ES2905582T3 - Derivados alcoxiamínicos para el tratamiento del dolor y las afecciones relacionadas con el dolor - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en la que: R1 es un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado o un radical haloalquilo C1-6; R2 es un arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado, un radical haloalcoxi C1-6, un radical haloalquilo C1-6 o un radical hidroxilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S; n y m son independientemente 0 o 1; Z1 y Z2 se seleccionan independientemente entre un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado; un átomo de halógeno; un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado; un radical cicloalquilo C3-6; un radical haloalquilo C1-6 y un radical haloalcoxi C1-6; -W-R3 está en posición meta o para; W es -(CH2)p-; -C(O)- o un enlace; p es 1 o 2; R3 representa uno de los siguientes restos: **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** en las que Y 1e Y2 son independientemente -CH2- o -C(O)-; Y3 es -CHR7- o -C(O)-; Y4 es -CH- o -N-R6; R4 y R5 son independientemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado o un radical -(CH2)q-NRR' en la que q es 0 o 1 y R y R' son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado; uno o dos de A, B y D representan -N- y los demás son -CH-; E representa -N- o -CH-; R6 es un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado o un radical -C(O)-CH2-NR6aR6b en la que R6a y R6b son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado; R7 es un átomo de hidrógeno o alternativamente, R6 y R7 pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; R8 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado; un átomo de halógeno; un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado; un radical hidroxilo; un radical haloalquilo C1-6 o un radical -NR8aR8b en la que R8a y R8b son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado; R9 es un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado o un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado; o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados alcoxiamínicos para el tratamiento del dolor y las afecciones relacionadas con el dolor
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que muestran gran afinidad y actividad hacia la subunidad a28 de los canales de calcio dependientes de voltaje (CCDV), especialmente la subunidad a28-1 de los canales de calcio dependientes de voltaje o actividad dual hacia la subunidad a28 de los canales de calcio dependientes de voltaje (CCDV), especialmente la subunidad a28-1 de los canales de calcio dependientes de voltaje y el transportador de noradrenalina (TNA). La invención también se refiere al proceso para la preparación de dichos compuestos, así como a las composiciones que los comprenden y a dichos compuestos y composiciones para su uso como medicamentos.
Antecedentes de la invención
El manejo adecuado del dolor representa un reto importante, ya que los tratamientos actualmente disponibles proporcionan en muchos casos solo modestas mejoras, dejando a muchos pacientes sin alivio (Turk, D.C., Wilson, H.D., Cahana, A.; 2011; Lancet; 377; 2226-2235). El dolor afecta a una gran parte de la población, con una prevalencia estimada del 20 % y su incidencia, especialmente en el caso del dolor crónico, está aumentando debido al envejecimiento de la población. Además, el dolor está claramente correlacionado con comorbilidades, tales como depresión, ansiedad e insomnio, lo que conlleva importantes pérdidas de productividad y carga socioeconómica (Goldberg, D.S., McGee, S.J.; 2011; BMC Public Health; 11; 770). Los tratamientos existentes para el dolor incluyen antiinflamatorios no esteroideos (AINE), agonistas opioides, bloqueadores de los canales de calcio y antidepresivos, pero son mucho menos óptimos en cuanto a su ratio de seguridad. Todos ellos muestran una eficacia limitada y una serie de efectos secundarios que impiden su uso, especialmente en contextos crónicos.
Los documentos WP2163551, WO2004069256, US4829061 e Irie. O y col. (J. Med. Chem., 2018, vol. 51(18): 5502­ 5505), desvelan todos diferentes compuestos con actividad para el tratamiento del dolor.
Los canales de calcio dependientes de voltaje (CCDV) son necesarios para muchas funciones clave del organismo. Se han descrito diferentes subtipos de canales de calcio dependientes de voltaje (Zamponi y col.; Pharmacol. Rev.; 2015; 67; 821-870). Los CCDV se ensamblan a través de interacciones de diferentes subunidades, más concretamente a1 (Cava1), p (Cavp), a28 (Cava28) y y (Cavy). Las subunidades a1 son las unidades formadoras de poros clave del complejo del canal, siendo responsables de la conducción del Ca2+ y de la generación del influjo de Ca2+. Las subunidades a25, p y y son auxiliares, aunque son muy importantes para la regulación del canal ya que aumentan la expresión de las subunidades a1 en la membrana plasmática así como modulan su función dando lugar a una diversidad funcional en diferentes tipos celulares. Sobre la base de sus propiedades fisiológicas y farmacológicas, los CCDV pueden subdividirse en tipos T dependientes de bajo voltaje (Cav3.1, Cav3.2 y Cav3.3) y tipos L dependientes de alto voltaje (Cav1.1 a Cav1.4), N-(Cav2.2), P/Q-(Cav2.1) y R-(Cav2.3), en función de las subunidades Cava formadoras del canal. Todas estas cinco subclases se encuentran en los sistemas nerviosos central y periférico. La regulación del calcio intracelular a través de la activación de estos CCDV desempeña funciones obligatorias en: 1) la liberación de los neurotransmisores, 2) la despolarización e hiperpolarización de la membrana, 3) la activación e inactivación de las enzimas y 4) la regulación de genes (Perret y Luo; Neurotherapeutics; 2009; 6; 679-692; Zamponi y col., 2015; Neumaier y col.; Prog. Neurobiol; 2015; 129; 1-36). Una gran cantidad de datos ha indicado claramente que los CCDV están implicados en la mediación de varios estados patológicos, que incluyen el procesamiento del dolor. Se han desarrollado fármacos que interactúan con los diferentes subtipos y subunidades de los canales de calcio. Los agentes terapéuticos actuales incluyen fármacos dirigidos a los canales de calcio de tipo L (Cav1.2), en particular las 1,4-dihidropiridinas, que se utilizan ampliamente en el tratamiento de la hipertensión. Los canales de tipo T (Cav3) son el objetivo de la etosuximida, ampliamente utilizada en la epilepsia de ausencia. La ziconotida, un péptido bloqueador de los canales de calcio de tipo N (Cav2.2), ha sido aprobada como tratamiento del dolor intratable.
Las subfamilias Cav1 y Cav2 contienen una subunidad auxiliar a25 que es la diana terapéutica de los fármacos gabapentinoides de valor en ciertas epilepsias y en el dolor neuropático crónico (Perret y Luo, 2009; Vink y Alewood; British J. Pharmacol.; 2012; 167; 970-989). Hasta la fecha, se conocen cuatro subunidades a25, cada una codificada por un único gen y todas con variantes de empalme. Cada proteína a25 está codificada por un único ARN mensajero y se escinde postraduccionalmente y luego se une mediante enlaces disulfuro. Actualmente se han clonado cuatro genes que codifican las subunidades a25. La a28-1 se clonó inicialmente en el músculo esquelético y muestra una distribución bastante ubicua. Las subunidades a28-2 y a28-3 se clonaron posteriormente en el cerebro. La subunidad identificada más recientemente, la a28-4, es en gran medida no neuronal. La secuencia de la proteína humana a28-4 comparte un 30, 32 y 61 % de identidad con las subunidades humanas a28-1, a28-2 y a28-3, respectivamente. La estructura genética de todas las subunidades a25 es similar. Todas las subunidades a25 presentan diversas variantes de empalme (Davies y col.; Trends Pharmacol. Sci.; 2007; 28; 220-228; Dolphin, A.C.; Nat. Rev. Neurosci.; 2012; 13; 542-555; Dolphin, A.C.; Biochim. Biophys. Acta; 2013; 1828; 1541-1549).
La subunidad de Cava28-1 puede desempeñar un papel importante en el desarrollo del dolor neuropático (Perret y Luo, 2009; Vink y Alewood, 2012). Los datos bioquímicos han indicado un aumento significativo de la subunidad de Cava28-1, pero no de la subunidad de Cava28-2, en el cuerno dorsal de la columna vertebral y en los GRD (ganglios de la raíz dorsal) tras una lesión nerviosa que se correlaciona con el desarrollo del dolor neuropático. Además, el bloqueo del transporte axonal de la subunidad Cava28-1 de los GRD inducido por lesión a los terminales presinápticos centrales disminuye la alodinia táctil en los animales con lesiones nerviosas, lo que sugiere que la subunidad CAva28-1 elevada en los GRD contribuye a la alodinia neuropática.
La subunidad Cava28-1 (y la Cava28-2, pero no las subunidades Cava28-3 y Cava28-4) es el sitio de unión para la gabapentina, que tiene propiedades antialodínicas/hiperalgésicas en pacientes y modelos animales. Dado que la expresión de Cava28-1 inducida por la lesión se correlaciona con el dolor neuropático, el desarrollo y el mantenimiento y que se sabe que varios canales de calcio contribuyen a la neurotransmisión sináptica espinal y a la excitabilidad de las neuronas de los GRD, la regulación al alza de la subunidad Cava28-1 inducida por la lesión puede contribuir a la iniciación y el mantenimiento del dolor neuropático al alterar las propiedades y/o la distribución de los CCDV en la subpoblación de neuronas de los GRD y sus terminales centrales, modulando así la excitabilidad y/o la neuroplasticidad sináptica en el asta dorsal. Los oligonucleótidos antisentido intratecales contra la subunidad Cava28-1 pueden bloquear la regulación al alza de Cava28-1 inducida por lesión nerviosa y prevenir la aparición de la alodinia y retener la alodinia establecida.
Como se ha mencionado anteriormente, las subunidades a28 de los CCDV forman el sitio de unión para la gabapentina y la pregabalina, que son derivados estructurales del neurotransmisor inhibidor GABA, aunque no se unen a los receptores GABAA, GABAB o benzodiazepina, ni alteran la regulación del GABA en las preparaciones cerebrales animales. La unión de la gabapentina y la pregabalina a la subunidad Cava28-1 da lugar a una reducción de la liberación dependiente del calcio de múltiples neurotransmisores, lo que conlleva eficacia y tolerabilidad para el tratamiento del dolor neuropático. Los gabapentinoides también pueden reducir la excitabilidad mediante la inhibición de la sinaptogénesis (Perret y Luo, 2009; Vink y Alewood, 2012, Zamponi y col., 2015).
Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos con efecto inhibidor hacia las subunidades a28 de los canales de calcio dependientes de voltaje, preferentemente hacia la subunidad a28-1 de los canales de calcio dependientes de voltaje.
También se sabe que la noradrenalina (NA), también llamada norepinefrina, funciona en el cerebro y el cuerpo humano como hormona y neurotransmisor. La noradrenalina ejerce muchos efectos y media en una serie de funciones en los organismos vivos. Los efectos de la noradrenalina están mediados por dos superfamilias distintas de receptores, denominados alfa y beta-adrenoceptores. Además, se dividen en subgrupos que desempeñan funciones específicas en la modulación del comportamiento y la cognición de los animales. La liberación del neurotransmisor noradrenalina en todo el cerebro de los mamíferos es importante para modular la atención, la excitación y la cognición durante muchos comportamientos (Mason, S.T.; Prog. Neurobiol.; 1981; 16; 263-303). El transportador de noradrenalina (TNA, SLC6A2) es un transportador de monoaminas que se expresa principalmente en los sistemas nerviosos periférico y central. El TNA recicla principalmente NA, pero también serotonina y dopamina, desde los espacios sinápticos a las neuronas presinápticas. El TNA es un objetivo de los fármacos que tratan una variedad de trastornos del estado de ánimo y del comportamiento, tales como la depresión, la ansiedad y el trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH). Muchos de estos fármacos inhiben la captación de NA en las células presinápticas a través del TNA. Por tanto, estos fármacos aumentan la disponibilidad de NA para su unión a los receptores postsinápticos que regulan la neurotransmisión adrenérgica. Los inhibidores del TNA pueden ser específicos. Por ejemplo, el fármaco para el TDAH, la atomoxetina, es un inhibidor de la recaptación de NA (IRN) altamente selectivo para el TNA. La reboxetina fue el primer IRN de una nueva clase de antidepresivos (Kasper y col.; Expert Opin. Pharmacother.; 2000; 1; 771-782). Algunos inhibidores del TNA también se unen a múltiples objetivos, lo que aumenta su eficacia y su población potencial de pacientes.
Las fibras noradrenérgicas endógenas y descendentes imponen un control analgésico sobre los circuitos aferentes espinales que median la transmisión de las señales de dolor (Ossipov y col.; J. Clin. Invest.; 2010; 120; 3779-3787). Se han notificado alteraciones en múltiples aspectos del procesamiento noradrenérgico del dolor, especialmente en estados de dolor neuropático (Ossipov y col., 2010; Wang y col.; J. Pain; 2013; 14; 845-853). Numerosos estudios han demostrado que la activación de los receptores a2-adrenérgicos espinales ejerce un fuerte efecto antinociceptivo. La clonidina espinal bloqueó el dolor térmico y el inducido por la capsaicina en voluntarios humanos sanos (Ossipov y col., 2010). Los inhibidores de la recaptación noradrenérgica se han utilizado durante décadas para el tratamiento del dolor crónico: sobre todo los antidepresivos tricíclicos, la amitriptilina y la nortriptilina. Una vez liberada de la neurona presináptica, la NA suele tener un efecto de corta duración, ya que gran parte de ella es transportada rápidamente de vuelta a la terminal nerviosa. Al bloquear la recaptación de NA en las neuronas presinápticas, queda más neurotransmisor durante un período de tiempo más largo y, por tanto, está disponible para interactuar con los receptores adrenérgicos a2 (RA) pre y postsinápticos. Los antidepresivos tricíclicos y otros inhibidores de la recaptación de NA potencian el efecto antinociceptivo de los opioides al aumentar la disponibilidad de NA espinal. El subtipo a2A-AR es necesario para la analgesia adrenérgica espinal y la sinergia con los opioides para la mayoría de las combinaciones de agonistas tanto en animales como en seres humanos (Chabot-Doré y col.; Neuropharmacology; 2015; 99; 285-300). Se ha demostrado un aumento selectivo del TNA espinal en un modelo de rata de dolor neuropático con una regulación a la baja concurrente de los transportadores de serotonina (Fairbanks y col.; Pharmacol. Ther.; 2009; 123; 224-238). Los inhibidores de la recaptación de NA, tales como la nisoxetina, la nortriptilina y la maprotilina, y los inhibidores duales de la recaptación de noradrenalina y serotonina, tales como la imipramina y el milnaciprán, producen potentes efectos antinociceptivos en el modelo de dolor tónico con formalina. El dolor neuropático resultante de la lesión por constricción crónica del nervio ciático se evitó con el inhibidor de la recaptación dual, venlafaxina. En el modelo de ligadura del nervio espinal, la amitriptilina, un bloqueador no selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina, el inhibidor preferente de la recaptación de noradrenalina, la desipramina y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina, el milnaciprán y la duloxetina, producen una disminución de la sensibilidad al dolor, mientras que el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, la fluoxetina, es ineficaz (Mochizucki, D. Psychopharmacol; 2004; Supplm. 1; S15-S19; Hartrick, C.T.; Expert Opin. Investig. Drugs; 2012; 21; 1827-1834). Se están desarrollando varios agentes de investigación no selectivos centrados en los mecanismos noradrenérgicos con el potencial de interacción aditiva o incluso sinérgica entre múltiples mecanismos de acción (Hartrick, 2012).
La polifarmacología es un fenómeno en el que un fármaco se une a varias dianas en lugar de a una sola con una afinidad significativa. El efecto de la polifarmacología en la terapia puede ser positivo (terapia eficaz) y/o negativo (efectos secundarios). Los efectos positivos y/o negativos pueden ser causados por la unión al mismo o a diferentes subconjuntos de objetivos; la unión a algunos objetivos puede no tener ningún efecto. Los fármacos multicomponentes o los fármacos multiobjetivo pueden superar la toxicidad y otros efectos secundarios asociados a dosis elevadas de fármacos individuales contrarrestando la compensación biológica, permitiendo una dosis reducida de cada compuesto o accediendo a mecanismos multiobjetivo específicos del contexto. Dado que los mecanismos multiobjetivo requieren que sus dianas estén disponibles para una acción coordinada, cabría esperar que las sinergias se produjeran en un rango más estrecho de fenotipos celulares dada la expresión diferencial de las dianas de los fármacos de lo que lo harían las actividades de los agentes individuales. De hecho, se ha demostrado experimentalmente que las combinaciones sinérgicas de fármacos normalmente son más específicas para contextos celulares concretos que las actividades de un solo agente, dicha selectividad se consigue mediante la expresión diferencial de las dianas de los fármacos en tipos celulares asociados a efectos terapéuticos, pero no tóxicos (Lehar y col.; Nat. Biotechnol.; 2009; 27; 659-666).
En el caso del dolor crónico, que es una enfermedad multifactorial, los fármacos multiobjetivo pueden producir una intervención farmacológica concertada de múltiples objetivos y vías de señalización que impulsan el dolor. Dado que aprovechan la complejidad biológica, los enfoques multiobjetivo (o fármacos multicomponentes) se encuentran entre las vías más prometedoras para tratar enfermedades multifactoriales tales como el dolor (Gilron y col.; Lancet Neurol.; 2013; 12(11); 1084-1095). De hecho, se ha descrito una interacción sinérgica positiva para varios compuestos, incluidos los analgésicos (Schroder y col; J. Pharmacol. Exp. Ther.; 2011; 337; 312-320; Zhang y col.; Cell Death Dis.; 2014; 5; e1138; Gilron y col., 2013).
Dadas las importantes diferencias en la farmacocinética, el metabolismo y la biodisponibilidad, la reformulación de las combinaciones de medicamentos (fármacos multicomponentes) es un reto. Además, no se puede suponer que dos fármacos que suelen ser seguros cuando se dosifican individualmente sean seguros en combinación. Además de la posibilidad de que se produzcan interacciones fármaco-fármaco adversas, si la teoría de la farmacología de red indica que un efecto sobre el fenotipo puede derivarse de alcanzar múltiples objetivos, entonces esa perturbación fenotípica combinada puede ser eficaz o perjudicial. El mayor desafío para ambas estrategias de combinación de fármacos es el requisito reglamentario de que cada fármaco individual demuestre ser seguro como agente individual y en combinación (Hopkins, A.L.; Nat. Chem. Biol.; 2008; 4; 682-690).
