤并将滤液在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度DCM至40％MeOH，得到标题化合物(335mg,77％收率)。HPLC(方法B)：Ret,0.40min；ESI+-MS m/z,183.1(M+H)。
d)标题化合物：向步骤c中制备的化合物(300mg,1.64mmol)在EtOH(6mL)中的溶液添加NaOMe(445mg,8.23mmol)，并将混合物在90℃在密封管中加热5h。将反应混合物在室温冷却并在真空下除去溶剂。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度DCM至35％MeOH，得到标题化合物(175mg,70％收率)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)，δppm：7.58(bs,1H),8.06(m,1H),6.85(m,1H),6.71(m,1H),6.12(m,1H),4.15(m,2H),3.31(m,2H),2.12(m,2H)。
INT 10：8-氯-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮.
Figure BDA0002465293760000641
a)(2-(2,6-二氯烟酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯：在0℃向2,6-二氯烟酰氯(2.45g,11.67mmol)在THF(18mL)中的溶液添加(2-氨基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.90g,10.90mmol)在THF(27mL)中的溶液，并添加TEA(5.64mL,40.50mmol)。将混合物在0℃搅拌10min，然后在室温搅拌2.5h。添加水并将混合物用DCM萃取，用Na2SO4干燥并在真空下除去溶剂。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度CH至100％EtOAc，得到标题化合物(2.9g,76％收率)。HPLC(方法B)：Ret,4.49min；ESI+-MS m/z,370.0(M+Na)。
b)2,6-二氯-N-(2-(甲基氨基)乙基)烟酰胺盐酸盐：向步骤a中制备的化合物(2.9g,8.33mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液添加HCl(4M二噁烷溶液,31.2mL,125mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。将反应混合物在真空下浓缩至干，得到标题化合物，其为盐酸盐(2.3g,定量收率)。HPLC(方法B)：Ret,0.40min；ESI+-MS m/z,248.1(M+H)。
c)标题化合物：在氩气气氛下向步骤b中制备的化合物(1.2g,3.74mmol)和CsF(2.84g,18.69mmol)在DMF(125mL)中的混合物添加TEA(1.25mL,8.97mmol)，并将混合物在75℃加热16h。将反应混合物在室温冷却并在真空下除去溶剂。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度DCM至40％MeOH，得到标题化合物(729mg,92％收率)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)，δppm：8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(bs,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),3.65(m,2H),3.54(m,2H),3.19(s,3H)。
INT 11：8-(乙基氨基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮.
Figure BDA0002465293760000642
将8-氯-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮(INT 10,95mg,0.45mmol)和乙基胺(70％水溶液,2.75mL,34.1mmol)的混合物在130℃用微波辐射2h。在真空下除去溶剂并将残留物通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度DCM至40％MeOH，得到标题化合物(84mg,85％收率)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)，δppm：8.15(d,J＝8.5Hz,1H),6.19(bs,1H),5.85(d,J＝8.5Hz,1H),4.58(bs,1H),3.58(m,2H),3.49(m,2H),3.38(m,2H),3.17(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
INT 12：8-(二甲基氨基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮.
Figure BDA0002465293760000651
将8-氯-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮(INT 10,45mg,0.21mmol)在INT 11中使用的条件下用二甲基胺(40％水溶液,2.0mL,16.16mmol)处理，得到标题化合物(42mg,90％收率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)，δppm：8.13(d,J＝8.8Hz,1H),6.43(bs,1H),5.97(d,J＝8.8Hz,1H),3.56(m,2H),3.46(m,2H),3.17(s,3H),3.08(s,6H)。
INT 13：8-氨基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮.
Figure BDA0002465293760000652
向干燥Schlenk管添加Pd2(dba)3(87mg,0.094mmol)、[1,1’-二苯基]-2-基二环己基磷烷(79mg,0.22mmol)和8-氯-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮(INT 10,400mg,1.89mmol)。将Schlenk管排空并用氩气回填。添加脱气的THF(3.4mL)和二(三甲基甲硅烷基)胺化锂(1M THF溶液,4.72mL,4.72mmol)，并将混合物在70℃加热16h。将反应混合物在室温冷却，添加TBAF溶液(1M THF溶液,5.67mL,5.67mmol)并将混合物在室温搅拌30min。添加DCM，用水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下除去溶剂。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度DCM至20％MeOH，得到标题化合物(292mg,80％收率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)，δppm：7.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.03(d,J＝8.6Hz,1H),3.61(m,2H),3.48(m,2H),3.18(s,3H)。
INT 14：8-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮.
Figure BDA0002465293760000661
向8-氯-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮(INT 10,500mg,2.36mmol)在MeOH(17mL)中的溶液添加NaOMe(766mg,14.17mmol)并将混合物在110℃微波辐射2h。在真空下除去溶剂并将残留物通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度DCM至30％MeOH，得到标题化合物(440mg,90％收率)。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)，δppm：8.09(d,J＝8.5Hz,1H),6.10(d,J＝8.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.63(m,2H),3.47(m,2H),3.22(s,3H)。
INT 15：1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮.
Figure BDA0002465293760000662
向8-氯-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮(INT 10,550mg,2.60mmol)在THF(12mL)中的溶液添加Pd/碳(5％wt,221mg,0.10mmol)并将混合物在密封管中在0℃冷却。添加三乙基硅烷(1.51g,13.0mmol)，将反应混合物在0℃搅拌5min，然后在室温搅拌16h。将反应混合物通过celite垫过滤并将滤液在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度DCM至30％MeOH，得到标题化合物(378mg,82％收率)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)，δppm：8.32(dd,J1＝2.0Hz,J2＝4.6Hz,1H),8.21(dd,J1＝2.0Hz,J2＝7.6Hz,1H),7.01(bs,1H),6.75(dd,J1＝4.6Hz,J2＝7.6Hz,1H),3.62(m,2H),3.54(m,2H),3.16(s,3H)。
INT 16：1,8-二甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮.
Figure BDA0002465293760000671
在氩气下向8-氯-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮(INT 10,50mg,0.23mmol)、甲基硼酸(16mg,0.27mmol)、Pd(Ph3)4(27mg,0.024mmol)和K2CO3(98mg,0.71mmol)的混合物添加脱气的二噁烷(1.2mL)并将混合物在密封管中在130℃加热48h。将反应混合物在室温冷却并通过celite垫过滤。滤液在真空下浓缩并将残留物通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度Hex至100％丙酮，得到标题化合物(45mg,77％收率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)，δppm：8.15(d,J＝7.8Hz,1H),6.61(d,J＝7.8Hz,1H),6.56(bs,1H),3.61(m,2H),3.53(m,2H),3.19(s,3H),2.45(s,3H)。
INT 17：1-甲基-8-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮.
