CN101679447A - 嘧啶并二氮杂酮衍生物 - Google Patents

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松本雄一
饭田恭一郎
高田英宜
泷泽文健
新井仁
冈崎萩子
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Abstract

本发明提供一种通式(I)表示的嘧啶并二氮杂酮衍生物或其药学上允许的盐等。式中，n表示1或2，Z表示氢原子等，R1及R2相同或不同，表示氢原子等，A表示键、(CH2)m(式中，m表示1～4的整数)、可以具有取代基的亚苯基、可以具有取代基的吡啶二基、或C＝O，R3表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基等，R4表示氢原子等。

Description

嘧啶并二氮杂酮衍生物
技术领域
本发明涉及一种对alpha2-Delta(α2δ)蛋白质具有亲和性，作为疼痛、瘙痒等的治疗及/或预防剂有用的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00012
酮(pyrimidodiazepinone)衍生物或其药学上允许的盐。
背景技术
电压依赖性钙通道是由微孔形成alpha1(α1)亚基、与辅助alpha2-Delta(α2δ)、beta(β)、及gamma(γ)亚基的组合形成的[细胞以及发育生物学观察(Annual Review of Cell and DevelopmentalBiology)、2000年、16卷、p521-555]。已知α2δ蛋白质调节上述钙通道的钙通道密度与电压依赖性运动两者[药物科学趋势(TRENDS in Pharmacological Science)、2007年、28卷、p220-228]。
已有报道指出作为γ-氨基丁酸(GABA)衍生物的加巴喷丁(gabapentin)及普瑞巴林(pregabalin)等对中枢神经系统(CNS)的疾病、知觉相关障碍等有效，已知用作抗癫痫药及镇痛药[药物科学趋势(TRENDS in Pharmacological Science)、2007年、28卷、p75-82]。加巴喷丁及普瑞巴林对α2δ蛋白质具有高亲和性，由此暗示了其具有的抗癫痫作用及镇痛作用等药理作用中，对α2δ蛋白质的作用起着重要的作用[生物化学期刊(The Journal of BiologicalChemistry)、1996年、271卷、P5768-5776、膜生物学杂志(Journalof Membrane Biology)、2001年、184卷、P35-43]。
即，一般认为对α2δ蛋白质具有高亲和性的化合物(α2δ配体)作为CNS的疾病、知觉相关障碍等的治疗及/或预防剂有用。具体而言，一般认为α2δ配体作为下述疾病的治疗及/或预防剂有用，所述疾病为疼痛(例如神经性疼痛、三叉神经痛、糖尿病性疼痛、带状疱疹后神经痛、幻视、神经源性腰痛、与HIV有关的疼痛、纤维肌痛症、癌性疼痛、炎症性疼痛、急性痛、慢性痛、术后痛、拔牙后疼痛、慢性肌肉骨格痛、侵害性疼痛、心因性疼痛、月经痛等)、偏头痛、瘙痒、下尿路症状、过敏性肠症候群、癫痫、不安腿综合征(restless leg syndrome)、潮热(hotflash)、心境障碍(mood disorder)、睡眠障碍等。
瘙痒是在以特应性皮炎、荨麻疹、牛皮癣、湿疹·皮炎、痒疹、干皮症、真菌症、水庖症、虫咬症、药疹等炎症性皮肤疾病为首的许多皮肤疾病中产生问题的症状，可诱发抓挠行为使皮肤症状恶化。另外，有时在慢性肾功能不全、糖尿病、肝硬化等肝疾病、甲状腺功能异常、恶性肿瘤、白血病、多发性硬化等内科全身疾病中也伴随有瘙痒。已知作为代表的瘙痒性皮肤疾病之一的荨麻疹的瘙痒，主要是由组胺引起的，除此之外的瘙痒的发生机制尚不清楚。治疗中使用抗过敏药、抗组胺剂、甾体外用剂等，但并不是对全部的瘙痒均有效。另外，众所周知长期使用有效性高的甾体外用剂会伴随有副作用。因此，人们正在谋求更优异的瘙痒的治疗及/或预防剂。
另一方面，作为具有磷酸二酯酶(PDE)-V型抑制作用的三环化合物，已知例如化合物(A)等(参见专利文献1)。另外，作为具有速激肽受体拮抗作用的二环式嘧啶衍生物，已知例如化合物(B)等(参见专利文献2)。
Figure G2008800154144D00021
(Me表示CH3)
专利文献1：国际公开第01/83460号说明书
专利文献2：国际公开第03/080619号说明书
发明内容
本发明的目的在于提供一种对α2δ蛋白质具有亲和性，作为疼痛、瘙痒等的治疗及/或预防剂有用的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00031
酮衍生物或其药学上允许的盐等。
本发明涉及以下的(1)～(31)。
(1)通式(I)表示的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00032
酮衍生物或其药学上允许的盐。
[式中，n表示1或2，
Z表示氢原子、羟基、或可以具有取代基的低级烷氧基，
R1及R2相同或不同，表示氢原子、或可以具有取代基的低级烷基，或者R1及R2与相邻的氮原子一起表示可以具有取代基的含氮杂环基，
A表示键、(CH2)m(式中，m表示1～4的整数)、可以具有取代基的亚苯基、可以具有取代基的吡啶二基(pyridinediyl)、或C＝O，
R3表示氢原子、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、N’-低级烷酰基肼基羰基、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的杂环基、可以具有取代基的芳基、或
Figure G2008800154144D00034
(式中，R5表示氢原子、羟基、卤素、或低级烷氧基，R6表示氢原子、氧代、二氧代、低级烷氧基羰基、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳香族杂环基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的脂肪族杂环基、可以具有取代基的芳酰基、或可以具有取代基的芳香族杂环羰基，X表示氧原子、硫原子、或氮原子，Y表示键、氧原子、或硫原子，na及nb相同或不同，表示1～3的整数)，
R4表示氢原子、卤素、可以具有取代基的低级烷氧基、NR10R11(式中，R10及R11相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、或可以具有取代基的环烷基)、可以具有取代基的芳香族杂环基、可以具有取代基的低级烷基、或可以具有取代基的芳基]
(2)如(1)所述的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00041
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，Z为氢原子。
(3)如(1)或(2)所述的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00042
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，n为1。
(4)如(1)～(3)中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00043
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，R4为氢原子。
(5)如(1)～(4)中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00044
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢原子或可以具有取代基的低级烷基，R2为氢原子。
(6)如(1)～(5)中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00045
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，A为键。
(7)如(1)～(5)中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00046
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，A为CH2。
(8)如(1)～(5)中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00047
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，A为亚苯基。
(9)如(1)～(5)中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00048
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，A为吡啶二基。
(10)如(1)～(9)中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00049
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，R3为可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂环基。
(11)如(1)～(9)中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00051
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，R3为
Figure G2008800154144D00052
(式中，R5、R6、X、Y、na及nb分别与上述定义相同)。
(12)如(11)所述的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00053
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中R5为氢原子。
(13)如(11)或(12)所述的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00054
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，X为氮原子，na及nb为2。
(14)如(11)～(13)中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00055
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，R6为可以具有取代基的芳基、或可以具有取代基的芳香族杂环基。
(15)如(1)～(9)中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00056
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，R3为可以具有取代基的杂环基，该杂环基为芳香族杂环基。
(16)如(1)～(9)中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00057
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，R3为可以具有取代基的杂环基，该杂环基为由下述式(a1)～(a13)中任一个表示的杂环所形成的杂环基。
Figure G2008800154144D00061
(17)如(1)～(9)中任一项所述的嘧啶并二氮杂酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，R3为可以具有取代基的杂环基，该杂环基为由下述式(a3)～(a13)中任一个表示的杂环所形成的杂环基。
Figure G2008800154144D00063
(18)如(1)～(9)中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00064
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，R3为可以具有取代基的杂环基，该杂环基为由下述式(a14)～(a17)中任一个表示的杂环所形成的杂环基。
Figure G2008800154144D00065
(19)一种药物，含有(1)～(18)中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00066
酮衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分。
(20)一种α2δ蛋白质的功能调节剂，含有(1)～(18)中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00071
酮衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分。
(21)一种α2δ蛋白质相关疾病的治疗及/或预防剂，含有(1)～(18)中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00072
酮衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分。
(22)如(21)所述的治疗及/或预防剂，其中，α2δ蛋白质相关疾病为瘙痒。
(23)如(21)所述的治疗及/或预防剂，其中，α2δ蛋白质相关疾病为疼痛。
(24)一种α2δ蛋白质的功能调节方法，含有(1)～(18)中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00073
酮衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分。
(25)一种α2δ蛋白质相关疾病的治疗及/或预防方法，含有(1)～(18)中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00074
酮衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分。
(26)如(25)所述的方法，其中，α2δ蛋白质相关疾病为瘙痒。
(27)如(25)所述的方法，其中，α2δ蛋白质相关疾病为疼痛。
(28)(1)～(18)中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00075
酮衍生物或其药学上允许的盐在制备α2δ蛋白质配体中的应用。
(29)(1)～(18)中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D00076
酮衍生物或其药学上允许的盐在制备α2δ蛋白质相关疾病的治疗及/或预防剂中的应用。
(30)如(29)所述的应用，其中，α2δ蛋白质相关疾病为瘙痒。
(31)如(29)所述的使用，其中，α2δ蛋白质相关疾病为疼痛。
根据本发明，可以提供一种对α2δ蛋白质具有亲和性的、作为疼痛、瘙痒等的治疗及/或预防剂有用的嘧啶并二氮杂酮衍生物或其药学上允许的盐。
具体实施方式
以下，将通式(I)表示的化合物称作化合物(I)。其他式编号的化合物也相同。
在通式(I)的各基团的定义中，
作为低级烷基以及低级烷氧基羰基、低级烷酰基肼基羰基及低级烷氧基的低级烷基部分，例如可以举出直链或支链状的碳原子数1～10的烷基，更具体而言，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
作为环烷基，例如可以举出碳原子数3～8的环烷基，更具体而言，可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
作为芳基及芳酰基的芳基部分，例如可以举出碳原子数6～14的芳基，更具体而言可以举出苯基、萘基、薁基、蒽基等。
亚苯基表示例如1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基。
吡啶二基表示例如2，3-吡啶二基、2，4-吡啶二基、2，5-吡啶二基、2，6-吡啶二基、3，4-吡啶二基或3，5-吡啶二基。
作为脂肪族杂环基，例如可以举出含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少1个原子的5元或6元单环脂肪族杂环基、3～8元环稠合得到的二环或三环性且含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少1个原子的稠环脂肪族杂环基等，更具体而言，可以举出吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、1，2，5，6-四氢吡啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、环氧乙烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-2H-吡喃基、噁唑烷基、吗啉代、吗啉基、噻噁唑烷基(thioxazolidinyl)、硫代吗啉基、2H-噁唑基、2H-噻噁唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻噁唑基、苯并二氧杂戊烷基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢-2H-苯并二氢吡喃基、二氢-1H-苯并二氢吡喃基、二氢-2H-苯并二氢噻喃基、二氢-1H-苯并二氢噻喃基、四氢喹噁啉基、四氢喹唑啉基、二氢苯并二噁烷基、2，3-二氢-1，3，4-噁二唑基、2，3-二氢-1，3，4-噻二唑基、4，5-二氢-1，2，4-噁二唑基、4，5-二氢-1，2，4-噻二唑基等。
作为芳香族杂环基及芳香族杂环羰基的芳香族杂环基部分，例如可以举出含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少1个原子的5元或6元的单环芳香族杂环基、3～8元环稠合得到的二环或三环性、含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少1个原子的稠环芳香族杂环基等，更具体地可以举出呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基(purinyl)、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基(naphthyridinyl)、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-三唑基等。
作为杂环基，例如可以举出在上述脂肪族杂环基及芳香族杂环基中举出的基团。
作为与相邻的氮原子一起形成的含氮杂环基，例如可以举出含有至少具有1个氮原子的5元或6元单环杂环基(该单环杂环基可以具有其他氮原子、氧原子或硫原子)、3～8元的环稠合得到的二环或三环性且至少具有1个氮原子的稠环杂环基(该稠环杂环基可以具有其他氮原子、氧原子或硫原子)等，更具体而言可以举出吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、氮杂环庚烷基、吡咯基、咪唑烷基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、高哌嗪基、噁唑烷基、2H-噁唑基、噻噁唑烷基、2H-噻噁唑基、吗啉代、硫代吗啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲哚基、异吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻噁唑基、苯并咪唑烷基、苯并咪唑基、二氢吲唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基等。
卤素表示氟、氯、溴、碘各原子。
作为可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烷氧基及可以具有取代基的低级烷氧基羰基中的取代基，可以相同或不同，例如可以举出取代数1～3的选自下述基团的取代基，
卤素、羟基、硫基(sulfanyl)、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C3-8环烷基、C6-14芳基、脂肪族杂环基、芳香族杂环基，
C1-10烷氧基、C3-8环烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、C2-11烷酰氧基、C7-15芳酰氧基，
C1-10烷基硫基，
-NRXRY(式中，RX及RY相同或不同，表示氢原子、C1-10烷基、C3-8环烷基、C6-14芳基、芳香族杂环基、C7-16芳烷基、C2-11烷酰基、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基或C7-16芳烷氧基羰基)，
C2-11烷酰基、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、C1-10烷基氨基甲酰基及二C1-10烷基氨基甲酰基等。
作为可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳香族杂环基、可以具有取代基的芳酰基、可以具有取代基的芳香族杂环羰基、可以具有取代基的亚苯基及可以具有取代基的吡啶二基中的取代基，相同或不同，例如可以举出取代数1～3的选自下述基团的取代基，
卤素、羟基、硫基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、可以具有选自下述取代基组A中的1～3个取代基的C1-10烷基、C3-8环烷基、可以具有选自下述取代基组B中的1～3个取代基的C7-16芳烷基、可以具有选自下述取代基组B中的1～3个取代基的C6-14芳基、可以具有选自下述取代基组B中的1～3个取代基的脂肪族杂环基、可以具有选自下述取代基组B中的1～3个取代基的芳香族杂环基，
可以具有选自下述取代基组A中的1～3个取代基的C1-10烷氧基、C3-8环烷氧基、可以具有选自下述取代基组B中的1～3个取代基的C6-14芳氧基、可以具有选自下述取代基组B中的1～3个取代基的C7-16芳烷氧基、C2-11烷酰氧基、C7-15芳酰氧基，
可以具有选自下述取代基组A中的1～3个取代基的C1-10烷基硫基，
-NRXRY(式中，RX及RY相同或不同，表示氢原子、可以具有选自下述取代基组A中的1～3个取代基的C1-10烷基、C3-8环烷基、可以具有选自下述取代基组B中的1～3个取代基的C6-14芳基、可以具有选自下述取代基组B中的1～3个取代基的芳香族杂环基、可以具有选自下述取代基组B中的1～3个取代基的C7-16芳烷基、可以具有选自下述取代基组A中的1～3个取代基的C2-11烷酰基、C7 -15芳酰基、芳香族杂环羰基、C1-10烷氧基羰基或C7-16芳烷氧基羰基)，
可以具有选自下述取代基组A中的1～3个取代基的C2-11烷酰基、C7-15芳酰基、可以具有选自下述取代基组A中的1～3个取代基的C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、可以具有选自下述取代基组A中的1～3个取代基的C1-10烷基氨基甲酰基、可以具有选自下述取代基组A中的1～3个取代基的二C1-10烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、芳香族杂环氨基甲酰基、肼基羰基、N’-C2-11烷酰基肼基羰基等。
作为可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的杂环基、可以具有取代基的脂肪族杂环基、及可以具有取代基的与相邻的氮原子一起形成的含氮杂环基中的取代基，相同或不同，例如可以举出取代数1～3的选自下述基团的取代基，
氧代、硫代(thioxo)、卤素、羟基、硫基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、可以具有选自下述取代基组A中的1～3个取代基的C1-10烷基、C3-8环烷基、可以具有选自下述取代基组B中的1～3个取代基的C7-16芳烷基、可以具有选自下述取代基组B中的1～3个取代基的C6-14芳基、可以具有选自下述取代基组B中的1～3个取代基的脂肪族杂环基、可以具有选自下述取代基组B中的1～3个取代基的芳香族杂环基，
可以具有选自下述取代基组A中的1～3个取代基的C1-10烷氧基、C3-8环烷氧基、可以具有选自下述取代基组B中的1～3个取代基的C6-14芳氧基、可以具有选自下述取代基组B中的1～3个取代基的C7-16芳烷氧基、C2-11烷酰氧基、C7-15芳酰氧基，
可以具有选自下述取代基组A中的1～3个取代基的C1-10烷基硫基，
-NRXRY(式中，RX及RY相同或不同，表示氢原子、可以具有选自下述取代基组A中的1～3个取代基的C1-10烷基、C3-8环烷基、可以具有选自下述取代基组B中的1～3个取代基的C6-14芳基、可以具有选自下述取代基组B中的1～3个取代基的芳香族杂环基、可以具有选自下述取代基组B中的1～3个取代基的C7-16芳烷基、可以具有选自下述取代基组A中的1～3个取代基的C2-11烷酰基、C7 -15芳酰基、芳香族杂环羰基、C1-10烷氧基羰基或C7-16芳烷氧基羰基)，
可以具有选自下述取代基组A中的1～3个取代基的C2-11烷酰基、C7-15芳酰基、可以具有选自下述取代基组A中的1～3个取代基的C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、可以具有选自下述取代基组A中的1～3个取代基的C1-10烷基氨基甲酰基、可以具有选自下述取代基组A中的1～3个取代基的二C1-10烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、芳香族杂环氨基甲酰基、肼基羰基、N’-C2-11烷酰基肼基羰基等。
取代基组A表示由下述基团构成的组：卤素、羟基、硫基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C3-8环烷基、可以被氧代或硫代的脂肪族杂环基、芳香族杂环基、C1-10烷氧基、C3-8环烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、C2-11烷酰氧基、C7-15芳酰氧基、C1-10烷基硫基、-NRXXRYY(式中，RXX及RYY相同或不同，表示氢原子、C1-10烷基、C3-8环烷基、C6-14芳基、芳香族杂环基、C7-16芳烷基、C2-11烷酰基、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基或C7-16芳烷氧基羰基)、C2-11烷酰基、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、脂肪族杂环羰基、可以被卤素或羟基取代的C1-10烷基氨基甲酰基、及可以被卤素或羟基取代的二C1-10烷基氨基甲酰基等。
取代基组B表示由下述基团构成的组：卤素、羟基、硫基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-10烷基、C3-8环烷基、可以被氧代或硫代的脂肪族杂环基、芳香族杂环基、C1-10烷氧基、C3-8环烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、C2-11烷酰氧基、C7-15芳酰氧基、C1-10烷基硫基、-NRXXRYY(式中，RXX及RYY相同或不同，表示氢原子、C1-10烷基、C3-8环烷基、C6-14芳基、芳香族杂环基、C7 -16芳烷基、C2-11烷酰基、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基或C7-16芳烷氧基羰基)、C2-11烷酰基、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、脂肪族杂环羰基、可以被卤素或羟基取代的C1- 10烷基氨基甲酰基、及可以被卤素或羟基取代的二C1-10烷基氨基甲酰基等。
作为此处表示的C1-10烷基以及C1-10烷氧基、C2-11烷酰氧基、C1-10烷基硫基、C2-11烷酰基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷基氨基甲酰基、二C1-10烷基氨基甲酰基及N’-C2-11烷酰基肼基羰基的C1-10烷基部分，例如可以给出在上述低级烷基的示例中举出的基团。二C1-10烷基氨基甲酰基中的2个C1-10烷基可以相同或不同。
作为C3-8环烷基及C3-8环烷氧基的环烷基部分，例如可以给出在上述环烷基的示例中举出的基团。
作为C6-14芳基以及C6-14芳氧基、C7-15芳酰基、C7-15芳酰氧基、C6-14芳氧基羰基及芳基氨基甲酰基的芳基部分，例如可以给出上述芳基的示例中举出的基团。
作为C7-16芳烷氧基、C7-16芳烷基及C7-16芳烷氧基羰基的芳基部分，例如可以给出在上述芳基的示例中举出的基团，作为烷基部分，例如可以举出C1-10亚烷基，更具体而言可以举出由在上述低级烷基的示例中举出的基团去掉1个氢原子所得的基团。
关于脂肪族杂环基及脂肪族杂环羰基的脂肪族杂环基部分、芳香族杂环基、芳香族杂环羰基及芳香族杂环氨基甲酰基的芳香族杂环基部分、以及卤素，分别可以给出例如在上述脂肪族杂环基、上述芳香族杂环基及上述卤素的示例中举出的基团。
作为化合物(I)，优选上述(2)～(18)中所述的化合物，但更具体而言，优选通式(I-A)表示的化合物。
(式中，Q表示CH或N，R1A表示C1-6烷基，R3A表示可以具有1～3个取代基的杂环基)
进而，优选下述化合物，即，在化合物(I-A)的各基团中，
Q为CH或N，
R1A为氢原子、甲基、乙基、丙基或异丙基，
R3A为由可以具有1～3个取代基的下述式(a1)～(a13)中任一个表示的杂环形成的杂环基。
Figure G2008800154144D00142
更优选下述化合物，即
R1A为氢原子、甲基、乙基、丙基或异丙基，
R3A为由可以具有1～3个取代基的下述式(a3)～(a13)中任一个表示的杂环形成的杂环基。
Figure G2008800154144D00151
另外，优选通式(I-B)表示的化合物。
Figure G2008800154144D00152
(式中，R1B表示氢原子、甲基、乙基、丙基或异丙基，R3B表示由可以具有1～3个取代基的下述式(a14)～(a17)表示的杂环形成的杂环基)
Figure G2008800154144D00153
化合物(I)的药学上允许的盐，例如包括药学上允许的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。作为化合物(I)的药学上允许的酸加成盐，例如可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐等有机酸盐等；作为药学上允许的金属盐，例如可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐、镁盐、钙盐等碱土金属盐、铝盐、锌盐等；作为药学上允许的铵盐，例如可以举出铵、四甲基铵等的盐；作为药学上允许的有机胺加成盐，例如可以举出吗啉、哌啶等的加成盐；作为药学上允许的氨基酸加成盐，例如可以举出赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成盐。
接下来说明化合物(I)的制备方法。
需要说明的是，在以下所示的制备方法中，定义的基团在该制备方法的条件下发生变化或不适合实施该制备方法时，可以通过有机合成化学中通常使用的保护基的导入及除去方法[例如，在Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，T.W.Greene著，JohnWiley&Sons Inc.(1999年)等中记载的方法]等，制备目标化合物。另外，也可以根据需要改变取代基导入等反应步骤的顺序。
制备方法1
化合物(I)中，化合物(I-a)及化合物(I-b)，可以通过以下步骤制备，其中，(i)A为键或(CH2)m(式中，m与上述定义相同)，或者(ii)A为C＝O，R3为可以具有取代基的低级烷氧基羰基、N’-低级烷酰基肼基羰基、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的杂环基、可以具有取代基的芳基或
Figure G2008800154144D00161
(式中，R5、R6、X、Y、na及nb分别与上述定义相同)。
{式中，Z、n、R1、R2、及R4分别与上述定义相同，RA表示AA-R3A[式中，AA表示键、或(CH2)m(式中，m与上述定义相同)，R3A与上述R3同义，或者AA表示C＝O，R3A表示可以具有取代基的低级烷氧基羰基、N’-低级烷酰基肼基羰基、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的杂环基、可以具有取代基的芳基、或
Figure G2008800154144D00181
(式中，R5、R6、X、Y、na及nb分别与上述定义相同)]，P1表示有机合成化学中通常使用的氮原子的保护基，例如，氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸叔丁酯、芴甲氧羰酰胺(9-Fluorenyl methyl carbamate)、2，2，2-三氯氨基甲酸乙酯、氨基甲酸乙烯基酯(vinyl carbamate)、氨基甲酸烯丙基酯等的氨基甲酸基等，Ara表示2-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2-氯苯基、2，4-二氯苯基、2，4，6-三氯苯基、五氟苯基等芳基，Ra表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等低级烷基，X1表示氯原子、溴原子、碘原子等，u表示1或2}
步骤1
化合物(iii)可以通过在溶剂中，在1～10当量、优选1～3当量的氧原子受体及氢原子受体存在下，使化合物(i)与1～10当量、优选1～3当量的化合物(ii)，在-78℃至所用溶剂的沸点之间的温度下，反应5分钟～72小时而制备。
作为溶剂，例如可以举出苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃(THF)、乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷、二氯甲烷等，所述溶剂可以单独使用或混合使用。优选甲苯、THF等。
作为氧原子受体，例如可以举出三苯基膦、三丁基膦等；作为氢原子受体，例如可以举出偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺、1，1’-(偶氮二甲酰)二哌嗪、N，N，N’，N’-四异丙基偶氮二甲酰胺等。优选组合使用三苯基膦及DEAD。进而还可以单独使用(氰基亚甲基)四丁基正膦代替上述试剂。
此处，化合物(i)可以作为市售品得到，化合物(ii)可以作为市售品或者按照公知的方法(例如、Synlett，1999，1301)得到。
步骤2
化合物(iv)可以通过在溶剂中，在1当量至超过量、优选3当量至超过量的酸存在下，将化合物(iii)在0℃至所用溶剂的沸点之间的温度下，优选在10℃至100℃之间的温度下，处理5分钟至72小时而制备。
作为溶剂，例如可以举出乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、三氟乙酸(TFA)、硝基甲烷、1，4-二氧杂环己烷、乙腈、THF、水等，所述溶剂可以单独使用或混合使用。优选可以举出乙醇、THF、乙酸乙酯或它们与水的混合溶剂等。
作为酸，例如可以举出盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、TFA、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、氯化铝、四氯化钛、三氟化硼乙醚络合物、四氯化锡、硅胶、溴化锌等，优选可以举出盐酸、乙酸、TFA等。
另外，化合物(iv)还可以通过在溶剂中，在1当量至超过量、优选3当量至超过量的碱存在下，将化合物(iii)在0℃至所用溶剂的沸点之间的温度下，优选在10℃至100℃之间的温度下，处理5分钟至72小时而制备。
作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、硝基甲烷、1，4-二氧杂环己烷、乙腈、THF、水等，所述溶剂可以单独使用或混合使用。优选可以举出乙醇、THF、或它们与水的混合溶剂等。
作为碱，例如可以举出叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇锂、甲醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯等，优选可以举出甲醇钠、氢氧化钠等。
步骤3
化合物(vi)可以通过在溶剂中，在1当量至超过量、优选1～10当量的碱存在下，使化合物(iv)与1当量至超过量、优选1～10当量的化合物(v)，在0℃至所用溶剂的沸点之间的温度下，优选在室温至溶剂的沸点之间的温度下，反应5分钟至72小时而制备。
作为溶剂，例如可以举出二氯甲烷、氯仿、THF、1，4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、吡啶、1，2，3，4-四氢化萘等，所述溶剂可以单独使用或混合使用。优选可以举出1，4-二氧杂环己烷、THF等。
作为碱，例如可以举出三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钾、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等，优选可以举出三乙胺、二异丙基乙胺、DBU等。
此处，化合物(v)可以作为市售品得到，或者采用公知的方法[例如Bioorganic&Medicinal Chemistry、2005年、13卷、p5717-5732等中所述的方法]或者以其为基准的方法得到。
步骤4
化合物(vii)可以通过在无溶剂或在溶剂中，在1当量至超过量、优选1～10当量的碱存在下，将化合物(vi)用1当量至超过量、优选1～10当量的硫醇化合物，在0℃至所用溶剂的沸点之间的温度下，优选在室温至所用溶剂的沸点之间的温度下，处理5分钟至72小时而制备。
作为溶剂，例如可以举出氯仿、乙醇、甲醇、THF、1，4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、DMF、DMA、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯等，所述溶剂可以单独使用或混合使用。优选可以举出乙醇、DMF、DMA等。
作为硫醇化合物，例如可以举出C1-20烷基硫醇、巯基乙酸等，优选可以举出巯基乙酸等。
作为碱，例如可以举出三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钾、DBU等，优选可以举出三乙胺、二异丙基乙胺、DBU等。
步骤5
化合物(x-a)可以通过在溶剂中，在1当量至超过量、优选1～10当量的碱存在下，使化合物(vii)与1当量至超过量、优选1～10当量的化合物(ix)，在0℃至所用溶剂的沸点之间的温度下，优选在室温至所用溶剂的沸点之间的温度下，反应5分钟至72小时而制备。
作为溶剂，例如可以举出二氯甲烷、氯仿、THF、1，4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、DMF、DMA、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、吡啶、1，2，3，4-四氢化萘等，所述溶剂可以单独使用或混合使用。优选可以举出DMF、DMA等。
作为碱，例如可以举出三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、DBU、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇锂、甲醇钾、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钾、二异丙基氨基钠、丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂等，优选可以举出碳酸钾、叔丁醇钾、DBU等。
此处，化合物(ix)可以作为市售品或者按照公知的方法(例如，日本化学会编第5版实验化学讲座13等中所述的方法)得到。
步骤6
化合物(viii)可以使用化合物(vi)及化合物(ix)，与上述步骤5同样地制备。
另外，化合物(viii)还可以使用化合物(vi)及化合物(xi)，与上述步骤1同样地制备。
此处，化合物(xi)可以作为市售品或者按照公知的方法(例如，日本化学会编第5版实验化学讲座14等中所述的方法)而得到。
步骤7
化合物(x-a)可以使用化合物(viii)，与上述步骤4同样地制备。
步骤8
化合物(xii-a)可以通过将化合物(x-a)在溶剂中，用1当量至超过量、优选1～10当量的氧化剂，在0℃至所用溶剂的沸点之间的温度下、优选在0℃至50℃之间的温度下，处理5分钟至72小时而制备。
作为溶剂，例如可以举出二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、THF、1，4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、乙醚、二异丙醚、甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、水等，所述溶剂可以单独使用或混合使用。优选可以举出二氯甲烷等。
作为氧化剂，例如可以举出间氯过氧苯甲酸、过氧化苯甲酰、过乙酸、过氧化氢、高碘酸钠等，优选可以举出间氯过氧苯甲酸等。
需要说明的是，在化合物(xii-a)中，m为1的化合物与m为2的化合物可以通过分别调节例如氧化剂的当量数、反应的温度等而得到，有时它们也混合存在。混合存在时，其比率等没有特别限定，任意比率均可以直接用于以下的步骤。
步骤9
化合物(I-a)可以通过在溶剂中，使化合物(xii-a)与1当量至超过量、优选1～20当量的化合物(xiii)，在0℃至所用溶剂的沸点之间的温度下，优选在室温至所用溶剂的沸点之间的温度下，反应5分钟至72小时而制备。
作为溶剂，例如可以举出二氯甲烷、氯仿、THF、1，4-二氧杂环己烷、1，2-二氯乙烷、二甲氧基乙烷、DMF、DMA、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯等，所述溶剂可以单独使用或混合使用。优选可以举出THF、1，2-二氯乙烷等。
此处，化合物(xiii)例如可以作为市售品等得到。
步骤10
化合物(I-b)可以使用化合物(vii)，与上述步骤8及9同样地制备。
制备方法2
化合物(I)中，化合物(I-c)可以通过以下的步骤制备，其中，(i)A为可以具有取代基的亚苯基或可以具有取代基的吡啶二基，或者(ii)A为键，R3为可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂环基。
Figure G2008800154144D00231
[式中，R1、R2、R4、Z、n、X1及u分别与上述定义相同。另外，Arb表示A1-R3(式中，A1表示在A的定义中的可以具有取代基的亚苯基、或可以具有取代基的吡啶二基，R3表示与上述定义相同，或者A1表示键，R3表示在R3的定义中的可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂环基)]
步骤11
化合物(x-b)可以通过在溶剂中，在催化剂量至10当量的铜化合物或钯化合物存在下，使制备方法1的步骤4中得到的化合物(vii)与1～10当量的化合物(xiv)在室温至140℃之间的温度下反应5分钟至72小时而制备。反应还可以在催化剂量至10当量的碱存在下进行，进而还可以在催化剂量至10当量的有机磷化合物存在下进行。
作为铜化合物，例如可以举出铜(0)、碘化铜(I)、碘化铜(II)、乙酸铜(II)、氧化铜(II)、氯化铜(I)等，优选可以举出碘化铜(I)、乙酸铜(II)等。作为钯化合物，例如可以举出乙酸钯(II)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]氯化钯(II)、(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)氯化钯(II)等，优选可以举出乙酸钯(II)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)等。作为碱，例如可以举出碳酸钾、碳酸铯、氯化锂、氯化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、乙酸钾、乙醇钠、碳酸钠、氢氧化钠、磷酸钾、乙二胺、甘氨酸、N-甲基吡咯烷、吡啶等，优选可以举出碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、磷酸钾、乙二胺等。作为有机磷化合物，例如可以举出三苯基膦、三(2-呋喃基)膦、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯、二苯基膦基二茂铁等，优选可以举出2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯等。作为溶剂，例如可以举出乙醚、THF、1，4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、DMSO、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、己烷等，优选可以举出THF、DMF等。
