KR20200097694A - 통증 및 통증 관련 상태를 치료하기 위한 신규한 알콕시아미노 유도체 - Google Patents

통증 및 통증 관련 상태를 치료하기 위한 신규한 알콕시아미노 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 화학식(I)의 화합물에 관한 것이고, 이는 전압 의존성 칼슘 채널(VGCC)의 서브유닛 α2δ에 대한 큰 친화도 및 활성을 보여주고, 또는 전압 의존성 칼슘 채널(VGCC)의 서브유닛 α2δ과 노르아드레날리 수송체(NET)에 대한 이중 활성을 보여준다.
본 발명은 상기 화합물의 제조방법, 이를 포함하는 조성물, 및 이들의 의약으로서의 사용을 포함한다.
Figure pct00152

(I)

Description

통증 및 통증 관련 상태를 치료하기 위한 신규한 알콕시아미노 유도체
본 발명은 전압 의존성 칼슘 채널(VGCC)의 서브유닛 α2δ, 특히 전압 의존성 칼슘 채널의 서브유닛 α2δ-1에 대한 현저한 친화도 및 활성을 보여주거나, 또는 전압 의존성 칼슘 채널(VGCC)의 서브유닛 α2δ, 특히 전압 의존성 칼슘 채널의 서브유닛 α2δ-1과 노르아드레날린 수송체(NET)에 대한 이중 활성을 보여주는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법, 이를 포함하는 조성물, 및 이들의 의약으로의 사용에 관한 것이다.
통증에 대한 적절한 관리는 중요한 도전의 대상이다. 왜냐하면, 최근의 가용한 치료들이 많은 경우 단지 부분적인 개선만을 제공하고, 많은 환자들이 치료되지 않는 채로 유지된다(Turk, D.C., Wilson, H.D., Cahana, A.; 2011; Lancet; 377; 2226-2235). 통증은 20 %의 예상 확산도를 갖고 인구의 많은 부분에 영향을 주고, 특히 만성통증의 경우에, 이의 발생정도는 인구의 고령화에 따라 증가한다. 추가적으로 통증은 명확하게 우울증, 불안 및 불면증과 같은 두가지 만성 질환을 동시에 앓는 상태와 연관이 있고, 이는 중요한 생산성 상실 및 사회-경제적 부담을 유발한다(Goldberg, D.S., McGee, S.J.; 2011; BMC Public Health; 11; 770). 기존의 통증 테라피는 비스테로이드성 항염제(NSAIDs), 아편유사작용제, 칼슘 채널 블록커, 및 항우울제를 포함하지만, 이들은 안전 비율과 관련하여 최적으로부터 크게 못미친다. 이들 모두는 제한된 효용을 보여주고, 이들의 사용을 불가능하게 하는 특히 장기간의 설정에 있어서, 일정 범위의 2차 효과를 보여준다.
전압 의존성 칼슘 채널(VGCC)은 신체에서 많은 중요한 기능을 위하여 요구된다. 전압 의존성 칼슘 채널의 서로 다른 서브타입들이 기술되었다(Zamponi et al.; Pharmacol. Rev.; 2015; 67; 821-870). VGCC는 서로 다른 서브유닛, 즉 α1 (CaVα1), β (CaVβ) α2δ (CaVα2δ) 및 γ (Cavγ)의 상호작용을 통하여 조합된다. α1 서브유닛은 Ca2+ 전도 및 Ca2+ 인플럭스의 형성에 역할을 하는 채널 컴플랙스의 주요 다공성 형성 유닛이다. α2δ, β, 및 γ 서브유닛은 보조적이지만, 이들은 채널을 조절하기 위하여 매우 중요하며, 왜냐하면, 이들은 플라즈마 맴브레인 내에서 α1 서브유닛의 발현을 증가시키고, 이들의 기능을 조절하여 서로 다른 셀 타입에서 기능적 다양성을 도출하기 때문이다. 이들의 생리학적 및 약리학적 특징들에 기초하여, VGCC는 CaVα 서브유닛을 형성하는 채널에 따라, 저전압 활성화 T-타입 (Cav3.1, Cav3.2, 및 Cav3.3), 및 고전압 활성화 L- (Cav1.1 로부터 Cav1.4), N-(Cav2.2), P/Q-(Cav2.1), 및 R-(Cav2.3) 타입으로 하위 분류된다.
이와 같은 5개의 하위 클래스들 모두는 중추 및 말초 신경계에서 발견된다. 이와 같은 VGCC의 활성을 통한 세포간 칼슘의 조절은 다음에서 필수적인 역할을 한다: 1) 신경전달물질의 방출, 2) 막 탈분극 및 과분극, 3) 효소의 활성화 및 비활성화, 및 4) 유전자 조절(Perret and Luo; Neurotherapeutics; 2009; 6; 679-692; Zamponi et al., 2015; Neumaier et al.; Prog. Neurobiol.; 2015; 129; 1-36). 많은 양의 데이터는 명확하게 VGCC가 통증 처리를 포함하여 다양한 질병의 상태를 매게하는데 연루되어 있다는 것을 보여주고 있다. 서로 다른 칼슘 채널 서브타입 및 서브유닛과 상호작용하는 약물들이 개발되었다. 현재의 치료제는 L-타입 CaV1.2 칼슘 채널, 특히 1,4-디하이드로피리딘을 표적으로 하는 약물을 포함하고, 이들은 고혈압 치료에 널리 사용된다. T-타입 (CaV3) 채널은 소발작뇌전증에 널리 사용되는 에톡숙시미드의 표적이다. N-타입 (CaV2.2) 칼슘 채널의 펩티드 차단제인 지코노타이드는 난치성 통증의 치료제로 승인되었다.
Cav1 및 Cav2 서브패밀리는 보조 α2δ 서브유닛을 포함하고, 이는 특정 뇌전증 및 만성 신경성 동통에서 가치가 있는 가바펜티노이드 약물의 치료적 표적이다(Perret and Luo, 2009; Vink and Alewood; British J. Pharmacol.; 2012; 167; 970-989). 현재까지, 4개의 알려진 α2δ 서브유닛이 있고, 각각은 고유한 유전자에 의하여 암호화되고, 모두 스플라이스 변이체를 가지고 있다. 각각의 α2δ 단백질은 단일 메신저 RNA에 의하여 암호화되고, 번역 후 절단되고, 이황화 결합에 의하여 연결된다. α2δ 서브유닛을 암호화하는 4개의 유전자들은 복제되었다. α2δ-1은 초기에 골격근으로부터 복제되었고, 상당히 편재된 분포를 보여준다. α2δ-2 및 α2δ-3 서브유닛은 이어서 뇌로부터 복제되었다. 가장 최근에 식별된 서브유닛인 α2δ-4는 대체로 비뉴런이다. 인간의 α2δ-4 단백질 서열은 각각 인간 α2δ-1, α2δ-2 및 α2δ-3 서브유닛과 30, 32, 및 61 % 동일성을 공유한다. 모든 α2δ 서브유닛들은 몇 가지의 스플라이스 변형을 보여준다(Davies et al.; Trends Pharmacol. Sci.; 2007; 28; 220-228; Dolphin,A.C.; Nat. Rev. Neurosci.; 2012; 13; 542-555; Dolphin,A.C.; Biochim. Biophys. Acta; 2013; 1828; 1541-1549).
Cavα2δ-1 서브유닛은 신경성 동통 진행에 중요한 역할을 할 수 있다(Perret and Luo, 2009; Vink and Alewood, 2012). 생화학적 데이터는 신경성 동통 진행과 연관된 손상 이후의 척수후각, 및 배근신경절(DRG(dorsal root ganglia))에서의 Cavα2δ-2는 아닌, Cavα2δ-1의 현저한 서브유닛 상향 조절을 보여준다. 추가적으로, 손상-유발된 DRG Cavα2δ-1 서브유닛의 중심 프리시냅스 말단으로의 축삭 수송의 차단은 신경이 손상된 동물의 촉각 이질통을 감소시키고, 이는 상승된 DRG Cavα2δ-1 서브유닛이 신경병증 이질통에 기여함을 시사한다.
Cavα2δ-1 서브유닛(및 Cavα2δ-2 서브유닛, 그러나,Cavα2δ-3 및 Cavα2δ-4는 아님)은 환자 및 동물 모델에서 항 이질통/고혈당 특성을 갖는 가바펜틴의 결합 부위이다. 손상-유도된 Cavα2δ-1 발현은 신경성 동통, 진행 및 유지와 관련이 있고, 및 다양한 칼슘 채널이 척추 시냅스 신경전달 및 DRG 신경 흥분에 기여하는 것으로 알려졌으며, 손상-유도된 Cavα2δ-1 서브유닛 상향조절은 DRG 신경 및 이들의 중심 말단의 하위 집단에서 VGCC의 특성 및/또는 분포를 변화시킴에 의하여 신경성 동통의 개시 및 유지에 기여할 수 있고, 따라서, 배면각에서 흥분성 및/또는 시냅스 신경가소성을 조절한다. Cavα2δ-1 서브유닛에 대한 척추 강내의 역배열의 올리고뉴크레오티드는 신경 손상-유도된 Cavα2δ-1의 상향조절을 차단하고, 이질통의 발병을 예방하고, 기저 이질통을 보존할 수 있다.
상기한 바와 같이, VGCC의 α2δ 서브유닛들은 동물 뇌 프리퍼레이션(preparation)에서 GABAA, GABAB 또는 벤조디아제핀 수용체에 결합하거나 또는 GABA 조절을 변화시키지는 않지만, 억제성 신경전달물질인 GABA의 구조적 유도체인 가바펜틴 및 프레가발린을 위한 결합 부위를 형성한다. 가바펜틴과 프레가발린의 Cavα2δ-1 서브유닛에 대한 결합에 의하여 복수의 신경전달물질의 칼슘-의존 방출이 감소되고, 이에 따라 신경성 동통 관리를 위한 효능 및 저항성이 얻어진다. 가바펜티노이드는 또한 시냅스 생성을 억제함에 의하여 흥분성을 감소시킬 수 있다(Perret and Luo, 2009; Vink and Alewood, 2012, Zamponi et al., 2015).
따라서, 본 발명은 전압 의존성 칼슘 채널의 α2δ 서브유닛, 바람직하게는 전압 의존성 칼슘 채널의 서브유닛 α2δ-1에 대한 억제성 효과를 갖는 화합물에 관한 것이다.
또한, 노르에피네프린이라고도 불리는 노르아드레날린(NA)이 인간의 뇌 및 신체에서 호르몬 및 신경전달물질로 기능을 수행하는 것으로 알려져 있다. 노르아드레날린은 살아있는 유기체에서 많은 영향을 미치고, 수많은 기능을 중재한다. 노르아드레날린의 기능은 알파- 및 베타-아드레날린 수용체라고 불리는 두개의 구분되는 수용체의 슈퍼-패밀리에 의하여 매개된다. 이들은 동물의 행동 및 인지 조절에서 특정 역할을 수행하는 하위 그룹으로 구분된다. 포유류의 뇌를 통하여 신경전달 물질 노르아드레날린이 방출되는 것은 많은 행동에 있어서 주의, 각성, 및 인지 조절에 있어 중요하다(Mason,S.T.; Prog. Neurobiol.; 1981; 16; 263-303).
노르아드레날린 수송체(NET, SLC6A2)는 말초 및 중축 신경 시스템에서 주로 발현되는 모노 아민 수송체이다. NET는 시넵스 공간에서 시냅스 전 뉴런으로 주로 NA를 재활용하고, 또한 세로토닌 및 도파민을 재활용한다. NET는 우울증, 불안, 및 주의력 결핍/과잉행동 장애(ADHD)와 같은 다양한 기분과 행동 장에를 치료하는 약물의 타겟이다. 이와 같은 약물들 중 많은 것들이 NET를 통한 시냅스 전 세포 내로의 NA의 흡수를 억제한다. 따라서, 이와 같은 약물들은 아드레날린성 신경 전달을 조절하는 시냅스 후 수용체에 결합하기 위한 NA의 이용 가능성을 증가시킨다. NET 억제제는 특이적일 수 있다. 예를 들어, ADHD 약물 아토목세틴은 NET에 대하여 매우 선택적인 NA 재흡수 억제제(NRI)이다. 리복세틴은 새로운 항우울제 부류의 첫번째 NRI였다(Kasper et al.; Expert Opin. Pharmacother.; 2000; 1; 771-782). 일부 NET 억제제는 또한 복수의 타겟에 결합하여, 이들의 효능을 증가시킬 뿐만 아니라, 이들의 잠재적인 환자 집단을 증가시킨다.
내인성, 하강 노르아드레날린성 섬유는 통증 신호의 전달을 매게하는 척추 구심성 회로에 진통적 제어를 부여한다(Ossipov et al.; J. Clin. Invest.; 2010; 120; 3779-3787). 특히 신경성 동통 상태에서, 노르아드레날린성 통증 처리의 복수의 면에서의 변형이 보고되었다(Ossipov et a., 2010; Wang et al.; J. 통증; 2013; 14; 845-853). 수많은 연구에서, 척추 α2-아드레날린 수용체의 활성화는 강한 항통각 억제 효과를 발휘한다는 것이 입증되었다. 척추 클로니딘은 건강한 인간 지원자에서 열 및 캡사이신 유발성 통증을 차단했다(Ossipov et al., 2010). 노르아드레날린성 재흡수 억제제는 수십년동안 만성 통증의 치료에 사용되어 왔으며, 가장 특히 삼환계 항우울제, 아미트립틸린 및 노르트립틸린이 있다. 시냅스 전 뉴런에서 일단 방출되면, NA는 전형적으로 단기간에 효과가 있고, 그 중 많은 것이 신경 말단으로 신속하게 다시 전달된다. NA의 시냅스 전 뉴런으로의 재흡수를 차단함에 있어서, 다 많은 신경 전달 물질이 더 오랜기간 동안 남아 있으므로, 시냅스 전 및 후 α2-아드레날린 수용체(AR)와의 상호작용에 이용 가능하다.
삼환계 항우울제 및 다른 NA 재흡수 억제제는 척추 NA의 이용 가능성을 증가시킴에 의하여 오피오이드의 항통각 억제 효과를 향상시킨다. α2A-AR 서브타입은 척추 아드레날린성 진통제를 위하여 필요하고, 동물 및 인간 모두에 있어서, 대부분의 작용제 조합을 위하여 오피오이드와 함께 상승작용을 한다(Chabot-Dor
Figure pct00001
et al.; Neuropharmacology; 2015; 99; 285-300). 세로토닌 수용체의 동시 하향 조절과 함께 신경성 동통의 실험쥐 모델에서 척추 NET의 선택적 상향 조절이 나타났다(Fairbanks et al.; Pharmacol. Ther.; 2009; 123; 224-238). 니소세틴(nisoxetine), 노르트립틸린(nortriptyline), 및 마프로틸린(maprotiline)과 같은 NA 재흡수 억제제 및 이미프라민 및 밀나시프란과 같은 노르아드레날리 및 세로토닌 재흡수 이중 억제제는 강직성 통증의 포르말린 모델에서 강력한 항-통각 수용 효과를 보여준다.
좌골 신경의 만성 수축손상으로 인한 신경성 동통은 이중 흡수 억제제인 벤라팍신(venlafaxine)에 의하여 예방되었다. 척수 신경 결찰 모델에서, 아미트립틸린(amitriptyline), 비선택성 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 차단제, 바람직한 노르아드레날린 재흡수 억제제, 디시프라민, 및 선택적 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 밀나시프란(milnacipran) 및 둘로세틴(duloxetine)은 통증 민감도의 감소를 생성하나, 선택성 세로토닌 재흡수 억제제, 플루오세틴(fluoxetine)은 효과적이지 않다(Mochizucki,D.; Psychopharmacol.; 2004; Supplm. 1; S15-S19; Hartrick,C.T.; Expert Opin. Investig. Drugs; 2012; 21; 1827-1834). 첨가제를 위한 가능성 또는 심지어는 작용의 복수의 메커니즘들 사이의 상승 상호작용을 갖는 노르아드레날린 기전에 집중하는 수많은 비선택성 조사 에이전트들이 개발되었다(Hartrick, 2012).
다중약리학은 약물이 단일 표적이 아닌 현저한 친화도를 갖고 다중 표적에 결합하는 것을 의미한다. 치료에 대한 다중약리학의 효과는 긍정적일 수 있고(효과적이 치료), 및/또는 부정적일 수 있다(부작용). 긍정적 및/또는 부정적 효과는 표적의 동일 또는 상이한 서브세트에 결합함에 의하여 유발될 수 있다; 일부 표적에의 결합은 효과가 없을 수 있다. 다 성분 약물 또는 다 표적 약물은 생물학적 보상에 대응함에 의하여 단일 약물의 고용량 투약과 관련된 독성 및 다른 부작용을 극복할 수 있고, 각 화합물의 감소된 투여량을 가능하게 하거나 또는 상황-특이적 다중 표적 메커니즘에 접근할 수 있게 한다. 다중 표적 메커니즘은 이들 표적이 조정된 작용에 이용가능해야 하기 때문에, 약물 표적의 차별적인 발현이 주어지면, 단일표적의 활성보다 더 좁은 범위의 세포 표현형에서 시너지가 발생할 것으로 기대할 것이다. 실제로, 상승적 약물 조합이 단일 작용제 활성보다 일반적으로 특정 세포 상황에 보다 특이적이라는 것이 실험적으로 입증되었으며, 이러한 선택성은 치료적이지만 독성이 아닌 치료 효과와 관련된 세포 유형에서 약물 표적의 차별적 발현을 통해 달성된다 (Lehar et al.; Nat. Biotechnol.; 2009; 27; 659-666).
다인자성 질환인 만성 통증의 경우, 다중 표적화 약물은 복수의 표적과 통증을 유발하는 신호 전달경로의 합동된 약리학적 개입을 유발할 수 있다. 이들이 실제로 생물학적 복잡성을 이용하기 때문에, 다중 표적화 (또는 다중 성분 약물) 접근법은 통증과 같은 다 인성 질환을 치료하기 위한 가장 유망한 방법 중 하나이다 (Gilron et al.; Lancet Neurol.; 2013; 12(11); 1084-1095). In fact, positive synergistic interaction for several 화합물s, including analgesics, has been described (Schr
Figure pct00002
der et al; J. Pharmacol. Exp. Ther.; 2011; 337; 312-320; Zhang et al.; Cell Death Dis.; 2014; 5; e1138; Gilron et al., 2013).
약동학, 대사 및 생체 이용률이 상당한 차이를 고려할 때, 약물 조합(다성분 약물)의 재구성은 어렵다. 더욱이, 개별적으로 투약시에는 일반적으로 안전한 두개의 약물이 조합되었을 때 안전함이 보장될 수 없다. 불리한 약물-약물 상호작용의 가능성에 더하여, 네트워크 약리학의 이론이 표현형에 대한 영향이 다중 표적을 때림으로부터 유도될 수 있음을 나타내는 경우, 결합된 표현형의 교란은 효과적이거나 또는 유해할 수 있다. 두가지 약물 조합에 있어서의 주된 어려움은 각 개별 약물이 개별 제제로서 그리고 조합하여 안전함을 보여주는 규제 요건이다(Hopkins,A.L.; Nat. Chem. Biol.; 2008; 4; 682-690).
다표적 요법의 대안적인 전략은 선택적인 다약제(polypharmacology)(다중 표적 약물)를 갖는 단일 화합물을 설계하는 것이다. 많은 승인된 약물들이 복수의 표적에 작용하는 것이 알려졌다. 단일 화합물을 이용한 투약은 동등한 약동학 및 생체 분포 측면에서 약물의 조합보다 장점을 가질 수 있다. 실제로, 병용 요법의 성분들 사이의 양립할 수 없는 약동학으로 인한 약물 노출의 최저점은 감소된 선택의 압력이 약물 내성을 초래할 수 있는 기회의 낮은-투여 창을 생성할 수 있다. 약물 등록의 측면에서, 다중 표적에 작용하는 단일 화합물의 승인은 신규 약물들의 조합에 대한 승인보다 현저히 낮은 규제 장벽에 직면하게 된다(Hopkins, 2008).
따라서, 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 전압 의존성 칼슘 채널의 α2δ에 대한 친화도를 갖고, 바람직하게는 전압 의존성 칼슘 채널의 서브 유닛 α2δ-1에 대한 친화도를 갖고, 추가적으로 노르아드레날린 수송체(NET)에 대한 억제 효과를 갖고, 따라서, 만성통증을 치료하기에 보다 효과적이다.
NET와 α2δ-1 서브유닛 억제 사이에는 2개의 가능한 중요 상호반응이 존재한다: 1) 진통제에서의 상승작용, 이에 따라 특정 부작용의 위험을 감소시킴; 및 2) 불안 및/또는 우울증-유사 행동과 같은 통증관련된 감정 동반 질환의 억제(Nicolson et al.; Harv. Rev. Psychiatry; 2009; 17; 407-420).
1) 전임상 연구에 따르면, 가바펜티노이드(gabapentinoid)가 감소하는 노르아드레날린 시스템의 척추위 활성화를 통하여 통증관련 행동을 약화시켰다(Tanabe et al.; J. Neuroosci. Res.; 2008; Hayashida,K.; Eur. J. Pharmacol.; 2008; 598; 21-26). 결과적으로, 척추 α2-아드레날린 수용체의 NA-유도 활성화에 의하여 매게되는 α2δ-1-관련 통증 상실은 NET의 억제에 의하여 강화될 수 있다. 신경성 동통의 전임상 모델에서의 조압 연구의 일부 증거가 존재한다. 가바펜틴을 함유한 경구 둘록세틴(duloxetine)은 연구용 쥐에서 신경 손상에 의하여 유도된 과민증을 감소시키는 첨가제였다(Hayashida;2008). 가바펜딘과 노르트립필린 약물의 조합은 구강 안면 통증 및 말초신경 손상 모델의 대상이 된 실험용 쥐에 대하여 상승적 효과가 있었다(Miranda,H.F. et al.; J. Orofac. 통증; 2013; 27; 361-366; Pharmacology; 2015; 95; 59-64).
2) NET 및 α2δ-1 서브유닛의 약물 조절은 각각 항우울성 및 항불안 효과를 도출하는 것으로 나타났다(Frampton,J.E.; CNS Drugs; 2014; 28; 835-854; Haj
Figure pct00003
s,M. et al.; CNS Drug Rev.; 2004; 10; 23-44). 결과적으로, NET와 VGCC의 α2δ-1 서브유닛을 억제하는 이중 약물은 또한 육체적인 통증과 가능한 기분의 변화 모두에 직접 작용함에 의하여 통증 관련 기분의 장애를 안정화시킬 수 있다.
본 발명은 전압 의존성 칼슘 채널의 서브 유닛 α2δ에 대한 현저한 친화도, 보다 구체적으로는 α2δ-1 서브유닛에 대한 친화도를 갖는 신규한 화합물을 제공하고, 보다 바람직한 구체예에서, 노르아드레날린 수송체(NET)에 대한 억제적 효과를 갖고, 이에 따라 통증 및 통증 관련 장애를 치료하는 이중 활성을 갖는 신규한 화합물을 제공한다.
본 발명의 주 목적은 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00004
여기서:
R 1 은 분지된 또는 비분지된 C1-6 알킬 라디칼 또는 C1-6 할로알킬 라디칼;
R 2 는 선택적으로 할로겐 원자로 치환된 6 원자 아릴, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼, C1-6-할로알콕시 라디칼, C1-6-할로알킬 라디칼 또는 하이드록실 라디칼; 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6 원자 헤테로아릴;
n 및 m은 독립적으로 0 또는 1;
Z 1 및 Z 2 는 독립적으로 수소 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼; 할로겐 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼; C3-6 사이클로 알킬 라디칼; C1-6-할로알킬 라디칼; 및 C1-6-할로알콕시 라디칼로부터 선택됨;
-W-R 3 는 메타 또는 파라 위치;
W 는 -(CH2)p-; -C(O)-; 또는 결합;
p 는 1 또는 2;
R 3 는 다음의 모이어티 중 하나를 나타냄:
Figure pct00005
여기서
Y 1 는 Y 2 는 독립적으로 -CH2- 또는 -C(O)-;
Y 3 는 -CHR7- 또는 -C(O)-;
Y 4 는 -CH- 또는 -N-R6;
R 4 및 R 5 는 독립적으로 수소 원자, 분지된 또는 비분지된 C1-6 알킬 라디칼 또는 -(CH2)q-NRR' 라디칼(여기서 q 는 0 또는 1이고, R 및 R' 은 독립적으로 수소 원자 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼을 나타냄);
A, B, 및 D로부터 하나 또는 둘은 -N-을 나타내고, 나머지는 -CH-이고,;
E 는 -N- 또는 -CH-를 나타내고;
R 6 는 수소 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6 알킬 라디칼; 또는 -C(O)-CH2-NR6aR6b 라디칼(여기서 R 6a 및 R 6b 는 독립적으로 수소 원자 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼을 나타냄);
R 7 은 수소 원자;
또는 대안으로, R 6 및 R 7 는 5 또는 6 원자 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고;
R 8 은 수소 원자, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼; 할로겐 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼; 하이드록실 라디칼; C1-6-할로알킬 라디칼; 또는 -NR8aR8b 라디칼(여기서 R8a 및 R8b 는 독립적으로 수소 원자 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼);
R 9 는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼; 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼;
또는, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아이소머, 프로드러그 또는 용매 화합물.
본 발명의 다른 목적은 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이와 같은 일반식(I)의 화합물을 α2δ-1 서브유닛으로 조정되는 장애의 치료 및/또는 예방, 및 보다 바람직하게는 α2δ-1 전압 의존성 칼슘 채널의 서브유닛 및/또는 노르아드레날린 수송체(NET)에 의하여 조정되는 장애의 치료 및/또는 예방에의 사용에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특히 통증의 치로, 특히 신경성 동통, 및 통증 관련 또는 통증으로부터 유도되는 컨디션에 대하여 적절한다.
또한, 본 발명은 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 갖는 하나 이상의 일반식(I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 임의의 투혀 방법에 의하여 투여되기 위하여 조절될 수 있고, 이는 경구 또는 비경구일 수 있고, 예를 들어, 폐, 비강, 직장 및/또는 정맥일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 제형은 국소 또는 전신 적용, 특히, 피부, 피하, 근융 내, 동맥 내, 복강 내, 폐, 협측, 설하, 비강, 경피, 질, 경구 또는 비경구 적용을 위하여 적용될 수 있다.
본 발명은 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00006
여기서 :
R 1 는 분지된 또는 비분지된 C1-6 알킬 라디칼 또는 C1-6 할로알킬 라디칼;
R 2 는 선택적으로 할로겐 원자로 치환된 6 원자 아릴, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼, C1-6-할로알콕시 라디칼, C1-6-할로알킬 라디칼 또는 하이드록실 라디칼; 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6 원자 헤테로아릴;
n 및 m은 독립적으로 0 또는 1;
Z 1 및 Z 2 는 독립적으로 수소 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼; 할로겐 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼; C3-6 사이클로 알킬 라디칼; C1-6-할로알킬 라디칼; ?? C1-6-할로알콕시 라디칼로부터 선택됨;
-W-R 3 는 메타 또는 파라 위치이고;
W 는 -(CH2)p-; -C(O)-; 또는 결합이고;
p 는 1 또는 2이고;
R 3 는 다음의 모이어티 중 하나를 나타냄:
Figure pct00007
Figure pct00008
여기서
Y 1 및 Y 2 는 독립적으로 -CH2- or -C(O)-;
Y 3 는 -CHR7- 또는 -C(O)-;
Y 4 는 -CH- 또는 -N-R6;
R 4 및 R 5 는 독립적으로 수소 원자, 분지된 또는 비분지된 C1-6 알킬 라디칼 또는 -(CH2)q-NRR' 라디칼(여기서 q 는 0 또는 1 이고, R 및 R’ 는 독립적으로 수소 원자 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼을 나타냄);
A, B, 및 D로부터 하나 또는 둘은 -N-을 나타내고, 나머지는 -CH-이고,;
E 는 -N- 또는 -CH-를 나타냄;
R 6 는 수소 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6 알킬 라디칼; 또는 -C(O)-CH2-NR6aR6b 라디칼(R 6a 및 R 6b 는 독립적으로 수소 원자 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼을 나타냄);