Una estrategia alternativa para la terapia multiobjetivo es diseñar un único compuesto con polifarmacología selectiva (fármaco multiobjetivo). Se ha demostrado que muchos fármacos aprobados actúan sobre múltiples objetivos. La dosificación con un único compuesto puede tener ventajas sobre una combinación de fármacos en términos de farmacocinética y biodistribución equitativas. De hecho, los mínimos en la exposición al fármaco debidos a la incompatibilidad farmacocinética entre los componentes de una terapia combinada pueden crear una ventana de oportunidad de dosis bajas en la que una presión de selección reducida puede conducir a la resistencia al fármaco. En términos de registro de fármacos, la aprobación de un único compuesto que actúe sobre múltiples objetivos se enfrenta a barreras regulatorias significativamente menores que la aprobación de una combinación de nuevos fármacos (Hopkins, 2008).
Así, en una realización preferente, los compuestos de la presente invención que tienen afinidad por las subunidades a26 de los canales de calcio dependientes de voltaje, preferentemente hacia la subunidad a26-1 de los canales de calcio dependientes de voltaje, tienen además un efecto inhibidor hacia el transportador de noradrenalina (TNA) y son, por tanto, más eficaces para tratar el dolor crónico.
Hay dos interacciones potencialmente importantes entre el TNA y la inhibición de subunidades a26-1: 1) sinergia en la analgesia, reduciendo así el riesgo de efectos secundarios específicos y 2) inhibición de las comorbilidades afectivas relacionadas con el dolor, como la ansiedad y/o los comportamientos de tipo depresivo (Nicolson y col.; Harv. Rev. Psychiatry; 2009; 17; 407-420).
1) Las investigaciones preclínicas han demostrado que los gabapentinoides atenúan los comportamientos relacionados con el dolor mediante la activación supraespinal del sistema noradrenérgico descendente (Tanabe y col.; J. Neuroosci. Res.; 2008; Hayashida. K.; Eur. J. Pharmacol.; 2008; 598; 21-26). En consecuencia, la analgesia relacionada con a26-1 mediada por la activación de los receptores a2-adrenérgicos espinales inducida por la NA puede ser potenciada por la inhibición del TNA. Existen algunas pruebas de estudios de combinación en modelos preclínicos de dolor neuropático. La duloxetina oral con gabapentina fue aditiva para reducir la hipersensibilidad inducida por la lesión nerviosa en ratas (Hayashida; 2008). La combinación de los fármacos gabapentina y nortriptilina fue sinérgica en ratones sometidos a dolor orofacial y al modelo de lesión nerviosa periférica (Miranda, H.F. y col.; J. Orofac. Pain; 2013; 27; 361-366; Pharmacology; 2015; 95; 59-64).
2) Se ha demostrado que la modulación farmacológica del TNA y de la subunidad a26-1 produce efectos antidepresivos y ansiolíticos respectivamente (Frampton, J.E.; CNS Drugs; 2014; 28; 835-854; Hajós, M. y col.; CNS Drug Rev.; 2004; 10; 23-44). En consecuencia, un fármaco dual que inhibiera el TNA y la subunidad a26-1 de los CCDV podría también estabilizar las alteraciones del estado de ánimo relacionadas con el dolor, actuando directamente tanto sobre el dolor físico como sobre las posibles alteraciones del estado de ánimo.
Sumario de la invención
La presente invención desvela compuestos novedosos con gran afinidad por la subunidad a25 de los canales de calcio dependientes de voltaje, más específicamente por la subunidad a2b-1 y que en realizaciones preferentes también tienen un efecto inhibidor hacia el transportador de noradrenalina (TNA), resultando así una actividad dual para el tratamiento del dolor y los trastornos relacionados con el dolor.
El objeto principal de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I):
Figure imgf000005_0001
en la que:
R i es un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado o un radical haloalquilo C1-6;
R 2 es un arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado, un radical haloalcoxi C1-6-, un radical haloalquilo C1-6 o un radical hidroxilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S;
n y m son independientemente 0 o 1;
Z 1 y Z 2 se seleccionan independientemente entre un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado; un átomo de halógeno; un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado; un radical cicloalquilo C3-6 ; un radical haloalquilo C1-6; y un radical haloalcoxi C1-6;
-W-R 3 está en posición meta o para;
W es -(CH2)p-; -C(O)- o un enlace;
p es 1 o 2;
R 3 representa uno de los siguientes restos:
Figure imgf000006_0001
en las que
Yi e Y2 son independientemente -CH2 o -C(O)-;
Y3 es -CHR7 o -C(O)-;
Y4 es -CH- o -N-Ra;
R 4 y R5 son independientemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo Ci-a ramificado o no ramificado o un radical -(CH2)q-NRR' en la que q es 0 o 1 y R y R' representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo Ci-a ramificado o no ramificado;
uno o dos de A, B y D representan -N- y los demás son -CH-;
E representa -N- o -CH-;
R6 es un átomo de hidrógeno; un radical alquilo Ci-a ramificado o no ramificado o un radical -C(O)-CH2-NRaaRab en la que R6a y R6b representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo Ci-a ramificado o no ramificado;
R7 es un átomo de hidrógeno
o, como alternativa, R 6 y R7 pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 5 o a miembros;
R8 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo Ci-a ramificado o no ramificado; un átomo de halógeno; un radical alcoxi Ci-a ramificado o no ramificado; un radical hidroxilo; un radical haloalquilo Ci-a o un radical -NR8aR8b donde R8a y R8b son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo Ci-a ramificado o no
a
ramificado;
R9 es un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado o un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
También son un objetivo de la invención diferentes procesos para la preparación de compuestos de fórmula (I). Otro objetivo de la invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I) para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de los trastornos mediados por la subunidad a26-1 y más preferentemente para el tratamiento y/o profilaxis de los trastornos mediados por la subunidad a26-1 de los canales de calcio dependientes de voltaje y/o el transportador de noradrenalina (TNA). Los compuestos de la presente invención son particularmente adecuados para el tratamiento del dolor, especialmente el dolor neuropático y las afecciones relacionadas con el dolor o derivadas del mismo.
También son un objetivo de la invención las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula general (I) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden adaptarse para ser administradas por cualquier vía de administración, ya sea oral o parenteral, tal como por vía pulmonar, nasal, rectal y/o intravenosa. Por lo tanto, la formulación de acuerdo con la invención puede adaptarse para la aplicación tópica o sistémica, en particular para la aplicación dérmica, subcutánea, intramuscular, intraarticular, intraperitoneal, pulmonar, bucal, sublingual, nasal, percutánea, vaginal, oral o parenteral.
Descripción detallada de la invención
La invención se refiere en primer lugar a compuestos de fórmula general (I)
Figure imgf000007_0001
en la que:
R i es un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado o un radical haloalquilo C1-6;
R 2 es un arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado, un radical haloalcoxi C1-6-, un radical haloalquilo C1-6 o un radical hidroxilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S;
n y m son independientemente 0 o 1;
Z 1 y Z 2 se seleccionan independientemente entre un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado; un átomo de halógeno; un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado; un radical cicloalquilo C3-6 ; un radical haloalquilo C1-6; y un radical haloalcoxi C1-6;
-W-R 3 está en posición meta o para;
W es -(CH2)p-; -C(O)- o un enlace;
p es 1 o 2;
R 3 representa uno de los siguientes restos:
Figure imgf000008_0001
5*102
Figure imgf000008_0002
en las que
Yi e Y2 son independientemente -CH2 o -C(O)-;
Y3 es -CHR7 o -C(O)-;
Y4 es -CH- o -N-Ra;
R 4 y R5 son independientemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo Ci-a ramificado o no ramificado o un radical -(CH2)q-NRR' en la que q es 0 o 1 y R y R' representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo Ci-a ramificado o no ramificado;
uno o dos de A, B y D representan -N- y los demás son -CH-;
E representa -N- o -CH-;
R6 es un átomo de hidrógeno; un radical alquilo Ci-a ramificado o no ramificado o un radical -C(O)-CH2-NRaaRab en la que R6a y R6b representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo Ci-a ramificado o no ramificado;
R7 es un átomo de hidrógeno
o, como alternativa, R 6 y R7 pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 5 o a miembros;
R8 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo Ci-a ramificado o no ramificado; un átomo de halógeno; un radical alcoxi Ci-a ramificado o no ramificado; un radical hidroxilo; un radical haloalquilo Ci-a o un radical -NR8aR8b donde R8a y R8b son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo Ci-a ramificado o no ramificado;
R9 es un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado o un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención también pretenden incluir formas marcadas isotópicamente, es decir, compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de al menos un átomo de hidrógeno por un deuterio o tritio o la sustitución de al menos un carbono por un carbono enriquecido 13C o 14C o la sustitución de al menos un nitrógeno por un nitrógeno enriquecido 15N están dentro del ámbito de esta invención.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos están preferentemente en forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otras cosas, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable, excluyendo los aditivos farmacéuticos normales, como diluyentes y vehículo y que no incluye ningún material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza de la sustancia farmacéutica son preferentemente superiores al 50 %, más preferentemente superiores al 70 % y lo más preferentemente superiores al 90 %. En una realización preferente es superior al 95 % del compuesto de fórmula (I) o de sus sales o solvatos.
Cualquier compuesto al que se haga referencia en el presente documento pretende representar dicho compuesto específico, así como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden tener centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en diferentes formas enantioméricas o diastereoméricas. Por lo tanto, cualquier compuesto dado al que se hace referencia en el presente documento pretende representar cualquiera de un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas y mezclas de las mismas. Asimismo, también es posible el estereoisomerismo o el isomerismo geométrico en torno al doble enlace, por lo que en algunos casos la molécula podría existir como isómero (E) o isómero (Z) (isómeros trans y cis). Si la molécula contiene varios dobles enlaces, cada doble enlace tendrá su propia estereoisomería, que podría ser igual o diferente a la estereoisomería de los otros dobles enlaces de la molécula. Además, los compuestos mencionados en el presente documento pueden existir como atropisómeros. Todos los estereoisómeros, incluidos los enantiómeros, los diastereoisómeros, los isómeros geométricos y los atropisómeros de los compuestos mencionados en el presente documento, así como sus mezclas, se consideran dentro del ámbito de la presente invención.
Además, cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento puede existir como tautómeros. Específicamente, el término tautómero se refiere a uno de los dos o más isómeros estructurales de un compuesto que existe en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra. Los pares tautoméricos más comunes son amina-imina, amida- ácido imídico, ceto-enol, lactama-lactima, etc.
Los términos "halógeno" o "halo", como se mencionan en la presente invención, representan flúor, cloro, bromo o yodo. Cuando el término "halo" se combina con otros sustituyentes, como por ejemplo "haloalquilo C1-6 " o "haloalcoxi C1-6 " significa que el radical alquilo o alcoxi puede contener respectivamente al menos un átomo de halógeno.
Un "grupo saliente" es un grupo que en una escisión de enlace heterolítica mantiene el par de electrones del enlace. Los grupos salientes adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen Cl, Br, I y -O-SOR214, en la que R14 es F, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o fenilo opcionalmente sustituido.
Los grupos salientes preferidos son Cl, Br, I, tosilato, mesilato, triflato, nonaflato y fluorosulfonato.
"Alquilo C1-6", como se menciona en la presente invención, son radicales alifáticos saturados. Pueden ser lineales (no ramificados) o ramificados y están opcionalmente sustituidos. Alquilo C1-6, como se expresa en la presente invención, significa un radical alquilo de 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Los radicales alquilo preferidos de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo, butilo, nbutilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1 -dimetiletilo, pentilo, n-pentilo, 1 ,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo o 1 -metilpentilo. Los radicales alquilo más preferidos son alquilo C1-4, tal como metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o 1,1 -dimetiletilo. Los radicales alquilo, como se definen en la presente invención, opcionalmente pueden estar mono o polisustituidos por sustituyentes seleccionados de forma independiente entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado, un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, un radical haloalcoxi C 1-6-, un radical haloalquilo C1-6, un radical trihaloalquilo, un radical hidroxilo y un radical amino tal como, radical -NR4a R4b.
"Alcoxi CW, como se menciona en la presente invención, se entiende que significa un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, unido mediante un enlace de oxígeno al resto de la molécula. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o ferc-butoxi.
"Cicloalquilo C3-6", como se menciona en la presente invención, se entiende que significa hidrocarburos cíclicos saturados e insaturados (pero no aromáticos) que tienen de 3 a 6 átomos de carbono y que pueden estar opcionalmente sin sustituir, mono o polisustituidos. Los ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen preferentemente, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Los radicales cicloalquilo, como se definen en la presente invención, están opcionalmente mono o polisustituidos por sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno, un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado, un radical haloalcoxi C1-6, un radical haloalquilo C1-6, un radical trihaloalquilo o un radical hidroxilo.
"Heterocicloalquilo", como se menciona en la presente invención, se entiende que significa hidrocarburos cíclicos saturados e insaturados (pero no aromáticos), generalmente de 5 o 6 miembros, que pueden estar opcionalmente sin sustituir, mono o polisustituidos y que tienen al menos un heteroátomo en su estructura seleccionado entre N, O y S. Los ejemplos de radicales heterocicloalquilo incluyen preferentemente, pero no se limitan a, pirrolina, pirrolidina, pirazolina, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, azepano o diazepano. Los radicales heterocicloalquilo, como se definen en la presente invención, pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos por sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado, un radical haloalcoxi C1-6, un radical haloalquilo C1-6, un radical trihaloalquilo y un radical hidroxilo. Más preferentemente los heterocicloalquilo en el contexto de la presente invención son sistemas de anillos de 5 o 6 miembros opcionalmente al menos monosustituidos.
"Arilo", como se menciona en la presente invención, se entiende que significa sistemas de anillos con al menos un anillo aromático pero sin heteroátomos, incluso en uno solo de los anillos. Estos radicales arilo pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos por sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado, un radical haloalcoxi C1-6, un radical haloalquilo C1-6 y un radical hidroxilo. Los ejemplos preferidos de radicales arilo incluyen, pero no se limitan, a los radicales fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo, indanilo o antracenilo, que pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos, si no se definen de otro modo. Más preferentemente, arilo en el contexto de la presente invención es un sistema de anillos de 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido.
"Heteroarilo", como se menciona en la presente invención, se entiende que significa sistemas de anillos heterocíclicos que tienen al menos un anillo aromático y pueden contener opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N O y S y pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos por sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado, un radical haloalcoxi C1-6, un radical haloalquilo C1-6, un radical trihaloalquilo y un radical hidroxilo. Los ejemplos preferidos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, furano, benzofurano, pirrol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, tiofeno, quinolina, isoquinolina, ftalazina, triazol, pirazol, isoxazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzimidazol, carbazol o quinazolina. Más preferentemente los heteroarilos en el contexto de la presente invención son sistemas de anillos de 5 o 6 miembros opcionalmente al menos monosustituidos.
"Sistema heterocíclico", como se define en la presente invención, comprende cualquier sistema de anillos carbocíclicos saturado, insaturado o aromático que está opcionalmente al menos monosustituido y que contiene al menos un heteroátomo como miembro del anillo. Los heteroátomos preferidos para estos radicales heterociclilo son N, S u O. Los sustituyentes preferidos para los radicales heterociclilo, de acuerdo con la presente invención, son F, Cl, Br, I, NH2, SH, O h , SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 ramificado o no ramificado y/o alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado.
El término "sistema de anillo" de acuerdo con la presente invención se refiere a un sistema que consiste en al menos un anillo de átomos conectados, pero que incluye también sistemas en los que dos o más anillos de átomos conectados están unidos, significando "unidos" que los respectivos anillos comparten uno (como una espiroestructura), dos o más átomos siendo un miembro o miembros de ambos anillos unidos. El "sistema de anillo" así definido comprende anillos carbocíclicos saturados, insaturados o aromáticos que contienen opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo y que están opcionalmente al menos monosustituidos y pueden unirse a otros sistemas de anillo carbocíclicos tales como radicales arilo, radicales heteroarilo, radicales cicloalquilo, etc.
Los términos "condensado", "anulado" o "anelado" también son utilizados por los expertos en la materia para designar este tipo de unión.
El término "sal" debe entenderse como cualquier forma del compuesto activo según la invención en la que éste asume una forma iónica o está cargado y se acopla con un contraión (un catión o anión) o está en solución. Por ello también deben entenderse los complejos del compuesto activo con otras moléculas e iones, en particular los complejos que se complejan a través de interacciones iónicas. La definición incluye especialmente las sales fisiológicamente aceptables, esta expresión debe entenderse como equivalente a "sales farmacológicamente aceptables".
La expresión "sales fisiológicamente aceptables" en el contexto de esta invención significa cualquier sal que se tolera fisiológicamente (normalmente significa que no es tóxica, particularmente como resultado del contraión) cuando se usa de manera apropiada para un tratamiento, en particular aplicado o usado en seres humanos y/o mamíferos. Estas sales fisiológicamente aceptables pueden formarse con cationes o bases y, en el contexto de la presente invención, se entiende que son sales formadas por al menos un compuesto utilizado de acuerdo con la invención -normalmente un ácido (desprotonado)-tal como un anión y al menos un catión fisiológicamente tolerado, preferentemente inorgánico, en particular cuando se utiliza en seres humanos y/o mamíferos. Se prefieren en particular las sales con metales alcalinos y alcalinotérreos, así como las formadas con cationes de amonio (NH4+). Las sales preferidas son las formadas con (mono) o (di)sodio, (mono) o (di)potasio, magnesio o calcio. Estas sales fisiológicamente aceptables también pueden formarse con aniones o ácidos y, en el contexto de esta invención, se entiende que son sales formadas por al menos un compuesto utilizado de acuerdo con la invención -normalmente protonado, por ejemplo en nitrógeno- tal como un catión y al menos un anión fisiológicamente tolerado, en particular cuando se utiliza en seres humanos y/o mamíferosEsta definición incluye específicamente en el contexto de la presente invención una sal formada por un ácido fisiológicamente tolerado, es decir, sales de un compuesto activo específico con ácidos orgánicos o inorgánicos fisiológicamente tolerados - en particular cuando se utilizan en seres humanos y/o mamíferos. Son ejemplos de este tipo de sales las formadas con: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido cítrico.