步骤12
化合物(xii-b)可以使用化合物(x-b)与制备方法1的步骤8同样地制备。
步骤13
化合物(I-c)可以使用化合物(xii-b)与制备方法1的步骤9同样地制备。
此处，化合物(xiv)可以作为市售品或按照现有公知的方法而得到。
例如，在化合物(xiv)中Arb中的R3为下述式(b1)～(b14)中的任一个表示的基团时，还可以按照以下的步骤A1～A10所示的合成路径得到。需要说明的是，各步骤中的反应条件等可以适用在有机合成化学领域中现有公知的同类反应中的条件。
(式中，Rb1及Rb2表示R3的定义中的可以具有取代基的杂环基中的取代基，NHRb11表示R3的定义中的可以具有取代基的杂环基中的取代基中的1个)
步骤A1
Figure G2008800154144D00251
(式中，X1、A1、Rb1及NHRb11分别与上述定义相同，X2表示氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基等离去基团，CDI表示羰基二咪唑，Ph表示苯基)
步骤A2
Figure G2008800154144D00252
(式中，X1、A1、Rb1、X2及Ph分别与上述定义相同)
步骤A3
Figure G2008800154144D00261
(式中，X1、A1、Rb1、X2、DEAD、CDI及Ph分别与上述定义相同)
步骤A4
Figure G2008800154144D00262
(式中，X1、A1、Rb1、X2、DEAD、CDI及Ph分别与上述定义相同)
步骤A5
Figure G2008800154144D00263
(式中，X1、A1及Rb1分别与上述定义相同)
步骤A6
Figure G2008800154144D00271
(式中，X1、A1、Rb1、X2及CDI分别与上述定义相同)
步骤A7
Figure G2008800154144D00272
(式中，X1、A1、Rb1及X2分别与上述定义相同)
步骤A8
Figure G2008800154144D00273
(式中，X1、A1及Rb1分别与上述定义相同，WSC表示1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等水溶性碳二亚胺，HOBt表示1-羟基苯并三唑，cH2SO4表示浓硫酸)
步骤A9
(式中，X1、A1、Rb1、Rb2、WSC、HOBt、DEAD、Ph及DBU分别与上述定义相同)
步骤A10
Figure G2008800154144D00282
(式中，X1、A1及Rb1分别与上述定义相同)
制备方法3
另外作为其他方法，化合物(I-c)中，Arb为A1-R3b(式中，A1与上述定义相同，R3b表示上述式(b1)～(b13)中任一个表示的基团)的化合物(I-c1)还可以通过下述合成路径所示的方法而制备。即，化合物(I-c1)还可以如下制备，将经过与上述制备方法2的步骤11同样操作而得到的化合物(x-b1)用于与上述步骤A1～A10都相同的步骤，得到化合物(x-b2)，然后，进行与制备方法2的步骤12～13同样的处理，由此制备。
Figure G2008800154144D00291
(式中，R1、R2、R4、Z、n、A1及R3b分别与上述定义相同，R3c表示-COOH、-CONHNH2、-CN或-C(NH)NHOH)
制备方法4
进而，化合物(I-c)中，作为Arb为A1-R3b(式中，A1及R3b分别与上述定义相同)的化合物(I-c1)，还可以通过将在上述制备方法2的步骤13等中得到的化合物(I-c2)进行与上述步骤A1～A10均相同的处理而制备。
Figure G2008800154144D00292
(式中，R1、R2、R4、Z、n、A、R3b及R3c分别与上述定义相同)
制备方法5
化合物(I)中，作为A为C＝O、R3为氢原子的化合物(I-d)可以按照以下合成路径所示的方法进行制备。即，可以使用有机合成化学领域中现有公知的方法对在制备方法1的步骤10中得到的化合物(I-b)进行甲酰化、或对在制备方法1的步骤4中得到的化合物(vii)进行相同的甲酰化，得到化合物(vii-1)后，然后进行与制备方法1的步骤10同样的处理而制备。
(式中，R1、R2、R4、Z及n分别与上述定义相同)
化合物(I)中的R1、R2、R3、R4及Z中包含的官能团，还可以采用公知的方法[例如，Comprehensive Organic Transformations第二版、R.C.Larock著、Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999年)等中所述的方法]或者以该方法为基准进行改变。
上述各制备方法中的中间体及目标化合物可以采用有机合成化学中常用的分离精制法，例如，过滤、提取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等进行分离精制。另外，在中间体中不用特别地进行精制而直接用于下一反应。
在化合物(I)中，有时存在几何异构体、光学异构体等立体异构体、互变异构体等，本发明包括这些异构体，包括全部可能的异构体及它们的混合物。
欲取得化合物(I)的盐时，化合物(I)以盐的形式得到时，可以直接进行精制；或者，以游离的形式得到时，可以通过将化合物(I)溶解或悬浮于适当的溶剂中加入酸或碱使其形成盐进行分离、精制。
另外，化合物(I)及其药学上允许的盐有时以与水或各种溶剂的加成物的形式存在，其加成物也包含在本发明中。
通过本发明得到的化合物(I)的具体例示于第1表～第21表。但是，本发明的化合物不限定于此。
[表1]
第1表
Figure G2008800154144D00311
Figure G2008800154144D00312
[表2]
第2表
Figure G2008800154144D00321
Figure G2008800154144D00322
[表3]
第3表
Figure G2008800154144D00331
Figure G2008800154144D00332
[表4]
第4表
Figure G2008800154144D00341
Figure G2008800154144D00342
[表5]
第5表
Figure G2008800154144D00351
Figure G2008800154144D00352
[表6]
第6表
Figure G2008800154144D00361
[表7]
第7表
Figure G2008800154144D00371
Figure G2008800154144D00372
[表8]
第8表
Figure G2008800154144D00381
[表9]
第9表
Figure G2008800154144D00391
Figure G2008800154144D00392
[表10]
第10表
Figure G2008800154144D00401
[表11]
第11表
Figure G2008800154144D00411
Figure G2008800154144D00412
[表12]
第12表
Figure G2008800154144D00422
[表13]
第13表
Figure G2008800154144D00431
Figure G2008800154144D00432
[表14]
第14表
Figure G2008800154144D00441
Figure G2008800154144D00442
[表15]
第15表
Figure G2008800154144D00451
[表16]
第16表
Figure G2008800154144D00462
[表17]
第17表
Figure G2008800154144D00471
[表18]
第18表
Figure G2008800154144D00482
[表19]
第19表
Figure G2008800154144D00491
Figure G2008800154144D00492
[表20]
第20表
Figure G2008800154144D00501
Figure G2008800154144D00502
[表21]
第21表
Figure G2008800154144D00512
下面利用试验例更具体地说明代表性的化合物(I)的药理作用。
试验例1：α2δ蛋白质结合实验
参考Woodruff GN.等的报告(Journal of Biological Chemistry1996；271：5768-76)，按照European Journal of Pharmacology 1993；244：293-301中所述的方法进行实验。
(1)来自大鼠大脑皮质的膜成分的调制
购入6周龄的SD系雄性大鼠，预备饲养7日以上后，摘出大脑皮质。将摘出的大脑皮质利用Tris-蔗糖缓冲液[Tris-蔗糖缓冲液A(含有0.32mol/L蔗糖、5mmol/L tris-acetate、1mmol/L  EDTA、1mmol/L EGTA、蛋白酶抑制剂cocktail tablet，pH7.4)]轻轻洗涤。将大脑皮质放入Tris-蔗糖buffer A中，使用Teflon均化器进行15冲程(stroke)(每分钟250转)均化得到粗提取液。将粗提取液在4℃、10分钟、每分钟2000转的条件下进行离心，回收上清液。在此处得到的沉淀中添加Tris-蔗糖缓冲液A后，进行与上相同的均化及离心操作，将所得的上清液与上述所得的上清液合并，作为全部回收上清液。将全部回收上清液在4℃、30分钟、每分钟20000转的条件下进行离心操作后，除去上清液(细胞质成分)。在残留的沉淀(细胞膜成分)中加入Tris-acetate缓冲液A(含有5mmol/Ltris-acetate、1mmol/L EDTA、1mmol/L EGTA、蛋白酶抑制剂cocktailtablet、pH8.0)，搅拌1小时。将搅拌后的提取液在4℃、30分钟、每分钟26500转条件下进行离心操作后，在得到的沉淀中添加Tris-蔗糖缓冲液B(1.2mol/L蔗糖、5mmol/L tris-acetate、pH7.4)，向离心管中分别注入15mL。在各离心管中轻轻地叠层9mL Tris-蔗糖缓冲液C(0.9mol/L蔗糖、5mmol/L tris-acetate、pH7.4)不使界面紊乱。将该离心管在4℃、90分钟、每分钟43000转的条件下进行离心操作后，使用巴氏吸管回收位于Tris-蔗糖缓冲液B和Tris-蔗糖缓冲液C的界面的膜成分。在回收的膜成分中添加Tris-acetate缓冲液B(5mmol/L tris-acetate、pH7.4)，在4℃、20分钟、每分钟26500转的条件下离心。将得到的沉淀再次悬浮于Tris-acetate缓冲液B中制成大脑皮质膜成分，在用于结合实验之前于-80℃下保存。用于结合实验时，在4℃、30分钟、每分钟32000转的条件下将保存悬浮液离心后，在所得的沉淀中添加结合实验中使用的结合缓冲液(Binding buffer)(后述)，使用带有注射针的注射器再次悬浮，由此调整为目标的浓度。
(2)[3H]-加巴喷丁结合抑制实验
96孔圆底板的各孔中加入用结合缓冲液(用NaOH将含有0.1w/v％BSA的10mmol/L HEPES溶液调整至pH7.4)稀释为最终浓度的5倍浓度的受试化合物20μL、用结合缓冲液稀释为100nmol/L的[3H]-加巴喷丁20μL(最终浓度20nmol/L)、及在上述(1)中得到的大鼠大脑皮质膜成分60μL(12μg膜成分)，充分混和，然后，使其在室温下反应1小时。反应后，使用以50μL/孔加入了0.3vol％聚乙烯亚胺的滤板及细胞收集器(cell harvester)抽滤反应样品。之后，使用冰冷的洗涤缓冲液(Wash buffer)(100mmol/L NaCl、0.1w/v％BSA)洗涤过滤器。洗涤后，在已干燥的滤板中以50μL/孔加入闪烁体(scintillation cocktail)(MicroScint-20、购自PerkinElmer)，测定过滤器上的放射活性。需要说明的是，将在不存在受试化合物下得到的放射活性作为总结合量，将加入终浓度100μmol/L的非标记加巴喷丁作为受试化合物所得的放射活性作为非特异的结合量。将在受试化合物存在下所得的放射活性作为结合量，按照下式算出受试化合物的结合抑制活性。
[数1]
Figure G2008800154144D00531
其结果，化合物7、8、9、11、12、14、15、16、17、18、20、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、55、56、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、110、111、112、113、114、115、116、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、158、163、164、171、177、178、179、180、181、182、183、184在0.1μmol/L下显示出50％以上的抑制活性。
由上述试验可以确认，化合物(I)或其药学上允许的盐对α2δ蛋白质具有高亲和性。因此，人们期待化合物(I)或其药学上允许的盐可以调节α2δ蛋白质的功能，认为其作为下述疾病的治疗及/或预防剂有用：疼痛(例如神经性疼痛、三叉神经痛、糖尿病性疼痛、带状疱疹后神经痛、幻视、神经源性腰痛、与HIV有关的疼痛、纤维肌痛症、癌性疼痛、炎症性疼痛、急性痛、慢性痛、术后痛、拔牙后疼痛、慢性肌肉骨格痛、侵害性疼痛、心因性疼痛、月经痛等)、偏头痛、瘙痒、下尿路症状、过敏性肠症候群、癫痫、不安腿综合征、潮热、心境障碍、睡眠障碍等。
试验例2：在压迫性神经损害(entrapment syndrome)大鼠中的化合物的疼痛抑制作用
部分改变Mosconi and Kruger等的方法[pain、1996年、第64卷、p37-57]，制作压迫性神经损害大鼠。
使用雄性Crl：CD(SD)大鼠，在戊巴比妥麻醉下，剥离左后肢的坐骨神经，在剥离部位覆盖长度2mm的聚乙烯管(商品名：intramedic、大小：PE-60、Becton Dickinson公司制)。术后第14～21日，将大鼠装入下部设置有金属筛网的丙烯酸制的4连笼(宽度900×深度210×高度140mm)，使其适应环境至少20分钟后，进行疼痛评价。
使用von Frey filament(商品名：touch test sensory evaluator、型号：model 58011、室町机械(株)制)进行疼痛评价，算出结果作为痛觉阈值。即，将刺激强度不同的von Frey filament刺激压迫性神经损害大鼠的损伤侧的足底，求出使足退缩的刺激强度，根据Dixon的up down法[Annual Review of Pharmacology and Toxycology、1980年、第20卷、p441-462]算出50％痛觉阈值(Paw withdrawalthreshold)(g)。需要说明的是，正常大鼠的50％痛觉阈值平均为10～12g。
在试验化合物的评价中使用50％痛觉阈值小于4g的大鼠，试验化合物悬浮于0.5％甲基纤维素水溶液中，以5mL/kg的容量口服给药。其3小时后使用von Frey filament测定痛觉阈值。
结果，化合物16、20、43、72、74、89、90及137以30mg/kg以下的用量显示出痛觉阈值显著增加的作用。即，可以确认所述化合物具有疼痛的治疗及/或预防效果。
因此，化合物(I)或其药学上允许的盐作为疼痛的治疗及/或预防剂有用，更具体而言，认为其作为下述疾病的治疗及/或预防剂有用：例如神经性疼痛、三叉神经痛、糖尿病性疼痛、带状疱疹后神经痛、神经源性腰痛、与HIV有关的疼痛、纤维肌痛症、癌性疼痛、炎症性疼痛等。
试验例3：对反复涂布半抗原的慢性皮炎模型的瘙痒的作用
将北垣等的方法“Journal of Investigative Dermatology、1995年、第105卷、p.749-755”进行部分改变，制作反复涂布半抗原的慢性皮炎模型。
作为半抗原使用噁唑酮(Sigma-Aldrich公司制)，溶解于丙酮(关东化学公司制)，作为0.5w/v％噁唑酮-丙酮溶液(抗原溶液)。向BALB/c雄性小鼠(6周龄)的剃毛后的嘴侧背部涂布10μL抗原溶液进行致敏，7日后(第0天)，间隔2日或3日直至第16天在同一部位涂布10μL抗原溶液进行反复刺激，制作慢性皮炎模型。试验化合物(化合物3及35)以10mg/mL的浓度悬浮于0.5w/v％甲基纤维素(MC)水溶液中，在第16天中抗原溶液涂布1小时前口服给药10mL/kg。另外，作为对照组，设置了同样地仅口服给于0.5w/v％MC水溶液的组。
将仓石等的方法“European journal of phamacology、1995年、275卷、P.229-233”进行部分改变，由此解析第16天的小鼠的瘙痒反应。
为了使小鼠适应新的环境，将其放置于丙烯酸制观察用笼子(7.5×8×15cm)中1小时。将抗原溶液涂布于嘴侧背部后立即放回笼子中，使用8mm视频摄像机在无人环境下对其行动进行拍摄。通过视频重放，观察涂布抗原溶液后1小时的抓挠行为。计算后肢对涂布部位及其周边的抓挠行为的次数。小鼠在约1秒钟内表示出数次非常迅速的连续的抓挠行为，将该一连串的行动视为1次抓挠行为。
结果示于第22表。
[表22]
第22表
Figure G2008800154144D00561
***：P＜0.001、t-test
化合物3给药组的抓挠行为次数为225±37次，与对照组的抓挠行为(466±51次)相比显著减少(***：P＜0.001、t-test)。
化合物35给药组的抓挠行为次数为84±33次，与对照组的抓挠行为(298±37次)相比显著减少(***：P＜0.001、t-test)。
由以上结果可知，化合物(I)或其药学上允许的盐作为瘙痒治疗剂有用。
化合物(I)或其药学上允许的盐可以直接单独给药，但通常优选作为各种药物制剂而提供。另外，所述药物制剂可以用于动物或人。
本发明的药物制剂可以单独含有、或者作为与任意的用于其他治疗的有效成分的混合物含有化合物(I)或其药学上允许的盐作为活性成分。另外，所述药物制剂可以将活性成分与药学上允许的一种或一种以上的载体(例如稀释剂、溶剂、赋形剂等)一起混合，通过制剂学技术领域中熟知的任意的方法而制备。
作为给药途径，优选使用在治疗中最具效果的途径，可以举出口服或例如静脉内等非口服的途径。
作为给药形态，例如可以举出片剂、注射剂等。
适宜口服给药的例如片剂等可以使用乳糖等赋形剂、淀粉等崩解剂、硬脂酸镁等润滑剂、羟丙基纤维素等粘合剂等而制备。
适宜非口服给药的例如注射剂等可以使用盐溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合液等稀释剂或溶剂等而制备。
化合物(I)或其药学上允许的盐的给药量及给药次数根据给药形态、患者的年龄、体重、需治疗症状的性质或严重程度等而不同，但通常口服时，成人每人每天在0.01～1000mg、优选0.05～100mg的范围内，1次或数次给药。静脉内给药等非口服给药时，成人每人每天0.001～1000mg、优选0.01～100mg，1次或数次给药。但是，关于所述给药量及给药次数，根据上述各种条件而改变。
以下，通过参考例及实施例更具体地说明本发明，但本发明的范围不限定于所述实施例。
需要说明的是，参考例及实施例中使用的质子核磁共振谱(1HNMR)是在270MHz或300MHz下测定得到的，有时由于化合物及测定条件的不同，不能清楚地观测到交换性质子。需要说明的是，作为信号的多重度的表述使用通常所使用的表述方式，但br表示表观上的宽信号。
参考例1(S)-2-硝基-N-(吡咯烷-2-基甲基)苯磺酰胺·盐酸盐
将市售的(S)-(-)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷甲醇(15.0g，74.5mmol)、N-叔丁氧基羰基-o-硝基苯磺酰胺(27.2g，90mmol)及三苯基膦(29.3g，111.8mmol)在氮气氛下溶解于甲苯(500mL)中，在60℃下经15分钟滴入偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，50.8mL，111.8mmol)，在相同温度下搅拌2小时。将反应液冰冷后，滤出析出的白色固体，减压蒸馏除去滤液，由此得到为黄色油状物的混合物的N-叔丁氧基羰基-N-[(S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲基]-2-硝基苯磺酰胺。将所得的混合物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯(200mL)，室温下彻夜搅拌。滤取析出的固体，干燥，由此得到为白色固体的(S)-2-硝基-N-(吡咯烷-2-基甲基)苯磺酰胺·盐酸盐(15.1g，63％)。
ESI-MS：m/z 286[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.65(m，1H)，1.78-2.08(m，3H)，3.12-3.31(m，4H，overlapped with DMSO)，3.58(m，1H)，7.88-8.12(m，3H)，8.61(t，J＝6.44Hz，1H)，9.10(brs，1H)，9.48(brs，1H).
参考例2(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯
将参考例1中得到的(S)-2-硝基-N-(吡咯烷-2-基甲基)苯磺酰胺·盐酸盐(5.6g，17.4mmol)及市售的4-氯-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯(5.28g，22.7mmol)悬浮于1，4-二氧杂环己烷(100mL)中，室温下添加N，N-二异丙基乙胺(8.9mL，52.2mmol)，搅拌1小时。滤出析出的白色固体，浓缩滤液在所得的残渣中加入饱和食盐水进行洗涤，用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层，浓缩，在得到的残渣中加入己烷/乙酸乙酯＝1/1的混合溶剂(100mL)，室温下搅拌1小时。滤取析出的固体，干燥，由此得到为白色固体的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(7.1g，85％)。
ESI-MS：m/z 482[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.36(t，J＝7.10Hz，3H)，1.74(m，1H)，2.00(m，2H)，2.20(m，1H)，2.47(s，3H)，2.97(m，1H)，3.37-3.65(m，3H)，4.31(q，J＝7.27Hz，2H)，4.61(m，1H)，5.69(t，J＝6.11Hz，1H)，7.69(m，2H)，7.80(m，1H)，8.08(m，1H)，8.44(s，1H).
参考例3(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮
将参考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(12.6g，26.2mmol)溶解于DMF/乙醇＝1/1(120mL)中，添加巯基乙酸(5.46mL，78.6mmol)及DBU(23.5mL，157.2mmol)，在75℃下搅拌2小时。浓缩反应液在得到的残渣中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩，将得到的残渣用丙酮进行研制(triturate)，由此得到为白色固体的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(4.4g，67％)。
ESI-MS：m/z 251[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.71(m，1H)，1.90(m，1H)，2.04(m，1H)，2.25(m，1H)，2.54(s，3H)，3.31(ddd，J＝3.66，8.06，14.6Hz，1H)，3.50(dd，J＝8.25，15.03Hz，1H)，3.72-3.81(m，3H)，6.93(brs，1H)，8.86(s，1H).
参考例44，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸
将市售的4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶(1.00g，5.13mmol)溶解于THF(10mL)中，在-78℃下加入2mol/L二异丙基氨基锂/THF-乙苯溶液(5.9mL，11.8mmol)，于-78℃下搅拌1小时。于-78℃下在混合物中加入干冰，室温下搅拌1.5小时。加入10％盐酸及乙酸乙酯，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用己烷重新形成浆液(reslurry)，滤取得到的固体，由此得到4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸(964mg，79％)。
ESI-MS：m/z 237[M-H]-.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.60(s，3H)，9.68(brs，1H).
参考例5(S)-2-[(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将市售的(S)-(-)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷甲醇(1.00g，4.97mmol)溶解于甲苯(10mL)中，加入邻苯二甲酰亚胺(877mg，5.96mmol)、三苯基膦(1.96g，7.46mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，3.4mL，7.46mmol)，室温下搅拌1.5小时后，在60℃下搅拌4小时。加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用无水硫酸镁干燥有机层，减压下蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到(S)-2-[(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.88g，定量)。
ESI-MS：m/z 331[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24-1.35(s，9H)，1.70-2.06(m，4H)，3.32-3.48(m，2H)，3.65(m，1H)，3.82(m，1H)，4.25(m，1H)，7.72-7.78(m，2H)，7.84-7.89(m，2H).
参考例6(S)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将参考例5得到的(S)-2-[(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4.67g，14.1mmol)溶解于乙醇(71mL)中，加入肼·一水合物(1.4mL，28.2mmol)，在70℃下搅拌2小时。过滤除去不溶物后，减压下浓缩滤液。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到(S)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.65g，58％)。
ESI-MS：m/z 201[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.47(s，9H)，1.71-1.99(m，4H)，2.68(dd，J＝12.9，6.9Hz，1H)，2.84(m，1H)，3.24-3.51(m，2H)，3.77(m，1H).
参考例7(S)-N-[(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基)甲基]-4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺
在参考例4中得到的4，6-二氯-2-(甲硫基)-嘧啶-5-甲酸(528mg，2.21mmol)中加入亚硫酰氯(1.6mL，22.1mmol)及DMF(0.025mL)，在90℃下搅拌4小时。减压下浓缩混合物，将残渣减压干燥12小时。将得到的残渣溶解于二氯甲烷(11mL)中，于-78℃下加入三乙胺(0.25mL，1.76mmol)、及参考例6中得到的(S)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(295mg，1.47mmol)的二氯甲烷(11mL)溶液，在-78℃下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到(S)-N-[(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基)甲基]-4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(538mg，87％)。
ESI-MS：m/z 421[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.43(s，9H)，1.70-2.00(m，3H)，2.08(m，1H)，2.58(s，3H)，3.32-3.46(m，3H)，3.60(m，1H)，4.10(m，1H)，8.24(brs，1H).
参考例8(S)-N-[(吡咯烷-2-基)甲基]-4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐
将参考例7中得到的(S)-N-[(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基)甲基]-4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(925mg，2.21mmol)溶解于乙酸乙酯(2mL)中，加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯(11mL)，在室温下搅拌2小时。减压下蒸馏除去溶剂，滤取得到的固体，由此得到(S)-N-[(吡咯烷-2-基)甲基]-4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐(726mg，92％)。
ESI-MS：m/z 322[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.88-2.29(m，4H)，2.58(s，3H)，3.20-3.46(m，2H)，3.78-3.87(m，2H)，3.99(m，1H)，8.53(t，J＝6.1Hz，1H)，9.10(brs，1H)，9.88(brs，1H).
参考例9(S)-7-氯-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮
在参考例8得到的(S)-N-[(吡咯烷-2-基)甲基]-4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐(100mg，0.280mmol)中加入1，4-二氧杂环己烷(5.4mL)及碳酸钾(770mg，5.60mmol)，在80℃下搅拌2小时。使混合物通过硅藻土进行过滤，用氯仿洗涤残渣。减压下浓缩滤液后，用硅胶柱色谱法精制，得到(S)-7-氯-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(10.6mg，13％)。
ESI-MS：m/z 285[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.58(m，1H)，1.75-2.28(m，3H)，3.02(s，3H)，3.42(m，1H)，3.52-3.99(m，4H).
实施例1
(S)-5-(4-氰基苄基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物1)
步骤1：(S)-4-(2-{[(4-氰基苄基)(2-硝基苯磺酰基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将参考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(1.50g，3.11mmol)溶解于DMF(20mL)中，加入4-氰基苄基溴(794mg，4.05mmol)及碳酸钾(597mg，4.05mmol)，在60℃下搅拌3小时。反应液中加入乙酸乙酯稀释，用水及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，浓缩，由此得到(S)-4-(2-{[(4-氰基苄基)(2-硝基苯磺酰基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯(1.85g，定量)。
ESI-MS：m/z 597[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.36(t，J＝6.41Hz，3H)，1.81(m，1H)，1.79-2.01(m，3H)，2.47(s，3H)，2.89(m，1H)，3.53-3.74(m，3H)，4.31(q，J＝6.41，2H)，4.41(m，1H)，4.55(d，J＝16.1Hz，1H)，4.96(d，J＝16.1Hz，1H)，7.44(d，J＝8.25Hz，2H)，7.54(d，J＝8.25Hz，2H)，7.59-7.73(m，3H)，7.95(dd，J＝1.46，7.88Hz，1H)，8.46(s，1H).
步骤2：(S)-5-(4-氰基苄基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮的合成
将步骤1中得到的(S)-4-(2-{[(4-氰基苄基)(2-硝基苯磺酰基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯(1.85g，3.10mmol)溶解于DMF/乙醇＝1/1(20mL)中，添加巯基乙酸(0.647mL，9.30mmol)及DBU(2.78mL，18.6mmol)后，在75℃下搅拌1.5小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-5-(4-氰基苄基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(1.12g，定量)。
ESI-MS：m/z 366[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.62(m，1H)，1.85(m，1H)，2.00-2.14(m，2H)，2.54(s，3H)，3.41(m，2H)，3.61(m，1H)，3.81(m，2H)，4.68(d，J＝15.7Hz，1H)，4.96(d，J＝15.7Hz，1H)，7.43(d，J＝8.25，2H)，7.66(d，J＝8.25，2H)，8.89(s，1H).
步骤3：(S)-5-(4-氰基苄基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物1)的合成
将步骤2中得到的(S)-5-(4-氰基苄基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(0.927g，2.54mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入3-氯过氧苯甲酸(65％；1.01g，3.81mmol)，室温下搅拌30分钟。反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。将得到的残渣溶解于THF(20mL)中，加入2.0mol/L乙胺/THF溶液(12.7mL，25.4mmol)，室温搅拌3小时。减压浓缩反应液后，用硅胶柱色谱法精制，用乙醇/乙醚使其结晶，由此得到标题化合物(化合物1)(0.620g，67％)。
ESI-MS：m/z 363[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.09(t，J＝7.61，3H)，1.53(m，1H)，1.71(m，1H)，1.86(m，1H)，2.03(m，1H)，3.23-3.39(m，3H，overlapped with DMSO)，3.51-3.62(m，4H)，4.52(d，J＝14.7Hz，1H)，4.93(d，J＝14.7Hz，1H)，7.13(brs，1H)，7.45(d，J＝8.80Hz，2H)，7.79(d，J＝8.78Hz，2H)，8.49(s，1H).
实施例2
(S)-5-环戊基甲基-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物2)
步骤1：(S)-4-(2-{[环戊基甲基-(2-硝基苯磺酰基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将参考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(1.00g，2.08mmol)溶解于甲苯(20mL)中，加入环戊基甲醇(0.337mL，3.11mmol)、三苯基膦(0.817g，3.11mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，1.42mL，3.11mmol)，室温搅拌4小时。将反应液冰冷后，滤出析出的白色固体，减压浓缩滤液，由此得到为混合物的(S)-4-(2-{[(环戊基甲基)(2-硝基苯磺酰基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯。
步骤2：(S)-5-环戊基甲基-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物2)的合成
使用步骤1中得到的(S)-4-(2-{[(环戊基甲基)(2-硝基苯磺酰基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯，与实施例1的步骤2及步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物2)(0.41g，60％(3步骤))。
ESI-MS：m/z 330[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.17(t，J＝7.51Hz，3H)，1.21(m，2H)，1.47-1.71(m，7H)，1.79(m，1H)，1.96(m，1H)，2.14(m，2H)，3.32-3.51(m，6H)，3.66(m，3H)，5.79(brs，1H)，8.69(s，1H).
实施例3
(S)-5-(2，4-二氟苄基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物3)
使用参考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(3.10g，6.44mmol)，与实施例1同样地操作得到标题化合物(化合物3)(1.26g，52％(4步骤))。
ESI-MS：m/z 374[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.21(t，J＝6.97Hz，3H)，1.57(m，1H)，1.80(m，1H)，1.97(m，1H)，2.09(m，1H)，3.35-3.56(m，5H)，3.70(m，2H)，4.68(d，J＝14.7Hz，1H)，4.77(d，J＝14.7Hz，1H)，5.20(brs，1H)，6.83(m，2H)，7.46(q，J＝8.06Hz，1H)，8.78(s，1H).
实施例4
(S)-5-环戊基甲基-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物4)
使用参考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(0.600g，1.25mmol)，与实施例2同样地操作，得到标题化合物(化合物4)(0.106g，27％(4步骤))。
ESI-MS：m/z 316[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.22-2.23(m，13H)，2.98(d，J＝5.12Hz，3H)，3.37-3.56(m，4H)，3.65-3.77(m，3H)，5.02(brd，J＝4.46Hz，1H)，8.76(s，1H).
实施例5
9-乙氨基-5-(4-硝基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物5)
使用参考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(3.00g，6.23mmol)，与实施例1同样地操作，得到标题化合物(化合物5)(0.539g，23％(4步骤))。
ESI-MS：m/z 383[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.09(t，J＝7.33Hz，3H)，1.53(m，1H)，1.72(m，1H)，1.86(m，1H)，2.05(m，1H)，3.25-3.43(m，4H，overlapped with DMSO)，3.53-3.64(m，3H)，4.59(d，J＝15.7Hz，1H)，4.97(d，J＝15.7Hz，1H)，7.14(brs，1H)，7.53(d，J＝8.43Hz，2H)，8.19(d，J＝8.43Hz，2H)，8.50(s，1H).
实施例6
5-(4-氨基苄基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物6)
将实施例5得到的化合物5(0.496g，1.30mmol)溶解于乙醇/THF＝5/1(12mL)中，加入10％钯炭(Pd-C)(50％含水、276mg，0.130mmol)，在氢气气流下搅拌2小时。使不溶物通过硅藻土而滤出，减压浓缩滤液。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到标题化合物(化合物6)(0.410g，90％)。
ESI-MS：m/z 353[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.23(t，J＝7.33Hz，3H)，1.51(m，1H)，1.78(m，1H)，1.96(m，2H)，3.27(dd，J＝7.70，15.0Hz，1H)，3.37-3.50(m，3H)，3.70(m，3H)，4.53(d，J＝13.9Hz，1H)，4.76(d，J＝13.9Hz，1H)，5.13(brs，1H)，6.66(d，J＝8.07Hz，2H)，7.11(d，J＝8.07Hz，2H)，8.83(s，1H).
实施例7
(S)-N-[4-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基甲基)苯基]烟酰胺(化合物7)
将实施例6得到的化合物6(80.0mg，0.227mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入烟酰氯·盐酸盐(61.0mg，0.340mmol)及三乙胺(0.095mL，0.340mmol)，室温下搅拌1.5小时。反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到标题化合物(化合物7)(54.3mg，52％)。
ESI-MS：m/z 458[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.11(t，J＝7.15Hz，3H)，1.54(m，1H)，1.72(m，1H)，1.87(m，1H)，2.01(m，1H)，3.27-3.36(m，3H)，3.47-3.61(m，4H)，4.52(d，J＝14.8Hz，1H)，4.76(d，J＝14.8Hz，1H)，7.12(brs，1H)，7.29(d，J＝8.07Hz，2H)，7.57(ddd，J＝0.91，4.77，7.88Hz，1H)，7.73(d，J＝8.07Hz，2H)，8.29(ddd，J＝1.47，2.20，7.78Hz，1H)，8.53(brs，1H)，8.76(dd，J＝1.47，4.77Hz，1H)，9.10(dd，J＝0.91，2.20Hz，1H)，10.44(s，1H).
实施例8
(S)-5-[(2-氰基吡啶-5-基)甲基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物8)
步骤1：5-溴甲基-2-氰基吡啶的合成
将市售的2-氰基-5-甲基吡啶(1.90g，16.1mmol)溶解于氯仿(100mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(4.29g，24.1mmol)及α，α-偶氮二异丁腈(0.792g，4.82mmol)，60℃下搅拌6小时。将反应液冰冷后，滤出析出物，减压浓缩滤液。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到5-溴甲基-2-氰基吡啶(1.69g，53％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：4.80(s，2H)，8.03(dd，J＝0.92，8.07Hz，1H)，8.12(dd，J＝2.20，8.07Hz，1H)，8.81(bd，J＝1.83Hz，1H).