R 7 는 수소 원자;
또는 대안으로, R 6 및 R 7 는 5 또는 6 원자 헤테로사이클로알킬 기를 형성함;
R 8 는 수소 원자, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼; 할로겐 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼; 하이드록실 라디칼; C1-6-할로알킬 라디칼; 또는 -NR8aR8b 라디칼(여기서 R8a 및 R8b 는 독립적으로 수소 원자 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼);
R 9 는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼; 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아이소머, 프로드러그 또는 용매 화합물.
달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 또한 동위원소-표지된 형태, 즉 하나 이상의 동위 원소가 많은 원자의 존재에 있어서만 상이한 화합물을 포함함을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 구조를 가지면서, 중수소 또는 삼중수소에 의하여 적어도 하나의 수소 원자가 치환된 형태, 또는 13C- 또는 14C-가 풍부한 탄소에 의하여 적어도 하나의 탄소가 치환된 형태, 또는 15N-가 풍부한 질소에 의하여 적어도 하나의 질소가 치환된 형태도 본 발명의 범위 내이다.
화학식(I)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매 화합물은 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 실질적으로 순수한 형태이다. 약학적으로 허용가능한 형태의 의미는, 그 중에서도, 희석제 및 캐리어와 같은 정상적인 약학적인 첨가제를 제외하고는 약학적으로 허용가능한 수준의 순도를 갖는 것을 의미하고, 정상적인 투여 수준에서 독성으로 간주되는 물질을 포함하지 않는 것을 의미한다. 약물 물질의 순도 수준은 바람직하게는 50 % 초과, 보다 바람직하게는 70 % 초과, 가장 바람직하게는 90 % 초과이다. 바람직한 구체예에서, 순도 수준은 화학식(I)의 호합물 또는 이의 염, 용매 화합물 또는 프로드러그의 95 % 초과의 순도이다.
언급되는 임의의 화합물은 해당 특정 화합물 뿐만 아니라 특정 변형 또는 특정 형태를 나타내는 것을 의도한다. 특히, 언급되는 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서 서로 다른 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 여기서 언급되는 임의의 주어진 화합물은 라세미체 중 임의의 하나, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분 입체 이성질체, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것을 의도한다. 유사하게, 이중 결합에 대한 입체 이성질성 또는 기하 이성질성이 또한 가능하고, 따라서, 특정 경우에, 입자는 (E)-아이소머 또는 (Z)-아이소머 (트랜스 및 시스 아이소머)로 존재할 수 있다. 입자가 수개의 이중결합을 갖는 경우, 각각의 이중 결합은 그 자체의 입체 이성질성을 가질 것이고, 입자의 다른 이중결합의 입체 이성질성과 동일 또는 상이할 수 있다. 더욱이, 언급되는 화합물은 회전장애 이성질체로 존재할 수있다. 언급되는 화합물의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체 및 회전장애 이성질체를 포함하는 모든 입체 이성질체들 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다.
또한, 언급된 임의의 화합물은 호변 이성질체로 존재할 수 있다. 특히, 호변 이성질체라는 표현은 평형 상태로 존재하는 화합물의 2 이상의 구조적 이성질체 중 하나로, 하나의 이성질체 형태에서 다른 형태로 쉽게 변환되는 것을 의미한다. 일반적인 호변 이성질체의 쌍은 아민-이민, 아미드-이미드 산, 케토-에놀, 락탐-락팀, 등이다.
"할로겐" 또는 "할로"는 본 발명에서, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. "할로"라는 표현이, 예를 들어, "C1-6 할로 알킬" or "C1-6 할로 알콕시"와 같이 다른 친환체와 조합되면, 이는 알킬 또는 알콕시 라디칼이 각각 적어도 하나의 할로겐 원자를 포함하는 것을 의미한다.
"이탈기"는 불균질 결합 분해에서 결합의 전자쌍을 유지하는 기를 의미한다. 적절한 이탈기는 본 기술분야에서 잘 알려저 있고, Cl, Br, I 및 -O-SO2R14를 포함하며, 여기서, R14 는 F, C1-4-알킬, C1-4-할로 알킬, 또는 선택적으로 치환된 페닐이다. 바람직한 이탈기는 Cl, Br, I, 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트(triflate), 논아플레이트(nonaflate) 및 플루오로 설포네이트이다.
본 발명에서 언급되는 "C1-6 알킬"은 포화지방족 라디칼을 의미한다. 이들은 선형(비분지된) 또는 분지된 것일 수 있고, 선택적으로는 치환될 수 있다. 본 발명에서 표현된 C1-6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 의미한다. 본 발명에 따른 바람직한 알킬 라디칼은, 이에 한정되는 것은 아니나, 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, 터트-부틸, 이소 부틸, 섹-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 헥실 또는 1-메틸펜틸을 포함한다. 가장 바람직한 알킬 라디칼은 본 발명에서 정의된 바와 같이, 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, 터트-부틸, 이소 부틸, 섹-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸. 알킬 라디칼과 같은 C1-4 알킬이고, 선택적으로는 할로겐 원자, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, C1-6-할로알콕시 라디칼, C1-6-할로알킬 라디칼, 트리 할로 알킬 라디칼, 하이드록실 라디칼 및 -NR4aR4b 라디칼 과 같은 아미노 라디칼로부터 독립적으로 선택되는 치환체에 의하여 단일 또는 다중 치환될 수 있다.
본 발명에서 언급되는 "C1-6 알콕시"는 입자의 다른 부분에 산소 결합을 통하여 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 알콕시의 예는, 이에 한정되는 것은 아니나, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는 터트-부톡시이다.
본 발명에서 언급되는 "C3-6 사이클로 알킬"은 포화된 또는 불포화된(방향족은 아닌), 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 고리형 탄화수소이며, 선택적으로는 비치환된, 단일 또는 다중 치환된 고리형 탄화수소로 이해된다. 바람직하게는 사이클로 알킬 라디칼의 예는, 이에 한정되는 것은 아니나, 본 발명에서 정의된 바와 같이, 사이클로프로필, 사이클로 부틸, 사이클로 펜틸, 또는 사이크롤 헥실이다. 사이클로 알킬 라디칼은 본 발명에서 정의된 바와 같이, 선택적으로는 할로겐 원자, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼, C1-6-할로알콕시 라디칼, C1-6-할로알킬 라디칼, 트리 할로 알킬 라디칼 또는 하이드록실 라디칼로부터 독립적으로 선택되는 치환체에 의하여 단일 또는 다중 치환된다.
본 발명에서 언급된 "헤테로사이클로 알킬"은 포화된 및 불포화된(방향족은 아님), 일반적으로 5 또는 6 원자 고리형 탄화수소이고, 선택적으로 이들 구조 내에 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 갖는 비치환된, 단일 또는 다중 치환된 고리형 탄화수소이다. 바람직하게는 헤테로사이클로 알킬의 예는, 이에 한정되는 것은 아니나, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸린, 아지리딘, 아제티딘, 테트라하이드로피롤, 옥시란, 옥세테인(oxetane), 디옥세테인(dioxetane), 테트라하이드로피란, 테트라하이드로퓨란, 디옥세인(dioxane), 디옥소레인(dioxolane), 옥사졸리딘(oxazolidine), 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 아제판 또는 디아제판을 포함한다. 본 발명에서 정의된 바와 같이, 헤테로사이클로 알킬 라디칼은 선택적으로 할로겐 원자, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼, C1-6-할로 알콕시 라디칼, C1-6-할로알킬 라디칼, 트리 할로 알킬 라디칼 및 하이드록실 라디칼로부터 독립적으로 선택되는 치환체에 의하여 단일 또는 다중 치환될 수 있다. 보다 바람직하게는 본 발명의 내용에서 헤토로사이클로 알킬은 선택적으로는 적어도 단일 치환된 5 또는 6 원자고리 시스템이다.
본 발명에서 언급되는 "아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리를 갖지만, 그 고리들 중 하나에서도 헤테로 원자가 없는 고리 시스템을 의미하는 것으로 이해된다. 이와 같은 아릴 라디칼은 선택적으로는 할로겐 원자, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼, C1-6-할로알콕시 라디칼, C1-6-할로알킬 라디칼 및 하이드록실 라디칼로부터 독립적으로 선택되는 치환체에 의하여 단일 또는 다중 치한될 수 있다. 아릴 라디칼의 바람직한 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 페닐, 나프틸, 플루오란테닐(fluoranthenyl), 플로오레닐(fluorenyl), 테트라리닐(테트라linyl), 인다닐(indanyl) 또는 엔트라세닐(anthracenyl) 라디칼을 포함하고, 달리 정의되지 않는 한, 선택적으로는 단일 또는 다중 치환될 수 있다. 본 발명의 내용에서 보다 바람직한 아릴은 선택적으로 적어도 단일 치환된 6 원자고리 시스템이다.
본 발명에서 언급되는 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 헤테로 사이클 고리 시스템을 의미하는 것으로 이해되고, 선택적으로는 N, O, 및 S로 이루어진 기로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있고, 선택적으로는 할로겐 원자, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼, C1-6-할로 알콕시 라디칼, C1-6-할로알킬 라디칼, 트리 할로 알킬 라디칼 및 하이드록실 라디칼 로부터 독립적으로 선택되는 치환체에 의하여 단일 또는 다중 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로 아릴의 예는 이에 한정되는 것은 아니나, 퓨란, 벤조퓨란, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피리다진(pyridazine), 피라진(pyrazine), 티오펜, 퀴놀린, 이소 퀴놀린, 프탈라진(phthalazine), 트리아졸, 피라졸(피라졸), 이소사졸(isoxazole), 이돌(indole), 벤조트리아졸, 벤조디옥솔레인(benzodioxolane), 벤조디옥세인(benzodioxane), 벤즈이미다졸(benzimidazole), 카바졸(carbazole) 또는 퀴나졸린(quinazoline)을 포함한다. 본 발명의 내용에서 보다 바람직한 헤테로 아릴은 선택적으로 적어도 단일 치환된 5 또는 6 원자고리 시스템이다.
본 발명에서 정의된 바와 같이, "헤테로 고리 시스템"은 임의의 포화, 불포화, 또는 방향족 카보사이클릭 고리 시스템을 포함하고, 선택적으로는 고리 멤버로서 적어도 하나의 헤터로 원자를 포함하는 선택적으로 적어도 단일 치환된 시스템이다. 이와 같은 헤터로 사이클릴 라디칼을 위한 바람직한 헤테로 원자는 N, S 또는 O이다. 본 발명에 따르면 헤터로 사이클릴 라디칼을 위한 바람직한 치환체는 F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, 카르복시, 아미도, 시아노, 카바밀, 니트로, 페닐, 벤질, -SO2NH2, 분지된 또는 비분지된 C1-6 알킬 및/또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시이다.
본 발명에 따른 "고리 시스템"이라는 표현은 적어도 하나의 연결된 원자들의 고리로 이루어지나, 연결된 원자의 2 이상의 고리가 "연결" 수단에 의하여 연결되고, 각각의 고리는 양 연결된 고리의 멤머 또는 멤버들인 하나(스파이로 구조와 같이), 둘, 또는 그 이상의 원자를 공유하는 시스템이다. 따라서, 정의된 "고리 시스템"은 포화된, 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릭 고리를 포함하고, 이는 선택적으로는 적어도 하나의 헤토로 원자를 고리 멤버로 포함하고, 선택적으로는 적어도 단일 치환되고, 및 아릴 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 사이클로 알킬 라디칼 등과 같은 다른 카보사이클릭 고리 시스템에 연결될 수 있다.
"축합", "고리화(annulated)", "어닐레이티드(annelated)"라는 기재는 또한 이와 같은 연결을 의미하기 위하여 본 발명의 기술분야에서 당업자에 의하여 사용된다.
"염"이라는 표현은 본 발명에 따른 활성 화합물의 임의의 형태를 의미하는 것으로 이해될 수 있고, 이는 이온 형태를 가정할 수 있고, 하전되고, 및 반대 이온(양이온 또는 음이온)과 커플링되거나, 또는 용액상태일 수 있다. 이에 의하여 또한 활성 화합물과 다른 분자 및 이온과의 복합체로 이해될 수 있고, 특히, 이온성 상호작용을 통하여 복합화되는 복합체로 이해될 수 있다. 특히, 정의는 생리학적으로 허용되는 염을 포함하고, 이와 같은 표현은 “약학적으로 허용가능한 염”과 동등한 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 내용에서 "약학적으로 허용가능한 염"은 치료를 위하여 적절한 방법으로 사용되는 경우, 특히 인간 및/또는 포유류에 적용되는 경우, 생리학적으로 허용되는(이는 일반적으로 특히 반대 이온의 결과로서, 독성이 없음을 의미함) 임의의 염을 의미한다. 이와 같이 생리학적으로 허용 가능한 염은 양이온 또는 염기로 형성될 수 있고, 본 발명의 내용에서, 특히 인간 및/또는 포유류에 적용될 때, 음이온 및 적어도 하나의 생리학적으로 허용가능한 양이온, 바람직하게는 무기물과 같은 일반적으로는 산(탈양성자화됨)인 본 발명에 다라 사용되는 적어도 하나의 화합물에 의하여 형성되는 염으로 이해될 수 있다.
알칼리 및 알칼리 토금속을 갖는 염이 특히 바람직하고, 암모늄 양이온(NH4 +)을 갖는 형태가 특히 바람직하다. 바람직한 염은 (모노) 또는 (디)소듐, (모노) 또는(디)포타슘, 마그네슘 또는 칼슘을 갖는 형태이다. 이와 같은 생리학적으로 수용가능한 염은 또한 음이온 또는 산을 갖는 형태일 수 있고, 본 발명의 내용에서, 특히 인간 및/또는 포유류에 사용될 때, 양이온 및 적어도 하나의 생리학적으로 허용가능한 음이온과 같은, 예를 들어 질소 내에서 일반적으로 탈양성자화된, 본 발명에 따라 사용되는 적어도 하나의 화합물에 의하여 형성되는 염으로 이해될 수 있다. 이와 같은 정의는 특히 본 발명의 내용에서, 특히 인간 및/또는 포유류에 사용되는 경우, 생리학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 산을 갖는 특정 활성 화합물의 염과 같은 생리학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성되는 염을 포함한다. 이와 같은 종류의 염의 예는 염산, 브롬화 수소산, 황산, 메탄 설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 말산 (malic acid), 타르타르산, 만델산(mandelic acid), 푸마르산, 락트산 또는 구연산을 갖는 형태이다.
"용매 화합물"이라는 표현은 특히 수화물 및 예를 들어 메타놀레이트와 같은 알코올레이트를 포함하는 다른 분자(주로 극성 용매)와 비공유 결합을 통하여 본 발명에 따른 활성 화합물이 결합되어 있는 임의의 형태를 의미하는 것으로 이해된다.
"프로드러그"라는 표현은 가장 넓은 의미로 사용되고, 본 발명의 화합물로 생체 내에서 전환되는 이들의 유도체를 포함한다. 이와 같은 유도체는 당업자들에게 쉽게 일어날 수 있고, 분자 내에 존재하는 작용기에 따라, 이에 한정되는 것은 아니나, 본 발명의 화합물의 다음의 유도체를 포함한다: 에스터, 아미노산 에스터, 포스페이트 에스터, 금속염 설포네이트 에스터, 카바메이트, 또는 아미드. 주어진 활성 화합물의 프로드러그를 생산하는 잘 알려진 방법의 예는 당업자들에게 잘 알려져 있고, 예를 들어, Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (April 2002)에서 확인될 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 프로드러그인 임의의 화합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 특히 선호되는 프로드러그는 이와 같은 화합물이 환자에게 투여될 때, 본 발명의 화합물의 생체 이용성을 증가시키는 것(예를 들어, 경구 투여되는 화합물이 혈액에 보다 용이하게 흡수되도록 하여), 또는 모 성분과 대비하여, 모 화합물을 생물학적 구획부(예를 들어, 뇌 또는 림프계)로의 전달을 증가시키는 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, R 2 는 선택적으로 할로겐 원자로 치환된 페닐 라디칼, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼, C1-6-할로알콕시 라디칼, C1-6-할로알킬 라디칼 또는 하이드록실 라디칼로 선택적으로 치환된 페닐 라디칼; 또는 선택적으로 치환된 티오펜 라디칼이다. 보다 바람직하게는, 페닐 라디칼은 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 바람직하게는 F로 치환되고, 및 티오펜 라디칼은 비치환된다.
다른 특히 바람직한 본 발명의 구체예에서, R 3 은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
여기서 R4, R5, R6, R8 및 R9 는 상기 정의된 바와 같다.
다른 특히 바람직한 본 발명의 구체예에서, R 3 은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
;
여기서 R4, R5, R6 및 R8 는 상기 정의된 바와 같다.
또한 본 발명의 다른 구체예에서, Z 1 및 Z 2 는 독립적으로 수소 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼; C3-6 사이클로 알킬 라디칼; 및 할로겐 원자로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, Z 1 및 Z 2 는 독립적으로 수소 원자, F, 사이클로프로필 또는 메틸을 나타낸다. 본 발명의 다른 특정 구체예에서, Z 1 및 Z 2 는 독립적으로 수소 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼; 및 할로겐 원자로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, Z 1 및 Z 2 는 독립적으로 수소 원자, F 또는 메틸을 나타낸다. 본 발명의 보다 바람직한 구체예에서, Z 1 및 Z 2 는 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 또한 특정 구체예에서 R 4 및 R 5 는 독립적으로 수소 원자 또는 -(CH2)q-NRR' 라디칼이고, 여기서 q 는 0 또는 1이고, 및 R 및 R' 는 독립적으로 수소 원자 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하게는 에틸이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, R 4 및 R 5 는 독립적으로 수소 원자 또는 -(CH2)q-NRR' 라디칼을 나타내고, 여기서 q 는 1이고, 및 R 및 R' 는 독립적으로 수소 원자 또는 에틸이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, R 4 및 R 5 모두는 수소 원자를 나타내고, 또는 이들 중 하나는 수소 원자를 나타내고 및 다른 하나는 -(CH2)q-NRR' 라디칼을 나타내며, 여기서 q 는 1이고, R 은 수소 원자이고, 및 R' 은 에틸이다.
또 다른 구체예에서, R 6 는 수소 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6 알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필; 또는 -C(O)-CH2-NR6aR6b 라디칼이고, 여기서 R 6a 및 R 6b 는 독립적으로 수소 원자 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하게는 에틸이고; 및 R 7 은 수소 원자이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, R 6 는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 -C(O)-CH2-NR6aR6b 라디칼이고, R 6a 는 수소 원자이고 및 R 6b 는 에틸이고; 및 R 7 은 수소 원자이다.
본 발명의 다른 구체예에서, R 6 및 R 7 은 피롤리딘 고리를 형성한다.
본 발명의 다른 구체예에서, R 8 은 수소 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸; 할로겐 원자, 바람직하게는 F; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼, 바람직하게는 메톡시; 하이드록실 라디칼; C1-6-할로알킬 라디칼, 바람직하게는 트리플루오로메틸; 또는 -NR8aR8b 라디칼이고, 여기서, R 8a 및 R 8b 는 독립적으로 수소 원자 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.본 발며의 다른 특정 구체예에서, R 8 은 수소 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸; 할로겐 원자, 바람직하게는 F; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼, 바람직하게는 메톡시; C1-6-할로알킬 라디칼, 바람직하게는 트리플루오로메틸; 또는 -NR8aR8b 라디칼이고, 여기서 R 8a 및 R 8b 는 독립적으로 수소 원자 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, R 8 은 수소 원자, 메틸, F, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 --NR8aR8b 라디칼이고, 여기서 R 8a 및 R 8b 는 독립적으로 수소 원자, 메틸 또는 에틸을 나타낸다. 바람직한 구체예에서, R 8 은 수소 원자이다.
본 발명의 특정 구체예에서 R 9 은 메틸 또는 메톡시이다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예는 일반식(I)의 화합물에 의하여 표현되고:
R 1 는 분지된 또는 비분지된 C1-6 알킬 라디칼 또는 C1-6 할로알킬 라디칼;
R 2 는 할로겐 원자, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼, C1-6-할로알콕시 라디칼, C1-6-할로알킬 라디칼 또는 하이드록실 라디칼에 의하여 선택적으로 치환된 페닐 라디칼; 또는 비치환된 티오펜 라디칼;
n 및 m은 독립적으로 0 또는 1;
Z 1 및 Z 2 는 독립적으로 수소 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸; C3-6 사이클로 알킬 라디칼, 바람직하게는 사이클로프로필; 및 할로겐 원자, 바람직하게는 F로부터 선택되고;
-W-R 3 는 메타 또는 파라 위치이고;
W 는 -(CH2)p-; -C(O)-; 또는 결합이고;
p 는 1 또는 2이고;
R 3 는 다음의 모이어티 중 하나를 나타냄:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
R 4 및 R 5 는 독립적으로 수소 원자 또는 -(CH2)q-NRR' 라디칼이고, 여기서 q 는 0 또는 1이고, 및 R 및 R' 는 독립적으로 수소 원자 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하게는 에틸이고;
R 6 는 수소 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6 알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필; 또는 -C(O)-CH2-NR6aR6b 라디칼이고, 여기서 R 6a 및 R 6b 는 독립적으로 수소 원자 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하게는 에틸이고;
R 7 은 수소 원자;
또는 대안으로, R 6 및 R 7 는 피롤리딘 고리를 형성하고;
R 8 은 수소 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸; 할로겐 원자, 바람직하게는 F; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼, 바람직하게는 메톡시; 하이드록실 라디칼; C1-6-할로알킬 라디칼, 바람직하게는 트리플루오로메틸; 또는 -NR8aR8b 라디칼이고, 여기서 R 8a 및 R 8b 는 독립적으로 수소 원자 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고;
R 9 는 메틸 또는 메톡시;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아이소머, 프로드러그 또는 용매 화합물.
본 발명의 다른 특히 바람직한 구체예는 일반식 (I)의 화합물에 의하여 표현되고:
R 1 는 분지된 또는 비분지된 C1-6 알킬 라디칼 또는 C1-6 할로알킬 라디칼;
R 2 는 할로겐 원자, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼, C1-6-할로알콕시 라디칼, C1-6-할로알킬 라디칼 또는 하이드록실 라디칼로 선택적으로 치환된 페닐 라디칼; 또는 비치환된 티오펜 라디칼;
n 및 m은 독립적으로 0 또는 1;
Z 1 및 Z 2 는 독립적으로 수소 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸; 및 할로겐 원자, 바람직하게는 F로부터 선택되고;
-W-R 3 는 메타 또는 파라 위치이고;
W 는 -(CH2)p-; -C(O)-; 또는 결합이고;
p 는 1 또는 2이고;
R 3 는 다음의 모이어티 중 하나를 나타냄:
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
;
R 4 및 R 5 는 독립적으로 수소 원자 또는 -(CH2)q-NRR' 라디칼이고, 여기서 q 는 0 또는 1이고, 및 R 및 R' 는 독립적으로 수소 원자 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하게는 에틸이고;