Figure BDA0002465293760000672
标题化合物遵循INT 10中使用的程序并从2-氯-6-(三氟甲基)烟酰氯开始制备。
1H-NMR(400MHz,CDCl3),δppm：8.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),6.96(bs,1H),3.70(m,2H),3.58(m,2H),3.23(s,3H)。
INT 18：乙基((1-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯.
Figure BDA0002465293760000673
a)4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯：向5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(1.0g,4.67mmol)在DMF(18mL)中的在0℃冷却的溶液添加NaH(60％在矿物油中,280mg,7.0mmol)，并将混合物在室温搅拌45min。添加4-甲氧基苄基氯(1.1g,7.0mmol)和TBAI(172mg,0.46mmol)并将混合物在55℃加热16h。将反应混合物在室温冷却，添加水并用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空下除去溶剂。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度Hex至100％EtOAc，得到标题化合物(944mg,60％收率)。ESI+-MS m/z,357.1(M+Na)。
b)4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1,6-二羧酸1-(叔丁基)·6-甲基酯：在氩气下向步骤a中制备的化合物(650mg,1.94mmol)在THF(11.5mL)中的在-78℃冷却的溶液缓慢添加二(三甲基甲硅烷基)胺化锂(1M THF溶液,3.89mL,3.89mmol)，并将混合物在-78℃搅拌1h。添加碳酸二甲酯(385mg,4.28mmol)并将混合物从-78℃搅拌至0℃，历时3h。添加水，将混合物用EtOAc萃取并将有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空下除去溶剂。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度Hex至100％EtOAc，得到标题化合物(660mg,87％收率)。HPLC(方法B)：Ret,4.94min；ESI+-MS m/z,393.2(M+H)。
c)6-(羟基甲基)-4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯：向步骤b中制备的化合物(528mg,1.34mmol)和CaCl2(149mg,1.34mmol)在MeOH(2.7mL)中的在0℃冷却的悬浮液添加NaBH4(102mg,2.69mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h，然后，在室温搅拌14h。在真空下除去溶剂并添加1M柠檬酸溶液，直到完全溶解。将水层用DCM萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空下除去溶剂，得到标题化合物(1.34g,定量收率)，其不经进一步纯化就用于后续步骤。HPLC(方法B)：Ret,4.53min；ESI+-MS m/z,365.2(M+H)。
d)4-(4-甲氧基苄基)-6-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯：向步骤c中制备的化合物(490mg,1.34mmol)在DCM(9.5mL)中的在0℃冷却的溶液添加甲烷磺酰氯(185mg,1.61mmol)和TEA(272mg,2.69mmol)，并将混合物在0℃搅拌1h。添加水并将混合物用DCM萃取。将有机相用Na2SO4干燥并过滤并在真空下除去溶剂，得到标题化合物(580mg,定量收率)，其不经进一步纯化就用于后续步骤。HPLC(方法B)：Ret,4.99min；ESI+-MS m/z,465.1(M+Na)。
e)6-((乙基氨基)甲基)-4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯：将步骤d中制备的化合物(657mg,1.48mmol)用乙基胺(70％水溶液,3.11mL,38.6mmol)处理并将混合物在130℃在密封管中加热1h。将反应混合物在室温冷却，添加水并将混合物用DCM萃取。在真空下除去溶剂，得到标题化合物(515mg,89％收率)，其不经进一步纯化就用于后续步骤。HPLC(方法B)：Ret,3.81min；ESI+-MS m/z,392.2(M+Na)。
f)6-((((苄基氧基)羰基)(乙基)氨基)甲基)-4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯：在氩气气氛下向步骤e中制备的化合物(509mg,1.30mmol)在DCM(7mL)中的在0℃冷却的溶液添加TEA(145mg,1.43mmol)和氯甲酸苄基酯(228mg,1.34mmol)，并将混合物在室温搅拌16h。添加水，用DCM萃取，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下除去溶剂。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度Hex至100％EtOAc，得到标题化合物(556mg,81％收率)。HPLC(方法B)：Ret,6.42min；ESI+-MS m/z,526.3(M+H)。
g)乙基((1-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-6-基)甲基)氨基甲酸苄基酯：向步骤f中制备的化合物(720mg,1.37mmol)在二噁烷(2.5mL)中的溶液添加HCl在二噁烷中的4M溶液(4.8mL,19.18mmol)，并将混合物在室温搅拌45min。在真空下除去溶剂，得到标题化合物(630mg,定量收率)，其为盐酸盐，其不经进一步纯化就用于后续步骤。HPLC(方法B)：Ret,4.26min；ESI+-MS m/z,426.2(M+H)。
h)乙基((4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-6-基)甲基)氨基甲酸苄基酯：向步骤g中制备的化合物(239mg,0.51mmol)在DCE(9.6mL)中的溶液添加DIPEA(134mg,1.03mmol)、多聚甲醛(60mg,1.91mmol)、NaBH(OAc)3(406mg,1.91mmol)和乙酸(31mg,0.51mmol)，并将反应混合物在室温搅拌64h。添加NaHCO3饱和溶液，用DCM萃取，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度DCM至20％MeOH，得到标题化合物(207mg,91％收率)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)，δppm：7.37(m,5H),7.18(m,2H),6.85(m,2H),5.15(m,2H),4.52(m,2H),3.81(s,3H),3.59(m,3H),3.39(m,2H),3.15(m,2H),2.75(m,2H),2.21(m,3H),1.90(m,2H),1.15(m,3H)。
i)6-((乙基氨基)甲基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮：将步骤h中制备的化合物(100mg,0.22mmol)、TFA(1.67mL,21.61mmol)和甲烷磺酸(33mg,0.34mmol)的混合物在82℃加热16h。将反应混合物在室温冷却，添加MeOH并在真空下除去溶剂，得到标题化合物(83mg,96％收率)，其为三氟乙酸盐，其不经进一步纯化就用于后续步骤。HPLC(方法B)：Ret,0.42min；ESI+-MS m/z,186.1(M+H)。
j)标题化合物：向步骤i中制备的化合物(80mg,0.21mmol)在DCE(1.2mL)中的在0℃冷却的溶液添加TEA(85mg,0.84mmol)、二碳酸二叔丁酯(69mg,0.31mmol)在DCE(0.4mL)中的溶液和DMAP(1.3mg,0.01mmol)，并将混合物在室温搅拌20h。在真空下除去溶剂。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度DCM至40％MeOH，得到标题化合物(45mg,75％收率)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)，δppm：6.06(bs,1H),3.46(m,3H),3.32(m,1H),3.20(m,2H),2.97(m,1H),2.84(m,2H),2.35(s,3H),2.21(m,2H),1.47(s,9H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H)。
INT 19：乙基((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯.
