DE60315626T2 - Kondensierte bicyclische pyrimidinderivate - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue kondensierte bicyclische Pyrimidinderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, welche als Tachykininrezeptor-Antogonisten wirken. Die vorliegende Erfindung betrifft auch medizinische Verwendungen solcher Verbindungen.
  • Technischer Hintergrund
  • "Tachykinin" ist eine allgemeine Bezeichnung für Neuropeptide, wie die Substanz P, Neurokinin A und Neurokinin B. Diese Tachykinine sind dafür bekannt, verschiedene physiologische Wirkungen durch Bindung an entsprechende Rezeptoren im menschlichen Körper zu entfalten (Neurokinin 1 (NK1), Neurokinin 2 (NK2) beziehungsweise Neurokinin 3 (NK3)). Von den verschiedenen Tachykininen bewirkt die Substanz P, abgesehen von ihrer Rolle als ein Neurotransmitter bei den wichtigsten Empfindungsneuronen in zentralen und peripheren Nervensystemen, verschiedene physiologische Wirkungen, wie Diurese, Stimulierung von Neuronen, erhöhte Blutgefäßpermeabilität, Blutgefäßdilatation, Kontraktion der glatten Muskulatur und Immunwirkungen. Es wird auch angenommen, dass die Substanz P bedeutende Rollen bei dem Ausbruch von verschiedenen pathologischen Zuständen, wie Pollakiurie, Inkontinenz, Erbrechen, Entzündung, Allergien, Störungen des Atmungstrakts, Schmerzen und Störungen des zentralen Nervensystems, spielt. Deshalb besteht ein Bedarf für die Entwicklung einer Verbindung, welche als Tachykininrezeptor-Antagonist, insbesondere als ein NK1-Rezeptor-Antagonist, wirkt und welche deshalb zur Verwendung als ein wirksames prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen verschiedene pathologische Zustande, wie die vorstehend erwähnten, geeignet ist. Es ist auch erwünscht, dass eine solche Verbindung eine hohe Sicherheit, Wirkungsdauer und andere vorteilhafte Eigenschaften bietet.
  • Zur Zeit sind die nachstehenden Verbindungen als NK1-Rezeptor-Antagonisten bekannt und in den nachstehenden Veröffentlichungen beschrieben:
    • (1) Die veröffentlichte europäische Patentanmeldung Nr. EP-A-429366 beschreibt Verbindungen wie jene, welche durch die nachstehende Formel dargestellt wird:
      Figure 00020001
    • (2) Die PCT-Druckschrift (Internationale Patentveröffentlichung) Nr. WO 91/09844 beschreibt Verbindungen wie jene, welche durch die nachstehende Formel dargestellt wird:
      Figure 00020002
    • (3) Die veröffentlichte europäische Patentanmeldung Nr. EP-A-532456 beschreibt Verbindungen wie jene, welche durch die nachstehende Formel dargestellt wird:
      Figure 00020003
    • (4) Die veröffentliche europäische Patentanmeldung Nr. EP-A-522808 beschreibt Verbindungen wie jene, welche durch die nachstehende Formel dargestellt wird:
      Figure 00030001
    • (5) Die PCT-Druckschrift (Internationale Patentveröffentlichung) Nr. WO 93/01169 beschreibt Verbindungen, wie jene welche durch die nachstehende Formel dargestellt wird:
      Figure 00030002
    • (6) Die offengelegte japanische Patentveröffentlichung Nr. Hei 8-67678 beschreibt eine Verbindung, dargestellt durch die nachstehende Formel, und Salze davon:
      Figure 00030003
      wobei die Ringe A und B jeweils ein homocyclischer Ring oder ein heterocyclischer Ring sind, wobei mindestens einer der Ringe A und B ein heterocyclischer Ring ist; der Ring C ein Benzolring ist; R ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest ist; eines von X und Y -NR1- (wobei R1 ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest ist) oder -O- ist und das andere -CO- oder -CS- ist, oder eines von X und Y -N= ist und das andere =CR2- ist (wobei R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Kohlenwasserstoffrest, eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe ist); und n 1 oder 2 ist.
    • (7) Die offengelegte japanische Patentveröffentlichung Nr. Hei 9-104674 beschreibt eine Verbindung, dargestellt durch die nachstehende Formel:
      Figure 00040001
      wobei Y ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom ist, welches alkyliert oder acyliert sein kann oder nicht substituiert ist; R1 ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, ein niederer Alkanoylrest, ein Alkylrest mit einem Stickstoffatom, ein Carbamoylrest, ein niederer Alkylthiorest, ein niederer Alkylsulfinylrest, ein niederer Alkylsulfonylrest oder eine (4-Phenylpiperidin-1-yl)methyl-Gruppe ist; R2 ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, ein niederer Alkylrest mit einer Hydroxylgruppe, ein niederer Alkanoylrest oder ein niederer Alkoxyrest ist; und die Ringe A und B jeweils ein substituierter oder nicht substituierter Benzolring sind.
    • (8) Die offengelegte japanische Patentveröffentlichung Nr. Hei 9-263585 beschreibt eine Verbindung, dargestellt durch die nachstehende Formel:
      Figure 00040002
      wobei der Ring M ein heterocyclischer Ring ist, in welchem die strukturelle Einheit -X=Y< -N=C<, -CO-N< oder -CS-N< ist; Ra und Rb zusammen den Ring A bilden können, oder Ra und Rb jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein Substituent des Ringes M sind; die Ringe A und B jeweils unabhängig ein substituierter oder nicht substituierter homocyclischer oder heterocyclischer Ring sind, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Ringe A und B ein substituierter oder nicht substituierter heterocyclischer Ring ist; der Ring C ein substituierter oder nicht substituierter homocyclischer oder heterocyclischer Ring ist; der Ring Z ein substituierter oder nicht substituierter Ring ist; und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.
    • (9) Die offengelegte japanische Patentveröffentlichung Nr. Hei 11-246559 beschreibt eine Verbindung, dargestellt durch die nachstehende Formel:
      Figure 00050001
      wobei X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe ist; R1 ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, ein Arylrest oder ein Aralkylrest ist; R2 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist; die Ringe A und B jeweils unabhängig ein substituierter oder nicht substituierter Benzolring sind; und n 1 oder 2 ist.
    • (10) Die offengelegte japanische Patentveröffentlichung Nr. 2000-139834 beschreibt eine Verbindung, dargestellt durch die nachstehende Formel:
      Figure 00050002
      wobei R1 und R2 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein C1-C6-Alkylrest sind; R3 ein Wasserstoffatom, ein substituierter oder nicht substituierter C1-C6-Alkylcarbonylrest, ein substituierter oder nicht substituierter C1-C6-Alkylsulfonylrest, ein substituierter oder nicht substituierter C1-C6-Alkylrest, ein substituierter oder nicht substituierter Arylmethylrest oder ein Alkoxycarbonylrest ist; der Ring A ein homocyclischer oder heterocyclischer Ring ist, welcher 1 bis 3 unabhängig ausgewählte Substituenten aufweisen kann (von denen zwei benachbarte aneinander gebunden sein können, um einen Ring zu bilden); der Ring B ein Benzolring ist, der 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann (von denen zwei benachbarte aneinander gebunden sein können, um einen Ring zu bilden); und der Ring C ein Benzolring ist, der 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann (von denen zwei benachbarte davon aneinander gebunden sein können, um einen Ring zu bilden).
    • (11) Die offengelegte japanische Patentveröffentlichung Nr. 2000-247957 beschreibt eine Verbindung, dargestellt durch die nachstehende Formel:
      Figure 00060001
      wobei R ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R1 ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R2 und R2' jeweils ein Wasserstoffatom oder dergleichen sind; R3 ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R4 ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R5 ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R6 ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; X -C(O)N(R5)- oder dergleichen ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; und m 1 oder 2 ist.
    • (12) Die PCT-Druckschrift (Internationale Patentveröffentlichung) Nr. WO 00/50401 beschreibt eine Verbindung, dargestellt durch die nachstehende Formel:
      Figure 00060002
      wobei R ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R1 ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R2 ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R3 ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R4 ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R5 ein Wassrstoffatom oder dergleichen ist; R6 ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; X -C(O)N(R5)- oder dergleichen ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; und m 1 oder 2 ist.
    • (13) Die PCT-Druckschrift (Internationale Patentveröffentlichung) Nr. WO 00/73279 beschreibt eine Verbindung, dargestellt durch die nachstehende Formel:
      Figure 00070001
      wobei R1 ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R2 ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R3 ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R4 und R4' jeweils ein Wasserstoffatom oder dergleichen sind; R5 ein niederer Alkylrest oder dergleichen ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und X -C(O)N(R4'')- oder dergleichen ist.
    • (14) Die PCT-Druckschrift (Internationale Patentveröffentlichung) Nr. WO 00/73278 beschreibt eine Verbindung, dargestellt durch die nachstehende Formel:
      Figure 00070002
      wobei R1 ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R2 ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R3 ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R4 und R4' jeweils ein Wasserstoffatom oder dergleichen sind; R5 ein niederer Alkylrest oder dergleichen ist; R6 ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und X -C(O)N(R4'')- oder dergleichen ist.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Zur Zeit sind keine wirksamen Tachykinin-Antagonisten (insbesondere NK1-Rezeptor-Antagonisten) bekannt, welche als prophylaktische oder therapeutische Mittel gegen die vorstehend beschriebenen pathologischen Zustände dienen können und gleichzeitig den Erfordernissen für pharmazeutische Produkte, einschließlich der Sicherheit, der Wirksamkeitsdauer, den pharmacokinetischen und den pharmakologischen Wirkungen, entsprechen.
  • Es ist deshalb eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Verbindung bereitzustellen, welche als ein wirksamer Tachykininrezeptor-Antagonist, und insbesondere als ein NK1-Rezeptor-Antagonist, wirkt und deshalb als ein prophylaktisches oder ein therapeutisches Mittel gegen verschiedene mit einem Tachykininrezeptor in Beziehung stehende pathologische Zustände, einschließlich erhöhter Harnlassfrequenz, Harninkontinenz, Erbrechen, Entzündung, Allergien, Störungen des Atmungstrakts, Schmerzen und Störungen des zentralen Nervensystems, dienen kann.
  • Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben entdeckt, dass kondensierte bicyclische Pyrimidinderivate, wie sie durch die nachstehende allgemeine Formel (1) dargestellt sind, oder Salze davon als wirksame Tachykininrezeptor-Antagonisten (insbesondere als NK1-Rezeptor-Antagonisten) wirken können:
    Figure 00080001
    wobei die Ringe A und B jeweils ein Benzolring sind, welcher 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann (von denen zwei benachbarte aneinander gebunden sein können, um einen Ring zu bilden); der Ring C ein Stickstoff enthaltender Ring ist; R ein Wasserstoffatom, ein C1-C6-Alkylrest, ein C1-C6-Alkylcarbonylrest oder ein C1-C6-Alkylsulfonylrest ist; m 1 oder 2 ist; und n 2 oder 3 ist.