R 6 는 수소 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6 알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필; 또는 -C(O)-CH2-NR6aR6b 라디칼이고, 여기서 R 6a 및 R 6b 는 독립적으로 수소 원자 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하게는 에틸이고;
R 7 은 수소 원자이고;
또는 대안으로, R 6 및 R 7 은 피롤리딘 고리를 형성하고;
R 8 은 수소 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸; 할로겐 원자, 바람직하게는 F; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼, 바람직하게는 메톡시; a C1-6-할로알킬 라디칼, 바람직하게는 트리플루오로메틸; 또는 -NR8aR8b 라디칼이고, 여기서 R 8a 및 R 8b 는 독립적으로 수소 원자 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아이소머, 프로드러그 또는 용매 화합물.
본 발명의 다른 특히 바람직한 구체예는 다음의 서브(sub) 화학식(I1a), (I1b), (I1c), (I2a1), (I2a2), (I2a3), (I2a4), (I2b1), (I2b2), (I2b3), (I2b4), (I2c1), (I2c2), (I2c3), (I2d1), (I2d2), (I2d3) (I3a), (I3b) 또는 (I3c)을 갖는 화학식 (I)의 화합물에 의하여 표현된다:
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, W, Z1, Z2, n 및 m은 상기 정의된 바와 같고, R2a 는 수소 원자; 할로겐 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼; C1-6-할로알콕시 라디칼 또는 C1-6-할로알킬 라디칼, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐 원자, 특히 F이고;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아이소머, 프로드러그 또는 용매 화합물.
본 발명의 다른 특히 바람직한 구체예는 상기한 서브 화학식(I1a), (I1b), (I1c), (I2a1), (I2a2), (I2a3), (I2a4), (I2b1), (I2b2), (I2b3), (I2b4), (I2c1), (I2c2), (I2c3), (I2d1), (I2d2), (I3a), (I3b) 또는 (I3c)을 갖는 화학식(I)의 화합물로 표현되고; 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, W, Z1, Z2, n 및 m은 상기 정의된 바와 같고, R2a 는 수소 원자; 할로겐 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼; C1-6-할로알콕시 라디칼 또는 C1-6-할로알킬 라디칼, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐 원자, 특히 F이고;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아이소머, 프로드러그 또는 용매 화합물.
상기한 화학식 (I), (I1a), (I1b), (I1c), (I2a1), (I2a2), (I2a3), (I2a4), (I2b1), (I2b2), (I2b3), (I2b4), (I2c1), (I2c2), (I2c3), (I2d1), (I2d2), (I2d3) (I3a), (I3b) 또는 (I3c)에 의하여 표현되는 본 발명의 화합물은 카이랄 중심의 존재 여부에 따라 거울상 이성질체를 포함할 수 있고, 이중결합(예를 들어, Z, E)의 존제에 따라 이성질체를 포함할 수있다. 단일 이성질체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
일반식(I)로 기술되는 모든 화합물들 중, 다음의 화합물들이 the α2δ-1 전압 의존성 칼슘 채널의 서브유닛s (VGCC)에 대한 강한 억제 효과를 보여주기 때문에 바람직하다:
[1] N-메틸-3-(3-((1-메틸-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)메틸)페녹시)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[2] (4-메틸-1,4-디아제판-1-일)(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)메타논;
[3] (4-메틸-1,4-디아제판-1-일)(3-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)페닐)메타논;
[4] (1-메틸-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)메타논;
[5] N-메틸-3-(3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페녹시)-3-페닐프로판-1-아민;
[6] N-메틸-3-((3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤질)옥시)-3-페닐프로판-1-아민;
[7] N-메틸-3-((3-(1-메틸-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)벤질)옥시)-3-페닐프로판-1-아민;
[8] N-메틸-3-(3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페녹시)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[9] N-메틸-3-(3-(1-메틸-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)페녹시)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[10] N-메틸-3-((3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤질)옥시)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[11] 2-(에틸아미노)-1-(4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시) 페닐)-1,4-디아제판-1-일)에탄-1-온;
[12] (S)-N-메틸-3-((3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤질)옥시)-3-페닐프로판-1-아민;
[13] (R)-N-메틸-3-((3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤질)옥시)-3-페닐프로판-1-아민;
[14] (R)-1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시) 메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
[15] (S)-1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
[16] 1-(3-((3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)메틸)페닐)아제판-2-온;
[17] 1-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)아제판-2-온;
[18] (R)-3-(에틸아미노)-1-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)아제판-2-온;
[19] (S)-3-(에틸아미노)-1-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)아제판-2-온;
[20] (R)-3-((에틸아미노)메틸)-1-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)페닐)아제판-2-온;
[21] (S)-3-((에틸아미노)메틸)-1-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)페닐)아제판-2-온;
[22] (R)-7-((에틸아미노)메틸)-1-메틸-4-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[23] (S)-7-((에틸아미노)메틸)-1-메틸-4-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[24] (S)-6-((에틸아미노)메틸)-1-메틸-4-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[25] (R)-6-((에틸아미노)메틸)-1-메틸-4-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[26] 1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-e][1,4]디아제핀-5-온;
[27] 8-플루오로-1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-e][1,4]디아제핀-5-온;
[28] 1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-e][1,4]디아제핀-5-온;
[29] 8-(에틸아미노)-1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[30] (S)-5-(3-(((S)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로-6H-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6-온;
[31] (S)-5-(3-(((R)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로-6H-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6-온;
[32] 1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온,
[33] 1-(3-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)페닐)아제판-2-온;
[34] 1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[35] 1-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)아제판-2-온;
[36] 4-메틸-1-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,4-디아제판-2-온;
[37] 4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[38] 1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
[39] 4-(3-((1-(2-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)메틸)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
[40] 4-(3-((1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)메틸)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
[41] (R)-4-(3-((1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)메틸)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
[42] (S)-4-(3-((1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)메틸)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
[43] 4-(3-((3-(에틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
[44] 4-(3-((3-((2-플루오로에틸)아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
[45] 1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[46] 1-메틸-4-(4-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
[47] (R)-1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
[48] 1,8-디메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[49] (S)-1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
[50] 1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[51] 1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-다이온;
[52] 4-메틸-1-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-2-온;
[53] 1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
[54] (S)-8-(에틸아미노)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[55] (S)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[56] (R)-8-(에틸아미노)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[57] 1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-e][1,4]디아제핀-5-온;
[58] 1-에틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[59] 4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[60] 1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[60] 1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[61] (S)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[62] (R)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[63] (R)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[64] (R)-1,8-디메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[65] (S)-1,8-디메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[66] (S)-1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[67] (R)-1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[68] 1-(에틸글리실)-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[69] 8-(에틸아미노)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[70] 8-(디메틸아미노)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[71] 1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[72] 1,8-디메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[73] 1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-e][1,4]디아제핀-5-온;
[74] 8-플루오로-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-e][1,4]디아제핀-5-온;
[75] 1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[76] (R)-1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[77] (S)-1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[78] 1,8-디메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[79] (R)-1,8-디메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[80] (S)-1,8-디메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[81] (S)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[82] (S)-8-메톡시-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[83] (S)-8-아미노-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[84] 1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)메틸)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[85] 1-메틸-4-(4-((2-(메틸아미노)-1-페닐에톡시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
[86] (R)-7-((에틸아미노)메틸)-1-메틸-4-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[87] (S)-7-((에틸아미노)메틸)-1-메틸-4-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[88] 1-메틸-4-(4-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
[89] 1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
[90] (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[91] (S)-1,8-디메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[92] (S)-8-(에틸아미노)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[93] (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[94] (S)-8-메톡시-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[95] (S)-8-(디메틸아미노)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[96] (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-e][1,4]디아제핀-5-온;
[97] (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-e][1,4]디아제핀-5-온;
[98] (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
[99] 1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[100] 1,8-디메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[101] 1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,4-디아제판-5-온;
[102] N-메틸-3-(4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)페녹시)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[103] (S)-8-아미노-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[104] (S)-5-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
[105] (S)-2-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-1-온;
[106] 1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
[107] (S)-1-메틸-4-(2-메틸-4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[108] (S)-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[109] 1-메틸-4-(4-((2-(메틸아미노)-1-페닐에톡시)메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
[110] 1,8-디메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[111] 8-(에틸아미노)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[112] 1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
[113] 1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
[114] (S)-1-메틸-4-(2-메틸-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[115] 4-(4-(1-(4-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[116] (S)-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[117] 4-(4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[118a] (R)-4-(에틸아미노)-1-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일) 프로폭시)페닐)아제판-2-온;
[118b] (S)-4-(에틸아미노)-1-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일) 프로폭시)페닐)아제판-2-온;
[119] 4-(2-플루오로-5-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[120] (S)-4-(3-플루오로-5-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[121] 4-(3-플루오로-5-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[122
] 4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,4-디아제판-5-온;
[123] 4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[124] (S)-2-메틸-5-(2-메틸-4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
[125] (S)-7-플루오로-1-메틸-4-(2-메틸-4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[126] (S)-4-(2-클로로-4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[127] (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[128] (S)-4-(2-사이클로프로필-4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[129] 4-(2-플루오로-4-(1-(2-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[130] (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[131] 8-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[132] (S)-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-8-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[133] (S)-4-(2-사이클로프로필-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[134] (S)-2-메톡시-5-(2-메틸-4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
[135] (R)-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[136] (S)-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[137] (S)-8-아미노-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[138] (S)-8-아미노-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[139] (S)-5-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
[140] (S)-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-7-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-e][1,4]디아제핀-5-온;
[141] (S)-4-(2-클로로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[142] (S)-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-8-하이드록시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[143] (S)-7-플루오로-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[144] (S)-5-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
[145] (S)-5-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
[146] (S)-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-9-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-e][1,4]디아제핀-5-온;
[147] (R)-8-(에틸아미노)-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[148] (S)-8-(에틸아미노)-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[149] (S)-4-(2-클로로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[150] (R)-4-(4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[151] (S)-4-(4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[152] (S)-4-(2-플루오로-4-(1-(2-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온 및