Figure BDA0002465293760000701
遵循INT 18中使用的程序从氮杂环庚烷-2-酮制备。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)，δppm：5.90(bs,1H),3.34(m,6H),2.84(m,1H),2.02(m,1H),1.80(m,2H),1.57(m,1H),1.46(s,9H),1.34(m,2H),1.09(t,J＝7.0Hz,3H)。
INT 20：((4-甲基-7-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯.
Figure BDA0002465293760000711
向2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁基酯(1.0g,5.73mmol)在MeOH(11.5mL)中的溶液添加N1-甲基乙烷-1,2-二胺(425mg,5.73mmol)并将混合物在室温搅拌48h。在真空下除去溶剂并将残留物通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度DCM至40％MeOH，得到标题化合物(617mg,41％收率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)，δppm：3.45(m,2H),3.26(m,1H),3.16(m,1H),3.08(m,1H),2.96(m,1H),2.85(m,1H),2.77(s,1H),2.64(m,1H),2.58(s,3H)。
INT 21：(2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基)(乙基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯.
Figure BDA0002465293760000712
a)N-乙基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)甘氨酸：向N-乙基甘氨酸三氟乙酸盐(646mg,2.27mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加DIPEA(1.1mL,6.30mmol)和碳酸4-硝基苯基·(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)酯(900mg,3.18mmol)在DCM(5mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌64h。添加NaHCO3饱和溶液并用DCM洗涤。将水层用HCl 1N溶液处理直到pH<4并用DCM萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度DCM至30％MeOH，得到标题化合物(542mg,69％收率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)，δppm：7.96(bs,1H),4.22(m,2H),4.02(m,2H),3.39(m,2H),1.12(t,J＝7.3Hz,3H),1.04(m,2H),0.06(s,9H)。
b)标题化合物：向步骤a中制备的化合物(250mg,1.01mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液添加HATU(500mg,1.31mmol)和1,4-二氮杂环庚烷(506mg,5.05mmol)在DMF(2mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌16h。添加NH4Cl饱和溶液，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度DCM至30％MeOH，得到标题化合物(277mg,83％收率)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)，δppm：4.16(m,2H),4.04(m,2H),3.85(m,2H),3.63(m,2H),3.38(m,4H),2.21(m,4H),1.12(m,3H),1.00(m,2H),0.04(s,9H)。
INT 22：(S)-(3-(4-(氯代甲基)-3-甲基苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯.
Figure BDA0002465293760000721
a)(S)-4-(3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)-2-甲基苯甲酸甲基酯：向(S)-(3-羟基-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(2.15g,7.94mmol)和4-氟-2-甲基苯甲酸甲基酯(2.67g,15.87mmol)在DMA(44mL)中的溶液添加NaH(在矿物油中的60％悬浮液,476mg,11.91mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2h。添加水，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度CH至100％EtOAc，得到标题化合物(3.10g,93％收率)。HPLC(方法B)：Ret,6.65min；ESI+-MS m/z,442.1(M+Na)。
b)(S)-2-甲基-4-(3-(甲基((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯甲酸甲基酯：在圆底烧瓶中，将ZnBr2(5.5g,24.67mmol)在真空下在200℃干燥4h。一旦固体达到室温，添加步骤a中得到的化合物(2.07g,4.93mmol)在DCM(49mL)中的溶液，并将混合物在氩气气氛下在室温搅拌20h。添加水并将混合物搅拌2h。将层滗析，将水层用DCM萃取并将有机层在真空下浓缩。将残留物溶解在DCM(8.5mL)中，添加DIPEA(2.6mL,15.15mmol)和碳酸4-硝基苯基·(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)酯(1.6g,5.55mmol)在DCM(8.5mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌16h。将反应混合物在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度CH至100％EtOAc，得到标题化合物(1.1g,47％收率)。HPLC(方法B)：Ret,7.18min；ESI+-MS m/z,486.1(M+Na)。
c)(S)-(3-(4-(羟基甲基)-3-甲基苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯：在室温在氩气气氛下向步骤b中制备的化合物(103mg,0.22mmol)在Et2O(1.5mL)中的溶液添加三叔丁氧基氢化铝锂(1M THF溶液,1.5mL,1.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌5min，然后，在50℃加热16h。将反应混合物在0℃冷却，缓慢添加EtOAc和酒石酸钾钠四水合物饱和溶液并搅拌45min。将层滗析并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度CH至100％EtOAc，得到标题化合物(62mg,64％收率)。HPLC(方法B)：Ret,6.44min；ESI+-MS m/z,458.2(M+Na)。
d)标题化合物：向步骤c中制备的化合物(174mg,0.40mmol)在DCM(3.3mL)中的在0℃冷却的溶液添加DIPEA(103mg,0.80mmol)和甲烷磺酰氯(59mg,0.52mmol)，并将反应混合物在室温搅拌16h。添加冷水并将混合物用DCM萃取。将有机层用冷盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到标题化合物，其不经进一步纯化就用于后续步骤。HPLC(方法B)：Ret,7.53min；ESI+-MS m/z,476.1(M+Na)。
INT 23：(S)-(3-(4-(氯代甲基)-3-氟苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯.
Figure BDA0002465293760000731
标题化合物遵循INT 22中使用的程序并从2,4-二氟苯甲酸甲基酯开始制备。
实施例的合成
实施例1：N-甲基-3-(3-((1-甲基-1,2,3,5-四氢-4H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-4-基)甲基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺.