  • Als Beweis haben die Erfinder in Tierversuchen gezeigt, dass diese Verbindungen wirksam die Dysurie, eine durch Tachikinin vermittelte Störung, erleichtern kann. Das Auffinden führte die Erfinder zum letztendlichem Abschließen der vorliegenden Erfindung.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung folgendes bereit:
    • (I) Kondensiertes bicyclisches Pyrimidinderivat der folgenden allgemeinen Formel (1), oder ein Salz davon:
      Figure 00090001
      wobei die Ringe A und B jeweils ein Benzolring sind, welcher 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann (von denen zwei benachbarte aneinander gebunden sein können, um einen Ring zu bilden), welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus einem Halogenatom, einem C1-C6-Alkylrest, welcher mit einem Halogenatom substituiert sein kann, und einem C1-C6-Alkoxyrest; der Ring C ein 5- bis 7-gliedriger Stickstoff enthaltender Ring ist, welcher, abgesehen vom Stickstoffatom, 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom, enthalten kann; der Ring C ferner einen Substituenten enthalten kann (einen Substituenten, ausgewählt aus einem C1-C6-Alkylrest, einer Hydroxylgruppe, einem C1-C6-Alkoxyrest, einem Formylrest, einem C1-C6-Alkylcarbonylrest, einem C1-C6-Alkoxycarbonylrest, einem Carbamoylrest, einem mono- oder disubstituierten C1-C6-Alkylcarbamoylrest, einem C1-C6-Alkylsulfonylrest, einer Aminogrupe, einem mono- oder disubstituierten C1-C6-Alkylaminorest, einem C1-C6-Alkylcarbonylaminorest, einem C1-C6-Alkoxycarbonylaminorest, einem C1-C6-Alkylsulfonylaminorest, einem Oxorest, einem 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest und einem Substituenten der folgenden Formel:
      Figure 00090002
      wobei der Ring D ein 3- bis 7-gliedriger nichtaromatischer heterocyclischer Ring ist, welcher, abgesehen vom Stickstoffatom, 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom, enthalten kann und welcher ferner 1 oder 2 mit Oxo substituierte Kohlenstoffatome enthalten kann); R ein Wasserstoffatom, ein C1-C6-Alkylrest, ein C1-C6-Alkylcarbonylrest oder ein C1-C6-Alkylsulfonylrest ist; m 1 oder 2 ist; und n 2 oder 3 ist.
    • (II) Kondensiertes bicyclisches Pyrimidinderivat gemäß (I) vorstehend der folgenden allgemeinen Formel (1a) oder ein Salz davon:
      Figure 00100001
      wobei der Ring A ein Benzolring ist, welcher 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann (von denen zwei benachbarte aneinander gebunden sein können, um einen Ring zu bilden), welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus einem Halogenatom, einem C1-C6-Alkylrest, welcher mit einem Halogenatom substituiert sein kann, und einem C1-C6-Alkoxyrest; der Ring C ein 5- bis 7-gliedriger Stickstoff enthaltender Ring ist, welcher, abgesehen vom Stickstoffatom, 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom, enthalten kann; der Ring C ferner einen Substituenten enthalten kann (einen Substituenten, ausgewählt aus einem C1-C6-Alkylrest, einer Hydroxylgruppe, einem C1-C6-Alkoxyrest, einem Formylrest, einem C1-C6-Alkylcarbonylrest, einem C1-C6-Alkoxycarbonylrest, einem Carbamoylrest, einem mono- oder disubstituierten C1-C6-Alkylcarbamoylrest, einem C1-C6-Alkylsulfonylrest, einer Aminogruppe, einem mono- oder disubstituierten C1-C6-Alkylaminorest, einem C1-C6-Alkylcarbonylaminorest, einem C1-C6-Alkoxycarbonylaminorest, einem C1-C6-Alkylsulfonylaminorest, einem Oxorest, einem 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest und einem Substituenten der folgenden Formel:
      Figure 00100002
      wobei der Ring D ein 3- bis 7-gliedriger nichtaromatischer heterocyclischer Ring ist, welcher, abgesehen vom Stickstoffatom, 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom, enthalten kann und welcher ferner 1 oder 2 mit Oxo substituierte Kohlenstoffatome enthalten kann); R ein Wasserstoffatom, ein C1-C6-Alkylrest, ein C1-C6-Alkylcarbonylrest oder ein C1-C6-Alkylsulfonylrest ist; und n 2 oder 3 ist.
    • (III) Kondensiertes bicyclisches Pyrimidinderivat gemäß (II) vorstehend oder ein Salz davon, wobei in der allgemeinen Formel (1a) der Ring C durch die allgemeine Formel:
      Figure 00110001
      dargestellt ist, wobei R1 eine Hydroxylgruppe, ein C1-C6-Alkoxyrest, ein Formylrest, ein C1-C6-Alkylcarbonylrest, ein C1-C6-Alkoxycabonylrest, ein Carbamoylrest, ein mono- oder disubstituierter C1-C6-Alkylcarbamoylrest, eine Aminogruppe, ein mono- oder disubstituierter C1-C6-Alkylaminorest, ein C1-C6-Alkylcarbonylaminorest, ein C1-C6-Alkoxycarbonylaminorest, ein C1-C6-Alkylsulfonylaminorest, ein Oxorest, ein 6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Rest oder ein Substituent der folgenden Formel:
      Figure 00110002
      ist, wobei der Ring D ein 3- bis 7-gliedriger nichtaromatischer heterocyclischer Ring ist, welcher, abgesehen vom Stickstoffatom, 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom, enthalten kann und welcher ferner 1 oder 2 mit Oxo substituierte Kohlenstoffatome enthalten kann.
    • (IV) Kondensiertes bicyclisches Pyrimidinderivat gemäß (II) vorstehend oder ein Salz davon, wobei in der allgemeinen Formel (1a) der Ring C durch die allgemeine Formel:
      Figure 00110003
      dargestellt ist, wobei X -O- oder -S(O)q- ist; und q 0, 1 oder 2 ist.
    • (V) Kondensiertes bicyclisches Pyrimidinderivat gemäß (II) vorstehend oder ein Salz davon, wobei in der allgemeinen Formel (1a) der Ring C ein Rest der folgenden Formel:
      Figure 00110004
      ist, wobei R2 ein Wasserstoffatom, ein C1-C6-Alkylrest, ein Formylrest, ein C1-C6-Alkylcarbonylrest, ein C1-C6-Alkoxycarbonylrest, ein Carbamoylrest, ein mono- oder disubstituierter C1-C6-Alkylcarbamoylrest oder ein C1-C6-Alkylsulfonylrest ist; und r 1 oder 2 ist.
    • (VI) Kondensiertes bicyclisches Pyrimidinderivat gemäß (II) vorstehend oder ein Salz davon, wobei in der allgemeinen Formel (1a) der Ring C durch die allgemeine Formel:
      Figure 00120001
      dargestellt ist; wobei R2' eine Acetylgruppe oder eine Methylsulfonylgruppe ist; und r 1 oder 2 ist.
    • (VII) Kondensiertes bicyclisches Pyrimidinderivat gemäß (II) vorstehend oder ein Salz davon, wobei in der allgemeinen Formel (1a) der Ring C durch die allgemeine Formel:
      Figure 00120002
      dargestellt ist.
    • (VIII) Kondensiertes bicyclisches Pyrimidinderivat gemäß (VII) vorstehend oder ein Salz davon, wobei in der vorstehenden allgemeinen Formel (1a) n 3 ist.
    • (IX) Kondensiertes bicyclisches Pyrimidinderivat gemäß (VII) vorstehend oder ein Salz davon, wobei in der allgemeinen Formel (1a) R ein Wasserstoffatom ist und n 3 ist.
    • (X) Tachykininrezeptor-Antagonist, welcher als einen Wirkstoff das kondensierte bicyclische Pyrimidinderivat gemäß einem der vorstehenden Punkte (I) bis (IX) oder ein Salz davon enthält.
    • (XI) NK1-Rezeptor-Antagonist, welcher als einen Wirkstoff das kondensierte bicyclische Pyrimidinderivat gemäß einem der vorstehenden Punkte (I) bis (IX) oder ein Salz davon enthält.
    • (XII) Prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Dysurie, einschließlich gestörter Blasenfunktionen wie erhöhte Harnlassfrequenz und Harninkontinenz, welches als einen Wirkstoff das kondensierte bicyclische Pyrimidinderivat gemäß einem der vorstehenden Punkte (I) bis (IX) oder ein Salz davon enthält.
    • (XIII) Prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Störungen des Verdauungstraktes wie Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, welches als einen Wirkstoff das kondensierte bicyclische Pyrimidinderivat gemäß einem der vorstehenden Punkte (I) bis (IX) oder ein Salz davon enthält.
    • (XIV) Prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen durch Röntgenstrahlen-Aussetzung, Chemotherapie, Schwangerschaft, Migräne, postoperative Schmerzen, verminderte gastrointestinale Motilität und Nebenwirkungen von Medikamenten hervorgerufenes Erbrechen, welches als einen Wirkstoff das kondensierte bicyclische Pyrimidinderivat gemäß einem der vorstehenden Punkte (I) bis (IX) oder ein Salz davon enthält.
    • (XV) Therapeutisches Mittel zur Behandlung von Erkrankungen wie Asthma, Husten, Schmerz, Migräne, Zahnschmerz und rheumathoider Arthritis, welches als einen Wirkstoff das kondensierte bicyclische Pyrimidinderivat gemäß einem der vorstehenden Punkte (I) bis (IX) oder ein Salz davon enthält.
  • DIE BESTE DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung wird nun ausführlich beschrieben.
  • Die Ringe A und B
  • In der allgemeinen Formel (1) bedeuten die Ringe A und B jeweils unabhängig einen Benzolring, welcher 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann (von denen zwei benachbarte aneinander gebunden sein können, um einen Ring zu bilden). Die Substituenten an jedem der Ringe A und B können in jeder möglichen Stellung vorliegen, wobei die Anzahl der Substituenten an jedem Ring von etwa 1 bis 3 variiert. Zwei benachbarte Substituenten davon können aneinander gebunden sein, um einen Ring zu bilden. Beispiele für die Substituenten an den Ringen A und B schließen Halogenatome, C1-C6-Alkylreste, welche mit Halogenatomen substituiert sein können, und C1-C6-Alkoxyreste ein.