[153] (S)-8-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물.
일반식 (I)의 화합물들 중, 일부 화합물의 하위 군은 추가적으로 α2δ-1 전압 의존성 칼슘 채널의 서브유닛s (VGCC) 및 노르아드레날린 수송체 (NET)에 대한 이중 친화도를 보여준다. 이와 같은 이중 친화되를 보여주는 화합물들은 본 발명의 바람직한 구체예로 표현되고, 다음의 화학식 (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (lk) 또는 (lm) 중 하나로 표현된다:
Figure pct00031
Figure pct00032
여기서 R1, R5, R6, R8, R9 Y1, Y2, W, Z1, A, B, D, E n 및 m 는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구체예로 표현되는 α2δ-1 전압 의존성 칼슘 채널의 서브유닛s (VGCC) 및 노르아드레날린 수송체 (NET)에 대한 이중 친화도를 보이는 화합물은 상기 화학식 (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) 또는 (Ij) 중 하나로 표현되고; 여기서 R1, R5, R6, R8, Y1, Y2, W, Z1, A, B, D, E n 및 m는 상기 정의된 바와 같다.
α2δ-1 전압 의존성 칼슘 채널의 서브유닛s (VGCC) 및 노르아드레날린 수송체 (NET)에 대한 이중 억제 효과를 보여주는 본 발명의 바람직한 화합물은 다음의 군으로부터 선택된다:
[1] N-메틸-3-(3-((1-메틸-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)메틸)페녹시)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[3] (4-메틸-1,4-디아제판-1-일)(3-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)페닐)메타논;
[6] N-메틸-3-((3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤질)옥시)-3-페닐프로판-1-아민;
[7] N-메틸-3-((3-(1-메틸-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)벤질)옥시)-3-페닐프로판-1-아민;
[10] N-메틸-3-((3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤질)옥시)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
[29] 8-(에틸아미노)-1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[34] 1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[37] 4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[50] 1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[54] (S)-8-(에틸아미노)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[55] (S)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[56] (R)-8-(에틸아미노)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[58] 1-에틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[60] 1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[61] (S)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[65] (S)-1,8-디메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[66] (S)-1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[67] (R)-1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[69] 8-(에틸아미노)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[70] 8-(디메틸아미노)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[71] 1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[72] 1,8-디메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[75] 1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[76] (R)-1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[77] (S)-1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[78] 1,8-디메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[80] (S)-1,8-디메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[81] (S)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;,
[82] (S)-8-메톡시-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[83] (S)-8-아미노-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[84] 1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)메틸)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[86] (R)-7-((에틸아미노)메틸)-1-메틸-4-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
[90] (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[91] (S)-1,8-디메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[92] (S)-8-(에틸아미노)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[93] (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[94] (S)-8-메톡시-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[96] (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-e][1,4]디아제핀-5-온;
[97] (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-e][1,4]디아제핀-5-온;
[98] (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
[99] 1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[100] 1,8-디메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[103] (S)-8-아미노-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[104] (S)-5-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
[105] (S)-2-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-1-온;
[108] (S)-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[110] 1,8-디메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[111] 8-(에틸아미노)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[114] (S)-1-메틸-4-(2-메틸-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[115] 4-(4-(1-(4-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[116] (S)-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[117] 4-(4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[119] 4-(2-플루오로-5-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[120] (S)-4-(3-플루오로-5-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[121] 4-(3-플루오로-5-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[123] 4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[126] (S)-4-(2-클로로-4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[129] 4-(2-플루오로-4-(1-(2-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[131] 8-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[132] (S)-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-8-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[134] (S)-2-메톡시-5-(2-메틸-4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
[136] (S)-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[137] (S)-8-아미노-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[138] (S)-8-아미노-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[139] (S)-5-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
[140] (S)-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-7-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-e][1,4]디아제핀-5-온;
[141] (S)-4-(2-클로로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[142] (S)-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-8-하이드록시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[143] (S)-7-플루오로-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[144] (S)-5-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
[145] (S)-5-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
[148] (S)-8-(에틸아미노)-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[149] (S)-4-(2-클로로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[150] (R)-4-(4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[151] (S)-4-(4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
[152] (S)-4-(2-플루오로-4-(1-(2-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온 및
[153] (S)-8-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물.
다른 면에서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물을 얻는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 모든 화합물을 얻기 위한 수개의 방법이 개발되었다. 이들 중 일부는 이하에서 방법 A, B, 및 C로 설명될 것이다.
필요한 경우, 얻어진 반응 결과물은 통상적인 방법, 예를 들어, 결정화 및 크로마토그래피에 의하여 정제될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위하여 이하에서 기술되는 공정이 입체 이성질체의 혼합물을 도출하게 되는 경우, 이와 같은 이성질체는 정제 크로마토크래피(preparative chromatography)와 같은 통상적인 기술에 의하여 분리될 수 있다. 카이럴 중심이 있는 경우, 화합물은 라세미 형태로 준비될 수 있고, 또는 개별 거울상 이성질체가 거울상 특이적 합성 또는 레졸루션(resolution)에 의하여 준비될 수 있다.
방법 A
방법A는 일반식(I)에 따른 화합물을 합성하기 위한 첫번째 공정으로 표현된다. 방법 A는 m 이 0인 화학식 (I)의 화합물인 일반식 (Ia)의 화합물을 제조할 수 있도록 한다. 방법 A1 및 A2인 화학식(Ia)의 화합물을 얻을 수 있는 2가지 방법이 기술된다.
방법 A1
방법은 다음의 일반식(Ia)의 화합물의 제조방법을 위하여 기술되고:
Figure pct00033
(Ia)
다음을 포함한다:
다음의 화학식(IIa)의 화합물을:
Figure pct00034
(IIa)
다음의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물과 반응시키는 단계:
Figure pct00035
(여기서 R1, R2, R3, W, Z1, Z2 및 n 은 상기 정의된 바와 같고, 및 LG 는 적절한 이탈기이고, 예를 들어 클로로, 브로모, 아이오도, 메실레이트, 토실레이트, 노실레이트 또는 트리플레이트이다.
반응이 화학식(IIa)의 화합물과 화학식(IIIa)의 하드록실 화합물 사이에 수행되는 경우에, 반응은 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘 (ADDP), 디이소프로필아조디카르복실레이트 (DIAD) 또는 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD)와 같은 아조 화합물과 트리부틸포스핀 또는 트리페닐포스핀과 같은 포스핀(phosphine)의 존재 하에 화학식(IIa)의 알코올을 화학식(IIIa)의 화합물과 함께 처리함에 의하여 통상적인 미쓰노부 조건(conventional Mitsunobu condition) 하에서 수행된다. 미쓰노부 반응은 톨루엔 또는 테트라하이드로퓨란(THF)과 같은 적절한 용매 내에서; 0 ℃ 내지 환류 온도의 범위, 바람직하게는 상온을 포함하는 적절한 온도에서 수행되고, 또는 대안으로, 반응은 마이크로웨이브 반응기에서 수행될 수 있다.
화학식(IIa)의 화합물과 화학식(IIIb)의 화합물 사이에서 반응이 수행될 때마다, 반응은 통상적인 방향족 친핵성 치환 조건 하에서 수행되고, 이는 화학식(IIa)의 알코올을 화학식(IIIb)의 화합물로 처리하되, 이때 LG는 이탈기(바람직하게는 플루오로)를 의미하고, 소듐 하이드라이드와 같은 강염기의 존재 하에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 극성 비양자성 용매, 바람직하게는 디메틸포름아마이드(DMF) 또는 디메틸아세트아마이드와 같은 적절한 용매 네에서 수행되고; 상온과 환류 온도 사이를 포함하는 적절한 온도에서 수행되며, 또한 대안으로 반응은 마이크로웨이브 반응기 내에서 수행될 수 있다. 대안으로, LG가 트리플레이트, 브로모 또는 아이오도인 경우, 화학식(IIIb)의 화합물은 가교결합 조건 하에서 도입될 수 있고, 이때 Pd 또는 Cu 촉매와 적절한 리간들을 사용한다.
화학식(IIa)의 화합물은 상업적으로 구입 가능하고, 바람직하게는 수소화 소스를 사용함에 의하여 상응하는 케톤의 환원에 의하여 얻어질 수 있다. 추가로, 환원은 화학식(IIa)의 카이랄 화합물을 에난티오머 퓨어 형태(enantiopure form)로 만들기 위하여 문헌들에서 언급되는 비대칭 조건에서 수행될 수 있다. 일 예로서, 카이랄 환원은 보레인-테트라하이드로퓨란 복합체 또는 보레인-디메틸 설파이드 복합체와 같은 수소화 소스를 사용하고, Corey-Bakshi-Shibata 옥사자보롤리딘 촉매(Corey-Bakshi-Shibata oxazaborolidine catalyst)의 존재하에서, 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매 내에서, 바람직하게는 0 ℃ 내지 상온의 범위를 포함하는 적절한 온도 범위에서 수행될 수 있다.
대안으로, 화학식(IIa)의 화합물은 예를 들어, Boc (터트-부톡시카보닐) 또는 Teoc (2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐)과 같은 임의의 적절한 보호기(P)로 보호되는 화학식(IIa)의 화합물-P(스킴 1 참조)의 탈보호화에 의하여 얻어질 수 있다. Boc 또는 Teoc 탈보호화는 1,4-다이옥산, 디클로로메탄 (DCM), 에틸 아세테이트 또는 유기용매와 물의 혼합물과 같은 적절한 용매 하에서 바람직하게는 HCl 또는 트리플루오로 아세트산과 같은 산 처리와 같은 임의의 적절한 방법에 의하여 영향을 받을 수 있다; 대안으로, 유기 용매 내에서 ZnBr2로의 처리에 의하여, 바람직하게는 DCM에 의하여 영향을 받을 수 있다. 대안으로, Teoc 탈보호화를 위하여, 유기 용매, 바람직하게는 DMF하에서, 20-130 ℃ 의 온도범위에서 CsF와 반응시킴에 의하여, 대안으로 마이크로웨이브 방사에 의하여 수행될 수 있다.
또한, 화합물(IIa)은 화합물(VI)와의 알킬레이션 반응에 의한 아미노기의 화학식(IIa)의 화합물-LG로의 도입에 의하여 얻어질 수 있다(스킴 1 참조). 알킬레이션 반응은 적절한 용매, 예를 들어, 에탄올, 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세토나이트릴(ACN) 또는 유기 용매와 물의 혼합물, 바람직하게는 에탄올과 같은 적절한 용매 하에서 수행될 수 있고; 선택적으로 K2CO3 또는 트리에틸아민 (TEA)과 같은 염기 존재 하에서 수행될 수 있고; 상온과 환류 온도 사이를 포함하는 적절한 온도에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 가열에 의하여 수행될 수 있고, 또는 대안으로 반응은 마이크로웨이브 반응기 내에서 수행될 수 있다. 추가적으로, 소듐 아이오다이드 또는 포타슘 아이오다이드와 같은 활성화제가 사용될 수 있다.
화학식 (IIIa), (IIIb) 또는 (VI)의 화합물은 상업적으로 입수 가능하고, 또는 문헌들에 기재된 통상의 방법으로 제조될 수 있다.
방법 A2
일반식(Ia)의 화합물을 제조하기 위한 추가적인 방법은 다음의 화학식(IV-LG)의 화합물을:
Figure pct00036
(IV)-LG
화학식 (VI)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00037
(여기서 R1, R2, R3, W, Z1, Z2 및 n 은 상기 정의된 바와 같고, LG 는 적절한 이탈기이고, 예를 들어 클로로, 브로모, 아이오도, 메실레이트, 토실레이트, 노실레이트 또는 트리플레이트이다.).
알킬레이션 반응은 에탄올, 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 또는 유기용매와 물의 혼합물과 같은 적절한 용매, 바람직하게는 에탄올 하에서 수행되고, 선택적으로는 K2CO3 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 수행되고; 상온과 환류 온도 사이를 포함하는 적절한 온도범위에서 수행되고, 바람직하게는 가열에 의하여 수행되고, 또는 대안으로 반응은 마이크로웨이브 반응기 내에서 수행될 수 있다. 추가적으로 소듐 아이오다이드 또는 포타슘 아이오다이드와 같은 활성화제가 사용될 수 있다.
화학식(IV)-LG의 화합물은 화학식(IIb)-LG(여기서 LG는 클로로, 브로모, 아이오도, 메실레이트, 토실레이트, 노실레이트 또는 트리플레이트와 같은 이탈기를 나타냄)의 화합물을 화학식(IIIa)의 화합물과 반응시킴에 의하여 제조될 수 있다(스킴 1 참조). 반응은 바람직하게는 소듐 하이드라이드와 같은 염기의 존재하에서 수행된다. 알킬레이션 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 적절한 용매 내에서 수행되고, 0 ℃와 환류 온도의 범위를 포함하는 적절한 온도, 바람직하게는 상온의 온도에서 수행된다.
방법 B
방법 B는 m이 1인 일반식(I)의 화합물인 일반식(Ib)에 다른 화합물을 합성하기 위한 공정을 나타낸다. 화학식(Ib)의 화합물을 얻는 두가지 방법, 즉 방법 B1 및 B2가 기술된다.
방법 B1
첫번째 방법은 일반식(Ib)의 화?d물의 기술된 제조방법으로:
Figure pct00038
(Ib)
다음을 포함한다:
a) 화학식 (IIa)의 화합물과:
Figure pct00039
(IIa)
화학식 (IIIc)의 화합물을 반응시키는 단계:
Figure pct00040
(IIIc)
(여기서 R1, R2, R3, W, Z1, Z2 및 n 은 상기 정의된 바와 같고 및 LG 는 적절한 이탈기를 나타내고, 예를 들어 클로로, 브로모, 아이오도, 메실레이트, 토실레이트, 노실레이트 또는 트리플레이트이다.).
화학식(IIa)의 화합물과 화학식(IIIc)의 알킬화제 사이의 반응은 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 터트-부톡사이드와 같은 강염기의 존재 하에서 수행된다. 알킬레이션 반응은 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 적절한 용매 내에서 수행되고, 0℃ 내지 환류 온도의 범위, 바람직하게는 상온의 온도에서 수행되고, 또는 대안으로, 반응은 마이크로웨이브 반응기에서 수행될 수 있다. 추가적으로, 소듐 아이오다이드와 같은 활성화제, 또는 테트라부틸 암모늄 아이오다이드와 같은 상전이 촉매가 사용될 수 있다.
방법 B2
화학식(Ib)의 화합물을 제조하기 위한 두번째 방법은 화학식(V)-P의 화합물의 탈보호화를 포함한다:
Figure pct00041
(V)-P
(여기서, R1, R2, R3, W, Z1, Z2 및 n 은 상기 정의된 바와 같고 및 P 는 보호기를 나타내며, 예를 들어 Boc (터트-부톡시카보닐) 또는 Teoc (2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐)이다.).
Boc 또는 Teoc 탈보호화는 임의의 적절한 방법, 예를 들어 1,4-디옥세인, DCM, 에틸 아세테이트 또는 유기 용매와 물의 혼합물과 같은 적절한 용매 내에서 산, 바람직하게는 HCl 또는 트리플루오로 아세트산으로의 처리와 같은 방법에 의하여 영향을 받을 수 있고; 대안으로 유기 용매 바람직하게는 DCM 내에서 ZnBr2에 의한 처리에 의하여 영향을 받을 수 있다. 대안으로, Teoc 탈보호화를 위하여, 유기 용매, 바람직하게는 DMF 내에서 20-130 ℃의 온도에서, 대안으로는 마이크로웨이브 방사 하에서의 반응에 의하여 영향을 받을 수 있다.
이하의 스킴 1은 방법 A(A1과 A2 포함)와 B(B1과 B2 포함)의 합성 과정을 요약한다.
스킴 1
Figure pct00042
방법 C
방법 C는 일반식(I)에 따른 화합물을 합성하기 위한 세번째 방법을 나타낸다.
이와 같은 관점에서, 일반식(I)의 화합물의 제조를 위한 공정을 제공하며:
Figure pct00043
(I)
화학식(VII)의 화합물로부터 시작하고:
Figure pct00044
(VII)
여기서, R1, R2, R3, W, Z1, Z2, m 및 n 은 상기 정의된 바와 같고, A는 알데하이드, 카르복시산, 적절한 이탈기 또는 -(CH2)p-LG 기를 나타낼 수 있고, 여기서 LG는 적절한 이탈기를 나타내고, p는 1 또는 2이고, 반응은 A 및 W의 특징에 의존하게 되고, 반응은 다음을 포함한다:
- 환원제의 존재하에서의 환원성 아민화 반응(A 는 알데하이드이고, W 는 -(CH2)p-);
- 카르복시산 활성화제의 존재 하에서의 반응(A 는 카르복시산이고, W 는 -C(O)- 기);
- 금속 촉매 존재하에서의 커플링 반응(A 는 좋은 이탈기이고, W 는 결합); 또는
- 염기 존재하에서의 반응(A 는 -(CH2)p-LG 기이고, W 는 -(CH2)p- 기).
상기한 바와 같이, 화학식 (I)(또는 이의 각각의 대응물 (IV/V)-P 및 (IV/V)-LG)의 화합물을 도출하기 위한 일반식(VII) 또는 이의 대응물(VII)-P 및 (VII)-LG의 중간체의 반응은 작용기 A 및 R3-W의 특징에 따라 서로 다른 반응 조건에서 수행될 수 있다.
- A가 알데하이드이고, W는 -(CH2)p-인 경우, 환원성 시약, 바람직하게는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재 하, 염기, 바람직하게는 디이소프로필레틸아민(DIPEA) 또는 트리에틸아민(TEA)의 존재 하, 유기 용매 내, 바람직하게는 1,2-디클로로에탄(DCE) 내에서의 환원성 아민화 반응에 의하여.
- A가 카르복시산이고, W가 -C(O)-인 경우, 카르복시산 활성화제, 바람직하게는 HATU (2-(7-Aza-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄) 또는 EDCI (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'에틸카보디이미드 하이드로클로라이드)의 존재 하에서, 염기, 바람직하게는 DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민) 또는 TEA 존재 하에서, 유기 용매, 바람직하게는 디클로로메탄(DCM)의 존재 하에서. 대안으로, 임의의 적절한 방법을 이용하여 산염화물 중간체로 전환함에 의하여.
- A가 할로겐 원자와 같이 좋은 이탈기이고, W는 결합일 때, 다음의 조건으로 금속 촉매화된 결합을 사용하여　; 예를 들어 촉매로 바람직하게 CuI와 같은 구리 염의 존재하에서, 바람직하게는 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 또는 프롤린과 같은 적절한 리간드, 및 바람직하게는 1,4-디옥세인, N,N-디메틸포름아마이드 (DMF) 또는 DMSO 와 같은 유기 용매 내에서 바람직하게는 K3PO4 or K2CO3 와 같은 무기 염기, 80-130 ℃의 온도범위. 대안으로, 구리 파우더 존재 하에, 바람직하게는 물과 같은 극성 용매에서, 80 ℃와 환류 온도의 범위의 온도에서. 대안으로, 바람직하게는 Pd2(dba)3 인 Pd 촉매의 존재 하, 바람직하게는 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리 이소프로필바이페닐 (Xphos)인 적절한 리간드의 존재 하, 바람직하게는 NaOtBu인 염기 존재 하, 바람직하게는 톨루엔 또는 1,4-디옥세인인 유기 용매 내에서 50-150 ℃ 온도 범위에서 수행.