Figure BDA0002465293760000741
a)3-(3-氯-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯甲醛：向3-氯-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇(1.00g,5.66mmol)在THF(10mL)中的溶液添加3-羟基苯甲醛(0.69g,5.66mmol)和PPh3(1.63g,6.23mmol)。将混合物冷却至0℃并逐滴添加DIAD(1.26g,6.23mmol)。将反应混合物在室温缓慢温热并搅拌16h。在真空下除去溶剂并将残留物通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度CH至100％EtOAc，得到标题化合物(700mg,44％收率)。HPLC(方法B)：Ret,5.56min；ESI+-MS m/z,281.2(M+H)。
b)4-(3-(3-氯-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯：向步骤a中制备的化合物(100mg,0.35mmol)在DCE(5mL)中的溶液添加1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯(64mg,0.39mmol)、NaBH(OAc)3(113mg,0.53mmol)和DIPEA(55mg,0.42mmol)，并将混合物在室温搅拌16h。添加NaHCO3饱和溶液，将溶液用DCM萃取并将有机层在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度CH至100％EtOAc,，得到标题化合物(88mg,58％收率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)，δppm：7.22(m,3H),7.05(m,1H),6.93(m,7H),5.71(m,1H),3.83(m,1H),3.77(s,2H),3.63(m,1H),3.55(s,2H),2.99(m,2H),2.93(m,2H),2.92(s,3H),2.59(m,1H),2.33(m,1H)。
c)标题化合物：向步骤b中得到的化合物(88mg,0.20mmol)在EtOH(0.2mL)中的溶液添加甲基胺(40％水溶液,1.0mL,13.4mmol)并将混合物在密封管中在100℃加热1h。将混合物在室温冷却并在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度DCM至20％MeOH，得到标题化合物(43mg,50％收率)。HPLC(方法A)：Ret,4.89min；ESI+-MS m/z,422.3(M+H)。
实施例2：(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)甲酮.
Figure BDA0002465293760000751
a)3-(3-氯-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯甲酸甲基酯：将3-氯-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇在实施例1步骤a中使用的条件下用3-羟基苯甲酸甲基酯处理，在50℃加热16h，得到标题化合物(51％收率)。HPLC(方法B)：Ret,5.80min；ESI--MS m/z,309.1(M-H)。
b)3-(3-氯-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯甲酸：向步骤a中制备的化合物(1.0g,3.22mmol)在MeOH(32mL)中的溶液添加LiOH一水合物(810mg,19.31mmol)并将混合物在100℃加热1h。将反应混合物在室温冷却，添加柠檬酸溶液直到pH＝5并用DCM萃取，得到标题化合物，其不经进一步纯化就用于后续步骤(定量收率)。HPLC(方法B)：Ret,5.14min；ESI+-MSm/z,319.0(M+Na)。
c)(3-(3-氯-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮：向步骤b中制备的化合物(130mg,0.43mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加HATU(183mg,0.48mmol)并将混合物在室温搅拌30min。添加DIPEA(62mg,0.48mmol)和1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(50mg,0.43mmol)并将混合物在室温搅拌16h。添加DCM，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下除去溶剂。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度DCM至10％MeOH，得到标题化合物(128mg,74％收率)。HPLC(方法B)：Ret,4.04min；ESI+-MS m/z,393.1(M+H)。
d)标题化合物：将步骤c中制备的化合物用实施例1步骤c中使用的条件处理，得到标题化合物(34％收率)。HPLC(方法A)：Ret,4.11min；ESI+-MS m/z,388.2(M+H)。
该方法用于使用适合的起始材料制备实施例3和4:
Figure BDA0002465293760000761
实施例5：N-甲基-3-(3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯氧基)-3-苯基丙-1-胺.
Figure BDA0002465293760000762
a)甲基(3-(3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁基酯：将CuI(25mg,0.13mmol)和L-脯氨酸(23mg,0.19mmol)在无水DMSO(1.2mL)中的混合物在氩气气氛下在室温搅拌15min。添加(3-(3-碘苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(322mg,0.69mmol)、K2CO3(182mg,1.31mmol)和1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(75mg,0.65mmol)并将混合物在100℃加热42h。将反应混合物在室温冷却，添加DCM，用水和NH4Cl饱和溶液洗涤。将有机层在真空下浓缩并将残留物通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度从Hex至100％丙酮，得到标题化合物(78mg,26％收率)。HPLC(方法A)：Ret,6.93min；ESI+-MS m/z,454.3(M+H)。
b)标题化合物：向步骤a中制备的化合物(9mg,0.020mmol)在二噁烷(0.1mL)中的溶液添加在二噁烷中的4M HCl溶液(0.14mL,0.55mmol)并将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物在真空下浓缩至干。添加DCM，用Na2CO3 10％水溶液洗涤并浓缩，得到标题化合物(7mg,定量收率)。HPLC(方法A)：Ret,4.55min；ESI+-MS m/z,354.2(M+H)。
该方法用于使用适合的起始材料制备实施例6-10:
Figure BDA0002465293760000771
Figure BDA0002465293760000781
在实施例8-10中，Teoc用作保护基团。
实施例11：2-(乙基氨基)-1-(4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙-1-酮.
Figure BDA0002465293760000782
a)(3-(3-(4-(N-乙基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)甘氨酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯：将Pd2(dba)3(18mg,0.019mmol)、XPhos(37mg,0.07mmol)、叔丁醇钠(52mg,0.54mmol)、(2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基)(乙基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(INT 21,153mg,0.46mmol)和(3-(3-碘苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(200mg,0.38mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在氩气气氛下在130℃在密封管中加热20h。将反应混合物在室温冷却，通过celite垫过滤并将溶液在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度DCM至30％MeOH，得到标题化合物(147mg,53％收率)。HPLC(方法B)：Ret,7.33min；ESI+-MS m/z,719.3(M+H)。
b)标题化合物：将步骤a中制备的化合物(121mg,0.16mmol)和CsF(256mg,1.68mmol)在DMF(1mL)中的混合物在90℃加热90min。将反应混合物在室温冷却，添加DCM，通过celite垫过滤并在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度DCM至30％MeOH:0.05％NH3水溶液，得到标题化合物(51mg,71％收率)。HPLC(方法A)：Ret,4.55min；ESI+-MSm/z,431.3(M+H)。
该方法用于使用适合的起始材料制备实施例12-13:
Figure BDA0002465293760000791
实施例14：(R)-1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮.