  • Beispiele für die Halogenatome schließen ein Floratom, Chloratom und Iodatom ein.
  • Beispiele für die "C1-C6-Alkylreste, welche mit Halogenatomen substituiert sein können", schließen eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Isobutylgruppe, sek.-Butylgruppe, tert.-Butylgruppe, Fluormethylgruppe, Chlormethylgruppe, Brommethylgruppe, Iodmethylgruppe, 1-Fluorethylgruppe, 1-Chlorethylgruppe, 2-Chlorethylgruppe, Difluormethylgruppe, Trifluormethylgruppe, Trichlormethylgruppe und 2,2,2-Trifluorethylgruppe ein.
  • Beispiele für die "C1-C6-Alkoxygruppen" schließen eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, Isobutoxygruppe, sek.-Butoxygruppe und tert.-Butoxygruppe ein.
  • Beispiele für die "Ringe, in welchen zwei benachbarte Substituenten aneinander gebunden sein können, um einen Ring zu bilden", schließen die nachstehenden ein:
    Figure 00140001
  • Ring A
  • Bevorzugte Beispiele für den Ring A sind die durch die der nachstehenden Formeln:
    Figure 00140002
    wobei R3, R4 und R5 jeweils unabhängig ein Floratom, ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe sind.
  • Besonders bevorzugte Beispiele für den Ring A sind die der nachstehenden Formeln:
    Figure 00140003
  • Ring B
  • Bevorzugte Beispiele für den Ring B sind die der nachstehenden Formeln:
    Figure 00150001
    wobei R6, R7 und R8 jeweils unabhängig ein Floratom, ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe sind.
  • Besonders bevorzugte Beispiele für den Ring B sind die nachstehenden Formel:
    Figure 00150002
  • Ring C
  • Der Ring C ist ein 5- bis 7-gliedriger Stickstoff enthaltender Ring, welcher substituiert sein kann und welcher, abgesehen vom Stickstoffatom, 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom, enthalten kann. Beispiele für "5- bis 7-gliedrige Stickstoff enthaltende Ringe, welche, abgesehen vom Stickstoffatom, 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom, enthalten können", schließen 5-gliedrige aromatische heterocyclische Ringe ein, welche, abgesehen von einem Stickstoffatom, 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom, enthalten können (wie Pyrrol-, Imidazol-, Pyrazol-, Triazol- und Tetrazolringe) und 5- bis 7-gliedrige nichtaromatische heterocyclische Ringe, welche, abgesehen vom Stickstoffatom, 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom, enthalten können (wie Tetrahydropyridin-, Dihydropyridin-, Tetrahydropyrazin-, Tetrahydropyrimidin-, Tetrahydropyridazin-, Dihydropyrrol-, Dihydroimidazol-, Dihydropyrazol-, Dihydrooxazol-, Dihydroisooxazol-, Piperidin-, Piperazin-, Hexahydropyrimidin-, Hexahydropyridazin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Homopiperidin-, Homopiperazin-, Pyrrolidin-, Imidazolidin-, Pyrazolidin-, Tetrahydrooxazol-, Tetrahydroisooxazol-Ringe).
  • Beispiele für "fakultative Substituenten am Ring C" schließen einen C1-C6-Alkylrest, eine Hydroxylgruppe, einen C1-C6-Alkoxyrest, eine Formylgruppe, einen C1-C6-Alkylcarbonylrest, einen C1-C6-Alkoxycarbonylrest, eine Carbamoylgruppe, einen mono- oder di-substituierten C1-C6-Alkylcarbamoylrest, einen C1-C6-Alkylsulfonylrest, eine Aminogruppe, einen mono- oder di-substituierten C1-C6-Alkylaminorest, einen C1-C6-Alkylcarbonylaminorest, einen C1-C6-Alkoxycarbonylaminorest, einen C1-C6-Alkylsulfonylaminorest, eine Oxogruppe, einen 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest und einen Rest der nachstehenden Formel:
    Figure 00160001
    ein (wobei der Ring D ein 3- bis 7-gliedriger nicht-aromatischer heterocyclischer Ring ist, welcher, abgesehen vom Stickstoffatom, 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom, enthalten kann und außerdem 1 oder 2 mit Oxo substituierte Kohlenstoffatome enthalten kann).
  • Beispiele für den "C1-C6-Alkylrest" schließen eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Isobutylgruppe, sek.-Butylgruppe und tert.-Butylgruppe ein.
  • Beispiele für den "C1-C6-Alkoxyrest" schließen eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, Isobutoxygruppe, sek.-Butoxygruppe und tert.-Butoxygruppe ein.
  • Beispiele für den "C1-C6-Alkylcarbonylrest" schließen eine Acetylgruppe, Propionylgruppe und Butyrylgruppe ein.
  • Beispiele für den "C1-C6-Alkoxycarbonylrest" schließen eine Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, Isopropoxycarbonylgruppe und t-Butoxycarbonylgruppe ein.
  • Beispiele für den "mono- oder di-substituierten C1-C6-Alkylcarbamoylrest" schließen eine Methylcarbamoylgruppe, Ethylcarbamoylgruppe, Propylcarbamoylgruppe, Isopropylcarbamoylgruppe, t-Butylcarbamoylgruppe, Hexylcarbamoylgruppe, Dimethylcarbamoylgruppe, Diethylcarbamoylgruppe, Dipropylcarbamoylgruppe, Diisopropylcarbamoylgruppe, Dibutylcarbamoylgruppe und Dihexylcarbamoylgruppe ein.
  • Beispiele für den "C1-C6-Alkylsulfonylrest" schließen eine Methylsulfonylgruppe, Ethylsulfonylgruppe und Propylsulfonylgruppe ein.
  • Beispiele für den "mono- oder di-substituierten C1-C6-Alkylaminorest" schließen eine Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe, Propylaminogruppe, Isopropylaminogruppe, t-Butylaminogruppe, Hexylaminogruppe, Dimethylaminogruppe, Diethylaminogruppe, Dipropylaminogruppe, Diisopropylaminogruppe, Dibutylaminogruppe und Dihexylaminogruppe ein.
  • Beispiele für den "C1-C6-Alkylcarbonylaminorest" schließen eine Acetylaminogruppe, Propionylaminogruppe und Butyrylaminogruppe ein.
  • Beispiele für den "C1-C6-Alkoxycarbonylaminorest" schließen eine Methoxycarbonylaminogruppe, Ethoxycarbonylaminogruppe, t-Butoxycarbonylaminogruppe und Hexyloxycarbonylaminogruppe ein.
  • Beispiele für den "C1-C6-Alkylsulfonylaminorest" schließen eine Methylsulfonylaminogruppe und Ethylsulfonylaminogruppe ein.
  • Beispiele für den "6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest" schließen eine Pyridylgruppe, Pyrazylgruppe, Pyrimidylgruppe und Pyridazinylgruppe ein.
  • Beispiele für den "funktionalen Rest, dargestellt durch die nachstehende Formel:
    Figure 00170001
    (wobei der Ring D ein 3- bis 7-gliedriger nicht-aromatischer heterocyclischer Ring ist, welcher, abgesehen vom Stickstoffatom, 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom, enthalten kann und außerdem 1 oder 2 mit Oxo substituierte Kohlenstoffatome enthalten kann)" schließen eine Azetidingruppe, Pyrrolidingruppe, Piperidingruppe, Morpholingruppe, Thiomorpholingruppe, Piperazingruppe, 4-Methylpiperazingruppe, Homopiperazingruppe, 2-Oxopyrrolidingruppe, 3-Oxomorpholingruppe und 2-Oxomorpholingruppe ein.
  • Bevorzugte Beispiele für den Ring C schließen die dargestellt durch die nachstehenden Formeln ein:
    Figure 00180001
  • Von diesen, sind die durch die nachstehenden Formeln dargestellten besonders bevorzugt:
    Figure 00180002
  • Von diesen, sind stärker bevorzugt die der nachstehenden Formel:
    Figure 00180003
  • R
  • R bedeutet ein Wasserstoffatom, einen C1-C6-Alkylrest, einen C1-C6-Alkylcarbonylrest oder einen C1-C6-Alkylsulfonylrest.
  • Beispiele für den "C1-C6-Alkylrest" schließen eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Isobutylgruppe, sek.-Butylgruppe und tert.-Butylgruppe ein.
  • Beispiele für den "C1-C6-Alkylcarbonylrest" schließen eine Acetylgruppe, Propionylgruppe und Butyrylgruppe ein.
  • Beispiele für den "C1-C6-Alkylsulfonylrest" schließen eine Methylsulfonylgruppe, Ethylsulfonylgruppe und Propylsulfonylgruppe ein. Vorzugsweise ist R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder Acetylgruppe. Davon wird ein Wasserstoffatom besonders bevorzugt.
  • m
  • m ist 1 oder 2 und vorzugsweise 1.
  • n
  • n ist 2 oder 3 und vorzugsweise 3.
  • Bevorzugte Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen ein 2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-6-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-5-oxo-4-phenylpyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-6-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-6-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methoxyphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-6-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenhyl)-2-(morpholin-4-yl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxo-2-[4-(pyridin-2-yl)piperazin-1-yl]pyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5‚6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxo-2-[4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl]pyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-(4-formylpiperazin-1-yl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2-(imidazol-1-yl)-4-(2-methylphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxo-2-(1,2,4-tetrazol-1-yl)pyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-[3-(ethoxycarbonyl)piperidin-1-yl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 6-[3,5- Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-(4-ethoxycarbonyl)piperidin-1-yl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 2-[3-(Acetylamino)pyrrolidin-1-yl]-6-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxo-2-[4-(pyrrolidin-1-Spiperidin-1-yl]pyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxo-2-[4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl]pyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-[4-morpholin-4-yl)piperidin-1-yl]-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxo-2-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl]pyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-6-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-4-(2-methylphenyl)-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-e][1,4]diazepin, 9-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-6-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-10-methyl-4-(2-methylphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-10-methyl-4-(2-methylphenyl)-2-[morpholin-4-yl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 10-Acetyl-2-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-(1,1-dioxothiomorpholin-4-yl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 2-(4-Acetylhomopiperazin-1-yl)-6-[3,5-bis(trifluonmethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl]-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 2-(4-Acetylamino)piperidin-1-yl)-6-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin, 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-[4-(methylsulfonylamino)piperidin-1-yl]-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin.
  • Salze
  • Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen die mit anorganischen Säuren, wie Salzsaure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, und mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Stearinsäure und Palmitinsäure, gebildeten Salze ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder die Salze davon können auch in Form von Hydraten oder Solvaten vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst alle Hydrate oder Solvate, welche durch die kondensierten bicyclischen Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (1), einschließlich der vorstehend besonders erwähnten bevorzugten Verbindungen, oder der Salze davon gebildet werden. Beispiele für die Lösungsmittel, welche Solvate bilden können, schließen Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Ethylacetat, Methylenchlorid und Diisopropylether ein.