- A는 -(CH2)p-LG 기이고(여기서 LG 는 할로겐 원자 또는 셀포네이트와 같이 좋은 이탈기), 및 W는 -(CH2)p-일 때, 반응은 바람직하게는 NaH, DIPEA 또는 TEA인 염기의 존재 하, 바람직하게는 DMF 또는 THF인 유기 용매 내에서, 바람직하게는 0-100 ℃인 적절한 온도에서 수행될 수 있다. 대안으로, 테트라부틸암모늄아이오다이드 (TBAI)의 존재하에서 수행될 수 있다.
반응의 중간 화합물을 제조하기 위한 반응 뿐만 아니라, 방법 C를 포함하는 또 다른 합성 루트가 스킴 2에 도시된다:
스킴 2
Figure pct00045
스킴 2에서, R1, R2, R3, W, Z1, Z2, m 및 n 은 화학식 (I)의 화합물을 위하여 상기 정의된 바와 같고, LG는 이탈기이고(예를 들어, 클로로, 브로모, 아이오도, 메실레이트, 토실레이트, 노실레이트 또는 트리플레이트), P는 아미노기의 보호기를 나타내고, 예를 들어, Boc (터트-부톡시카보닐) 또는 Teoc (2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐)이고, A는 R3-W- 작용기로 변환될 적절한 작용기이다.
타입(VII)의 중간체는 방법 A 및 B에서 상기한 바와 동일한 반응 조건을 사용하여 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 화합물 및 화학식 (VIIIa), (VIIIb) 또는 (VIIIc)의 시약으로부터 얻어질 수 있다.
다시, 화학식 (IIa), (IIa)-P 및 (IIa)-LG의 중간체들은 상업적으로 구입가능하거나, 또는 바람직하게는 수소화 소스를 사용하여 상응하는 케톤의 환원에 의하여 얻어질 수 있다. 추가로, 환원은 에난티오퓨어 형태로 화학식(IIa)의 카이럴 화합물을 만들기 위하여 문헌에 기술되고 있는 비대칭적 조건 하에서 수행될 수 있다. 일 예로, 카이럴 환원은 보레인-테트라하이드로퓨란 복합체 Esh는 보레인-디메틸 설파이드 복합체와 같은 수소화 소스를 사용하여, Corey-Bakshi-Shibata 옥사자보롤리딘 촉매의 존재 하에서, 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매 내에서 0 ℃ 내지 상온을 포함하는 적절한 온도에서 수행될 수 있다.
일반식(IIb)-LG의 화합물은 상업적으로 구입 가능하거나, 또는 문헌에 기술된 통상적인 방법에 의하여 화학식(IIa)-LG의 화합물로부터 얻어질 수 있다. 예를 들어, 바람직하게는 DCM인 유기용매 내에서, 바람직하게는 TEA 또는 DIPEA인 염기의 존재하에서, 0℃ 내지 상온의 범위의 온도에서 메탄 설포닐 클로라이드를 사용하여 수행될 수 있다.
일반식 (VI), (VIIIa), (VIIIb) 및 (VIIIc)의 화합물은 상업적으로 구입 가능하고, 또는 문헌에 기재된 통상적인 방법에 의하여 제조될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 특정 화합물은 또한 통상적인 실험 조건 하에서 유기 화학 분야에서 잘 알려진 반응을 사용하여 하나 또는 수개의 단계를 통하여 작용기의 적절한 통상적 반응에 의하여 다른 화학식(I)의 화합물로부터 시작하여 얻어질 수 있다.
추가로, 카이럴성을 보이는 화학식(I)의 화합물은 또한 카이럴 분취 HPLC 또는 부분입체 이성질성 염 또는 공-결정의 결정화에 의하여 화학식(I)의 라세미 화합물의 레졸루션(resolution)에 의하여 얻어질 수 있다. 대안으로, 레졸루션 단계는 임의의 적절한 중간체를 사용하여 이전 단계에서 수행될 수 있다.
다른 면에 있어서, 본 발명은 도한 일반식(I)의 화합물의 치료적 사용과 관련된다. 상기한 바와 같이, 일반식(I)의 화합물은 서브유닛 α2δ, 바다 바람직하게는 전압 의존성 칼슘 채널의 서브유닛 α2δ-1에 대한 강한 친화도를 보여준다. 본 발명의 보다 바람직한 구체예에서, 일반식(I)의 화합물은 서브유닛 α2δ, 보다 바람직하게는 전압 의존성 칼슘 채널의 서브 유닛 α2δ-1와 노르아드레날린 수송체(NET) 모두에 강한 친화도를 보여주고, 작용제, 길항제, 역작용제, 부분 길항제, 또는 이의 부분 작용제로 작용할 수 있다. 따라서, 일반식(I)의 화합물은 의약으로 유용하다.
이들은 서브유닛 α2δ, 특히 전압 의존성 칼슘 채널의 서브유닛 α2δ-1 및/또는 노르아드레날린 수송체(NET)에 의하여 유도되는 질병 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 적절하다. 이와 같은관점에서, 화학식(Ι)의 화합물은 특히 신경성 동통, 염증성 통증, 및 만성통증 또는 이질통 및/또는 통각 과민을 포함하는 다른 통증상태, 우울증, 불안 및 주의력 결핍-/과잉행동 장애 (ADHD)와 같은 통증의 치료 및/또는 예방에 적절하다.
화학식(I)의 화합물은 특히 통증, 중간 통증으로부터 심산통증, 내장통증, 만성통증, 암성통증, 편두통, 염증성 통증, 급성 통증 또는 신경성 동통, 이질통 또는 통각 과민의 치료를 위하여 적절하다. 이는 기계적인 이질통 또는 열적 통각 과민을 포함할 수 있다.
통증은 "실질적인 또는 잠재적인 피부 손상과 연관된, 또는 그와 같은 손상의 관점에서 기술되는 불편한 감각적 또는 감정적 경험"으로 International Association for the Study of pain(IASP)에 의하여 정의된다(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210). 항상 통증은 주관적이지만, 이의 원인 또는 증후근은 분류될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명ㄹ의 화합물은 이질통, 및 보다 구체적으로는 기계적 또는 열적 이질통의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 통각 과민의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 신경성 동통 및, 보다 구체적으로는 통각과민의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
기 설명된 바와 같이, 본 발명의 관련된 면은 서브유닛 α2δ, 특히 전압 의존성 칼슘 채널의 서브유닛 α2δ-1 및/또는 노르아드레날린 수송체(NET)에 의하여 유래되는 장애 및 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위하여 화학식(Ι)의 화합물을 사용하는 것과 관련된다.
본 발명의 다른 면은 기 설명된 바와 같이, 서브유닛 α2δ, 특히 전압의존성 칼슘 채널의 서브유닛 α2δ-1 및/또는 노르아드레날린 수송체(NET)에서 유래되는 장애 및 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법과 관련되고, 필요로 하는 대상에 일반식(Ι)의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 면은 약학적 조성물이고, 적어도 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 아이소머 또는 용매 화합물, 및 적어도 약학적으로 허용가능한 캐리어, 첨가제, 보조제 또는 비히클을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 서브유닛 α2δ, 특히 전압 의존성 칼슘 채널의 서브유닛 α2δ-1, 및/또는 노르아드레날린 수송체(NET) 및 선택적으로 적어도 하나의 추가적인 활성 물질 및/또는 선택적으로 적어도 하나의 보조 물질에 결합하는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 서로 다른 약학적 형태를 갖는 의약으로 조제될 수 있다.
보조 물질 또는 첨가제는 캐리어, 첨가제, 지지 물질, 윤활 물질, 필러, 용매, 희석제, 착색제, 설탕과 같은 향미 조절제, 항산화제 및/또는 응집제로부터 선택될 수 있다. 좌제의 경우, 이는 비경구 적용을 위한 왁스 또는 지방산 에스터 또는 보존제, 유화제 및/또는 캐리어를 의미할 수 있다. 이와 같은 보조 물질 및/또는 첨가제 및 사용되는 양의 선택은 양학적 조성물의 적용분야의 형태에 따라 달라질 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 임의의 투여 형태로 적용될 수 있고, 경구 또는 비경구, 예를 들어 폐, 비강, 직장 및/또는 정맥으로의 투여 형태일 수 있다.
바람직하게는 조성물은 경구 또는 비경구 투여를 위하여 적절하고, 보다 바람직하게는 경구, 정맥 내, 복강 내, 근육 내, 피하, 척추강 내, 직장, 경피, 경점막 또는 비강 투여를 위하여 적절하다.
본 발명의 조성물은 임의의 형태로 경구 투여를 위하여 조제될 수 있고, 바람직하게는 정제, 당의정, 캡슐제, 환제, 추잉 검제, 파우더, 드랍, 겔, 주스, 시럽, 용액 또는 현탁 제로부터 선택되는 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 본 발명에 따른 조성물은 또한 다중 미립자의 형태일 수 있고, 바람직하게는 마이크로 입자, 마이크로 태블릿, 펠릿 또는 그래뉼의 형태일 수 있고, 선택적으로는 태블릿으로 압축되거나, 또는 캡슐에 채워지거나, 또는 적절한 액상에 현탁될 수 있다. 적절한 액은 당업자들에게 자명하다. 비경구 적용을 위한 적절한 제조는 용액, 현탁액, 재구성 가능한 건조 제제, 또는 스프레이이다.
본 발명에 따른 화합물은 경피 적용을 위하여 용해된 형태 또는 패치 형태의 침작물로 조제될 수 있다.
피부상 적용은 연고, 젤, 크림, 로션, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 직장 적용의 바람직한 형태는 좌약에 의한 것이다.
바람직한 구체예에서, 약학적 조성물은 고상 또는 액상의 경구 형태이다. 경구 투여를 위하여 적절한 투여 형태는 태블릿, 캡슐, 시럽 또는 용액일 수 있고, 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트, 또는 폴리니닐피롤리돈과 같은 결합제; 락토스, 슈거, 메이즈 스타치, 칼슘 포스페이트, 솔비톨 또는 글리신과 같은 필러; 예를 들어 마그네슘 스테아레이트와 같은 정제 윤활제; 예를 들어 스타치, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 마이크로크리스탈린 셀룰로오스와 같은 붕해제; 또는 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트와 같은 약학적으로 허용가능한 습윤제와 같이 공지의 통상적 첨가제를 포함할 수 있ㄷ다.
고상 경구 투여 조성물은 블렌딩, 충진 또는 정제화와 같은 통상적 방법에 의하여 준비될 수 있다. 반복적인 블렌딩 공정은 다량의 필러를 사용하는 이들 조성물에 대하여 활성 물질을 분산시키기 위하여 사용될 수 있다. 이와 같은 공정은 당 분야에 공지이다. 예를 들어 테블릿은 습식 또는 건식 과립화에 의하여 제조될 수 있고, 선택적으로는 통상의 제약 실무에 널리 알려진 공지의 방법 특히 장용코팅의 방법으로 코팅될 수 있다.
약학적 조성물은 또한 비경구 투여에 적합할 수 있고, 예를 들어, 적절한 단위 투여 형태에서 열균 용액, 현탁액 또는 동결건조된 제품일 수 있다. 증량제, 완충제 또는 계면활성제와 같은 적절한 첨가제가 사용될 수 있다.
언급된 제형은 기본적인 방법에 의하여 제조될 수 있고, 예를 들어, the British and US Pharmacopoeias 및 유사한 레퍼런스 텍스트에 언급된 방법일 수 있다.
인간 및 동물을 위한 일일 복용량은 각각의 종에서의 이들의 기초를 갖는 요인 또는 다른 요인에 의하여 영향을 받을 수 있고, 예를 들어, 연령, 성별, 몸무게 또는 병증의 정도 등이다. 인간에 대한 일일 복용량은 1일 당 1회 또는 수회 투여 기준으로 바람직하게는 활성물질 1 내지 2000의 범위, 바람직하게는 1 내지 1500, 보다 바람직하게는 1 내지 1000 밀리그램일 수 있다.
이하의 예는 본 발명의 특정 구체예의 단순한 열거이며, 이에 의하여 한정해석되는 것을 의도하는 것은 아니다.
실시예
이하 제조를 위한 예에서, 본 발명에 따른 화합물뿐만 아니라 중간체 화합물의 제조도 개시된다.
다음의 줄임말이 사용된다:
ACN: 아세토나이트릴
Anh: 무수
Aq: 액상
Conc: 농축
CH: 사이클로핵산
DCM: 디클로로메탄
DCE: 1,2-디클로로에탄
DEA: 디에틸아민
DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIBAL: Di이소 부틸알루미늄 하이드라이드
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
Ex: 예
h: 시/s
HATU: 2-(7-Aza-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hex: 헥산
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
INT: 중간체
IPA: 이소프로판올
MeOH: 메탄올
MS: 질량 스펙트로미터
Min: 분
PPh3: 트리페닐포스핀
Quant: 양적
Ret: 유지
rt: 상온
Sat: 포화된
TBAF: 테트라부틸암모늄 플로라이드
TBAI: 테트라부틸암모늄 아이오다이드
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
XPhos: 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리 이소프로필바이페닐
Wt: 중량
다음의 방법은 HPLC 또는 HPLC-MS 데이터를 생성하기 위하여 사용되었다:
방법 A: 컬럼 Eclipse XDB-C18 4.6x150 mm, 5 μm; 유속 1 mL/min; A: H2O (0.05% TFA); B: ACN; 구배: 7분간 5% 내지 95% B, 등용매 95% B 5 min.
방법 B: 컬럼 Zorbax SB-C18 2.1x50 mm, 1.8 μm; 유속 0.5 mL/min; A: H2O (0.1% 포름산); B: ACN (0.1% 포름산); 구배: 4분간 5% 내지 95% B, 등용매 95% B 4 min.
중간체의 합성
INT 1: 1-에틸-1,4-디아제판-5-온.
Figure pct00046
1,4-디아제판-5-온 트리플루오로아세트산 염 (330 mg, 1.44 mmol)의 현탁액에 대하여, CAN(15 mL) 내의 K2CO3 (800 mg, 5.79 mmol), 아이오도에탄 (250 mg, 1.60 mmol)이 추가되었고, 혼합물은 14 시간동안 55 ℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 상온에서 냉각되고 여과되었다. 여과물은 진공에서 농축되었고, 잔여물은 DCM으로 연화처리되고, 고형분은 여과되어 표제 화합물(132 mg, 64% 수율)을 얻었고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ ppm: 7.53 (bs, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.49 (m, 4H), 2.46 (m, 2H), 2.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7 Hz, 3H).
INT 2: 1-이소프로필-1,4-디아제판-5-온.
Figure pct00047
2-아이오도프로판 (60% 수율)을 사용하여, INT 1에 사용되는 조건에서 화합물이 제조되었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ ppm: 6.57 (bs, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.91 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.63 (m, 6H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
INT 3: 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온.
Figure pct00048
DCE(20 mL) 내 1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온 (410 mg, 2.53 mmol)의 현탁액에, DIPEA (653 mg, 5.06 mmol), 파라폼알데하이드 (296 mg, 9.35 mmol), NaBH(OAc)3 (1.98 g, 9.35 mmol) 및 아세트산 (152 mg, 2.53 mmol)이 추가되었고, 반응 혼합물은 48 시간동안 교반되었다. NaHCO3 포화 용액이 추가되었고, DCM에서 추출되었다. 유기층은 Na2SO4에서 건조되었고, 여과되었고, 용매는 진공에서 제거되었다. 잔여물은 디에틸 이써에서 연화체리되었고, 고형분은 여과되고, 디에틸이써로 세척되어 표제 화합물410 mg, 92 % 수율)을 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3), δ ppm: 8.37 (bs, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.84 (s, 3H).
INT 4: 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-e][1,4]디아제핀-5-온.
Figure pct00049
DMA(2.2 mL) 내의 에틸 3-플루오로피콜리네이트 (190 mg, 1.12 mmol) 용액에, K2CO3 (310 mg, 2.24 mmol) 및 N1-메틸에탄-1,2-디아민 (83 mg, 1.12 mmol)이 추가되었고, 혼합물은 64 시간동안 밀봉 튜브 내에서 150 ℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 상온에서 냉각되었고, 진공에서 농축되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 에서 20% MeOH로의 구배)에 의하여 정제되어 표제화합물을 얻었다(56 g, 28% 수율).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3), δ ppm: 8.33 (m, 1H), 7.98 (bs, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.89 (s, 3H).
INT 5: 8-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-e][1,4]디아제핀-5-온.
Figure pct00050
메틸 3,5-di플루오로피콜리네이트가 INT 4에서 사용된 조건으로 처리되어 표제 화합물(27% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ ppm: 8.62 (bs, 1H), 8.13 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.00 (s, 3H).
INT 6: 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-e][1,4]디아제핀-5-온.
Figure pct00051
메틸 3-플루오로아이소니코티네이트가 INT 4에서 사용된 조건으로 처리되어 표제 화합물(24 % 수율)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3), δ ppm: 8.29 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.54 (m, 1H), 3.43 (m, 4H), 2.99 (s, 3H).
INT 7: (S)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로-6H-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6-온.
Figure pct00052
메틸 2-플루오로벤조에이트가 INT 4에서 사용된 조건에서 (S)-파롤리딘-2-일메탄아민으로 처리되어 표제 화합물 (25 % 수율)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ ppm: 8.36 (bs, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
INT 8: 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온.
Figure pct00053
ACN:THF(1:6, 7 mL) 혼합액 내의 메틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트 (350 mg, 2.78 mmol) 및 3-브로모프로판-1-아민 하이드로브로마이드 (1.0 g, 4.58 mol) 용액에, 1,8-디아자바이사이클로 [5.4.0]운덱-7-엔 (2.11 g, 13.88 mmol)이 추가되었고, 반응 혼합물은 18 시간동안 상온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 0 ℃에서 냉각되었고, NaCl (1.0 g), 물 (4.5 mL) 및 H3PO4 (85% w/w, 0.3 mL)가 추가되었고, 혼합물은 30 분동안 교반되었다. 유기 용매는 진공 상태에서 제거되었고, 잔여물은 DCM으로 추출되었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, CH에서 100% EtOAc 구배)에 의하여 정제되어 표제 화합물(115 mg, 27 % 수율)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD), δ ppm: 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.56 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.34 (m, 2H).
INT 9: 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-1-온.
Figure pct00054
a) 메틸 1-(3-브로모프로필)-1H-피롤-2-카르복실레이트:
DMSO(12 mL) 내의 메틸 1H-피롤-2-카르복실레이트 (440 mg, 3.52 mmol) 용액으로, KOH (1.18 g, 21.10 mmol)가 추가되었고, 혼합물은 1 시간동안 상온에서 교반되었다. 1,3-디브로모프로판 (7.10 g, 35.2 mmol)이 추가되었고, 혼합물은 24 시간동안 상온에서 교반되었다. 물이 추가되었고, EtOAc로 추출되고, 유기층은 진공상태에서 농축되었다. 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제(실리카 겔, CH에서 100% EtOAc 구배)되어 표제 화합물(830 mg, 96 % 수율)을 얻었다. HPLC (방법 B): Ret, 5.15 min; ESI+-MS m/z, 246.0 (M+H).
b) 메틸 1-(3-아지도프로필)-1H-피롤-2-카르복실레이트:
단계 a에서 제조된 화합물(805 mg, 3.27 mmol의 용액으로, NaN3 (425 mg, 6.54 mmol) and TBAI (121 mg, 0.32 mmol)가 추가되었고, 혼합물은 16 시간동안 상온에서 교반되었다. 물이 추가되었고, 혼합물은 EtOAc에서 추출되었고, 유기층은 진공에서 농축되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH에서 100% EtOAc 구배)로 정제되어 표제 화합물(545 mg, 80 % 수율)을 얻었다. HPLC (방법 B): Ret, 4.96 min; ESI+-MS m/z, 209.1 (M+H).
c) 메틸 1-(3-아미노프로필)-1H-피롤-2-카르복실레이트:
MeOH(6 mL) 내의 단계 b에서 제조된 화합물(500 mg, 2.40 mmol)의 용액에, 탄소 상 Pd(5 중량%, 120 mg)가 추가되었고, 혼합물은 H2 환경에서 3 시간동안 상온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 셀라이트(celite) 패드를 통하여 여과되었고, 여과물은 진공에서 농축되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM에서 40% MeOH 구배)에 의하여 정제되어 표제 화합물(335 mg, 77% 수율)을 얻었다. HPLC (방법 B): Ret, 0.40 min; ESI+-MS m/z, 183.1 (M+H).
d) 표제 화합물:
EtOH(6 mL) 내의 단계 c에서 제조된 화합물(300 mg, 1.64 mmol)의 용액에, NaOMe (445 mg, 8.23 mmol)가 추가되었고, 혼합물은 5 시간동안 밀봉된 튜브 내에서 90 ℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 상온에서 냉각되었고, 용매는 진공에서 제거되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM에서 35% MeOH 구배)에 의하여 정제되어 표제 화합물(175 mg, 70 % 수율)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ ppm: 7.58 (bs, 1H), 8.06 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.12 (m, 2H).
INT 10: 8-클로로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온.
Figure pct00055
a) 터트-부틸 (2-(2,6-디클로로니코틴아미도)에틸)(메틸)카바메이트:
0 ℃ 에서, THF(18 mL) 내의 2,6-디클로로니코티노일 클로라이드 (2.45 g, 11.67 mmol) 용액에, THF(27 mL) 내의 터트-부틸 (2-아미노에틸)(메틸)카바메이트 (1.90 g, 10.90 mmol) 용액과 TEA(5.64 mL, 40.50 mmol)가 추가되었다. 혼합물은 10 분간 0 ℃에서 교반되었고, 그 후 2.5 시간동안 상온에서 교반되었다. 물이 추가되었고, 혼합물은 DCM에서 추출되었고, Na2SO4에서 건조되었고, 용매는 진공에서 제거되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH에서 100% EtOAc 구배)로 정제되어, 표제 화합물(2.9 g, 76 % 수율)을 얻었다. HPLC (방법 B): Ret, 4.49 min; ESI+-MS m/z, 370.0 (M+Na).
b) 2,6-디클로로-N-(2-(메틸아미노)에틸)니코틴아미드 하이드로클로라이드:
다이옥산(15 mL) 내의 단계 a에서 제조된 화합물(2.9 g, 8.33 mmol)의 용액으로, HCl(다이옥산 내 4M 용약, 31.2 mL, 125 mmol)을 추가하였고, 혼합물은 2 시간동안 상온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 진공에서 건조물로 농축되어, 하이드로클로라이드(2.3 g, quant yield(퀀트 수율))로서 표제 화합물을 얻었다. HPLC (방법 B): Ret, 0.40 min; ESI+-MS m/z, 248.1 (M+H).
c) 표제 화합물:
단계 b에서 얻어진 화합물(1.2 g, 3.74 mmol)과 Ar 환경에서 DMF(125 mL) 내 CsF(2.84 g, 18.69 mmol)의 혼합물로, TEA (1.25 mL, 8.97 mmol)가 추가되었고, 혼합물은 16 시간동안 75 ℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 상온에서 냉각되었고, 용매는 진공에서 제거되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM에서 40% MeOH 구배)로 정제되어, 표제 화합물 (729 mg, 92% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ ppm: 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (bs, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.65 (m, 2 H), 3.54 (m, 2H), 3.19 (s, 3H).
