DE60218340T2

DE60218340T2 - 5,6-diaryl-pyrazineamidderivate als cb1 antagonisten

Info

Publication number: DE60218340T2
Application number: DE60218340T
Authority: DE
Inventors: Anna Ingrid Kristina Berggren; Stig Jonas Bostrom; Stig Thomas Elebring; Peter Greasley; Emma Terricabras; Johan Michael Wilstermann
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-12-19
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2007-11-29
Anticipated expiration: 2022-12-19
Also published as: DE60218340D1; NZ533275A; CA2469786A1; IS7314A; EP1458690B1; HUP0402026A2; SE0104330D0; NO20043022L; AR038044A1; TW200410694A; CO5590917A2; CN1620438A; US20050032808A1; EP1458690A1; JP2005517655A; PL369731A1; ATE354570T1; HUP0402026A3; BR0214989A; RU2004116916A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Pyrazincarbonsäureamidverbindungen der Formel I, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, ihre Verwendung bei der Behandlung von Obesitas und psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen, Verfahren zu ihrer therapeutischen Anwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
Hintergrund der Erfindung
Es ist bekannt, daß bestimmte CB₁-Modulatoren (die als Antagonisten bzw. inverse Agonisten bekannt sind) bei der Behandlung von Obesitas und psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen von Nutzen sind (WO 01/70700 und EP 656354 ). Es besteht jedoch ein Bedarf an CB₁-Modulatoren mit verbesserten physikochemischen Eigenschaften und/oder DMPK-Eigenschaften und/oder pharmakodynamischen Eigenschaften.
Pyrazincarbonsäureamide mit antithrombotischen Eigenschaften wurden beschrieben (WO 92/02513). Die in diesem Dokument beschriebenen Verbindungen sind von den Verbindungsansprüchen der vorliegenden Verbindung ausgenommen. 5,6-Diphenyl-2-pyrazincarbonsäure ist in CH 458 361 offenbart.
Beschreibung der Erfindung
Die Beschreibung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate und kristalline Formen, in denen
R¹ und R² unabhängig voneinander für:
eine C_1-6-Alkylgruppe;
eine (Amino)-C_1-4-alkylgruppe, in welcher der Aminorest gegebenenfalls durch eine oder mehrere C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist;
eine gegebenenfalls substituierte nichtaromatische C_3-15-carbocyclische Gruppe;
eine (C_3-12-Cycloalkyl)-C_1-3-alkylgruppe;
eine Gruppe -(CH₂)_r(Phenyl)_s, in welcher r für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, s für 1 steht und, wenn r für 0 steht, s für 1 oder 2 steht, und die Phenylgruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine, zwei oder drei durch Z wiedergegebene Gruppen substituiert sind;
Naphthyl;
Anthracenyl;
eine gesättigte 5- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem der folgenden: einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom oder einem weiteren Stickstoffatom, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere C_1-3-Alkylgruppen, Hydroxy oder Benzyl substituiert ist;
1-Adamantylmethyl;
eine Gruppe -(CH₂)_t-Het, in welcher t für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht und die Alkylenkette gegebenenfalls durch eine oder mehrere C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist und Het für einen aromatischen Heterocyclus steht, der gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei Gruppen ausgewählt aus einer C_1-5-Alkylgruppe, einer C_1-5-Alkoxygruppe oder Halogen substituiert ist, stehen;
oder R¹ für H steht und R² wie oben definiert ist;
oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine gesättigte 5- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem der folgenden: einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom oder einem zusätz lichen Stickstoffatom, stehen; wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere C_1-3-Alkylgruppen, Hydroxy oder Benzyl substituiert ist;
X für CO oder SO₂ steht;
Y fehlt oder für gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiertes NH steht;
R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl stehen, die jeweils gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei durch Z wiedergegebene Gruppen substituiert sind;
Z für eine C_1-3-Alkylgruppe, eine C_1-3-Alkoxygruppe, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di-C_1-3-alkylamino, Mono- oder Di-C_1-3-alkylamido, C_1-3-Alkylsulfonyl, C_1-3-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Cyano, Carbamoyl, Mono- oder Di-C_1-3-alkylcarbamoyl, Sulfamoyl oder Acetyl steht; und
R⁵ für H, eine C_1-3-Alkylgruppe, eine C_1-3-Alkoxymethylgruppe, Trifluormethyl, eine Hydroxy-C_1-3-alkylgruppe, C_1-3-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Cyano, Carbamoyl, Mono- oder Di-C_1-3-alkylcarbamoyl, Acetyl oder Hydrazinocarbonyl der Formel -CONHNR^aR^b steht, wobei R^a und R^b wie oben für R¹ bzw. R² definiert sind;
mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4-Methylpiperazin-1-yl stehen oder R¹ für H steht und R² für Methyl oder 1-Benzylpiperidin-4-yl steht, X für CO steht, Y fehlt und R⁵ für H steht, R³ und R⁴ nicht beide für 4-Methoxyphenyl stehen.
Es folgen nun weitere Werte von R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ in Verbindungen der Formel I. Es versteht sich, daß solche Werte gegebenenenfalls mit beliebigen der oben oder im folgenden definierten Definitionen, Ansprüchen oder Ausführungsformen verwendet werden können.
In einer Gruppe von Verbindungen der Formel I steht R¹ für H, R² steht für Cyclohexyl, X steht für CO und Y fehlt.
In einer zweiten Gruppe von Verbindungen der Formel I stehen R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 1-Piperidinyl.
In einer dritten Gruppe von Verbindungen der Formel I steht R¹ für H und R² steht für Phenyl.
Eine vierte Gruppe von Verbindungen der Formel I wird durch die Formel Ia wiedergegeben
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate und kristalline Formen, in denen
R² für Cyclohexyl, 1-Piperidinyl oder Phenyl steht;
R⁶ für H, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy steht; und, wenn R⁷ für H steht, R⁸ für H oder Chlor steht; und, wenn R⁷ für Chlor steht, R⁸ für H oder Chlor steht.
In einer fünften Gruppe von Verbindungen der Formel I steht R⁵ für H.
In einer sechsten Gruppe von Verbindungen der Formel I steht X für CO.
In einer siebten Gruppe von Verbindungen der Formel I steht X für SO₂.
In einer achten Gruppe von Verbindungen der Formel 2 fehlt Y.
Zu „pharmazeutisch unbedenklichen Salzen" gehören, sofern derartige Salze möglich sind, sowohl pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze als auch pharmazeutisch unbedenkliche Basenadditionssalze. Ein geeignetes pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung der Formel I ist beispielsweise ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I, die eine ausreichende Basizität aufweist, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure; oder beispielsweise ein Salz einer Verbindung der Formel I, die eine ausreichende Acidität aufweist, beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, wie ein Natrium-, Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, wie z.B. Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris(2-hydroxyethyl)amin.