  • Abgesehen von racemischen Gemischen können die erfindungsgemäßen Verbindungen oder die Salze davon in Form von optisch aktiven Formen, Stereoisomeren oder Atropisomeren bereitgestellt werden.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können verschiedene Syntheseverfahren verwendet werden. Ein gewöhnlich verwendetes Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen oder die Salze davon wird nachstehend beschrieben.
  • Figure 00210001
  • (Schritt 1)
  • In diesem Schritt wird eine Carbonylgruppe in eine Verbindung (a) eingeführt (wobei R9 eine Abgangsgruppe ist, welche später in Schritt 5 des Verfahrens entfernt wird, wie ein Halogenatom, ein C1-C6-Alkylthiorest, ein Arylthiorest, ein C1-C6-Alkylsulfonylrest oder ein Arylsulfonylrest, oder R9 der Ring C ist (der Ring C, wie vorstehend beschrieben)), wobei eine Verbindung (b) erzeugt wird (wobei R9 die vorstehenden Bedeutungen hat; R10 eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine 1-Imidazolylgruppe, eine 4-Nitrophenoxygruppe, eine Imidoyloxysuccinatgruppe, ein C1-C6-Alkoxyrest oder eine Benzyloxygruppe ist). Bei diesem Verfahren wird die Verbindung (b) zuerst durch eine Behandlung der Verbindung (a) mit einer Base und dann Umsetzen des Produktes mit einer Verbindung, welche als eine Quelle für die Carbonylgruppe dient, erzeugt. Die Base zur Verwendung bei diesem Verfahren kann eine sperrige Base, wie Lithiumdiisopropylamid, sein. Das Verfahren wird im allgemeinen bei einer Temperatur von –100°C bis 20°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von –100°C bis –50°C, durchgeführt. Die Verbindung, welche als Quelle für die Carbonylgruppe zur Verwendung bei diesem Verfahren dient, kann ein Halogenid einer Carbonsäure, ein Imidazolid einer Carbonsäure, ein aktiver Ester einer Carbonsäure, ein Säurehydrid, ein Orthoester oder Kohlendioxid sein. Wenn R10 eine Hydroxylgruppe ist, wird die Verbindung (a) zuerst mit der vorstehend beschriebenen Base behandelt und Kohlendioxid wird als Quelle für die Carbonylgruppe verwendet. Das Verfahren wird unter Verwendung einer geeigneten Säure (z. B. Salzsaure) beendet.
  • (Schritt 2)
  • Bei diesem Schritt wird die Verbindung (b) (wobei R9 und R10 die vorstehenden Bedeutungen haben) und die Verbindung (c) (wobei R11 ein Alkoxycarbonylrest, wie eine t-Butoxycarbonylgruppe und Benzyloxycarbonylgruppe, ist und der Ring B wie vorstehend beschrieben ist) einer Kondensation unterworfen, wobei eine Verbindung (d) (wobei R9, R11 und der Ring B die vorstehenden Bedeutungen besitzen) erzeugt wird. Wenn R10 eine Hydroxylgruppe ist, kann ein geeignetes Kondensationsmittel zur Verwendung bei der Kondensation in diesem Schritt Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 3-Ethyl-1-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (EDCI) oder Dimethylimidazoliniumchlorid (DMC) sein. Diese Kondensationsmittel können in Form eines festen Produkts oder einer Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel zugegeben werden. Eine Base, einschließlich Alkalicarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, und tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder 1,8-Bis(dimethylamino)naphthalin, kann bei der Kondensationsreaktion verwendet werden. Das Lösungsmittel zur Verwendung bei der Kondensationsreaktion kann ein inertes Lösungsmittel sein, das an der Umsetzung nicht teilnimmt, einschließlich N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylether, Dimethoxyethan, Ethylacetat und Dichlormethan. Die Kondensation kann bei –20°C bis 80°C durchgeführt werden. Wenn die Verbindung (b) zur Verwendung bei der Kondensation in diesem Schritt ein Halogenid einer Carbonsäure, ein Imidazolid einer Carbonsäure oder ein aktiver Ester einer Carbonsäure ist, in welchem R10 ein Halogenatom, eine 1-Imidazolylgruppe, eine 4-Nitrophenoxygruppe oder eine Imidoyloxysuccinatgruppe ist, kann die Reaktion durch Umsetzung der Reaktionsteilnehmer in Gegenwart oder Abwesenheit einer organischen Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin, oder einer anorganischen Base, wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylether, Dimethoxyethan, Ethylacetat, Toluol oder Dichlormethan, innerhalb von 30 Minuten bis 48 Stunden bei –20°C bis 80°C durchgeführt werden. Wenn R10 ein C1-C6-Esterrest, wie ein Alkoxyrest und eine Benzyloxygruppe, bei der Kondensation in diesem Schritt ist, kann die Reaktion durch Umsetzung der Reaktionsteilnehmer in Gegenwart oder Abwesenheit von Trimethylaluminium oder Titan-tetraisopropoxyd oder in Gegenwart oder Abwesenheit eines sauren oder basischen Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, Natriummethoxid, Kalium-t-butoxid oder Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Xylol, Mesitylen, Pyridin, Chinolin oder Dichlormethan, innerhalb von 30 Minuten bis 48 Stunden bei 15°C bis 150°C durchgeführt werden.
  • (Schritt 3)
  • Bei diesem Schritt wird die Verbindung (d) (wobei R9, R11 und der Ring B die vorstehend bschriebenen Bedeutungen besitzen) von R11 entfernt und cyclisiert, wobei eine Verbindung (e) (wobei R9 und der Ring B die vorstehend beschriebenen Bedeutungen besitzen) erzeugt wird. Das Entfernen von R11 kann durch Behandeln der Verbindung (d) mit einer Säure, wie Salzsäure (welche in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Ethylacetat und 1,4-Dioxan gelöst werden kann) und Trifluoressigsäure, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Ethylacetat und 1,4-Dioxan, während 30 Minuten bis 24 Stunden bei 0 bis 50°C durchgeführt werden. Die anschließende Cyclisierung kann durch Ermöglichen der Umsetzung in Gegenwart oder Abwesenheit einer organischen Base, wie Natrium-tert.-butoxid oder Kalium-tert.-butoxid, oder einer anorganischen Base, wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Natriumacetat, in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Xylol, Mesitylen, Pyridin, Chinolin oder Dichlormethan, während 30 Minuten bis 48 Stunden bei 0°C bis 150°C durchgeführt werden.
  • (Schritt 4)
  • Bei diesem Schritt wird der Verbindung (e) (wobei R9 und der Ring B die vorstehenden Bedeutungen besitzen) und einer Verbindung (f) (wobei der Ring A die vorstehenden Bedeutungen besitzt, Y ein Halogenatom, OSO2R12 (wobei R12 ein C1-C6-Alkylrest ist, welcher mit Halogenatomen substituiert sein kann), B(R13)2 (wobei die beiden R13-Substituenten jeweils unabhängig eine Hydroxylgruppe, einen C1-C6-Alkylrest oder einen C1-C6-Alkoxyrest sind, oder die R13-Substituenten aneinander gebunden sein können, um einen Ring zu bilden), Li, MgBr oder ZuCl ist) entweder eine Kreuzkupplungsumsetzung in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, wie eines Palladium- oder Nickelkomplexes, oder eine Grignardreaktion ermöglicht, wobei eine Verbindung (g) (wobei R9 und die Ringe A und B die vorstehenden Bedeutungen besitzen) erzeugt wird. Vorzugsweise wird das Verfahren unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels verwendet, welches an dem Verfahren nicht teilnimmt. Beispiele für das Lösungsmittel schließen N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan, Toluol, Ethanol oder Wasser ein. Diese Lösungsmittel können einzeln oder im Gemisch miteinander in einem beliebigen Verhältnis verwendet werden. Beispiele für die Palladiumkomplexe zur Verwendung bei dem Verfahren schließen Palladiumchlorid, Palladiumacetat, Palladium-acetylacetonat und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium ein. Beispiele für die Nickelkomplexe zur Verwendung bei dem Verfahren schließen Bis(acetylacetonato)nickel, Bis(1,5-cyclooctadien)nickel und Tetrakis(triphenylphosphin)nickel ein. Jeder dieser Palladium- oder Nickelkomplexe wird in einer Menge von 0,001 bis 1 Äquivalent, vorzugsweie in einer Menge von 0,01 bis 0,1 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (e), verwendet. Wenn es erwünscht ist, einen Liganden für den Palladium- oder Nickelkomplex bei dem Verfahren zu verwenden, kann der Ligand Triphenylphosphin, Tri-o-tolylphosphin, Tri-2-furylphosphin, 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan, 1,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocen oder 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl sein. Jeder dieser Liganden wird in einer Menge von 0,2 bis 5 Äquivalenten, vorzugsweise in einer Menge von 0,3 bis 3 Äquivalenten, bezogen auf den Palladium- oder Nickelkomplex, verwendet. Vorzugsweise wird das Verfahren in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt. Unter solchen Basen sind organische Basen, einschließlich Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Lutidin und Kollidin, und anorganische Basen, einschließlich Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Cäsiumcarbonat und Trikaliumphosphat. Jede dieser Basen wird in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalenten, vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (e), verwendet. Die Kreuzkupplungsreaktion bei diesem Schritt wird durch Umsetzung der Reaktionsteilnehmer während 30 Minuten bis 24 Stunden bei 15 bis 150°C, vorzugsweise bei 50 bis 120°C, durchgeführt.