步骤2：使用步骤1中得到的5-溴甲基-2-氰基吡啶(273mg，1.08mmol)与参考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(400mg，0.831mmol)，与实施例1同样地操作得到标题化合物(化合物8)(56.0mg，19％(4步骤))。
ESI-MS：m/z 364[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.21(t，J＝7.76Hz，3H)，1.59(m，1H)，1.81(m，1H)，2.00(m，1H)，2.10(m，1H)，3.32-3.50(m，4H)，3.59(m，1H)，3.72(m，2H)，4.59(d，J＝15.7Hz，1H)，4.97(d，J＝15.7Hz，1H)，5.46(brs，1H)，7.66(d，J＝7.43Hz，1H)，7.82(dd，J＝1.98，7.76Hz，1H)，8.63(d，J＝1.82Hz，1H)，8.77(s，1H).
实施例9
(S)-5-(2-氯-4-氰基苄基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物9)
步骤1：4-溴甲基-3-氯苯腈的合成
使用市售的3-氯-4-甲基苯腈(2.00g，13.2mol)，与实施例8的步骤1同样地操作得到标题化合物(1.83g，63％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：4.57(s，2H)，7.55(brd，J＝1.47Hz，2H)，7.69(brs，1H).
步骤2：使用步骤1中得到的4-溴甲基-3-氯苯腈(239mg，1.08mmol)及参考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(400mg，0.831mmol)，与实施例1同样地操作得到标题化合物(化合物9)(71.0mg，22％(4步骤))。
ESI-MS：m/z 397[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.22(t，J＝7.43Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.84(m，1H)，2.00(m，1H)，2.14(m，1H)，3.38-3.54(m，4H)，3.64-3.77(m，3H)，4.65(d，16.2Hz，1H)，5.09(d，J＝16.2Hz，1H)，5.50(brs，1H)，7.44(d，J＝7.76Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.15，7.76Hz，1H)，7.66(d，J＝1.98Hz，1H)，8.77(s，1H).
实施例10
(S)-5-(4-溴-2-氟苄基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物10)
使用参考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(3.30g，6.85mmol)，与实施例1同样地操作得到标题化合物(化合物10)(2.29g，77％(4步骤))。
ESI-MS：m/z 435[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.21(t，J＝7.27Hz，3H)，1.59(m，1)，1.80(m，1H)，1.98(m，1H)，2.10(m，1H)，3.36-3.59(m，5H)，3.71(m，2H)，4.72(s，2H)，5.18(brs，1H)，7.22-7.27(m，2H)，7.35(t，J＝7.93Hz，1H)，8.77(s，1H).
实施例11
(S)-9-乙氨基-5-[2-氟-4-(吡啶-4-基)苄基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物11)
步骤1：将实施例10得到的化合物10(412mg，0.948mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(10mL)中，加入双戊酰二硼(602mg，2.37mmol)、[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2(dppf)；155mg，0.190mmol)及乙酸钾(465mg，4.74mmol)，在100℃下搅拌2小时。使不溶物通过硅藻土而滤出，减压浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-4-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基甲基)-3-氟苯硼酸频哪醇酯(437mg，96％)。
ESI-MS：m/z 482[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.20(t，J＝7.10Hz，3H)，1.33(s，12H)，1.54(m，1H)，1.76(m，1H)，1.94(m，1H)，2.04(m，1H)，3.32-3.53(m，5H)，3.68(m，2H)，4.73(d，J＝14.2Hz，1H)，4.87(d，J＝14.2Hz，1H)，5.17(brs，1H)，7.47(m，3H)，8.78(s，1H).
步骤2：将步骤1中得到的(S)-4-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基甲基)-3-氟苯硼酸频哪醇酯(120mg，0.249mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(5mL)及水(1mL)中，加入4-溴吡啶·盐酸盐(72.7mg，0.374mmol)、碳酸钠(79.3mg，0.748mmol)及[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2(dppf)；20.3mg，24.9mmol)，在100℃下搅拌1.5小时。反应液中加入乙酸乙酯稀释，用水及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到标题化合物(化合物11)(53.0mg，50％)。
ESI-MS：m/z 433[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.23(t，J＝7.15Hz，3H)，1.61(m，1H)，1.81(m，1H)，1.96(m，1H)，2.14(m，1H)，3.40-3.66(m，5H)，3.73(m，2H)，4.79(d，J＝15.0Hz，1H)，4.87(d，J＝15.0Hz，1H)，5.20(brs，1H)，7.35(dd，J＝1.65，11.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.83，7.88Hz，1H)，7.48(d，J＝6.23Hz，2H)，7.59(t，J＝7.88Hz，1H)，8.68(d，J＝6.23Hz，2H)，8.81(s，1H).
实施例12
(S)-9-乙氨基-5-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物12)
步骤1：将参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(0.500g，2.00mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(20mL)中，加入3-碘苯甲醚(0.714mL)、碘化铜(1)(76.0mg，0.400mmol)、磷酸钾(848mg，4.00mmol)及乙二胺(0.027mL，0.400mmol)，在100℃下搅拌一夜。使反应液通过硅藻土而过滤，减压浓缩滤液。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-5-(3-甲氧基苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(575mg，81％)。
ESI-MS：m/z 357[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.67(m，1H)，1.93(m，1H)，2.07(m，1H)，2.21(m，1H)，2.55(s，3H)，3.74-3.89(m，4H)，3.81(s，3H)，3.96(m，1H)，6.84(m，3H)，7.32(t，J＝7.33Hz，1H)，8.85(s，1H).
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-5-(3-甲氧基苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(0.410mg，1.15mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物12)(0.319mg，78％)。
ESI-MS：m/z 354[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.88Hz，3H)，1.63(m，1H)，1.88(m，1H)，2.02(m，1H)，2.17(m，1H)，3.46(m，2H)，3.37-3.85(m，4H)，3.80(s，3H)，3.94(m，1H)，5.75(brs，1H)，6.82(m，3H)，7.30(t，J＝7.33Hz，1H)，8.77(s，1H).
实施例13
(S)-5-(3-溴苯基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物13)
步骤1：使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-氮杂苯并[e]薁-6-酮(0.500g，2.00mmol)及3-溴碘苯(0.764mL，5.99mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作得到(S)-5-(3-溴苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(0.671g，83％)。
ESI-MS：m/z 406[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.69(m，1H)，1.94(m，1H)，2.08(m，1H)，2.26(m，1H)，2.56(s，3H)，3.81-3.88(m，4H)，4.02(m，1H)，7.21(dt，J＝1.65，8.07Hz，1H)，7.28(t，J＝8.07Hz，1H)，7.42(m，2H)，8.81(s，1H).
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-5-(3-溴苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-氮杂苯并[e]薁-6-酮(0.670mg，1.65mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物13)(0.543mg，82％)。
ESI-MS：m/z 403[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.26(t，J＝7.33Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，3.48(m，2H)，3.81(m，4H)，3.93(m，1H)，5.33(brs，1H)，7.23(dt，J＝1.83，7.88Hz，1H)，7.28(t，J＝7.33Hz，1H)，7.41(dt，J＝1.65，7.70Hz，1H)，7.45(t，J＝1.83Hz，1H)，8.81(s，1H).
实施例14
(S)-9-乙氨基-5-[3-(吡啶-4-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物14)
步骤1：使用实施例13得到的化合物13(0.345mg，0.857mmol)，与实施例11的步骤1同样地操作得到(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基硼酸频哪醇酯(0.349mg，91％)。
ESI-MS：m/z 450[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝8.98Hz，3H)，1.35(s，12H)，1.63(m，1H)，1.88(m，1H)，2.05(m，1H)，2.16(m，1H)，3.48(m，2H)，3.76-3.88(m，4H)，3.98(m，1H)，5.55(brs，1H)，7.37(dt，J＝1.83，8.25Hz，1H)，7.42(t，J＝7.70Hz，1H)，7.66(t，J＝1.79Hz，1H)，7.71(dt，J＝1.47，7.15Hz，1H)，8.79(s，1H).
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基硼酸频哪醇酯(115mg，0.256mmol)，与实施例11的步骤2同样地操作得到标题化合物(化合物14)(91.4mg，90％)。
ESI-MS：m/z 401[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.15Hz，3H)，1.64(m，1H)，1.87(m，1H)，2.20(m，1H)，2.16(m，1H)，3.46(m，2H)，3.76-3.90(m，4H)，3.97(m，1H)，5.53(brs，1H)，7.32(m，1H)，7.48-7.54(m，5H)，8.64(d，J＝6.42Hz，2H)，8.80(s，1H).
实施例15
(S)-9-乙氨基-5-[3-(1，3-噁唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物15)
将实施例13得到的化合物13(0.060mg，0.149mmol)溶解于甲苯(3mL)中，加入2-(三正丁基甲锡烷基)噁唑(0.062mL，0.298mmol)及双(三苯基膦基)二氯化钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2；11.0mg，0.0149mmol)，在100℃下搅拌6小时。反应液中加入饱和氟化铵水溶液，剧烈搅拌30分钟后，通过硅藻土而过滤。用乙酸乙酯提取滤液，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，将得到的残渣用制备(Preparative)TLC进行精制，由此得到标题化合物(化合物15)(23.0mg，39％)。
ESI-MS：m/z 391[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.33Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.22(m，1H)，3.45(m，2H)，3.77-3.93(m，4H)，4.01(m，1H)，4.41(brs，1H)，7.24(d，J＝0.92Hz，1H)，7.38(dt，J＝1.47，7.88Hz，1H)，7.50(t，J＝7.88Hz，1H)，7.72(d，J＝0.92Hz，1H)，7.91(t，J＝1.65Hz，1H)，7.94(dt，J＝1.47，7.52Hz，1H)，8.66(s，1H).
实施例16
5-[3-(2-氯吡啶-4-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物16)
步骤1：将实施例13的步骤1中得到的(S)-5-(3-溴苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(243mg，0.599mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(7mL)，加入双戊酰二硼(0.380g，1.50mol)、[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2(dppf)；98.0mg，0.120mmol)及乙酸钾(0.295g，3.00mmol)，在100℃下搅拌2小时。使反应液通过硅藻土而过滤，用乙酸乙酯稀释滤液。用水及饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法精制得到的残渣。将得到的粗生成物溶解于1，4-二氧杂环己烷/水＝4/1(12.5mL)，加入2-氯-4-碘吡啶(216mg，0.902mmol)、[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2(dppf)；49.0mg，0.060mmol)及碳酸钠(191mg，1.80mmol)，在100℃下搅拌3小时。使反应液通过硅藻土而过滤，用乙酸乙酯提取滤液。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到5-[3-(2-氯吡啶-4-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(113mg，43％(2步骤))。
ESI-MS：m/z 438[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.70(m，1H)，1.94(m，1H)，2.10(m，1H)，2.25(m，1H)，2.56(s，3H)，3.82-3.95(m，4H)，4.40(m，1H)，7.35(dt，J＝2.02，7.33Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.65，5.31Hz，1H)，7.51-7.59(m，4H)，8.44(d，J＝5.32Hz，1H)，8.87(s，1H).
步骤2：使用步骤1中得到的5-[3-(2-氯吡啶-4-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(113mg，0.258mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物16)(75.0mg，65％)。
ESI-MS：m/z 435[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝6.94Hz，1H)，1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.05(m，1H)，2.20(m，1H)，3.47(m，2H)，3.76-4.03(m，5H)，5.17(brs，1H)，7.34(dt，J＝1.82，7.27Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.49，5.28Hz，1H)，7.47-7.57(m，4H)，8.43(dd，J＝0.66，5.12Hz，1H)，8.81(s，1H).
实施例17
5-[3-(2-氰基吡啶-4-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物17)
步骤1：将按照已知的方法(WO2005/041663)调制得到的2-氟-4-碘吡啶(4.99g，22.4mmol)溶解于二甲基亚砜(75mL)中，加入氰化钠(1.21g，24.7mmol)，在100℃下搅拌。用乙酸乙酯稀释反应液，用碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到2-氰基-4-碘吡啶(258mg，5％)。
ESJ-MS：m/z 231[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.92(dd，J＝1.65，5.13Hz，1H)，8.06(d，J＝1.65Hz，1H)，8.36(d，J＝5.13Hz，1H).
步骤2：使用步骤1中得到的2-氰基-4-碘吡啶(207mg，0.900mmol)与实施例13的步骤1中得到的(S)-5-(3-溴苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(243mg，0.599mmol)，与实施例16同样地操作得到标题化合物(化合物17)(60.0mg，24％(3步骤))。
ESI-MS：m/z 426[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝6.97Hz，3H)，1.70(m，1H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，3.48(m，2H)，3.77-3.89(m，4H)，3.98(m，1H)，5.18(brs，1H)，7.38(dt，J＝1.47，7.70Hz，1H)，7.51(dt，J＝1.47，8.07Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.72(dd，J＝1.83，5.50Hz，1H)，7.91(brd，J＝1.83Hz，1H)，8.75(d，J＝5.32Hz，1H)，8.81(s，1H).
实施例18
3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酸乙酯(化合物18)
步骤1：使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(0.500g，2.00mmol)及3-碘苯甲酸乙酯(3.32mL，20.0mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作得到3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酸乙酯(0.59g，74％)。
ESI-MS：m/z 399[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.40(t，J＝7.27Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.94(m，1H)，2.09(m，1H)，2.24(m，1H)，2.56(s，3H)，3.79-3.93(m，4H)，4.02(m，1H)，4.39(q，J＝7.27Hz，2H)，7.50(m，2H)，7.90(brd，J＝1.16Hz，1H)，7.97(dt，J＝1.32，4.29Hz，1H)，8.86(s，1H).
步骤2：使用步骤1中得到的3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酸乙酯(199mg，0.500mmol)，与实施例12的步骤2同样地操作得到标题化合物(化合物18)(169mg，86％)。
ESI-MS：m/z 396[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.43Hz，3H)，1.39(t，J＝7.10Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，3.47(m，2H)，3.77-4.02(m，5H)，4.38(q，J＝7.27Hz，2H)，5.22(brs，1H)，7.46(t，J＝7.76Hz，1H)，7.49(dt，J＝2.15，7.77Hz，1H)，7.90(t，J＝1.98Hz，1H)，7.94(dt，J＝2.15，6.61Hz，1H)，8.80(s，1H)，
实施例19
3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酸-N’-乙酰肼(化合物19)
将实施例18得到的化合物18(169mg，0.427mmol)溶解于乙醇(2.1mL)中，加入肼·一水合物(0.207mL，4.27mmol)，在80℃搅拌一夜。减压浓缩反应液，使其真空干燥后，将得到的残渣溶解于DMF(2mL)中，加入乙酰氯(0.0455mL，0.640mmol)及三乙胺(0.119mL，0.854mmol)，搅拌一夜。用乙酸乙酯稀释反应液，用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到标题化合物(化合物19)(74.0mg，41％(2步骤))。
ESI-MS：m/z 424[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.52Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.85(m，1H)，2.01(m，1H)，2.08(s，3H)，2.48(m，1H)，3.46(m，2H)，3.69-3.94(m，5H)，5.52(brs，1H)，7.43(m，2H)，7.73(m，2H)，8.56(s，1H)，8.74(s，1H).
实施例20
9-乙氨基-5-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物20)
将实施例19得到的化合物19(136mg，0.320mmol)溶解于乙腈(2.1mL)中，加入三氯乙腈(0.0646mL，0.640mmol)和三苯基膦固定化树脂(Triphenylphosphine，Polymer-supported；3.08mmolP/G，320mg，0.960mmol)，在微波照射下(CEM公司制Discover、300瓦、150℃)搅拌1小时。滤出树脂，收集滤液减压浓缩。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到标题化合物(化合物20)(108mg，83％)。
ESI-MS：m/z 406[M+H]+.1H NMR(DMSO-d3)δ(ppm)：1.15(t，J＝6.97Hz，3H)，1.62(m，1H)，1.79(m，1H)，1.94(m，1H)，2.18(m，1H)，2.59(s，3H)，3.36(m，2H，overlapped with DMSO)，3.70(m，2H)，3.88(m，2H)，4.03(m，1H)，7.24(brs，1H)，7.53(dt，J＝1.47，8.43Hz，1H)，7.63(t，J＝8.07Hz，1H)，7.86(dt，J＝1.47，7.52Hz，1H)，7.89(t，J＝1.65Hz，1H)，8.50(s，1H)
实施例21
(S)-5-(3-溴吡啶-5-基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物21)
步骤1：使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(0.500g，2.00mmol)及3-溴-5-碘吡啶(1.70g，5.99mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作得到(S)-5-(3-溴吡啶-5-基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(0.653g，81％)。
ESI-MS：m/z 407[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.69(m，1H)，1.94(m，1H)，2.09(m，1H)，2.27(m，1H)，2.54(s，3H)，3.80-3.90(m，4H)，4.01(m，1H)，7.85(t，J＝1.98Hz，1H)，8.44(d，J＝1.98Hz，1H)，8.56(d，J＝1.98Hz，1H)，8.79(s，1H).
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-5-(3-溴吡啶-5-基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(0.349g，0.859mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物21)(0.279g，81％)。
ESI-MS：m/z 404[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.15Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.88(m，1H)，2.05(m，1H)，2.22(m，1H)，3.46(m，2H)，3.77-3.97(m，5H)，5.55(brs，1H)，7.86(t，J＝2.20Hz，1H)，8.45(d，J＝2.38Hz，1H)，8.54(d，J＝2.20Hz，1H)，8.77(s，1H).
实施例22
(S)-9-乙氨基-5-[3-(吡啶-4-基)吡啶-5-基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物22)
将实施例21得到的化合物21(80.0mg，0.198mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷/水＝4/1(5mL)，加入4-吡啶硼酸(73.0mg，0.595mmol)、[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2(dppf)；16.0mg，0.0198mmol)及碳酸钠(63.0mg，0.595mmol)，在80℃下搅拌2小时。反应液中加入乙酸乙酯稀释，用水及饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，将得到的残渣用制备TLC精制，由此得到标题化合物(化合物22)(46.0mg，58％)。
ESI-MS：m/z 402[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.52Hz，3H)，1.69(m，1H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.24(m，1H)，3.47(m，2H)，3.77-4.03(m，5H)，5.42(brs，1H)，7.52(d，J＝6.23Hz，2H)，7.95(t，J＝2.02Hz，1H)，8.58(d，J＝2.38Hz，1H)，8.71(d，J＝6.23Hz，2H)，8.74(d，J＝2.02Hz，1H)，8.80(s，1H).
实施例23
(S)-9-乙氨基-5-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物23)
步骤1：将参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(3.50g，14.0mmol)及1-叔丁氧基羰基-4-甲磺酰基甲基哌啶(4.92g，16.8mmol)溶解于DMF(100mL)中，在室温下加入60％氢化钠(839mg，21.0mmol)，在100℃下搅拌1小时。反应液中加入水，用乙酸乙酯提取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到为无色油状物质的(S)-9-甲硫基-5-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(5.03g，80％)。
ESI-MS：m/z 448[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.13-1.32(m，2H)，1.45(s，9H)，1.60-1.71(m，3H)，1.81-1.98(m，2H)，2.02-2.10(m，1H)，2.17-2.29(m，1H)，2.52(s，3H)，2.69(t，J＝12.3Hz，2H)，3.05-3.15(m，1H)，3.38-3.51(m，2H)，3.74-3.82(m，4H)，4.08-4.16(m，2H)，8.79(s，1H).
步骤2：将步骤1中得到的(S)-9-甲硫基-5-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(2.51g，5.61mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)中，加入3-氯过氧苯甲酸(65％；1.94g，7.29mmol)，室温下搅拌20分钟。反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，将得到的残渣溶解于THF(10mL)中，加入2.0mol/L乙胺/THF溶液(14.0mL，28.1mmol)，彻夜搅拌。减压浓缩反应液，得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到为黄色油状物质的标题化合物(化合物23)(2.09g，84％)。
ESI-MS：m/z 445[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.12-1.28(m，5H)，1.47(s，9H)，1.60-1.70(m，3H)，1.81-1.90(m，2H)，1.95-2.02(m，1H)，2.15-2.23(m，1H)，2.69(t，J＝12.6Hz，2H)，3.05-3.15(m，1H)，3.35-3.48(m，4H)，3.65-3.74(m，4H)，4.04-4.12(m，2H)，5.10(brs，1H)，8.74(s，1H).
实施例24
(S)-9-乙氨基-5-(哌啶-4-基)甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮·二盐酸盐(化合物24)
将实施例23得到的化合物23(1.99g，4.48mmol)溶解于乙酸乙酯(20mL)中，室温下加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯(20mL)，在60℃下搅拌4小时。返回室温后，减压浓缩反应液，在得到的残渣中加入乙酸乙酯(50mL)，室温下彻夜搅拌。滤取析出的固体，干燥，由此得到为黄色固体的标题化合物(化合物24)(1.72g，92％)。
ESI-MS：m/z 345[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.17(t，J＝7.10，3H)，1.30-1.48(m，2H)，1.57-2.02(m，6H)，2.20-2.28(m，1H)，2.78-2.86(m，2H)，3.16-3.74(m，10H)，3.86-3.94(m，1H)，8.42(s，1H)，8.58(brs，1H)，8.99(brs，1H)，9.19(brs，1H).
实施例25
(S)-9-乙氨基-5-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物25)
将实施例24中得到的化合物24(42.0mg，0.101mmol)及4-氯吡啶·盐酸盐(22.6mg，0.151mmol)溶解于乙醇(0.5mL)中，加入三乙胺(140μL，1.01mmol)后，照射微波(CEM公司制Discover、300瓦)，在140℃下搅拌2小时。减压浓缩反应液，得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，用二异丙基醚使其结晶，由此得到标题化合物(化合物25)(17.0mg，40％)。
ESI-MS：m/z 422[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.19-1.45(m，5H)，1.56-2.05(m，5H)，2.16-2.23(m，2H)，2.86(t，J＝11.6Hz，2H)，3.11(dd，J＝7.61，13.47Hz，1H)，3.35-3.52(m，4H)，3.67-3.76(m，4H)，3.89(d，J＝13.0Hz，2H)，5.20(brs，1H)，6.64(dd，J＝1.56，5.04Hz，2H)，8.24(dd，J＝1.56，5.04Hz，2H)，8.75(s，1H).
实施例26
(S)-9-乙氨基-5-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮
使用实施例24中得到的化合物24(240mg，0.575mmol)及2-氯吡啶(164μL，1.73mmol)，与实施例25同样地操作得到标题化合物(化合物26)(121mg，50％)。
ESI-MS：m/z 422[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.23(t，J＝7.24Hz，3H)，1.30-2.06(m，8H)，2.16-2.24(m，1H)，2.79-2.90(m，2H)，3.13(dd，J＝7.61，13.5Hz，1H)，3.37-3.53(m，4H)，3.68-3.78(m，4H)，4.27-4.35(m，2H)，5.12(brs，1H)，6.58(ddd，J＝0.64，4.95，7.06Hz，1H)，6.66(d，J＝8.61Hz，1H)，7.43-7.48(m，1H)，8.16-8.19(m，1H)，8.76(s，1H).
实施例27
(S)-9-乙氨基-5-[1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物27)
使用实施例24中得到的化合物24(238mg，0.570mmol)及2-氯-4-氟吡啶(151mg，1.14mmol)，与实施例25同样地操作得到标题化合物(化合物27)(170mg，65％)。
ESI-MS：m/z 456[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.19-1.43(m，5H)，1.55-1.90(m，4H)，1.95-2.04(m，2H)，2.15-2.24(m，1H)，2.90(t，J＝11.5Hz，2H)，3.09(dd，J＝7.60，13.5Hz，1H)，3.35-3.51(m，4H)，3.68-3.89(m，6H)，5.13(brs，1H)，6.55(dd，J＝2.31，6.11，1H)，6.63(d，J＝2.31Hz，1H)，7.98(d，J＝6.1Hz，1H)，8.73(s，1H).
实施例28
(S)-9-乙氨基-5-[1-(5-氨基羰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物28)
将实施例24中得到的化合物24(50.9mg，0.122mmol)及6-氯烟酸酰胺(38.2mg，0.244mmol)溶解于乙醇(1.0mL)中，加入三乙胺(169μL，1.22mmol)后，照射微波(CEM公司制Discover、300瓦)，在140℃下搅拌2小时。在反应液中加入乙醇(1.0mL)，在室温下搅拌1小时后，滤取析出的固体，干燥，由此得到标题化合物(化合物28)(34.7mg，62％)。
ESI-MS：m/z 465[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.03-1.21(m，5H)，1.53-1.93(m，6H)，2.11-2.19(m，1H)，2.87(t，J＝11.6Hz，1H)，3.14(dd，J＝7.61，13.1Hz，1H)，3.24-3.62(m，8H)，4.38(d，J＝14.3Hz，2H)，6.82(d，J＝9.16Hz，1H)，7.08(brs，2H)，7.72(brs，1H)，7.92(dd，J＝2.38，9.16Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.59(d，J＝2.38Hz，1H).
实施例29
(S)-9-乙氨基-5-[1-(4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物29)
使用实施例24中得到的化合物24(93.6mg，0.224mmol)及2-氯-4-氰基吡啶(43.5mg，0.314mmol)，与实施例25同样地操作得到标题化合物(化合物29)(30.4mg，30％)。
ESI-MS：m/z 447[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.22-1.42(m，5H)，1.60-2.09(m，6H)，2.19-2.27(m，1H)，2.94(t，J＝12.6Hz，2H)，3.13(dd，J＝7.51，13.6Hz，1H)，3.44-3.51(m，4H)，3.69-3.78(m，4H)，4.34(dd，J＝13.3，3.21Hz，2H)，5.20(brs，1H)，6.73(dd，J＝0.92，4.95Hz，1H)，6.83(s，1H)，8.28(d，J＝4.95Hz，1H)，8.77(s，1H).
实施例30
(S)-9-乙氨基-5-[1-(2-氰基吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物30)
使用实施例24得到的化合物24(48.2mg，0.115mmol)及4-氯-2-氰基吡啶(16.0mg，0.115mmol)，与实施例25同样地操作得到标题化合物(化合物30)(10.1mg，20％)。
ESI-MS：m/z 447[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.18-1.48(m，5H)，1.56-2.06(m，6H)，2.16-2.24(m，1H)，2.95(dt，J＝6.65，17.3Hz，2H)，3.10(dd，J＝7.51，13.6Hz，1H)，3.41-3.47(m，4H)，3.72-3.85(m，6H)，5.26(brs，1H)，6.74(dd，J＝2.64，6.11Hz，1H)，7.00(d，J＝2.64Hz，1H)，8.24(d，J＝6.11Hz，1H)，8.73(s，1H)
实施例31
(S)-9-乙氨基-5-[1-(噻唑基-2-基)哌啶-4-基]甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物31)
使用实施例24中得到的化合物24(43.0mg，0.103mmol)及2-溴噻唑(27.9μL，0.309mmol)，与实施例25同样地操作得到标题化合物(化合物31)(19.5mg，44％)。
ESI-MS：m/z 428[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.22(t，J＝7.27Hz，3H)，1.39-2.03(m，8H)，2.15-2.24(m，1H)，2.99-3.10(m，3H)，3.35-3.52(m，4H)，3.60-3.75(m，4H)，4.01(t，J＝11.5Hz，2H)，5.21(brs，1H)，6.53(d，J＝3.63Hz，1H)，7.17(d，J＝3.63Hz，1H)，8.74(s，1H).
实施例32
(S)-9-乙氨基-5-[1-(嘧啶-5-基)哌啶-4-基]甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物32)
步骤1：将实施例24得到的化合物24(1.05g，2.52mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入BIO RAD AG 1-X8Resin(BIO RAD公司制AG 1-X8树脂20-50mesh Hydroxide form)，室温下搅拌1小时。过滤反应液，减压浓缩滤液，由此得到(S)-9-乙氨基-5-(哌啶-4-基)甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(890mg，定量)。
ESI-MS：m/z 345[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10(t，J＝6.96Hz，3H)，1.23-1.37(m，2H)，1.49-2.03(m，6H)，2.15-2.22(m，1H)，2.66-2.74(m，2H)，3.05-3.35(m，6H)，3.45-3.60(m，5H)，7.07(brs，1H)，8.44(s，1H).
步骤2：将步骤1中得到的(S)-9-乙氨基-5-(哌啶-4-基)甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(83.6mg、0.243mmol)、5-溴嘧啶(96.4mg，0.607mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium)(33.3mg，0.0364mmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯(57.4mg，0.146mmol)及叔丁醇钠(46.6mg，0.485mmol)，在氮气氛下溶解于1，4-二氧杂环己烷(2.8ml)及叔丁醇(1.4ml)中，在80℃下搅拌4小时。使反应液通过硅藻土而过滤，浓缩滤液得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，用二异丙基醚使其结晶，由此得到标题化合物(化合物32)(40.2mg，39％)。
ESI-MS：m/z 423[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.22(t，J＝7.15Hz，3H)，1.42-1.71(m，4H)，1.80-2.04(m，4H)，2.17-2.24(m，1H)，2.82(dt，J＝2.38，12.1Hz，2H)，3.15(dd，J＝7.33，13.6Hz，1H)，3.38-3.50(m，4H)，3.68-3.79(m，6H)，5.10(brs，1H)，8.35(s，2H)，8.65(s，1H)，8.74(s，1H).
实施例33
(S)-9-乙氨基-5-(1-苯基哌啶-4-基)甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物33)
使用实施例32的步骤1中得到的(S)-9-乙氨基-5-(哌啶-4-基)甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(53.0mg，0.154mmol)及溴苯(49μL，0.462mmol)，与实施例32的步骤2同样地操作得到标题化合物(化合物33)(19.5mg，30％)。
ESI-MS：m/z 421[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.22(t，J＝7.18Hz，3H)，1.40-1.87(m，7H)，1.95-2.03(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，2.70(t，J＝12.0Hz，2H)，3.15(dd，J＝7.43，13.4Hz，1H)，3.39-3.51(m，4H)，3.68-3.75(m，6H)，5.08(brs，1H)，6.79-6.85(m，1H)，6.93(d，J＝7.93Hz，1H)，7.21-7.27(m，2H)，8.75(s，1H).
实施例34
(S)-9-乙氨基-5-[1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基]甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物34)
使用实施例32的步骤1中得到的(S)-9-乙氨基-5-(哌啶-4-基)甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(300mg、871mmol)及3-碘吡啶(357mg，1.74mmol)，与实施例32的步骤2同样地操作得到标题化合物(化合物34)(161mg，44％)。
ESI-MS：m/z 422[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.22(t，J＝7.15Hz，3H)，1.41-1.71(m，3H)，1.79-1.95(m，4H)，1.98-2.06(m，1H)，2.17-2.25(m，1H)，2.77(t，J＝11.5Hz，2H)，3.16(dd，J＝7.42，13.5Hz，1H)，3.38-3.54(m，4H)，3.69-3.77(m，6H)，5.15(brs，1H)，7.12-7.21(m，2H)，8.07(dd，J＝1.56，4.31Hz，1H)，8.31(d，J＝2.38Hz，1H)，8.76(s，1H).
实施例35
(S)-9-乙氨基-5-[1-(呋喃-2-羰基)哌啶-4-基]甲基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物35)
使实施例32中得到的化合物32(800mg，1.92mmol)悬浮于二氯甲烷(15mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(1.16mL，6.71mmol)及2-呋喃甲酰氯(226μL，2.30mmol)，室温下搅拌4小时。反应液中加入水，用氯仿提取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，用乙醚使其结晶，由此得到标题化合物(化合物35)(601mg，71％)。
ESI-MS：m/z 439[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.23(t，J＝7.24Hz，3H)，1.32-1.40(m，2H)，1.59-1.71(m，1H)，1.77-1.92(m，3H)，2.00-2.08(m，2H)，2.16-2.25(m，1H)，2.95-3.18(m，3H)，3.36-3.54(m，4H)，3.65-3.80(m，4H)，4.54(brd，J＝11.0Hz，1H)，5.15(brs，1H)，6.47(dd，J＝1.62，3.48Hz，1H)，6.96(dd，J＝0.73，3.48Hz，1H)，7.47(dd，J＝0.73，1.62Hz，1H)，8.75(s，1H).
实施例36
(S)-9-乙氨基-5-[3-(2-呋喃基)吡啶-5-基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物36)
将实施例21中得到的化合物21(68.0mg，0.169mmol)溶解于甲苯(4mL)，加入2-(三正丁基甲锡烷基)呋喃(tri-n-butyl(2-furyl)tin)(106mg，0.338mmol)及双(三苯基膦)二氯化钯(12.0mg，0.0169mmol)，在回流条件下搅拌一夜。将混合物冷却至室温，加入饱和氟化铵水溶液剧烈搅拌，通过硅藻土进行过滤。收集滤液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液及水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩，将得到的残渣用制备TLC进行精制，由此得到标题化合物(化合物36)(40.9mg，62％)。
ESI-MS：m/z 391[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.64(m，1H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(m，1H)，3.47(m，2H)，3.74-3.88(m，4H)，3.96(m，1H)，5.49(brs，1H)，6.50(dd，J＝1.8，3.5Hz，1H)，6.76(dd，J＝0.7，3.5Hz，1H)，7.51(dd，J＝0.7，1.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.0，2.4Hz，1H)，8.39(d，J＝2.4Hz，1H)，8.78(d，J＝2.0Hz，1H)，8.80(s，1H).
实施例37
(S)-9-乙氨基-5-[3-(吡啶-3-基)吡啶-5-基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物37)
使用实施例21中得到的化合物21(92.0mg，0.228mmol)及3-吡啶硼酸，与实施例22同样地操作得到标题化合物(化合物37)(54.0mg，59％)。
ESI-MS：m/z 402[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.23(m，1H)，3.47(m，2H)，3.66-4.03(m，5H)，5.54(brs，1H)，7.40(dd，J＝4.8，7.9Hz，1H)，7.90(m，2H)，8.55(d，J＝2.5Hz，1H)，8.65(dd，J＝1.5，4.8Hz，1H)，8.69(d，J＝2.2Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.84(dd，J＝2.2，2.5Hz，1H).