INT 11: 8-(에틸아미노)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온.
Figure pct00056
8-클로로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온 (INT 10, 95 mg, 0.45 mmol) 및 에틸아민 (수중 70% 용액, 2.75 mL, 34.1 mmol)의 혼합물에 2 시간동안 130 ℃에서 마이크로웨이브를 조사하였다. 용매는 진공에서 제거되었고, 잔여물은 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM에서 40% MeOH 구배)로 정제되어 표제 화합물 (84 mg, 85% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ ppm: 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.19 (bs, 1H), 5.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.58 (bs, 1H), 3.58 (m, 2 H), 3.49 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
INT 12: 8-(디메틸아미노)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4] 디아제핀-5-온.
Figure pct00057
8-클로로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온 (INT 10, 45 mg, 0.21 mmol)은 INT 11에서 사용된 조건에서 디메틸아민 (수중 40% 용액, 2.0 mL, 16.16 mmol)으로 처리되어 표제 화합물 (42 mg, 90% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ ppm: 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (bs, 1H), 5.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.56 (m, 2 H), 3.46 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.08 (s, 6H).
INT 13: 8-아미노-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온.
Figure pct00058
건조된 Schlenk 튜브는 Pd2(dba)3 (87 mg, 0.094 mmol), [1,1'-바이페닐]-2-일디사이클로헥실포스판 (79 mg, 0.22 mmol) 및 8-클로로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온 (INT 10, 400 mg, 1.89 mmol)로 충진되었다. Schlenk 튜브는 진공처리되었고, 다시 Ar로 충진되었다. 탈기된 THF(3.4 mL) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF내 1M 용액, 4.72 mL, 4.72 mmol)가 추가되었고, 혼합물은 16 시간동안 70 ℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 상온에서 냉각되었고, TBAF (1M in THF, 5.67 mL, 5.67 mmol) 용액이 추가되었고, 혼합물은 30 분동안 상온에서 교반되었다. DCM이 추가되었고, 물로 세척되고, Na2SO4로 건조되고, 용매는 진공에서 제거되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM에서 20% MeOH 구배)로 정제되어 표제 화합물 (292 mg, 80% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD), δ ppm: 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.61 (m, 2 H), 3.48 (m, 2H), 3.18 (s, 3H).
INT 14: 8-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온.
Figure pct00059
MeOH (17 mL) 내 8-클로로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온 (INT 10, 500 mg, 2.36 mmol) 용액에 NaOMe (766 mg, 14.17 mmol)가 추가되었고, 혼합물에 대하여 2 시간동안 110 ℃에서 MW가 조사되었다. 용매는 진공에서 제거되었고, 잔여물은 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM에서 30% MeOH 구배)로 정제되어 표제 화합물 (440 mg, 90% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD), δ ppm: 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.63 (m, 2 H), 3.47 (m, 2H), 3.22 (s, 3H).
INT 15: 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온.
Figure pct00060
THF (12 mL) 내 8-클로로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온 (INT 10, 550 mg, 2.60 mmol) 용액에 탄소 상 Pd(5% wt, 221 mg, 0.10 mmol)가 추가되었고, 혼합물은 밀봉된 튜브 내에서 0 ℃에서 냉각되었다. 트리에틸실란(1.51 g, 13.0 mmol)이 추가되었고, 반응 혼합물은 5 분동안 0 ℃에서 교반되었고, 그 후 상온에서 16 시간동안 교반되었다. 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통하여 여과되었고, 여과물은 진공에서 농축되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM에서 30% MeOH 구배)의 정제를 통하여 표제 화합물 (378 mg, 82% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ ppm: 8.32 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 4.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (bs, 1H), 6.75 (dd, J1 = 4.6 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 3.62 (m, 2 H), 3.54 (m, 2H), 3.16 (s, 3H).
INT 16: 1,8-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온.
Figure pct00061
Ar 조건에서 8-클로로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온 (INT 10, 50 mg, 0.23 mmol), 메틸보릭 에시드 (16 mg, 0.27 mmol), Pd(Ph3)4 (27 mg, 0.024 mmol) 및 K2CO3 (98 mg, 0.71 mmol)의 혼합물에 탈기된 디옥산(1.2 mL)가 추가되었고, 혼합물은 48 시간동안 밀봉된 튜브에서 130 ℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 상온에서 냉각되었고, 셀라이트 패트를 통하여 여과되었다. 여과물은 진공에서 농축되었고, 잔여물은 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, Hex에서 100% 아세톤 구배)를 통하여 정제되어 표제 화합물 (45 mg, 77% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ ppm: 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (bs, 1H), 3.61 (m, 2 H), 3.53 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
INT 17: 1-메틸-8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4] 디아제핀-5-온.
Figure pct00062
표재 화합물은 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)니코티노일 클로라이드로부터 시작하여 INT 10에서 사용된 과정을 따라 제조되었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ ppm: 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (bs, 1H), 3.70 (m, 2 H), 3.58 (m, 2H), 3.23 (s, 3H).
INT 18: 터트-부틸 에틸((1-메틸-5-옥소-1,4-디아제판-6-일)메틸)카바메이트.
Figure pct00063
a) 터트-부틸 4-(4-메톡시벤질)-5-옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트:
0 ℃에서 냉각된 DMF (18 mL) 내의 터트-부틸 5-옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (1.0 g, 4.67 mmol) 용액에 NaH (미네랄 오일 내 60%, 280 mg, 7.0 mmol)가 추가되었고, 혼합물은 45 분동안 상온에서 교반되었다. 4-메톡시벤질클로라이드 (1.1 g, 7.0 mmol) 및 TBAI (172 mg, 0.46 mmol)가 추가되었고, 혼합물은 16 시간동안 55 ℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 상온에서 냉각되었고, 물이 추가되었고, EtOAc로 추출되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 용매는 진공에서 제거되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, Hex에서 100% EtOAc 구배)로 정제되어 표제 화합물 (944 mg, 60% 수율)을 얻었다. ESI+-MS m/z, 357.1 (M+Na).
b) 1-(터트-부틸) 6-메틸 4-(4-메톡시벤질)-5-옥소-1,4-디아제판-1,6-di카르복실레이트:
Ar 하에서 -78 ℃에서 냉각된 THF(11.5 mL) 내의 단계 a에서 제조된 화합물(650 mg, 1.94 mmol)의 용액으로, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 용액 내 1M, 3.89 mL, 3.89 mmol)를 천천히 추가하였고, 혼합물은 1 시간동안 -78 ℃에서 교반되었다. 디메틸 카보네이트 (385 mg, 4.28 mmol)가 추가되었고, 혼합물은 3 시간동안 -78 ℃ 내지 0 ℃에서 교반되었다. 물이 추가되었고, 혼합물은 EtOAc에서 추출되었고, 유기층은 Na2SO4에서 건조되었고, 여과되었고, 용매는 진공에서 제거되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, Hex에서 100% EtOAc 구배)에서 정제되어, 표제 화합물 (660 mg, 87% 수율)을 얻었다. HPLC (방법 B): Ret, 4.94 min; ESI+-MS m/z, 393.2 (M+H).
c) 터트-부틸 6-(하이드록시메틸)-4-(4-메톡시벤질)-5-옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트:
단계 b에서 제조된 화합물(528 mg, 1.34 mmol)과 0 ℃에서 냉각된 MeOH (2.7 mL) 내의 CaCl2 (149 mg, 1.34 mmol)의 현탁액으로, NaBH4 (102 mg, 2.69 mmol)가 추가되었다. 반응 혼합물은 2 시간동안 0 ℃에서 교반되었고, 그 후, 14 시간동안 상온에서 교반되었다. 용매는 진공에서 제거되었고, 완전히 용해될 때까지 1 M의 시트르산 용액이 추가되었다. aq 층은 DCM으로 추출되었다. 유기층은 Na2SO4으로 건조되었고, 여과되고, 용매는 진공에서 제거되어 표제 화합물 (1.34 g, quant 수율)를 얻었고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. HPLC (방법 B): Ret, 4.53 min; ESI+-MS m/z, 365.2 (M+H).
d) 터트-부틸 4-(4-메톡시벤질)-6-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-5-옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트:
0 ℃에서 냉각된 DCM(9.5 mL) 내의 단계 c에서 제조된 화합물(490 mg, 1.34 mmol)의 용액에, 메탄설포닐 클로라이드 (185 mg, 1.61 mmol) 및 TEA (272 mg, 2.69 mmol)가 추가되었고, 혼합물은 1 시간동안 0 ℃에서 교반되었다. 물이 추가되었고, 혼합물은 DCM으로 추출되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 용매는 진공에서 제거되어 표제 화합물 (580 mg, quant 수율)을 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. HPLC (방법 B): Ret, 4.99 min; ESI+-MS m/z, 465.1 (M+Na).
e) 터트-부틸 6-((에틸아미노)메틸)-4-(4-메톡시벤질)-5-옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트:
단계 d에서 제조된 화합물(657 mg, 1.48 mmol)은 에틸아민 (수중 70% 용액, 3.11 mL, 38.6 mmol)으로 처리되었고, 혼합물은 1 시간동안 밀봉 튜브 내에서 130 ℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 상온에서 냉각되고, 물이 추가되었고, 혼합물은 DCM으로 추출되었다. 용매는 진공에서 제거되어 표제 화합물 (515 mg, 89% 수율)을 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. HPLC (방법 B): Ret, 3.81 min; ESI+-MS m/z, 392.2 (M+Na).
f) 터트-부틸 6-((((벤질옥시)카보닐)(에틸)아미노)메틸)-4-(4-메톡시벤질)-5-옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트:
Ar 분위기에서 0 ℃에서 냉각된 DCM(7 mL) 내의 단계 에서 제조된 화합물(509 mg, 1.30 mmol)의 용액에, TEA (145 mg, 1.43 mmol) and 벤질 클로로포메이트 (228 mg, 1.34 mmol)가 추가되었고, 혼합물은 16 시간동안 상온에서 교반되었다. 물이 추가되었고, DCM으로 추출되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 용매는 진공에서 제거되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, Hex에서 100% EtOAc 구배)로 정제되어 표제 화합물 (556 mg, 81% 수율)을 얻었다. HPLC (방법 B): Ret, 6.42 min; ESI+-MS m/z, 526.3 (M+H).
g) 벤질 에틸((1-(4-메톡시벤질)-7-옥소-1,4-디아제판-6-일)메틸)카바메이트:
다이옥산(2.5 mL) 내의 단계 f에서 제조된 화합물(720 mg, 1.37 mmol)의 용액에, 다이옥산(4.8 mL, 19.18 mmol) 내 HCl 4M 용액이 추가되었고, 혼합물은 45 분간 상온에서 교반되었다. 용매는 진공에서 제거되었고, 하이드로클로라이드로서 표제 화합물 (630 mg, quant 수율)을 얻었고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. HPLC (방법 B): Ret, 4.26 min; ESI+-MS m/z, 426.2 (M+H).
h) 벤질 에틸((4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-옥소-1,4-디아제판-6-일)메틸) 카바메이트:
DCE(9.6 mL) 내의 단계 g에서 제조된 화합물(239 mg, 0.51 mmol)의 용액에, DIPEA (134 mg, 1.03 mmol), 파라폼알데하이드 (60 mg, 1.91 mmol), NaBH(OAc)3 (406 mg, 1.91 mmol) 및 아세트산 (31 mg, 0.51 mmol)가 추가되었고, 반응 혼합물은 64 시간동안 상온에서 교반되었다. NaHCO3 sat 용액이 추가되었고, DCM으로 추출되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되고, 진공에서 농축되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM에서 20% MeOH 구배)로 정제되어, 표제 화합물 (207 mg, 91% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ ppm: 7.37 (m, 5H), 7.18 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 5.15 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (m, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2. 21 (m, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.15 (m, 3H).
i) 6-((에틸아미노)메틸)-1-메틸-1,4-디아제판-5-온:
단계 h에서 제조된 화합물(100 mg, 0.22 mmol), TFA (1.67 mL, 21.61 mmol) 및 메탄설폰산 (33 mg, 0.34 mmol)의 혼합물이 16 시간동안 82 ℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 상온에서 냉각되었고, MeOH가 추가되었고, 용매는 진공에서 제거되어, 프리플루오로아세테이트 염으로서 표제 화합물 (83 mg, 96% 수율)을 얻었고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. HPLC (방법 B): Ret, 0.42 min; ESI+-MS m/z, 186.1(M+H).
j) 표제 화합물:
0 ℃에서 냉각된 DCE(1.2 mL) 내의 단계 i에서 제조된 화합물(80 mg, 0.21 mmol)의 용액으로, TEA (85 mg, 0.84 mmol), DCE (0.4 mL) 내의 디-터트-부틸 디카보네이트 (69 mg, 0.31 mmol) 와 DMAP (1.3 mg, 0.01 mmol)의 용액이 추가되었고, 혼합물은 20 시간동안 상온에서 교반되었다. 용매는 진공에서 제거되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM에서 40% MeOH 구배)로 정제되어 표제 화합물 (45 mg, 75% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ ppm: 6.06 (bs, 1H), 3.46 (m, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
INT 19: 터트-부틸 에틸((2-옥소아제판-3-일)메틸)카바메이트.
Figure pct00064
아제판-2-온으로부터 INT18에서 사용된 방법에 따라 제조되었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ ppm: 5.90 (bs, 1H), 3.34 (m, 6H), 2.84 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.34 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
INT 20: 터트-부틸 ((4-메틸-7-옥소-1,4-디아제판-5-일)메틸)카바메이트.
Figure pct00065
MeOH (11.5 mL) 내 터트-부틸 2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (1.0 g, 5.73 mmol)의 용액에, N1-메틸에탄-1,2-디아민 (425 mg, 5.73 mmol)가 추가 되었고, 혼합물은 48 시간동안 상온에서 교반되었다. 용매는 진공에서 제거되었고, 잔여물은 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM에서 40% MeOH 구배)로 정제되어 표제 화합물 (617 mg, 41% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD), δ ppm: 3.45 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.58 (s, 3H).
INT 21: 2-(트리메틸실릴)에틸 (2-(1,4-디아제판-1-일)-2-oxo에틸)(에틸)카바메이트.
Figure pct00066
a) N-에틸-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카보닐)글리신:
DCM (5 mL) 내 N-에틸 글리신 트리플루오로아세테이트 염 (646 mg, 2.27 mmol) 용액에, DIPEA (1.1 mL, 6.30 mmol) 및 DCM (5 mL)내 4-니트로페닐 (2-(트리메틸실릴)에틸) 카보네이트 (900 mg, 3.18 mmol) 용액이 추가되었고, 혼합물은 64 시간동안 상온에서 교반되었다. NaHCO3 sat 용액이 추가되었고, DCM으로 세척되었다. aq 층은 pH<4 까지 HCl 1N 용액으로 처리되었고, DCM으로 추출되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되고, 여과되고, 진공에서 농축되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM에서 30% MeOH 구배)로 정제되어 표제 화합물 (542 mg, 69% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ ppm: 7.96 (bs, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 1.12 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.04 (m, 2H), 0.06 (s, 9H).
b) 표제 화합물:
드라이 DMF (3 mL) 내의 단계 a에서 제조된 화합물(250 mg, 1.01 mmol)의 용액에, HATU (500 mg, 1.31 mmol) 및 DMF (2 mL) 내의 1,4-디아제판 (506 mg, 5.05 mmol) 용액이 추가되었고, 혼합물은 16 시간동안 상온에서 교반되었다. NH4Cl sat 용액이 추가되었고, EtOAc로 추출되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 진공에서 농축되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM에서 30% MeOH 구배)로 정제되어 표제 화합물 (277 mg, 83% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ ppm: 4.16 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 2.21 (m, 4H), 1.12 (m, 3H), 1.00 (m, 2H), 0.04 (s, 9H).
INT 22: 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-(3-(4-(클로로메틸)-3-메틸페녹시)-3-(티오펜-2-일)프로필)(메틸)카바메이트.
Figure pct00067
a) 메틸 (S)-4-(3-((터트-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)-2-메틸벤조에이트:
터트-부틸 (S)-(3-하이드록시-3-(티오펜-2-일)프로필)(메틸)카바메이트 (2.15 g, 7.94 mmol) 및 DMA (44 mL) 내의 메틸 4-플루오로-2-메틸벤조에이트 (2.67 g, 15.87 mmol)의 용액에, NaH (미네랄 오일 내 60% 현탁액, 476 mg, 11.91 mmol)가 추가되었고, 반응 혼합물은 2 시간동안 상온에서 교반되었다. 물이 추가되었고, EtOAc로 추출되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 진공에서 농축되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH에서 100% EtOAc 구배)로 정제되어 표제 화합물 (3.10 g, 93% 수율)을 얻었다. HPLC (방법 B): Ret, 6.65 min; ESI+-MS m/z, 442.1 (M+Na).
b) 메틸 (S)-2-메틸-4-(3-(메틸((2-(트리메틸실릴)에톡시)카보닐)아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤조에이트:
둥근바닥 플라스크에서, ZnBr2 (5.5 g, 24.67 mmol)가 4 시간동안 200 ℃에서 진공분위기에서 건조되었다. 고형분이 상온에 도달했을 때, DCM(49 mL) 내에서 단계 a에서 얻어진 화합물(2.07 g, 4.93 mmol)의 용액이 추가되었고, 혼합물은 20 시간동안 Ar 분위기에서 상온에서 교반되었다. 물이 추가되었고, 혼합물은 2 시간동안 교반되었다. 층들은 디캔팅(decanted)되었고, aq 층은 DCM으로 추출되었고, 유기층은 진공에서 농축되었다. 잔여물은 DCM(8.5 mL)로 용융되었고, DIPEA (2.6 mL, 15.15 mmol) 및 DCM (8.5 mL) 내 4-니트로페닐 (2-(트리메틸실릴)에틸) 카보네이트 (1.6 g, 5.55 mmol) 용액이 추가되었고, 혼합물은 16 시간동안 상온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 진공에서 농축되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH에서 100% EtOAc 구배)로 정제되어 표제 화합물 (1.1 g, 47% 수율)을 얻었다. HPLC (방법 B): Ret, 7.18 min; ESI+-MS m/z, 486.1 (M+Na).
c) 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-(3-(4-(하이드록시메틸)-3-메틸페녹시)-3-(티오펜-2-일)프로필)(메틸)카바메이트:
상온의 Et2O (1.5 mL) 내 단계 b에서 제조된 화합물(103 mg, 0.22 mmol)의 용액으로 Ar 분위기에서 리튬 트리-터트-부톡시알루미늄 하이드라이드 (1M solution in THF, 1.5 mL, 1.5 mmol)가 추가되었다. 반응 혼합물은 5 분간 상온에서 교반되었고, 그 후, 16 시간동안 50 ℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 0 ℃에서 냉각되었다. EtOAc 및 포타슘 소듐 타르트레이트 테트라하이드레이트 sat 용액이 천천히 추가되었고, 및 45 분간 교반되었다. 층들은 디캔팅되었고, aq 층은 EtOAc로 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2SO4로 건조되고, 여과되고, 및 진공에서 농축되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH에서 100% EtOAc 구배)로 정제되어 표제 화합물 (62 mg, 64% 수율)을 얻었다. HPLC (방법 B): Ret, 6.44 min; ESI+-MS m/z, 458.2 (M+Na).