El término "solvato" debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo según la invención en la que este compuesto se ha unido a él a través de una unión no covalente a otra molécula (lo más probable un disolvente polar), especialmente incluye hidratos y alcoholatos, por ejemplo, metanolato.
En una realización particular y preferente de la invención, R2 es un radical fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado, un radical haloalcoxi C1-6, un radical haloalquilo C1-6 o un radical hidroxilo o un radical tiofeno opcionalmente sustituido. Más preferentemente, el radical fenilo está sin sustituir o sustituido por un átomo de halógeno, preferentemente F y el radical tiofeno está sin sustituir.
En otra realización particular y preferente de la invención, R3 se selecciona de:
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Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
en las que R4, R5, R6, R 8 y R9 son como se han definido anteriormente.
En otra realización particular y preferente de la invención, R3 se selecciona de:
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
en las que R4, R5, R6, y R8 son como se ha definido anteriormente.
En otra realización particular de la invención, Z i y Z 2 se seleccionan independientemente de un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado; un radical cicloalquilo C3-6 y un átomo de halógeno. En una realización preferente de la invención, Z i y Z 2 representan independientemente un átomo de hidrógeno, F, ciclopropilo o metilo. En otra realización particular más de la invención, Z 1 y Z 2 se seleccionan independientemente de un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado y un átomo de halógeno. En una realización preferente de la invención, Z i y Z 2 representan independientemente un átomo de hidrógeno, F o metilo. En una realización más preferente de la invención, Z 1 y Z 2 representan un átomo de hidrógeno.
Otra realización particular de la invención es aquella en la que R 4 y R 5 son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical -(CH2)q-NRR' en la que q es 0 o 1 y R y R' son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente etilo. En una realización preferente de la invención, R 4 y R 5 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical -(CH2)q-NRR' donde q es 1 y R y R' son independientemente un átomo de hidrógeno o etilo. En la realización preferente de la invención tanto R 4 como R 5 representan átomo de hidrógeno o uno de ellos representa un átomo de hidrógeno y el otro un radical -(CH2)q-NRR' en la que q es 1 , R es un átomo de hidrógeno y R' es etilo.
Otra realización particular más es aquella en la que R6 es un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente metilo, etilo o isopropilo o un radical -C(O)-CH2-NR6aR6b en la que R6 a y R6 b son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente etilo y R 7 es un átomo de hidrógeno. En una realización preferente de la invención R6 es metilo, etilo, isopropilo o un radical -C(O)-CH2-NR6aR6b, siendo R6 a un átomo de hidrógeno y R6 b etilo y R7 es un átomo de hidrógeno.
En otra realización particular de la invención, R6 y R7 forman un anillo de pirrolidina.
Otra realización particular de la invención contempla que R8 sea un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente metilo; un átomo de halógeno, preferentemente F; un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente metoxi; un radical hidroxilo; un radical haloalquilo C1-6, preferentemente trifluorometilo o un radical -NR8aR8b en la que R 8 a y R8 b son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente metilo o etilo. Otra realización particular de la invención contempla que R8 sea un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente metilo; un átomo de halógeno, preferentemente F; un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente metoxi; un radical haloalquilo C1-6, preferentemente trifluorometilo o un radical -NR8aR8b en la que R8 a y R8 b son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente metilo o etilo. En una realización preferente de la invención R8 es un átomo de hidrógeno, metilo, F, metoxi, trifluorometilo o un radical -NR8aR8b en la que R8 a y R8 b representan independientemente un átomo de hidrógeno, metilo o etilo. En la realización preferente R8 es un átomo de hidrógeno.
Otra realización particular de la invención contempla que R 9 sea un metilo o un metoxi.
Una realización particularmente preferente de la invención está representada por compuestos de fórmula general (I) en la que:
R i es un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado o un radical haloalquilo C1-6;
R 2 es un radical fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado, un radical haloalcoxi C1-6, un radical haloalquilo C1-6 o un radical hidroxilo o un radical tiofeno no sustituido;
n y m son independientemente 0 o 1;
Z i y Z 2 se seleccionan independientemente entre un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente metilo; un radical cicloalquilo C3-6, preferentemente ciclopropilo y un átomo de halógeno, preferentemente F;
-W-R 3 está en posición meta o para;
W es -(CH2)p-; -C(O)- o un enlace;
p es 1 o 2;
R 3 representa uno de los siguientes restos:
Ċ
Figure imgf000018_0001
e
Figure imgf000019_0001
R 4 y R8 son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical -(CH2)q-NRR' en la que q es 0 o 1 y R y R' son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente etilo;
R6 es un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente metilo, etilo o isopropilo o un radical -C(O)-CH2-NR6aR6b donde R6 a y R6 b son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente etilo;
R 7 es un átomo de hidrógeno;
o alternativamente, R6 y R 7 forman un anillo de pirrolidina;
R8 es un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente metilo; un átomo de halógeno, preferentemente F; un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente metoxi; un radical hidroxilo; un radical haloalquilo C1-6, preferentemente trifluorometilo o un radical -NR8aR8b en la que R8 a y R8 b son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente metilo o etilo;
R 9 es un metilo o un metoxi
o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización particularmente preferente de la invención está representada por compuestos de fórmula general (I) en la que:
R i es un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado o un radical haloalquilo C1-6;
R 2 es un radical fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado, un radical haloalcoxi C1-6, un radical haloalquilo C1-6 o un radical hidroxilo o un radical tiofeno no sustituido;
n y m son independientemente 0 o 1;
Z i y Z 2 se seleccionan independientemente entre un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente metilo y un átomo de halógeno, preferentemente F;
-W-R 3 está en posición meta o para;
W es -(CH2)p-; -C(O)- o un enlace;
p es 1 o 2;
R 3 representa uno de los siguientes restos:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
R4 y R8 son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical -(CH2)q-NRR' en la que q es 0 o 1 y R y R' son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente etilo;
R6 es un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente metilo, etilo o isopropilo o un radical -C(O)-CH2-NR6a R6b en la que R6a y R6b son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente etilo;
R7 es un átomo de hidrógeno
O, alternativamente, R6 y R7 forman un anillo de pirrolidina;
R8 es un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente metilo; un átomo de halógeno, preferentemente F; un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente metoxi; un radical haloalquilo C1-6, preferentemente trifluorometilo o un radical -NR8aR8b en la que R8a y R8b son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente metilo o etilo
a sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra realización particularmente preferente de la invención está representada por compuestos de fórmula (I) que tienen las siguientes subfórmulas (ha), (hb), (hc), (I2a1), (I2a2), (I2a3), (I2a4), (I2b1), (I2b2), (I2b3), (I2b4), (hci), (I2c2), (I2c3), (I2d1), (I2d2), (I2d3), (I3a), (I3b) o (I3c):
Figure imgf000023_0001
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en las que Ri, R2, R34, R5, R6, R8, R9, W, Z1, Z2, n y m son como se han definido anteriormente y R2a es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado; un radical alcoxi C1-6 ramificado
o no ramificado; un radical haloalcoxi C1-6 o un radical haloalquilo C1-6, más preferentemente un átomo de hidrógeno
o un átomo de halógeno, especialmente F
o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra realización particularmente preferente de la invención está representada por compuestos de fórmula (I) que
tienen las subfórmulas descritas anteriormente (ha), (hb), (hc), (I2a1), (I2a2), (I2.3), (I2a4), (I2b1), (I2b2), (I2b3), (I2c2), (I2c3), (I2d1), (I2d2), (I2d3), (I3a), (I3b) o (I3c);en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, W, Z1, Z2, n y m son como se
definen anteriormente y R2a es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado; un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado; un radical haloalcoxi C1-6 o un radical haloalquilo C1-6, más preferentemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, especialmente F
o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) descrita anteriormente, (ha), (hb), (hc),
(12a1), (I2a2), (I2a3), (I2a4), (I2b1), (I2b2), (I2b3), (I2b4), (I2c1), (I2c2), (hcs), (I2d1), (I2d2), (I2d3), (ha), enantiómeros dependiendo de la presencia de centros quirales o isómeros dependiendo de la presencia de dobles enlaces (por ejemplo, Z, E). Los isómeros individuales, los enantiómeros o los diastereoisómeros y las mezclas de
los mismos entran en el ámbito de la presente invención.
Entre todos los compuestos descritos en la fórmula general (I), se prefieren los siguientes compuestos por mostrar un efecto inhibidor intenso hacia la subunidad a25-1 de los canales de calcio dependientes de voltaje (CCDV):
[1] N-metil-3-(3-((1-metil-1,2,3,5-tetrahidro-4H-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)metil)fenoxi)-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[2] (4-metil-1,4-diazepan-1-il)(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)metanona;
[3 ] (4-metil-1,4-diazepan-1-il)(3-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)fenil)metanona;
[4 ] (1-metil-1,2,3,5-tetrahidro-4H-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)metanona;
[5] N-metil-3-(3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenoxi)-3-fenilpropan-1-amina;
[6] N-metil-3-((3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)bencil)oxi)-3-fenilpropan-1-amina;
[7 ] N-metil-3-((3-(1-metil-1,2,3,5-tetrahidro-4H-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)bencil)oxi)-3-fenilpropan-1-amina;
[8] N-metil-3-(3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenoxi)-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[9 ] N-metil-3-(3-(1-metil-1,2,3,5-tetrahidro-4H-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)fenoxi)-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[10] N-metil-3-((3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)bencil)oxi)-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[11 ] 2-(etilamino)-1-(4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi) fenil)-1,4-diazepan-1-il)etan-1-ona;
[12] (S)-N-metil-3-((3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)bencil)oxi)-3-fenilpropan-1-amina;
[13 ] (R)-N-metil-3-((3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)bencil)oxi)-3-fenilpropan-1-amina;
[14] (R)-1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[15] (S)-1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[16] 1-(3-((3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)metil)fenil)azepan-2-ona;
[17] 1-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)azepan-2-ona;
[18] (R)-3-(etilamino)-1-(3-((S)-3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)azepan-2-ona;
[19] (s)-3-(etilamino)-1-(3-((s)-3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)azepan-2-ona;
[20 ] (R)-3-((etilamino)metil)-1-(3-((S)-3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)fenil)azepan-2-ona;
[21 ] (S)-3-((etilamino)metil)-1-(3-((S)-3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)fenil)azepan-2-ona;
[22 ] (R)-7-((etilamino)metil)-1-metil-4-(3-((S)-3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[23 ] (s)-7-((etilamino)metil)-1-metil-4-(3-((s)-3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[24 ] (s)-6-((etilamino)metil)-1-metil-4-(3-((s)-3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[25 ] (R)-6-((etilamino)metil)-1-metil-4-(3-((s)-3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[26] 1-iTietil-4-(3-((3-(iTietilaiTiino)-1-femlpropoxi)iTietil)feml)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pindo[3,2-e][1,4]diazepin-5-ona;
[27 ] 8-fluoro-1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,2-e][1,4]diazepin-5-ona;
[28] 1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,4-e][1,4]diazepin-5-ona;
[29 ] 8-(etilamino)-1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[30] (S)-5-(3-(((S)-3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidro-6H-benzo[f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6-ona;
[31] (S)-5-(3-(((R)-3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidro-6H-benzo[f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6-ona;
[32] 1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona,
[33] 1-(3-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)fenil)azepan-2-ona;
[34] 1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[35] 1-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)azepan-2-ona;
[36] 4-metil-1-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,4-diazepan-2-ona;
[37] 4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[38] 1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[39 ] 4-(3-((1-(2-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)metil)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[40] 4-(3-((1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)metil)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[41] (R)-4-(3-((1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)metil)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[42] (S)-4-(3-((1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)metil)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[43] 4-(3-((3-(etilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[44] 4-((3-((3-(2-fluoroetil)amino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[45] 1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[46] 1-metil-4-(4-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[47] (R)-1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[48] 1,8-dimetil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[49] (S)-1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[50] 1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[51 ] 1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona;
[52 ] 4-metil-1-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-2-ona;
[53 ] 1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[54 ] (S)-8-(etilamino)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[55] (S)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[56] (R)-8-(etilamino)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[57] 1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,2-e][1,4]diazepin-5-ona;
[58] 1-etil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[59 ] 4-(3-(3-(Metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[60] 1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[60] 1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[61] (S)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[62] (R)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[63] (R)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[64] (R)-1,8-dimetil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[65] (S)-1,8-dimetil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[66] (S)-1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[67] (R)-1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[68] 1-(etilglicil)-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[69] 8-(etilamino)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[70] 8-(dimetilamino)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[71] 1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[72 ] 1,8-dimetil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[73] 1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,4-e][1,4]diazepin-5-ona;
[74 ] 8-fluoro-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,2-e][1,4]diazepin-5-ona;
[75] 1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[76] (R)-1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[77] (S)-1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[78] 1,8-dimetil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[79] (R)-1,8-dimetil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[80] (S)-1,8-dimetil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[81] (S)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-8-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[82] (S)-8-metoxi-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[83] (S)-8-amino-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[84] 1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)metil)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[85] 1-metil-4-(4-((2-(metilamino)-1-feniletoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[86] (R)-7-((etilamino)metil)-1-metil-4-(3-((S)-3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[87] (s)-7-((etilamino)metil)-1-metil-4-(3-((s)-3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[88] 1-metil-4-(4-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[89] 1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][l,4]diazepin-5-ona;
[90] (S)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[91] (S)-1,8-dimetil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[92] (S)-8-(etilamino)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[93] (S)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-8-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[94] (S)-8-metoxi-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[95] (S)-8-(dimetilamino)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[96] (S)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,4-e][1,4]diazepin-5-ona;
[97] (S)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,2-e][1,4]diazepin-5-ona;
[98] (S)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[99] 1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[100] 1,8-dimetil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[101] 1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,4-diazepan-5-ona;
[102 ] N-metil-3-(4-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil)fenoxi)-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[103 ] (S)-8-amino-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[104] (S)-5-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-4-ona;
[105] (S)-2-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-1-ona;
[106] 1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[107 ] (S)-1-metil-4-(2-metil-4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[108] (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3 e][1,4]diazepin-5-ona;
[109] 1-metil-4-(4-((2-(metilamino)-1-feniletoxi)metil)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[110] 1,8-dimetil-4-(4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[111] 8-(etilamino)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[112] 1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[113] 1-metN-4-(3-(3-(irietNaiTiino)-1-femlpropoxi)bendl)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[114] (S)-1-metN-4-(2-irietN-4-(3-(iTietNaiTiino)-1-femlpropoxi)bendl)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pindo[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[115] 4-(4-(1-(4-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[116] (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(metNairiino)-1-femlpropoxi)bendl)-1-iTietiM,2,3,4-tetrahidro-5H-pindo[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[117] 4-(4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[118a] (R)-4-(etilamino)-1-(3-((S)-3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il) propoxi)fenil)azepan-2-ona;
[118b] (s)-4-(etilamino)-1-(3-((s)-3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il) propoxi)fenil)azepan-2-ona;
[119] 4-(2-fluoro-5-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[120] (S)-4-(3-fluoro-5-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[121] 4-(3-fluoro-5-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[122] 4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona;
[123] 4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[124] (S)-2-metil-5-(2-metil-4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-4-ona;
[125] (S)-7-fluoro-1-metil-4-(2-metil-4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[126] (S)-4-(2-doro-4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[127] (S)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)-2-(trifluorometil)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[128] (s)-4-(2-cidopropil-4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[129] 4-(2-fluoro-4-(1-(2-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[130] (S)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)-2-(trifluorometil)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[131] 8-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[132] (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-8-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[133] (S)-4-(2-cidopropil-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[134] (S)-2-etoximetoxi-5-(2-metil-4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-4-ona;
[135] (R)-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[136] (S)-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[137] (S)-8-amino-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[138] (S)-8-amino-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[139] (S)-5-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-4-ona;
[140] (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-7-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,4-e][1,4]diazepin-5-ona;
[141] (S)-4-(2-doro-4-(3-(metNairiino)-1-femlpropoxi)bendl)-1-iTietiM,2,3,4-tetrahidro-5H-pindo[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[142] (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-8-hidroxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[143] (s)-7-fluoro-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[144] (S)-5-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-2-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-4-ona;
[145] (S)-5-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-4-ona;
[146] (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-9-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,4-e][1,4]diazepin-5-ona;
[147] (R)-8-(etilamino)-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[148] (S)-8-(etilamino)-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[149] (S)-4-(2-doro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[150] (R)-4-(4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[151] (S)-4-(4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[152] (S)-4-(2-fluoro-4-(1-(2-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona y
[153] (S)-8-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Entre los compuestos de fórmula general (I) algunos subgrupos de compuestos han mostrado además una afinidad dual hacia la subunidad a25-1 de los canales de calcio dependientes de voltaje (CCDV) y el transportador de noradrenalina (TNA). Estos compuestos que tienen afinidad dual representan las realizaciones preferentes de la invención y están representados entre uno de los siguientes de fórmula (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (li), (Ij), (lk) o (lm):
Figure imgf000029_0001
en las que Ri, R5, R6, R8, R9, Y1, Y2, W, Z1, A, B, D, E, n y m son como se han definido anteriormente.
Los compuestos que tienen doble afinidad hacia la subunidad a25-1 de los canales de calcio dependientes de voltaje (CCDV) y el transportador de noradrenalina (TNA) que representan las realizaciones preferentes de la invención están representados preferentemente entre una de las fórmulas descritas anteriormente (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (li) o (Ij); en las que R1, R5, R6, R8, Y1, Y2, W, Z1, A, B, D, E, n y m son como se han definido anteriormente.