实施例38
(S)-9-乙氨基-5-[3-(4-甲氧基苯基)吡啶-5-基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物38)
使用实施例21中得到的化合物21(80.0mg，0.198mmol)及4-甲氧基苯基硼酸，与实施例22同样地操作得到标题化合物(化合物38)(85.0mg，60％)。
ESI-MS：m/z 431[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(m，1H)，3.47(m，2H)，3.68-4.02(m，5H)，3.85(s，3H)，5.66(brs，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82(dd，J＝2.2，2.4Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，8.68(d，J＝2.2Hz，1H)，8.85(s，1H).
实施例39
(S)-9-乙氨基-5-[3-(1，3-噁唑-2-基)吡啶-5-基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物39)
使用实施例21中得到的化合物21(118mg，0.293mmol)及2-(三正丁基甲锡烷基)噁唑，与实施例36同样地操作得到标题化合物(化合物39)(35.0mg，31％)。
ESI-MS：m/z 392[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.88(m，1H)，2.02(m，1H)，2.22(m，1H)，3.46(m，2H)，3.76-4.01(m，5H)，5.57(brs，1H)，7.27(d，J＝0.7Hz，1H)，7.76(d，J＝0.7Hz，1H)，8.24(dd，J＝2.2，2.6Hz，1H)，8.63(d，J＝2.6Hz，1H)，8.79(s，1H)，9.12(d，J＝2.2Hz，1H).
实施例40
(S)-5-[5-(4-乙酰哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物40)
将实施例21中得到的化合物21(90.0mg，0.223mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(4mL)及叔丁醇(2mL)的混合溶剂中，加入1-乙酰哌嗪(57.0mg，0.446mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(41.0mg，0.0446mmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯(53.0mg，0.134mmol)及叔丁醇钠(43.0mg，0.446mmol)，在80℃下搅拌1.5小时。使混合物通过硅藻土进行过滤，浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱法进行精制，由此得到标题化合物(化合物40)(34.0mg，34％)。
ESI-MS：m/z 451[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.13(s，3H)，2.17(m，1H)，3.19-3.26(m，4H)，3.45(m，2H)，3.61(m，2H)，3.66-3.96(m，7H)，5.41(brs，1H)，7.21(dd，J＝2.1，2.6Hz，1H)，8.00(d，J＝2.1Hz，1H)，8.17(d，J＝2.6Hz，1H)，8.76(s，1H).
实施例41
(S)-9-乙氨基-5-[5-(4-丙酰哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物41)
使用实施例21中得到的化合物21(100mg，0.247mmol)及1-丙酰哌嗪，与实施例40同样地操作得到标题化合物(化合物41)(38.1mg，33％)。
ESI-MS：m/z 465[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.88(m，1H)，2.03(m，1H)，2.19(m，1H)，2.38(q，J＝7.5Hz，2H)，3.19-3.25(m，4H)，3.46(m，2H)，3.61(m，2H)，3.76-3.85(m，6H)，3.93(m，1H)，5.69(brs，1H)，7.21(dd，J＝2.0，2.6Hz，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，8.17(d，J＝2.6Hz，1H)，8.75(s，1H).
实施例42
(S)-9-乙氨基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物42)
步骤1：使用实施例21中得到的化合物21(200mg，0.496mmol)及1-叔丁氧基羰基哌嗪，与实施例40同样地操作得到(S)-5-[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(104mg，41％)。
ESI-MS：m/z 509[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的(S)-5-[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(104mg，0.204mmol)溶解于乙醇(2mL)中，加入4mol/L盐酸-乙醇(3mL)，室温下搅拌1.5小时。将混合物浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩，由此得到(S)-9-乙氨基-5-[5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(56.1mg，68％)。
ESI-MS：m/z 409[M+H]+.
步骤3：将步骤2中得到的(S)-9-乙氨基-5-[5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(56.1mg，0.137mmol)溶剂于1，2-二氯乙烷(4mL)中，加入37％福尔马林溶液(0.0310mL，0.411mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(87.0mg，0.411mmol)，在室温下搅拌1小时。混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿提取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩，由此得到标题化合物(化合物42)(43.0mg，74％)。
ESI-MS：m/z 423[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.64(m，1H)，1.88(m，1H)，2.02(m，1H)，2.18(m，1H)，2.34(s，3H)，2.54-2.58(m，4H)，3.24-3.28(m，4H)，3.45(m，2H)，3.66-3.81(m，4H)，3.93(m，1H)，5.33(brs，1H)，7.17(dd，J＝2.0，2.5Hz，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.17(d，J＝2.5Hz，1H)，8.76(s，1H).
实施例43
(S)-9-乙氨基-5-[5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物43)
步骤1：将5-溴烟酸(15.0g，74.3mmol)溶解于DMF(200mL)中，加入碳酸钾(15.4g，0.111mol)及碘甲烷(9.25mL，0.149mol)，室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用水及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩，由此得到5-溴烟酸甲酯(10.0g，63％)。
ESI-MS：m/z 215，217[M+H]+.
ESI-MS：m/z 215，217[M+H]+.
步骤2：使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮及步骤1中得到的5-溴烟酸甲酯，依次进行与实施例18、19及20同样的方法，由此得到标题化合物(化合物43)(4步骤收率16％)。
ESI-MS：m/z 407[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，0.45(m，1H)，0.65(m，1H)，0.81(m，1H)，1.00(m，1H)，1.40(s，3H)，3.47(m，2H)，3.78-4.02(m，5H)，5.45(brs，1H)，8.27(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，8.71(d，J＝2.3Hz，1H)，8.79(s，1H)，9.08(d，J＝2.0Hz，1H).
实施例44
(S)-5-[5-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)吡啶-3-基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物44)
步骤1：使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(1.50g，5.99mmol)及实施例43的步骤1中得到的5-溴烟酸甲酯(3.88g，18.0mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作得到(S)-5-[5-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)烟酸甲酯(0.947g，41％)。
ESI-MS：m/z 386[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的(S)-5-[5-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)烟酸甲酯(0.947g，2.46mmo1)溶解于乙醇(20mL)，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(12.3mL，24.6mmol)，室温下搅拌5小时。在混合物中加入1mol/L盐酸进行中和，滤取析出的固体。使得到的固体在减压下干燥一夜，由此得到(S)-5-[5-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)烟酸(0.853g，94％)。
ESI-MS：m/z 370[M-H]-.
步骤3：将步骤2中得到的(S)-5-[5-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)烟酸(200mg，0.538mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入1，1’-羰基二咪唑(96.0mg，0.592mmol)，在室温下搅拌30分钟。在混合物中加入肼·一水合物(0.0780mL，1.62mmol)，进而搅拌3小时后，减压下浓缩。将得到的残渣溶解于THF(5mL)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.288g，1.78mmol)，在60℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温后，过滤析出物而除去，收集滤液，浓缩。然后将得到的残渣溶解于DMF(5mL)中，加入碘甲烷(0.100mL，1.61mmol)、及碳酸钾(222mg，1.61mmol)，室温下搅拌1.5小时。在混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。收集有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-3-甲基-5-[5-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)吡啶-3-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(102mg，45％)。
ESI-MS：m/z 426[M+H]+.
步骤4：使用步骤3中得到的(S)-3-甲基-5-[5-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)吡啶-3-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(102mg，0.240mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物44)(33.0mg，33％)。
ESI-MS：m/z 423[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.70(m，1H)，1.91(m，1H)，2.07(m，1H)，2.25(m，1H)，3.48(m，2H)，3.53(s，3H)，3.78-3.90(m，4H)，3.97(m，1H)，5.21(brs，1H)，8.06(t，J＝2.2Hz，1H)，8.68(d，J＝2.2Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.92(d，J＝2.2Hz，1H).
实施例45
(S)-5-[3-(5-苄基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物45)
步骤1：将实施例18中得到的化合物18(1.15g，2.19mmol)溶解于乙醇(11mL)中，加入肼·一水合物(1.06mL，21.9mmol)，在80℃下搅拌一夜。将混合物浓缩后，用氯仿稀释，用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压浓缩，由此得到(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(1.10g，定量)。
ESI-MS：m/z 382[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(220mg，0.576mmol)溶解于DMF(2.3mL)中，加入苯乙酰氯(0.115mL，0.867mmol)及三乙胺(0.161mL，1.15mmol)，室温下搅拌一夜。将混合物浓缩后，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酸-N’-苯乙酰肼(191mg，66％)。
ESI-MS：m/z 500[M+H]+.
步骤3：使用步骤2中得到的(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酸-N’-苯乙酰肼(165mg，0.330mmol)，与实施例20同样地操作得到标题化合物(化合物45)(76.0mg，48％)。
ESI-MS：m/z 482[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.29(t，J＝7.3Hz，3H)，1.77(m，1H)，1.97(m，1H)，2.14(m，1H)，2.31(m，1H)，3.51(m，2H)，3.86-3.98(m，4H)，4.11(m，1H)，4.29(s，2H)，7.25-7.38(m，5H)，7.43(ddd，J＝1.3，2.2，8.1Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.9，8.1Hz，1H)，7.87(dd，J＝1.8，2.2Hz，1H)，7.93(ddd，J＝1.3，1.8，7.9Hz，1H)，8.38(brs，1H)，8.57(s，1H).
实施例46
(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物46)
使用实施例45的步骤1中得到的(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(200mg，0.523mmol)及苯甲酰氯，与实施例45的步骤2及3同样地操作得到标题化合物(化合物46)(53.1mg，2步骤收率21％)。
ESI-MS：m/z 468[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.89(m，1H)，2.05(m，1H)，2.23(m，1H)，3.48(m，2H)，3.79-4.05(m，5H)，5.42(brs，1H)，7.48-7.61(m，5H)，8.04(m，2H)，8.15(m，2H)，8.82(s，1H).
 实施例47
(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物47)
使用实施例45的步骤1中得到的(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(172mg，0.450mmol)及异丁酰氯，与实施例45的步骤2及3同样地操作得到标题化合物(化合物47)(69.2mg，2步骤收率35％)。
ESI-MS：m/z 434[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.27(t，J＝7.2Hz，3H )，1.46(d，J＝7.5Hz，6H)，1.73(m，1H)，1.94(m，1H)，2.10(m，1H)，2.27(m，1H)，3.27(sept，J＝7.5Hz，1H)，3.49(m，2H)，3.81-3.93(m，4H)，4.06(m，1H)，7.01(brs，1H)，7.45(ddd，J＝1.2，2.0，7.8Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.91(dd，J＝1.2，2.0Hz，1H)，7.95(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，8.69(s，1H).
实施例48
(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-羟基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物48)
步骤1：使用实施例45的步骤1中得到的(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(1.53g，4.01mmol)及乙酰氧基乙酰氯，与实施例45的步骤2及3同样地操作得到(S)-5-[3-(5-乙酰氧基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(310mg，2步骤收率17％)。
ESI-MS：m/z 464[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的(S)-5-[3-(5-乙酰氧基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(20.0mg，0.0432mmol)溶解于甲醇(2mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(2mL)，在室温下搅拌30分钟。在混合物中加入乙酸乙酯稀释，用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩，用二异丙基醚使其结晶，由此得到标题化合物(化合物48)(6.0mg，33％)。
ESI-MS：m/z 422[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.91(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，3.47(m，2H)，3.77-3.89(m，4H)，3.98(m，1H)，4.92(s，2H)，5.56(brs，1H)，7.47(dt，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.54(t，J＝8.1Hz，1H)，7.95(m，2H)，8.78(s，1H).
实施例49
(S)-5-[3-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物49)
使用实施例45的步骤1中得到的(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(114mg，0.299mmol)及丙酰氯，与实施例45的步骤2及3同样地操作得到标题化合物(化合物49)(20.0mg，2步骤收率16％)。
ESI-MS：m/z 420[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.44(t，J＝7.3Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.90(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(m，1H)，2.95(q，J＝7.3Hz，2H)，3.48(m，2H)，3.77-3.88(m，4H)，3.98(m，1H)，5.12(brs，1H)，7.46(dt，J＝1.7，8.1Hz，1H)，7.53(t，J＝8.1Hz，1H)，7.93(m，2H)，8.81(s，1H).
实施例50
(S)-5-{3-[5-(3-氰基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基}-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物50)
使用实施例45的步骤1中得到的(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(114mg，0.299mmol)及3-氰基苯甲酰氯，与实施例45的步骤2及3同样地操作得到标题化合物(化合物50)(6.0mg，2步骤收率4％)。
ESI-MS：m/z 493[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.69(m，1H)，1.91(m，1H)，2.06(m，1H)，2.24(m，1H)，3.48(m，2H)，3.78-3.91(m，4H)，4.00(m，1H)，5.15(brs，1H)，7.52(dt，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.61(t，J＝8.1Hz，1H)，7.69(t，J＝7.9Hz，1H)，7.85(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，8.03-8.07(m，2H)，8.39-8.44(m，2H)，8.83(s，1H).
实施例51
(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物51)
使用实施例45的步骤1中得到的(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(114mg，0.299mmol)及甲氧基乙酰氯，与实施例45的步骤2及3同样地操作得到标题化合物(化合物51)(17.0mg，2步骤收率13％)。
ESI-MS：m/z 434[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.22(m，1H)，3.47(m，2H)，3.50(s，3H)，3.78-3.88(m，4H)，3.97(m，1H)，4.72(s，2H)，5.17(brs，1H)，7.49(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.55(t，J＝8.1Hz，1H)，7.96-7.99(m，2H)，8.81(s，1H).
实施例52
(S)-5-[3-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物52)
步骤1：将市售的3-碘苯甲酸(7.41g，29.9mmol)溶解于THF(121mL)中，加入1，1’-羰基二咪唑(5.33g，32.9mmol)，室温下搅拌45分钟。然后在混合物中加入肼·-水合物(5.3mL，109mmol)，室温下搅拌2小时。将混合物减压浓缩后，用甲醇及水使其重结晶，得到3-碘苯甲酰肼(3-iodobenzo hydrazide)(6.08g，78％)。
ESI-MS：m/z 261[M-H]+.
步骤2：将步骤1中得到的3-碘苯甲酰肼(500mg，1.91mmol)溶解于DMF(3.8mL)中，0℃下加入吡啶(0.231mL，2.86mmol)及丙酰氯(0.183mL，2.10mmol)，室温下搅拌10.5小时。混合物中加入水搅拌，滤取析出的固体，干燥，由此得到3-碘-N’-丙酰基苯甲酰肼(400mg，66％)。
ESI-MS：m/z 317[M-H]-.
步骤3：将步骤2中得到的3-碘-N’-丙酰基苯甲酰肼(382mg，1.20mmol)溶解于乙腈(21mL)中，加入三苯基膦(629mg，2.40mmol)、四氯化碳(0.46mL，4.80mmol)及三乙胺(0.33mL，1.54mmol)，60℃下搅拌2小时。将混合物减压浓缩后，用硅胶柱色谱法精制，得到2-乙基-5-(3-碘苯基)-1，3，4-噁二唑(331mg，92％)。
ESI-MS：m/z 301[M+H]+.
步骤4：使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(153mg，0.611mmol)及步骤3中得到的2-乙基-5-(3-碘苯基)-1，3，4-噁二唑(330mg，1.01mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作得到(S)-5-[3-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(226mg，88％)。
ESI-MS：m/z 423[M+H]+.
步骤5：使用步骤4中得到的(S)-5-[3-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(75.3mg，0.178mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物52)(40.4mg，56％)。
ESI-MS：m/z 406[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.44(t，J＝7.5Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.90(m，1H)，2.06(m，1H)，2.23(m，1H)，2.96(q，J＝7.5Hz，2H)，3.03(d，J＝5.1Hz，3H)，3.81-3.93(m，4H)，4.00(m，1H)，5.31(brs，1H)，7.46(m，1H)，7.54(t，J＝8.1Hz，1H)，7.91-7.95(m，2H)，8.79(s，1H).
实施例53
(S)-5-[3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物53)
使用实施例52的步骤1中得到的3-碘苯甲酰肼、乙酰氯及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例52的步骤2～5同样地操作得到标题化合物(化合物53)。
ESI-MS：m/z 392[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.66(m，1H)，1.91(m，1H)，2.05(m，1H)，2.22(m，1H)，2.62(s，3H)，3.02(d，J＝5.0Hz，3H)，3.79-3.89(m，4H)，3.98(m，1H)，5.40(brs，1H)，7.46(dt，J＝8.2，1.7Hz，1H)，7.54(t，J＝8.2Hz，1H)，7.89-7.93(m，2H)，8.81(s，1H).
实施例54
(S)-9-氨基-5-[3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物54)
使用实施例52的步骤1中得到的3-碘苯甲酰肼、乙酰氯及28％氨水，与实施例52的步骤2～5同样地操作得到标题化合物(化合物54)。
ESI-MS：m/z 378[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.65(m，1H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.22(m，1H)，2.62(s，3H)，3.72-3.91(m，4H)，3.98(m，1H)，5.27(brs，2H)，7.46(dt，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.54(t，J＝7.8Hz，1H)，7.90-7.94(m，2H)，8.80(s，1H).
实施例55
(S)-5-[3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物55)
步骤1：使用实施例52的步骤1中得到的3-碘苯甲酰肼(500mg，1.91mmol)及环丙基甲酰氯(0.19mL，2.10mmol)，与实施例52的步骤2同样地操作得到N’-环丙基羰基-3-碘苯甲酰肼(542mg，86％)。
ESI-MS：m/z 331[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的N’-环丙基羰基-3-碘苯甲酰肼(535mg，1.62mmol)悬浮于乙腈(20mL)中，加入三苯基膦(850mg，3.24mmol)、四氯化碳(0.63mL，6.48mmol)及三乙胺(0.45mL，3.24mmol)，60℃下搅拌6小时。减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到2-环丙基-5-(3-碘苯基)-1，3，4-噁二唑(499mg，99％)。
ESI-MS：m/z 313[M+H]+.
步骤3：使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(222mg，0.89mmol)及步骤2中得到的2-环丙基-5-(3-碘苯基)-1，3，4-噁二唑(499mg，1.60mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作得到(S)-5-[3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(353mg，91％)。
ESI-MS：m/z 435[M+H]+.
步骤4：使用步骤3中得到的(S)-5-[3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(80mg，0.18mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物55)(66mg，85％)。
ESI-MS：m/z 432[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.15-1.27(m，7H)，1.65(m，1H)，1.86(m，1H)，2.03(m，1H)，2.22(m，2H)，3.43-3.51(m，2H)，3.79-3.91(m，4H)，3.97(m，1H)，5.34(brs，1H)，7.44(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.52(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.87-7.89(m，2H)，8.80(s，1H).
实施例56
(S)-9-乙氨基-5-[3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物56)
步骤1：将实施例18的步骤1中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酸乙酯(1.85g，4.64mmol)溶解于乙醇(23mL)中，加入10％氢氧化钠水溶液(1.7mL，46.4mL)，90℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩后，加入10％盐酸水溶液进行搅拌，滤取析出的固体，干燥，由此得到(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酸(1.36g，79％)。
ESI-MS：m/z 369[M-H]-.
步骤2：将步骤1中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酸(1.36g，3.68mmol)溶解于二氯甲烷(18mL)中，加入1，1’-羰基二咪唑(657mg，4.05mmol)，室温下搅拌1小时。然后在混合物中加入肼·一水合物(0.53mL，11.0mmol)，室温下搅拌1小时。在混合物中加入水搅拌，由此滤取析出的固体，进而将滤液减压浓缩后，再次用二氯甲烷及水使其重结晶，得到(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(1.21g，86％)。
ESI-MS：m/z 385[M+H]+.
步骤3：将步骤2中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(200mg，0.52mmol)悬浮于原甲酸三乙酯(10mL)中，在100℃下搅拌24小时。减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-9-甲硫基-5-[3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(165mg，80％)。
ESI-MS：m/z 395[M+H]+.
步骤4：使用步骤3中得到的(S)-9-甲硫基-5-[3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(55mg，0.12mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物56)(14mg，29％)。
ESI-MS：m/z 392[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.69(m，1H)，1.92(m，1H)，2.06(m，1H)，2.22(m，1H)，3.43-3.53(m，2H)，3.81-3.89(m，4H)，3.98(m，1H)，5.29(brs，1H)，7.51(dt，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.57(t，J＝8.3Hz，1H)，7.95-7.99(m，2H)，8.47(s，1H)，8.81(s，1H).
实施例57
(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-三氟甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物57)
步骤1：将实施例56的步骤2中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(257mg，0.67mmol)溶解于二氯甲烷(8.0mL)中，加入三乙胺(0.19mL，1.34mmol)冷却至0℃。在混合物中滴入三氟乙酸酐(0.19mL，1.34mmol)，室温下搅拌30分钟。减压下浓缩，在得到的残渣中加入3mol/L氢氧化钠水溶液调节至pH＝4，滤取析出的白色固体，由此得到(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)-N’-(2，2，2-三氟乙酰基)苯甲酰肼(300mg，93％)。
ESI-MS：m/z 481[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)-N’-(2，2，2-三氟乙酰基)苯甲酰肼(290mg，0.60mmol)，与实施例55的步骤2同样地操作得到为混合物的(S)-9-甲硫基-5-[3-(5-三氟甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮。
ESI-MS：m/z 463[M+H]+.
步骤3：使用步骤2中得到的(S)-9-甲硫基-5-[3-(5-三氟甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮的混合物(139mg，0.30mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物57)(16mg，12％)。
ESI-MS：m/z 460[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.88(m，1H)，2.05(m，1H)，2.22(m，1H)，3.43-3.52(m，2H)，3.81-3.89(m，4H)，3.97(m，1H)，5.35(brs，1H)，7.54-7.63(m，2H)，7.99-8.02(m，2H)，8.80(s，1H).
实施例58
(S)-5-[3-(5-甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物58)
步骤1：使用实施例52的步骤1中得到的3-碘苯甲酰肼(3.60g，13.7mmol)及甲氧基乙酰氯(1.50mL，16.5mmol)，与实施例52的步骤2及3同样地操作得到2-(3-碘苯基)-5-甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑(2.48g，80％)。
ESI-MS：m/z 317[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的2-(3-碘苯基)-5-甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑(500mg，1.98mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作，得到5-[3-(5-甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(882mg，定量)。
ESI-MS：m/z 439[M+H]+.
步骤3：使用步骤2中得到的(S)-5-[3-(5-甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(200mg，0.456mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物58)(149mg，78％)。
ESI-MS：m/z 422[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.65(m，1H)，1.89(m，1H)，2.07(m，1H)，2.22(m，1H)，3.02(d，J＝5.1Hz，3H)，3.49(s，3H)，3.80-3.89(m，4H)，3.99(m，1H)，4.72(s，2H)，5.15(brs，1H)，7.50(dt，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.56(t，J＝8.1Hz，1H)，7.96-7.99(m，2H)，8.81(s，1H).
实施例59
(S)-N-乙基5-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺(化合物59)
步骤1：将实施例56的步骤2中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(50.0mg，0.130mmol)溶解于二氯甲烷(0.65mL)中，加入三乙胺(0.055mL，0.195mmol)及草酰氯甲酯(Methyl oxalyl chloride)(0.012mL，0.143mmol)，在0℃下搅拌3小时。在混合物中加入水和氯仿，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下、蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解于二氯甲烷(1.0mL)中，加入三乙胺(0.033mL，0.234mmol)及对甲苯磺酰氯(22.3mg，0.117mmol)，在室温下搅拌23小时。在混合物中加入水和氯仿，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)-苯基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酸甲酯(42.0mg，88％)。
ESI-MS：m/z 453[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)-苯基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酸甲酯(42.0mg，0.0928mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物59)(36.0mg，84％)。
ESI-MS：m/z 463[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.83(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，3.40-3.58(m，4H)，3.70-4.04(m，5H)，7.11(brs，1H)，7.52-7.61(m，2H)，7.99-8.07(m，2H)，8.80(s，1H).
实施例60
(S)-N-甲基5-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺(化合物60)
使用实施例59的步骤1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酸甲酯(67.4mg，0.150mmol)、2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物60)(39.0mg，60％)。
ESI-MS：m/z 435[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.65(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，2.65(s，3H)，3.00(d，J＝5.0Hz，3H)，3.77-4.02(m，5H)，5.69(brs，1H)，7.44(dt，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6，1H)，7.93-7.97(m，2H)，8.80(s，1H).
实施例61
(S)-N，N-二甲基5-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺(化合物61)
步骤1：将实施例59的步骤1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酸甲酯(200mg，0.441mmol)溶解于THF(4.4mL)中，加入2.0mol/LN，N-二甲胺/THF溶液(2.2mL，4.41mmol)，室温下搅拌3.5小时。进而加入2.0mol/L N，N-二甲胺/THF溶液(2.2mL，4.41mmol)，室温下搅拌19小时。进而加入2.0mol/L N，N-二甲胺/THF溶液(2.2mL，4.41mmol)，室温下搅拌2小时。将混合物减压浓缩后，将残渣溶解于THF(4.4mL)中，加入2.0mol/L N，N-二甲胺/THF溶液(2.2mL，4.41mmol)，在室温下搅拌3小时。将混合物减压浓缩后，用硅胶柱色谱法精制，得到(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)-苯基]-1，3，4-噁二唑-2-N，N-二甲基酰胺(153mg，74％)。
ESI-MS：m/z 466[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)-苯基]-1，3，4-噁二唑-2-N，N-二甲基酰胺(153mg，0.329mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物61)(93.7mg，64％)。
ESI-MS：m/z 449[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.70(m，1H)，1.89(m，1H)，2.06(m，1H)，2.22(m，1H)，3.02(d，J＝5.3Hz，3H)，3.20(s，3H)，3.53(s，3H)，3.68-3.93(m，4H)，4.00(m，1H)，5.20(brs，1H)，7.54-7.58(m，2H)，8.00(m，1H)，8.05(m，1H)，8.81(s，1H).
实施例62
(S)-9-乙氨基-5-{3-[5-(1S)-1-羟基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基}-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物62)
步骤1：将实施例59的步骤1中得到的3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(720mg，1.87mmol)溶解于二氯甲烷(9.4mL)中，在0℃下加入吡啶(0.23mL，2.81mmol)及(S)-2-乙酰氧基丙酰氯(0.26mL，2.06mmol)，在0℃下搅拌1小时。在混合物中加入水及氯仿，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酸-N’-(2S)-乙酰氧基丙酰肼(1.04g，92％)。
ESI-MS：m/z 499[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酸-N’-(2S)-乙酰氧基丙酰肼(1.04g，2.09mmol)溶解于乙腈(21mL)中，加入三苯基膦(1.09g，4.17mmol)、四氯化碳(0.81mL，8.34mmol)及三乙胺(0.58mL，4.17mmol)，在60℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩后，将残渣溶解于乙醇(20mL)中，加入10％氢氧化钠水溶液(5mL)，在室温下搅拌20分钟。在混合物中加入饱和氯化铵水溶液及氯仿，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到(S)-5-[3-(5-(1S)-羟基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(871mg，95％)。
ESI-MS：m/z 439[M+H]+.
步骤3：使用步骤2中得到的(S)-5-[3-(5-(1S)-羟基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(178mg，0.292mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物62)(144mg，定量)。
ESI-MS：m/z 436[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.57-1.71(m，4H)，1.87(m，1H)，2.03(m，1H)，2.20(m，1H)，3.44-3.49(m，2H)，3.78-3.82(m，4H)，3.95(m，1H)，5.14(m，1H)，5.49(brs，1H)，7.45(dt，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.90-7.95(m，2H)，8.77(s，1H).
实施例63
(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-乙氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物63)
步骤1：将实施例56的步骤2中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(91.2mg，0.237mmol)溶解于二氯甲烷(2.4mL)中，在0℃下加入异氰酸乙酯(0.023mL，0.285mmol)，在室温下搅拌7小时。混合物中加入水及氯仿，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下蒸馏除去溶剂。使用得到的残渣，与实施例52的步骤3同样地操作得到(S)-5-[3-(5-乙氨基-1，3，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(94.7mg，91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.93(m，1H)，2.08(m，1H)，2.26(m，1H)，2.55(s，3H)，3.42-3.51(m，2H)，3.77-3.93(m，4H)，4.04(m，1H)，5.23(brs，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46(t，J＝7.9Hz，1H)，7.75-7.80(m，2H)，8.84(s，1H).
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-5-[3-(5-乙氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(94.7mg，0.216mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物63)(63.1mg，67％)。
ESI-MS：m/z 435[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.31(t，J＝7.1,Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(m，1H)，3.43-3.52(m，4H)，3.75-3.86(m，4H)，3.96(m，1H)，5.03(brs，1H)，5.33(brs，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，7.73-7.79(m，2H)，8.80(s，1H).
实施例64
(S)-5-[3-(5-乙氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物64)
使用实施例63的步骤1中得到的(S)-5-[3-(5-乙氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(174mg，0.400mmol)、及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物64)(63.1mg，67％)。
ESI-MS：m/z 421[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.87(m，1H)，2.02(m，1H)，2.21(m，1H)，3.01(d，J＝4.9Hz，3H)，3.43-3.51(m，2H)，3.76-4.00(m，5H)，4.72(brs，1H)，5.09(brd，J＝4.3Hz，1H)，7.34-7.46(m，2H)，7.73-7.78(m，2H)，8.82(s，1H).
实施例65
(S)-5-[3-(5-异丙基氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物65)
步骤1：将实施例56的步骤2中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(300mg，0.780mmol)溶解于二氯甲烷(16mL)中，加入异氰酸异丙酯(0.092mL，0.936mmol)，室温下搅拌14小时。混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及氯仿，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下蒸馏除去溶剂。使用得到的残渣，与实施例52的步骤3同样地操作得到(S)-5-[3-(5-异丙基氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(74.0mg，21％)。
ESI-MS：m/z 452[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-5-[3-(5-异丙基氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(180mg，0.400mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物65)(63.1mg，67％)。
ESI-MS：m/z 435[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.32(d，J＝6.3Hz，6H)，1.63(m，1H)，1.86(m，1H)，2.02(m，1H)，2.21(m，1H)，3.01(d，J＝5.3Hz，3H)，3.75-4.01(m，6H)，4.54(brd，J＝6.9Hz，1H)，5.06(brd，J＝4.9Hz，1H)，7.34-7.47(m，2H)，7.73-7.78(m，2H)，8.82(s，1H).
实施例66
(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-甲硫基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物66)
步骤1：将实施例56的步骤2中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(50mg，0.13mmol)悬浮于乙醇(1.0mL)中，加入0.25mol/L氢氧化钾/乙醇溶液(0.52mL，0.13mmol)及二硫化碳(0.11mL，1.80mmol)，在40℃下搅拌3小时。在减压下浓缩，在得到的残渣中加入水，加入6mol/L盐酸水溶液调节至pH＝4，滤取析出的白色固体，由此得到(S)-5-[3-(5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(37mg，66％)。
ESI-MS：m/z 427[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的(S)-5-[3-(5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(37mg，0.09mmol)溶解于DMF(1.0mL)中，加入碳酸钾(36mg，0.26mmol)及碘甲烷(0.012mL，0.19mmol)，室温下搅拌1小时。在混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-9-甲硫基-5-[3-(5-甲硫基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(23mg，59％)。
ESI-MS：m/z 441[M+H]+.
步骤3：使用步骤2中得到的(S)-9-甲硫基-5-[3-(5-甲硫基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(21mg，0.050mmol)，与实施例1的步骤同样地操作得到标题化合物(化合物66)(14mg，66％)。
ESI-MS：m/z 438[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(m，1H)，2.78(s，3H)，3.42-3.53(m，2H)，3.78-3.87(m，4H)，3.97(m，1H)，5.23(brs，1H)，7.46(dt，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.88-7.91(m，2H)，8.80(s，1H).
实施例67
(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物67)
步骤1：使用实施例52的步骤1中得到的3-碘苯甲酰肼(1.00g，3.82mmol)及乙酰氯(0.30mL，4.20mmol)，与实施例52的步骤2同样地操作得到N’-乙酰基-3-碘苯甲酰肼(1.12g，96％)。
ESI-MS：m/z 305[M+H]+.
步骤2：在步骤1中得到的N’-乙酰基-3-碘苯甲酰肼(250mg，0.822mmol)中加入甲苯(4.1mL)、及劳森(Lawesson)试剂(366mg，0.904mmol)，在120℃下搅拌1小时。放冷后，在混合物中加入水及乙酸乙酯，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到2-(3-碘苯基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑(150mg，60％)。
ESI-MS：m/z 303[M+H]+.
步骤3：使用步骤2中得到的2-(3-碘苯基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑(150mg，0.496mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作得到(S)-5-[3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(160mg，91％)。
ESI-MS：m/z 425[M+H]+.
步骤4：使用步骤3中得到的(S)-5-[3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(80mg，0.189mmol)，与实施例1步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物67)(46.6mg，59％)。
ESI-MS：m/z 422[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.90(m，1H)，2.04(m，1H)，2.22(m，1H)，2.83(s，3H)，3.42-3.53(m，2H)，3.79-3.89(m，4H)，3.98(m，1H)，5.21(brs，1H)，7.43(dt，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.75(dt，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.86(t，J＝1.7Hz，1H)，8.80(s，1H).
实施例68
(S)-5-[3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物68)
使用实施例67的步骤3中得到的(S)-5-[3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(80mg，0.189mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物68)(56.4mg，73％)。
ESI-MS：m/z 408[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.66(m，1H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.22(m，1H)，2.83(s，3H)，3.02(d，J＝5.0Hz，3H)，3.71-4.03(m，5H)，5.21(brs，1H)，7.43(dt，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.75(dt，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.86(t，J＝1.7Hz，1H)，8.81(s，1H).