In der Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen soll eine gegebene chemische Formel oder ein gegebener chemischer Name alle Stereoisomere und optischen Isomere und Racemate davon sowie Gemische der separaten Enantiomere in verschiedenen Anteilen, sofern derartige Isomere und Enantiomere existieren, sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon und Solvate davon, wie beispielsweise Hydrate, einschließen. Isomere lassen sich nach üblichen Methoden trennen, z.B. durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation. Die Enantiomere lassen sich durch Racemattrennung isolieren, beispielsweise durch fraktionierte Kristal lisation, Trennung oder HPLC. Die Diastereomere lassen sich durch Trennung von isomeren Gemischen isolieren, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, HPLC oder Flashchromatographie. Alternativ dazu kann man die Stereoisomere aus chiralen Edukten durch chirale Synthese unter racemisierungs- und epimerisierungsfreien Bedingungen oder durch Derivatisierung mit einem chiralen Reagens herstellen. Alle Stereoisomere fallen in den Schutzbereich der Erfindung.
Die folgenden Definitionen gelten in der gesamten Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen.
Sofern nicht anders vermerkt oder angegeben, bezeichnet der Begriff „Alkyl" eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe. Beispiele für dieses Alkyl schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und t-Butyl ein. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und tertiäres Butyl.
Sofern nicht anders vermerkt oder angegeben, bezeichnet der Begriff „Alkoxy" eine O-Alkylgruppe, worin Alkyl die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Sofern nicht anders vermerkt oder angegeben, soll der Begriff „Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeuten.
Besondere erfindungsgemäße Verbindungen sind eine oder mehrere der folgenden:
N-(1-Piperidinyl)-5,6-diphenyl-2-pyrazincarbonsäureamid;
N-(1-Piperidinyl)-5,6-bis(4-bromphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid;
N-(1-Piperidinyl)-5,6-bis(4-methylphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid;
N-(1-Piperidinyl)-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid;
N-(1-Piperidinyl)-5,6-bis(4-chlorphenyl)-2-pyrazin carbonsäureamid;
N-(1-Piperidinyl)-5,6-bis(2-chlorphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid;
N-Cyclohexyl-5,6-diphenyl-2-pyrazincarbonsäureamid;
N-Cyclohexyl-5,6-bis(4-bromphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid;
N-Cyclohexyl-5,6-bis(4-methylphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid;
N-Cyclohexyl-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid;
N-Cyclohexyl-5,6-bis(4-chlorphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid;
N-Cyclohexyl-5,6-bis(2-chlorphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid;
N,5,6-Triphenyl-pyrazincarbonsäureamid;
N-Phenyl-5,6-bis(4-methylphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid;
N-Phenyl-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid;
N-Phenyl-5,6-bis(4-chlorphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid;
N-Phenyl-5,6-bis(2-chlorphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid;
N-(1-Piperidinyl)-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid; und
N-(1-Piperidinyl)-6-(4-chlorphenyl)-5-(2,4-dichlorphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid;
und gegebenenfalls deren optische Isomere, Tautomere, Stereoisomere und Racemate sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate und kristalline Formen.
Herstellungsverfahren
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wie unten umrissen nach einem der folgenden Verfahren dargestellt werden. Die Erfindung ist jedoch nicht auf diese Verfahren beschränkt; die Verbindungen können auch wie im Stand der Technik für strukturverwandte Verbindungen beschrieben hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, in denen X für CO steht, lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel II
in welcher R³, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan, in Gegenwart eines Kupplungsmittel, beispielsweise einem Carbodiimid, z.B. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einem basischen Katalysator, z.B. 4-Dimethylaminopyridin, bei einer Temperatur in Bereich von –25°C bis 150°C mit einem Amin der Formel III R¹R²YNH₂ IIIumsetzt.
Verbindungen der Formel I, in denen X für SO₂ steht, lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel IV
in welcher R³, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind und A für Halogen steht, in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einem basischen Katalysator, z.B. 4-Dimethylaminopyridin, bei einer Temperatur in Bereich von –25°C bis 150°C mit einem Amin der Formel IV R¹R²YNH₂ Vumsetzt.
Verbindungen der Formeln II, III, IV und V lassen sich wie in den Beispielen beschrieben und nach anderen dem Fachmann bekannten Verfahren darstellen. Bestimmte Verbindungen der Formeln II, III, IV und V sind neu und werden als weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung als nützliche Zwischenprodukte beansprucht. Insbesondere werden Verbindungen der Formel II beansprucht, in denen R³, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind, mit Ausnahme von 5,6-Diphenyl-2-pyrazincarbonsäure und 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-2-pyrazincarbonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Anwendung herkömmlicher Verfahren aus ihren Reaktionsmischungen isoliert werden.
Wie für den Fachmann ersichtlich ist, kann man zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf alternative und gelegentlich zweckmäßigere Art und Weise die obenaufgeführten einzelnen Verfahrensschritte in anderer Reihenfolge durchführen und/oder die einzelnen Reaktionen in einer anderen Stufe der Gesamtroute durchführen (d.h. man kann chemische Transformationen an anderen Zwischenprodukten durchführen, als sie oben einer bestimmten Reaktion zugeordnet worden sind).
Unter einem „inerten Lösungsmittel" ist ein Lösungsmittel zu verstehen, das keine die Ausbeute des gewünschten Produkts beeinträchtigende Reaktion mit den Edukten, Reagentien, Zwischenprodukten oder Produkten eingeht.
Pharmazeutische Zubereitungen
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt normalerweise auf oralem, parenteralem, intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem Wege oder auf anderen Injektionswegen, auf bukkalem, rektalem, vaginalem, transdermalem und/oder nasalem Wege und/oder per Inhalation in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die den Wirkstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz in einer pharmazeutisch annehmbaren Dosierungsform enthalten. Je nach zu behandelnder Erkrankung und zu behandelndem Patienten sowie Verabreichungsweg können die Zusammensetzungen in variierenden Dosen verabreicht werden.
Geeignete Tagesdosen der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der therapeutischen Behandlung von Menschen liegen bei etwa 0,001–10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01–1 mg/kg Körpergewicht.
Bevorzugt sind orale Formulierungen, insbesondere Tabletten oder Kapseln, die nach dem Fachmann bekannten Verfahren formuliert werden, so daß man Wirkstoffdosen im Bereich von 0,5 mg bis 500 mg, zum Beispiel 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg und 250 mg, erhält.
Erfindungsgemäße Verbindungen können auch mit anderen Mitteln gegen Obesitas wie Orlistat oder einem Monoamin-Wiederaufnahmehemmer, zum Beispiel Sibutramin, kombiniert werden. Weiterhin kann man erfindungsgemäße Verbindungen auch mit therapeutischen Mitteln kombinieren, die sich zur Behandlung von mit Obesitas assoziierten Erkrankungen bzw. Leiden (wie Typ-II-Diabetes, metabolisches Syndrom, Dyslipidämie, gestörte Glukosetoleranz, Bluthochdruck, koronare Herzkrankheit, nicht-alkoholische Steatohepatitis, Osteoarthritis und einige Krebsarten) und psychiatrischen und neurologischen Leiden eignen.
Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet somit eine pharmazeutische Formulierung, die eine der erfindungsgemäßen Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Derivate davon zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Trägern enthält.
Pharmakologische Eigenschaften
Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich zur Behandlung von Obesitas, psychiatrischen Erkrankungen, wie psychotischen Erkrankungen, Schizophrenie und manisch-depressiver Psychose, Ängstlichkeit, anxiodepressiven Erkrankungen, Depression, kognitiven Störungen, Gedächtnisstörungen, Zwangsneurosen, Anorexie, Bulimie, Aufmerksamkeitsstörungen wie ADHD, Epilepsie und verwandten Leiden, und neurologischen Erkrankungen wie Demenz, neurologischen Erkrankungen (z.B. multipler Sklerose), Raynaud-Syndrom, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington und Alzheimer-Krankheit. Die Verbindungen sind außerdem von potentiellem Nutzen für die Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems, des Herzkreislaufsystems, der Fortpflanzungsorgane und des Endokrinsystems, von septischem Schock und von mit den Atemwegen und dem Magen-Darm-Trakt (z.B. Durchfall) in Zusammenhang stehenden Erkrankungen. Die Verbindungen sind außerdem von potentiellem Nutzen als Mittel bei der Behandlung von Indikationen von anhaltendem Substanzmißbrauch, Sucht und/oder Rückfall, beispielsweise der Behandlung von Drogen-(Nikotin-, Ethanol-, Kokain-, Opiat- usw.)-abhängigkeit und/oder der Behandlung von Drogen-(Nikotin-, Ethanol-, Kokain-, Opiat- usw.)-entzugssymptomen. Die Verbindungen können auch die Gewichtszunahme verhindern, die normalerweise mit der Rauchentwöhnung einhergeht.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung werden wie bereits definierte Verbindungen der Formel I zur Verwendung als Medikament bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung (einschließlich der oben ausgenommenen Verbindungen) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Obesitas, psychiatrischen Erkrankungen, wie psychotischen Erkrankungen, Schizophrenie und manisch-depressiver Psychose, Ängstlichkeit, anxiodepressiven Erkrankungen, Depression, kognitiven Störungen, Gedächtnisstörungen, Zwangsneurosen, Anorexie, Bulimie, Aufmerksamkeitsstörungen wie ADHD, Epilepsie und verwandten Leiden, und neurologischen Erkrankungen wie Demenz, neurologischen Erkrankungen (z.B. multipler Sklerose), Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington und Alzheimer-Krankheit, Erkrankungen des Immunsystems, des Herzkreislaufsystems, der Fortpflanzungsorgane und des Endokrinsystems, von septischem Schock und von mit den Atemwegen und dem Magen-Darm-Trakt (z.B. Durchfall) in Zusammenhang stehenden Erkrankungen, und anhaltendem Substanzmißbrauch, Sucht und/oder Rückfall, beispielsweise der Behandlung von Drogen-(Nikotin-, Ethanol-, Kokain-, Opiat- usw.)-abhängigkeit und/oder der Behandlung von Drogen-(Nikotin-, Ethanol-, Kokain-, Opiat- usw.)-entzugssymptomen, bereitgestellt.
Gemäß noch einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I zur Verwendung bei der Behandlung von Obesitas, psychiatrischen Erkrankungen, wie psychotischen Erkrankungen wie Schizophrenie und manisch-depressiver Psychose, Ängstlichkeit, anxiodepressiven Erkrankungen, Depression, kognitiven Störungen, Gedächtnisstörungen, Zwangsneurosen, Anorexie, Bulimie, Aufmerksamkeitsstörungen wie ADHD, Epilepsie und verwandten Leiden, und neurologischen Erkrankungen wie Demenz, neurologischen Erkrankungen (z.B. multipler Sklerose), Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington und Alzheimer-Krankheit, Erkrankungen des Immunsystems, des Herzkreislaufsystems, der Fortpflanzungsorgane und des Endokrinsystems, von septischem Schock und von mit den Atemwegen und dem Magen-Darm-Trakt (z.B. Durchfall) in Zusammenhang stehenden Erkrankungen, und anhaltendem Substanzmißbrauch, Sucht und/oder Rückfall, beispielsweise der Behandlung von Drogen-(Nikotin-, Ethanol-, Kokain-, Opiat- usw.)-abhängigkeit und/oder der Behandlung von Drogen-(Nikotin-, Ethanol-, Kokain-, Opiat- usw.)-entzugssymptomen, bereitgestellt, bei dem man eine pharmakologisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I
und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und kristallinen Formen davon, in denen
R¹ und R² unabhängig voneinander für:
eine C_1-6-Alkylgruppe;
eine (Amino)-C_1-4-alkylgruppe, in welcher der Aminorest gegebenenfalls durch eine oder mehrere C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist;
eine gegebenenfalls substituierte nichtaromatische C_3-15-carbocyclische Gruppe;
eine (C_3-12-Cycloalkyl)-C_1-3-alkylgruppe;
eine Gruppe -(CH₂)_r(Phenyl)s, in welcher r für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, s für 1 steht, wenn r für 0 steht, und ansonsten s für 1 oder 2 steht, und die Phenylgruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine, zwei oder drei durch Z wiedergegebene Gruppen substituiert sind;
Naphthyl;
Anthracenyl;
eine gesättigte 5- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem der folgenden: einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom oder einem weiteren Stickstoffatom, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere C_1-3-Alkylgruppen, Hydroxy oder Benzyl substituiert ist;
1-Adamantylmethyl;
eine Gruppe -(CH₂)_t-Het, in welcher t für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht und die Alkylenkette gegebenenfalls durch eine oder mehrere C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist und Het für einen aromatischen Heterocyclus steht, der gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei Gruppen ausgewählt aus einer C_1-5-Alkylgruppe, einer C_1-5-Alkoxygruppe oder Halogen substituiert ist, stehen;
oder R¹ für H steht und R² wie oben definiert ist;
oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine gesättigte 5- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem der folgenden: einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom oder einem zusätzlichen Stickstoffatom, stehen; wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere C_1-3-Alkylgruppen, Hydroxy oder Benzyl substituiert ist;
X für CO oder SO₂ steht;
Y fehlt oder für gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiertes NH steht;
R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl stehen, die jeweils gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei durch Z wiedergegebene Gruppen substituiert sind;
Z für eine C_1-3-Alkylgruppe, eine C_1-3-Alkoxygruppe, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di-C_1-3-alkylamino, Mono- oder Di-C_1-3-alkylamido, C_1-3-Alkylsulfonyl, C_1-3-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Cyano, Carbamoyl, Mono- oder Di-C_1-3-alkylcarbamoyl, Sulfamoyl oder Acetyl steht; und
R⁵ für H, eine C_1-3-Alkylgruppe, eine C_1-3-Alkoxymethylgruppe, Trifluormethyl, eine Hydroxy-C_1-3-alkylgruppe, C_1-3-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Cyano, Carbamoyl, Mono- oder Di-C_1-3-alkylcarbamoyl, Acetyl oder Hydrazinocarbonyl der Formel -CONHNR^aR^b steht, wobei R^a und R^b wie oben für R¹ bzw. R² definiert sind;
einem dieser Menge bedürftigen Patienten verabreicht.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich insbesondere zur Behandlung von Obesitas, beispielsweise indem sie Appetit und Körpergewicht reduzieren, eine Gewichtsabnahme aufrechterhalten und einen Rückfall verhindern.
Beispiele
Abkürzungen