Los compuestos preferidos de la invención que muestran un efecto inhibidor dual hacia la subunidad a25-1 de los canales de calcio dependientes de voltaje (CCDV) y el transportador de noradrenalina (TNA) se seleccionan del siguiente grupo:
[1] N-metil-3-(3-((1-metil-1,2,3,5-tetrahidro-4H-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)metil)fenoxi)-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[3] (4-metil-1,4-diazepan-1-il)(3-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)fenil)metanona;
[6 ] N-metil-3-((3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)bencil)oxi)-3-fenilpropan-1-amina;
[7 ] N-metil-3-((3-(1-metil-1,2,3,5-tetrahidro-4H-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)bencil)oxi)-3-fenilpropan-1-amina;
[10] N-metil-3-((3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)bencil)oxi)-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[29 ] 8-(etilamino)-1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[34] 1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[37] 4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[50] 1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[54 ] (S)-8-(etilamino)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[55] (S)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[56] (R)-8-(etilamino)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[58] 1-etil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[60] 1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[61] (S)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[65] (s)-1,8-dimetil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[66] (S)-1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[67] (R)-1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[69] 8-(etilamino)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[70] 8-(dimetilamino)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[71] 1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[72] 1,8-dimetil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[75] 1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[76] (R)-1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[77] (S)-1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[78] 1,8-dimetil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[80] (S)-1,8-dimetil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[81] (S)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-8-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona; ,
[82] (S)-8-metoxi-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[83] (S)-8-amino-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[84] 1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)metil)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[86] (R)-7-((etilamino)metil)-1-metil-4-(3-((S)-3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[90] (S)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[91] (S)-1,8-dimetil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[92] (S)-8-(etilamino)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[93] (S)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-8-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[94] (S)-8-metoxi-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[96] (S)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,4-e][1,4]diazepin-5-ona;
[97] (S)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,2-e][1,4]diazepin-5-ona;
[98] (S)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[99] 1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[100] 1,8-dimetil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[103] (S)-8-amino-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[104] (S)-5-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-4-ona;
[105] (S)-2-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-1-ona;
[108] (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[110] 1,8-dimetil-4-(4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[111 ] 8-(etilamino)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[114] (S)-1-metil-4-(2-metil-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[115] 4-(4-(1-(4-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[116] (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[117] 4-(4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[119] 4-(2-fluoro-5-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[120] (S)-4-(3-fluoro-5-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[121] 4-(3-fluoro-5-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[123] 4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[126] (S)-4-(2-doro-4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[129] 4-(2-fluoro-4-(1-(2-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3 e][1,4]diazepin-5-ona;
[131] 8-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[132] (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-8-metoxi-1-metiM,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[134] (S)-2-metoxi-5-(2-metil-4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-4-ona;
[136] (S)-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[137] (S)-8-amino-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[138] (S)-8-amino-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[139] (S)-5-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-4-ona;
[140] (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-7-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,4-e][1,4]diazepin-5-ona;
[141] (S)-4-(2-cloro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1-metiM,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[142] (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-8-hidroxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[143] (S)-7-fluoro-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[144] (S)-5-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-2-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-4-ona;
[145] (S)-5-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-4-ona;
[148] (S)-8-(etilamino)-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[149] (S)-4-(2-doro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[150] (R)-4-(4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[151] (S)-4-(4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[152] (S)-4-(2-fluoro-4-(1-(2-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona y
[153] (S)-8-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la invención se refiere a los procedimientos de obtención de compuestos de fórmula general (I). Se han desarrollado varios procedimientos para la obtención de todos los compuestos de la invención. Algunos de ellos se explicarán a continuación en los procedimientos A, B y C.
Los productos de reacción obtenidos pueden, si se desea, purificarse por procedimientos convencionales, tales como cristalización y cromatografía. Cuando los procesos descritos a continuación para la preparación de los compuestos de la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como la cromatografía preparativa. Si hay centros quirales, los compuestos pueden prepararse en forma racémica o en enantiómeros individuales pueden prepararse por síntesis o por resolución enantioespecífica.
PROCEDIMIENTO A
El procedimiento A representa un primer proceso para sintetizar compuestos según la fórmula general (I). El procedimiento A permite la preparación de compuestos de fórmula general (Ia), es decir, compuestos de fórmula (I) en los que m es 0. Se describen dos procedimientos para obtener compuestos de fórmula (Ia), concretamente, el procedimiento A1 y el A2.
Procedimiento A1
Se describe un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general (Ia):
Figure imgf000032_0001
que comprende:
la reacción de un compuesto de fórmula (IIa):
Figure imgf000032_0002
con un compuesto de fórmula (Illa) o (IlIb):
Figure imgf000032_0003
donde R1, R2, R3, W, Z1, Zy2 n son como se definen antes y GS es un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato, nosilato o triflato.
En el caso de que la reacción se lleve a cabo entre un compuesto de fórmula (IIa) y un compuesto hidroxilado de fórmula (IIIa), la reacción se realiza en condiciones convencionales de Mitsunobu tratando un alcohol de fórmula (IIa) con un compuesto de fórmula (IIIa) en presencia de un compuesto azo tal como, 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP), diisopropilazodicarboxilato (DIAD) o azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y una fosfina tal como tributilfosfina o trifenilfosfina. La reacción de Mitsunobu se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como tolueno o tetrahidrofurano (THF); a una temperatura adecuada comprendida entre 0 °C y la temperatura de reflujo, preferentemente a temperatura ambiente o, como alternativa, las reacciones pueden llevarse a cabo en un reactor de microondas.
Cuando la reacción se lleva a cabo entre un compuesto de fórmula (IIa) y un compuesto de fórmula (IIIb), la reacción se realiza en condiciones convencionales de sustitución nucleófila aromática tratando un alcohol de fórmula (IIa) con un compuesto de fórmula (IIIb) en la que GS representa un grupo saliente (preferentemente fluoro), en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente adecuado, tal como un disolvente aprótico polar, preferentemente dimetilformamida (DMF) o dimetilacetamida; a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente de calentamiento o, como alternativa, las reacciones pueden llevarse a cabo en un reactor de microondas. Como alternativa, cuando GS es triflato, bromo o yodo, el compuesto de fórmula (IIIb) puede introducirse en condiciones de acoplamiento cruzado, utilizando un catalizador de Pd o Cu y un ligando adecuado.
El compuesto de fórmula (IIa) está disponible en el mercado o puede obtenerse mediante la reducción de las cetonas correspondientes, preferentemente utilizando una fuente de hidruro. Además, la reducción puede realizarse en condiciones asimétricas descritas en la bibliografía para obtener compuestos quirales de fórmula (IIa) en forma enantiopura. A modo de ejemplo, la reducción quiral puede realizarse utilizando una fuente de hidruro tal como el complejo borano-tetrahidrofurano o el complejo borano-dimetilsulfuro, en presencia de un catalizador de oxazaborolidina Corey-Bakshi-Shibata, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o tolueno, a una temperatura adecuada, preferentemente comprendida entre 0 °C y temperatura ambiente.
Como alternativa, el compuesto de fórmula (IIa) puede obtenerse por desprotección de un compuesto de fórmula (IIa)-P (véase el esquema 1) protegido con cualquier grupo protector adecuado (P), tal como por ejemplo Boc (tercbutoxicarbonilo) o Teoc (2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo). La desprotección de Boc o Teoc puede efectuarse por cualquier procedimiento adecuado, tal como tratamiento con un ácido, preferentemente HCl o ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano, diclorometano (DCM), acetato de etilo o una mezcla de un disolvente orgánico y agua; alternativamente, por tratamiento con ZnBr2 en un disolvente orgánico, preferentemente DCM. Como alternativa, para la desprotección de Teoc, por reacción con CsF en un disolvente orgánico, preferentemente DMF a una temperatura de 20-130 °C, alternativamente con irradiación por microondas.
También puede obtenerse el compuesto (IIa) mediante la incorporación del grupo amino en un compuesto de fórmula (Ila)-GS por una reacción de alquilación con el compuesto (VI) (véase el esquema 1).La reacción de alquilación se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como etanol, dimetilformamida, dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo (ACN) o una mezcla de un disolvente orgánico y agua, preferentemente etanol; opcionalmente en presencia de una base tal como K2CO3 o trietilamina (TEA); a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente calentamiento o, como alternativa, las reacciones pueden llevarse a cabo en un reactor de microondas. Además, puede utilizarse un agente activador tal como el yoduro de sodio o el yoduro de potasio.
Los compuestos de fórmula (Illa), (IIIb) o (VI) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por los procedimientos convencionales descritos en la bibliografía.
Procedimiento A2
Otro procedimiento alternativo para la preparación de un compuesto de fórmula general (Ia) comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IV-GS):
Figure imgf000033_0001
con un compuesto de fórmula (VI):
H2NR1 (VI)
en la que R1, R2, R3, W, Z1, Z 2 y n son como se definen antes y GS representa un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato, nosilato o triflato.
La reacción de alquilación se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como etanol, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o una mezcla de un disolvente orgánico y agua, preferentemente etanol; opcionalmente en presencia de una base tal como K2CO3 o trietilamina; a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente de calentamiento o, como alternativa, las reacciones pueden llevarse a cabo en un reactor de microondas. Además, puede utilizarse un agente activador tal como el yoduro de sodio o el yoduro de potasio.
El compuesto de fórmula (IV)-GS puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (IIb)-GS donde GS representa un grupo saliente (tal como cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato, nosilato o triflato) con un compuesto de fórmula (IIIa) (véase el esquema 1). La reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base, tal como hidruro de sodio. La reacción de alquilación se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida, a una temperatura adecuada comprendida entre 0 °C y la temperatura de reflujo, preferentemente a temperatura ambiente.
PROCEDIMIENTO B
El procedimiento B representa un proceso para sintetizar compuestos de acuerdo con la fórmula general (Ib), concretamente, compuestos de fórmula general (I) donde m es 1. Se describen dos procedimientos para obtener compuestos de fórmula (Ib), en concreto, el procedimiento B1 y el B2.
Procedimiento B1
En un primer proceso se describe la preparación de un compuesto de fórmula general (Ib):
Figure imgf000034_0001
que comprende:
a) la reacción entre un compuesto de fórmula (IIa):
Figure imgf000034_0002
con un compuesto de fórmula (IIIc):
Figure imgf000034_0003
en la que R1, R2, R3, W, Z1, Z2 y n son como se ha definido antes y GS representa un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato, nosilato o triflato.
La reacción entre el compuesto de fórmula (IIa) con un agente de alquilación de fórmula (IIIc) se lleva a cabo en presencia de una base fuerte, tal como hidruro de sodio o ferc-butóxido de potasio. La reacción de alquilación se lleva a cabo preferentemente en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida, a una temperatura adecuada comprendida entre 0 °C y la temperatura de reflujo, preferentemente la temperatura ambiente o, como alternativa, las reacciones pueden llevarse a cabo en un reactor de microondas. Además, puede utilizarse un agente activador tal como el yoduro de sodio o un catalizador de transferencia de fase tal como el yoduro de tetrabutilamonio.
Procedimiento B2
El segundo procedimiento para preparar compuestos de fórmula (Ib) comprende la desprotección de un compuesto de fórmula (V)-P:
Figure imgf000035_0001
en la que Ri, R2, R3, W, Zi, Z2 y n son como se ha definido anteriormente y P representa un grupo protector tal como, por ejemplo, Boc (terc-butoxicarbonilo) o Teoc (2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo).
La desprotección de Boc o Teoc puede efectuarse por cualquier procedimiento adecuado, tal como el tratamiento con un ácido, preferentemente HCl o ácido trifluoroacético en un disolvente apropiado, tal como 1,4-dioxano, DCM, acetato de etilo o una mezcla de un disolvente orgánico y agua; alternativamente, por tratamiento con ZnBr2 en un disolvente orgánico, preferentemente DCM. Como alternativa, para la desprotección de Teoc, por reacción con CsF en un disolvente orgánico, preferentemente DMF a una intervalo de temperatura de 20-130 °C, como alternativa con irradiación por microondas.
El esquema 1 siguiente resume las rutas sintéticas de los procedimientos A (incluyendo A1 y A2) y B (incluyendo B1 y B2).
Esquema 1
Figure imgf000035_0002
El procedimiento C representa el tercer proceso para sintetizar compuestos de acuerdo con la fórmula general (I). En este sentido, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general (I):
Figure imgf000036_0001
a partir de un compuesto de fórmula (VII):
Figure imgf000036_0002
en la que R1, R2, R3, W, Z1, Z2, m y n son como se han definido anteriormente y en la que A puede representar un aldehído, un ácido carboxílico, un grupo saliente adecuado o un grupo -(CH2)p-GS en la que GS representa un grupo saliente adecuado y p es 1 o 2 y en el que la reacción depende de la naturaleza de A y W resultando que la reacción comprende:
- una reacción de aminación reductora en presencia de un agente reductor, cuando A es un aldehído y W es -(CH2)p-;
- la reacción en presencia de un reactivo activador de ácido carboxílico, cuando A es un ácido carboxílico y W es un grupo -C(O)-;
- una reacción de acoplamiento en presencia de un catalizador metálico, cuando A es un buen grupo saliente y W es un enlace o
- una reacción en presencia de una base, cuando A es un grupo -(CH2)p-GS y W es un grupo -(CH2)p-.
Como se ha explicado anteriormente, la reacción de un producto intermedio de fórmula general (VII) o de sus homólogos (VII)-P y (VII)-GS (véase el esquema 2 a continuación) para dar un compuesto de fórmula (I) (o sus homólogos (IV/V)-P e (IV/V)-GS, respectivamente) puede llevarse a cabo en diferentes condiciones de reacción, dependiendo de la naturaleza de los grupos A y R-W3:
- Cuando A es un aldehído y W es -(CH2)p-, por reacción de aminación reductora en presencia de un reactivo reductor, preferentemente triacetoxiborhidruro de sodio, en presencia de una base, preferentemente diisopropiletilamina (DIPEA) o trietilamina (TEA), en un disolvente orgánico, preferentemente 1,2-dicloroetano (DCE).
- Cuando A es un ácido carboxílico y W es -C(O)-, en presencia de un reactivo activador de ácido carboxílico, preferentemente HATU (2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio) o EDCI (clorhidrato de N-(3-dimetil-aminopropil)-N-etilcarbodiimida), en presencia de una base, preferentemente DIPEA (N,N-diisopropiletilamina) o TEA, en un disolvente orgánico, preferentemente diclorometano (DCM). Como alternativa, por conversión al producto intermedio de cloruro de ácido utilizando cualquier procedimiento adecuado.
- Cuando A es un buen grupo saliente tal como un átomo de halógeno y W es un enlace, utilizando un acoplamiento catalizado por metales, por ejemplo, en presencia de una sal de cobre como catalizador, preferentemente CuI, un ligando apropiado, preferentemente N7,N2-dimetiletan-7,2-diamina o prolina y una base inorgánica, preferentemente K3PO4 o K2CO3 en un disolvente orgánico, preferentemente 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida (DMF) o DMSO, en un intervalo de temperatura de 80-130 °C. Como alternativa, en presencia de polvo de cobre, en un disolvente polar, preferentemente agua, en un intervalo de temperatura de 80 °C y la temperatura de reflujo. Como alternativa, en presencia de un catalizador de Pd, preferentemente Pd2(dba) 3y un ligando adecuado, preferentemente 2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (Xphos), en presencia de una base, preferentemente NaOtBu, en un disolvente orgánico, preferentemente tolueno o 1,4-dioxano, en un intervalo de temperatura de 50-150 °C.
- Cuando A es un grupo -(CH2VGS (donde GS es un buen grupo saliente tal como un átomo de halógeno o un sulfonato), y W es -(CH2)p-, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base, preferentemente NaH, DIPEA o TEA, en un disolvente orgánico, preferentemente DMF o THF, a una temperatura adecuada, preferentemente en el intervalo de 0-100 °C. Como alternativa, en presencia de yoduro de tetrabutilamonio (TBAI).
En el esquema 2 se representan las diferentes rutas de síntesis, incluyendo el procedimiento C, así como las reacciones para preparar los compuestos intermedios para dichas reacciones:
Esquema 2
Figure imgf000037_0001
En el esquema 2, Ri, R2, R3, W, Zi, Z2, m y n son como los definidos anteriormente para los compuestos de fórmula (I), GS representa un grupo saliente (tal como cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato, nosilato o triflato), P representa un grupo protector de la función amino, tal como Boc (ferc-butoxicarbonilo) o Teoc (2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo) y A representa una función adecuada para ser convertida en un grupo R3-W-.
Los productos intermedios del tipo (VII) pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula (IIa) o (IIb) y reactivos de fórmula (VIIIa), (VIIIb) o (VIIIc) utilizando las mismas condiciones de reacción descritas anteriormente en los procedimientos A y B.
A su vez, los intermedios de fórmula (IIa), (IIa)-P y (IIa)-GS están disponibles en el mercado o pueden obtenerse por reducción de las cetonas correspondientes, preferentemente utilizando una fuente de hidruro. Además, la reducción puede realizarse en condiciones asimétricas descritas en la literatura para obtener compuestos quirales de fórmula (IIa) en forma enantiopura. A modo de ejemplo, la reducción quiral puede realizarse utilizando una fuente de hidruro tal como el complejo borano-tetrahidrofurano o el complejo borano-dimetilsulfuro, en presencia de un catalizador de oxazaborolidina Corey-Bakshi-Shibata, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o tolueno, a una temperatura adecuada, preferentemente comprendida entre 0 °C y temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula general (IIb)-GS están disponibles en el mercado o pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula (IIa)-GS por procedimientos convencionales descritos en la bibliografía. Por ejemplo, utilizando cloruro de metanosulfonilo en un disolvente orgánico, preferentemente DCM, en presencia de una base, preferentemente TEA o DIPEA, en un intervalo de temperatura de 0 °C y temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula general (VI), (VIIIa), (VIIIb) y (VIIIc) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por los procedimientos convencionales descritos en la bibliografía.