实施例69
(S)-5-[3-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物69)
步骤1：使用实施例52的步骤1中得到的3-碘苯甲酰肼(400mg，1.26mmol)，与实施例67的步骤1及2同样地操作得到2-乙基-5-(3-碘苯基)-1，3，4-噻二唑(369mg，93％)。
ESI-MS：m/z 317[M+H]+.
步骤2：使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(143mg，0.571mmol)及步骤1中得到的2-乙基-5-(3-碘苯基)-1，3，4-噻二唑(271mg，0.857mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作得到(S)-5-[3-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(266mg，定量)。
ESI-MS：m/z 439[M+H]+.
步骤3：使用步骤2中得到的(S)-5-[3-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(110mg，0.250mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物69)(103mg，97％)。
ESI-MS：m/z 422[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.46(t，J＝7.5Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.05(m，1H)，2.23(m，1H)，3.02(d，J＝5.0Hz，3H)，3.17(q，J＝7.5Hz，2H)，3.80-3.89(m，4H)，3.99(m，1H)，6.21(brs，1H)，7.42(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.77(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.87(t，J＝1.8Hz，1H)，8.78(s，1H).
实施例70
(S)-5-[3-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物70)
步骤1：将实施例52的步骤1中得到的3-碘苯甲酰肼(1.15g，4.39mmol)溶解于二氯甲烷(22mL)中，加入吡啶(0.53mL，6.59mmol)及环丙甲酰氯(0.44mL，4.83mmol)，在0℃下搅拌1小时。混合物中加入水，通过搅拌滤取析出的固体，由此得到3-碘-N’-环丙酰基苯甲酰肼(1.03g，71％)。
ESI-MS：m/z 331[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的3-碘-N’-环丙酰基苯甲酰肼(500mg，1.51mmol)，与实施例67的步骤1及2同样地操作得到2-环丙基-5-(3-碘苯基)-1，3，4-噻二唑(301mg，定量)。
ESI-MS：m/z 329[M+H]+.
步骤3：使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(306mg，1.22mmol)及步骤2中得到的环丙基-5-(3-碘苯基)-1，3，4-噻二唑(301mg，0.917mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作得到(S)-5-[3-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(356mg，65％)。
ESI-MS：m/z 451[M+H]+.
步骤4：使用步骤3中得到的(S)-5-[3-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(112mg，0.248mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物70)(86.1mg，80％)。
ESI-MS：m/z 434[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.29(m，4H)，1.66(m，1H)，1.89(m，1H)，2.03(m，1H)，2.20(m，1H)，2.41(m，1H)，3.00(d，J＝5.0Hz，3H)，3.71-4.02(m，5H)，5.17(brs，1H)，7.40(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.46(t，J＝7.9Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.81(t，J＝1.3Hz，1H)，8.79(s，1H).
实施例71
(S)-5-[3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物71)
步骤1：使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(1.00g，4.00mmol)及3-碘苯腈(2.29g，10.0mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作得到(S)-5-(3-氰基苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(1.35g，96％)。
ESI-MS：m/z 352[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的(S)-5-(3-氰基苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(300mg，0.854mmol)溶解于乙醇(10mL)中，加入盐酸羟胺(65.0mg，0.939mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.164mL，0.939mmol)，在70℃下搅拌3小时。将混合物浓缩后，用氯仿稀释，用水及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩。然后将得到的残渣溶解于吡啶(4mL)中，加入丙酰氯(0.103mL，1.19mmol)，在90℃下搅拌5小时。将混合物冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释，有机层用1mol/L盐酸及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-5-[3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(252mg，70％)。
ESI-MS：m/z 423[M+H]+.
步骤3：使用步骤2中得到的(S)-5-[3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(243mg，0.575mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物71)(203mg，84％)。
ESI-MS：m/z 420[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.44(t，J＝7.6Hz，3H)，1.64(m，1H)，1.87(m，1H)，2.02(m，1H)，2.19(m，1H)，2.97(q，J＝7.6Hz，2H)，3.47(m，2H)，3.76-4.02(m，5H)，5.21(brs，1H)，7.44(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.51(t，J＝8.1Hz，1H)，7.94(t，J＝1.7Hz，1H)，7.97(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，8.81(s，1H).
实施例72
(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物72)
步骤1：将3-碘苯腈(7.00g，30.6mmol)溶解于乙醇(153mL)中，加入盐酸羟胺(4.30g，61.2mmol)及N，N-二异丙基乙胺(10.5mL，61.2mmol)，在90℃下搅拌2小时。加入氯化铵水溶液，使不溶物通过硅藻土而滤出后，分离滤液的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法精制，得到N’-羟基-3-碘苯甲脒(8.37g，定量)。
ESI-MS：m/z 263[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的N’-羟基-3-碘苯甲脒(1.80g，6.87mmol)溶解于吡啶(14mL)中，加入乙酰氯(0.551mL，6.87mmol)，室温下搅拌1小时。进而，在90℃下搅拌4小时后，将混合物冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯稀释后，用1mol/L盐酸及饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到3-(3-碘苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(756mg，39％)。
ESI-MS：m/z 287[M+H]+.
步骤3：使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(283mg，1.13mmol)及步骤2中得到的3-(3-碘苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(807mg，2.82mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作得到(S)-5-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(153mg，33％)。
ESI-MS：m/z 409[M+H]+.
步骤4：使用步骤3中得到的(S)-5-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(153mg，0.374mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物72)(133mg，88％)。
ESI-MS：m/z 406[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.03(m，1H)，2.19(m，1H)，2.66(s，3H)，3.47(m，2H)，3.77-3.87(m，4H)，3.98(m，1H)，5.15(brs，1H)，7.45(ddd，J＝1.5，2.2，8.1Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.3，8.1Hz，1H)，7.93(dd，J＝1.7，2.2Hz，1H)，7.96(ddd，J＝1.5，1.7，7.3Hz，1H)，8.81(s，1H).
实施例73
(S)-9-氨基-5-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物73)
使用实施例72的步骤3中得到的(S)-5-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(200mg，0.490mmol)及28％氨水，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物73)(108mg，59％)。
ESI-MS：m/z 378[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.56-1.93(m，2H)，1.97(m，1H)，2.16(m，1H)，2.66(s，3H)，3.72-3.87(m，4H)，3.92-4.03(m，1H)，5.14(brs，2H)，7.42-7.58(m，2H)，7.93-7.99(m，2H)，8.80(s，1H).
实施例74
(S)-5-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物74)
使用实施例72的步骤3中得到的(S)-5-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(200mg，0.490mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物74)(196mg，定量)。
ESI-MS：m/z 392[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.65(m，1H)，1.91(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(m，1H)，2.66(s，3H)，3.02(d，J＝5.1Hz，3H)，3.71-3.92(m，4H)，3.95-4.02(m，1H)，5.14(brs，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(t，J＝8.1Hz，1H)，7.93-7.97(m，2H)，8.81(s，1H).
实施例75
(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物75)
步骤1：将实施例71的步骤1中得到的(S)-5-(3-氰基苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(2.00g，5.69mmol)悬浮于乙醇(30mL)中，加入二异丙基乙胺(1.90mL，10.9mmol)及盐酸羟胺(761mg，10.9mmol)，回流5小时。在减压下浓缩混合物，在得到的残渣中加入水，滤取析出的白色固体，由此得到(S)-N’-羟基-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲脒(2.10g，96％)。
ESI-MS：m/z 385[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的(S)-N’-羟基-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲脒(120mg，0.31mmol)溶解于吡啶(1.5mL)中，在冰冷下加入异丙基碳酰氯(0.039mL，0.38mmol)，在90℃下彻夜搅拌。用氯仿稀释混合物，用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-5-[3-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(149mg，定量)。
ESI-MS：m/z 437[M+H]+.
步骤3：使用步骤2中得到的(S)-5-[3-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(70mg，0.17mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物75)(59mg，81％)。
ESI-MS：m/z 434[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.45(d，J＝7.2Hz，6H)，1.65(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.19(m，1H)，3.28(sept，J＝7.2Hz，1H)，3.42-3.53(m，2H)，3.77-3.88(m，4H)，3.98(m，1H)，5.19(brs，1H)，7.43(dt，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.51(t，J＝7.7Hz，1H)，7.94-8.00(m，2H)，8.81(s，1H).
实施例76
(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-甲氧基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物76)
步骤1：使用实施例75的步骤1中得到的(S)-N’-羟基-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲脒(120mg，0.31mmol)及2-甲氧基乙酰氯(0.034mL，0.38mmol)，与实施例75的步骤2同样地操作得到(S)-5-[3-(5-甲氧基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(150mg，定量)。
ESI-MS：m/z 439[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-5-[3-(5-甲氧基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(75mg，0.17mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物76)(59mg，80％)。
ESI-MS：m/z 436[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，3.43-3.52(m，2H)，3.56(s，3H)，3.78-3.88(m，4H)，3.96(m，1H)，4.75(s，2H)，5.32(brs，1H)，7.46(dt，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.52(t，J＝8.2Hz，1H)，7.98-8.02(m，2H)，8.80(s，1H).
实施例77
(S)-5-[3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物77)
使用实施例71的步骤2中得到的(S)-5-[3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(74mg，0.18mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物77)(64mg，88％)。
ESI-MS：m/z 406[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.45(t，J＝7.6Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.19(m，1H)，2.98(q，J＝7.6Hz，2H)，3.02(d，J＝5.3Hz，3H)，3.79-3.88(m，4H)，3.98(m，1H)，5.11(brs，1H)，7.44(dt，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.94-7.99(m，2H)，8.82(s，1H).
实施例78
(S)-5-[3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物78)
步骤1：使用实施例75的步骤1中得到的(S)-N’-羟基-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲脒(140mg，0.36mmol)及环丙甲酰氯(0.040mL，0.44mmol)，与实施例75的步骤2同样地操作得到(S)-5-[3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(153mg，98％)。
ESI-MS：m/z 435[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-5-[3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(75mg，0.17mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物78)(61mg，84％)。
ESI-MS：m/z 432[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.21-1.34(m，7H)，1.63(m，1H)，1.87(m，1H)，2.03(m，1H)，2.15-2.29(m，2H)，3.42-3.52(m，2H)，3.78-3.86(m，4H)，3.96(m，1H)，5.24(brs，1H)，7.42(dt，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.49(t，J＝8.1Hz，1H)，7.91-7.95(m，2H)，8.80(s，1H).
实施例79
(S)-9-甲氨基-5-[3-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物79)
步骤1：将实施例75的步骤1中得到的(S)-N’-羟基-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲脒(190mg，0.49mmol)溶解于二氯甲烷(1.5mL)中，加入三乙胺(0.14mL，0.99mmol)，冷却至0℃。滴入三氟乙酸酐(0.14mL，0.99mmol)，在室温下搅拌一小时。在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-9-甲硫基-5-[3-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(186mg，81％)。
ESI-MS：m/z 463[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-9-甲硫基-5-[3-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(93mg，0.20mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物79)(57mg，64％)。
ESI-MS：m/z446[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.67(m，1H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，3.02(d，J＝4.9Hz，3H)，3.80-3.88(m，4H)，3.98(m，1H)，5.19(brs，1H)，7.49-7.60(m，2H)，8.00-8.03(m，2H)，8.81(s，1H).
实施例80
(S)-N-甲基3-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物80)
步骤1：将实施例75的步骤1中得到的(S)-N’-羟基-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲脒(140mg，0.36mmol)悬浮于氯仿(2.0mL)中，在冰冷下加入吡啶(0.044mL，0.54mmol)及草酰氯甲酯(0.037mL，0.40mmol)，回流2小时。减压下浓缩混合物，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酸甲酯(138mg，85％)。
ESI-MS：m/z 453[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酸甲酯(69mg，0.15mmol)、及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物80)(41mg，62％)。
ESI-MS：m/z 435[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.65(m，1H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(m，1H)，3.02(d，J＝5.1Hz，3H)，3.08(d，J＝5.1Hz，3H)，3.79-3.87(m，4H)，3.90(m，1H)，5.25(brs，1H)，7.31(brs，1H)，7.45(dt，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.53(t，J＝8.1Hz，1H)，7.96-8.01(m，2H)，8.82(s，1H).
实施例81
(S)-N-乙基3-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物81)
使用实施例80的步骤1中得到的(S)-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酸甲酯(69mg，0.15mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物81)(49mg，71％)。
ESI-MS：m/z 463[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(m，1H)，3.43-3.60(m，4H)，3.80-3.88(m，4H)，3.96(m，1H)，5.18(brs，1H)，7.21(brs，1H)，7.45(dt，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.54(t，J＝7.9Hz，1H)，7.97-8.02(m，2H)，8.82(s，1H).
实施例82
(S)-N，N-二甲基3-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物82)
步骤1：将实施例80的步骤1中得到的(S)-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酸甲酯(162mg，0.36mmol)溶解于THF(3.0mL)中，加入2.0mol/L二甲胺/THF溶液(1.80mL，3.58mmol)，在室温下搅拌2小时。减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-N，N-二甲基3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(151mg，90％)。
ESI-MS：m/z 466[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-N，N-二甲基-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(75mg，0.16mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物82)(51mg，69％)。
ESI-MS：m/z 463[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，3.19(s，3H)，3.29(s，3H)，3.43-3.53(m，2H)，3.79-3.87(m，4H)，3.97(m，1H)，5.17(brs，1H)，7.48(dt，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.54(t，J＝7.7Hz，1H)，7.99-8.03(m，2H)，8.81(s，1H).
实施例83
(S)-5-[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物83)
步骤1：将实施例75的步骤1中得到的(S)-N’-羟基-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲脒(180mg，0.47mmol)悬浮于原甲酸三乙酯(6.0mL)中，在80℃下搅拌二日。减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-5-[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(144mg，78％)。
ESI-MS：m/z 395[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-5-[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(70mg，0.18mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物83)(52mg，73％)。
ESI-MS：m/z 392[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.86(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，3.42-3.52(m，2H)，3.78-3.88(m，4H)，3.98(m，1H)，5.26(brs，1H)，7.48(dt，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.99-8.04(m，2H)，8.76(s，1H)，8.81(s，1H).
实施例84
(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-羟基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物84)
步骤1：使用实施例75的步骤1中得到的(S)-N’-羟基-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲脒(600mg，1.56mmol)及乙酰氧基乙酰氯(0.34mL，3.12mmol)，与实施例75的步骤2同样地操作得到(S)-{3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}乙酸甲酯(729mg，定量)。
ESI-MS：m/z 467[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的(S)-{3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}乙酸甲酯(529mg，1.13mmol)溶解于乙醇(6.0mL)中，加入3mol/L氢氧化钠水溶液(4.0mL)，在60℃下搅拌2小时。减压下浓缩，在得到的残渣中加入水，滤取析出的白色固体，用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-5-[3-(5-羟基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(234mg，49％)。
ESI-MS：m/z 425[M+H]+.
步骤3：使用步骤2中得到的(S)-5-[3-(5-羟基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(98mg，0.21mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物84)(34mg，38％)。
ESI-MS：m/z 422[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.87(m，1H)，2.01(m，1H)，2.19(m，1H)，3.42-3.52(m，2H)，3.77-3.86(m，4H)，3.96(m，1H)，4.88(d，J＝4.0Hz，2H)，5.62(brs，1H)，7.44(dt，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.51(t，J＝8.3Hz，1H)，7.94-7.99(m，2H)，8.78(s，1H).
实施例85
(S)-3-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物85)
步骤1：将实施例80的步骤1中得到的(S)-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酸甲酯(320mg，0.71mmol)溶解于甲醇(3.0mL)中，加入2.0mol/L氨/甲醇溶液(3.50mL，7.07mmol)，室温下搅拌3小时。减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(300mg，96％)。
ESI-MS：m/z 438[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(70mg，0.16mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物85)(32mg，46％)。
ESI-MS：m/z 435[M+H]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.14(t，J＝6.6Hz，3H)，1.61(m，1H)，1.78(m，1H)，1.93(m，1H)，2.19(m，1H)，3.68-3.98(m，7H)，7.25(brs，1H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(t，J＝7.9Hz，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.46(s，1H)，8.50(s，1H)，8.81(s，1H).
实施例86
(S)-5-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物86)
步骤1：将实施例56的步骤1中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酸(180mg，0.49mmol)悬浮于DMF(3.0mL)中，加入1-羟基苯并三唑(200mg，1.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(280mg，1.46mmol)及N-羟基乙脒(108mg，1.46mmol)，在100℃下搅拌6小时。混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。用碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-5-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(183mg，91％)。
ESI-MS：m/z 409[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-5-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(92mg，0.22mmol)、及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物86)(58mg，67％)。
ESI-MS：m/z 392[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.68(m，1H)，1.87(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，2.47(s，3H)，3.02(d，J＝5.3Hz，3H)，3.80-3.88(m，4H)，3.97(m，1H)，5.17(brs，1H)，7.54-7.57(m，2H)，7.98-8.02(m，2H)，8.81(s，1H).
实施例87
(S)-9-乙氨基-5-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物87)
使用实施例86的步骤1中得到的(S)-5-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(92mg，0.22mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物87)(55mg，62％)。
ESI-MS：m/z 406[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.87(m，1H)，2.06(m，1H)，2.21(m，1H)，2.47(s，3H)，3.43-3.53(m，2H)，3.80-3.88(m，4H)，3.97(m，1H)，5.20(brs，1H)，7.54-7.56(m，2H)，7.98-8.02(m，2H)，8.81(s，1H).
实施例88
(S)-9-乙氨基-5-[3-(4，5-二甲基-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物88)
步骤1：使N-甲基乙酰胺(0.087mL，1.14mmol)及2，6-二甲基吡啶(0.266mL，2.28mL)溶解于二氯甲烷(5.7mL)中，在0℃下加入草酰氯(0.100mL，1.14mL)，搅拌40分钟。在混合物中加入在实施例52的步骤1中得到的3-碘苯甲酰肼(300mg，1.14mmol)，搅拌5小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5.7mL)，在100℃下搅拌3小时。放冷后，在混合物中加入水及氯仿，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下，蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到为粗精制物(250mg)的3-(3-碘苯基)-4，5-二甲基-1，2，4-三唑。将得到的3-(3-碘苯基)-4，5-二甲基-1，2，4-三唑的粗精制物(250mg)、参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(376mg，1.50mmol))、碘化铜(I)(142mg，0.750mmol)及磷酸钾(532mg，2.51mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(4.6mL)中，加入乙二胺(0.10mL，1.50mmol)，在100℃下搅拌10小时。将不溶物通过硅藻土进行过滤，用氯仿洗涤残渣。收集滤液，减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法精制，得到(S)-5-[3-(4，5-二甲基-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(74.2mg，15％)。
ESI-MS：m/z 422[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-5-[3-(4，5-二甲基-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(74.2mg，0.176mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物88)(36.9mg，50％)。
ESI-MS：m/z 419[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(m，1H)，2.52(s，3H)，3.42-3.52(m，2H)，3.62(s，3H)，3.72-3.98(m，5H)，5.16(brs，1H)，7.40(dt，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.47(dt，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.51-7.57(m，2H)，8.79(s，1H).
实施例89
(S)-3-甲基-5-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物89)
步骤1：将实施例56的步骤2中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(1.0g，2.60mmol)溶解于THF(12mL)中，加入1，1’-羰基二咪唑(464mg，2.86mmol)，在室温下搅拌2小时。减压下浓缩，在得到的残渣中加入水，加入6mol/L盐酸水溶液，调节至pH＝4，滤取析出的白色固体，由此得到(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(1.07g，定量)。
ESI-MS：m/z 411[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(280mg，0.68mmol)悬浮于THF(5.0mL)中，加入甲醇(0.082mL，2.04mmol)、三苯基膦固定化树脂(Triphenylphosphine，Polymer-supported；3.08mmol P/G，1.02g，3.06mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，0.92mL，2.04mmol)，在55℃下搅拌5小时。滤出树脂，收集滤液减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-3-甲基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(305mg，定量)。
ESI-MS：m/z 425[M+H]+.
步骤3：使用步骤2中得到的(S)-3-甲基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(144mg，0.34mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液(1.70mL，3.41mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物89)(122mg，88％)。
ESI-MS：m/z 408[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.66(m，1H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，3.02(d，J＝4.9Hz，3H)，3.50(s，3H)，3.83-3.89(m，4H)，3.95(m，1H)，5.17(brs，1H)，7.44(dt，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.50(t，J＝7.9Hz，1H)，7.69-7.72(m，2H)，8.81(s，1H).
实施例90
(S)-5-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物90)
使用实施例89的步骤2中得到的(S)-3-甲基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(144mg，0.34mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物90)(122mg，85％)。
ESI-MS：m/z 422[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.22(m，1H)，3.42-3.52(m，2H)，3.50(s，3H)，3.79-3.87(m，4H)，3.96(m，1H)，5.23(brs，1H)，7.44(dt，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.50(t，J＝7.9Hz，1H)，7.69-7.72(m，2H)，8.80(s，1H).
实施例91
(S)-3-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-4-甲基-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物91)
步骤1：将实施例75的步骤1中得到的(S)-N’-羟基-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲脒(200mg，0.52mmol)溶解于吡啶(3.0mL)，冰冷下加入氯甲酸甲酯(0.12mL，1.56mmol)，在90℃下搅拌4小时。用氯仿稀释混合物，用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(236mg，定量)。
ESI-MS：m/z 411[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的(S)-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(150mg，0.37mmol)悬浮于THF(2.0mL)中，加入甲醇(0.022mL，0.55mmol)、三苯基膦(144mg，0.55mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，0.25mL，0.55mmol)，在室温下搅拌2小时。减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-4-甲基-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(127mg，82％)。
ESI-MS：m/z 425[M+H]+.
步骤3：使用步骤2中得到的(S)-4-甲基-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(64mg，0.15mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物91)(52mg，82％)。
ESI-MS：m/z 422[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.89(m，1H)，2.06(m，1H)，2.22(m，1H)，3.36(s，3H)，3.43-3.52(m，2H)，3.80-3.88(m，4H)，3.94(m，1H)，5.25(brs，1H)，7.46-7.52(m，2H)，7.58-7.63(m，2H)，8.78(s，1H).
实施例92
(S)-3-乙基-5-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物92)
步骤1：使用实施例89的步骤1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(140mg，0.34mmol)及乙醇(0.060mL，1.02mmol)，与实施例91的步骤2同样地操作得到(S)-3-乙基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(149mg，定量)。
ESI-MS：m/z 439[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-3-乙基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(75mg，0.17mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物92)(30mg，41％)。
ESI-MS：m/z 422[M+H]+.1H -NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.88(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，3.02(d，J＝5.1Hz，3H)，3.82-3.89(m，6H)，3.96(m，1H)，5.12(brs，1H)，7.43(dt，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.50(t，J＝8.1Hz，1H)，7.70-7.74(m，2H)，8.81(s，1H).
实施例93
(S)-3-乙基-5-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物93)
使用实施例92的步骤1中得到的(S)-3-乙基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(75mg，0.17mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物93)(42mg，56％)。
ESI-MS：m/z 436[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.87(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，3.43-3.52(m，2H)，3.78-3.89(m，6H)，3.96(m，1H)，5.18(brs，1H)，7.43(dt，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.50(t，J＝8.1Hz，1H)，7.70-7.73(m，2H)，8.80(s，1H).
实施例94
(S)-5-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-异丙基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物94)
步骤1：使用实施例89的步骤1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(140mg，0.34mmol)及2-丙醇(0.078mL，1.02mmol)，与实施例91的步骤2同样地操作得到(S)-3-异丙基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(139mg，90％)。
ESI-MS：m/z 453[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-3-异丙基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(70mg，0.15mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物94)(57mg，84％)。
ESI-MS：m/z 450[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.42(d，J＝6.6Hz，6H)，1.67(m，1H)，1.88(m，1H)，2.05(m，1H)，2.20(m，1H)，3.42-3.52(m，2H)，3.79-3.85(m，4H)，3.92-4.01(m，1H)，.39(sept，J＝6.6Hz，1H)，5.25(brs，1H)，7.41(dt，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.50(dt，J＝7.7，0.8Hz，1H)，7.71-7.75(m，2H)，8.80(s，1H).
实施例95
(S)-3-环丙基甲基-5-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物95)
步骤1：使用实施例89的步骤1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(140mg，0.34mmol)及环丙基甲醇(0.083mL，1.02mmol)，与实施例91的步骤2同样地操作得到(S)-3-环丙基甲基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(142mg，90％)。
ESI-MS：m/z 465[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-3-环丙基甲基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(71mg，0.15mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物95)(57mg，82％)。
ESI-MS：m/z 462[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.39-0.45(m，2H)，0.57-0.64(m，2H)，1.25(m，1H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.88(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，3.43-3.52(m，2H)，3.65(d，J＝7.0Hz，2H)，3.78-3.89(m，4H)，3.96(m，1H)，5.25(brs，1H)，7.43(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.50(t，J＝8.1Hz，1H)，7.71-7.74(m，2H)，8.80(s，1H).
实施例96
(S)-5-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-(2-羟基乙基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物96)
步骤1：使用实施例89的步骤1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(240mg，0.58mmol)及乙酸2-羟基乙酯(0.16mL，1.74mmol)，与实施例91的步骤2同样地操作得到(S)-2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酸乙酯(210mg，73％)。
ESI-MS：m/z 497[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酸乙酯(105mg，0.21mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物96)(52mg，55％)。
ESI-MS：m/z 452[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.23(t，J＝7.3Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.84(m，1H)，2.00(m，1H)，2.19(m，1H)，3.40-3.50(m，2H)，3.67-3.88(m，7H)，4.44(t，J＝7.9Hz，2H)，5.49(brs，1H)，7.34-7.44(m，2H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，7.72(brs，1H)，8.76(s，1H).
实施例97
(S)-3-(2-甲氧代乙基)-5-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物97)
步骤1：使用实施例89的步骤1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(140mg，0.34mmol)及2-甲氧基乙醇(0.067mL，0.85mmol)，与实施例91的步骤2同样地操作得到(S)-3-(2-甲氧基乙基)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(144mg，91％)。
ESI-MS：m/z 469[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-3-(2-甲氧基乙基)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(72mg，0.15mmol)、及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物97)(46mg，67％)。
ESI-MS：m/z 452[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.68(m，1H)，1.89(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，3.02(d，J＝4.9Hz，3H)，3.38(s，3H)，3.73(t，J＝5.4Hz，2H)，3.83-3.89(m，4H)，3.96(m，1H)，3.98(t，J＝5.4Hz，2H)，5.15(brs，1H)，7.43(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.50(t，J＝8.1Hz，1H)，7.70-7.74(m，2H)，8.81(s，1H).
实施例98
(S)-5-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物98)
步骤1：使用实施例89的步骤1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(140mg，0.34mmol)及四氢-2H-吡喃-4-醇(0.081mL，0.85mmol)，与实施例91的步骤2同样地操作得到(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(119mg，71％)。
ESI-MS：m/z 495[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(60mg，0.12mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物98)(37mg，65％)。
ESI-MS：m/z 478[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.68(m，1H)，1.85-1.97(m，3H)，2.02-2.25(m，4H)，3.02(d，J＝4.8Hz，3H)，3.51(td，J＝12.0，2.0Hz，2H)，3.81-3.87(m，4H)，3.97(m，1H)，4.10(brdd，J＝12.0，3.1Hz，2H)，4.23(m，1H)，5.14(brs，1H)，7.43(dt，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.51(t，J＝8.1Hz，1H)，7.71-7.74(m，2H)，8.81(s，1H).
实施例99
(S)-3-(2-氟乙基)-5-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物99)
步骤1：使用实施例89的步骤1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(140mg，0.34mmol)及2-氟乙醇(0.050mL，0.85mmol)，与实施例91的步骤2同样地操作得到(S)-3-(2-氟乙基)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(142mg，91％)。
ESI-MS：m/z 457[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-3-(2-氟乙基)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(71mg，0.16mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物99)(42mg，62％)。
ESI-MS：m/z 440[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.68(m，1H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.22(m，1H)，3.02(d，J＝5.3Hz，3H)，3.78-3.89(m，4H)，3.97(m，1H)，4.10(dt，J＝24.3，4.9Hz，2H)，4.76(dt，J＝46.7，4.9Hz，2H)，5.15(brs，1H)，7.45(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.51(t，J＝8.1Hz，1H)，7.71-7.75(m，2H)，8.81(s，1H).
实施例100
(S)-3-(2，2-二氟乙基)-5-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物100)
步骤1：使用实施例89的步骤1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(140mg，0.34mmol)及2，2-二氟乙醇(112mg，1.36mmol)，与实施例91的步骤2同样地操作得到(S)-3-(2，2-二氟乙基)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(177mg，定量)。
ESI-MS：m/z 475[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-3-(2，2-二氟乙基)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(89mg，0.19mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物100)(53mg，60％)。
ESI-MS：m/z 472[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.87(m，1H)，2.05(m，1H)，2.22(m，1H)，3.42-3.52(m，2H)，3.78-3.89(m，4H)，3.96(m，1H)，4.15(dt，J＝4.1，13.2Hz，2H)，5.25(brs，1H)，6.12(tt，J＝54.9，4.1Hz，1H)，7.46(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.52(td，J＝8.1，0.7Hz，1H)，7.70-7.75(m，2H)，8.80(s，1H).
实施例101
(S)-5-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物101)
步骤1：使用实施例89的步骤1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(140mg，0.34mmol)、及1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(0.096mL，0.85mmol)，与实施例91的步骤2同样地操作得到(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(210mg，定量)。
ESI-MS：m/z 522[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(89mg，0.17mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物101)(81mg，92％)。
ESI-MS：m/z 519[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.64(m，1H)，1.90(m，1H)，2.04(m，3H)，2.23(m，1H)，2.34(t，J＝8.1Hz，2H)，3.43-3.53(m，4H)，3.67(t，J＝5.4Hz，2H)，3.77-3.89(m，4H)，3.96(m，1H)，3.97(t，J＝5.4Hz，2H)，5.27(brs，1H)，7.43(dt，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.70-7.73(m，2H)，8.80(s，1H).
实施例102
(S)-5-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-(2-氧代丙基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物102)
步骤1：将实施例89的步骤1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(140mg，0.34mmol)溶解于DMF(3.0mL)中，加入碳酸钾(94mg，0.68mmol)及氯丙酮(0.030mL，0.38mmol)，室温下搅拌1小时。混合物中加入水，滤取析出的薄黄色固体，由此得到(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-(2-氧代丙基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(144mg，91％)。
ESI-MS：m/z 467[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-(2-氧代丙基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(72mg，0.15mmol)、及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物102)(41mg，60％)。
ESI-MS：m/z 450[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.66(m，1H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，2.26(s，3H)，3.01(d，J＝4.9Hz，3H)，3.77-3.89(m，4H)，3.96(m，1H)，4.60(s，2H)，5.32(brs，1H)，7.45(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.50(t，J＝8.1Hz，1H)，7.69-7.73(m，2H)，8.80(s，1H).
实施例103
(S)-N-(2-{5-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙基)乙酰胺(化合物103)
步骤1：将实施例89的步骤1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(140mg，0.34mmol)悬浮于2-甲基-2-噁唑啉(1.0mL)中，在100℃下彻夜搅拌。减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-N-(2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙基)乙酰胺(226mg，定量)。
ESI-MS：m/z 496[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-N-(2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙基)乙酰胺(89mg，0.18mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物103)(60mg，68％)。
ESI-MS：m/z 493[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.86(m，1H)，2.02(m，1H)，1.97(s，3H)，2.20(m，1H)，3.42-3.52(m，2H)，3.59-3.69(m，2H)，3.75-3.88(m，4H)，3.90-3.98(m，3H)，5.34(brs，1H)，6.24(brs，1H)，742(dt，J＝7.8，1.6Hz，1H)，750(t，J＝7.8Hz，1H)，7.68-772(m，2H)，8.78(s，1H).
实施例104
(S)-N，N-二甲基2-{5-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酰胺(化合物104)
步骤1：使用实施例89的步骤1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(580mg，1.41mmol)及乙醇酸甲酯(0.27mL，3.53mmol)，与实施例91的步骤2同样地操作得到(S)-2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酸甲酯(791mg，定量)。
ESI-MS：m/z 483[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的(S)-2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酸甲酯(917mg，1.90mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(10mL)中，加入6mol/L盐酸水溶液(10mL，60.0mmol)，在室温下搅拌4日。在混合物中加入3mol/L氢氧化钠水溶液，调节至pH＝4后，用氯仿提取，用无水硫酸镁干燥有机层。减压下浓缩，将得到的残渣用乙醇重新形成浆液，由此得到(S)-2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酸(654mg，73％)。
ESI-MS：m/z 469[M+H]+.
步骤3：将步骤2中得到的(S)-2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酸(229mg，0.49mmol)悬浮于二氯甲烷(5mL)中，加入1-羟基苯并三唑(133mg，0.98mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(188mg，0.98mmol)及2.0mol/L二甲胺/THF溶液(2.45mL，4.88mmol)，室温下搅拌2小时。用氯仿稀释混合物，用水及饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-N，N-二甲基2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酰胺(142mg，58％)。
ESI-MS：m/z 496[M+H]+.
步骤4：使用步骤3中得到的(S)-N，N-二甲基2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酰胺(71mg，0.15mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物104)(32mg，44％)。
ESI-MS：m/z 493[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.87(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(m，1H)，3.00(s，3H)，3.06(s，3H)，3.42-3.52(m，2H)，3.77-3.88(m，4H)，3.95(m，1H)，4.62(s，2H)，5.21(brs，1H)，7.43-7.52(m，2H)，7.71-7.74(m，2H)，8.79(s，1H).