DCM

– Dichlormethan

DMF

– Dimethylformamid

DMAP

– 4-Dimethylaminopyridin

EDC

– 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid

TEA

– Triethylamin

TFA

– Trifluoressigsäure

DMSO

– Dimethylsulfoxid

DEA

– Diethylamin

PCC

– Pyridinchlorchromat

DCM

– Dichlormethan

t

Triplett

s

Singulett

d

Dublett

q

Quartett

quint

Quintett

m

Multiplett

br

breit

bs

breites Singulett

dm

Dublett von Multiplett

bt

breites Triplett

dd

Dublett von Dublett

Allgemeine experimentelle Vorschriften
Massenspektren wurden entweder mit einem Micromass ZQ Single-Quadrupol-Massenspektrometer oder mit einem Micromass LCZ Single-Quadrupol-Massenspektrometer, jeweils ausgestattet mit einem pneumatisch unterstütztem Elektrospray-Interface (LC-MS), aufgenommen. Die ¹H-NMR-Messungen wurden entweder mit einem Varian Mercury 300 oder einem Varian Inova 500 durchgeführt, die bei ¹H-Frequenzen 300 beziehungsweise 500 MHz betrieben wurden. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm angegeben, mit CDCl₃ als internem Standard.
Die Aufreinigung erfolgte durch halbpräparative HPLC mit einem massengesteuerten Fraktionensammler, Shimadzu QP 8000 Single-Quadrupole-Massenspektrometer ausgestattet mit 19 × 100 mm C8-Säule. Bei der verwendeten mobilen Phase handelte es sich, wenn nicht anders angegeben, um Acetonitril und Puffer (0,1 M NH₄Ac:Acetonitril 95:5).
Für die Isolierung von Isomeren wurden eine Kromasil CN E9344-Säule (250 × 20 mm Innendurchmesser) verwendet. Heptan:Essigsäureethylester:DEA 95:5:0,1 wurde als mobile Phase (1 ml/min) verwendet. Das Sammeln der Fraktionen erfolgte unter Zuhilfenahme eines UV-Detektors (330 nm).
Synthese von Zwischenprodukten
Die folgenden Zwischenprodukte waren nicht im Handel erhältlich und wurden daher wie in Darstellung A, (Chem. Ber., 100, 1967, S. 555) beschrieben hergestellt.
Darstellung A
(a) 5,6-Diphenylpyrazin-2-carbonsäure
Das Monohydrochlorid von 2,3-Diaminopropionsäure (500 mg, 3,56 mmol) und Benzil (890 mg, 4,23 mmol) wurden zu einer Lösung von Natriumhydroxid (677 mg, 16,93 mmol) in Methanol (10 ml) gegeben. Eine Extraportion Methanol (5 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 25°C wurde 30 Minuten lang Luft durch die Mischung perlen gelassen. Salzsäure (aq, 2 M) wurde zugegeben, bis die Reaktionsmischung einen pH-Wert von 2 erreicht hatte. Die Lösung wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Diethyletherphasen wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft, was das Rohprodukt lieferte. MS m/z 277 (M + H)⁺. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung für die unten beschriebenen Schritte verwendet.
(b) 5,6-Bis-(4-bromphenyl)pyrazin-2-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde im wesentlichen wie in Darstellung A Schritt (a) beschrieben unter Verwendung des Monohydrochlorids von 2,3-Diaminopropionsäure (600 mg, 4,26 mmol) und 4,4'-Dibrombenzil (1,745 g, 4,26 mmol, 90 %) als Ausgangsmaterial dargestellt. Nach 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß wurde 1 Stunde lang Luft durch die Reaktionsmischung geleitet. Salzsäure (aq, 2 M) wurde zugegeben, bis die Reaktionsmischung einen pH-Wert von 2 erreicht hatte. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Diethylether extrahiert, und die vereinigten Diethyletherphasen wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt (500 mg, 27 %) wurde ohne weitere Aufreinigung für die unten beschriebenen Schritte verwendet. MS m/z 435, 437, 439 (M + H)⁺.
(c) 5,6-Di-p-tolylpyrazin-2-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde wie in Darstellung A Schritt (a) beschrieben unter Verwendung von 4,4'-Dimethylbenzil (848 mg, 3,56 mmol) dargestellt. Die Reaktionsmischung wurde allerdings 1 Stunde lang erhitzt, und es wurde etwa 7 Stunden lang Luft durch die Reaktionsmischung geleitet. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Salzsäure (aq, 2 M) wurde zugegeben, bis die Reaktionsmischung einen pH-Wert von 2 erreicht hatte. Die Lösung wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Diethyletherphasen wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt (918 mg, 85 %) wurde ohne weitere Aufreinigung für die unten beschriebenen Schritte verwendet. MS m/z 305 (M + H)⁺.
(d) 5,6-Bis-(4-methoxyphenyl)pyrazin-2-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde wie in Darstellung A Schritt (c) beschrieben unter Verwendung von 4,4'-Dimethoxybenzil (961 mg, 3,56 mmol) als Ausgangsmaterial dargestellt. Nach Erhitzen unter Rückfluß über Nacht wurde 8 Stunden lang Luft durch die Reaktionsmischung geleitet. Das Rohprodukt (435 mg, 36 %) wurde ohne weitere Aufreinigung für die unten beschriebenen Schritte verwendet. MS m/z 335 (M + H)⁺
(e) 5,6-Bis-(4-chlorphenyl)pyrazin-2-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde wie in Darstellung A Schritt (c) beschrieben unter Verwendung von 4,4'-Dichlorbenzil (993 mg, 3,56 mmol) dargestellt. 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß lieferte direkt das Rohprodukt (923 mg, 75 %), das ohne weitere Aufreinigung für die unten beschriebenen Schritte verwendet wurde. MS m/z 343, 345, 347 (M – H)^–.