Además, ciertos compuestos de la presente invención también pueden obtenerse a partir de otros compuestos de fórmula (I) mediante reacciones de conversión apropiadas de grupos funcionales, en uno o varios pasos, utilizando reacciones bien conocidas en química orgánica en condiciones experimentales estándar.
Además, un compuesto de fórmula (I) que muestre quiralidad también puede obtenerse por resolución de un compuesto racémico de fórmula (I), ya sea por CLAR preparativa quiral o por cristalización de una sal diastereomérica o un cocristal. Como alternativa, la etapa de resolución puede llevarse a cabo en una fase previa, utilizando cualquier intermedio adecuado.
Pasando a otro aspecto, la invención también se refiere al uso terapéutico de los compuestos de fórmula general (I). Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de fórmula general (I) muestran una fuerte afinidad por la subunidad a25 y más preferentemente por la subunidad a25-1 de los canales de calcio dependientes de voltaje. En una realización más preferente de la invención, los compuestos de fórmula general (I) muestran una fuerte afinidad tanto a la subunidad a25 y más preferentemente a la subunidad a25-1 de los canales de calcio dependientes de voltaje así como al transportador de noradrenalina (TNA) y pueden comportarse como agonistas, antagonistas, agonistas inversos, antagonistas parciales o agonistas parciales de los mismos. Por lo tanto, los compuestos de fórmula general (I) son útiles como medicamentos.
Son adecuados para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades y/o trastornos mediados por la subunidad a25, especialmente la subunidad a26-1, de los canales de calcio dependientes de voltaje y/o el transportador de noradrenalina (TNA). En este sentido, los compuestos de fórmula (I) son adecuados para el tratamiento y/o profilaxis del dolor, especialmente el dolor neuropático, el dolor inflamatorio y el dolor crónico u otras condiciones de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia, depresión, ansiedad y trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH). Los compuestos de fórmula (I) son especialmente adecuados para el tratamiento del dolor, desde el dolor medio hasta el severo, el dolor visceral, el dolor crónico, el dolor por cáncer, la migraña, el dolor inflamatorio, el dolor agudo o el dolor neuropático, la alodinia o la hiperalgesia. Esto puede incluir la alodinia mecánica o la hiperalgesia térmica. La International Association for the Study of Pain (IASP) define el DOLOR como "una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a un daño tisular real o potencial o descrita en términos de dicho daño (IASP, Classification of chronic pain, 2a edición, IASP Press (2002), 210). Aunque el dolor es siempre subjetivo, sus causas o síndromes pueden clasificarse.
En una realización preferente, los compuestos de la invención se utilizan para el tratamiento y/o la profilaxis de la alodinia y, más concretamente, de la alodinia mecánica o térmica.
En otra realización preferente, los compuestos de la invención se utilizan para el tratamiento y/o la profilaxis de la hiperalgesia.
En otra realización preferente, los compuestos de la invención se utilizan para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor neuropático y, más concretamente, para el tratamiento y/o la profilaxis de la hiperpatía.
Un aspecto relacionado de la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos y enfermedades mediadas por la subunidad a26 especialmente la subunidad a26-1 de los canales de calcio dependientes de voltaje y/o el transportador de noradrenalina (TNA), como se ha explicado anteriormente.
Otro aspecto relacionado de la invención se refiere a un compuesto para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos y enfermedades mediadas por la subunidad a26 especialmente la subunidad a26-1 de los canales de calcio dependientes de voltaje y/o el transportador de noradrenalina (TNA), como se ha explicado anteriormente que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula general (I) a un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica, que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) o una sal, profármaco, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, aditivo, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica de la invención puede formularse en forma de un medicamento en diferentes formas farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto que se une a la subunidad a26, especialmente a la subunidad a26-1 de los canales de calcio dependientes de voltaje y/o al transportador de noradrenalina (TNA) y, opcionalmente, al menos una sustancia activa adicional y/o, opcionalmente, al menos una sustancia auxiliar.
Las sustancias auxiliares o aditivos pueden seleccionarse entre vehículos, excipientes, materiales de soporte, lubricantes, cargas, disolventes, diluyentes, colorantes, acondicionadores del sabor tales como azúcares, antioxidantes y/o aglutinantes. En el caso de los supositorios, esto puede implicar ceras o ésteres de ácidos grasos o conservantes, emulsionantes y/o vehículos para aplicación parenteral. La selección de estos materiales auxiliares y/o aditivos y las cantidades a utilizar dependerán de la forma de aplicación de la composición farmacéutica.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede adaptarse a cualquier forma de administración, ya sea oral o parenteral, por ejemplo pulmonar, nasal, rectal y/o intravenosa.
Preferentemente, la composición es adecuada para la administración oral o parenteral, más preferentemente para la administración oral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, intratecal, rectal, transdérmica, transmucosa o nasal.
La composición de la invención puede formularse para su administración oral en cualquier forma seleccionada preferentemente del grupo que consiste en comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, gomas de mascar, polvos, gotas, geles, zumos, jarabes, soluciones y suspensiones. La composición de la presente invención para la administración oral también puede presentarse en forma de multipartículas, preferentemente micropartículas, microcomprimidos, pellets o gránulos, opcionalmente comprimidos en un comprimido, rellenos en una cápsula o suspendidos en un líquido adecuado. Los líquidos adecuados son conocidos por los expertos en la técnica.
Las preparaciones adecuadas para aplicaciones parenterales son soluciones, suspensiones, preparaciones secas reconstituibles o aerosoles.
Los compuestos de la invención pueden formularse como depósitos en forma disuelta o en parches, para su aplicación percutánea.
Las aplicaciones cutáneas incluyen pomadas, geles, cremas, lociones, suspensiones o emulsiones.
La forma preferida de aplicación rectal es mediante supositorios.
En una realización preferente, las composiciones farmacéuticas están en forma oral, ya sea sólida o líquida. Las formas de dosificación adecuadas para la administración oral pueden ser comprimidos, cápsulas, jarabes o soluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la técnica, tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio; disgregantes, por ejemplo, almidón, polivinilpirrolidona, glicolato de almidón de sodio o celulosa microcristalina o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, tales como lauril sulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas pueden prepararse mediante procedimientos convencionales de mezclado, llenado o tableteado. Pueden utilizarse operaciones de mezcla repetidas para distribuir el agente activo en las composiciones que emplean grandes cantidades de rellenos. Tales operaciones son convencionales en la técnica. Los comprimidos pueden prepararse, por ejemplo, por granulación húmeda o seca y, opcionalmente, recubrirse según procedimientos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico.
Las composiciones farmacéuticas también pueden adaptarse a la administración parenteral, como soluciones estériles, suspensiones o productos liofilizados en la forma de dosificación unitaria adecuada. Pueden utilizarse excipientes adecuados, tales como agentes de carga, agentes amortiguadores o tensioactivos.
Las formulaciones mencionadas se prepararán utilizando procedimientos estándar tales como los descritos o referidos en las farmacopeas británica y estadounidense y textos de referencia similares.
La dosis diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en las respectivas especies u otros factores, tales como la edad, el sexo, el peso o el grado de enfermedad, etc. La dosis diaria para seres humanos puede estar preferentemente en el intervalo de 1 a 2000, preferentemente de 1 a 1500, más preferentemente de 1 a 1000 miligramos de sustancia activa a administrar durante una o varias tomas por día. Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos de ciertas realizaciones de la invención y no pueden ser considerados como restrictivos de ninguna manera.
EJEMPLOS
En los siguientes ejemplos de preparación, se divulga la preparación tanto de los compuestos intermedios así como de los compuestos según la invención.
Se utilizan las siguientes abreviaturas:
ACN: Acetonitrilo
Anh: Anhidro
Ac: Acuoso
Conc: Concentración
CH: Ciclohexano
DCM: Diclorometano
DCE: 1,2-dicloroetano
DEA: Dietilamina
DIAD: Azodicarboxilato de diisopropilo
DIBAL: Hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA: W,A/-diisopropiletilamina
DMA: W,A/-dimetil-acetamida
DMSO: Dimetilsulfóxido
EtOAc: Acetato de etilo
EtOH: Etanol
Ej: Ejemplo
h: Hora/s
HATU: Hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
Hex: Hexano
CLAR: Cromatografía líquida de alto rendimiento
INT: Producto intermedio
IPA: Isopropanol
MeOH: Metanol
EM: Espectrometría de masas
Min: Minutos
PPh3: Trifenilfosfina
Cuant: Cuantitativo
Ret: Retención
ta: Temperatura ambiente
Sat: Saturado
TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio
TBAI: Yoduro de tetrabutilamonio
TEA: Trietilamina
TFA: ácido trifluoroacético
THF: Tetrahidrofurano
XPhos: 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
P: Peso
Se utilizaron los siguientes procedimientos para generar los datos de CLAR o CLAR-EM:
Procedimiento A: Columna Eclipse XDB-C184,6 x 150 mm, 5 pm; caudal 1 ml/min; A: H2O (TFA al 0,05 %); B: ACN; Gradiente: del 5 % al 95 % de B en 7 min, isocrático al 95 % de B 5 min.
Procedimiento B: Columna Zorbax SB-C182,1 x 50 mm, 1,8 pm; caudal 0,5 ml/min; A: H2O (ácido fórmico al 0,1 %); B: ACN (ácido fórmico al 0,1 %); Gradiente: del 5 % al 95 % de B en 4 min, al isocrático 95 % de B 4 min. Síntesis de productos intermedios
INT 1: 1-etil-1,4-diazepan-5-ona.
Figure imgf000040_0001
A una suspensión de sal de ácido trifluoroacético de 1,4-diazepan-5-ona (330 mg, 1,44 mmol), K2CO3 (800 mg, 5,79 mmol) en ACN (15 ml), se le añadió yodoetano (250 mg, 1,60 mmol) y la mezcla se calentó a 55 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, el residuo se trituró con DCM y el sólido se filtró para obtener el compuesto del título (132 mg, 64 % de rendimiento) que se utilizó en la etapa siguiente sin más purificación. RMN 1H (300 MHz, CDCh), 8 ppm: 7,53 (s a, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,49 (m, 4H), 2,46 (m, 2H), 2,41 (q, J = 7 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7 Hz, 3H).
INT 2: 1-isopropil-1,4-diazepan-5-ona.
Figure imgf000040_0002
El compuesto se preparó en las condiciones empleadas en INT 1 utilizando 2-yodopropano (rendimiento del 60 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh), 8 ppm: 6,57 (s a, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,91 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,63 (m, 6H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
INT 3: 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona.
Figure imgf000040_0003
A una suspensión de 1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona (410 mg, 2,53 mmol) en DCE (20 ml), se le añadió DlpEA (653 mg, 5,06 mmol), paraformaldehído (296 mg, 9,35 mmol), NaBH(OAc)3 (1,98 g, 9,35 mmol) y ácido acético (152 mg, 2,53 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 48 h. Se añadió una solución de NaHCO3 sat y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se trituró con dietiléter y el sólido se filtró y se lavó con dietiléter para obtener el compuesto del título (410 mg, 92 % de rendimiento) que se utilizó en la etapa siguiente sin más purificación.
RMN 1H (500 MHz, CDCla), 8 ppm: 8,37 (s a, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,84 (s, 3H).
INT 4: 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,2-e][1,4]diazepin-5-ona.
Figure imgf000041_0001
A una solución de 3-fluoropicolinato de etilo (190 mg, 1,12 mmol) en DMA (2,2 ml), se le añadió K2CO3 (310 mg, 2,24 mmol) y N1-metiletan-1,2-diamina (83 mg, 1,12 mmol) y la mezcla se calentó a 150 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 64 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM a 20 % de MeOH permitió obtener el compuesto del título (56 g, 28 % de rendimiento).
RMN 1H (500 MHz, CDCh), 8 ppm: 8,33 (m, 1H), 7,98 (s a, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,89 (s, 3H).
INT 5: 8-fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,2-e][1,4]diazepin-5-ona.
Figure imgf000041_0002
El 3,5-difluoropicolinato de metilo se trató en las condiciones utilizadas en el INT 4 para obtener el compuesto del título (27 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, CDCla), 8 ppm: 8,62 (s a, 1H), 8,13 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 3,45 (m, 4H), 3,00 (s, 3H).
INT 6: 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,4-e][1,4]diazepin-5-ona.
Figure imgf000041_0003
El 3-fluoroisonicotinato de metilo se trató en las condiciones utilizadas en el INT 4 para obtener el compuesto del título (24 % de rendimiento).
RMN 1H (500 MHz, CDCla), 8 ppm: 8,29 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,80 (s a, 1H), 7,54 (m, 1H), 3,43 (m, 4H), 2,99 (s, 3H).
INT 7: (S)-1,2,3,3a,4,5-hexahidro-6H-benzo[f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6-ona.
Figure imgf000041_0004
El 2-fluorobenzoato de metilo se trató con (S)-pirrolidin-2-ilmetanamina en las condiciones utilizadas en el INT 4 para obtener el compuesto del título (rendimiento del 25 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh), 8 ppm: 8,36 (s a, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
INT 8: 5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-4-ona.
Figure imgf000041_0005
A una solución de 1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (350 mg, 2,78 mmol) y bromhidrato de 3-bromopropan-1-amina (1,0 g, 4,58 mol) en una mezcla de ACN:THF (1:6, 7 ml), se le añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,11 g, 13.88 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadieron NaCl (1,0 g), agua (4,5 ml) y H3PO4 (85 % p/p, 0,3 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. El disolvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo se extrajo con DCM. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de CH a 100 % de EtOAc proporcionó el compuesto del título (115 mg, 27 % de rendimiento).
RMN 1H (500 MHz, CD3OD), 8 ppm: 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,56 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,34 (m, 2H).
INT 9: 2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-1-ona.
Figure imgf000042_0001
a) 1-(3-bromopropil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo: A una solución de 1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (440 mg, 3,52 mmol) en DMSO (12 ml), se le añadió KOH (1,18 g, 21,10 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. Se añadió 1,3-dibromopropano (7,10 g, 35,2 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 24 h. Se añadió agua, se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de CH al 100 % de EtOAc proporcionó el compuesto del título (830 mg, 96 % de rendimiento). CLAR (Procedimiento B): Ret, 5,15 min; IEN+-EM m/z, 246,0 (M+H).
b) 1-(3-azidopropil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo: A una solución del compuesto preparado en la etapa a (805 mg, 3,27 mmol) en DMF (15 ml), se le añadió NaN3 (425 mg, 6,54 mmol) y TBAI (121 mg, 0,32 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 16 h. Se añadió agua, la mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de CH al 100 % de EtOAc proporcionó el compuesto del título (545 mg, rendimiento del 80 %). CLAR (Procedimiento B): Ret, 4,96 min; IEN+-EM m/z, 209,1 (M+H).
c) 1-(3-aminopropil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo: A una solución del compuesto preparado en la etapa b (500 mg, 2,40 mmol) en MeOH (6 ml), se le añadió Pd sobre carbono (5 % en peso, 120 mg, 0,05 mmol) y la mezcla se agitó a ta en atmósfera de H2 durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM al 40 % de MeOH permitió obtener el compuesto del título (335 mg, 77 % de rendimiento). CLAR (Procedimiento B): Ret, 0,40 min; IEN+-EM m/z, 183,1 (M+H).
d) Compuesto del título: A una solución del compuesto preparado en la etapa c (300 mg, 1,64 mmol) en EtOH (6 ml), se le añadió NaOMe (445 mg, 8,23 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM al 35 % de MeOH permitió obtener el compuesto del título (175 mg, rendimiento del 70 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh), 8 ppm: 7,58 (s a, 1H), 8,06 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,12 (m, 2H).
INT 10: 8-cloro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona.
Figure imgf000042_0002
a) (2-(2,6-dicloronicotinamido)etil)(metil) carbamato de íerc-butilo: A una solución de cloruro de 2,6-dicloronicotinoílo (2,45 g, 11,67 mmol) en THF (18 ml) a 0 °C, se le añadió una solución de (2-aminoetil)(metil)carbamato de ferc-butilo (1,90 g, 10,90 mmol) en THF (27 ml) y TEA (5,64 ml, 40,50 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y después a ta durante 2,5 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM, se secó con Na2SO4 y se eliminó el disolvente al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, el gradiente de C h al 100 % de EtOAc permitió obtener el compuesto del título (2,9 g, 76 % de rendimiento). CLAR (Procedimiento B): Ret, 4,49 min; IEN+-EM m/z, 370,0 (M+Na).
b) Clorhidrato de 2,6-dicloro-N-(2-(metilamino)etil)nicotinamida: A una solución del compuesto preparado en la etapa a (2,9 g, 8,33 mmol) en dioxano (15 ml), se le añadió HCl (solución 4 M en dioxano, 31,2 ml, 125 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad al vacío para obtener el compuesto del título en forma de clorhidrato (2,3 g, rendimiento cuantitativo). CLAR (Procedimiento B): Ret, 0,40 min; IEN+-EM m/z, 248,1 (M+H).
c) Compuesto del título: A una mezcla del compuesto preparado en la etapa b (1,2 g, 3,74 mmol) y CsF (2,84 g, 18,69 mmol) en DMF (125 ml) en atmósfera de Ar, se le añadió TEA (1,25 ml, 8,97 mmol) y la mezcla se calentó a 75 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM al 40 % de MeOH, proporcionó el compuesto del título (729 mg, 92 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, CDCh), 8 ppm: 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (s a, 1H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,65 (m, 2 H), 3,54 (m, 2H), 3,19 (s, 3H).
INT 11: 8-(etilamino)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona.
Figure imgf000043_0001
Una mezcla de 8-cloro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona (INT 10, 95 mg, 0,45 mmol) y etilamina (solución al 70 % en agua, 2,75 ml, 34,1 mmol) se irradió con microondas a 130 °C durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM al 40 % de MeOH, para obtener el compuesto del título (84 mg, 85 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCla), 8 ppm: 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,19 (s a, 1H), 5,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,58 (s a, 1H), 3,58 (m, 2 H), 3,49 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
INT 12: 8-(dimetilamino)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4] diazepin-5-ona.