  • (Schritt 5)
  • Bei diesem Schritt wird die Verbindung (g) (wobei R9 und die Ringe A und B die vorstehenden Bedeutungen besitzen) mit einer Verbindung (h) umgesetzt, wobei eine Verbindung (i) (wobei die Ringe A und B die vorstehenden Bedeutungen besitzen) erzeugt wird. (Dieser Schritt wird weggelassen, wenn R9 der Ring C ist). Das Verfahren kann unter Verwendung der Verbindung (h) in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (g), und Umsetzen in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base während 30 Minuten bis 24 Stunden bei 80 bis 200°C, vorzugsweise bei 100 bis 150°C, durchgeführt werden. Eine Base, einschließlich organische Basen, wie Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Lutidin, Kollidin und N,N-Dimethylanilin, und anorganische Basen, wie Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Cäsiumcarbonat und Trikaliumphosphat, kann vorteilhafterweise verwendet werden. Wenn es erwünscht ist, ein Lösungsmittel zu verwenden, kann das Lösungsmittel jedes inerte Lösungsmittel sein, welches bei der Umsetzung nicht teilnimmt, einschließlich N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Sulfolan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Xylol, Toluol, Ethanol oder Wasser.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) können auf übliche Weise (z. B. Extrahieren, Umkristallisieren, Destillieren und Chromatographieren) isoliert/gereinigt werden. Wenn die erhaltenen Verbindungen dazu neigen, Salze zu bilden, können die Salze nach üblichen Verfahren oder äquivalenten Verfahren (zum Beispiel Neutralisieren) hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) oder die Salze davon wirken als Tachykininrezeptor-Antagonisten, und insbesondere als NK1-Rezeptor-Antagonisten, und sie sind deshalb nützlich:
    als prophylaktische oder therapeutische Mittel gegen Dysurie, einschließlich gestörter Blasenfunktionen, wie erhöhte Harnlassfrequenz und Harninkontinenz;
    als prophylaktische oder therapeutische Mittel gegen Störungen des Verdauungstraktes wie Colitis ulcerosa und Morbus Crohn;
    als prophylaktische oder therapeutische Mittel gegen durch Röntgenstrahlen-Aussetzung, Chemotherapie, Schwangerschaft, Migräne, postoperative Schmerzen, verminderte gastrointestinale Motilität und Nebenwirkungen von Medikamenten hervorgerufenes Erbrechen; und
    als therapeutische Mittel gegen Asthma, Husten, Schmerz, Migräne, Zahnschmerz, rheumatoide Arthritis und andere Erkrankungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) oder die Salze davon können allein verwendet werden oder sie können zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen zu Arzneimittel verarbeitet werden. Typischerweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, Exzipienten (wie Stärke, Lactose, Calciumphosphat und Calciumcarbonat), Gleitmitteln (wie Magnesiumstearat, Calciumstearat Talk und Stearinsäure), Bindemitteln (wie Stärke, Cellulosekristalle, Carboxymethylcellulose, Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon und Alginsäure), Sprengmitteln (wie Talk, Carboxymethylcellulose und Calcium) und Verdünnungsmitteln (wie physiologischer Kochsalzlösung und wässrigen Lösungen von Glucose, Mannit und Lactose) gemischt werden. Unter Verwendung von üblichen Verfahren können die erfindungsgemäßen Verbindungen zu Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, feinen Granulaten, Ampullen oder Injektionen für eine orale oder parenterale Verabreichung hergestellt werden. Obwohl die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen (1) oder der Salze davon von dem Typ des Salzes, der Art der Verabreichung und dem Alter und den Krankheiten der Patienten abhängen können, liegt eine typische Dosis für Menschen und andere Säugetiere, zum Beispiel, im Bereich von 0,0001 bis 300 mg/kg/Tag, gemessen an der Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen (1) oder der Salze davon. Die Verbindungen (1) oder die Salze davon können in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen täglich verabreicht werden.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird nun ausführlich unter Bezugnahme auf Beispiele, Bezugsbeispiele und Testbeispiele und auch durch ein Beispiel für ein Herstellungsverfahren eines Ausgangsmaterials für die erfindungsgemäßen Verbindungen (1), welches auch eine neue Verbindung ist, beschrieben.
  • <Bezugsbeispiel 1>
    Figure 00270001
  • Zu einer Tetrahydrofuranlösung von Lithiumdiisopropylamid (welche durch Verdünnen von Diisopropylamin (3,0 ml) mit Tetrahydrofuran (25 ml), gefolgt von der Zugabe von n-Butyllithium (13,6 ml, 1,52 Mol/l Hexanlösung) bei –20°C und 1-stündiges Rühren bei –20°C hergestellt wurde), wurde bei –78°C eine Tetrahydrofuranlösung von 4,6-Dichlor-2-(methylthio)pyrimidin (2,70 g) (5 ml) zugegeben und das Gemisch 3 Stunden gerührt. Dann wurde durch das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang Kohlendioxidgas geleitet und Wasser zugegeben. Die Temperatur des Gemisches ließ man danach auf Raumtemperatur steigen. Nachdem 2 Mol/l Salzsaure (25 ml) zugegeben wurde, um den pH-Wert auf 1 einzustellen, wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit Toluol gewaschen, wobei 4,6-Dichlor-2-(methylthio)pyrimidin-5-carbonsäure (1,93 g, 58%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 238 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C6H4Cl2N2O2S: 237,9371; gefunden: 237,9383.
  • <Bezugsbeispiel 2>
    Figure 00270002
  • 3-Amino-1-(t-butoxycarbonylamino)propan (5,00 g) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 3,5-(Bistrifluormethyl)benzaldehyd (6,95 g) und 1 Stunde bei 50°C gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde und wurde der erhaltene Rückstand in Methanol (50 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Natriumborhydrid (2,18 g) zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf einem Eisbad abgekühlt und Wasser (5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde gerührt und das Lösungsmittel entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über trockenem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann entfernt, wobei 1-(t-Butoxycarbonylamino)-3-[3,5-(trifluormethyl)benzylamino]propan (11,5 g, 100%) erhalten wurde.
    MS(FAB+)m/z: 401 (M + H+)
    HRMS(FAB+): Berechnet für C17H23F6N2O2: 401,1664; gefunden: 401,1696.
  • <Bezugsbeispiel 3>
    Figure 00280001
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Bezugsbeispiel 1, wurde 3-Amino-1-(t-butoxycarbonylamino)ethan (10,0 g) mit 3,5-(Bistrifluormethyl)benzaldehyd (15,1 g) umgesetzt, wobei 1-(t-Butoxycarbonyl)-3-[3,5-(trifluormethyl)benzylamino]ethan (24,0 g, 100%) erhalten wurde.
    MS(FAB+)m/z: 387 (M + H+)
    HRMS(FAB+): Berechnet für C16H21F6N2O2: 387,1507; gefunden: 387,1494.
  • <Bezugsbeispiel 4>
    Figure 00280002
  • 4,6-Dichlor-2-(methylthio)pyrimidin-5-carbonsäure (Verbindung des Bezugsbeispiels 1; 3,59 g) und N,N-Dimethylformamid (0,2 ml) wurden zu Thionylchlorid (11 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert, wobei ein gelber Rückstand erhalten wurde. Inzwischen wurde 1-(t-Butoxycarbonylamino)-3-[3,5-(trifluormethyl)benzylamino]propan (Verbindung des Bezugsbeispiels 2; 6,61 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) zusammen mit Triethylamin (10 ml) gelöst. Während diese Lösung auf einem Eisbad gekühlt wurde, wurde eine Tetrahydrofuranlösung des vorstehend erhaltenen gelben Rückstands (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde und dann weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Ethylacetat:Hexan = 1:3) gereinigt, wobei N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[3-(t-butoxycarbonylamino)propyl]-4,6-dichlor-2-(methylthio)pyrimidin-5-carbonsäureamid (8,49 g, 91 %) erhalten wurde.
    MS(FAB+)m/z: 621 (M + H+)
    HRMS(FAB+): Berechnet für C23H25C12F6N4O3S: 621,0929; gefunden: 621,0938.
  • <Bezugsbeispiel 5>
    Figure 00290001
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Bezugsbeispiel 4, wurde 4,6-Dichlor-2-(methylthio)pyrimidin-5-carbonsäure (Verbindung des Bezugsbeispiels 1; 5,00 g) mit 1-(t-Butoxycarbonylamino)-2-[3,5-trifluormethyl)benzylamino]ethan (Verbindung des Bezugsbeispiels 3; 8,24 g) umgesetzt, wobei N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[2-(t-butoxycarbonylamino)ethyl]-4,6-dichlor-2-(methylthio)pyrimidin-5-carbonsäureamid (12,0 g, 94%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 606 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C22H22C12F6N4O3S: 606,0694; gefunden: 606,0716.
  • <Bezugsbeispiel 6>
    Figure 00300001
  • 3 Mol/l Chlorwasserstoff-Ethylacetat (20 ml) wurde zu N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[3-(t-butoxycarbonylamino)propyl]-4,6-dichlor-2-(methylthio)pyrimidin-5-carbonsäureamid (Verbindung des Bezugsbeispiels 4; 8,23 g) zugegeben, wobei die Lösung auf einem Eisbad gekühlt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde und dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-(3-aminopropyl)-4,6-dichlor-2-(methylthio)pyrimidin-5-carbonsäureamidhydrochlorid erhalten wurde (7,35 g, 100%).
    MS(FAB+)m/z: 521 (M + H+)
    HRMS(FAB+): Berechnet für C18H17Cl2F6N4OS: 521,0404; gefunden: 521,0399.
  • <Bezugsbeispiel 7>
    Figure 00300002
  • N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-(3-aminopropyl)-4,6-dichlor-2-(methylthio)pyrimidin-5-carbonsäureamidhydrochlorid (Verbindung des Bezugsbeispiels 6; 3,35 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (6 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Kaliumcarbonat (4,15 g) zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Ethylacetat:Hexan = 1:1) gereinigt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-4-chlor-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2-(methylthio)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (2,05 g, 70%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 484 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C18H15ClF6N4OS: 484,0559; gefunden: 484,0598.
  • <Bezugsbeispiel 8>
    Figure 00310001
  • 3 Mol/l Chlorwasserstoff-Ethylacetat (30 ml) wurde zu N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[2-(t-butoxycarbonylamino)ethyl]-4,6-dichlor-2-(methylthio)pyrimidin-5-carbonsäureamid (Verbindung des Bezugsbeispiels 5; 11,8 g) zugegeben, wobei die Lösung auf einem Eisbad gekühlt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde und dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der erhaltene Rückstand in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Kaliumcarbonat (5,37 g) zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Ethylacetat:Hexan = 2:1) gereinigt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-4-chlor-2-(methylthio)-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-e][1,4]diazepin (6,22 g, 68%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 470 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C17H13ClF6N4OS: 470,0403; gefunden: 470,0385.
  • <Bezugsbeispiel 9>
    Figure 00310002
  • 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-4-chlor-5‚6,7,8,9,10-hexahydro-2-(methylthio)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 7; 1,50 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (6 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Natriumhydrid (185 mg, 60%ige Ölsuspension) zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Methyliodid (0,4 ml) zugegeben und das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Ethylacetat:Hexan = 1:1) gereinigt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-4-chlor-5,6,7,8,9,10-hexahydro-10-methyl-2-(methylthio)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (1,36 g, 88%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 498 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C19H17ClF6N4OS: 498,0716; gefunden: 498,0746.