Figure BDA0002465293760000792
a)(R)-甲基(3-((3-(1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢-4H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-4-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯：将CuI(37mg,0.19mmol)和N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(17mg,0.19mmol)在二噁烷(0.5mL)中的混合物在室温搅拌20min。添加(R)-(3-((3-溴苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(135mg,0.30mmol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液、1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮(INT 3,54mg,0.30mmol)和K3PO4(130mg,0.61mmol)并将混合物在氩气气氛下在130℃加热20h。将反应混合物冷却至室温并在真空下除去溶剂。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度Hex至100％EtOAc，得到标题化合物(104mg,63％收率)。HPLC(方法B)：Ret,6.07min；ESI+-MS m/z,536.3(M+H)。
b)标题化合物：在圆底烧瓶中，将ZnBr2(210mg,0.93mmol)在真空下在200℃干燥3h。一旦固体达到室温，添加步骤a中制备的化合物(100mg,0.18mmol)在DCM(9mL)中的溶液并将混合物在氩气气氛下在室温搅拌20h。添加水并将混合物搅拌45min。将层滗析并将水层用DCM萃取。将有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下除去溶剂，得到标题化合物(78mg,96％收率)。HPLC(方法A)：Ret,6.10min；ESI+-HRMS m/z,436.2(M+H)。
该方法用于使用适合的起始材料制备实施例15-87:
Figure BDA0002465293760000801
Figure BDA0002465293760000811
Figure BDA0002465293760000821
Figure BDA0002465293760000831
Figure BDA0002465293760000841
Figure BDA0002465293760000851
Figure BDA0002465293760000861
Figure BDA0002465293760000871
Figure BDA0002465293760000881
Figure BDA0002465293760000891
Figure BDA0002465293760000901
Figure BDA0002465293760000911
Figure BDA0002465293760000921
在实施例50-87中，Teoc用作保护基团。
实施例88：1-甲基-4-(4-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮.
Figure BDA0002465293760000931
a)(3-((4-(溴甲基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯：向(3-羟基-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(480mg,1.81mmol)在DMF(10mL)中的在0℃冷却的溶液添加NaH(145mg,在矿物油中的60％悬浮液,3.62mmol)并将混合物在室温搅拌30min。将反应混合物逐滴添加至1,4-二(溴甲基)苯(1.43g,5.43mmol)在DMF(10mL)中的溶液并将反应混合物在室温搅拌16h。小心地添加水并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用硫酸钠干燥并在真空下除去溶剂。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度从Hex至100％EtOAc，得到标题化合物(165mg,20％收率)。HPLC(方法B)：Ret,6.54min；ESI+-MS m/z,470.1(M+Na)。
b)甲基(3-((4-((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢-4H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-4-基)甲基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁基酯：向1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮(INT 3,40mg,0.23mmol)在DMF(1mL)中的在0℃冷却的溶液添加NaH(在矿物油中的60％悬浮液,18mg,0.45mmol)并将混合物在室温搅拌30min。将反应混合物在0℃再次冷却，添加步骤a中制备的化合物(57mg,0.12mmol)在DMF(1mL)中的溶液并将反应混合物在室温搅拌16h。添加水并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度从Hex至100％EtOAc，得到标题化合物(36mg,52％收率)。HPLC(方法B)：Ret,6.27min；ESI+-MS m/z,566.3(M+Na)。
c)标题化合物：将步骤b中制备的化合物用实施例5步骤b中使用的条件处理，得到标题化合物(95％收率)。HPLC(方法A)：Ret,6.20min；ESI+-MS m/z,444.2(M+H)。
该方法用于使用适合的起始材料制备实施例89:
Figure BDA0002465293760000941
实施例90：(S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮.
Figure BDA0002465293760000942
a)(S)-甲基(3-(4-((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢-4H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-4-基)甲基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯：向1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮(INT 15,378mg,2.13mmol)在DMF(12mL)中的在0℃冷却的溶液添加NaH(在矿物油中的60％悬浮液,116mg,2.99mmol)并将混合物在室温搅拌30min。将反应混合物在0℃再次冷却，并添加(S)-(3-(4-(氯代甲基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(1.50g,3.41mmol)在DMF(8mL)中的溶液和TBAI(79mg,0.21mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2h。添加水，将混合物用EtOAc萃取并将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度从CH至100％EtOAc，得到标题产物(919mg,74％收率)。HPLC(方法B)：Ret,6.01min；ESI+-MS m/z,603.2(M+Na)。
b)标题化合物：将步骤a中得到的化合物用实施例11步骤b中使用的条件处理，得到标题化合物(82％收率)。HPLC(方法A)：Ret,4.51min；ESI+-MS m/z,437.2(M+H)。
该方法用于使用适合的起始材料制备实施例91-117:
Figure BDA0002465293760000951
Figure BDA0002465293760000961
Figure BDA0002465293760000971
Figure BDA0002465293760000981
Figure BDA0002465293760000991
Figure BDA0002465293760001001
在实施例110-117中，Boc用作保护基团。
实施例118：(R)-4-(乙基氨基)-1-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)氮杂环庚烷-2-酮和(S)-4-(乙基氨基)-1-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)氮杂环庚烷-2-酮.
Figure BDA0002465293760001002
a)(S)-(3-(3-(2,4-二氧代氮杂环庚烷-1-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯：将氮杂环庚烷-2,4-二酮(140mg,1.10mmol)在实施例14步骤a中使用的条件下用(S)-(3-(3-溴苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(518mg,1.10mmol)处理，得到标题化合物(90mg,16％收率)。HPLC(方法B)：Ret,5.80min；ESI+-MS m/z,539.2(M+Na)。
b)((3S)-3-(3-(4-(乙基氨基)-2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯：向步骤a中制备的化合物(90mg,0.17mmol)在DCE(3.5mL)中的悬浮液添加DIPEA(23mg,0.17mmol)、乙基胺(13mg,0.21mmol)、NaBH(OAc)3(74mg,0.34mmol)和乙酸(11mg,0.17mmol)，并将混合物在室温搅拌65h。添加DCM并用NaHCO3饱和溶液和水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶)，梯度从DCM至40％MeOH，得到标题化合物，其为两种非对映异构体的混合物(82mg,47％收率)。HPLC(方法A)：Ret,7.28min；ESI+-MS m/z,546.3(M+H)。
c)标题化合物：将步骤b中制备的化合物用实施例11步骤b中使用的条件处理，得到标题化合物(90％收率)，其为两种非对映异构体的混合物。
两种非对映异构体通过半制备性HPLC分离。条件：柱Chiralpak IC 250x4.6 mm；流动相,等度ACN:MeOH:DEA(90:10:0.4)；流量1ml/min；浓度8.4mg/mL；Ret 6.91min(实施例118a)和7.86min(实施例118b)。
实施例118a：(R)-4-(乙基氨基)-1-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)氮杂环庚烷-2-酮.HPLC(方法A)：Ret,4.32min；ESI+-MS m/z,402.2(M+H)。
实施例118b：(S)-4-(乙基氨基)-1-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)氮杂环庚烷-2-酮.HPLC(方法A)：Ret,4.32min；ESI+-MS m/z,402.2(M+H)。
实施例119-121通过根据实施例14中描述的方法的反应顺序使用适合的起始材料制备:
Figure BDA0002465293760001021
实施例122-153通过根据实施例90中描述的方法的反应顺序使用适合的起始材料制备:
Figure BDA0002465293760001022
Figure BDA0002465293760001031
Figure BDA0002465293760001041
Figure BDA0002465293760001051
Figure BDA0002465293760001061
Figure BDA0002465293760001071
Figure BDA0002465293760001081
Figure BDA0002465293760001091
药理学数据.