Figure imgf000043_0002
La 8-cloro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona (INT 10, 45 mg, 0,21 mmol) se trató con dimetilamina (solución al 40 % en agua, 2,0 ml, 16,16 mmol) en las condiciones utilizadas en el INT 11 para obtener el compuesto del título (42 mg, 90 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCh), 8 ppm: 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,43 (s a, 1H), 5,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,56 (m, 2 H), 3,46 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,08 (s, 6H).
INT 13: 8-amino-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona.
Figure imgf000043_0003
Se cargó un tubo Schlenk seco con Pd2(dba)3 (87 mg, 0,094 mmol), [1,1'-bifenil]-2-ildiciclohexilfosfano (79 mg, 0,22 mmol) y 8-cloro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona (INT 10 , 400 mg, 1,89 mmol). Se evacuó el tubo Schlenk y se rellenó con Ar. Se añadió THF desgasificado (3,4 ml) y bis(trimetilsilil)amida de litio (solución 1 M en THF, 4,72 ml, 4,72 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se añadió una solución de TBAF (1 M en THF, 5,67 ml, 5,67 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. Se añadió DCM, se lavó con agua, se secó con Na2SO4 y se eliminó el disolvente al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM al 20 % de MeOH, proporcionó el compuesto del título (292 mg, 80 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDOD3), 8 ppm: 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,61 (m, 2 H), 3,48 (m, 2H), 3,18 (s, 3H).
- - - - , , , - - - , - , - - .
Figure imgf000044_0001
A una solución de 8-cloro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona (INT 10, 500 mg, 2,36 mmol) en MeOH (17 ml), se le añadió NaOMe (766 mg, 14,17 mmol) y la mezcla se irradió con MO a 110 °C durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM al 30 % de MeOH para obtener el compuesto del título (440 mg, 90 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, CDOD3), 8 ppm: 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,63 (m, 2 H), 3,47 (m, 2H), 3,22 (s, 3H).
INT 15: 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona.
Figure imgf000044_0002
A una solución de 8-cloro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona (INT 10, 550 mg, 2,60 mmol) en THF (12 ml), se le añadió Pd sobre carbono (5 % en peso, 221 mg, 0,10 mmol) y la mezcla se enfrió a 0 °C en un tubo cerrado herméticamente. Se añadió trietilsilano (1,51 g, 13,0 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 min y luego a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM al 30 % de MeOH permitió obtener el compuesto del título (378 mg, 82 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, CDCla), 8 ppm: 8,32 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 4,6 Hz, 1H), 8,21 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 7,01 (s a, 1H), 6,75 (dd, J1 = 4,6 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1H), 3,62 (m, 2 H), 3,54 (m, 2H), 3,16 (s, 3H).
INT 16: 1,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona.
Figure imgf000044_0003
A una mezcla de 8-cloro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona (INT 10, 50 mg, 0,23 mmol), ácido metilborónico (16 mg, 0,27 mmol), Pd(Ph3)4 (27 mg, 0,024 mmol) y K2CO3 (98 mg, 0.71 mmol) en Ar, se añadió dioxano desgasificado (1,2 ml) y la mezcla se calentó a 130 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de Hex al 100 % de acetona para obtener el compuesto del título (45 mg, 77 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCh), 8 ppm: 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,56 (s a, 1H), 3,61 (m, 2 H), 3,53 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
INT 17: 1-metil-8-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4] diazepin-5-ona.
Figure imgf000044_0004
El compuesto del título se preparó siguiendo la secuencia utilizada en el INT 10 y partiendo de cloruro de 2-cloro-6-(trifluorometil)nicotinoílo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh), 8 ppm: 8,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (s a, 1H), 3,70 (m, 2 H), 3,58 (m, 2H), 3,23 (s, 3H).
INT 18: etil((1-metM-5-oxo-1,4-diazepan-6-M)metM)carbamato de ferc-butilo.
Figure imgf000045_0001
a) 4-(4-metoxibencil)-5-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo: A una solución de 5-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo (1,0 g, 4,67 mmol) en DMF (18 ml) enfriada a 0 °C, se le añadió NaH (60 % en aceite mineral, 280 mg, 7,0 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 45 min. Se añadieron cloruro de 4-metoxibencilo (1,1 g, 7,0 mmol) y TBAI (172 mg, 0,46 mmol) y la mezcla se calentó a 55 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se añadió agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de Hex al 100 % de EtOAc proporcionó el compuesto del título (944 mg, 60 % de rendimiento). IEN+-EM m/z, 357,1 (M+Na).
b) 4-(4-metoxibencil)-5-oxo-1,4-diazepan-1,6-dicarboxilato de 1-(ferc-butil) 6-metilo: A una solución del compuesto preparado en la etapa a (650 mg, 1,94 mmol) en THF (11,5 ml) enfriada a -78 °C en atmósfera de Ar, se le añadió lentamente bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en solución de THF, 3,89 ml, 3,89 mmol) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h. Se añadió carbonato de dimetilo (385 mg, 4,28 mmol) y la mezcla se agitó de -78 °C a 0 °C durante 3 h. Se añadió agua, la mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de Hex al 100 % de EtOAc proporcionó el compuesto del título (660 mg, 87 % de rendimiento). CLAR (Procedimiento B): Ret, 4,94 min; IEN+-EM m/z, 393,2 (M+H).
c) 6-(hidroximetil)-4-(4-metoxibencil)-5-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo: A una suspensión del compuesto preparado en la etapa b (528 mg, 1,34 mmol) y CaCh (149 mg, 1,34 mmol) en MeOH (2,7 ml) enfriada a 0 °C, se le añadió NaBH4 (102 mg, 2,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y después, a ta durante 14 h. El disolvente se eliminó al vacío y se añadió una solución 1 M de ácido cítrico hasta su completa disolución. La capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío para obtener el compuesto del título (1,34 g, rendimiento cuantitativo) que se utilizó en la etapa siguiente sin más purificación. CLAR (Procedimiento B): Ret, 4,53 min; IEN+-EM m/z, 365,2 (M+H).
d) 4-(4-metoxibencil)-6-(((metilsulfonil)oxi)metil)-5-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo: A una solución del compuesto preparado en la etapa c (490 mg, 1,34 mmol) en DCM (9,5 ml) enfriada a 0 °C, se le añadió cloruro de metanosulfonilo (185 mg, 1,61 mmol) y TEA (272 mg, 2,69 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se filtró y el disolvente se eliminó al vacío para obtener el compuesto del título (580 mg, rendimiento cuantitativo) que se utilizó en la etapa siguiente sin más purificación. CLAR (Procedimiento B): Ret, 4,99 min; IEN+-EM m/z, 465,1 (M+Na).
e) 6-((etilamino)metil)-4-(4-metoxibencil)-5-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo: El compuesto preparado en la etapa d (657 mg, 1,48 mmol) se trató con etilamina (solución al 70 % en agua, 3,11 ml, 38,6 mmol) y la mezcla se calentó a 130 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. El disolvente se eliminó al vacío para obtener el compuesto del título (515 mg, 89 % de rendimiento) que se utilizó en la etapa siguiente sin más purificación. CLAR (Procedimiento B): Ret, 3,81 min; IEN+-EM m/z, 392,2 (M+Na).
f) 6-((((benciloxi)carbonil)(etil)amino)metil)-4-(4-metoxibencil)-5-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de fercbutilo: A una solución del compuesto preparado en la etapa e (509 mg, 1,30 mmol) en DCM (7 ml) enfriada a 0 °C en atmósfera de Ar, se le añadió t Ea (145 mg, 1,43 mmol) y cloroformiato de bencilo (228 mg, 1,34 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 16 h. Se añadió agua, se extrajo con DCM, se secó con Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de Hex al 100 % de EtOAc proporcionó el compuesto del título (556 mg, 81 % de rendimiento). CLAR (Procedimiento B): Ret, 6,42 min; IEN+-EM m/z, 526,3 (M+H).
g) Etil((1-(4-metoxibencil)-7-oxo-1,4-diazepan-6-il)metil)carbamato de bencilo: A una solución del compuesto preparado en la etapa f (720 mg, 1,37 mmol) en dioxano (2,5 ml), se le añadió una solución de HCl 4 M en dioxano (4,8 ml, 19,18 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 45 min. El disolvente se eliminó al vacío para obtener el compuesto del título (630 mg, rendimiento cuantitativo) como clorhidrato que se utilizó en la etapa siguiente sin más purificación. CLAR (Procedimiento B): Ret, 4,26 min; IEN+-EM m/z, 426,2 (M+H).
h) ((4-(4-metoxibencil)-1-metil-5-oxo-1,4-diazepan-6-il)metil)carbamato de bencilo): A una solución del compuesto preparado en la etapa g (239 mg, 0,51 mmol) en DCE (9,6 ml), se le añadió DIPEA (134 mg, 1,03 mmol), paraformaldehído (60 mg, 1,91 mmol), NaBH(OAc)3 (406 mg, 1,91 mmol) y ácido acético (31 mg, 0.51 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 64 h. Se añadió una solución de NaHCO3 sat, se extrajo con DCM, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM al 20 % de MeOH permitió obtener el compuesto del título (207 mg, 91 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, CDCh), 8 ppm: 7,37 (m, 5H), 7,18 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 5,15 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3,59 (m, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2. 21 (m, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,15 (m, 3H).
i) 6-((etilamino)metil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona: Una mezcla del compuesto preparado en la etapa h (100 mg, 0,22 mmol), TFA (1,67 ml, 21,61 mmol) y ácido metanosulfónico (33 mg, 0,34 mmol) se calentó a 82 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se añadió MeOH y se eliminó el disolvente al vacío para obtener el compuesto del título (83 mg, 96 % de rendimiento) como sal de trifluoroacetato, que se utilizó en la etapa siguiente sin más purificación. CLAR (Procedimiento B): Ret, 0,42 min; IEN+-EM m/z, 186,1 (M+H).
j) Compuesto del título: A una solución del compuesto preparado en la etapa i (80 mg, 0,21 mmol) en DCE (1,2 ml) enfriada a 0 °C, se le añadió TEA (85 mg, 0,84 mmol), una solución de dicarbonato de di-ferc-butilo (69 mg, 0,31 mmol) en DCE (0,4 ml) y DMAP (1,3 mg, 0,01 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 20 h. El disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM al 40 % de MeOH permitió obtener el compuesto del título (45 mg, 75 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, CDCh), 8 ppm: 6,06 (s a, 1H), 3,46 (m, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
INT 19: Etil((2-oxoazepan-3-il)metil)carbamato de tere-butilo.
Figure imgf000046_0001
Se preparó siguiendo la secuencia utilizada en INT 18 a partir de azepan-2-ona.
RMN 1H (300 MHz, CDCla), 8 ppm: 5,90 (s a, 1H), 3,34 (m, 6 H), 2,84 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,34 (m, 2H), 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
INT 20: ((4-metil-7-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000046_0002
A una solución de 2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de ferc-butilo (1,0 g, 5,73 mmol) en MeOH (11,5 ml), se le añadió N1-metiletan-1,2-diamina (425 mg, 5,73 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 48 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM al 40 % de MeOH para obtener el compuesto del título (617 mg, 41 % de rendimiento).
RMN 1H (500 MHz, CDOD3), 8 ppm: 3,45 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,77 (s, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,58 (s, 3H).
INT 21: (2-(1,4-diazepan-1 -il)-2-oxoetil)(etil)carbamato de 2-(trimetilsiMl)etilo.
Figure imgf000046_0003
a) N-etil-N-((2-(trimetilsilil)etoxi)carbonil)glicina: A una solución de sal de trifluoroacetato de N-etilglicina (646 mg, 2,27 mmol) en DCM (5 ml), se le añadió DIPEA (1,1 ml, 6,30 mmol) y una solución de (2-(trimetilsilil)etilo)carbonato de 4-nitrofenilo (900 mg, 3,18 mmol) en DCM (5 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 64 h. Se añadió solución de NaHCO3 sat y se lavó con DCM. La capa acuosa se trató con una solución de HCl 1N hasta un pH < 4 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM al 30 % de MeOH, proporcionó el compuesto del título (542 mg, 69 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3), 5 ppm: 7,96 (s a, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 1,12 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,04 (m, 2H), 0,06 (s, 9H).
b) Compuesto del título: A una solución del compuesto preparado en la etapa a (250 mg, 1,01 mmol) en DMF seca (3 ml), se le añadió HATU (500 mg, 1,31 mmol) y una solución de 1,4-diazepano (506 mg, 5,05 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 16 h. Se añadió una solución sat, de NH4Cl, se extrajo con EtOAc, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM al 30 % de MeOH permitió obtener el compuesto del título (277 mg, 83 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, CDCla), 5 ppm: 4,16 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 2,21 (m, 4H), 1,12 (m, 3H), 1,00 (m, 2H), 0,04 (s, 9H).
INT 22: (S)-(3-(4-(dorometil)-3-metilfenoxi)-3-(tiofen-2-il)propil)(metil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo.
Figure imgf000047_0001
a) (S)-4-(3-((ferc-butoxicarboml)(metil)ammo)-1-(tiofen-2-il)propoxi)-2-metilbenzoato de metilo: A una solución de (S)-(3-hidroxi-3-(tiofen-2-il)propil)(metil)carbamato de ferc-butilo (2,15 g, 7,94 mmol) y 4-fluoro-2-metilbenzoato de metilo (2,67 g, 15,87 mmol) en DMA (44 ml), se le añadió NaH (suspensión al 60 % en aceite mineral, 476 mg, 11,91 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. Se añadió agua, se extrajo con EtOAc, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de CH al 100 % de EtOAc proporcionó el compuesto del título (3,10 g, 93 % de rendimiento). CLAR (Procedimiento B): Ret, 6,65 min; IEN+-EM m/z, 442,1 (M+Na).
b) (S)-2-metil-4-(3-(metil((2-(trimetilsilil)etoxi)carbonil)amino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)benzoato de metilo: En un matraz de fondo redondo, se secó ZnBr2 (5,5 g, 24,67 mmol) al vacío a 200 °C durante 4 h. Una vez que el sólido alcanzó ta, se añadió una solución del compuesto obtenido en la etapa a (2.07 g, 4,93 mmol) en DCM (49 ml) y la mezcla se agitó a ta en atmósfera de Ar durante 20 h. Se añadió agua y la mezcla se agitó durante 2 h. Las capas se decantaron, la capa acuosa se extrajo con DCM y la capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (8,5 ml), se añadió DIPEA (2,6 ml, 15,15 mmol) y una solución de (2-(trimetilsilil)etil)carbonato de 4-nitrofenilo (1,6 g, 5,55 mmol) en DCM (8,5 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de CH al 100% de EtOAc proporcionó el compuesto del título (1,1 g, 47 % de rendimiento). CLAR (Procedimiento B): Ret, 7,18 min; IEN+-EM m/z, 486,1 (M+Na).
c) (S)-(3-(4-(hidroximetil)-3-metilfenoxi)-3-(tiofen-2-il)propil)(metil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo: A una solución del compuesto preparado en la etapa b (103 mg, 0,22 mmol) en Et2O (1,5 ml) a ta, en atmósfera de Ar, se le añadió hidruro de tri-ferc-butoxialuminio y litio (solución 1 M en THF, 1,5 ml, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 min y, después, se calentó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadieron lentamente EtOAc y solución sat. de tartrato sódico de potasio tetrahidrato y se agitó durante 45 min. Las capas se decantaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de CH al 100 % de EtOAc proporcionó el compuesto del título (62 mg, 64 % de rendimiento). CLAR (Procedimiento B): Ret, 6,44 min; IEN+-EM m/z, 458,2 (M+Na).
d) Compuesto del título: A una solución del compuesto preparado en la etapa c (174 mg, 0,40 mmol) en DCM (3,3 ml) enfriada a 0 °C, se le añadió DIPEA (103 mg, 0,80 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (59 mg, 0,52 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. Se añadió agua fría y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera fría, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título que se utilizó en la etapa siguiente sin más purificación. CLAR (Procedimiento B): Ret, 7,53 min; IEN+-EM m/z, 476,1 (M+Na).
- - - - - - - - - - .
Figure imgf000048_0001
El compuesto del título se preparó siguiendo la secuencia utilizada en INT 22 y partiendo de 2,4-difluorobenzoato de metilo.
Síntesis de ejemplos
Ejemplo 1: N-metil-3-(3-((1-metiM,2,3,5-tetrahidro-4H-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)metil)fenoxi)-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina.
Figure imgf000048_0002
a) 3-(3-cloro-1-(tiofen-2-il)propoxi)benzaldehído: A una solución de 3-cloro-1-(tiofen-2-il)propan-1-ol (1,00 g, 5,66 mmol) en Th F (10 ml) se le añadió 3-hidroxibenzaldehído (0,69 g, 5,66 mmol) y PPh3 (1,63 g, 6,23 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota DIAD (1,26 g, 6,23 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a ta y se agitó durante 16 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de CH al 100 % de EtOAc para obtener el compuesto del título (700 mg, 44 % de rendimiento). CLAR (Procedimiento B): Ret, 5,56 min; IEN+-EM m/z, 281,2 (M+H).
b) 4-(3-(3-cloro-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina: A una solución del compuesto preparado en la etapa a (100 mg, 0,35 mmol) en DCE (5 ml), se le añadió 1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina (64 mg, 0,39 mmol), NaBH(OAc)3 (113 mg, 0,53 mmol) y DIPEA (55 mg, 0.42 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 16 h. Se añadió una solución sat. de NaHCO3, la solución se extrajo con DCM y la capa orgánica se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de CH al 100 % de EtOAc, proporcionó el compuesto del título (88 mg, 58 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla), 8 ppm: 7,22 (m, 3H), 7,05 (m, 1H), 6,93 (m, 7H), 5,71 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,33 (m, 1H).
c) Compuesto del título: A una solución del compuesto obtenido en la etapa b (88 mg, 0,20 mmol) en EtOH (0,2 ml), se le añadió metilamina (solución acuosa al 40 %, 1,0 ml, 13,4 mmol) y la mezcla se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 100 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a ta y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM al 20% de MeOH, proporcionó el compuesto del título (43 mg, 50 % de rendimiento). CLAR (Procedimiento A): Ret, 4,89 min; IEN+-EM m/z, 422,3 (M+H).