  • <Bezugsbeispiel 10>
    Figure 00320001
  • Phenylborsäure (732 mg), Tetakis(triphenylphosphin)palladium (289 mg), Toluol (15 ml), 1,4-Dioxan (8 ml) und eine 2 Mol/l wässrige Natriumcarbonatlösung (15 ml) wurden zu 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-4-chlor-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2-(methylthio)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 7; 2,43 g) zugegeben. Das Gemisch wurde unter einem Strom von Argongas 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit einer 2 Mol/l wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der erhaltene Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Ethylacetat:Hexan = 1:1) gereinigt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2-(methylthio)-5-oxo-4-phenylpyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (2,63 g, 100%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 526 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C24H20F6N4OS: 526,1262; gefunden: 526,1262.
  • <Bezugsbeispiel 11>
    Figure 00330001
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Bezugsbeispiel 10, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-4-chlor-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2-(methylthio)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 7; 2,43 g) mit 4-Fluorphenylborsäure (840 mg) umgesetzt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2-(methylthio)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (2,49 g, 91%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 544 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C24H19F7N4OS: 544,1168; gefunden: 544,1165.
  • <Bezugsbeispiel 12>
    Figure 00330002
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Bezugsbeispiel 10, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-4-chlor-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2-(methylthio)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 7; 2,43 g) mit 2-Methoxyphenylborsäure (912 mg) umgesetzt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methoxyphenyl)-2-(methylthio)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (2,47 g, 89%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 556 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C25H22F6N4O2S: 556,1368; gefunden: 556,1339.
  • <Bezugsbeispiel 13>
    Figure 00340001
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Bezugsbeispiel 10, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-4-chlor-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2-(methylthio)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 7; 485 mg) mit 2-Methylphenylborsäure (163 mg) umgesetzt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(methylthio)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (540 mg, 100%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 540 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C25H22F6N4OS: 540,1419; gefunden: 540,1390.
  • <Bezugsbeispiel 14>
    Figure 00340002
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Bezugsbeispiel 10, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-4-chlor-2-(methylthio)-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-e][1,4]diazepin (Verbindung des Bezugsbeispiels 8; 2,36 g) mit 2-Methylphenylborsäure (816 mg) umgesetzt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzy]-4-(2-methylphenyl)-2-(methylthio)-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-e][1,4]diazepin (2,63 g, 100%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 526 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C24H20F6N4OS: 526,1262; gefunden: 526,1232.
  • <Bezugsbeispiel 15>
    Figure 00350001
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Bezugsbeispiel 10, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-4-chlor-5,6,7,8,9,10-hexahydro-10-methyl-2-(methylthio)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 9; 1,25 g) mit 2-Methylphenylborsäure (410 mg) umgesetzt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-10-methyl-4-(2-methylphenyl)-2-(methylthio)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (1,39 g, 100%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 554 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C26H24F6N4OS: 554,1575; gefunden: 554,1599.
  • <Bezugsbeispiel 16>
    Figure 00350002
  • 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2-(methylthio)-5-oxo-4-phenylpyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 10; 2,46 g) wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst. Während die Lösung auf einem Eisbad gekühlt wurde, wurde 3-Chlorbenzoesäure (2,42 g) zugegeben und das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Ethylacetat:Hexan = 2:1) gereinigt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2-(methylsulfonyl)-5-oxo-4-phenylpyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (1,84 g, 71%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 558 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C24H20F6N4O3S: 558,1160; gefunden: 558,1193.
  • <Bezugsbeispiel 17>
    Figure 00360001
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Bezugsbeispiel 16, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2-(methylthio)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 11; 2,21 g) verwendet, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-4-(4-fluorphenyl)-5‚6,7,8,9,10-hexahydro-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (2,10 g, 90%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 576 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C24H19F7N4O3S: 576,1066; gefunden: 576,1104.
  • <Bezugsbeispiel 18>
    Figure 00360002
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Bezugsbeispiel 16, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methoxyphenyl)-2-(methylthio)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 12; 2,24 g) verwendet, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (2,09 g, 88%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 588 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C25H22F6N4O4S: 588,1266; gefunden: 588,1238.
  • <Bezugsbeispiel 19>
    Figure 00370001
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Bezugsbeispiel 16, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(methylthio)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 13; 490 mg) verwendet, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (335 mg, 65%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 572 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C25H22F6N4O3S: 572,1317; gefunden: 572,1290.
  • <Bezugsbeispiel 20>
    Figure 00370002
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Bezugsbeispiel 16, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-4-(2-methylphenyl)-2-(methylthio)-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-e][1,4]diazepin (Verbindung des Bezugsbeispiels 14; 2,50 g) verwendet, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-e][1,4]diazepin (410 mg, 15%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 558 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C24H20F6N4O3S: 558,1160; gefunden: 558,1156.
  • <Bezugsbeispiel 21>
    Figure 00380001
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Bezugsbeispiel 16, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-10-methyl-4-(2-methylphenyl)-2-(methylthio)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 15; 1,37 g) verwendet, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8‚9,10-hexahydro-10-methyl-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (1,24 g, 86%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 586 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C26H24F6N4O3S: 586,1473; gefunden: 586,1436.
  • <Beispiel 1>
    Figure 00380002
  • 1-Acetylpiperazin (23,1 mg), Diisopropylethylamin (0,1 ml) und 1,4-Dioxan (1 ml) wurden zu 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2-(methylsulfonyl)-5-oxo-4-phenylpyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 16; 83,8 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Ethylacetat:Methanol = 10:1) gereinigt, wobei 2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-6-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-5-oxo-4-phenylpyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (63,0 mg, 69%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 606 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C29H28F6N6O2: 606,2178; gefunden: 606,2158.
  • <Beispiel 2>
    Figure 00390001
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Beispiel 1, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 17; 86,5 mg) mit 1-Acetylpiperazin (23,1 mg) umgesetzt, wobei 2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-6-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (76,4 mg, 82%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 624 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C29H27F7N6O2: 624,2084; gefunden: 624,2070.
  • <Beispiel 3>
    Figure 00390002
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Beispiel 1, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 18; 88,3 mg) mit 1-Acetylpiperazin (23,1 mg) umgesetzt, wobei 2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-6-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methoxyphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (77,3 mg, 81%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 636 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C30H30F6N6O3: 636,2284; gefunden: 636,2323.
  • <Beispiel 4>
    Figure 00400001
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Beispiel 1, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 19; 85,9 mg) mit 1-Acetylpiperazin (23,1 mg) umgesetzt, wobei 2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-6-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (70,0 mg, 75%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 620 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C30H30F6N6O2: 620,2334; gefunden: 620,2319.
  • <Beispiel 5>
    Figure 00400002
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Beispiel 1, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 19; 85,9 mg) mit Morpholin (15,7 mg) umgesetzt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(morpholin-4-yl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (87,8 mg, 100%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 579 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C28H27F6N5O2: 579,2069; gefunden: 579,2051.
  • <Beispiel 6>
    Figure 00410001
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Beispiel 1, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 19; 85,9 mg) mit 1-(Pyridin-2-yl)piperazin (29,4 mg) umgesetzt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxo-2-[4-(Pyridin-2-yl)piperazin-1-yl]pyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (95,7 mg, 97%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 655 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C33H31F6N7O: 655,2494; gefunden: 655,2512.
  • <Beispiel 7>
    Figure 00410002
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Beispiel 1, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 19; 85,9 mg) mit 1-(Pyrimidin-2-yl)piperazin (30,0 mg) umgesetzt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxo-2-[4-(Pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl]pyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (48,1 mg, 49%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 656 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C32H30F6N8O: 656,2447; gefunden: 656,2435.
  • <Beispiel 8>
    Figure 00420001
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Beispiel 1, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 19; 85,9 mg) mit 1-Formylpiperazin (20,6 mg) umgesetzt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-(4-formylpiperazin-1-yl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (5,6 mg, 6%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 606 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C29H28F6N6O2: 606,2178; gefunden: 606,2214.
  • <Beispiel 9>
    Figure 00420002
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Beispiel 1, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 19; 85,9 mg) mit dem Natriumsalz von Imidazol (16,2 mg) umgesetzt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2-(imidazol-1-yl)-4-(2-methylphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (61,0 mg, 73%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 560 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C27H22F6N6O: 560,1759; gefunden: 560,1727.
  • <Beispiel 10>
    Figure 00430001
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Beispiel 1, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 19; 85,9 mg) mit dem Natriumsalz von 1,2,4-Tetrazol (16,4 mg) umgesetzt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxo-2-(1,2,4-tetrazol-1-yl)pyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (81,1 mg, 96%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 561 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C26H21F6N7O: 561,1712; gefunden: 561,1702.
  • <Beispiel 11>
    Figure 00430002
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Beispiel 1, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 19; 85,9 mg) mit 3-(Ethoxycarbonyl)piperidin (28,3 mg) umgesetzt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-[3-(ethoxycarbonyl)piperidin-1-yl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1‚5]diazocin (76,0 mg, 78%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 649 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C32H33F6N5O3: 649,2488; gefunden: 649,2511.
  • <Beispiel 12>
    Figure 00440001
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Beispiel 1, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 19; 85,9 mg) mit 4-(Ethoxycarbonyl)piperidin (28,3 mg) umgesetzt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-[4-(ethoxycarbonyl)piperidin-1-yl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (97,0 mg, 100%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 649 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C32H33F6N5O3: 649,2488; gefunden: 649,2565.
  • <Beispiel 13>
    Figure 00440002
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Beispiel 1, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 19; 85,9 mg) mit 3-(Acetylamino)pyrrolidin (23,1 mg) umgesetzt, wobei 2-[3-(Acetylamino)pyrrolidin-1-yl]-6-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-5‚6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (92,6 mg, 99%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 620 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C30H30F6N6O2: 620,2334; gefunden: 620,2325.
  • <Beispiel 14>
    Figure 00450001
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Beispiel 1, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 19; 85,9 mg) mit 4-(Dimethylamino)piperidin (23,1 mg) umgesetzt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (80,5 mg, 86%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 620 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C31H34F6N6O: 620,2698; gefunden: 620,2662.
  • <Beispiel 15>
    Figure 00450002
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Beispiel 1, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 19; 85,9 mg) mit 4-(Pyrrolidin-1-yl)piperidin (27,8 mg) umgesetzt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxo-2-[4-(pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl]pyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (89,5 mg, 92%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 646 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C33H36F6N6O: 646,2855; gefunden: 646,2825.
  • <Beispiel 16>
    Figure 00460001
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Beispiel 1, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 19; 85,9 mg) mit 4-(Piperidin-1-yl)piperidin (30,3 mg) umgesetzt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxo-2-[4-(Piperidin-1-yl)Piperidin-1-yl]pyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (85,3 mg, 86%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 660 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C34H38F6N6O: 660,3011; gefunden: 660,3026.