实施例105
(S)-N-甲基2-{5-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酰胺(化合物105)
步骤1：使用实施例104的步骤2中得到的(S)-2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酸(140mg，0.30mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液(0.75mL，1.49mmol)，与实施例104的步骤3同样地操作，得到(S)-N-甲基-2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酰胺(127mg，88％)。
ESI-MS：m/z 482[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-N-甲基-2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酰胺(62mg，0.14mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物105)(44mg，67％)。
ESI-MS：m/z 465[M+H]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.61(m，1H)，1.78(m，1H)，1.94(m，1H)，2.16(m，1H)，2.63(d，J＝4.4Hz，3H)，2.82(d，J＝4.8Hz，3H)，3.69-3.88(m，4H)，3.96(m，1H)，4.40(s，2H)，7.16(brs，1H)，7.50(dt，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.67(dt，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.74(t，J＝1.6Hz，1H)，8.18(q，J＝4.4Hz，1H)，8.48(s，1H).
实施例106
(S)-5-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物106)
步骤1：使用实施例104的步骤2中得到的(S)-2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酸(140mg，0.30mmol)及吗啉(0.052mL，0.60mmol)，与实施例104的步骤3同样地操作得到(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(160mg，99％)。
ESI-MS：m/z 538[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(80mg，0.15mmol)、及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物106)(62mg，80％)。
ESI-MS：m/z 521[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.65(m，1H)，1.87(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(m，1H)，3.01(d，J＝5.0Hz，3H)，3.45-3.50(m，2H)，3.61-3.67(m，2H)，3.69-3.77(m，4H)，3.78-3.87(m，4H)，3.95(m，1H)，4.62(s，2H)，5.23(brs，1H)，7.43-7.52(m，2H)，7.71-7.74(m，2H)，8.80(s，1H).
实施例107
(S)-N-(2-氟乙基)2-{5-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酰胺(化合物107)
步骤1：使用实施例104的步骤2中得到的(S)-2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酸(140mg，0.30mmol)、2-氟代乙胺盐酸盐(60mg，0.60mmol)及三乙胺(0.084mL，0.60mmol)，与实施例104的步骤3同样地操作，得到(S)-N-(2-氟乙基)2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酰胺(150mg，97％)。
ESI-MS：m/z 514[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-N-(2-氟乙基)-2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酰胺(75mg，0.14mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物107)(40mg，56％)。
ESI-MS：m/z 511[M+H]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.13(t，J＝6.6Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.77(m，1H)，1.94(m，1H)，2.16(m，1H)，3.26-3.50(m，4H)，3.60-3.86(m，4H)，3.95(m，1H)，4.45(dt，J＝47.4，4.9Hz，2H)，4.47(s，2H)，7.26(brs，1H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74(s，1H)，8.49(s，1H)，8.55(t，J＝5.6Hz，1H).
实施例108
(S)-3-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-4-甲基-1，2，4-噻二唑-5(4H)-酮(化合物108)
步骤1：将实施例75的步骤1中得到的(S)-N’-羟基-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲脒(200mg，0.52mmol)悬浮于THF(3.0mL)中，加入1，1’-硫代羰基二咪唑(155mg，0.78mmol)，室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用水及饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5(4H)-酮(205mg，92％)。
ESI-MS：m/z 427[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5(4H)-酮(169mg，0.40mmol)，与实施例66的步骤2同样地操作得到(S)-4-甲基-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5(4H)-酮(117mg，67％)。
ESI-MS：m/z 441[M+H]+.
步骤3：使用步骤2中得到的(S)-4-甲基-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5(4H)-酮(59mg，0.13mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物108)(25mg，57％)。
ESI-MS：m/z 438[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，3.42-3.52(m，2H)，3.43(s，3H)，3.79-3.97(m，5H)，5.14(brs，1H)，7.41-7.45(m，2H)，7.53-7.59(m，2H)，8.78(s，1H).
实施例109
(S)-9-乙氨基-5-[3-(4-甲基-5-硫代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物109)
步骤1：使用实施例72的步骤1中得到的N’-羟基-3-碘苯甲脒(500mg，1.91mmol)及氯甲酸甲酯(0.44mL，5.72mmol)，与实施例91的步骤1同样地操作得到3-(3-碘苯基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(478mg，87％)。
ESI-MS：m/z 287[M-H]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.38(t，J＝7.9Hz，1H)，7.83(dq，J＝7.9，0.9Hz，1H)，8.00(dq，J＝7.9，0.9Hz，1H)，8.15(t，J＝1.6Hz，1H)，12.98(brs，1H).13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：95.31，125.27，125.33，131.27，134.31，140.67，156.18，159.74.
步骤2：使用步骤1中得到的3-(3-碘苯基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(475mg，1.65mmol)，与实施例66的步骤2同样地操作得到3-(3-碘苯基)-4-甲基-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(448mg，90％)。
ESI-MS：m/z 303[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.33(s，3H)，7.31(t，J＝8.1Hz，1H)，7.59(dt，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.95-7.98(m，2H).13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)：29.7594.65，125.14，127.17，130.86，136.83，141.15，157.29，159.50.
步骤3：将步骤2中得到的3-(3-碘苯基)-4-甲基-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(400mg，1.32mmol)溶解于甲苯(10mL)中，加入劳森(Lawesson)试剂(801mg，1.98mmol)，加热回流7日。用硅胶柱色谱法精制混合物，由此得到3-(3-碘苯基)-4-甲基-1，2，4-噁二唑-5(4H)-硫酮(401mg，95％)。
ESI-MS：m/z 319[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.54(s，3H)，7.34(t，J＝7.9Hz，1H)，7.58(dt，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.97(t，J＝1.5Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.9，1.5Hz，1H).13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)：33.24，94.76，123.84，127.68，131.00，137.31，141.52，158.16，188.68.
步骤4：使用步骤3中得到的3-(3-碘苯基)-4-甲基-1，2，4-噁二唑-5(4H)-硫酮(365mg，1.15mmol)及参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(239mg，0.96mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作得到(S)-5-[3-(4-甲基-5-硫代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(173mg，41％)。
ESI-MS：m/z 441[M+H]+.
步骤5：使用步骤4中得到的(S)-5-[3-(4-甲基-5-硫代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(82mg，0.18mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物109)(37mg，47％)。
ESI-MS：m/z 438[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.87(m，1H)，2.03(m，1H)，2.21(m，1H)，3.42-3.52(m，2H)，3.42(s，3H)，3.75-3.89(m，4H)，3.95(m，1H)，5.31(brs，1H)，7.41-7.45(m，2H)，7.53-7.59(m，2H)，8.78(s，1H).
实施例110
(S)-3-甲基-5-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-酮(化合物110)
步骤1：将实施例52的步骤1中得到的3-碘苯甲酰肼(500mg，1.91mmol)悬浮于甲苯(10mL)中，加入劳森(Lawesson)试剂(772mg，1.91mmol)，回流1小时。用硅胶柱色谱法精制混合物，由此得到3-碘代硫代苯甲酰肼(3-iodo thiobenzohydorazide)(391mg，74％)。
ESI-MS：m/z 279[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的3-碘代硫代苯甲酰肼(369mg，1.33mmol)，与实施例89的步骤1同样地操作得到5-(3-碘苯基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-酮(383mg，95％)。
ESI-MS：m/z 303[M-H]-.
步骤3：使用步骤2中得到的5-(3-碘苯基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-酮(380mg，1.25mmol)，与实施例66的步骤2同样地操作得到5-(3-碘苯基)-3-甲基-1，3，4-噻二唑-2(3H)-酮(388mg，98％)。
ESI-MS：m/z 319[M+H]+.
步骤4：使用步骤3中得到的5-(3-碘苯基)-3-甲基-1，3，4-噻二唑-2(3H)-酮(326mg，1.02mmol)及参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(214mg，0.85mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作，得到(S)-3-甲基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-酮(376mg，定量)。
ESI-MS：m/z 441[M+H]+.
步骤5：使用步骤4中得到的(S)-3-甲基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-酮(188mg，0.43mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物110)(173mg，95％)。
ESI-MS：m/z 424[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.66(m，1H)，1.87(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，3.01(d，J＝5.0Hz，3H)，3.63(s，3H)，3.78-3.89(m，4H)，3.97(m，1H)，5.40(brs，1H)，7.34(dt，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.52(dt，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.63(t，J＝1.8Hz，1H)，8.80(s，1H).
实施例111
(S)-5-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噻二唑-2(3H)-酮(化合物111)
使用实施例110的步骤4中得到的(S)-3-甲基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-酮(188mg，0.43mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物111)(152mg，81％)。
ESI-MS：m/z 438[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，3.42-3.52(m，2H)，3.63(s，3H)，3.78-3.89(m，4H)，3.97(m，1H)，5.51(brs，1H)，7.34(dt，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(dt，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.62(t，J＝1.7Hz，1H)，8.80(s，1H).
实施例112
(S)-9-乙氨基-5-[3-(4-甲基-5-硫代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物112)
使用实施例90中得到的化合物90(100mg，0.24mmol)及劳森(Lawesson)试剂(192mg，0.47mmol)，与实施例109的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物112)(90mg，85％)。
ESI-MS：m/z 438[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.88(m，1H)，2.06(m，1H)，2.23(m，1H)，3.43-3.52(m，2H)，3.78(s，3H)，3.83-3.89(m，4H)，3.96(m，1H)，5.34(brs，1H)，7.47-7.56(m，2H)，7.77-7.81(m，2H)，8.79(s，1H).
实施例113
(S)-5-[3-(4-甲基-5-硫代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物113)
使用实施例89得到的(S)-3-甲基-5-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(76mg，0.19mmol)及劳森(Lawesson)试剂(150mg，0.37mmol)，与实施例109的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物113)(29mg，37％)。
ESI-MS：m/z 424[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.06(m，1H)，2.22(m，1H)，3.02(d，J＝4.8Hz，3H)，3.78(s，3H)，3.82-3.89(m，4H)，3.97(m，1H)，5.32(brs，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.78-7.81(m，2H)，8.80(s，1H).
实施例114
(S)-5-[2-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(化合物114)
步骤1：将2-碘苯甲酸(3.00g，12.1mmol)溶解于二氯甲烷(150mL)中，加入1，1’-羰基二咪唑(2.16g，13.3mmol)，室温下搅拌2小时。混合物中加入肼·一水合物(3.52mL，72.6mmol)，室温下搅拌3小时。减压下浓缩混合物后，加入水，通过过滤取得析出的固体，减压下使其干燥，由此得到2-碘苯甲酰肼(2.81g，89％)。
ESI-MS：m/z 263[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的2-碘苯甲酰肼(1.40g，5.34mmol)溶解于THF(50mL)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.953mmol，5.87mmol)，室温下搅拌2小时。在混合物中加入乙酸乙酯稀释，用1mol/L盐酸及饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩，由此得到5-(2-碘苯基)-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(1.53g，定量)。
ESI-MS：m/z 289[M+H]+.
步骤3：将步骤2中得到的5-(2-碘苯基)-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(1.35g，4.67mmol)溶解于DMF(30mL)中，加入碳酸钾(1.29g，9.35mmol)及碘甲烷(0.582mL，9.35mmol)，室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用水及饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下浓缩，将残渣用乙醚重新形成浆液，由此得到5-(2-碘苯基)-3-甲基-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(1.23g，88％)。
ESI-MS：m/z 303[M+H]+.
步骤4：使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(400mg，1.60mmol)及步骤3中得到的5-(2-碘苯基)-3-甲基-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(724mg，2.40mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作得到(S)-3-甲基-5-[2-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(289mg，43％)。
ESI-MS：m/z 425[M+H]+.
步骤5：使用步骤4中得到的(S)-3-甲基-5-[2-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(145mg，0.341mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物114)(145mg，定量)。
ESI-MS：m/z 422[M+H]+.1H NMR(CDCl3，80℃)δ(ppm)：1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.89(m，1H)，2.02(m，1H)，2.18(m，1H)，3.37(s，3H)，3.49(m，2H)，3.81-4.19(m，5H)，5.08(brs，1H)，7.26(d，J＝7.7Hz，1H)，7.40(t，J＝7.7Hz，1H)，7.53(t，J＝7.7Hz，1H)，7.88(d，J＝7.7Hz，1H)，8.79(s，1H).
实施例115
(S)-9-乙氨基-5-[2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物115)
步骤1：将实施例114的步骤1中得到的2-碘苯甲酰肼(1.38g，5.27mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，加入吡啶(0.639mL，7.90mmol)及乙酰氯(0.412mL，5.79mmol)，在0℃下搅拌1.5小时。滤取析出的固体，减压下使得到的固体干燥，由此得到N’-乙酰基-2-碘苯甲酰肼(1.23g，77％)。
ESI-MS：m/z 305[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的N’-乙酰基-2-碘苯甲酰肼(1.23g，4.05mmol)溶解于乙腈(40mL)中，加入三苯基膦(2.12g，8.09mmol)、四氯化碳(1.56mL，16.2mmol)、及三乙胺(0.593mL，8.09mmol)，在60℃下搅拌1.5小时。浓缩混合物后，用乙酸乙酯稀释，用水及饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到2-(2-碘苯基)-5-甲基-1，3，4-噁唑(1.10g，95％)。
ESI-MS：m/z 287[M+H]+.
步骤3：使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(350mg，1.40mmol)及步骤2中得到的2-(2-碘苯基)-5-甲基-1，3，4-噁唑(600mg，2.10mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作得到(S)-5-[2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(269mg，47％)。
ESI-MS：m/z 409[M+H]+.
步骤4：使用步骤3中得到的(S)-5-[2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(111mg，0.271mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物115)(110mg，定量)。
ESI-MS：m/z 406[M+H]+.1H NMR(CDCl3，80℃)δ(ppm)：1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.90(m，1H)，2.00(m，1H)，2.20(m，1H)，2.52(s，3H)，3.50(m，2H)，3.69-3.88(m，4H)，3.97(m，1H)，5.07(brs，1H)，7.32(brd，J＝8.1Hz，1H)，7.44(brt，J＝8.1Hz，1H)，7.57(dt，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.98(brd，J＝8.1Hz，1H)，8.77(s，1H).
实施例116
(S)-5-[5-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)-2-氟苯基]-3-甲基-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(化合物116)
使用2-氟-5-碘苯甲酸代替2-碘苯甲酸，与实施例114同样地操作得到标题化合物(化合物116)(5步骤收率52％)。
ESI-MS：m/z 440[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.22(m，1H)，3.47(m，2H)，3.53(s，3H)，3.76-3.85(m，4H)，3.94(m，1H)，5.20(brs，1H)，7.24(dd，J＝8.9，9.9Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.64(dd，J＝2.6，6.3Hz，1H)，8.78(s，1H).
实施例117
(S)-5-[3-溴-5-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(化合物117)
步骤1：使用3-溴-5-碘苯甲酸代替2-碘苯甲酸，与实施例114同样地操作得到(S)-5-[3-溴-5-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(4步骤收率13％)。
ESI-MS：m/z 503，505[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-5-[3-溴-5-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(60.0mg，0.119mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物117)(51.2mg，86％)。
ESI-MS：m/z 500，503[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.91(m，1H)，2.07(m，1H)，2.24(m，1H)，3.49(m，2H)，3.51(s，3H)，3.78-3.88(m，4H)，3.94(m，1H)，5.21(brs，1H)，7.61(t，J＝1.8Hz，1H)，7.66(t，J＝1.8Hz，1H)，7.86(t，J＝1.8Hz，1H)，8.80(s，1H).
实施例118
(S)-5-[3-氰基-5-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(化合物118)
步骤1：将实施例117的步骤1中得到的(S)-5-[3-溴-5-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(178mg，0.354mmol)溶剂于DMA(5mL)中，加入氰化锌(II)(62.3mg，0.530mmol)、锌粉末(5.55mg，0.0849mmol)、及二苯基膦基二茂铁(12.7mg，0.00230mmol)，在150℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-5-[3-氰基-5-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(129mg，81％)。
ESI-MS：m/z 450[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-5-[3-氰基-5-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(129mg，0.287mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物118)(7.00mg，5％)。
ESI-MS：m/z 447[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.71(m，1H)，1.91(m，1H)，2.07(m，1H)，2.25(m，1H)，3.49(m，2H)，3.53(s，3H)，3.78-3.88(m，4H)，3.94(m，1H)，5.43(brs，1H)，7.73(t，J＝1.8Hz，1H)，7.94-7，96(m，2H)，8.78(s，1H).
实施例119
(S)-5-[2-氰基-5-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(化合物119)
使用2-溴-5-碘苯甲酸代替3-溴-5-碘苯甲酸，与实施例118同样地操作得到标题化合物(化合物119)(6步骤收率0.7％)。
ESI-MS：m/z 447[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.70(m，1H)，1.90(m，1H)，2.07(m，1H)，2.24(m，1H)，3.09(d，J＝5.1Hz，3H)，3.47(m，2H)，3.57(s，3H)，3.75-3.97(m，5H)，5.28(brs，1H)，7.60(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，7.78-7.84(m，2H)，8.77(s，1H).
实施例120
(S)-9-乙氨基-5-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物120)
步骤1：使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(400mg，1.60mmol)及3-碘代苄基醇(0.406mL，3.20mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作得到(S)-5-(3-羟基甲基苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(484mg，85％)。
ESI-MS：m/z 357[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的(S)-5-(3-羟基甲基苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(100mg，0.280mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入二氧化锰(366mg，4.21mmol)，室温下搅拌一夜。使混合物通过硅藻土进行过滤，收集滤液浓缩后，用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-5-(3-甲酰苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(77.8mg，78％)。
ESI-MS：m/z 355[M+H]+.
步骤3：将步骤2中得到的(S)-5-(3-甲酰苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(380mg，1.07mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入氢氧化钠(120mg，2.14mmol)及对甲苯磺酰甲基异腈(230mg，1.18mmol)，在室温下搅拌30分钟。混合物中加入乙酸乙酯稀释，用水及饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-9-甲硫基-5-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(300mg，71％)。
ESI-MS：m/z 394[M+H]+.
步骤4：使用步骤3中得到的(S)-9-甲硫基-5-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(299mg，0.760mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物120)(282mg，95％)。
ESI-MS：m/z 391[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.64(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，3.47(m，2H)，3.76-3.89(m，4H)，3.97(m，1H)，5.21(brs，1H)，7.23(ddd，J＝1.1，2.2，7.7Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.55(ddd，J＝1.1，1.8，7.7Hz，1H)，7.57(dd，J＝1.8，2.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.81(s，1H).
实施例121
(S)-5-[3-(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物121)
步骤1：将3-碘苯甲酸(2.00g，8.06mmol)溶解于二氯甲烷(80mL)中，加入1-氨基-2-丙醇(1.25mL，16.1mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.86g，9.67mmol)、及1-羟基苯并三唑·一水合物(1.23g，8.06mmol)，室温下搅拌2小时。用氯仿稀释混合物后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下浓缩，用乙醚使其结晶，由此得到N-(2-羟丙基)-3-碘苯酰胺(1.71g，70％)。
ESI-MS：m/z 306[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的N-(2-羟丙基)-3-碘苯酰胺(1.09g，3.57mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)中，冷却至0℃后，加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(1.82g，4.28mmol)，室温下搅拌1小时。混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取，用无水硫酸镁干燥有机层。浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到3-碘-N-(2-氧代丙基)苯酰胺(1.01g，93％)。
ESI-MS：m/z 304[M+H]+.
步骤3：在步骤2中得到的3-碘-N-(2-氧代丙基)苯酰胺(1.33g，4.39mmol)中加入浓硫酸(13mL)，在100℃下搅拌1.5小时。将混合物注入冰水中，用4mol/L氢氧化钠水溶液中和后，用乙酸乙酯提取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到2-(3-碘苯基)-5-甲基-1，3-噁唑(1.20g，96％)。
ESI-MS：m/z 286[M+H]+.
步骤4：使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(0.500g，2.00mmol)及步骤3中得到的2-(3-碘苯基)-5-甲基-1，3-噁唑(1.02g，3.60mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作得到(S)-5-[3-(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(732mg，90％)。
ESI-MS：m/z 408[M+H]+.
步骤5：使用步骤4中得到的(S)-5-[3-(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(120mg，0.294mmol)、及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物121)(93.0mg，82％)。
ESI-MS：m/z 391[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.65(m，1H)，1.89(m，1H)，2.03(m，1H)，2.19(m，1H)，2.38(d，J＝1.0Hz，3H)，3.01(d，J＝5.3Hz，3H)，3.77-3.87(m，4H)，3.98(m，1H)，5.14(brs，1H)，6.83(d，J＝1.0Hz，1H)，7.35(ddd，J＝1.3，2.3，7.9Hz，1H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)，7.86-7.92(m，2H)，8.82(s，1H).
实施例122
(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-羟基甲基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物122)
步骤1：将实施例121的步骤3中得到的2-(3-碘苯基)-5-甲基-1，3-噁唑(350mg，1.23mmol)溶解于四氯化碳(10mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(262mg，1.47mmol)及α，α-偶氮二异丁腈(20.1mg，0.123mmol)，回流下搅拌2.5小时。将混合物冷却至室温后，使不溶物通过硅藻土而除去，浓缩滤液。将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(301mg，67％)。
ESI-MS：m/z 363，365[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的5-溴甲基-2-(3-碘苯基)-1，3-噁唑(300mg，0.824mmol)溶解于乙酸(8mL)中，加入乙酸钾(162mg，1.65mmol)，在80℃下搅拌4.5小时。将混合物冷却至室温后，用氯仿稀释，用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩。将得到的残渣溶解于乙醇(3mL)及THF(3mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(4.12mL，4.12mmol)，室温下搅拌2小时。将混合物用1mol/L盐酸中和后，用乙酸乙酯提取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到5-羟基甲基-2-(3-碘苯基)-1，3-噁唑(247mg，定量)。
ESI-MS：m/z 302[M+H]+.
步骤3：使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(170mg，0.679mmol)及步骤2中得到的5-羟基甲基-2-(3-碘苯基)-1，3-噁唑(245mg，0.813mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作得到(S)-5-[3-(5-羟基甲基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(156mg，54％)。
ESI-MS：m/z 424[M+H]+.
步骤4：使用步骤3中得到的(S)-5-[3-(5-羟基甲基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(156mg，0.368mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物122)(50mg，32％)。
ESI-MS：m/z 421[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.63(m，1H)，1.86(m，1H)，2.02(m，1H)，2.18(m，1H)，3.45(m，2H)，3.65-3.84(m，4H)，3.94(m，1H)，4.66(s，2H)，5.37(brs，1H)，7.04(s，1H)，7.35(dt，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.46(t，J＝7.9Hz，1H)，7.86(t，J＝1.5Hz，1H)，7.91(d，J＝7.9，1.5Hz，1H)，8.77(s，1H).
实施例123
(S)-2-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯(化合物123)
步骤1：将实施例56的步骤1中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酸(150mg，0.405mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入L-丝氨酸甲酯盐酸盐(95.0mg，0.607mmol)、三乙胺(0.0850mL，0.607mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(93.0mg，0.486mmol)、及1-羟基苯并三唑·一水合物(62.0mg，0.405mol)，搅拌4小时。在混合物中加入氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩。然后将得到的残渣溶解于THF(5mL)中，加入三苯基膦(212mg，0.810mmol)及偶氮二甲酸二乙酯40％甲苯溶液(0.367mL，0.810mmol)，室温下搅拌30分钟。浓缩混合物，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-2-{3-[(S)-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基]苯基}-4，5-二氢-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯(138mg，75％)。
ESI-MS：m/z 454[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的(S)-2-{3-[(S)-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基]苯基}-4，5-二氢-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯(138mg，0.304mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入溴三氯甲烷(0.181mL，0.913mmol)及二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(0.137mL，0.913mmol)，室温下搅拌2小时。减压下浓缩混合物，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯(119mg，87％)。
ESI-MS：m/z 453[M+H]+.
步骤3：使用步骤2中得到的(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯(116mg，0.257mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物123)(105mg，91％)。
ESI-MS：m/z 449[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，3.48(m，2H)，3.78-3.89(m，4H)，3.97(s，3H)，3.98(m，1H)，5.51(brs，1H)，7.45(dt，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.52(t，J＝7.9Hz，1H)，8.00(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，8.02(t，J＝1.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.81(s，1H).
实施例124
(S)-N-乙基2-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺(化合物124)
步骤1：将实施例123的步骤2中得到的(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯(172mg，0.381mmol)溶解于乙醇(3mL)中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(1.90mL，3.81mmol)，室温下搅拌1.5小时。浓缩混合物后，加入水稀释，用1mol/L盐酸中和。滤取析出的固体，减压下使其干燥一夜，由此得到(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸(110mg，66％)。
ESI-MS：m/z 438[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸(105mg，0.240mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入乙胺盐酸盐(39.0mg，0.480mmol)、三乙胺(0.067mL，0.480mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(92.0mg，0.480mmol)及1-羟基苯并三唑·一水合物(37.0mg，0.240mmol)，在室温下搅拌5小时。在混合物中加入氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-N-乙基2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺(110mg，定量)。
ESI-MS：m/z465[M+H]+.
步骤3：使用步骤2中得到的(S)-N-乙基2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺(110mg，0.236mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物124)(98.4mg，90％)。
ESI-MS：m/z 462[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.17(t，J＝6.6Hz，3H)，1.20(t，J＝6.9Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.82(m，1H)，1.98(m，1H)，2.13(m，1H)，3.35-3.48(m，4H)，3.69-3.81(m，4H)，3.90(m，1H)，5.13(brs，1H)，6.95(brt，J＝6.3Hz，1H)，7.32(ddd，J＝1.0，2.0，7.9Hz，1H)，7.45(t，J＝7.9Hz，1H)，7.85(dt，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝1.0，2.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.75(s，1H).
实施例125
(S)-5-[3-(5-氰基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物125)
步骤1：将实施例122的步骤2中得到的5-羟基甲基-2-(3-碘苯基)-1，3-噁唑(747mg，2.48mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，加入二氧化锰(2.16g，24.8mmol)，室温下搅拌2小时。使固形物通过硅藻土而滤出，浓缩滤液后，用硅胶柱色谱法精制，由此得到5-甲酰基-2-(3-碘苯基)-1，3-噁唑(678mg，91％)。
ESI-MS：m/z 300[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的5-甲酰基-2-(3-碘苯基)-1，3-噁唑(200mg，0.668mmol)溶解于二氯甲烷(8mL)中，加入盐酸羟胺(56.0mg，0.803mmol)及三乙胺(0.112mL，0.803mmol)，在室温下搅拌3.5小时。混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下浓缩。然后将得到的残渣溶解于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃后，加入2-氯-1，3-二甲基氯化咪唑鎓(136mg，0.802mmol)及三乙胺(0.224mL，1.61mmol)，在0℃下搅拌1小时。混合物中加入水，用氯仿提取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到5-氰基-2-(3-碘苯基)-1，3-噁唑(137mg，70％)。
ESI-MS：m/z 297[M+H]+.
步骤3：使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(73.0mg，0.292mmol)及步骤2中得到的5-氰基-2-(3-碘苯基)-1，3-噁唑(130mg，0.439mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作得到(S)-5-[3-(5-氰基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(57.0mg，47％)。
ESI-MS：m/z 419[M+H]+.
步骤4：使用步骤3中得到的(S)-5-[3-(5-氰基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(57.0mg，0.136mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物125)(51.0mg，91％)。
ESI-MS：m/z 416[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(m，1H)，3.47(m，2H)，3.77-3.92(m，4H)，3.98(m，1H)，5.47(brs，1H)，7.49(dt，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.55(t，J＝7.9Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.95-7.99(m，2H)，8.80(s，1H).
实施例126
(S)-5-[3-(5-氰基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物126)
使用实施例125的步骤3中得到的(S)-5-[3-(5-氰基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(80.0mg，0.191mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物126)(67.9mg，89％)。
ESI-MS：m/z 402[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.69(m，1H)，1.91(m，1H)，2.05(m，1H)，2.22(m，1H)，3.02(d，J＝5.0Hz，3H)，3.81-3.93(m，4H)，4.00(m，1H)，5.23(brs，1H)，7.50(dt，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.56(t，J＝7.9Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.96-8.00(m，2H)，8.82(s，1H).
实施例127
(S)-2-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-5-甲酰胺(化合物127)
步骤1：将实施例125的步骤3中得到的(S)-5-[3-(5-氰基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(140mg，0.334mmol)溶解于乙醇(5mL)中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(1.67mL，3.34mmol)，室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用水及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-5-甲酰胺(50.3mg，34％)。
ESI-MS：m/z 437[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-5-甲酰胺(50.3mg，0.115mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物127)(46.0mg，90％)。
ESI-MS：m/z 434[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.09(t，J＝7.3Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.79(m，1H)，1.94(m，1H)，2.17(m，1H)，3.32(m，2H)，3.66-4.01(m，5H)，7.25(brs，1H)，7.48(brd，J＝8.07Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.74(brs，1H)，7.87(s，1H)，7.99(brd，J＝8.0Hz，1H)，8.02(brs，1H)，8.17(brs，1H)，8.50(s，1H).
实施例128
(S)-N，N-二甲基2-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺(化合物128)
使用实施例124的步骤1中得到的(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸(65.0mg，0.148mol)及二甲胺盐酸盐，与实施例124的步骤2及3同样地操作得到标题化合物(化合物128)(64.9mg，2步骤收率94％)。
ESI-MS：m/z 462[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.19(m，1H)，3.11(s，3H)，3.44(s，3H)，3.47(m，2H)，3.76-3.87(m，4H)，3.98(m，1H)，5.19(brs，1H)，7.39(ddd，J＝1.1，2.2，8.1Hz，1H)，7.51(t，J＝8.1Hz，1H)，7.92-7.96(m，2H)，8.17(s，1H)，8.81(s，1H).
实施例129
(S)-N-甲基2-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺(化合物129)
使用实施例124的步骤1中得到的(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸(110mg，0.252mmol)及甲胺盐酸盐，与实施例124的步骤2及3同样地操作得到标题化合物(化合物129)(103mg，2步骤收率91％)。
ESI-MS：m/z 448[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，3.01(d，J＝5.3Hz，3H)，3.48(m，2H)，3.76-4.03(m，5H)，5.20(brs，1H)，7.05(brd，J＝5.3Hz，1H)，7.39(brd，J＝7.9Hz，1H)，7.52(t，J＝7.9Hz，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.98(brs，1H)，8.23(s，1H)，8.82(s，1H).
实施例130
(S)-5-[3-(4-氰基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物130)
步骤1：将实施例124的步骤1中得到的(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸(300mg，0.685mmol)溶解于DMF(7mL)中，加入28％氨水(0.0830mL，1.37mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(263mg，1.37mmol)及1-羟基苯并三唑·一水合物(210mg，1.37mmol)，室温下搅拌2小时。混合物中加入乙酸乙酯，用水及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺(261mg，87％)。
ESI-MS：m/z 437[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺(211mg，0.483mmol)溶解于吡啶(3mL)中，加入对甲苯磺酰氯(395mg，2.07mmol)，在90℃下搅拌3.5小时。混合物中加入氯仿稀释，用1mol/L盐酸及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-5-[3-(4-氰基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(155mg，77％)。
ESI-MS：m/z 419[M+H]+.
步骤3：使用步骤2中得到的(S)-5-[3-(4-氰基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(155mg，0.370mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物130)(113mg，73％)。
ESI-MS：m/z 416[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.22(m，1H)，3.47(m，2H)，3.77-3.89(m，4H)，3.97(m，1H)，5.19(brs，1H)，7.47(dt，J＝8，1，1.8Hz，1H)，.54(t，J＝8.1Hz，1H)，7.93(dt，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.96(dd，J＝1.5，1.8Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.81(s，1H).
实施例131
(S)-9-甲氨基-5-{3-[4-(吗啉-4-羰基)-1，3-噁唑-2-基]苯基]}-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物131)
使用实施例124的步骤1中得到的(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-2-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸(35.0mg，80.0mmol)、吗啉及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例124的步骤2及3同样地操作得到标题化合物(化合物131)(29.2mg，2步骤收率74％)。
ESI-MS：m/z 490[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.03(m，1H)，2.26(m，1H)，2.41(m，1H)，2.56(m，1H)，3.38(d，J＝5.0Hz，3H)，4.11-4.40(m，11H)，4.59(brs，2H)，5.96(brs，1H)，7.76(ddd，J＝1.3，2.0，7.9Hz，1H)，7.88(t，J＝7.9Hz，1H)，8.27-8.31(m，2H)，8.59(s，1H)，9.17(s，1H).
实施例132
(S)-N-(2-氟乙基)2-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺(化合物132)
使用实施例124的步骤1中得到的(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸(74.8mg，0.171mmol)及2-氟代乙胺盐酸盐，与实施例124的步骤2及3同样地操作得到标题化合物(化合物132)(44.0mg，2步骤收率54％)。
ESI-MS：m/z 480[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.91(m，1H)，2.05(m，1H)，2.22(m，1H)，3.48(m，2H)，3.68-3.94(m，6H)，4.00(m，1H)，4.61(dt，J＝47.2，4.6Hz，1H)，6.23(brs，1H)，7.37-7.45(m，2H)，7.53(t，J＝7.9Hz，1H)，7.93(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.98(t，J＝1.3Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.78(s，1H).