Ejemplo 2: (4-metil-1,4-diazepan-1-il)(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)metanona.
Figure imgf000048_0003
a) 3-(3-cloro-1-(tiofen-2-il)propoxi)benzoato de metilo: El 3-cloro-1-(tiofen-2-il)propan-1-ol se trató con 3-hidroxibenzoato de metilo en las condiciones utilizadas en la etapa a del Ej. 1, calentando a 50 °C durante 16 h para obtener el compuesto del título (51 % de rendimiento). CLAR (Procedimiento B): Ret, 5,80 min; IEN'-EM m/z, 309,1 (M-H).
b) Ácido 3-(3-cloro-1-(tiofen-2-il)propoxi)benzoico: A una solución del compuesto preparado en la etapa a (1,0 g, 3,22 mmol) en MeOH (32 ml), se le añadió monohidrato de LiOH (810 mg, 19,31 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se añadió solución de ácido cítrico hasta pH = 5 y se extrajo con DCM para obtener el compuesto del título, que se utilizó en la etapa siguiente sin más purificación (rendimiento cuantitativo). CLAR (Procedimiento B): Ret, 5,14 min; IEN+-EM m/z, 319,0 (M+Na).
c) (3-(3-cloro-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona: A una solución del compuesto preparado en la etapa b (130 mg, 0,43 mmol) en DCM (2 ml), se le añadió HATU (183 mg, 0,48 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. Se añadieron DIPEA (62 mg, 0,48 mmol) y 1-metil-1,4-diazepano (50 mg, 0,43 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 16 h. Se añadió DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2SO4 y se eliminó el disolvente al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM al 10 % de MeOH, proporcionó el compuesto del título (128 mg, 74 % de rendimiento). CLAR (Procedimiento B): Ret, 4,04 min; IEN+-EM m/z, 393,1 (M+H).
d) Compuesto del título: El compuesto preparado en la etapa c se trató con las condiciones utilizadas en el Ej.
1 etapa c para obtener el compuesto del título (34 % de rendimiento). CLAR (Procedimiento A): Ret, 4,11 min; IEN+-EM m/z, 388,2 (M+H).
Figure imgf000049_0001
Ejemplo 5: N-metil-3-(3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenoxi)-3-fenilpropan-1-amina.
Figure imgf000049_0002
a) Metil(3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenoxi)-3-fenilpropil)carbamato de íerc-butilo: Una mezcla de CuI (25 mg, 0,13 mmol) y L-prolina (23 mg, 0,19 mmol) en DMSO seco (1,2 ml) se agitó a ta en atmósfera de Ar durante 15 min. Se añadieron (3-(3-yodofenoxi)-3-fenilpropilo)(metil)carbamato de ferc-butilo (322 mg, 0.69 mmol), K2CO3 (182 mg, 1,31 mmol) y 1-metil-1,4-diazepano (75 mg, 0,65 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 42 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se añadió DCM, se lavó con agua y solución sat. de NH4CL La capa orgánica se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de Hex al 100 % de acetona, para obtener el compuesto del título (78 mg, 26 % de rendimiento). CLAR (Procedimiento A): Ret, 6,93 min; IEN+-EM m/z, 454,3 (M+H).
b) Compuesto del título: A una solución del compuesto preparado en la etapa a (9 mg, 0,020 mmol) en dioxano (0,1 ml), se añadió una solución de HCl 4 M en dioxano (0,14 ml, 0,55 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad al vacío. Se añadió dCm , se lavó con una solución ac. al 10 % de Na2CO3 y se concentró para obtener el compuesto del título (7 mg, rendimiento cuantitativo). CLAR (Procedimiento A): Ret, 4,55 min; IEN+-EM m/z, 354,2 (M+H).
Este procedimiento se utilizó para la preparación de los Ej. 6-10 utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000050_0001
(continuaci'no)
Figure imgf000051_0002
En el Ej. 8-10 se utilizó Teoc como grupo protector.
Ejemplo 11: 2-(etilamino)-1-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-1-il)etan-1-ona.
Figure imgf000051_0001
a) 2-(trimetilsilil)etilo (3-(4-(N-etil-N-((2-(trimetilsMM)etoxi)carboml)glicol)-1,4-diazepan-1-il)fenoxi)-3-(tiofen-2-il)propil)(metil)carbamato de 2-(trimetilsiMl)etMo: Una mezcla de Pd2(dba)3 (18 mg, 0,019 mmol), XPhos (37 mg, 0,07 mmol), ferc-butóxido de sodio (52 mg, 0,54 mmol) (2-(1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil)(etil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (INT 21, 153 mg, 0.46 mmol) y (3-(3-yodofenoxi)-3-(tiofen-2-il)propil)(metil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (200 mg, 0,38 mmol) en dioxano (2 ml) se calentó a 130 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 20 h en atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de celite y la solución se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM al 30 % de MeOH, proporcionó el compuesto del título (147 mg, 53 % de rendimiento). CLAR (Procedimiento B): Ret, 7,33 min; IEN+-EM m/z, 719,3 (M+H).
b) Compuesto del título: Una mezcla del compuesto preparado en la etapa a (121 mg, 0,16 mmol) y CsF (256 mg, 1,68 mmol) en DMF (1 ml) se calentó a 90 °C durante 90 min. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se añadió DCM, se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM al 30 % de MeOH: NH3 ac. al 0,05 %, proporcionó el compuesto del título (51 mg, 71 % de rendimiento). CLAR (Procedimiento A): Ret, 4,55 min; IEN+-Em m/z, 431,3 (M+H).
Este procedimiento se utilizó para la preparación de los Ej. 12-13 utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000052_0002
Ejemplo 14: (R)-1-metN-4-(3-((metNammo)-1-(tiofen-2-N)propoxi)metN)fenM)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona.
Figure imgf000052_0001
a) (R)-metil(3-((3-(1-metil-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4H-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)bencil)oxi)-3-(tiofen-2-il)propil)carbamato de íerc-butilo: Una mezcla de CuI (37 mg, 0,19 mmol) y N1,N2-dimetiletan-1,2-diamina (17 mg, 0,19 mmol) en dioxano (0,5 ml) se agitó a ta durante 20 min. Se añadió una solución de (R)-(3-((3-bromobencil)oxi)-3-(tiofen-2-il)propil)(metil)carbamato de tere-butilo (135 mg, 0,30 mmol) en dioxano (0,5 ml), 1­ metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona (INT 3, 54 mg, 0,30 mmol) y K3PO4 (130 mg, 0,61 mmol) y la mezcla se calentó a 130 °C en atmósfera de Ar durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de Hex al 100 % de EtOAc proporcionó el compuesto del título (104 mg, rendimiento del 63 %). CLAR (Procedimiento B): Ret, 6,07 min; IEN+-EM m/z, (536,3M+H).
b) Compuesto del título: En un matraz de fondo redondo, se secó ZnBr2 (210 mg, 0,93 mmol) al vacío a 200 °C durante 3 h. Una vez que el sólido alcanzó la ta, se añadió una solución del compuesto preparado en la etapa a (100 mg, 0,18 mmol) en DCM (9 ml) y la mezcla se agitó a ta en atmósfera de Ar durante 20 h. Se añadió agua y la mezcla se agitó durante 45 min. Las capas se decantaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con solución de NaHCO3 sat y salmuera, se secó con Na2SO4 y el disolvente se eliminó al vacío para obtener el compuesto del título (78 mg, 96 % de rendimiento). CLAR (Procedimiento A): Ret, 6,10 min; IEN+-EMAR m/z, 436,2 (M+H).
Este procedimiento se utilizó para la preparación de los Ej. 15-87 utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000053_0001
(continuación)
Figure imgf000054_0001
(continuación)
Figure imgf000055_0001
(continuación)
Figure imgf000056_0001
(continuación)
Figure imgf000057_0001
(continuación)
Figure imgf000058_0001
(continuación)
Figure imgf000059_0001
(continuación)
Figure imgf000060_0001
(continuación)
Figure imgf000061_0001
(continuación)
Figure imgf000062_0001
(continuación)
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(continuación)
Figure imgf000064_0001
(continuación)
Figure imgf000065_0001
(continuación)
Figure imgf000066_0001
(continuación)
Figure imgf000067_0001
En los Ej. 50-87 se utilizó Teoc como grupo protector.
Ejemplo 88: 1-metM-4-(4-((metMamino)-1-fenMpropoxi)metM)bencM)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepm-5-ona.
Figure imgf000068_0001
a) (3-((4-(bromometil)bencilo)oxi)-3-fenilpropil)(metil)carbamato de íerc-butilo: A una solución de (3-hidroxi-3-fenilpropil)(metil)carbamato de ferc-butilo (480 mg, 1,81 mmol) en DMF (10 ml) enfriada a 0 °C, se le añadió NaH (145 mg, 60 % de suspensión en aceite mineral, 3,62 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a una solución de 1,4-bis(bromometil)benceno (1,43 g, 5,43 mmol) en DMF (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. Se añadió agua con cuidado y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de Hex al 100 % de EtOAc, proporcionó el compuesto del título (165 mg, 20 % de rendimiento). CLAR (Procedimiento B): Ret, 6,54 min; IEN+-Em m/z, 470,1 (M+Na).
b) Metil(3-((4-((1-metil-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4H-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)metil)bencil)oxi)-3-fenilpropil)carbamato de íerc-butilo: A una solución de 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona (iNT 3, 40 mg, 0,23 mmol) en DMF (1 ml) enfriada a 0 °C, se le añadió NaH (suspensión al 60 % en aceite mineral, 18 mg, 0,45 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0 °C, se añadió una solución del compuesto preparado en la etapa a (57 mg, 0,12 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de Hex al 100 % de EtOAc, proporcionó el compuesto del título (36 mg, 52 % de rendimiento). CLAR (Procedimiento B): Ret, 6,27 min; IEN+-EM m/z, 566,3 (M+Na).
c) Compuesto del título: El compuesto preparado en la etapa b se trató con las condiciones utilizadas en el Ej.
5 etapa b para obtener el compuesto del título (rendimiento del 95 %). CLAR (Procedimiento A): Ret, 6,20 min; IEN+-EM m/z, 444,2 (M+H).
Este procedimiento se utilizó para la preparación del Ej. 89 utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000068_0002
- - - - - - - - - - - , , , - - - , -e][1,4]diazepin-5-ona.
Figure imgf000069_0001
a) (S)-metil(3-(4-((1-metil-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-4-il)metil)fenoxi)-3-(tiofen-2-il)propil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo: A una solución de 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona (INT 15, 378 mg, 2,13 mmol) en DMF (12 ml) enfriada a 0 °C, se le añadió NaH (suspensión al 60 % en aceite mineral, 116 mg, 2,99 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0 °C y se añadió una solución de (S)-(3-(4-(clorometil)fenoxi)-3-(tiofen-2-il)propil)(metil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (1,50 g, 3,41 mmol) en DMF (8 ml) y TBAI (79 mg, 0,21 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. Se añadió agua, la mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de CH al 100 % de EtOAc permitió obtener el producto del título (919 mg, 74 % de rendimiento). CLAR (Procedimiento B): Ret, 6,01 min; IEN-+EM m/z, 603,2 (M+Na).
b) Compuesto del título: El compuesto obtenido en la etapa a se trató con las condiciones utilizadas en el Ej. 11 etapa b para obtener el compuesto del título (82 % de rendimiento). CLAR (Procedimiento A): Ret, 4,51 min; IEN+-EM m/z, 437,2 (M+H).
Este procedimiento se utilizó para la preparación de los Ej. 91-117 utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000069_0002
(continuación)
Figure imgf000070_0001
(continuación)
Figure imgf000071_0001
(continuación)
Figure imgf000072_0001
(continuación)
Figure imgf000073_0001
(continuación)
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0002
En los Ej. 110-117 se utilizó Boc como grupo protector.
Ejemplo 118: (R)-4-(etilamino)-1-(3-((S)-3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)azepan-2-ona y (S)-4-(etilamino)-1-(3-((S)-3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)azepan-2-ona.
Figure imgf000075_0001
a) (S)-(3-(3-(2,4-dioxoazepan-1-il)fenoxi)-3-(tiofen-2-il)propil)(metil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo: Se trató azepan-2,4-diona (140 mg, 1,10 mmol) con (S)-(3-(3-bromofenoxi)-3-(tiofen-2-il)propil)(metil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (518 mg, 1,10 mmol) en las condiciones usadas en el Ej. 14 etapa a para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 16 % de rendimiento). CLAR (Procedimiento B): Ret, 5,80 min; IEN+-EM m/z, 539,2 (M+Na).
b) ((3S)-3-(3-(4-(etilamino)-2-oxoazepan-1-il)fenoxi)-3-(tiofen-2-il)propil)(metil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo: A una suspensión del compuesto preparado en la etapa a (90 mg, 0,17 mmol) en DCE (3,5 ml), se le añadió DIPEA (23 mg, 0,17 mmol), etilamina (13 mg, 0,21 mmol), NaBH(OAc)3 (74 mg, 0,34 mmol) y ácido acético (11 mg, 0,17 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 65 h. Se añadió DCM y se lavó con solución sat. de NaHCO3 y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM al 40 % de MeOH, proporcionó el compuesto del título en forma de una mezcla de dos diastereómeros (82 mg, 47 % de rendimiento). CLAR (Procedimiento A): Ret, 7,28 min; IEN+-EM m/z, 546,3 (M+H).
c) Compuesto del título: El compuesto preparado en la etapa b se trató con las condiciones utilizadas en el Ej.
11 etapa b para obtener el compuesto del título (90 % de rendimiento) en forma de una mezcla de dos diastereómeros.
Los dos diastereómeros se separaron por CLAR semipreparativa. Condiciones: columna Chiralpak IC 250 x 4,6 mm; fase móvil, isocrática ACN:MeOH:DEA (90:10:0,4); flujo 1 ml/min; conc. 8,4 mg/ml; Ret 6,91 min (Ej. 118a) y 7,86 min (Ej. 118b).
Ejemplo 118a: (R)-4-(etilamino)-1-(3-((S)-3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)azepan-2-ona. CLAR (Procedimiento A): Ret, 4,32 min; IEN+-EM m/z, 402,2 (M+H).
Ejemplo 118b: (S)-4-(etilamino)-1-(3-((S)-3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)azepan-2-ona. CLAR (Procedimiento A): Ret, 4,32 min; IEN+-EM m/z, 402,2 (M+H).
Los Ej. 119-121 se prepararon mediante una secuencia de reacciones de acuerdo con los procedimientos descritos en Ej. 14 utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000076_0001
Los Ej. 122-153 se prepararon mediante una secuencia de reacciones según los procedimientos descritos en el Ej.
90 utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000077_0001
(continuación)
Figure imgf000078_0001
(continuación)
Figure imgf000079_0001
(continuación)
Figure imgf000080_0001
(continuación)
Figure imgf000081_0001
(continuación)
Figure imgf000082_0001
(continuación)
Figure imgf000083_0001
(continuación)
Figure imgf000084_0001
.
Ensayo de unión a la subunidad o25 humana del canal de calcio Cav2.2.
Las membranas humanas enriquecidas con a28-1 (2,5 |jg) se incubaron con 15 nM de [3H]-gabapentina radiomarcada en un tampón de ensayo que contenía Hepes-KOH 10 mM, pH 7,4.
La UNE (unión no específica) se midió añadiendo pregabalina 10 jM. La unión del compuesto de prueba se midió en cinco concentraciones diferentes. Después de 60 minutos de incubación a 27 °C, la reacción de unión se terminó filtrando a través de Multiscreen GF/C (Millipore) preempapado en polietilenimina al 0,5 % en la estación de vacío, seguido de 3 lavados con tampón de filtración frío que contenía Tris-HCl 50 mM, pH 7,4.
Las placas de filtro se secaron a 60 °C durante 1 hora y se añadieron 30 j l de cóctel de centelleo a cada pocillo antes de la lectura de la radiactividad.
Las lecturas se realizaron en un contador radiactivo Trilux 1450 Microbeta (Perkin Elmer).
Ensayo de unión al transportador humano de norepinefrina (TNA).
Las membranas enriquecidas con el transportador de norepinefrina (TNA) humano (5 jg ) se incubaron con 5 nM de [3H]-nisoxetina radiomarcada en tampón de ensayo que contenía Tris-HCl 50 mM, NaCl 120mM, KCl 5 mM, pH 7,4.
La UNE (unión no específica) se midió añadiendo desipramina 10 jM. La unión del compuesto de prueba se midió en cinco concentraciones diferentes. Después de 60 minutos de incubación a 4 °C, la reacción de unión se terminó filtrando a través de Multiscreen GF/C (Millipore) preempapado en polietilenimina al 0,5 % en la estación de vacío, seguido de 3 lavados con tampón de filtración frío que contenía Tris-HCl 50 mM, NaCl al 0,9 %, pH 7,4.
Las placas de filtro se secaron a 60 °C durante 1 hora y se añadieron 30 j l de cóctel de centelleo a cada pocillo antes de la lectura de la radiactividad.
Las lecturas se realizaron en un contador radiactivo Trilux 1450 Microbeta (Perkin Elmer).