(f) 5,6-Bis-(2-chlorphenyl)pyrazin-2-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde wie in Darstellung A Schritt (c) beschrieben unter Verwendung von 2,2'-Dichlorbenzil (993 mg, 3,56 mmol) dargestellt. Das Rohprodukt (895 mg, 73 %) wurde ohne weitere Aufreinigung für die unten beschriebenen Schritte verwendet. MS m/z 343, 345, 347 (M – H)^–.
(h) 1-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)ethan-1,2-dion
2-(4-Chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)ethanon (2,7 g, 9,01 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (25 ml) gelöst und mit frisch zubereitetem PCC (3,89 g, 18,02 mmol), Pyridin (1,43 g, 18,02 mmol) und Molekularsieben versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter einer inerten Atmosphäre über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf 25°C abgekühlt und über Kieselgel filtriert, und das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt (1,9 g, 66 %) wurde direkt in den nächsten Schritt eingesetzt. ¹H-NMR (500 MHz) δ 7,97 (d, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,44 (d, 1H).
(i) 5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)pyrazin-2-carbonsäure und 6-(4-Chlorphenyl)-5-(2,4-dichlorphenyl)pyrazin-2-carbonsäure
Die Titelverbindungen wurden wie in Darstellung A Schritt (a) beschrieben unter Verwendung von 1-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)ethan-1,2-dion (1,85 g; 5,90 mmol) aus Darstellung A Schritt (g) und dem Monochlorid von 2,3-Diaminopropionsäure (0,61 g, 5,90 mmol) als Ausgangsmaterialien dargestellt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und dann direkt aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde über Nacht zum Aromatisieren stehengelassen. Flash-Chromatographie (SiO₂, DCM:Methanol 10:1, 1% Essigsäure) lieferte die Isomermischung (0,2 g, 10 %). MS m/z 377, 379, 381 (M – H)^–.
Erfindungsgemäße Beispiele
Beispiel 1
N-(1-Piperidinyl)-5,6-diphenyl-2-pyrazincarbonsäureamid
5,6-Diphenylpyrazin-2-carbonsäure (500 mg, 1,81 mmol) aus Darstellung A, Schritt (a) wurde in DCM (4 ml) und DMF (150 μl) gelöst. DMAP (22 mg, 0,18 mmol) und 1-Aminopiperidin (218 mg, 2,17 mmol) wurden zugegeben, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Eine Aufschlämmung von EDC (1,99 mmol, in 2 ml DCM und 100 μl DMF) wurde zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei 25°C gerührt. Nach 17 Stunden wurde mit weiterem 1-Aminopiperidin (40 mg, 0,40 mmol) und EDC (76 mg, 0,40 mmol) versetzt, und die Mischung wurde weitere 3 Stunden lang gerührt. Das Rohprodukt wurde mit DCM (5 ml) verdünnt und mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Flash-Chromatographie (SiO₂, Essigsäureethylester:Hexan 2:1) lieferte die im Untertitel genannte Verbindung (160 mg, 25 %) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR 300 MHz) δ 9,41 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,50–7,29 (m, 10H), 2,94 (t, 4H), 1,81 (m, 4H), 1,50 (m, 2H).
MS m/z 359 (M + H)⁺.
Beispiel 2
N-(1-Piperidinyl)-5,6-bis(4-bromphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid
5,6-Bis-(4-bromphenyl)pyrazin-2-carbonsäure (108 mg, 0,25 mmol) aus Darstellung A, Schritt (b) wurde mit DMAP (0,025 mmol, in 500 μl DCM), 1-Aminopiperidin (0,25 mmol, in 1100 μl DCM), EDC (0,27 mmol, in 1100 μl DCM, und abgekühlt auf 8°C) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 h bei 25°C gerührt, dann mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Halbpräparative HPLC (0,01 TEA in der gepufferten Phase) lieferte die im Untertitel genannte Verbindung (6,7 mg, 5,4 %).
¹H-NMR 300 MHz) δ 9,41 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 2,94 (t, 4H), 1,81 (m, 4H), 1,55–1,45 (m, 2H).
MS m/z 515, 517, 519 (M + H)⁺.
Beispiel 3
N-(1-Piperidinyl)-5,6-bis(4-methylphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid
5,6-Di-p-tolylpyrazin-2-carbonsäure (76 mg, 0,25 mmol) aus Darstellung A, Schritt (c), wurde wie in Beispiel 2 beschrieben verwendet, wodurch man die Titelverbindung (27 mg, 28 %) erhielt.
¹H-NMR 300 MHz) δ 9,35 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,38 (d, 4H), 7,18 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 2,92 (t, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,86–1,75 (m, 4H), 1,54–1,44 (m, 2H).
MS m/z 387 (M + H)⁺.
Beispiel 4
N-(1-Piperidinyl)-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid
5,6-Bis-(4-methoxyphenyl)pyrazin-2-carbonsäure (84 mg, 0,25 mmol) aus Darstellung A, Schritt (d), wurde wie in Beispiel 2 beschrieben verwendet, wodurch man die Titelverbindung (20 mg, 19 %) erhielt.
¹H-NMR 300 MHz) δ 9,31 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,93 (t, 4H), 1,80 (m, 4H), 1,54–1,45 (m, 2H).
MS m/z 419 (M + H)⁺.
Beispiel 5
N-(1-Piperidinyl)-5,6-bis(4-chlorphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid
5,6-Bis-(4-chlorphenyl)pyrazin-2-carbonsäure (86 mg, 0,25 mmol) aus Darstellung A, Schritt (e), wurde wie in Beispiel 2 beschrieben verwendet, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (16 mg, 15 %) erhielt.
¹H-NMR 300 MHz) δ 9,40 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,45–7,31 (m, 8H), 2,94 (t, 4H), 1,80 (m, 4H), 1,54–1,45 (m, 2H).
MS m/z 427, 429, 431 (M + H)⁺.
Beispiel 6