实施例133
(S)-N-氰基甲基2-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺(化合物133)
使用实施例124的步骤1中得到的(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸(74.8mg，0.171mmol)、氨基乙腈盐酸盐及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例124的步骤2及3同样地操作得到标题化合物(化合物133)(39.0mg，2步骤收率50％)。
ESI-MS：m/z 459[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.69(m，1H)，1.91(m，1H)，2.07(m，1H)，2.23(m，1H)，3.04(d，J＝5.0Hz，3H)，3.80-3.91(m，4H)，4.00(m，1H)，4.40(d，J＝5.9Hz，2H)，5.15(brs，1H)，7.39-7.45(m，2H)，7.54(t，J＝8.1Hz，1H)，7.91(dt，J＝8.1，1.3Hz，1H)，8.00(t，J＝1.3Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.84(s，1H).
实施例134
(S)-N-氰基甲基2-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-5-甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺(化合物134)
步骤1：将实施例56的步骤1中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酸(2.00g，5.40mmol)溶解于二氯甲烷(80mL)中，加入L-苏氨酸甲酯盐酸盐(3.11g，16.2mmol)、三乙胺(2.26mL，16.2mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.24g，6.48mmol)及1-羟基苯并三唑·一水合物(827mg，5.40mmol)，搅拌4小时。混合物中加入氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩。然后将得到的残渣溶解于二氯甲烷(80mL)中，冷却至0℃后，加入亚硫酰氯(2.85mL，3.91mmol)，室温下搅拌4.5小时。将混合物注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿提取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩，由此得到为粗生成物的(4S，5S)-5-甲基-2-[3-((S)-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-4，5-二氢-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯。使用得到的(4S，5S)-5-甲基-2-[3-((S)-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-4，5-二氢噁唑-4-甲酸甲酯，与实施例123的步骤2同样地操作(S)-5-甲基-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯(2.04g，81％)。
ESI-MS：m/z 466[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-5-甲基-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯，与实施例124同样地操作得到标题化合物(化合物134)(3步骤收率82％)。
ESI-MS：m/z 487[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，2.72(s，3H)，3.48(m，2H)，3.77-3.88(m，4H)，3.98(m，1H)，4.34(d，J＝6.3Hz，2H)，4.35(brs，1H)，7.37(ddd，J＝1.3，2.3，7.9Hz，1H)，7.43(brt，J＝6.3Hz，1H)，7.51(t，J＝7.9Hz，1H)，7.85(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.93(dd，J＝1.3，2.3Hz，1H)，8.82(s，1H).
实施例135
(S)-N-氰基甲基5-甲基-2-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺(化合物135)
使用实施例134的步骤1中得到的(S)-5-甲基-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯，与实施例124同样地操作得到标题化合物(3步骤收率79％)。
ESI-MS：m/z 473[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.68(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，2.72(s，3H)，3.02(d，J＝5.3Hz，3H)，3.78-3.88(m，4H)，3.97(m，1H)，4.34(d，J＝5.9Hz，2H)，5.20(brs，1H)，7.37(ddd，J＝1.3，2.0，7.9Hz，1H)，7.45(brt，J＝5.9Hz，1H)，7.50(t，J＝7.9Hz，1H)，7.85(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.93(dd，J＝1.3，2.0Hz，1H)，8.83(s，1H).
实施例136
(S)-9-乙氨基-5-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物136)
步骤1：将实施例71的步骤1中得到的(S)-5-(3-氰基苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(366mg，1.04mol)溶解于DMF(7mL)中，加入氯化铵(222mg，4.16mmol)及叠氮化钠(176mg，2.71mmol)，在100℃下搅拌9.5小时。混合物中加入乙酸乙酯及水提取。收集水层，用1mol/L盐酸调节至pH＝5后，用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩，用乙醚重新形成浆液，由此得到(S)-9-甲硫基-5-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(293mg，71％)。
ESI-MS：m/z 395[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的(S)-9-甲硫基-5-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(283mg，0.717mmol)溶解于DMF(7mL)中，加入碳酸钾(149mg，1.08mmol)及碘甲烷(0.0670mL，1.08mmol)，室温下搅拌2小时。混合物中加入水，用乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥有机层。减压下浓缩后、将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-5-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(221mg，75％)和(S)-5-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(44.9mg，15％)。
ESI-MS：m/z 409[M+H]+.
步骤3：使用步骤2中得到的(S)-5-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(110mg，0.538mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物136)(91.1mg，83％)。
ESI-MS：m/z 406[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.88(m，1H)，2.03(m，1H)，2.20(m，1H)，3.47(m，2H)，3.76-3.89(m，4H)，3.98(m，1H)，4.39(s，3H)，5.23(brs，1H)，7.41(ddd，J＝1.3，2.3，8.3Hz，1H)，7.52(t，J＝8.3Hz，1H)，8.00-8.05(m，2H)，8.81(s，1H).
实施例137
(S)-5-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物137)
使用实施例136的步骤2中得到的(S)-5-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(110mg，0.538mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物137)(88.8mg，85％)。
ESI-MS：m/z 392[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.65(m，1H)，1.89(m，1H)，2.03(m，1H)，2.20(m，1H)，3.01(d，J＝5.3Hz，3H)，3.77-3.90(m，4H)，3.99(m，1H)，4.39(s，3H)，5.23(brs，1H)，7.41(ddd，J＝1.3，2.3，8.3Hz，1H)，7.52(t，J＝8.3Hz，1H)，8.00-8.04(m，2H)，8.82(s，1H).
实施例138
(S)-9-乙氨基-5-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物138)
使用实施例136的步骤2中得到的(S)-5-[3-(1-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(44.0mg，0.108mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物138)(35.3mg，81％)。
ESI-MS：m/z 406[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.90(m，1H)，2.06(m，1H)，2.22(m，1H)，3.47(m，2H)，3.77-4.01(m，5H)，4.20(s，3H)，5.47(brs，1H)，7.47(dt，J＝6.6，2.3Hz，1H)，7.56-7.62(m，2H)，7.70(dd，J＝1.3，2.3Hz，1H)，8.77(s，1H).
实施例139
(S)-5-[3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物139)
使用实施例136的步骤1中得到的(S)-9-甲硫基-5-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(175mg，0.444mmol)及碘代乙烷，与实施例136的步骤2及3同样地操作得到标题化合物(化合物139)(122mg，68％)。
ESI-MS：m/z 420[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.69(t，J＝7.3Hz，3H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，3.49(m，2H)，3.78-3.91(m，4H)，4.01(m，1H)，4.71(q，J＝7.3Hz，2H)，5.23(brs，1H)，7.42(ddd，J＝1.5，2.2，8.1Hz，1H)，7.53(t，J＝8.1Hz，1H)，8.02-8.07(m，2H)，8.83(s，1H).
实施例140
(S)-5-(5-氰基吲哚-3-基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物140)
步骤1：将5-氰基吲哚(0.500g，3.52mmol)溶解于DMF(25mL)中，加入氢氧化钠(0.493g，8.79mmol)及碘(0.902g，3.55mmol)，室温下搅拌25分钟。混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，滤取析出的固体，由此得到5-氰基-3-碘代吲哚(0.707g，75％)。
ESI-MS：m/z 269[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的5-氰基-3-碘代吲哚(0.700g，2.61mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(0.627g，2.87mmol)、三乙胺(1.09mL，7.83mmol)及4-二甲氨基吡啶(32.0mg，0.261mmol)，室温下搅拌40分钟。用乙酸乙酯稀释混合物后，用1mol/L盐酸及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩，由此得到1-叔丁氧基羰基-5-氰基-3-碘代吲哚(0.958g，定量)。
ESI-MS：m/z 369[M+H]+.
步骤3：使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(100mg，0.399mmol)和步骤2中得到的1-叔丁氧基羰基-5-氰基-3-碘代吲哚(367mg，0.998mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作得到(S)-5-(1-叔丁氧基羰基-5-氰基吲哚-3-基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(35.8mg，18％)。
ESI-MS：m/z 491[M+H]+.
步骤4：使用步骤3中得到的(S)-5-(1-叔丁氧基羰基-5-氰基吲哚-3-基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(35.0mg，0.00713mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到(S)-5-(1-叔丁氧基羰基-5-氰基吲哚-3-基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(25.0mg，74％)。
ESI-MS：m/z 488[M+H]+.
步骤5：将步骤4中得到的(S)-5-(1-叔丁氧基羰基-5-氰基吲哚-3-基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(25.0mg，0.0513mmol)溶解于乙醇(2mL)中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.256mL，0.513mmol)，室温下搅拌30分钟。用1mol/L盐酸中和混合物，用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩，得到的残渣用制备TLC精制，由此得到标题化合物(化合物140)(19.2mg，96％)。
ESI-MS：m/z 388[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.13(t，J＝7.3Hz，3H)，1.57(m，1H)，1.79(m，1H)，1.91(m，1H)，2.10(m，1H)，3.32(m，2H)，3.65-4.03(m，5H)，7.19(s，1H)，7.44(dd，J＝1.6，8.5Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.86(d，J＝1.6Hz，1H)，11.65(s，1H).
实施例141
(S)-5-(6-氰基吲哚-3-基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物141)
使用6-氰基吲哚代替5-氰基吲哚，与实施例140同样地操作得到标题化合物(5步骤收率7.5％)。
ESI-MS：m/z 388[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.01(m，1H)，2.21(m，1H)，3.43(m，2H)，3.74-4.10(m，5H)，7.30(brs，1H)，7.43(dd，J＝1.4，8.3Hz，1H)，7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(d，J＝1.4Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.58(s，1H)，11.8(s，1H).
实施例142
(S)-9-甲氨基-5-(2-甲基异吲哚啉酮-1，3-二酮-5-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物142)
步骤1：将市售的4-氨基邻苯二甲酰亚胺(500mg，3.08mmol)溶解于乙腈(15mL)中，室温下加入碘化铯(961mg，3.70mmol)、碘(947mg，3.70mmol)及碘化铜(712mg，3.70mmol)，进而在0℃下加入11％碘化氢水溶液(15mL)及亚硝酸异戊酯(1.24mL，9.24mmol)。室温下搅拌6.5小时后，进而加入亚硝酸异戊酯(4.96mL，37.0mmol)，搅拌1.5小时。混合物中加入饱和碳酸氢钠，通过硅藻土进行过滤后，分离有机层。将得到的有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。得到的残渣用氯仿进行研制，滤取得到的固体，通过干燥得到4-碘代邻苯二甲酰亚胺(394mg，47％)。
ESI-MS：m/z 272[M-H].
步骤2：将步骤1中得到的4-碘代邻苯二甲酰亚胺(358mg，1.31mmol)溶解于DMF(6.7mL)中，加入碳酸钾(272mg，1.97mmol)及碘甲烷(0.10mL，1.57mmol)，室温下搅拌4.5小时。进而加入碳酸钾(544mg，3.94mmol)及碘甲烷(1.0mL，15.7mmol)，搅拌45分钟。混合物中加入水及乙酸乙酯，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到4-碘-N-甲基邻苯二甲酰亚胺(180mg，48％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.17(s，3H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，8.07(d，J＝7.7Hz，1H)，8.18(s，1H).
步骤3：使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(105mg，0.418mmol)及步骤2中得到的4-碘-N-甲基邻苯二甲酰亚胺(180mg，0.627mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作得到(S)-5-(2-甲基异吲哚啉酮-1，3-二酮-5-基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(98.0mg，57％)。
ESI-MS：m/z 410[M+H]+.
步骤4：使用步骤3中得到的(S)-5-(2-甲基异吲哚啉酮-1，3-二酮-5-基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(49.0mg，0.120mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物142)(18.6mg，40％)。
ESI-MS：m/z 393[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ：1.68(m，1H)，1.92(m，1H)，2.06(m，1H)，2.25(m，1H)，3.01(d，J＝5.1Hz，3H)，3.18(s，3H)，3.68-3.98(m，5H)，5.55(brs，1H)，7.64(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.72(d，J＝1.5Hz，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，8.77(s，1.0H).
实施例143
(S)-9-乙氨基-5-(3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮-5-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物143)
步骤1：将市售的5-溴苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(1.00g，4.67mmol)溶解于DMF(23mL)中，加入碳酸钾(3.87g，28.0mmol)及碘甲烷(0.87mL，14.0mmol)，室温下搅拌30分钟。混合物中加入水，搅拌并滤取析出的固体，通过干燥得到5-溴-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(839mg，79％)。
ESI-MS：m/z 228，230[M+H]+.
步骤2：使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(500mg，2.00mmol)及步骤1中得到的5-溴-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(684mg，0.300mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作得到(S)-5-(3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮-5-基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(540mg，68％)。
ESI-MS：m/z 398[M+H]+.
步骤3：使用步骤2中得到的(S)-5-(3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮-5-基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(11.2mg，0.0282mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物143)(4.84mg，44％)。
ESI-MS：m/z 395[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.81-2.10(m，2H)，2.22(m，1H)，3.39(s，3H)，3.41-3.54(m，2H)，3.76-3.86(m，4H)，3.97(m，1H)，5.46(brs，1H)，6.92(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.97(d，J＝1.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，8.78(s，1H).
实施例144
(S)-9-甲氨基-5-(3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮-5-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物144)
使用实施例143的步骤2中得到的(S)-5-(3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮-5-基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(100mg，0.254mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物144)(103mg，定量)。
ESI-MS：m/z 381[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.64(m，1H)，1.90(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，3.01(d，J＝5.3Hz，3H)，3.39(s，3H)，3.77-3.88(m，4H)，3.97(m，1H)，5.25(brs，1H)，6.93(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，6.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.6Hz，1H)，8.80(s，1H).
实施例145
(S)-9-乙氨基-5-(1-甲基吲哚啉-2，3-二酮-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物145)
步骤1：使用市售的4-溴靛红(1.00g，4.42mmol)，与实施例143的步骤1同样地操作得到4-溴-1-甲基吲哚啉-2，3-二酮(725mg，68％)。
ESI-MS：m/z 240，242[M+H]+.
步骤2：使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(200mg，0.799mmol)及步骤1中得到的4-溴-1-甲基吲哚啉-2，3-二酮(479mg，2.00mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作得到(S)-5-(1-甲基吲哚啉-2，3-二酮-4-基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(121mg，37％)。
ESI-MS：m/z 410[M+H]+.
步骤3：使用步骤2中得到的(S)-5-(1-甲基吲哚啉-2，3-二酮-4-基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(60.5mg，0.148mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物145)(21.3mg，35％)。
ESI-MS：m/z 407[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.64(m，1H)，1.83(m，1H)，2.02(m，1H)，2.19(m，1H)，3.27(s，3H)，3.43-3.52(m，2H)，3.62(m，1H)，3.71-3.87(m，2H)，3.95(m，1H)，4.06(m，1H)，5.35(brs，1H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(t，J＝8.1Hz，1H)，8.77(s，1H).
实施例146
(S)-9-甲氨基-5-(1-甲基吲哚啉-2，3-二酮-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物146)
使用实施例145的步骤2中得到的(S)-5-(1-甲基吲哚啉-2，3-二酮-4-基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(60.5mg，0.148mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物146)(24.8mg，43％)。
ESI-MS：m/z 393[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.64(m，1H)，1.86(m，1H)，2.02(m，1H)，2.20(m，1H)，3.02(d，J＝5.0Hz，3H)，3.26(s，3H)，3.61(m，1H)，3.71-4.14(m，4H)，5.20(brs，1H)，6.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.3，7.6Hz，1H)，8.79(s，1H).
实施例147
(S)-9-乙氨基-5-[3-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物147)
步骤1：将3-碘苯酚(1.00g，4.55mmol)及1-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶(1.37g，6.82mmol)溶解于甲苯(30mL)中，加入三苯基膦(1.79g，6.82mmol)及偶氮二甲酸二乙酯40％甲苯溶液(3.09mL，6.82mmol)，室温下搅拌1小时。减压下浓缩混合物，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到1-叔丁氧基羰基-4-(3-碘苯氧基)哌啶(1.81g，98％)。
ESI-MS：m/z 404[M+H]+.
步骤2：使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-4-酮(0.430g，1.72mmol)及步骤1中得到的1-叔丁氧基羰基-4-(3-碘苯氧基)哌啶(1.73g，4.30mmol)，与实施例12的步骤1及2同样地操作得到(S)-1-叔丁氧基羰基-4-(3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯氧基哌啶(0.754g，2步骤收率77％)。
ESI-MS：m/z 523[M+H]+.
步骤3：将步骤2中得到的(S)-1-叔丁氧基羰基-4-(3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯氧基哌啶(0.633g，1.21mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(10mL)中，加入4mol/L盐酸-1，4-二氧杂环己烷溶液(10mL)，室温下搅拌1.5小时。将混合物在减压下浓缩后，用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩，用乙醚使其结晶，由此得到标题化合物(化合物147)(0.420g，82％)。
ESI-MS：m/z 423[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.23(t，J＝7.3Hz，3H)，1.57-1.72(m，4H)，1.86(m，1H)，2.00(m，2H)，2.17(m，1H)，2.72(m，2H)，3.14(m，2H)，3.46(m，2H)，3.71-3.97(m，5H)，4.37(m，1H)，5.17(s，1H)，6.79-6.84(m，3H)，7.28(t，J＝7.7Hz，1H)，8.79(s，1H).
实施例148
(S)-9-乙氨基-5-[3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物148)
将实施例147中得到的化合物147(100mg，0.237mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(5mL)中，加入37％福尔马林溶液(0.0530mL，0.710mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(150mg，0.710mmol)，室温下搅拌2小时。混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩，用乙醚使其结晶，由此得到标题化合物(化合物148)(93.9mg，91％)。
ESI-MS：m/z 437[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.61(m，1H)，1.78-1.91(m，4H)，1.95-2.05(m，3H)，2.16(m，1H)，2.29(m，1H)，2.30(s，3H)，2.66(m，2H)，3.45(m，2H)，3.67-3.96(m，5H)，4.32(m，1H)，5.45(brs，1H)，6.67-6.82(m，3H)，7.27(t，J＝8.3Hz，1H)，8.78(s，1H).
实施例149
(S)-9-乙氨基-5-[3-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物149)
使用实施例147得到的化合物147(50.0mg，0.118mmol)及丙酮，与实施例148同样地操作得到标题化合物(化合物149)(39.1mg，71％)。
ESI-MS：m/z 465[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.06(d，J＝6.6Hz，6H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.62(m，1H)，1.77-1.92(m，3H)，1.99-2.08(m，3H)，2.17(m，1H)，2.41(m，2H)，2.71-2.82(m，3H)，3.47(m，2H)，3.67-3.85(m，4H)，3.93(m，1H)，4.31(m，1H)，5.34(brs，1H)，6.78-6.84(m，3H)，7.27(t，J＝7.0Hz，1H)，8.80(s，1H).
实施例150
(S)-5-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物150)
将实施例147得到的化合物147(50.0mg，0.118mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，冷却至0℃后，加入吡啶(0.0110mL，0.142mmol)及乙酰氯(0.0100mL，0.142mmol)，在0℃下搅拌30分钟。混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取，用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩，得到的残渣用制备TLC精制，由此得到标题化合物(化合物150)(54.2mg，定量)。
ESI-MS：m/z 465[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.22(t，J＝7.3Hz，3H)，1.61(m，1H)，1.72-2.20(m，7H)，2.09(s，3H)，3.33-3.49(m，3H)，3.60-3.95(m，8H)，4.53(m，1H)，5.53(brs，1H)，6.67-6.87(m，3H)，7.28(t，J＝8.1Hz，1H)，8.77(s，1H).
实施例151
(S)-5-[3-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物151)
步骤1：将实施例13中得到的化合物13(700mg，1.727mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(40mL)及叔丁醇(20mL)中，加入1-叔丁氧基羰基哌嗪(0.643g，0.345mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(158mg，0.172mmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯(136mg，0.345mmol)及叔丁醇钠(332mg，3.45mmol)，在70℃下搅拌1.5小时。使混合物通过硅藻土进行过滤，浓缩滤液将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-5-[3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(610mg，69％)。
ESI-MS：m/z 511[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的(S)-5-[3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(0.560g，1.097mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入3-氯过氧苯甲酸(65％，0.873g，3.29mmol)，室温下搅拌30分钟。混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩。然后将得到的残渣溶解于THF(5mL)中，加入2.0mol/L乙胺/THF溶液(5.5mL，11.0mmol)，室温下搅拌3小时。浓缩混合物，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-4-叔丁氧基羰基-1-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]哌嗪-1-氧化物(0.338g，54％)。
ESI-MS：m/z 524[M+H]+.
步骤3：将步骤2中得到的(S)-4-叔丁氧基羰基-1-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]哌嗪-1-氧化物(0.338g，0.645mmol)溶解于乙醇(10mL)中，加入10％钯炭(137mg，0.0646mmol)，在氢气气流下下搅拌1.5小时。使混合物通过硅藻土进行过滤，浓缩滤液，由此得到(S)-5-[3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(0.235g，72％)。
ESI-MS：m/z 508[M+H]+.
步骤4：将步骤3中得到的(S)-5-[3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(0.235g，0.643mmol)溶解于乙醇(3mL)中，加入4mol/L盐酸-乙醇(3mL)，室温下搅拌1小时。浓缩混合物后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。用无水硫酸镁干燥有机层后，浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-9-乙氨基-5-[3-(哌嗪-1-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(0.185g，定量)。
ESI-MS：m/z 408[M+H]+.
步骤5：使用步骤4中得到的(S)-9-乙氨基-5-[3-(哌嗪-1-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(50.0mg，0.123mmol)，与实施例150同样地操作得到标题化合物(化合物151)(52.0mg，95％)。
ESI-MS：m/z 450[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.62(m，1H)，1.86(m，1H)，2.01(m，1H)，2.13(s，3H)，2.16(m，1H)，3.15-3.22(m，4H)，2.20(m，2H)，3.59(m，2H)，3.67-3.85(m，6H)，3.92(m，1H)，5.23(brs，1H)，6.73(ddd，J＝0.7，1.8，7.9Hz，1H)，6.81(ddd，J＝0.7，2.6，8.3Hz，1H)，6.85(dd，J＝1.8，2.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.9，8.3Hz，1H)，8.79(s，1H).
实施例152
(S)-9-乙氨基-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物152)
使用实施例151的步骤4中得到的(S)-9-乙氨基-5-[3-(哌嗪-1-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(94.0mg，0.231mmol)，与实施例148同样地操作得到标题化合物(化合物152)(71.2mg，73％)。
ESI-MS：m/z 422[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.62(m，1H)，1.87(m，1H)，2.02(m，1H)，2.15(m，1H)，2.35(s，3H)，2.54(m，4H)，3.23(m，4H)，3.46(m，2H)，3.69-3.85(m，4H)，3.88(m，1H)，5.10(brs，1H)，6.69(ddd，J＝0.9，1.8，7.9Hz，1H)，7.82(ddd，J＝0.9，2.6，8.3Hz，1H)，7.24-7.30(m，2H)，8.80(s，1H).
实施例153
(S)-9-乙氨基-5-[3-(4-丙酰哌嗪-1-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物153)
使用实施例151的步骤4得到的(S)-9-乙氨基-5-[3-(哌嗪-1-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(50.0mg，0.123mmol)及丙酰氯，与实施例150同样地操作得到标题化合物(化合物153)(51.1mg，90％)。
ESI-MS：m/z 464[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.15(t，J＝7.6Hz，3H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.83(m，1H)，2.00(m，1H)，2.13(m，1H)，2.37(q，J＝7.6Hz，3H)，3.09-3.20(m，4H)，3.43(m，2H)，3.56-3.95(m，9H)，5.47(brs，1H)，6.71(dd，J＝1.6，8.3Hz，1H)，6.80(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)，7.21-7.30(m，2H)，8.75(s，1H).
实施例154
(S)-9-乙氨基-5-[3-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(化合物154)
使用实施例151的步骤4中得到的(S)-9-乙氨基-5-[3-(哌嗪-1-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(100mg，0.245mmol)及丙酮，与实施例148同样地操作得到标题化合物(化合物154)(82.8mg，75％)。
ESI-MS：m/z 450[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.09(d，J＝6.4Hz，6H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.86(m，1H)，1.99(m，1H)，2.14(m，1H)，2.64(m，4H)，2.72(sept，J＝6.4Hz，1H)，3.21-3.24(m，4H)，3.46(m，2H)，3.71-3.85(m，4H)，3.93(m，1H)，5.17(brs，1H)，6.69(ddd，J＝1.1，1.8，7.6Hz，1H)，6.80(ddd，J＝1.1，2.4，7.6Hz，1H)，6.82(dd，J＝1.8，2.4Hz，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，8.80(s，1H).
实施例155
(S)-5-[3-(9-乙基氨基-7-甲氧基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物155)
步骤1：将实施例52的步骤1中得到的3-碘苯甲酰肼(1.00g，3.82mmol)溶解于THF(19mL)中，加入1，1’-羰基二咪唑(681mg，4.18mmol)，室温下搅拌1小时。加入6mol/L盐酸(20mL)及水(20mL)，搅拌并滤取析出的固体，通过干燥得到5-(3-碘苯基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(779mg，71％)。
ESI-MS：m/z 287[M-H]-.
步骤2：将步骤1中得到的5-(3-碘苯基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(778mg，2.70mmol)溶解于DMF(14mL)中，加入碳酸钾(840mg，4.05mmol)及碘甲烷(0.20mL，3.24mmol)，室温下搅拌1小时。加入水，搅拌并滤取析出的固体，通过干燥得到5-(3-碘苯基)-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(736mg，90％)。
ESI-MS：m/z 303[M+H]+.
步骤3：将参考例9中得到的(S)-7-氯-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(52.0mg，0.183mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入甲醇钠(80mg，1.48mmol)，室温下搅拌2.5小时、在60℃下搅拌2小时、在80℃下搅拌9.5小时。混合物中加入水及氯仿，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到(S)-7-甲氧基-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(10.6mg，21％)。
ESI-MS：m/z 281[M+H]+.
步骤4：使用步骤3中得到的(S)-7-甲氧基-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-酮(10.6mg，0.0378mmol)及步骤2中得到的5-(3-碘苯基)-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(20.6mg，0.0681mmol)，与实施例12的步骤1同样地操作得到(S)-5-[3-(7-甲氧基-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，一噁二唑-2(3H)-酮(9.7mg，56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.58(m，1H)，1.88(m，1H)，2.02(m，1H)，2.13(m，1H)，2.53(s，3H)，3.50(s，3H)，3.64-3.80(m，3H)，3.92-4.01(m，5H)，7.49-7.51(m，2H)，7.69-7.75(m，2H).
步骤5：使用步骤4中得到的(S)-5-[3-(7-甲氧基-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(9.7mg，0.0213mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物155)(5.2mg，56％)。
ESI-MS：m/z 452[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.23(t，J＝7.3Hz，3H)，1.58(m，1H)，1.84(m，1H)，1.92-2.13(m，2H)，3.39-3.50(m，5H)，3.62-3.77(m，2H)，3.90-4.04(m，6H)，4.89(brs，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7.67(dt，J＝6.8，1.8Hz，1H)，7.74(t，J＝1.8Hz，1H).
实施例156
(S)-5-[3-(7，9-双(甲氨基)-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物156)
步骤1：使用市售的3-硝基苯甲酸(3.00g，17.8mmol)，与实施例52的步骤1同样地操作得到3-硝基苯甲酰肼(2.04g，64％)。
ESI-MS：m/z 182[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的3-硝基苯甲酰肼(2.05g，11.3mmol)溶解于THF(57mL)中，加入1，1’-羰基二咪唑(2.01g，12.4mmol)，室温下搅拌40分钟。加入6mol/L盐酸(40mL)及水(20mL)，搅拌并滤取析出的固体，通过干燥得到为白色固体的5-(3-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮。将得到的5-(3-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮溶解于DMF(52mL)中，加入碳酸钾(2.14g，15.5mmol)及碘甲烷(0.77mL，12.3mmol)，室温下搅拌40分钟。加入水，通过搅拌滤取析出的固体，通过干燥得到3-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(2.17g，87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.55(s，3H)，7.70(dd，J＝8.3，7.9Hz，1H)，8.14(ddd，J＝7.9，1.8，1.3Hz，1H)，8.36(ddd，J＝8.3，1.8，1.3Hz，1H)，8.70(t，J＝1.8Hz，1H).
步骤3：将步骤2中得到的3-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(2.17g，9.79mmol)溶解于甲醇(60mL)及氯仿(51mL)中，加入10％钯/碳(217mg，0.102mmol)，在氢气流下，室温下搅拌4小时。进而加入10％钯/碳(217mg，0.102mmol)，在氢气流下，室温下搅拌4小时。使不溶物通过硅藻土而滤出，减压浓缩滤液。残渣用乙醚进行研制，滤取固体，通过干燥得到5-(3-氨基苯基)-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(1.49g，80％)。
ESI-MS：m/z 192[M+H]+.
步骤4：将步骤3中得到的5-(3-氨基苯基)-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(1.30g，6.80mmol)、二氯甲烷(34mL)、吡啶(0.82mL)及2-硝基苯磺酰氯(1.81g，8.16mmol)的混合物在室温下搅拌13小时。混合物中加入水和氯仿，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到N-[3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-l，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-硝基苯磺酰胺(2.50g，98％)。
ESI-MS：m/z 377[M+H]+.
步骤5：将步骤4中得到的N-[3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-硝基苯磺酰胺(2.50g，6.64mmol)溶解于甲苯(13mL)中，加入市售的(S)-(-)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷甲醇(2.67g，13.3mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，6.1mL，13.3mmol)及三苯基膦(3.49g，13.3mmol)，在60℃下搅拌5小时。混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到粗精制体。将该粗精制体溶解于DMF(33mL)中，加入DBU(3.98mL，26.7mmol)及巯基乙酸(0.92mL，13.3mmol)，搅拌3小时。混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到(S)-1-叔丁氧基羰基-2-{N-[3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]氨基甲基}吡咯烷(1.37g，55％)。
ESI-MS：m/z 375[M+H]+.
步骤6：在参考例4中得到的4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸(5.15g，21.5mmol)中加入亚硫酰氯(15.7mL，215mmol)及DMF(1mL)，在80℃下搅拌4小时。减压下浓缩混合物，残渣在减压下干燥12小时。将得到的残渣溶解于THF(8mL)中，加入三乙胺(1.02mL，7.30mmol)及步骤5中得到的(S)-1-叔丁氧基羰基-2-{N-[3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]氨基甲基}吡咯烷(1.37mmol，3.65mmol)的THF(10mL)溶液，室温下搅拌1小时。进而在60℃下搅拌5.5小时，然后在回流下搅拌6小时。混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到(S)-N-(1-叔丁氧基羰基一吡咯烷-2-基甲基)-4，6-二氯-N-[3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(1.30g，60％)。
ESI-MS：m/z 595[M+H]+.
步骤7：在步骤6得到的(S)-N-(1-叔丁氧基羰基一吡咯烷-2-基甲基)-4，6-二氯-N-[3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(1.30g，2.18mmol)中加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯(11mL)，室温下搅拌1小时。减压下浓缩混合物，将残渣用己烷及乙酸乙酯结晶，滤取得到的固体，干燥。通过再次进行该操作得到(S)-4，6-二氯-N-(吡咯烷-2-基甲基)-N-[3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐(898mg，77％)。
ESI-MS：m/z 495[M+H]+.
步骤8：在步骤7得到的(S)-4，6-二氯-N-(吡咯烷-2-基甲基)-N-[3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐(786mg，1.48mmol)中加入1，4-二氧杂环己烷(74mL)及碳酸钾(2.05g，14.8mmol)，在80℃下搅拌2小时。进而加入碳酸钾(2.05g，14.8mmol)，在80℃下搅拌2小时。使混合物通过硅藻土进行过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到(S)-5-[3-(7-氯-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(630mg，93％)。
ESI-MS：m/z 459[M+H]+.
步骤9：将步骤8得到的(S)-5-[3-(7-氯-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(50.0mg，0.109mmol)溶解于THF(5mL)中，加入2.0mol/L甲胺/THF溶液(1.0mL，2.00mmol)，室温下搅拌75分钟。将混合物在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法精制残渣，得到(S)-5-[3-(7-甲氨基-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(35.2mg，71％)。
ESI-MS：m/z 454[M+H]+.
步骤10：：将步骤9得到的(S)-5-[3-(7-甲氨基-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(17.6mg，0.0388mmol)溶解于二氯甲烷(2.5mL)中，加入3-氯过氧苯甲酸(20.5mg，0.0582mmol)，室温下搅拌30分钟。混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及氯仿，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下蒸馏除去溶剂。得到的残渣溶解于THF(2.0mL)中，加入2.0mol/L甲胺/THF溶液(1.0mL，2.00mmol)，在微波(CEM公司制Discover、250瓦)照射下，在90℃下搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物(化合物156)(8.0mg，47％)。
ESI-MS：m/z 437[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.60(m，1H)，1.80(m，1H)，1.97(m，1H)，2.11(m，1H)，2.91(d，J＝4.6Hz，3H)，2.98(d，J＝5.0Hz，3H)，3.50(s，3H)，3.68-3.77(m，3H)，3.82-3.97(m，2H)，4.79(brs，1H)，7.38(dt，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.69-7.73(m，2H)，9.08(brs，1H).
实施例157
(S)-5-[3-(7-氯-9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物157)
使用实施例156的步骤8中得到的(S)-5-[3-(7-氯-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(30.0mg，0.0654mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物157)(3.2mg，11％)。
ESI-MS：m/z 456[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.22(t，J＝7.1Hz，3H)，1.58(m，1H)，1.90(m，1H)，1.97-2.19(m，2H)，3.39-3.49(m，2H)，3.51(s，3H)，3.59-4.07(m，5H)，5.16(brs，1H)，7.50-7.52(m，2H)，7.70-7.74(m，2H).