  • <Beispiel 17>
    Figure 00460002
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Beispiel 1, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 19; 85,9 mg) mit 4-(Morpholin-4-yl)piperidin (30,7 mg) umgesetzt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-[4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl]-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (86,5 mg, 87%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 662 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C33H36F6N6O2: 662,2804; gefunden: 662,2798.
  • <Beispiel 18>
    Figure 00470001
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Beispiel 1, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 19; 85,9 mg) mit 4-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)piperidin (30,3 mg) umgesetzt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxo-2-[4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl]pyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (96,0 mg, 97%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 660 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C33H34F6N6O2: 660,2647; gefunden: 660,2648.
  • <Beispiel 19>
    Figure 00470002
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Beispiel 1, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-(methylsulfonyl)-4-(2-methylphenyl)-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-e][1,4]diazepin (Verbindung des Bezugsbeispiels 20; 83,8 mg) mit 1-Acetylpiperazin (23,1 mg) umgesetzt, wobei 2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-6-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-4-(2-methylphenyl)-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-e][1,4]diazepin (43,8 mg, 46%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 606 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet fürr C29H28F6N6O2: 606,2178; gefunden: 606,2166.
  • <Beispiel 20>
    Figure 00480001
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Beispiel 1, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-10-methyl-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 21; 88,0 mg) mit 1-Acetylpiperazin (23,1 mg) umgesetzt, wobei 9-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-6-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-10-methyl-4-(2-methylphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (78,6 mg, 83%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 634 (M+)
  • <Beispiel 21>
    Figure 00480002
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Beispiel 1, wurde 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-10-methyl-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 21; 88,0 mg) mit Morpholin (15,7 mg) umgesetzt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-10-methyl-4-(2-methylphenyl)-2-(morpholin-4-yl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (81,8 mg, 92%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 593 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C29H29F6N5O2: 593,2225; gefunden: 593,2189.
  • <Beispiel 22>
    Figure 00490001
  • 1-Acetylpiperazin (23,1 mg), Diisopropylethylamin (0,1 ml) und 1,4-Dioxan (1 ml) wurden zu 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrlmido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 19; 85,9 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, Eisessig (0,5 ml) und Pyridin (0,1 ml) zugegeben und dann 3 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäure (Ethylacetat:Methanol = 10:1) gereinigt, wobei 10-Acetyl-2-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (90,2 mg, 91%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 662 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C32H32F6N6O3: 662,2440; gefunden: 662,2435.
  • <Beispiel 23>
    Figure 00490002
  • Thiomorpholin (18,6 mg), Diisopropylethylamin (0,1 ml) und 1,4-Dioxan (1 ml) wurden zu 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 19; 85,9 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurden Tetrahydrofuran (1 ml) und 3-Chlorbenzoesäure (77,7 mg) zugegeben und das Gemisch weiter 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Ethylacetat) gereinigt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-(1,1-dioxothiomorpholin-4-yl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (55,4 mg, 59%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 627 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C28H27F6N5O3S: 627,1739; gefunden: 627,1745.
  • <Beispiel 24>
    Figure 00500001
  • 1-(t-Butoxycarbonyl)homopiperazin (36,1 mg), Diisopropylethylamin (0,1 ml) und 1,4-Dioxan (1 ml) wurden zu 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 19; 85,9 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und 3 Mol/l Chlorwasserstoff/Ethylacetat (1 ml) zugegeben, wobei der Rückstand auf einem Eisbad gekühlt wurde. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und dann weiter 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Tetrahydrofuran (1 ml) gelöst. Während der Rückstand auf einem Eisbad gekühlt wurde, wurden Triethylamin (0,1 ml) und Eisessig (0,05 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Ethylacetat:Methanol = 10:1) gereinigt, wobei 2-(4-Acetylhomopiperazin-1-yl)-6-[3,5- bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (70,7 mg, 74%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 634 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C31H32F6N6O2: 634,2491; gefunden: 634,2483.
  • <Beispiel 25>
    Figure 00510001
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Beispiel 24, wurden 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 19; 85,9 mg), 1-(t-Butoxycarbonyl)piperazin (33,5 mg) und Methylsulfonylchlorid (0,04 ml) umgesetzt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl]-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (74,1 mg, 75%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 656 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C29H30F6N6O3S: 656,2004; gefunden: 656,1992.
  • <Beispiel 26>
    Figure 00510002
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Beispiel 24, wurden 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 19; 85,9 mg), 4-(t- Butoxycarbonylamino)piperidin (36,1 mg) und Essigsäureanhydrid (0,05 ml) umgesetzt, wobei 2-[4-(Acetylamino)piperidin-1-yl]-6-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (71,2 mg, 75%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 634 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C31H32F6N6O2: 634,2491; gefunden: 634,2483.
  • <Beispiel 27>
    Figure 00520001
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Beispiel 24, wurden 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-(methylsulfonyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 19; 85,9 mg), 4-(t-Butoxycarbonylamino)piperidin (36,1 mg) und Methansulfonylchlorid (0,04 ml) umgesetzt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methylphenyl)-2-[4-(methylsulfonylamino)piperidin-1-yl]-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (45,2 mg, 45%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 670 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C30H32F6N6O3S: 670,2161; gefunden: 670,2151.
  • <Beispiel 28>
    Figure 00520002
  • Auf eine ähnliche Weise, wie in Beispiel 23, wurden 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2-(methylsulfonyl)-4-(2-methoxyphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (Verbindung des Bezugsbeispiels 12; 118 mg) und Thiomorpholin (100 mg) umgesetzt, wobei 6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-(1,1-dioxothiomorpholin-4-yl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-(2-methoxyphenyl)-5-oxopyrimido[4,5-b][1,5]diazocin (76,9 mg, 59%) erhalten wurde.
    MS(EI)m/z: 643 (M+)
    HRMS(EI): Berechnet für C28H27F6N5O4S: 643,1688; gefunden: 643,1702.
  • Der Beweis für die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend unter Bezugnahme auf Testbeispiele bereitgestellt.
  • <Testbeispiele>
  • (1) Test als NK1-Rezeptor-Antagonist
  • Als Verfahren des Tests wurde das durch S. Dion et al. (Dion et al., Life Sciences 41 (1987): 2269) vorgeschlagene Verfahren verwendet, bei welchem kleinere Modifizierungen durchgeführt wurden.
  • Meerschweinchen wurden durch einen Schlag auf den Kopf betäubt, von der Hauptschlagader ausgeblutet und die Ilea isoliert. Das Ileum wurde in einem Organbad fixiert, welches eine Tyrode-Lösung enthielt, welche bei 32°C gehalten und mit 95% O2 und 5% CO2 begast wurde. Das Ileum wurde einer Ruhespannung von 1 Gramm unterworfen und 20 Minuten vor dem Beginn des Tests ins Gleichgewicht gebracht. Als Kontrolle wurde eine Konzentration-Reaktion-Kurve für die Substanz P in Abwesenheit einer Testverbindung verwendet. Die Wirkung als NK1-Rezeptor-Antagonist einer jeden Testverbindung wurde durch eine Konzentration-Reaktion-Kurve bestimmt, welche durch Vorbehandeln mit mindestens drei Konzentrationen der Testverbindung während 10 Minuten und anschließende Anwendung der Substanz P auf eine kumulative Weise erhalten wurde. Die Kb-Werte wurden gemäß dem Verfahren von Schild bestimmt und die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt (Schild, Brit. J. Pharmacol. 14 (1959): 48).
  • Die Zusammensetzung der Tyrode-Lösung war: NaCl = 136,9, KCl = 2,7, CaCl2·2H2O = 2,5, MgCl2·6H2O = 1,0, NaH2PO4·2H2O = 0,4, NaHCO3 = 11,9, Glucose = 11,1 (mMol/l). Tabelle 1
    Testverbindungen Kb (nMol/l)
    Verbindung des Beispiels 4 0,148
    Verbindung des Beispiels 20 0,324
    Verbindung des Beispiels 21 0,420
    Verbindung des Beispiels 22 0,0794
    Verbindung des Beispiels 28 0,169
    TAK-637* 0,269
    • *Verbindung, die in Beispiel 18 der offengelegten japanischen Patentveröffentlichung Nr. Hei 9-263585 beschrieben ist.
  • Wie aus den Ergebnissen der Tabelle 1 gesehen werden kann, haben die Verbindungen (1) oder die Salze davon bewiesen, wirksame NK1-Rezeptor-Antagonisten zu sein.
  • (2) Zystometrie-Test an Meerschweinchen
  • Als Verfahren wurde das von J. S. Peterson et al. (J. S. Peterson et al., J. Pharmacol. Methods 21 (1989): 231) vorgeschlagene Verfahren verwendet, bei welchem kleine Modifizierungen durchgeführt wurden.
  • Meerschweinchen wurden mit Halothan betäubt und das zehnte thorakale Wirbelband wurde bei jedem Tier abgetrennt. Anschließend wurden beide Harnleiter unterbunden und auf der Nierenseite abgetrennt. In die Blase wurden Polyethylenkatheter eingeführt, um einen Injektionsweg für die physiologische Salzlösung und einen Weg zum Messen des intravesikalen Drucks bereitzustellen. Jedes Tier wurde in einen Ballman-Käfig gebracht und über 2 Stunden dort gelassen. Dann wurde die bei Raumtemperatur vorliegende Salzlösung durch den Blasenkatheter in die Blase mit einer Geschwindigkeit von 6 ml/Stunde injiziert, um den Zystometrie-Test durchzuführen. Wenn die nutzbare Blasenkapazität stabilisiert war, wurde eine Testverbindung in die Jugularvene intravenös verabreicht. Die nutzbare Blasenkapazität ist als das Volumen von injizierter Salzlösung von einem Harnlassen zu dem nächsten definiert. Die Wirkung jeder Testverbindung wurde als Vergrößerung des durchschnittlichen Blasenvolumens bestimmt, welches bezogen auf das durchschnittliche Blasenvolumen, gemessen 30 Minuten vor dem Verabreichen der Testverbindung, und das durchschnittliche Blasenvolumen, gemessen alle 30 Minuten nach dem Verabreichen der Testverbindung, bestimmt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
    Testverbindungen Dosis (i.v.) mg/kg Vergrößerung der Blasenkapazität (%)
    Verbindung des Beispiels 4 0,3 43,0
    TAK-637* 0,3 1 3 12,0 23,8 20,5
    • *Verbindung, die in Beispiel 18 der offengelegten japanischen Patentveröffentlichung Nr. Hei 9-263585 beschrieben ist.