d) 표제 화합물:
0 ℃에서 냉각된 DCM (3.3 mL) 내 단계 c에서 제조된 화합물(174 mg, 0.40 mmol)의 용액으로 DIPEA (103 mg, 0.80 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (59 mg, 0.52 mmol)가 추가되었고, 반응 혼합물은 16 시간동안 상온에서 교반되었다. 차가운 물이 추가되었고, 혼합물은 DCM으로 추출되었다. 유기층은 차가운 염수(brine solution)로 세척되었고, Na2SO4으로 건조되었고, 여과되었고, 진공에서 농축되어 표제 화합물을 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. HPLC (방법 B): Ret, 7.53 min; ESI+-MS m/z, 476.1 (M+Na).
INT 23: 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-(3-(4-(클로로메틸)-3-플루오로페녹시)-3-(티오펜-2-일)프로필)(메틸)카바메이트.
Figure pct00068
표제 화합물은 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트로부터 시작하여 INT 22에서 사용된 단계들을 따라 제조되었다.
합성예
합성예 1: N-메틸-3-(3-((1-메틸-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)메틸)페녹시)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민.
Figure pct00069
a) 3-(3-클로로-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤즈알데하이드:
THF (10 mL) 내의 3-클로로-1-(티오펜-2-일)프로판-1-올 (1.00 g, 5.66 mmol)의 용액으로, 3-하이드록시벤즈알데하이드 (0.69 g, 5.66 mmol) 및 PPh3 (1.63 g, 6.23 mmol)가 추가되었다. 혼합물은 0 ℃로 냉각되었고, DIAD (1.26 g, 6.23 mmol)가 한방울씩 추가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 천천히 승온되었고, 16 시간동안 교반되었다. 용매는 진공에서 제거되었고, 잔여물은 플래스 크로마토그래피(실리카 겔, CH에서 100% EtOAc 구배)로 정제되어 표제 화합물 (700 mg, 44% 수율)을 얻었다. HPLC (방법 B): Ret, 5.56 min; ESI+-MS m/z, 281.2 (M+H).
b) 4-(3-(3-클로로-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀:
DCE (5 mL) 내 단계 a에서 제조된 화합물(100 mg, 0.35 mmol)의 용액에 1-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀 (64 mg, 0.39 mmol), NaBH(OAc)3 (113 mg, 0.53 mmol) 및 DIPEA (55 mg, 0.42 mmol)가 추가되었고, 혼합물은 16 시간동안 상온에서 교반되었다. NaHCO3 sat 용액이 추가되었고, 용액은 DCM으로 추출되었고, 유기층은 진공에서 농축되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH에서 100% EtOAc 구배)로 정제되어, 표제 화합물 (88 mg, 58% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ ppm: 7.22 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 6.93 (m, 7H), 5.71 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.33 (m, 1H).
c) 표제 화합물:
EtOH (0.2 mL) 내 단계 b에서 얻어진 화합물(88 mg, 0.20 mmol)의 용액에, 메틸아민 (40% 수용액, 1.0 mL, 13.4 mmol)이 추가되었고, 혼합물은 1 시간동안 100 ℃에서 밀봉된 튜브 내에서 가열되었다. 혼합물은 상온에서 냉각되었고, 진공에서 농축되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM에서 20% MeOH 구배)로 정제되어, 표제 화합물 (43 mg, 50% 수율)을 얻었다. HPLC (방법 A): Ret, 4.89 min; ESI+-MS m/z, 422.3 (M+H).
합성예 2: (4-메틸-1,4-디아제판-1-일)(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)메타논.
Figure pct00070
a) 메틸 3-(3-클로로-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤조에이트:
3-클로로-1-(티오펜-2-일)프로판-1-올이 합성예 1의 단계 a에서 사용된 조건, 즉 16 시간동안 50 ℃로 가열되는 조건에서 메틸 3-하이드록시벤조에이트로 처리되어 표제 화합물 (51% 수율)을 얻었다. HPLC (방법 B): Ret, 5.80 min; ESI--MS m/z, 309.1 (M-H).
b) 3-(3-클로로-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤조산:
MeOH (32 mL) 내 단계 a에서 제조된 화합물(1.0 g, 3.22 mmol)의 용액에, LiOH 모노하이드레이트 (810 mg, 19.31 mmol)가 추가되었고, 혼합물은 1 시간동안 100 ℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 상온에서 냉각되었고, 시트르산 용액이 pH=5가 될때까지 추가되었고, DCM으로 추출되어 표제 화합물을 얻었으며, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다(quant 수율). HPLC (방법 B): Ret, 5.14 min; ESI+-MS m/z, 319.0 (M+Na).
c) (3-(3-클로로-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)(4-메틸-1,4-디아제판-1-일) 메타논:
DCM (2 mL) 내 단계 b에서 제조된 화합물(130 mg, 0.43 mmol)의 용액에, HATU (183 mg, 0.48 mmol)가 추가되었고, 혼합물은 30 분간 상온에서 교반되었다. DIPEA (62 mg, 0.48 mmol) 및 1-메틸-1,4-디아제판 (50 mg, 0.43 mmol)이 추가되었고, 혼합물은 16 시간동안 상온에서 교반되었다. DCM이 추가되었고, 물 및 염수로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었고, 용매는 진공에서 제거되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM에서 10% MeOH 구배)로 정제되어, 표제 화합물 (128 mg, 74% 수율)을 얻었다. HPLC (방법 B): Ret, 4.04 min; ESI+-MS m/z, 393.1 (M+H).
d) 표제 화합물:
단계 c에서 제조된 화합물이 합성예 1의 단계 c에서 사용된 조건으로 처리되어, 표제 화합물 (34% 수율)을 얻었다. HPLC (방법 A): Ret, 4.11 min; ESI+-MS m/z, 388.2 (M+H).
이와 같은 방법은 적절한 출발 물질을 사용하여 합성예 3 및 4의 제조를 위하여 사용되었다:
Figure pct00071
합성예 5: N-메틸-3-(3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페녹시)-3-페닐프로판-1-아민.
Figure pct00072
a) 터트-부틸 메틸(3-(3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페녹시)-3-페닐프로필) 카바메이트:
드라이 DMSO (1.2 mL) 내 CuI (25 mg, 0.13 mmol) 및 L-Proline (23 mg, 0.19 mmol)의 혼합물은 15 분간, Ar 분위기에서 상온에서 교반되었다. 터트-부틸 (3-(3-아이오도페녹시)-3-페닐프로필)(메틸)카바메이트 (322 mg, 0.69 mmol), K2CO3 (182 mg, 1.31 mmol) 및 1-메틸-1,4-디아제판 (75 mg, 0.65 mmol)이 추가되었고, 혼합물은 42 시간동안 100 ℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 상온에서 냉각되었고, DCM이 추가되었고, 물 및 NH4Cl sat 용액으로 세척되었다. 유기층은 진공에서 농축되었고, 잔여물은 플래시크로마토그래피(실리카 겔, Hex에서 100% 아세톤 구배)로 정제되어 표제 화합물 (78 mg, 26% 수율)을 얻었다. HPLC (방법 A): Ret, 6.93 min; ESI+-MS m/z, 454.3 (M+H).
b) 표제 화합물:
다이옥산(0.1 mL) 내, 단계 a에서 제조된 화합물(9 mg, 0.020 mmol)의 용액에, 4 M 다이옥산 내 HCl 용액 (0.14 mL, 0.55 mmol)이 추가되었고, 혼합물은 1 시간동안 상온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 진공에서 건조물로 농축되었다. DCM이 추가되었고, Na2CO3 10% aq 용액으로 세척되었고, 농축되어 표제 화합물 (7 mg, quant 수율)을 얻었다. HPLC (방법 A): Ret, 4.55 min; ESI+-MS m/z, 354.2 (M+H).
합성예 6-10의 제조를 위하여 적절한 출발물질을 사용하여 상기 방법이 사용되었다:
Figure pct00073
Figure pct00074
합성예 8-10에서 Teoc는 보호기로 사용되었다.
합성예 11: 2-(에틸아미노)-1-(4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시) 페닐)-1,4-디아제판-1-일)에탄-1-온.
Figure pct00075
a) 2-(트리메틸실릴)에틸 (3-(3-(4-(N-에틸-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 카보닐)글리실)-1,4-디아제판-1-일)페녹시)-3-(티오펜-2-일)프로필)(메틸) 카바메이트:
다이옥산(2mL) 내, Pd2(dba)3 (18 mg, 0.019 mmol), XPhos (37 mg, 0.07 mmol), 소듐 터트-부톡사이드 (52 mg, 0.54 mmol) 2-(트리메틸실릴)에틸 (2-(1,4-디아제판-1-일)-2-oxo에틸)(에틸)카바메이트 (INT 21, 153 mg, 0.46 mmol) 및 2-(트리메틸실릴)에틸 (3-(3-아이오도페녹시)-3-(티오펜-2-일)프로필)(메틸)카바메이트 (200 mg, 0.38 mmol)의 혼합물은 Ar 분위기에서 20 시간동안 밀봉된 튜브 내에서 130 ℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 상온에서 냉각되었고, 셀라이트 패드를 통하여 여과되었고, 용액은 진공에서 농축되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM에서 30% MeOH 구배)로 여과되어 표제 화합물 (147 mg, 53% 수율)을 얻었다. HPLC (방법 B): Ret, 7.33 min; ESI+-MS m/z, 719.3 (M+H)
b) 표제 화합물:
DMF(1 mL) 내 단계 a에서 제조된 화합물(121 mg, 0.16 mmol)과 CsF(256 mg, 1.68 mmol)의 혼합물이 90 분간 90 ℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 상온에서 냉각되고 DCM이 추가되었고, 셀라이트 패드를 통하여 여과되고, 진공에서 농축되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM에서 30% MeOH:0.05% NH3 aq 구배)로 정재되어 표제 화합물 (51 mg, 71% 수율)을 얻었다. HPLC (방법 A): Ret, 4.55 min; ESI+-MS m/z, 431.3 (M+H).
상기 방법은 적절한 출발물질을 사용하여 합성예 12-13의 제조를 위하여 사용되었다:
Figure pct00076
합성예 14: (R)-1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시) 메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온.
Figure pct00077
a) 터트-부틸 (R)-메틸(3-((3-(1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)벤질)옥시)-3-(티오펜-2-일)프로필)카바메이트:
다이옥산(0.5 mL) 내 CuI (37 mg, 0.19 mmol) 및 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (17 mg, 0.19 mmol)의 혼합물이 20 분간 상온에서 교반되었다. 다이옥산(0.5 mL)내 터트-부틸 (R)-(3-((3-브로모벤질)옥시)-3-(티오펜-2-일)프로필)(메틸)카바메이트 (135 mg, 0.30 mmol), 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온 (INT 3, 54 mg, 0.30 mmol) 및 K3PO4 (130 mg, 0.61 mmol)가 추가되었고, 혼합물은 20 시간동안 Ar 분위기에서 130 ℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었고, 용매는 진공에서 제거되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, Hex에서 100% EtOAc 구배)로 정제되어 표제 화합물 (104 mg, 63% 수율)을 얻었다. HPLC (방법 B): Ret, 6.07 min; ESI+-MS m/z, 536.3 (M+H).
b) 표제 화합물:
둥근 바닥 플라스크에서, ZnBr2 (210 mg, 0.93 mmol)가 3 시간동안 200 ℃에서 진공에서 건조되었다. 고상분이 상온에 도달했을 때, DCM(9 mL) 내 단계 a에서 제조된 화합물(100 mg, 0.18 mmol)의 용액이 추가되었고, 혼합물은 20 시간동안 Ar 분위기에서 상온에서 교반되었다. 물이 추가되었고, 혼합물은 45 분간 교반되었다. 층들은 디캔팅되었고, aq 층은 DCM으로 추출되었다. 유기층은 NaHCO3 sat 용액과 염수로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었고, 용매는 진공에서 제거되어 표제 화합물 (78 mg, 96% 수율)을 얻었다. HPLC (방법 A): Ret, 6.10 min; ESI+-HRMS m/z, 436.2 (M+H).
상기 방법은 적절한 출발물질을 사용하여 합성예 15-87의 제조를 위하여 사용되었다:
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
합성예 50-87에서, Teoc는 보호기로 사용되었다.
합성예 88: 1-메틸-4-(4-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온.
Figure pct00094
a) 터트-부틸 (3-((4-(브로모메틸)벤질)옥시)-3-페닐프로필)(메틸)카바메이트:
0 ℃에서 냉각된 DMF(10 mL) 내 터트-부틸 (3-하이드록시-3-페닐프로필)(메틸)카바메이트 (480 mg, 1.81 mmol) 용액으로, NaH (145 mg, 미네랄 오일 내 60% 현탁액, 3.62 mmol)가 추가되었고, 혼합물은 30 분동안 상온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 DMF(10 mL) 내 1,4-bis(브로모메틸)벤젠 (1.43 g, 5.43 mmol) 용액으로 한방울씩 추가되었고, 반응 결과물은 16 시간동안 상온에서 교반되었다. 물이 조심스럽게 추가되었고, 혼합물은 EtOAc로 추출되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 용매는 진공에서 제거되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, Hex에서 100% EtOAc 구배)로 정제되어 표제 화합물 (165 mg, 20% 수율)을 얻었다. HPLC (방법 B): Ret, 6.54 min; ESI+-MS m/z, 470.1 (M+Na).
b) 터트-부틸 메틸(3-((4-((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-벤조[e][1,4] 디아제핀-4-일)메틸)벤질)옥시)-3-페닐프로필)카바메이트:
0 ℃에서 냉각된 DMF(1 mL) 내 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온 (INT 3, 40 mg, 0.23 mmol) 용액으로, NaH (미네랄 오일 내 60 % 현탁액, 18 mg, 0.45 mmol)이 추가되었고, 혼합물은 30 분동안 상온에서 교반되었다. 반응 결과물은 다시 0 ℃에서 냉각되었고, DMF(1 mL) 내 단계 a에서 제조된 화합물(57 mg, 0.12 mmol)의 용액이 추가되었고, 반응 혼합물은 16 시간동안 상온에서 교반되었다. 물이 추가되었고, 혼합물은 EtOAc로 추출되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 진공에서 농축되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, Hex에서 100% EtOAc 구배)로 정제되어 표제 화합물 (36 mg, 52% 수율)을 얻었다. HPLC (방법 B): Ret, 6.27 min; ESI+-MS m/z, 566.3 (M+Na).
c) 표제 화합물:
단계 b에서 제조된 화합물이 합성예 5의 단계 b에서 사용된 조건으로 처리되어 표제 화합물 (95% 수율)을 얻었다. HPLC (방법 A): Ret, 6.20 min; ESI+-MS m/z, 444.2 (M+H).
상기 방법은 적절한 출발물질을 사용하여 합성예 89의 제조를 위하여 사용되었다:
Figure pct00095
합성예 90: (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온.
Figure pct00096
a) 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-메틸(3-(4-((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-4-일)메틸)페녹시)-3-(티오펜-2-일)프로필) 카바메이트:
0 ℃에서 냉각된 DMF(12 mL) 내의 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온 (INT 15, 378 mg, 2.13 mmol) 용액에, NaH (미네랄 오일 내 60 % 현탁액, 116 mg, 2.99 mmol)이 추가되었고, 혼합물은 30 분간 상온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 다시 0 ℃에서 냉각되었고, DMF (8 mL)내 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-(3-(4-(클로로메틸)페녹시)-3-(티오펜-2-일)프로필)(메틸) 카바메이트 (1.50 g, 3.41 mmol) 및 TBAI (79 mg, 0.21 mmol)가 추가되었고, 반응 혼합물은 2 시간동안 상온에서 교반되었다. 물이 추가되었고, 혼합물은 EtOAc에서 추출되었고, 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 진공에서 농축되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH에서 100% EtOAc 구배)로 정제되어, 표제화합물(919 mg, 74% 수율)을 얻었다. HPLC (방법 B): Ret, 6.01 min; ESI+-MS m/z, 603.2 (M+Na).
b) 표제 화합물:
단계 a에서 얻어진 화합물은 합성예 11에서 사용된 조건에서 처리되어, 표제 화합물 (82% 수율)을 얻었다. HPLC (방법 A): Ret, 4.51 min; ESI+-MS m/z, 437.2 (M+H).
상기 방법은 적절한 출발물질을 사용하여 합성예 91 내지 117의 제조를 위하여 사용되었다:
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
합성예 110 내지 117에서 Boc는 보호기로 사용되었다.
합성예 118: (R)-4-(에틸아미노)-1-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일) 프로폭시)페닐)아제판-2-온 및 (S)-4-(에틸아미노)-1-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일) 프로폭시)페닐)아제판-2-온.
Figure pct00105
a) 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-(3-(3-(2,4-di옥소아제판-1-일)페녹시)-3-(티오펜-2-일)프로필)(메틸)카바메이트:
아제판-2,4-다이온 (140 mg, 1.10 mmol)이 합성예 14의 단계 a에서 사용된 조건으로 2-(트리메틸실릴)에틸(S)-(3-(3-브로모페녹시)-3-(티오펜-2-일)프로필)(메틸) 카바메이트 (518 mg, 1.10 mmol)으로 처리되어 표제 화합물 (90 mg, 16% 수율)을 얻었다. HPLC (방법 B): Ret, 5.80 min; ESI+-MS m/z, 539.2 (M+Na).
b) 2-(트리메틸실릴)에틸 ((3S)-3-(3-(4-(에틸아미노)-2-옥소아제판-1-일)페녹시)-3-(티오펜-2-일)프로필)(메틸)카바메이트:
DCE (3.5 mL) 내 단계 a에서 제조된 화합물(90 mg, 0.17 mmol)의 현탁액에, 에틸아민 (13 mg, 0.21 mmol), NaBH(OAc)3 (74 mg, 0.34 mmol) 및 아세트산 (11 mg, 0.17 mmol)이 추가되었고, 혼합물은 65 시간동안 상온에서 교반되었다. DCM이 추가되었고, NaHCO3 sat 용액 및 물로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4에서 건조되고, 여과되고, 진공에서 농축되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM에서 40% MeOH 구배)로 정제되어, 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 화합물 (82 mg, 47% 수율)을 얻었다. HPLC (방법 A): Ret, 7.28 min; ESI+-MS m/z, 546.3 (M+H).
c) 표제 화합물:
단계 b에서 제조된 화합물이 합성예 11의 단계 b에서 사용된 조건으로 처리되어 2개의 부분입체 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물 (90% 수율)을 얻었다.
2개의 부분입체 이성질체는 반분취 HPLC에 의하여 분리되었다.
조건: 컬럼 Chiralpak IC 250x4.6 mm; 유동상, 등용매 ACN:MeOH:DEA (90:10:0.4); 플럭스 1 ml/min; conc. 8.4 mg/mL; Ret 6.91 min (합성예 118a) 및 7.86 min (합성예 118b).
합성예 118a: (R)-4-(에틸아미노)-1-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일) 프로폭시)페닐)아제판-2-온. HPLC (방법 A): Ret, 4.32 min; ESI+-MS m/z, 402.2 (M+H).
합성예 118b: (S)-4-(에틸아미노)-1-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일) 프로폭시)페닐)아제판-2-온. HPLC (방법 A): Ret, 4.32 min; ESI+-MS m/z, 402.2 (M+H).
합성예 119-121은 적절한 출발물질을 사용하여 합성예 14에 기술된 방법에 따라 반응의 과정에 의하여 제조되었다:
Figure pct00106
합성예 122-153은 적절한 출발물질을 사용하여 합성예 90에 기술된 방법에 따라 반응 과정에 의하여 제조되었다:
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
약리 데이터
Cav2.2 칼슘 채널의 인간 α2δ-1 서브유닛에 대한 결합 분석.
인간 α2δ-1 이 풍부한 멤브레인 (2.5 μg)이 Hepes-KOH 10mM, pH 7.4를 함유하는 분석 버퍼 내에서, 방사성 표지된 [3H]-가바펜틴 15 nM과 함께 배향되었다.
10μM 프레가발린(pregabalin)을 추가하여 NSB(비특이적 결합)를 측정하였다. 테스트 화합물의 결합은 5개의 서로 다른 농도에서 측정되었다. 27 ℃에서 60 분간의 배양 후, 결합 반응은 진공 매니폴드 스테이션(Vacuum Manifold Station)에서 0.5 % 폴리에틸렌이민에서 미리 담겨진 멀티스크린(Multiscreen) GF/C (Millipore)을 통하여 여과됨에 의하여 종결되었고, 그 후, 50mM Tris-HCl, pH 7.4를 포함하는 빙냉 여과 버퍼로 3회 세척되었다.
여과 플레이트는 1 시간동안 60 ℃에서 건조되었고, 방사성 측정 이전에 각 웰(well)에 30μl의 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail)이 추가되었다.
Trilux 1450 Microbeta 방사성 카운터(Perkin Elmer)에서 측정이 수행되었다.
인간 노르에피네프린 수송체 (NET)에 대한 결합 분석
인간 노르에피네프린 수송체(NET)가 풍부한 멤브레인(5 μg)이 50mM Tris-HCl, 120mM NaCl, 5mM KCl, pH 7.4를 포함하는 분석 버퍼 내에서 방사성 표지된 [3H]-Nisoxetin 5nM과 함께 배양되었다.
10μM 데시프라민(desipramine)을 추가함에 의하여 NSB(비특이적 결합)이 측정되었다. 테스트 화합물의 결합은 5개의 서로 다른 농도에서 측정되었다. 4 ℃에서 60 분간의 배양 후, 결합 반응은 Vacuum Manifold Station에서 0.5 % 폴리에틸렌아민에 미리 담겨진 Multiscreen GF/C (Millipore)을 통하여 여과함에 의하여 종결되었고, 그 후 50mM Tris-HCl, 0.9% NaCl, pH 7.4를 포함하는 빙냉 여과 버퍼로 3회 세척되었다.
여과 플레이트는 60 ℃에서 1 시간동안 건조되었고, 방사성 측정 이전에 각 웰로 30μl 신틸레이션 칵테일이 추가되었다.
측정은 Trilux 1450 Microbeta 방사성 카운터 (Perkin Elmer)에서 측정되었다.
다음의 스케일이 Ki로 표시되는 α2δ-1 수용체에 대한 결합을 나타내는 것으로 채택되었다:
+ Ki-α2δ-1 >= 3000 nM
++ 500nM < Ki-α2δ-1 <3000 nM
+++ 100nM < Ki-α2δ-1 <500 nM
++++ Ki-α2δ-1 <100 nM
이중 화합물을 위하여, 및 NET 수용체와 관련하여, 다음의 스케일이 Ki로 표시되는 결합을 나타내는 것으로 채택되었다.
+ Ki-NET >= 1000 nM
++ 500nM < Ki-NET <1000 nM
+++ 100nM < Ki-NET <500 nM
++++ Ki-NET <100 nM
α2δ-1수용체를 위한 결합의 결과는 다음의 표와 같다:
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
이중 화합물을 위한 α2δ-1 및 NET 수용체를 위한 결합 결과는 다음의 표와 같다:
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125