与Cav2.2钙通道的人α2δ-1亚单元的结合测定.
将人α2δ-1富集的膜(2.5μg)用15nM放射标记的[3H]-加巴喷丁在含有Hepes-KOH10mM,pH 7.4的测定缓冲液中孵育。
NSB(非特异性结合)通过添加10μM普瑞巴林测定。试验化合物的结合在五个不同浓度中测定。在27℃孵育60min之后，结合反应通过以下方法终止：在真空歧管站中通过在0.5％聚乙烯亚胺中预浸泡的Multiscreen GF/C(Millipore)过滤，然后用含有50mM Tris-HCl,pH 7.4的冰-冷过滤缓冲液洗涤三次。
将滤板在60℃干燥1小时，然后在放射活性读数之前将30μl闪烁混合物添加到每个孔中。
在Trilux 1450Microbeta放射性计数器(Perkin Elmer)中进行读数。
与人去甲肾上腺素转运蛋白(NET)的结合测定。
将人去甲肾上腺素转运蛋白(NET)富集的膜(5μg)用5nM放射标记的[3H]-尼索西汀(Nisoxetin)在含有50mM Tris-HCl,120mM NaCl,5mM KCl,pH7.4的测定缓冲液中孵育。
NSB(非特异性结合)通过添加10μM地昔帕明测定。试验化合物的结合在五个不同浓度中测定。在4℃孵育60min之后，结合反应通过以下方法终止：在真空歧管站中通过在0.5％聚乙烯亚胺中预浸泡的Multiscreen GF/C(Millipore)过滤，然后用含有50mM Tris-HCl,0.9％NaCl,pH 7.4的冰-冷过滤缓冲液洗涤三次。
将滤板在60℃干燥1小时，然后在放射活性读数之前将30μl闪烁混合物添加到每个孔中。
在Trilux 1450Microbeta放射性计数器(Perkin Elmer)中进行读数。
已采用以下等级来代表与α2δ-1受体的结合(表示为Ki):
+ Ki-α2δ-1>＝3000nM
++ 500nM<Ki-α2δ-1<3000nM
+++ 100nM<Ki-α2δ-1<500nM
++++ Ki-α2δ-1<100nM
对于双重化合物并考虑到NET受体，已采用以下等级来代表结合(表示为Ki):
+ Ki-NET>＝1000nM
++ 500nM<Ki-NET<1000nM
+++ 100nM<Ki-NET<500nM
++++ Ki-NET<100nM
α2δ-1受体的结合结果在表1中示出:
表1
Figure BDA0002465293760001101
Figure BDA0002465293760001111
Figure BDA0002465293760001121
Figure BDA0002465293760001131
Figure BDA0002465293760001141
Figure BDA0002465293760001151
双重化合物的α2δ-1和NET受体的结合结果在表2中示出:
表2
Figure BDA0002465293760001152
Figure BDA0002465293760001161
Figure BDA0002465293760001171
Figure BDA0002465293760001181

Claims (19)

1.通式(I)化合物:
Figure FDA0002465293750000011
其中:
R1为支化的或者非支化的C1-6烷基或者C1-6卤代烷基；
R2为任选被卤素原子取代的6-元的芳基、支化的或者非支化的C1-6-烷基、支化的或者非支化的C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基或者羟基；或者具有至少一个选自N、O和S的杂原子的5或者6-元的杂芳基；
n和m独立地为0或者1；
Z1和Z2独立选自氢原子；支化的或者非支化的C1-6-烷基；卤素原子；支化的或者非支化的C1-6-烷氧基；C3-6环烷基；C1-6-卤代烷基；和C1-6-卤代烷氧基；
-W-R3位于间位或者对位；
W为-(CH2)p-；-C(O)-；或者键；
p为1或者2；
R3代表以下部分之一:
Figure FDA0002465293750000021
或者
Figure FDA0002465293750000022
其中
Y1和Y2独立地为-CH2-或者-C(O)-；
Y3为-CHR7-或者-C(O)-；
Y4为-CH-或者-N-R6；
R4和R5独立地为氢原子、支化的或者非支化的C1-6烷基或者-(CH2)q-NRR’基团，其中q为0或者1和R和R’独立地为氢原子或者支化的或者非支化的C1-6-烷基；
A、B和D中的一个或者两个表示-N-，以及其它为-CH-；
E表示-N-或者-CH-；
R6为氢原子；支化的或者非支化的C1-6烷基；或者-C(O)-CH2-NR6aR6b基团，其中R6a和R6b独立地为氢原子或者支化的或者非支化的C1-6-烷基；
R7为氢原子；
或者替代地，R6和R7可形成5或者6-元的杂环烷基；
R8为氢原子、支化的或者非支化的C1-6-烷基；卤素原子；支化的或者非支化的C1-6-烷氧基；羟基；C1-6-卤代烷基；或者-NR8aR8b基团，其中R8a和R8b独立地为氢原子或者支化的或者非支化的C1-6-烷基；
R9为支化的或者非支化的C1-6-烷基；或者支化的或者非支化的C1-6-烷氧基；
或其药学上可接受的盐、异构体、前药或者溶剂化物。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2为任选被卤素原子取代的苯基、支化的或者非支化的C1-6-烷基、支化的或者非支化的C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基或者羟基；或者任选取代的噻吩基团。
3.根据权利要求1的化合物，其中R3选自：
Figure FDA0002465293750000031
Figure FDA0002465293750000041
Figure FDA0002465293750000051
其中R4、R5、R6、R8和R9如权利要求1中所限定。
4.根据权利要求1的化合物，其中Z1和Z2独立选自氢原子；支化的或者非支化的C1-6-烷基，优选甲基；C3-6环烷基，优选环丙基；和卤素原子，优选F。
5.根据权利要求1的化合物，其中R4和R5独立地为氢原子或者-(CH2)q-NRR’基团，其中q为0或者1和R和R’独立地为氢原子或者支化的或者非支化的C1-6-烷基，优选乙基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R6为氢原子；支化的或者非支化的C1-6烷基，优选甲基、乙基或者异丙基；或者-C(O)-CH2-NR6aR6b基团，其中R6a和R6b独立地为氢原子或者支化的或者非支化的C1-6-烷基，优选乙基；和R7为氢原子；或者替代地，R6和R7形成吡咯烷环。
7.根据权利要求1的化合物，其中R8为氢原子；支化的或者非支化的C1-6-烷基，优选甲基；卤素原子，优选F；支化的或者非支化的C1-6-烷氧基，优选甲氧基；C1-6-卤代烷基，优选三氟甲基；或者-NR8aR8b基团，其中R8a和R8b独立地为氢原子或者支化的或者非支化的C1-6-烷基，优选甲基或者乙基。
8.根据权利要求1的化合物，其中R9为甲基或者甲氧基。
9.根据权利要求1的化合物，其具有下式中的一个：
Figure FDA0002465293750000061
Figure FDA0002465293750000071
Figure FDA0002465293750000081
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、W、Z1、Z2、n和m如权利要求1中所限定且R2a为氢原子；卤素原子；支化的或者非支化的C1-6-烷基；支化的或者非支化的C1-6-烷氧基；C1-6-卤代烷氧基或者C1-6-卤代烷基，更优选为氢原子或者卤素原子，尤其是F。
10.根据权利要求1的化合物，其选自下列:
[1]N-甲基-3-(3-((1-甲基-1,2,3,5-四氢-4H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-4-基)甲基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[2](4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)甲酮；
[3](4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(3-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)甲酮；
[4](1-甲基-1,2,3,5-四氢-4H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-4-基)(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)甲酮；
[5]N-甲基-3-(3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯氧基)-3-苯基丙-1-胺；
[6]N-甲基-3-((3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄基)氧基)-3-苯基丙-1-胺；
[7]N-甲基-3-((3-(1-甲基-1,2,3,5-四氢-4H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-4-基)苄基)氧基)-3-苯基丙-1-胺；
[8]N-甲基-3-(3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[9]N-甲基-3-(3-(1-甲基-1,2,3,5-四氢-4H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-4-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[10]N-甲基-3-((3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[11]2-(乙基氨基)-1-(4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙-1-酮；
[12](S)-N-甲基-3-((3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄基)氧基)-3-苯基丙-1-胺；
[13](R)-N-甲基-3-((3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄基)氧基)-3-苯基丙-1-胺；
[14](R)-1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[15](S)-1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[16]1-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)氮杂环庚烷-2-酮；
[17]1-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)氮杂环庚烷-2-酮；
[18](R)-3-(乙基氨基)-1-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)氮杂环庚烷-2-酮；
[19](S)-3-(乙基氨基)-1-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)氮杂环庚烷-2-酮；
[20](R)-3-((乙基氨基)甲基)-1-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)氮杂环庚烷-2-酮；
[21](S)-3-((乙基氨基)甲基)-1-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)氮杂环庚烷-2-酮；
[22](R)-7-((乙基氨基)甲基)-1-甲基-4-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[23](S)-7-((乙基氨基)甲基)-1-甲基-4-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[24](S)-6-((乙基氨基)甲基)-1-甲基-4-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[25](R)-6-((乙基氨基)甲基)-1-甲基-4-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[26]1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,2-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[27]8-氟-1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,2-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[28]1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,4-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[29]8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[30](S)-5-(3-(((S)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢-6H-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-酮；
[31](S)-5-(3-(((R)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢-6H-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-酮；
[32]1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮,
[33]1-(3-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)氮杂环庚烷-2-酮；
[34]1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[35]1-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)氮杂环庚烷-2-酮；
[36]4-甲基-1-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮；
[37]4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[38]1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[39]4-(3-((1-(2-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)甲基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[40]4-(3-((1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)甲基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[41](R)-4-(3-((1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)甲基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[42](S)-4-(3-((1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)甲基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[43]4-(3-((3-(乙基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[44]4-(3-((3-((2-氟乙基)氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[45]1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[46]1-甲基-4-(4-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[47](R)-1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[48]1,8-二甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[49](S)-1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[50]1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[51]1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-3,4-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-2,5-二酮；