  • Wie aus den Ergebnissen in Tabelle 2 geschlossen werden kann, besitzen die Verbindungen (1) oder die Salze davon eine bessere Fähigkeit die nutzbare Blasenkapazität, sowohl was die Wirksamkeit als auch die maximalen Wirkungen betrifft, zu vergrößern als TAK-637.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Wie beschrieben, wurde die vorliegende Erfindung, basierend auf dem Feststellen geschaffen, dass die neuen kondensierten bicyclischen Pyrimidinderivate und die Salze davon als wirksame Tachykininrezeptor-Antagonisten wirken.
  • Insbesondere haben die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur bewiesen, dass sie als NK1-Rezeptor-Antagonisten wirken, sondern sie haben durch die vorstehenden Testbeispiele auch gezeigt, dass sie bessere Wirkungen als die üblichen Verbindungen aufweisen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben besonders bewiesen, wesentlich stärkere pharmazeutische Wirkungen, verglichen mit TAK-637, einer bekannten Verbindung, zu entfalten, wenn sie auf ihre Wirkungen auf Dysurie, einer durch Tachykinin verursachten Störung, durch Zystometrie getested wurden, während welcher die Fähigkeit einer jeden Verbindung bestimmt wurde, die nutzbare Blasenkapazität bei Meerschweinchen mit gebrochenem Rückenmark zu vergrößern. Kurz gesagt, die erfindungsgemäßen Verbindungen wiesen pharmakologische Wirkungen, vergleichbar mit der bekannten Verbindung TAK-637, bei geringeren Dosierungen auf. Wenn sie mit gleichen Dosierungen verglichen wurden, erbrachten die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich bessere pharmakologische Wirkungen und wiesen höhere maximale Wirkungen auf als TAK-637.
  • Außerdem zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Salze davon eine geringe Toxizität und haben deshalb eine große Sicherheit bewiesen. Demgemäß sind die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Salze davon, welche wirksame Tachykinin-Rezeptoren sind, von besonderem Nutzen bei der Behandlung von verschiedenen pathologischen Zuständen, einschließlich Pollakiurie.

Claims (15)

  1. Kondensiertes bicyclisches Pyrimidinderivat der folgenden allgemeinen Formel (1) oder ein Salz davon
    Figure 00570001
    wobei die Ringe A und B jeweils ein Benzolring sind, welcher 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann (von denen zwei benachbarte aneinander gebunden sein können, um einen Ring zu bilden), welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus einem Halogenatom, einem C1-C6-Alkylrest, welcher mit einem Halogenatom substituiert sein kann, und einem C1-C6-Alkoxyrest; der Ring C ein 5- bis 7-gliedriger Stickstoff enthaltender Ring ist, welcher, abgesehen vom Stickstoffatom, 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom, enthalten kann; der Ring C ferner einen Substituenten enthalten kann (einen Substituenten, ausgewählt aus einem C1-C6-Alkylrest, einer Hydroxylgruppe, einem C1-C6-Alkoxyrest, einem Formylrest, einem C1-C6-Alkylcarbonylrest, einem C1-C6-Alkoxycarbonylrest, einem Carbamoylrest, einem mono- oder disubstituierten C1-C6-Alkylcarbamoylrest, einem C1-C6-Alkylsulfonylrest, einer Aminogruppe, einem mono- oder disubstituierten C1-C6-Alkylaminorest, einem C1-C6-Alkylcarbonylaminorest, einem C1-C6-Alkoxycarbonylaminorest, einem C1-C6-Alkylsulfonylaminorest, einem Oxorest, einem 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest und einem Substituenten der folgenden Formel:
    Figure 00580001
    wobei der Ring D ein 3- bis 7-gliedriger nichtaromatischer heterocyclischer Ring ist, welcher, abgesehen vom Stickstoffatom, 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom, enthalten kann und welcher ferner 1 oder 2 mit Oxo substituierte Kohlenstoffatome enthalten kann); R ein Wasserstoffatom, ein C1-C6-Alkylrest, ein C1-C6-Alkylcarbonylrest oder ein C1-C6-Alkylsulfonylrest ist; m 1 oder 2 ist; und n 2 oder 3 ist.
  2. Kondensiertes bicyclisches Pyrimidinderivat gemäß Anspruch 1 der folgenden allgemeinen Formel (1a) oder ein Salz davon:
    Figure 00580002
    wobei der Ring A ein Benzolring ist, welcher 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann (von denen zwei benachbarte aneinander gebunden sein können, um einen Ring zu bilden), welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus einem Halogenatom, einem C1-C6-Alkylrest, welcher mit einem Halogenatom substituiert sein kann, und einem C1-C6-Alkoxyrest; der Ring C ein 5- bis 7-gliedriger Stickstoff enthaltender Ring ist, welcher, abgesehen vom Stickstoffatom, 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom, enthalten kann; der Ring C ferner einen Substituenten enthalten kann (einen Substituenten, ausgewählt aus einem C1-C6-Alkylrest, einer Hydroxylgruppe, einen C1-C6-Alkoxylrest, einem Formylrest, einem C1-C6-Alkylcarbonylrest, einem C1-C6-Alkoxycarbonylrest, einem Carbamoylrest, einem mono- oder disubstituierten C1-C6-Alkylcarbamoylrest, einem C1-C6-Alkylsulfonylrest, einer Aminogruppe, einem mono- oder disubstituierten C1-C6-Alkylaminorest, einem C1-C6-Alkylcarbonylaminorest, einem C1-C6-Alkoxycarbonylaminorest, einem C1-C6-Alkylsulfonylaminorest, einem Oxorest, einem 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest und einem Substituenten der folgenden Formel:
    Figure 00590001
    wobei der Ring D ein 3- bis 7-gliedriger nichtaromatischer heterocyclischer Ring ist, welcher, abgesehen vom Stickstoffatom, 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom, enthalten kann und welcher ferner 1 oder 2 mit Oxo substituierte Kohlenstoffatome enthalten kann); R ein Wasserstoffatom, ein C1-C6-Alkylrest, ein C1-C6-Alkylcarbonylrest oder ein C1-C6-Alkylsulfonylrest ist; und n 2 oder 3 ist.
  3. Kondensiertes bicyclisches Pyrimidinderivat gemäß Anspruch 2 oder ein Salz davon, wobei in der allgemeinen Formel (1a) der Ring C durch die allgemeine Formel:
    Figure 00590002
    dargestellt ist, wobei R1 eine Hydroxylgruppe, ein C1-C6-Alkoxyrest, ein Formylrest, ein C1-C6-Alkylcarbonylrest, ein C1-C6-Alkoxycarbonylrest, ein Carbamoylrest, ein mono- oder disubstituierter C1-C6-Alkylcarbamoylrest, eine Aminogruppe, ein mono- oder disubstituierter C1-C6-Alkylaminorest, ein C1-C6-Alkylcarbonylaminorest, ein C1-C6-Alkoxycarbonylaminorest, ein C1-C6-Alkylsulfonylaminorest, ein Oxorest, ein 6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Rest oder ein Substituent der folgenden Formel:
    Figure 00600001
    ist, wobei der Ring D ein 3- bis 7-gliedriger nichtaromatischer heterocyclischer Ring ist, welcher, abgesehen vom Stickstoffatom, 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom, enthalten kann und welcher ferner 1 oder 2 mit Oxo substituierte Kohlenstoffatome enthalten kann.
  4. Kondensiertes bicyclisches Pyrimidinderivat gemäß Anspruch 2 oder ein Salz davon, wobei in der allgemeinen Formel (1a) der Ring C durch die allgemeine Formel:
    Figure 00600002
    dargestellt ist, wobei X -O- oder -S(O)q- ist; und q 0, 1 oder 2 ist.
  5. Kondensiertes bicyclisches Pyrimidinderivat gemäß Anspruch 2 oder ein Salz davon, wobei in der allgemeinen Formel (1a) der Ring C ein Rest der folgenden Formel:
    Figure 00600003
    ist, wobei R2 ein Wasserstoffatom, ein C1-C6-Alkylrest, ein Formylrest, ein C1-C6-Alkylcarbonylrest, ein C1-C6-Alkoxycarbonylrest, ein Carbamoylrest, ein mono- oder disubstituierter C1-C6-Alkylcarbamoylrest oder ein C1-C6-Alkylsulfonylrest ist; und r 1 oder 2 ist.
  6. Kondensiertes bicyclisches Pyrimidinderivat gemäß Anspruch 2 oder ein Salz davon, wobei in der allgemeinen Formel (1a) der Ring C durch die allgemeine Formel:
    Figure 00610001
    dargestellt ist; wobei R2' eine Acetylgruppe oder eine Methylsulfonylgruppe ist; und r 1 oder 2 ist.
  7. Kondensiertes bicyclisches Pyrimidinderivat gemäß Anspruch 2 oder ein Salz davon, wobei in der allgemeinen Formel (1a) der Ring C durch die allgemeine Formel:
    Figure 00610002
    dargestellt ist.
  8. Kondensiertes bicyclisches Pyrimidinderivat gemäß Anspruch 7 oder ein Salz davon, wobei in der allgemeinen Formel (1a) n 3 ist.
  9. Kondensiertes bicyclisches Pyrimidinderivat gemäß Anspruch 7 oder ein Salz davon, wobei in der allgemeinen Formel (1a) R ein Wasserstoffatom ist und n 3 ist.
  10. Tachykininrezeptor-Antagonist, welcher als einen Wirkstoff das kondensierte bicyclische Pyrimidinderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein Salz davon enthält.
  11. NK1-Rezeptor-Antagonist, welcher als einen Wirkstoff das kondensierte bicyclische Pyrimidinderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein Salz davon enthält.
  12. Prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Dysurie, einschließlich gestörter Blasenfunktionen wie erhöhte Harnlassfrequenz und Harninkontinenz, welches als einen Wirkstoff das kondensierte bicyclische Pyrimidinderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein Salz davon enthält.
  13. Prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Störungen des Verdauungstraktes wie Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, welches als einen Wirkstoff das kondensierte bicyclische Pyrimidinderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein Salz davon enthält.
  14. Prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen durch Röntgenstrahlen-Aussetzung, Chemotherapie, Schwangerschaft, Migräne, postoperative Schmerzen, verminderte gastrointestinale Motilität und Nebenwirkungen von Medikamenten hervorgerufenes Erbrechen, welches als einen Wirkstoff das kondensierte bicyclische Pyrimidinderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein Salz davon enthält.
  15. Therapeutisches Mittel zur Behandlung von Erkrankungen wie Asthma, Husten, Schmerz, Migräne, Zahnschmerz und rheumathoider Arthritis, welches als einen Wirkstoff das kondensierte bicyclische Pyrimidinderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein Salz davon enthält.
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