Claims (19)

  1. 일반식 (I)의 화합물:

    Figure pct00126

    (I)
    (여기서,
    R 1 은 분지된 또는 비분지된 C1-6 알킬 라디칼 또는 C1-6 할로알킬 라디칼;
    R 2 는 선택적으로 할로겐 원자로 치환된 6 원자 아릴, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼, C1-6-할로알콕시 라디칼, C1-6-할로알킬 라디칼 또는 하이드록실 라디칼; 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6 원자 헤테로아릴;
    n 및 m은 독립적으로 0 또는 1이고;
    Z 1 및 Z 2 는 수소 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼; 할로겐 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼; C3-6 사이클로 알킬 라디칼; C1-6-할로알킬 라디칼; 및 C1-6-할로알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택되고;
    -W-R 3 는 메타 또는 파라 위치에 있고;
    W 는 -(CH2)p-; -C(O)-; 또는 결합이고;
    p 는 1 또는 2이고;
    R 3 는 모이어티 는 이하의 모이어티 중 하나를 나타내고:
    Figure pct00127


    Figure pct00128


    여기서,
    Y 1 및 Y 2 는 독립적으로 -CH2- or -C(O)-이고;
    Y 3 는 -CHR7- 또는 -C(O)-이고;
    Y 4 는 -CH- 또는 -N-R6;
    R 4 및 R 5 는 독립적으로 수소 원자, 분지된 또는 비분지된 C1-6 알킬 라디칼 또는 -(CH2)q-NRR' 라디칼(q 는 0 또는 1, 및 R 및 R' 은 독립적으로 수소 원자 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼)이고;
    A, B, 및 D로부터 하나 또는 둘은 -N-을 나타내고, 나머지는 -CH-이고;
    E 는 -N- 또는 -CH-이고;
    R 6 은 수소 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6 알킬 라디칼; 또는 -C(O)-CH2-NR6aR6b 라디칼(R6a 및 R6b 는 독립적으로 수소 원자 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼)이고;
    R 7 는 수소 원자이고;
    또는 대안으로, R 6 및 R 7 5 또는 6 원자 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고;
    R 8 는 수소 원자, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼; 할로겐 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼; 하이드록실 라디칼; C1-6-할로알킬 라디칼; 또는 -NR8aR8b 라디칼(R 8a 및 R 8b 는 독립적으로 수소 원자 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼)이고;
    R 9 는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼; 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼;)
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아이소머, 프로드러그 또는 용매 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    R 2 는 선택적으로 할로겐 원자에 의하여 치환된 페닐 기, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼, C1-6-할로알콕시 라디칼, C1-6-할로알킬 라디칼 또는 하이드록실 라디칼; 또는 선택적으로 치환된 티오펜 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R 3은 이하로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00129

    Figure pct00130

    Figure pct00131

    Figure pct00132
    ;
    (여기서, R4, R5, R6, R8 및 R9 는 제1항에서 정의된 바와 동일함).
  4. 제1항에 있어서, Z 1 및 Z 2 는 독립적으로 수소 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸; C3-6 사이클로 알킬 라디칼, 바람직하게는 사이클로프로필; 및 할로겐 원자, 바람직하게는 F로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R 4 는 R 5 는 독립적으로 수소 원자 또는 -(CH2)q-NRR' 라디칼(q 는 0 또는 1, 및 R 및 R' 는 독립적으로 수소 원자 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하게는 에틸)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R 6 은 수소 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필; 또는 -C(O)-CH2-NR6aR6b 라디칼(R6a 및 R6b 는 독립적으로 수소 원자 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하게는 에틸)이고; 및 R 7 은 수소 원자; 또는 대안으로, R 6 및 R 7 피롤리딘 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R 8 는 수소 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸; 할로겐 원자, 바람직하게는 F; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼, 바람직하게는 메톡시; C1-6-할로알킬 라디칼, 바람직하게는 트리플루오로메틸; 또는 -NR8aR8b 라디칼(R 8a 및 R 8b 는 독립적으로 수소 원자 또는 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸 또는 에틸)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R 9 는 메틸 또는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 이하의 화학식 중 하나를 갖는 화합물:
    Figure pct00133

    Figure pct00134


    Figure pct00135

    Figure pct00136

    Figure pct00137

    Figure pct00138
    ;
    (여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, W, Z1, Z2, n 및 m는 제1항에서 정의된 바와 같고, 및 R2a 는 수소 원자; 할로겐 원자; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알킬 라디칼; 분지된 또는 비분지된 C1-6-알콕시 라디칼; C1-6-할로알콕시 라디칼 또는 C1-6-할로알킬 라디칼 더 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐 원자, 특히 F임).
  10. 제1항에 있어서, 다음의 리스트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    [1] N-메틸-3-(3-((1-메틸-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)메틸)페녹시)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
    [2] (4-메틸-1,4-디아제판-1-일)(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)메타논;
    [3] (4-메틸-1,4-디아제판-1-일)(3-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)페닐)메타논;
    [4] (1-메틸-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)메타논;
    [5] N-메틸-3-(3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페녹시)-3-페닐프로판-1-아민;
    [6] N-메틸-3-((3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤질)옥시)-3-페닐프로판-1-아민;
    [7] N-메틸-3-((3-(1-메틸-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)벤질)옥시)-3-페닐프로판-1-아민;
    [8] N-메틸-3-(3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페녹시)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
    [9] N-메틸-3-(3-(1-메틸-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)페녹시)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
    [10] N-메틸-3-((3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤질)옥시)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
    [11] 2-(에틸아미노)-1-(4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시) 페닐)-1,4-디아제판-1-일)에탄-1-온;
    [12] (S)-N-메틸-3-((3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤질)옥시)-3-페닐프로판-1-아민;
    [13] (R)-N-메틸-3-((3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤질)옥시)-3-페닐프로판-1-아민;
    [14] (R)-1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시) 메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
    [15] (S)-1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
    [16] 1-(3-((3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)메틸)페닐)아제판-2-온;
    [17] 1-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)아제판-2-온;
    [18] (R)-3-(에틸아미노)-1-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)아제판-2-온;
    [19] (S)-3-(에틸아미노)-1-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)아제판-2-온;
    [20] (R)-3-((에틸아미노)메틸)-1-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)페닐)아제판-2-온;
    [21] (S)-3-((에틸아미노)메틸)-1-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)페닐)아제판-2-온;
    [22] (R)-7-((에틸아미노)메틸)-1-메틸-4-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [23] (S)-7-((에틸아미노)메틸)-1-메틸-4-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [24] (S)-6-((에틸아미노)메틸)-1-메틸-4-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [25] (R)-6-((에틸아미노)메틸)-1-메틸-4-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [26] 1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [27] 8-플루오로-1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [28] 1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [29] 8-(에틸아미노)-1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [30] (S)-5-(3-(((S)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로-6H-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6-온;
    [31] (S)-5-(3-(((R)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로-6H-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6-온;
    [32] 1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온,
    [33] 1-(3-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)페닐)아제판-2-온;
    [34] 1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [35] 1-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)아제판-2-온;
    [36] 4-메틸-1-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,4-디아제판-2-온;
    [37] 4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [38] 1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
    [39] 4-(3-((1-(2-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)메틸)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
    [40] 4-(3-((1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)메틸)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
    [41] (R)-4-(3-((1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)메틸)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
    [42] (S)-4-(3-((1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)메틸)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
    [43] 4-(3-((3-(에틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
    [44] 4-(3-((3-((2-플루오로에틸)아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
    [45] 1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [46] 1-메틸-4-(4-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
    [47] (R)-1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
    [48] 1,8-디메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [49] (S)-1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
    [50] 1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [51] 1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-다이온;
    [52] 4-메틸-1-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-2-온;
    [53] 1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
    [54] (S)-8-(에틸아미노)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [55] (S)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [56] (R)-8-(에틸아미노)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [57] 1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [58] 1-에틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [59] 4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [60] 1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [60] 1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [61] (S)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [62] (R)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [63] (R)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [64] (R)-1,8-디메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [65] (S)-1,8-디메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [66] (S)-1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [67] (R)-1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [68] 1-(에틸글리실)-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [69] 8-(에틸아미노)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [70] 8-(디메틸아미노)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [71] 1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [72] 1,8-디메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [73] 1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [74] 8-플루오로-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [75] 1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [76] (R)-1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [77] (S)-1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [78] 1,8-디메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [79] (R)-1,8-디메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [80] (S)-1,8-디메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [81] (S)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [82] (S)-8-메톡시-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [83] (S)-8-아미노-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [84] 1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)메틸)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [85] 1-메틸-4-(4-((2-(메틸아미노)-1-페닐에톡시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
    [86] (R)-7-((에틸아미노)메틸)-1-메틸-4-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [87] (S)-7-((에틸아미노)메틸)-1-메틸-4-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [88] 1-메틸-4-(4-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
    [89] 1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
    [90] (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [91] (S)-1,8-디메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [92] (S)-8-(에틸아미노)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [93] (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [94] (S)-8-메톡시-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [95] (S)-8-(디메틸아미노)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [96] (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [97] (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [98] (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
    [99] 1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [100] 1,8-디메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [101] 1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,4-디아제판-5-온;
    [102] N-메틸-3-(4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)페녹시)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
    [103] (S)-8-아미노-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [104] (S)-5-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
    [105] (S)-2-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-1-온;
    [106] 1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
    [107] (S)-1-메틸-4-(2-메틸-4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [108] (S)-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [109] 1-메틸-4-(4-((2-(메틸아미노)-1-페닐에톡시)메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
    [110] 1,8-디메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [111] 8-(에틸아미노)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [112] 1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
    [113] 1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
    [114] (S)-1-메틸-4-(2-메틸-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [115] 4-(4-(1-(4-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [116] (S)-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [117] 4-(4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [118a] (R)-4-(에틸아미노)-1-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일) 프로폭시)페닐)아제판-2-온;
    [118b] (S)-4-(에틸아미노)-1-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일) 프로폭시)페닐)아제판-2-온;
    [119] 4-(2-플루오로-5-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [120] (S)-4-(3-플루오로-5-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [121] 4-(3-플루오로-5-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [122
    ] 4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,4-디아제판-5-온;
    [123] 4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [124] (S)-2-메틸-5-(2-메틸-4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
    [125] (S)-7-플루오로-1-메틸-4-(2-메틸-4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [126] (S)-4-(2-클로로-4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [127] (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [128] (S)-4-(2-사이클로프로필-4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [129] 4-(2-플루오로-4-(1-(2-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [130] (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [131] 8-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [132] (S)-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-8-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [133] (S)-4-(2-사이클로프로필-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [134] (S)-2-메톡시-5-(2-메틸-4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
    [135] (R)-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [136] (S)-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [137] (S)-8-아미노-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [138] (S)-8-아미노-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [139] (S)-5-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
    [140] (S)-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-7-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [141] (S)-4-(2-클로로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [142] (S)-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-8-하이드록시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [143] (S)-7-플루오로-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [144] (S)-5-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
    [145] (S)-5-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
    [146] (S)-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-9-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [147] (R)-8-(에틸아미노)-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [148] (S)-8-(에틸아미노)-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [149] (S)-4-(2-클로로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [150] (R)-4-(4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [151] (S)-4-(4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [152] (S)-4-(2-플루오로-4-(1-(2-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온, 및
    [153] (S)-8-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 다음의 화학식 중 하나를 갖는 화합물:

    Figure pct00139

    Figure pct00140
    ;
    (여기서 R1, R5, R6, R8, R9, Y1, Y2, W, Z1, A, B, D, E n 및 m 은 제1항에서 정의된 바와 같음).
  12. 제1항에 있어서, 다음의 리스트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    [1] N-메틸-3-(3-((1-메틸-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)메틸)페녹시)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
    [3] (4-메틸-1,4-디아제판-1-일)(3-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)페닐)메타논;
    [6] N-메틸-3-((3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤질)옥시)-3-페닐프로판-1-아민;
    [7] N-메틸-3-((3-(1-메틸-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)벤질)옥시)-3-페닐프로판-1-아민;
    [10] N-메틸-3-((3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤질)옥시)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-아민;
    [29] 8-(에틸아미노)-1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [34] 1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [37] 4-(3-((3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)메틸)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [50] 1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [54] (S)-8-(에틸아미노)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [55] (S)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [56] (R)-8-(에틸아미노)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [58] 1-에틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [60] 1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [61] (S)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [65] (S)-1,8-디메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [66] (S)-1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [67] (R)-1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [69] 8-(에틸아미노)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [70] 8-(디메틸아미노)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [71] 1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [72] 1,8-디메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [75] 1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [76] (R)-1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [77] (S)-1-이소프로필-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [78] 1,8-디메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [80] (S)-1,8-디메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-3-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [81] (S)-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;,
    [82] (S)-8-메톡시-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [83] (S)-8-아미노-1-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [84] 1-메틸-4-(3-((3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)메틸)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [86] (R)-7-((에틸아미노)메틸)-1-메틸-4-(3-((S)-3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1,4-디아제판-5-온;
    [90] (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [91] (S)-1,8-디메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [92] (S)-8-(에틸아미노)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [93] (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [94] (S)-8-메톡시-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [96] (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [97] (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [98] (S)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온;
    [99] 1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [100] 1,8-디메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [103] (S)-8-아미노-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [104] (S)-5-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
    [105] (S)-2-(4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-1-온;
    [108] (S)-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [110] 1,8-디메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [111] 8-(에틸아미노)-1-메틸-4-(4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [114] (S)-1-메틸-4-(2-메틸-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [115] 4-(4-(1-(4-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [116] (S)-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [117] 4-(4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [119] 4-(2-플루오로-5-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [120] (S)-4-(3-플루오로-5-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [121] 4-(3-플루오로-5-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [123] 4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [126] (S)-4-(2-클로로-4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [129] 4-(2-플루오로-4-(1-(2-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [131] 8-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [132] (S)-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-8-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [134] (S)-2-메톡시-5-(2-메틸-4-(3-(메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로폭시)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
    [136] (S)-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [137] (S)-8-아미노-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [138] (S)-8-아미노-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [139] (S)-5-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
    [140] (S)-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-7-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[3,4-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [141] (S)-4-(2-클로로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [142] (S)-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-8-하이드록시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [143] (S)-7-플루오로-4-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [144] (S)-5-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
    [145] (S)-5-(2-플루오로-4-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
    [148] (S)-8-(에틸아미노)-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [149] (S)-4-(2-클로로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [150] (R)-4-(4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [151] (S)-4-(4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    [152] (S)-4-(2-플루오로-4-(1-(2-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온 and
    [153] (S)-8-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로 페닐)-3-(메틸아미노)프로폭시)벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온;
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물.
  13. 일반식 (Ia)의 화합물을 제조하는 제조방법이되:
    Figure pct00141

    (Ia)

    a) 화학식 (IIa)의 화합물을:
    Figure pct00142

    (IIa)
    화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물과 반응시키는 단계:
    Figure pct00143
    ; 또는
    b) 화학식 (IV)-LG의 화합물을:

    Figure pct00144

    (IV)-LG
    화학식 (VI)의 화합물과 반응시키는 단계:
    Figure pct00145

    (여기서 R1, R2, R3, W, Z1, Z2 및 n 은 제1항에서 정의된 바와 같고, LG 는 이탈기를 나타냄)
    를 포함하는 제조방법.
  14. 일반식 (Ib)의 화합물을 제조하는 제조방법이되:

    Figure pct00146


    (Ib)

    a) 화학식 (IIa)의 화합물과:
    Figure pct00147

    (IIa)

    화학식 (IIIc)의 화합물을 반응시키는 단계:

    Figure pct00148

    (IIIc)

    또는;
    b) 화학식 (V)-P의 화합물을 탈보호화하는 단계:

    Figure pct00149


    (V)-P
    (여기서, R1, R2, R3, W, Z1, Z2 및 n 은 제1항에서 정의된 바와 같고, LG 는 이탈기를 나타내고, 및 P 는 보호기를 나타냄)
    를 포함하는 제조방법.
  15. 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 제조방법이되:


    Figure pct00150

    (I)

    화학식 (VII)의 화합물로부터 시작하는 것을 특징으로 하는 제조방법:

    Figure pct00151

    (VII)
    (여기서 R1, R2, R3, W, Z1, Z2, m 및 n 은 제1항에서 정의된 바와 같고, 및 A 는 알데하이드, 카르복시산, 또는 이탈기 또는 -(CH2)p-LG를 나타내고, 여기서 LG 이탈기를 나타내고, 및 p 는 1 또는 2이고, 여기서 반응은 A 및 W의 특성에 의존하여, 상기 반응은 다음을 포함함:
    - 환원제의 존재하에서의 환원성 아민화 반응(여기서 A 는 알데하이드 및 W 는 -(CH2)p-);
    - 카르복시산 활성화제 존재하에서의 반응(여기서 A 는 카르복시산 및 W 는 -C(O)- 기);
    - 금속 촉매 존재하에서의 커플링 반응(여기서 A 는 이탈기 및 W 는 결합); 또는
    - 염기 존재하에서의 반응(여기서 A 는 -(CH2)p-LG 기 및 W 는 -(CH2)p- 기)).
  16. 의약으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  17. 서브유닛 α2δ, 특히 전압 의존성 칼슘 채널의 서브유닛 α2δ-1 및/또는 노르아드레날린 수송체 (NET)에 의하여 조정되는 질병 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용되는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 중간 통증으로부터 심산통증, 내장통증, 만성통증, 암성통증, 편두통, 염증성 통증, 급성 통증 또는 신경성 동통 또는 이질통 및/또는 통각 과민을 포함하는 다른 통증상태, 우울증, 불안 및 주의력 결핍-/과잉행동 장애인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아이소머, 프로드러그 또는 용매 화합물, 및 적어도 약학적으로 허용가능한 캐리어, 첨가제, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물.
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