[52]4-甲基-1-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮；
[53]1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[54](S)-8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[55](S)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[56](R)-8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[57]1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,2-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[58]1-乙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[59]4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[60]1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[60]1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[61](S)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[62](R)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[63](R)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[64](R)-1,8-二甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[65](S)-1,8-二甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[66](S)-1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[67](R)-1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[68]1-(乙基甘氨酰基)-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[69]8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[70]8-(二甲基氨基)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[71]1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[72]1,8-二甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[73]1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,4-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[74]8-氟-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,2-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[75]1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[76](R)-1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[77](S)-1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[78]1,8-二甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[79](R)-1,8-二甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[80](S)-1,8-二甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[81](S)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-8-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[82](S)-8-甲氧基-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[83](S)-8-氨基-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[84]1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[85]1-甲基-4-(4-((2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[86](R)-7-((乙基氨基)甲基)-1-甲基-4-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[87](S)-7-((乙基氨基)甲基)-1-甲基-4-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[88]1-甲基-4-(4-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[89]1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[90](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[91](S)-1,8-二甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[92](S)-8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[93](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-8-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[94](S)-8-甲氧基-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[95](S)-8-(二甲基氨基)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[96](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,4-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[97](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,2-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[98](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[99]1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[100]1,8-二甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[101]1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[102]N-甲基-3-(4-((4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[103](S)-8-氨基-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[104](S)-5-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮；
[105](S)-2-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚三烯-1-酮；
[106]1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[107](S)-1-甲基-4-(2-甲基-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[108](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[109]1-甲基-4-(4-((2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)甲基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[110]1,8-二甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[111]8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[112]1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[113]1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[114](S)-1-甲基-4-(2-甲基-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[115]4-(4-(1-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[116](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[117]4-(4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[118a](R)-4-(乙基氨基)-1-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)氮杂环庚烷-2-酮；
[118b](S)-4-(乙基氨基)-1-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)氮杂环庚烷-2-酮；
[119]4-(2-氟-5-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[120](S)-4-(3-氟-5-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[121]4-(3-氟-5-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[122]4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[123]4-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[124](S)-2-甲基-5-(2-甲基-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮；
[125](S)-7-氟-1-甲基-4-(2-甲基-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[126](S)-4-(2-氯-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[127](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[128](S)-4-(2-环丙基-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[129]4-(2-氟-4-(1-(2-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[130](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)-2-(三氟甲基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[131]8-氨基-4-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[132](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-8-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[133](S)-4-(2-环丙基-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[134](S)-2-甲氧基-5-(2-甲基-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮；
[135](R)-4-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[136](S)-4-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[137](S)-8-氨基-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[138](S)-8-氨基-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[139](S)-5-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮；
[140](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,4-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[141](S)-4-(2-氯-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[142](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-8-羟基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[143](S)-7-氟-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[144](S)-5-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮；
[145](S)-5-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮；
[146](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-9-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,4-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[147](R)-8-(乙基氨基)-4-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[148](S)-8-(乙基氨基)-4-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[149](S)-4-(2-氯-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[150](R)-4-(4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[151](S)-4-(4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[152](S)-4-(2-氟-4-(1-(2-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮，和