N-(1-Piperidinyl)-5,6-bis(2-chlorphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid
5,6-Bis-(2-chlorphenyl)pyrazin-2-carbonsäure (86 mg, 0,25 mmol) aus Darstellung A, Schritt (f), wurde wie in Beispiel 2 beschrieben verwendet, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (6 mg, 6 %) erhielt.
¹H-NMR 300 MHz) δ 9,52 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,44–7,17 (d, 8H), 2,94–2,88 (t, 4H), 1,85–1,70 (m, 4H), 1,52–1,44 (m, 2H).
MS m/z 427, 429, 431 (M + H)⁺.
Beispiel 7
N-Cyclohexyl-5,6-diphenyl-2-pyrazincarbonsäureamid
5,6-Diphenyl-pyrazin-2-carbonsäure (70 mg, 0,25 mmol) aus Darstellung A, Schritt (a), wurde im wesentlichen wie in Beispiel 2 beschrieben umgesetzt, allerdings mit Cyclohexylamin (0,25 mmol, in 1 ml DCM), DMAP (0,025 mmol, in 0,5 ml DCM), EDC (0,28 mmol, in 1 ml DCM, und abgekühlt auf 8°C) und DMF (100 μl). Halbpräparative HPLC (0,15 % TFA/Wasser:Acetonitril 95:5 anstelle der Pufferphase) lieferte die Titelverbindung (7 mg, 8 %) nach Waschen mit einer Na₂CO₃-Lösung.
¹H-NMR 300 MHz) δ 9,41 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,49–7,28 (m, 10H), 4,12–3,97 (m, 1H), 2,13–1,23 (m, 10H).
MS m/z 358 (M + H)⁺.
Beispiel 8
N-Cyclohexyl-5,6-bis(4-bromphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid
5,6-Bis-(4-bromphenyl)pyrazin-2-carbonsäure (109 mg, 0,25 mmol) aus Darstellung A, Schritt (b), wurde wie in Beispiel 7 beschrieben verwendet. Halbpräparative HPLC (0,15 % TFA/Wasser:Acetonitril 95:5 anstelle der Pufferphase) lieferte die Titelverbindung (7 mg, 8 %) nach Waschen mit einer Na₂CO₃-Lösung.
¹H-NMR 300 MHz) δ 9,41 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 4,11–3,96 (m, 1H), 2,12–1,20 (m, 10H).
MS m/z 514, 516, 518 (M + H)⁺.
Beispiel 9
N-Cyclohexyl-5,6-bis(4-methylphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid
5,6-Di-p-tolylpyrazin-2-carbonsäure (76 mg, 0,25 mmol) aus Darstellung A, Schritt (c), wurde wie in Beispiel 7 beschrieben verwendet. Halbpräparative HPLC (0,01 % TEA in der Pufferphase) lieferte die im Untertitel genannte Verbindung (4 mg, 4 %).
¹H-NMR 300 MHz) δ 9,36 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,39 (d, 4H), 7,18 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 4,10–3,96 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,09–1,20 (m, 10H).
MS m/z 386 (M + H)⁺.
Beispiel 10
N-Cyclohexyl-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid
5,6-Bis-(4-methoxyphenyl)pyrazin-2-carbonsäure (76 mg, 0,25 mmol) aus Darstellung A, Schritt (d), wurde im wesentlichen wie in Beispiel 7 beschrieben verwendet, allerdings wurde die Reaktionsmischung zunächst über Nacht gerührt, dann wurde weiteres Cyclohexylamin (25 mg, 0,25 mmol) zugesetzt und die Mischung wurde vor dem Aufarbeiten weitere zwei Tage lang gerührt. Halbpräparative HPLC (0,15 % TFA in der Pufferphase) lieferte die Titelverbindung (12 mg, 11 %).
¹H-NMR 300 MHz) δ 9,32 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,10–3,96 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,09–1,17 (m, 10H).
MS m/z 418 (M + H)⁺.
Beispiel 11
N-Cyclohexyl-5,6-bis(4-chlorphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid
5,6-Bis-(4-chlorphenyl)pyrazin-2-carbonsäure (86 mg, 0,25 mmol) aus Darstellung A, Schritt (e), wurde wie in Beispiel 10 beschrieben verwendet, was die Titelverbindung (7 mg, 8 %) nach Waschen mit Na₂CO₃-Lösung lieferte.
¹H-NMR 300 MHz) δ 9,41 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,47–7,30 (m, 8H), 4,10–3,97 (m, 1H), 2,10–1,18 (m, 10H).
MS m/z 426, 428, 430 (M + H)⁺.
Beispiel 12
N-Cyclohexyl-5,6-bis(2-chlorphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid
5,6-Bis-(2-chlorphenyl)pyrazin-2-carbonsäure (86 mg, 0,25 mmol) aus Darstellung A Schritt (f) wurde wie in Beispiel 10 beschrieben verwendet, was die Titelverbindung (14 mg, 13 %) lieferte.
¹H-NMR 300 MHz) δ 9,51 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,41–7,18 (m, 8H), 4,10–3,97 (m, 1H), 2,07–1,14 (m, 10H).
MS m/z 426, 428, 430 (M + H)⁺.
Beispiel 13
N,5,6-Triphenyl-2-pyrazincarbonsäureamid
5,6-Diphenyl-pyrazin-2-carbonsäure (70 mg, 0,25 mmol) aus Darstellung A, Schritt (a), wurde mit DMAP (0,025 mmol, in 0,5 ml DCM), Anilin (0,25 mmol, in 1 ml DCM), EDC (0,28 mmol, in 1 ml DCM, abgekühlt auf 8°C) und DMF (100 μl) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 25°C gerührt und dann wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet. Halbpräparative HPLC (0,15 TFA/Wasser:Acetonitril 95:5 anstelle der Pufferphase) lieferte die Titelverbindung (27 mg, 30 %) nach Waschen mit Na₂CO₃-Lösung.
¹H-NMR 300 MHz) δ 9,75 (s, 1H), 9,52 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,55–7,32 (m, 12H), 7,20 (t, 1H).
MS m/z 352 (M + H)⁺.
Beispiel 14
N-Phenyl-5,6-bis(4-methylphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid
5,6-Di-p-tolylpyrazin-2-carbonsäure (77 mg, 0,25 mmol) aus Darstellung A, Schritt (c), wurde wie in Beispiel 13 beschrieben verwendet, was die im Untertitel genannte Verbindung (28 mg, 29 %) lieferte.
¹H-NMR 500 MHz) δ 9,78 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,47–7,43 (m, 6H), 7,25–7,17 (m, 5H), 2,45 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
MS m/z 380 (M + H)⁺.
Beispiel 15
N-Phenyl-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid
5,6-Bis-(4-methoxyphenyl)pyrazin-2-carbonsäure (85 mg, 0,25 mmol) aus Darstellung A Schritt (d), wurde wie in Beispiel 13 beschrieben verwendet, was die Titelverbindung (33 mg, 32 %) lieferte.
¹H-NMR 300 MHz) δ 9,74 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,50 (d, 4H), 7,42 (t, 2H), 7,19 (t, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
MS m/z 412 (M + H)⁺.
Beispiel 16
N-Phenyl-5,6-bis(4-chlorphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid
5,6-Bis-(4-chlorphenyl)pyrazin-2-carbonsäure (87 mg, 0,25 mmol) aus Darstellung A, Schritt (e), wurde wie in Beispiel 13 beschrieben verwendet, was die im Untertitel genannte Verbindung (6 mg, 6 %) lieferte.
¹H-NMR 300 MHz) δ 9,66 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,48–7,35 (m, 10H), 7,21 (t, 1H).
MS m/z 420, 422, 424 (M + H)⁺.
Beispiel 17
N-Phenyl-5,6-bis(2-chlorphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid
5,6-Bis-(2-chlorphenyl)pyrazin-2-carbonsäure (87 mg, 0,25 mmol) aus Darstellung A, Schritt (f), wurde wie in Beispiel 13 beschrieben verwendet, was die Titelverbindung (27 mg, 25 %) lieferte.
¹H-NMR 500 MHz) δ 9,73 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,46–7,22 (m, 11H).
MS m/z 420, 422, 424 (M + H)⁺.
Beispiel 18
5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)pyrazin-2-carbonsäurepiperidin-1-ylamid und 6-(4-Chlorphenyl)-5-(2,4-dichlorphenyl)pyrazin-2-carbonsäurepiperidin-1-yl-amid
Die Mischung aus 5-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)pyrazin-2-carbonsäure und 6-(4-Chlorphenyl)-5-(2,4-dichlorphenyl)pyrazin-2-carbonsäure (78 mg, 0,205 mmol) aus Darstellung A Schritt (i) und Thionylchlorid (147 mg, 1,23 mmol) wurde 3 Stunden lang in Toluol (2 ml) unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und die Reagentien wurden im Vakuum abgedampft, und die Zwischenprodukte wurden in DCM (1 ml) gelöst. TEA (42 mg, 0,41 mmol) und 1-Aminopiperidin (21 mg, 0,205 mmol) wurden in DCM (1 ml) gelöst und zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 25°C gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Flash-Chromatographie (SiO₂, Heptan:Essigsäureethylester 1:1) lieferte eine Mischung der Titelverbindungen (45 mg, 47 %, Isomerenverhältnis 0,5:1). ¹H-NMR (300 MHz) δ 9,46 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,47–7,28 (m, 7H), 3,02–2,84 (m, 4H), 1,89–1,73 (m, 4H), 1,57–1,41 (m, 2H) und 9,42 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,47–7,28 (m, 7H), 3,02–2,84 (m, 4H), 1,89–1,73 (m, 4H), 1,57–1,41 (m, 2H).
Beispiel 18 (a)
N-(1-Piperidinyl)-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlor henyl)-2-pyrazincarbonsäureamid
Die Titelverbindung wurde aus der in Beispiel 18 hergestellten Mischung (35 mg) durch präparative Chromatographie isoliert (9 mg, 26 %). ¹H-NMR (300 MHz) δ 9,46 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,46–7,24 (m, 7H), 2,89 (t, 4H), 1,78 (p, 4H), 1,52–1,40 (m, 2H).
Beispiel 18 (b)
N-(1-Piperidinyl)-6-(4-chlorphenyl)-5-(2,4-dichlor henyl)-2-pyrazincarbonsäureamid
Die Titelverbindung wurde aus der in Beispiel 18 hergestellten Mischung (35 mg) durch präparative Chromatographie isoliert (11 mg, 31 %). ¹H-NMR (300 MHz) δ 9,42 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,39–7,30 (m, 7H), 2,93 (t, 4H), 1,80 (p, 4H), 1,54–1,43 (m, 2H).
Pharmakologische Aktivität
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirken gegen das Rezeptorprodukt des CB1-Gens. Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für zentrale Cannabinoidrezeptoren läßt sich durch in Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605 beschriebene Verfahren oder die in WO01/70700 oder EP 656354 beschriebenen Verfahren zeigen. Alternativ dazu kann man den Assay wie folgt durchführen.
10 μg von aus stabil mit dem CB1-Gen transfizierten Zellen gewonnenen Membranen wurden in 200 μl 100 mM NaCl, 5 mM MgCl₂, 1 mM EDTA, 50 mM HEPES (pH 7,4), 1 mM DTT, 0,1 % BSA und 100 μM GDP suspendiert. Hierzu wurde eine EC80-Konzentration an Agonist (CP55940), die erforderliche Konzentration an Testverbindung und 0,1 μCi [³⁵S]-GTPγS gegeben. Es wurde 45 min bei 30°C reagieren gelassen. Die Proben wurden dann mit einem Zellen-Harvester auf GF/B-Filter gegeben und mit Waschpuffer (50 mM Tris (pH 7,4), 5 mM MgCl₂, 50 mM NaCl) gewaschen. Die Filter wurden dann mit Szintillationsflüssigkeit bedeckt, und die vom Filter zurückgehaltene Menge an [³⁵S]-GTPyS wurde ausgezählt.
Die Aktivität wird in Abwesenheit aller Liganden (Mindestaktivität) oder in Gegenwart einer EC80-Konzentration von CP55940 (maximale Aktivität) gemessen. Diese Aktivitäten werden als 0 % bzw. 100 & gesetzt. Bei verschiedenen Konzentrationen an neuem Liganden wird die Aktivität in Prozent der maximalen Aktivität berechnet und aufgetragen. Die Daten werden mit der Gleichung y = A + ((B – A)/1 + ((C/x)UD)) angepaßt, und der IC50-Wert wird als die für eine halbmaximale Inhibierung der GTPγS-Bindung unter den angewandten Bedingungen erforderliche Konzentration bestimmt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind am CB1-Rezeptor aktiv (IC50 < 1 mikromolar). Die am meisten bevorzugten Verbindungen haben einen IC50 von < 200 nanomolar.