实施例158
(S)-5-[3-(7，9-双(乙氨基)-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物158)
步骤1：使用实施例156的步骤8中得到的(S)-5-[3-(7-氯-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(30.0mg，0.0654mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到(S)-5-[3-(7-乙氨基-9-甲磺酰基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(23.6mg，72％)。
ESI-MS：m/z 500[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的(S)-5-[3-(7-乙氨基-9-甲磺酰基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(23.6mg，0.0472mmol)溶解于THF(2.0mL)中，加入2.0mol/L乙胺/THF溶液(1.0mL，2.00mmol)，在微波(CEM公司制Discover、250瓦)照射下，在90℃下搅拌30分钟。进而在混合物中加入2.0mol/L乙胺/THF溶液(0.049mL，0.0981mmol)，在微波(CEM公司制Discover、250瓦)照射下，在90℃下搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物(化合物158)(20.8mg，88％)。
ESI-MS：m/z 465[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.16(t，J＝8.2Hz，3H)，1.21(t，J＝8.2Hz，3H)，1.58(m，1H)，1.80(m，1H)，1.96(m，1H)，2.08(m，1H)，3.33-3.50(m，7H)，3.65-3.95(m，5H)，4.76(brs，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51(t，J＝8.1Hz，1H)，7.69-7.72(m，2H)，9.04(brs，1H).
实施例159
(S)-5-[3-(7-二甲氨基-9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物159)
步骤1：将实施例156的步骤8中得到的(S)-5-[3-(7-氯-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-(2-甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(30.0mg，0.0654mmol)溶解于THF(3mL)中，加入2.0mol/L N，N-二甲胺/THF溶液(1.0mL，2.00mmol)，室温下搅拌2.5小时。将混合物在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法精制残渣，得到(S)-5-[3-(7-二甲氨基-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(26.8mg，88％)。
ESI-MS：m/z 468[M+H]+.
步骤2：将步骤1中得到的(S)-5-[3-(7-二甲氨基-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(26.8mg，0.0573mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)中，加入3-氯过氧苯甲酸(22.8mg，0.0860mmol)，室温下搅拌20分钟。混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及氯仿，分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解于THF(2.0mL)中，加入2.0mol/L乙胺/THF溶液(1.0mL，2.00mmol)，在微波(CEM公司制Discover、250瓦)照射下，在90℃下搅拌30分钟。进而，在混合物中加入2.0mol/L乙胺/THF溶液(1.0mL，2.00mmol)，在微波(CEM公司制Discover、250瓦)照射下，在90℃下搅拌135分钟。将混合物在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物(化合物159)(18.9mg，71％)。
ESI-MS：m/z 465[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，1.57(m，1H)，1.80-1.99(m，3H)，2.99(s，6H)，3.36-3.45(m，2H)，3.50-3.58(m，4H)，3.83-3.87(m，2H)，4.03(m，1H)，4.21(dd，J＝15.0，9.2Hz，1H)，4.75(brs，1H)，7.48-7.50(m，2H)，7.66-7.69(m，1H)，7.74(d，J＝1.1Hz，1H).
实施例160
(S)-5-[3-(7-环丙基氨基-9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物160)
步骤1：将实施例156的步骤8中得到的(S)-5-[3-(7-氯-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(30.0mg，0.0654mmol)溶解于THF(3mL)中，加入环丙胺(0.023mL，0.327mmol)，室温下搅拌17小时。将混合物在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法精制残渣，得到(S)-5-[3-(7-环丙基氨基-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮。
ESI-MS：m/z 480[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-5-[3-(7-环丙基氨基-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(33.2mg，0.0692mmol)，与实施例159的步骤2同样地操作得到标题化合物(化合物160)(12.2mg，37％)。
ESI-MS：m/z 477[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.42-0.51(m，2H)，0.63-0.72(m，2H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.87(m，1H)，1.95(m，1H)，2.08(m，1H)，2.89(brs，1H)，3.41-3.51(m，5H)，3.41-3.92(m，5H)，4.89(brs，1H)，7.37(m，1H)，7.50(t，J＝7.9Hz，1H)，7.67-7.72(m，2H)，9.09(brs，1H).
实施例161
(S)-5-{3-[9-乙氨基-6-氧代-7-(噻唑-2-基)-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基]苯基}-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物161)
将实施例156的步骤8中得到的(S)-5-[3-(7-氯-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(30.0mg，0.0654mmol)溶解于甲苯(5mL)中，加入2-(三正丁基甲锡烷基)噻唑(0.070mL，0.196mmol)及四(三苯基膦)钯(7.6mg，0.00654mmol)，在80℃下搅拌4小时。使混合物通过硅藻土进行过滤，减压下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到为粗精制物的(S)-5-{3-[9-甲硫基-6-氧代-7-(噻唑-2-基)-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基]苯基}-3-(2-甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮。使用得到的(S)-5-{3-[9-甲硫基-6-氧代-7-(噻唑-2-基)-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基]苯基}-3-(2-甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，与实施例159的步骤2同样地操作得到标题化合物(化合物161)(11.2mg，17％)。
ESI-MS：m/z 505[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.91(m，1H)，2.09(m，1H)，2.21(m，1H)，3.50(m，5H)，3.68(m，1H)，3.90(m，1H)，3.98(m，1H)，4.07(m，1H)，4.29(dd，J＝15.6，8.6Hz，1H)，5.14(brs，1H)，7.41(d，J＝3.3Hz，1H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)，7.55(dt，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.67(dt，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.84(t，J＝1.5Hz，1H)，7.90(d，J＝3.3Hz，1H).
实施例162
(S)-N-甲基3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯酰胺(化合物162)
步骤1：将实施例56的步骤1中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酸(364mg，0.982mmol)溶解于DMF(10mL)中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(207mg，1.08mmol)、1-羟基苯并三唑·一水合物(166mg，1.08mmol)、盐酸甲胺(100mg，1.47mmol)及三乙胺(0.204mL，1.47mmol)，室温下搅拌3.5小时。混合物中加入乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-N-甲基-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯酰胺(390mg，91％)。
ESI-MS：m/z 384[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-N-甲基-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯酰胺(170mg，0.443mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物162)(151mg，93％)。
ESI-MS：m/z 367[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.55(m，1H)，1.82(m，1H)，1.96(m，1H)，2.14(m，1H)，2.78(d，J＝4.6Hz，3H)，3.01(d，J＝5.3Hz，3H)，3.67-3.91(m，4H)，3.85(m，1H)，5.23(brs，1H)，6.81(brd，J＝4.3Hz，1H)，7.30(dt，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，7.69-7.72(m，2H)，8.77(s，1H).
实施例163
(S)-N-(吡啶-3-基)3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯酰胺(化合物163)
步骤1：使用实施例18得到的化合物18(0.840g，2.12mmol)，与实施例56的步骤1同样地操作得到(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酸(0.759g，97％)。
ESI-MS：m/z 366[M-H]-.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基)苯甲酸(80.0mg，0.218mmol)及3-氨基吡啶(22.5mg，0.239mmol)，与实施例162的步骤1同样地操作得到标题化合物(化合物163)(45.0mg，47％)。
ESI-MS：m/z 444[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.35(t，J＝7.9Hz，3H)，1.57(m，1H)，1.86(m，1H)，1.95(m，1H)，2.19(m，1H)，3.47-3.91(m，7H)，5.24(brs，1H)，7.11-7.20(m，2H)，7.29(m，1H)，7.92(ddd，J＝1.5，2.6.6.4Hz，1H)，8.19(brs，1H)，8.33-8.38(m，2H)，8.62(d，J＝1.8Hz，1H)，8.91(s，1H)，9.47(brs，1H).
实施例164
(S)-9-乙氨基-5-[3-(1，3-噻唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(化合物164)
将实施例13得到的化合物13(501mg，1.25mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(15mL)中，加入双戊酰二硼(790mg，3.11mmol)、乙酸钾(611mg，6.23mmol)及二氯化钯(二苯基膦基二茂铁)(203mg，0.249mmol)，在100℃下搅拌3小时。冷却至室温后，使不溶物通过硅藻土而滤出，用乙酸乙酯稀释滤液。用水及饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。将得到的残渣溶解于1，4-二氧杂环己烷(20mL)中，加入水(5mL)、2-溴-1，3-噻唑(0.168mL，1.87mmol)、碳酸钠(396mg，3.73mmol)及二氯化钯(二苯基膦基二茂铁)(102mg，0.124mmol)，在100℃下搅拌2.5小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，以水及饱和食盐水的顺序洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到标题化合物(化合物164)(207mg，41％)。
ESI-MS：m/z 407[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.86(m，1H)，2.03(m，1H)，2.19(m，1H)，3.47(m，2H)，3.68-4.04(m，7H)，5.42(brs，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.48(t，J＝7.7Hz，1H)，7.82(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.86-7.89(m，2H)，8.82(s，1H).
实施例165
(S)-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(化合物165)
使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(75.0mg，0.300mmol)及4-氯-3-碘苯甲醚(241mg，0.899mmol)，与实施例12同样地操作得到标题化合物(化合物165)(60.9mg，2步骤收率53％)。
ESI-MS：m/z 388，390[M+H]+.1H NMR(CDCl3，80℃)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.64(m，1H)，1.87(m，1H)，2.00(m，1H)，2.19(m，1H)，3.48(m，2H)，3.76-3.87(m，4H)，3.78(s，3H)，4.08(m，1H)，5.21(brs，1H)，6.78-6.82(m，2H)，7.34(d，J＝5.8Hz，1H)，8.86(s，1H).
实施例166
(S)-5-(2，5-二氯苯基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(化合物166)
使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(80.0mg，0.320mmol)及2，5-二氯碘苯(0.129mL，0.959mmol)，与实施例12同样地操作得到标题化合物(化合物166)(48.5mg，2步骤收率39％)。
ESI-MS：m/z 392，394，396[M+H]+.1H NMR(CDCl3，80℃)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.87(m，1H)，2.00(m，1H)，2.20(m，1H)，3.43-3.56(m，3H)，3.75-3.89(m，3H)，4.06(m，1H)，5.22(brs，1H)，7.22(dd，J＝2.7，8.6Hz，1H)，7.27(d，J＝2.7Hz，1H)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H)，8.85(s，1H).
实施例167
(S)-9-乙氨基-5-(吡啶-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(化合物167)
使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(80.0mg，0.320mmol)及4-碘吡啶(197mg，0.959mmol)，与实施例12同样地操作得到标题化合物(化合物167)(30.5mg，2步骤收率30％)。
ESI-MS：m/z 325[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.23(t，J＝7.3Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.87(m，1H)，2.04(m，1H)，2.22(m，1H)，3.45(m，2H)，3.73-3.97(m，5H)，5.70(brs，1H)，7.27(d，J＝4.8Hz，2H)，8.58(d，J＝4.8Hz，2H)，8.76(s，1H).
实施例168
(S)-9-乙氨基-5-(吡啶-2-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(化合物168)
使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(80.0mg，0.320mmol)及2-碘吡啶(0.102mmol，959mmol)，与实施例12同样地操作得到标题化合物(化合物168)(76.0mg，2步骤收率75％)。
ESI-MS：m/z 325[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.71(m，1H)，1.87(m，1H)，2.04(m，1H)，2.31(m，1H)，3.43-3.56(m，3H)，3.68-3.94(m，3H)，4.91(d，J＝14.6Hz，1H)，5.22(brs，1H)，7.09(ddd，J＝0.9，5.1，7.3Hz，1H)，7.70(ddd，J＝1.8，7.3，8.3Hz，1H)，7.95(dt，J＝8.3，5.1Hz，1H)，8.42(ddd，J＝0.9，1.8，5.1Hz，1H)，8.80(brs，1H).
实施例169
(S)-9-乙氨基-5-(噻吩-2-基)-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(化合物169)
使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(80.0mg，0.320mmol)及2-碘代噻吩(0.106mmol，959mmol)，与实施例12同样地操作得到标题化合物(化合物169)(60.6mg，2步骤收率57％)。
ESI-MS：m/z 330[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.75(m，1H)，1.91(m，1H)，2.08(m，1H)，2.30(m，1H)，3.47(m，2H)，3.69-3.94(m，4H)，4.18(d，J＝14.8Hz，1H)，5.38(brs，1H)，6.66(dd，J＝1.3，3.8Hz，1H)，6.91(dd，J＝3.8，5.7Hz，1H)，7.00(dd，J＝1.3，5.7Hz，1H)，8.82(s，1H).
实施例170
(S)-N-[4-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-基甲基)苯基]乙酰胺(化合物170)
使用实施例6中得到的化合物6(60.0mg，0.170mmol)及乙酰氯(0.0182mL，0.255mmol)，与实施例7同样地操作得到标题化合物(化合物170)(47.8mg，71％)。
ESI-MS：m/z 395[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.18(t，J＝7.3Hz，3H)，1.48(m，1H)，1.73(m，1H)，1.91(m，1H)，1.97(m，1H)，2.12(s，3H)，3.23-3.49(m，5H)，3.62-3.71(m，2H)，4.65(s，2H)，5.46(brs，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，8.62(brs，1H)，8.76(s，1H).
实施例171
(S)-9-乙氨基-5-(2-氟-4-甲氧基苄基)-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(化合物171)
使用参考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(500mg，1.038mmol)及2-氟-4-甲氧基苄醇(324mg，2.08mmol)，与实施例2同样地操作得到标题化合物(化合物171)(321mg，3步骤收率48％)。
ESI-MS：m/z 386[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.20(t，J＝7.3Hz，3H)，1.54(m，1H)，1.77(m，1H)，1.93(m，1H)，2.06(m，1H)，3.31-3.54(m，5H)，3.64-3.72(m，2H)，3.78(s，3H)，4.61(d，J＝14.7Hz，1H)，4.80(d，J＝14.7Hz，1H)，5.19(brs，1H)，6.60(dd，J＝2.6，11.7Hz，1H)，6.64(dd，J＝2.6，8.6Hz，1H)，7.37(t，J＝8.6Hz，1H)，8.78(s，1H).
实施例172
(S)-9-乙氨基-5-[(吡啶-4-基)甲基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(化合物172)
步骤1：使用参考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(10.0g，20.8mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到(S)-2-乙氨基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(6.57g，66％)。
ESI-MS：m/z 479[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-2-乙氨基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(0.400g，0.836mmol)及4-氯甲基吡啶盐酸盐(274mg，1.67mmol)，与实施例1的步骤1及2同样地操作得到标题化合物(化合物172)(37.1mg，2步骤收率13％)。
ESI-MS：m/z 339[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.22(t，J＝7.3Hz，3H)，1.56(m，1H)，1.80(m，1H)，1.97(m，1H)，2.07(m，1H)，3.28-3.77(m，7H)，4.59(d，J＝15.7Hz，1H)，4.91(d，J＝15.7Hz，1H)，5.21(brs，1H)，7.19(d，J＝4.1Hz，2H)，8.56(d，J＝4.1Hz，1H)，8.80(s，1H).
实施例173
(S)-9-乙氨基-5-[(噻吩-2-基)甲基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(化合物173)
使用实施例172的步骤1中得到的(S)-2-乙氨基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(0.400g，0.836mmol)及2-噻吩甲醇(0.158mL，1.67mmol)，与实施例1的步骤1及2同样地操作得到标题化合物(化合物173)(53.7mg，2步骤收率19％)。
ESI-MS：m/z 344[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，1.56(m，1H)，1.78(m，1H)，1.95(m，1H)，2.05(m，1H)，3.32-3.53(m，5H)，3.66-3.74(m，2H)，4.73(d，J＝14.8Hz，1H)，5.05(d，J＝14.8Hz，1H)，5.12(brs，1H)，6.96(dd，J＝3.5，5.2Hz，1H)，7.00(dd，J＝1.2，3.5Hz，1H)，7.24(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，8.81(s，1H).
实施例174
(S)-9-乙氨基-5-[(噻吩-3-基)甲基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(化合物174)
使用实施例172的步骤1中得到的(S)-2-乙氨基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(0.400g，0.836mmol)及3-噻吩甲醇(0.276mL，2.92mmol)，与实施例1的步骤1及2同样地操作得到标题化合物(化合物174)(51.5mg，2步骤收率18％)。
ESI-MS：m/z 344[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.54(m，1H)，1.78(m，1H)，1.95(m，1H)，2.00(m，1H)，3.29-3.53(m，5H)，3.67-3.74(m，2H)，4.66(d，J＝14.7Hz，1H)，4.85(d，J＝14.7Hz，1H)，5.13(brs，1H)，7.07(dd，J＝1.3，4.9Hz，1H)，7.19(dd，J＝1.3，2.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.9，4.9Hz，1H)，8.82(brs，1H).
实施例175
(S)-9-乙氨基-5-[(呋喃-3-基)甲基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(化合物175)
使用实施例172的步骤1中得到的(S)-2-乙氨基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(0.400g，0.836mmol)及3-呋喃甲醇(0.180mL，2.09mmol)，与实施例1的步骤1及2同样地操作得到标题化合物(化合物175)(69.4mg，2步骤收率25％)。
ESI-MS：m/z 328[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.22(t，J＝7.3Hz，3H)，1.56(m，1H)，1.77(m，1H)，1.96(m，1H)，2.05(m，1H)，3.28-3.54(m，5H)，3.66-3.75(m，2H)，4.46(d，J＝14.7Hz，1H)，4.71(d，J＝14.7Hz，1H)，5.12(brs，1H)，6.39(dd，J＝0.7，1.8Hz，1H)，7.39(t，J＝1.8Hz，1H)，7.42(m，1H)，8.80(s，1H).
实施例176
(S)-5-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(化合物176)
步骤1：将参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(150mg，0.599mol)溶解于DMF(15mL)中，加入氢化钠(50％，34.5mg，0.718mmol)，室温下搅拌15分钟。然后，加入2-溴甲基-5-氰基吡啶(177mg，0.898mmol)，室温下搅拌一夜。混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(S)-5-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(97.0mg，44％)。
ESI-MS：m/z 367[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-5-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(97.0mg，0.264mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物176)(43.8mg，46％)。
ESI-MS：m/z 364[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.22(t，J＝7.1Hz，3H)，1.62(m，1H)，1.84(m，1H)，2.01(m，1H)，2.17(m，1H)，3.39-3.78(m，7H)，4.73(d，J＝15.3Hz，1H)，5.01(d，J＝15.3Hz，1H)，5.21(brs，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.79(d，J＝2.1Hz，1H).
实施例177
(S)-5-[(2-氯-6-氰基吡啶-3-基)甲基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(化合物177)
步骤1：将2-氰基-5-甲基吡啶(500mg，4.23mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，加入3-氯过氧苯甲酸(65％，1.35g，5.07mmol)，室温下搅拌一夜。混合物中加入1mol/L氢氧化钠水溶液，用氯仿提取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到2-氰基-5-甲基吡啶1-氧化物(217mg，38％)。
步骤2：将步骤1中得到的2-氰基-5-甲基吡啶1-氧化物(186mg，1.39mmol)溶解于三氯氧化磷(phosphorus oxychloride)(5mL)中，在80℃下搅拌2.5小时。将反应液冷却至室温后，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩，由此得到2-氯-6-氰基-3-甲基吡啶(216mg，93％)。
步骤3：将步骤2中得到的2-氯-6-氰基-3-甲基吡啶(92.0mg，0.603mmol)溶解于四氯化碳(4mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(118mg，0.663mmol)及α，α-偶氮二异丁腈(9.90mg，0.0603mmol)，回流下搅拌1小时。减压下浓缩混合物，将得到的残渣用制备TLC精制，由此得到3-溴甲基-2-氯-6-氰基吡啶(55.8mg，40％)。
步骤4：使用参考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(78.7mg，0.314mmol)和步骤3中得到的3-溴甲基-2-氯-6-氰基吡啶(56.0mg，0.242mmol)，与实施例176的步骤1同样地操作得到(S)-5-[(2-氯-6-氰基吡啶-3-基)甲基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(25.1mg，20％)。
步骤5：：使用步骤4中得到的(S)-5-[(2-氯-6-氰基吡啶-3-基)甲基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(42.6mg，0.10mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物177)(11.4mg，27％)。
ESI-MS：m/z 397，399[M+H]+.
实施例178
(S)-5-{[2-(1，3-噁唑-2-基)吡啶-5-基]甲基}-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(化合物178)
步骤1：将6-溴-3-吡啶甲醛(1.05g，5.64mmol)溶解于乙醇(30mL)中，冷却至0℃后，加入硼氢化钠(213mg，5.64mmol)，在0℃下搅拌10分钟。混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到(2-溴吡啶-5-基)甲醇(874mg，82％)。
步骤2：使用参考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(1.71g，3.56mmol)及步骤1中得到的(2-溴吡啶-5-基)甲醇(0.870g，4.63mmol)，与实施例2同样地操作得到(S)-5-[(2-溴吡啶-5-基)甲基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(0.792g，2步骤收率53％)。
ESI-MS：m/z 420，422[M+H]+.
步骤3：使用步骤2中得到的(S)-5-[(2-溴吡啶-5-基)甲基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(86.6mg，0.206mmol)，与实施例15同样地操作得到(S)-5-{[2-(1，3-噁唑-2-基)吡啶-5-基]甲基}-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(61.8mg，73％)。
ESI-MS：m/z 409[M+H]+.
步骤4：使用步骤3中得到的(S)-5-{[2-(1，3-噁唑-2-基)吡啶-5-基]甲基}-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(61.6mg，0.151mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物178)(28.3mg，46％)。
ESI-MS：m/z 406[M+H]+.
实施例179
(S)-5-{[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)吡啶-5-基]甲基}-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(化合物179)
步骤1：使用实施例178的步骤2中得到的(S)-5-[(2-溴吡啶-5-基)甲基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(1.05g，2.50mmol)及1-叔丁氧基羰基哌嗪(1.40g，7.52mmol)，与实施例40同样地操作得到(S)-5-{[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]甲基}-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(1.02g，78％)。
ESI-MS：m/z 526[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-5-{[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]甲基}-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(1.02g，1.95mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到(S)-5-{[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]甲基}-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(0.480g，47％)。
ESI-MS：m/z 523[M+H]+.
步骤3：使用步骤2中得到的(S)-5-{[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]甲基}-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(0.480g，0.918mmol)，与实施例42的步骤2同样地操作得到(S)-9-乙氨基-5-{[2-(哌嗪-1-基)吡啶-5-基]甲基}-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(0.338g，87％)。
ESI-MS：m/z 423[M+H]+.
步骤4：使用步骤3中得到的(S)-9-乙氨基-5-{[2-(哌嗪-1-基)吡啶-5-基]甲基}-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(84.5mg，0.200mmol)，与实施例150同样地操作得到标题化合物(52.0mg，56％)。
ESI-MS：m/z 465[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.73(m，1H)，1.90(m，1H)，2.06(m，1H)，2.22(s，3H)，2.24(m，1H)，3.39-3.86(m，10H)，4.22-4.34(m，5H)，4.57(d，J＝14.5Hz，1H)，4.83(d，J＝14.5Hz，1H)，7.01(d，J＝8.9Hz，1H)，7.31(brs，1H)，7.70(dd，J＝2.1，8.9Hz，1H)，8.28(d，J＝2.1Hz，1H)，8.68(s，1H).
实施例180
(S)-9-乙氨基-5-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]甲基}-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(化合物180)
使用实施例179的步骤3中得到的(S)-9-乙氨基-5-{[2-(哌嗪-1-基)吡啶-5-基]甲基}-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(63.4mg，0.150mmol)，与实施例148同样地操作得到标题化合物(化合物180)(52.0mg，79％)。
ESI-MS：m/z 437[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10(t，J＝7.0Hz，3H)，1.53(m，3H)，1.71(m，1H)，1.87(m，1H)，2.03(m，1H)，3.19-3.39-3.41(m，9H)，3.30(s，3H)，3.41-3.64(m，6H)，4.37(d，J＝14.3Hz，1H)，4.62(d，J＝14.3Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(brs，1H)，7.47(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝2.4 Hz，1H)，8.49(s，1H).
实施例181
(S)-5-{[2-(2-氯吡啶-5-基)吡啶-5-基]甲基}-9-乙氨基-1，2，3，3 a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(化合物181)
步骤1：使用实施例178的步骤2中得到的(S)-5-[(2-溴吡啶-5-基)甲基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(150mg，0.357mmol)及2-氯吡啶-5-硼酸(112mg，0.714mmol)，与实施例22同样地操作得到(S)-5-{[2-(2-氯吡啶-5-基)吡啶-5-基]甲基}-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(76.0mg，47％)。
ESI-MS：m/z 452，454[M+H]+.
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-5-{[2-(2-氯吡啶-5-基)吡啶-5-基]甲基}-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(76.0mg，0.172mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物181)(58.5mg，78％)。
ESI-MS：m/z 450[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.22(t，J＝7.3Hz，3H)，1.58(m，1H)，1.79(m，1H)，1.98(m，1H)，2.09(m，1H)，3.39-3.49(m，4H)，3.58(m，1H)，3.68-3.76(m，2H)，4.69(d，J＝14.7Hz，1H)，4.92(d，J＝14.7Hz，1H)，5.20(brs，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82(dd，J＝2.4，8.3Hz，1H)，8.30(dd，J＝2.4，8.3Hz，1H)，8.63(d，J＝2.4Hz，1H)，8.97(d，J＝2.4Hz，1H)，8.82(s，1H).
实施例182
(S)-9-乙氨基-5-{[1-(嘧啶-5-基)哌啶-4-基]甲基}-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(化合物182)
使用实施例24中得到的化合物24(83.6mg，0.243mmol)，与实施例32的步骤2同样地操作得到标题化合物(化合物182)(49.7mg，48％)。
ESI-MS：m/z 423[M+H]+.
实施例183
(S)-9-乙氨基-5-[(1-异丙基哌啶-4-基)甲基]-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(化合物183)
使用实施例24中得到的化合物24(54.0mg，0.157mmol)及丙酮(0.115mmol，1.57mmol)，与实施例148同样地操作得到标题化合物(化合物183)(40.5mg，67％)。
ESI-MS：m/z 387[M+H]+.
实施例184
(S)-9-乙氨基-5-{[1-(呋喃-3-基甲基)哌啶-4-基]甲基}-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(化合物184)
使用实施例24中得到化合物24(64.0mg，0.153mmol)及3-糠醛(0.026mL，0.307mol)，与实施例148同样地操作得到标题化合物(化合物184)(45.3mg，70％)。
ESI-MS：m/z 425[M+H]+.
实施例185
(S)-5-环戊基甲基-9-丙基氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(化合物185)
步骤1：使用参考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(5.00g，10.4mmol)，与实施例2的步骤2及实施例1的步骤2同样地操作得到(S)-5-环戊基甲基-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(3.14g，92％)。
步骤2：使用步骤1中得到的(S)-5-环戊基甲基-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(0.210g，0.630mol)及正丙胺(0.517mL，6.29mmol)，与实施例1的步骤3同样地操作得到标题化合物(化合物185)(114mg，52％)。
ESI-MS：m/z 344[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.98(t，J＝7.5Hz，3H)，1.21-1.36(m，2H)，1.49-1.78(m，10H)，1.86(m，1H)，2.02(m，1H)，2.20(m，1H)，3.34-3.58(m，6H)，3.67-3.78(m，3H)，5.12(brs，1H)，8.76(s，1H).
实施例186
(S)-5-环戊基甲基-9-(2-氟乙基氨基)-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(化合物186)
将实施例185的步骤1中得到的(S)-5-环戊基甲基-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氢-5，8，10，10b-四氮杂苯并[e]薁-5-酮(0.210g，0.630mol)溶解于THF(10mL)及甲醇(2mL)中，加入2-氟代乙胺盐酸盐(0.627g，6.29mmol)及三乙胺(0.873mL，6.29mmol)，在50℃下搅拌24小时。混合物中加入乙酸乙酯进行稀释，用水及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，由此得到标题化合物(化合物186)(94.3mg，43％)。
ESI-MS：m/z 348[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.26-1.45(m，2H)，1.59-1.86(m，7H)，1.94(m，1H)，2.11(m，1H)，2.22-2.34(m，2H)，3.45-3.66(m，4H)，3.74-3.90(m，5H)，4.66(dt，J＝47.4，5.1Hz，2H)，5.43(brs，1H)，8.85(s，1H).
产业上的可利用性
根据本发明，可以提供一种对α2δ蛋白质具有亲和性，作为疼痛、瘙痒等的治疗及/或预防剂有用的嘧啶并二氮杂
Figure G2008800154144D02201
酮衍生物或其药学上允许的盐。

Claims (31)

1、通式(I)表示的嘧啶并二氮杂
Figure A2008800154140002C1
酮衍生物或其药学上允许的盐，
式中，n表示1或2，
Z表示氢原子、羟基、或可以具有取代基的低级烷氧基，
R1及R2相同或不同，表示氢原子、或可以具有取代基的低级烷基，或者R1及R2与相邻的氮原子一起表示可以具有取代基的含氮杂环基，
A表示键、(CH2)m、可以具有取代基的亚苯基、可以具有取代基的吡啶二基、或C＝O，其中，m表示1～4的整数，
R3表示氢原子、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、N’-低级烷酰基肼基羰基、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的杂环基、可以具有取代基的芳基、或
Figure A2008800154140002C3
式中，R5表示氢原子、羟基、卤素、或低级烷氧基，R6表示氢原子、氧代、二氧代、低级烷氧基羰基、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳香族杂环基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的脂肪族杂环基、可以具有取代基的芳酰基、或可以具有取代基的芳香族杂环羰基，X表示氧原子、硫原子、或氮原子，Y表示键、氧原子、或硫原子，na及nb相同或不同，表示1～3的整数，
R4表示氢原子、卤素、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的芳香族杂环基、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的芳基、或NR10R11，其中，R10及R11相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、或可以具有取代基的环烷基。
2、如权利要求1所述的嘧啶并二氮杂
Figure A2008800154140003C1
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，Z为氢原子。
3、如权利要求1或2所述的嘧啶并二氮杂
Figure A2008800154140003C2
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，n为1。
4、如权利要求1～3中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure A2008800154140003C3
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，R4为氢原子。
5、如权利要求1～4中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure A2008800154140003C4
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢原子或可以具有取代基的低级烷基，R2为氢原子。
6、如权利要求1～5中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure A2008800154140003C5
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，A为键。
7、如权利要求1～5中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure A2008800154140003C6
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，A为CH2。
8、如权利要求1～5中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure A2008800154140003C7
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，A为亚苯基。
9、如权利要求1～5中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure A2008800154140003C8
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，A为吡啶二基。
10、如权利要求1～9中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure A2008800154140003C9
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，R3为可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂环基。
11、如权利要求1～9中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure A2008800154140003C10
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，R3为
Figure A2008800154140004C1
式中，R5、R6、X、Y、na及nb分别与上述定义相同。
12、如权利要求11所述的嘧啶并二氮杂
Figure A2008800154140004C2
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中R5为氢原子。
13、如权利要求11或12所述的嘧啶并二氮杂
Figure A2008800154140004C3
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，X为氮原子，na及nb为2。
14、如权利要求11～13中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure A2008800154140004C4
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，R6为可以具有取代基的芳基、或可以具有取代基的芳香族杂环基。
15、如权利要求1～9中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure A2008800154140004C5
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，R3为可以具有取代基的杂环基，所述杂环基为芳香族杂环基。
16、如权利要求1～9中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure A2008800154140004C6
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，R3为可以具有取代基的杂环基，所述杂环基为由下述式(a1)～(a13)中任一个表示的杂环所形成的杂环基，
Figure A2008800154140004C7
17、如权利要求1～9中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure A2008800154140004C8
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，R3为可以具有取代基的杂环基，所述杂环基为由下述式(a3)～(a13)中任一个表示的杂环所形成的杂环基，
Figure A2008800154140005C1
18、如权利要求1～9中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure A2008800154140005C2
酮衍生物或其药学上允许的盐，其中，R3为可以具有取代基的杂环基，所述杂环基为由下述式(a14)～(a17)中任一个表示的杂环所形成的杂环基，
Figure A2008800154140005C3
19、一种药物，含有权利要求1～18中任一项所述的嘧啶并二氮杂酮衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分。
20、一种α2δ蛋白质的功能调节剂，含有权利要求1～18中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure A2008800154140005C5
酮衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分。
21、一种α2δ蛋白质相关疾病的治疗及/或预防剂，含有权利要求1～18中任一项所述的嘧啶并二氮杂酮衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分。
22、如权利要求21所述的治疗及/或预防剂，其中，α2δ蛋白质相关疾病为瘙痒。
23、如权利要求21所述的治疗及/或预防剂，其中，α2δ蛋白质相关疾病为疼痛。
24、一种α2δ蛋白质的功能调节方法，含有权利要求1～18中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure A2008800154140005C7
酮衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分。
25、一种α2δ蛋白质相关疾病的治疗及/或预防方法，含有权利要求1～18中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure A2008800154140006C1
酮衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分。
26、如权利要求25所述的方法，其中，α2δ蛋白质相关疾病为瘙痒。
27、如权利要求25所述的方法，其中，α2δ蛋白质相关疾病为疼痛。
28、权利要求1～18中任一项所述的嘧啶并二氮杂酮衍生物或其药学上允许的盐在制备α2δ蛋白质配体中的应用。
29、权利要求1～18中任一项所述的嘧啶并二氮杂
Figure A2008800154140006C3
酮衍生物或其药学上允许的盐在制备α2δ蛋白质相关疾病的治疗及/或预防剂中的应用。
30、如权利要求29所述的应用，其中，α2δ蛋白质相关疾病为瘙痒。
31、如权利要求29所述的使用，其中，α2δ蛋白质相关疾病为疼痛。
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