Se ha adoptado la siguiente escala para representar la unión al receptor a28-1 expresada como Ki:
Ki-a25-1 >= 3000 nM
+ 500 nM < Ki-a25-1 < 3000 nM
++ 100 nM < Ki-a25-1 < 500 nM
+++ Ki-a25-1 <100 nM
Para los compuestos duales y en relación con el receptor TNA, se ha adoptado la siguiente escala para representar la unión expresada como Ki:
Ki-TNA >= 1000 nM
+ 500 nM < Ki-TNA < 1000 nM
++ 100 nM < Ki-TNA < 500 nM
+++ Ki-TNA <100 nM
Los resultados de la unión para el receptor a28-se muestran en la Tabla 1:
Tabla 1
Figure imgf000085_0001
(continuación)
Figure imgf000086_0001
(continuación)
Figure imgf000087_0001
(continuación)
Figure imgf000088_0001
(continuación)
Figure imgf000089_0001
(continuación)
Figure imgf000090_0002
Los resultados de la unión del receptor a28-1 y del receptor TNA para los compuestos duales se muestran en la Tabla 2:
Tabla 2
Figure imgf000090_0001
(continuación)
Figure imgf000091_0001
(continuación)
Figure imgf000092_0001

Claims (153)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula general (I):
Figure imgf000093_0001
en la que:
Ri es un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado o un radical haloalquilo C1-6;
R2 es un arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado, un radical haloalcoxi C1-6, un radical haloalquilo C1-6 o un radical hidroxilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S;
n y m son independientemente 0 o 1;
Zi y Z2 se seleccionan independientemente entre un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado; un átomo de halógeno; un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado; un radical cicloalquilo C3-6; un radical haloalquilo C1-6 y un radical haloalcoxi C1-6;
-W-R3 está en posición meta o para;
W es -(CH2)p-; -C(O)- o un enlace;
p es 1 o 2;
R3 representa uno de los siguientes restos:
Figure imgf000093_0002
o
Figure imgf000094_0001
en las que
Y ie Y2 son independientemente -CH2- o -C(O)-;
Y3 es -CHR7- o -C(O)-;
Y4 es -CH- o -N-Ra;
R4 y R5 son independientemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo Ci-a ramificado o no ramificado o un radical -(CH2)q-NRR' en la que q es 0 o 1 y R y R' son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo Ci-a ramificado o no ramificado;
uno o dos de A, B y D representan -N- y los demás son -CH-;
E representa -N- o -CH-;
R6 es un átomo de hidrógeno; un radical alquilo Ci-a ramificado o no ramificado o un radical -C(O)-CH2-NRaaRab en la que Raa y Rab son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo Ci-a ramificado o no ramificado;
R7 es un átomo de hidrógeno
o alternativamente, R6 y R7 pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 5 o a miembros;
R8 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo Ci-a ramificado o no ramificado; un átomo de halógeno; un radical alcoxi Ci-a ramificado o no ramificado; un radical hidroxilo; un radical haloalquilo Ci-a o un radical -NR8aR8b en la que R8a y R8b son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo Ci-a ramificado o no ramificado;
R9 es un radical alquilo Ci-a ramificado o no ramificado o un radical alcoxi Ci-a ramificado o no ramificado;
o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación i, en el que R2 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo Ci-a ramificado o no ramificado, un radical alcoxi Ci-a ramificado o no ramificado, un radical haloalcoxi Ci-a, un radical haloalquilo Ci-a o un radical hidroxilo o un grupo tiofeno opcionalmente sustituido.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación i en el que R3 se selecciona entre:
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
en las que R4, R5, R6, R8 y R9 son como se definen en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Zi y Z2 se seleccionan independientemente entre un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente metilo; un radical cicloalquilo C3-6, preferentemente ciclopropilo y un átomo de halógeno, preferentemente F.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R4 y R5 son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical -(CH2)q-NRR' en la que q es 0 o 1 y R y R' son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente etilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R6 es un átomo de hidrógeno; un alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente metilo, etilo o isopropilo o un radical -C(O)-CH2-NR6aR6b en la que R6a y R6b son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente etilo y R7 es un átomo de hidrógeno o como alternativa, R6 y R7 forman un anillo de pirrolidina.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R8 es un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente metilo; un átomo de halógeno, preferentemente F; un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente metoxi; un radical haloalquilo C1-6, preferentemente trifluorometilo o un radical -NR8aR8b en la que R8a y R8b son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferentemente metilo o etilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R9 es un metilo o un metoxi.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene una de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
en las que Ri, R2, R3. R4, R5, R6, R8, R9, W, Z1, Z2, n y m son como se definen en la reivindicación 1 y R2a es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado; un radical alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado; un radical haloalcoxi C1-6 o un radical haloalquilo C1-6, más preferentemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, especialmente F.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de la siguiente lista:
[1] N-metil-3-(3-((1-metil-1,2,3,5-tetrahidro-4H-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)metil)fenoxi)-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[2] (4-metil-1,4-diazepan-1-il)(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)metanona;
[3 ] (4-metil-1,4-diazepan-1-il)(3-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)fenil)metanona;
[4 ] (1-metil-1,2,3,5-tetrahidro-4H-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)metanona;
[5] N-metil-3-(3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenoxi)-3-fenilpropan-1-amina;
[6] N-metil-3-((3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)bencil)oxi)-3-fenilpropan-1-amina;
[7 ] N-metil-3-((3-(1-metil-1,2,3,5-tetrahidro-4H-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)bencil)oxi)-3-fenilpropan-1-amina;
[8] N-metil-3-(3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenoxi)-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[9 ] N-metil-3-(3-(1-metil-1,2,3,5-tetrahidro-4H-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)fenoxi)-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[10] N-metil-3-((3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)bencil)oxi)-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[11 ] 2-(etilamino)-1-(4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-1-il)etan-1-ona;
[12] (S)-N-metil-3-((3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)bencil)oxi)-3-fenilpropan-1-amina;
[13 ] (R)-N-metil-3-((3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)bencil)oxi)-3-fenilpropan-1-amina;
[14] (R)-1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[15] (S)-1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[16] 1-(3-((3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)metil)fenil)azepan-2-ona;
[17] 1-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)azepan-2-ona;
[18] (R)-3-(etilamino)-1-(3-((S)-3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)azepan-2-ona;
[19 ] (S)-3-(etilamino)-1-(3-((S)-3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)azepan-2-ona;
[20] (R)-3-((etilamino)metil)-1-(3-((S)-3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)fenil)azepan-2-ona;
[21 ] (S)-3-((etilamino)metil)-1-(3-((S)-3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)fenil)azepan-2-ona;
[22 ] (R)-7-((etilamino)metil)-1-metil-4-(3-((S)-3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[23 ] (S)-7-((etilamino)metil)-1-metil-4-(3-((S)-3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[24 ] (S)-6-((etilamino)metil)-1-metil-4-(3-((S)-3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[25 ] (R)-6-((etilamino)metil)-1-metil-4-(3-((S)-3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[26] 1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,2-e][1,4]diazepin-5-ona;
[27 ] 8-fluoro-1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,2-e][1,4]diazepin-5-ona;
[28] 1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,4-e][1,4]diazepin-5-ona;
[29 ] 8-(etilamino)-1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[30] (S)-5-(3-(((S)-3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidro-6H-benzo[f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6-ona;
[31] (S)-5-(3-(((R)-3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidro-6H-benzo[f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6-ona;
[32] 1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona,
[33] 1-(3-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)fenil)azepan-2-ona;
[34] 1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[35] 1-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)azepan-2-ona;
[36] 4-metil-1-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,4-diazepan-2-ona;
[37] 4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[38] 1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[39] 4-(3-((1-(2-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)metil)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[40] 4-(3-((1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)metil)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[41] (R)-4-(3-((1-3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)metil)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[42] (S)-4-(3-((1-3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)metil)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[43] 4-(3-((3-(etilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[44] 4-((3-((3-((2-fluoroetil)amino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[45] 1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[46] 1-metil-4-(4-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[47] (R)-1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[48] 1,8-dimetil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[49] (S)-1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[50] 1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[51 ] 1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona;
[52 ] 4-metil-1-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-2-ona;
[53 ] 1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[54 ] (S)-8-(etilamino)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[55] (S)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[56] (R)-8-(etilamino)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[57] 1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,2-e][1,4]diazepin-5-ona;
[58] 1-etil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[59] 4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[60] 1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[60] 1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[61] (S)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[62] (R)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[63] (R)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[64] (R)-1,8-dimetil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[65] (S)-1,8-dimetil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[66] (S)-1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[67] (R)-1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[68] 1-(etilglicil)-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[69] 8-(etilamino)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[70] 8-(dimetilamino)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[71] 1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[72 ] 1,8-dimetil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[73] 1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,4-e][1,4]diazepin-5-ona;
[74 ] 8-fluoro-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,2-e][1,4]diazepin-5-ona;
[75] 1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[76] (R)-1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[77] (S)-1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[78] 1,8-dimetil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[79] (R)-1,8-dimetil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[80] (S)-1,8-dimetil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[81] (S)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-8-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[82] (S)-8-metoxi-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[83] (S)-8-amino-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[84] 1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)metil)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[85] 1-metil-4-(4-((2-(metilamino)-1-feniletoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[86] (R)-7-((etilamino)metil)-1-metil-4-(3-((S)-3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[87] (s)-7-((etilamino)metil)-1-metil-4-(3-((s)-3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[88] 1-metil-4-(4-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[89] 1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][l,4]diazepin-5-ona;
[90] (S)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[91] (S)-1,8-dimetil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[92] (S)-8-(etilamino)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[93] (S)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-8-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[94] (S)-8-metoxi-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[95] (S)-8-(dimetilamino)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[96] (S)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,4-e][1,4]diazepin-5-ona;
[97] (S)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,2-e][1,4]diazepin-5-ona;
[98] (S)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[99] 1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[100] 1,8-dimetil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[101] 1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,4-diazepan-5-ona;
[102 ] N-metil-3-(4-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil)fenoxi)-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[103 ] (S)-8-amino-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[104] (S)-5-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-4-ona;
[105] (S)-2-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-1-ona;
[106] 1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[107 ] (S)-1-metil-4-(2-metil-4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[108] (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[109] 1-metil-4-(4-((2-(metilamino)-1-feniletoxi)metil)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[110 ] 1,8-dimetil-4-(4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[111 ] 8-(etilamino)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[112] 1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[113] 1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[114] (S)-1-metil-4-(2-metil-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[115] 4-(4-(1-(4-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[116] (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[117] 4-(4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[118a] (R)-4-(etilamino)-1-(3-((S)-3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)azepan-2-ona;
[118b] (s)-4-(etilamino)-1-(3-((s)-3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)azepan-2-ona;
[119] 4-(2-fluoro-5-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[120] (S)-4-(3-fluoro-5-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[121] 4-(3-fluoro-5-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[122] 4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona;
[123] 4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3 e][1,4]diazepin-5-ona;
[124] (S)-2-metil-5-(2-metil-4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-4-ona;
[125] (S)-7-fluoro-1-metil-4-(2-metil-4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[126] (S)-4-(2-doro-4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[127] (S)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)-2-(trifluorometil)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[128] (s)-4-(2-cidopropil-4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[129] 4-(2-fluoro-4-(1-(2-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[130] (S)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)-2-(trifluorometil)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[131] 8-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[132] (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-8-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[133] (S)-4-(2-cidopropil-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[134] (S)-2-metoxi-5-(2-metil-4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-4-ona;
[135] (R)-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[136] (S)-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[137] (S)-8-amino-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[138] (S)-8-amino-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[139] (S)-5-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-4-ona;
[140] (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-7-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,4-e][1,4]diazepin-5-ona;
[141] (S)-4-(2-doro-4-(3-(metilaiTiino)-1-fenNpropoxi)bendl)-1-iTietiM,2,3,4-tetrahidro-5H-pindo[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[142] (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-8-hidroxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[143] (s)-7-fluoro-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[144] (S)-5-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-2-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-4-ona;
[145] (S)-5-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-4-ona;
[146] (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-9-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,4-e][1,4]diazepin-5-ona;
[147] (R)-8-(etilamino)-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[148] (S)-8-(etilamino)-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[149] (S)-4-(2-doro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[150] (R)-4-(4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[151] (S)-4-(4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[152] (S)-4-(2-fluoro-4-(1-(2-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona y
[153] (S)-8-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene una de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000104_0001
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de la siguiente lista:
[1] N-metil-3-(3-((1-metil-1,2,3,5-tetrahidro-4H-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)metil)fenoxi)-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[3] (4-metil-1,4-diazepan-1-il)(3-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)fenil)metanona;
[6] N-metil-3-((3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)bencil)oxi)-3-fenilpropan-1-amina;
[7 ] N-metil-3-((3-(l-metil-1,2,3,5-tetrahidro-4H-benzo[e][1,4]diazepin-4-il)bencil)oxi)-3-fenilpropan-1-amina;
[l0 ] N-metil-3-((3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)bencil)oxi)-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[29 ] 8-(etilamino)-1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[34] 1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[37 ] 4-(3-((3-(Metilamino)-1-fenilpropoxi)metil)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[50] 1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[54 ] (S)-8-(etilamino)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[55] (S)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[56] (R)-8-(etilamino)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[58] 1-etil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[60] 1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[61] (S)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[65] (s)-1,8-dimetil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[66] (S)-1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[67] (R)-1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[69] 8-(etilamino)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[70] 8-(dimetilamino)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[71] 1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[72 ] 1,8-dimetil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[75] 1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[76] (R)-1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[77] (S)-1-isopropil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[78] 1,8-dimetil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[80] (S)-1,8-dimetil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[81] (S)-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-8-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona; ,
[82] (S)-8-metoxi-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[83] (S)-8-amino-1-metil-4-(3-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[84] 1-metil-4-(3-((3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)metil)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[86] (R)-7-((etilamino)metil)-1-metil-4-(3-((S)-3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1,4-diazepan-5-ona;
[90] (S)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[91] (S)-1,8-dimetil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[92] (S)-8-(etilamino)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[93] (S)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-8-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[94] (S)-8-metoxi-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[96] (S)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,4-e][1,4]diazepin-5-ona;
[97] (S)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,2-e][1,4]diazepin-5-ona;
[98] (S)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona;
[99] 1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[100] 1,8-dimetil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[103] (S)-8-amino-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[104] (S)-5-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-4-ona;
[105] (S)-2-(4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-1-ona;
[l08] (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[110] 1,8-dimetil-4-(4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[111] 8-(etilamino)-1-metil-4-(4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[114] (S)-1-metN-4-(2-irietN-4-(3-(iTietNaiTiino)-1-femlpropoxi)bendl)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pindo[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[115] 4-(4-(1-(4-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[116] (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(metNairiino)-1-femlpropoxi)bendl)-1-iTietiM,2,3,4-tetrahidro-5H-pindo[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[117] 4-(4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[119] 4-(2-fluoro-5-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[120] (S)-4-(3-fluoro-5-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[121] 4-(3-fluoro-5-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[123] 4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[126] (S)-4-(2-doro-4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[129] 4-(2-fluoro-4-(1-(2-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[131] 8-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[132] (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-8-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[134] (S)-2-metoxi-5-(2-metil-4-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propoxi)bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-4-ona;
[136] (S)-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[137] (S)-8-amino-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[138] (S)-8-amino-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[139] (S)-5-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-4-ona;
[140] (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-7-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[3,4-e][1,4]diazepin-5-ona;
[141] (S)-4-(2-doro-4-(3-(metNairiino)-1-femlpropoxi)bendl)-1-iTietiM,2,3,4-tetrahidro-5H-pindo[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[142] (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-8-hidroxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[143] (s)-7-fluoro-4-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[144] (S)-5-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-2-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-4-ona;
[145] (S)-5-(2-fluoro-4-(3-(metilamino)-1-fenilpropoxi)bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-4-ona;
[148] (S)-8-(etilamino)-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[149] (S)-4-(2-doro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[150] (R)-4-(4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[151] (S)-4-(4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
[152] (S)-4-(2-fluoro-4-(1-(2-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona y
[153] (S)-8-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propoxi)bencil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Proceso para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula general (la):
Figure imgf000107_0001
que comprende:
a) la reacción de un compuesto de fórmula (IIa):
Figure imgf000107_0002
con un compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb):
Figure imgf000107_0003
o
b) la reacción de un compuesto de fórmula (IV)-GS:
Figure imgf000107_0004
con un compuesto de fórmula (VI):
Figure imgf000107_0005
en las que R1, R2, R3, W, Z1, Z2 y n son como se definen en la reivindicación 1 y GS representa un grupo saliente.
14. Proceso para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula general (Ib):
Figure imgf000108_0001
que comprende:
a) la reacción entre un compuesto de fórmula (IIa):
Figure imgf000108_0002
con un compuesto de fórmula (IIIc):
Figure imgf000108_0003
o
b) la desprotección de un compuesto de fórmula (V)-P:
Figure imgf000108_0004
en las que R1, R2, R3, W, Zi, Z2 y n son como se definen en la reivindicación 1, GS representa un grupo saliente y P representa un grupo protector.
15. Un proceso para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula general (I):
Figure imgf000109_0001
a partir de un compuesto de fórmula (VII):
Figure imgf000109_0002
en las que R1, R2, R3, W, Zi, Z2, m y n son como se definen en la reivindicación 1 y en las que A puede representar un aldehido, un ácido carboxílico o un grupo saliente o -(CH2)p-GS en la que GS representa un grupo saliente y p es 1 o 2 y en las que la reacción depende de la naturaleza de A y W resultando que la reacción comprende:
- una reacción de aminación reductora en presencia de un agente reductor, cuando A es un aldehido y W es -(CH2)p-;
- la reacción en presencia de un reactivo activador del ácido carboxílico, cuando A es un ácido carboxílico y W es un grupo -C(O)-;
- una reacción de acoplamiento en presencia de un catalizador metálico, cuando A es un grupo saliente y W es un enlace o
- una reacción en presencia de una base, cuando A es un grupo -(CH2VGS y W es un grupo -(CH2V.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como medicamento.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades y/o trastornos mediados por la subunidad a26 especialmente la subunidad a26-1 de los canales de calcio dependientes de voltaje y/o el transportador de noradrenalina (TNA), en el que la enfermedad o trastorno es de dolor medio a grave, dolor visceral, dolor crónico, dolor por cáncer, migraña, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor neuropático u otras afecciones por dolor que incluyen alodinia y/o hiperalgesia, depresión, ansiedad y trastorno de hiperactividad/déficit de atención.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un portador, aditivo, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
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