[153](S)-8-氨基-4-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
或其药学上可接受的盐、前药或者溶剂化物。
11.根据权利要求1的化合物，其具有下式中的一个:
Figure FDA0002465293750000181
Figure FDA0002465293750000191
其中R1、R5、R6、R8、R9、Y1、Y2、W、Z1、A、B、D、E、n和m如权利要求1中所限定。
12.根据权利要求1的化合物，其选自下列:
[1]N-甲基-3-(3-((1-甲基-1,2,3,5-四氢-4H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-4-基)甲基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[3](4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(3-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)甲酮；
[6]N-甲基-3-((3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄基)氧基)-3-苯基丙-1-胺；
[7]N-甲基-3-((3-(1-甲基-1,2,3,5-四氢-4H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-4-基)苄基)氧基)-3-苯基丙-1-胺；
[10]N-甲基-3-((3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[29]8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[34]1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[37]4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[50]1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[54](S)-8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[55](S)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[56](R)-8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[58]1-乙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[60]1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[61](S)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[65](S)-1,8-二甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[66](S)-1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[67](R)-1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[69]8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[70]8-(二甲基氨基)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[71]1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[72]1,8-二甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[75]1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[76](R)-1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[77](S)-1-异丙基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[78]1,8-二甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[80](S)-1,8-二甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[81](S)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-8-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；,
[82](S)-8-甲氧基-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[83](S)-8-氨基-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[84]1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[86](R)-7-((乙基氨基)甲基)-1-甲基-4-(3-((S)-3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[90](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[91](S)-1,8-二甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[92](S)-8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[93](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-8-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[94](S)-8-甲氧基-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[96](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,4-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[97](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,2-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[98](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[99]1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[100]1,8-二甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[103](S)-8-氨基-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[104](S)-5-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮；
[105](S)-2-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚三烯-1-酮；
[108](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[110]1,8-二甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[111]8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[114](S)-1-甲基-4-(2-甲基-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[115]4-(4-(1-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[116](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[117]4-(4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[119]4-(2-氟-5-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[120](S)-4-(3-氟-5-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[121]4-(3-氟-5-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[123]4-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[126](S)-4-(2-氯-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[129]4-(2-氟-4-(1-(2-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[131]8-氨基-4-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[132](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-8-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[134](S)-2-甲氧基-5-(2-甲基-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮；
[136](S)-4-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[137](S)-8-氨基-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[138](S)-8-氨基-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[139](S)-5-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮；
[140](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[3,4-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[141](S)-4-(2-氯-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[142](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-8-羟基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[143](S)-7-氟-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[144](S)-5-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮；
[145](S)-5-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮；
[148](S)-8-(乙基氨基)-4-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[149](S)-4-(2-氯-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[150](R)-4-(4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[151](S)-4-(4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
[152](S)-4-(2-氟-4-(1-(2-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮，和
[153](S)-8-氨基-4-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[2,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；
或其药学上可接受的盐、前药或者溶剂化物。
13.制备通式(Ia)化合物的方法:
Figure FDA0002465293750000241
其包括：
a)使式(IIa)化合物与式(IIIa)或者(IIIb)化合物反应，
式(IIa)化合物为：
Figure FDA0002465293750000251
式(IIIa)和(IIIb)化合物为：
Figure FDA0002465293750000252
或者
b)使式(IV)-LG化合物与式(VI)化合物反应，
式(IV)-LG化合物为：
Figure FDA0002465293750000253
式(VI)化合物为：
H2NR1
(VI)
其中R1、R2、R3、W、Z1、Z2和n如权利要求1中所限定和LG表示离去基团。
14.制备通式(Ib)化合物的方法:
Figure FDA0002465293750000254
其包括：
a)使式(IIa)化合物与式(IIIc)化合物反应，
式(IIa)化合物为：
Figure FDA0002465293750000261
式(IIIc)化合物为：
Figure FDA0002465293750000262
或者；
b)将式(V)-P化合物脱保护:
Figure FDA0002465293750000263
其中R1、R2、R3、W、Z1、Z2和n如权利要求1中所限定，LG表示离去基团和P表示保护基团。
15.从式(VII)化合物开始制备通式(I)化合物的方法，
通式(I)化合物为：
Figure FDA0002465293750000271
式(VII)化合物为：
Figure FDA0002465293750000272
其中R1、R2、R3、W、Z1、Z2、m和n如权利要求1中所限定以及其中A可表示醛、羧酸，或者离去基团或者-(CH2)p-LG，其中LG表示离去基团和p为1或者2，以及其中反应取决于A和W的性质，从而导致该反应包括:
-当A为醛和W为-(CH2)p-时，在还原剂的存在下的还原胺化反应；
-当A为羧酸和W为-C(O)-基团时，在羧酸活化试剂的存在下的反应；
-当A为离去基团和W为键时，在金属催化剂的存在下的偶联反应；或者
-当A为-(CH2)p-LG基团和W为-(CH2)p-基团时，在碱的存在下的反应。
16.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其用作药物。
17.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防疾病和/或障碍，所述疾病和/或障碍由电压门控钙通道的亚单元α2δ，尤其是α2δ-1亚单元和/或去甲肾上腺素转运蛋白(NET)介导。
18.根据权利要求16使用的化合物，其中所述疾病或者障碍为中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、炎性疼痛、急性疼痛或者神经性疼痛或者涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏、抑郁症、焦虑和注意力缺陷/多动症的其它疼痛病症。
19.药物组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药或者溶剂化物，和至少药学上可接受的载体、添加剂、辅助剂或者媒介物。
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