Claims

Verbindungen der Formel (I)
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate und kristalline Formen, in denen R¹ und R² unabhängig voneinander für: eine C_1-6-Alkylgruppe; eine (Amino)-C_1-4-alkylgruppe, in welcher der Aminorest gegebenenfalls durch eine oder mehrere C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist; eine gegebenenfalls substituierte nichtaromatische C_3-15-carbocyclische Gruppe; eine (C_3-12-Cycloalkyl)-C_1-3-alkylgruppe; eine Gruppe -(CH₂)_r(Phenyl)_s, in welcher r für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, s für 1 steht und, wenn r für 0 steht, s für 1 oder 2 steht, und die Phenylgruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine, zwei oder drei durch Z wiedergegebene Gruppen substituiert sind; Naphthyl; Anthracenyl; eine gesättigte 5- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem der folgenden: einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom oder einem weiteren Stickstoffatom, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere C_1-3-Alkylgruppen, Hydroxy oder Benzyl substituiert ist; 1-Adamantylmethyl; eine Gruppe -(CH₂)_t-Het, in welcher t für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht und die Alkylenkette gegebenenfalls durch eine oder mehrere C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist und Het für einen aromatischen Heterocyclus steht, der gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei Gruppen ausgewählt aus einer C_1-5-Alkylgruppe, einer C_1-5-Alkoxygruppe oder Halogen substituiert ist, stehen; oder R¹ für H steht und R² wie oben definiert ist; oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine gesättigte 5- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem der folgenden: einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom oder einem zusätzlichen Stickstoffatom, stehen; wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere C_1-3-Alkylgruppen, Hydroxy oder Benzyl substituiert ist; X für CO oder SO₂ steht; Y fehlt oder für gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiertes NH steht; R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl stehen, die jeweils gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei durch Z wiedergegebene Gruppen substituiert sind; Z für eine C_1-3-Alkylgruppe, eine C_1-3-Alkoxygruppe, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di-C_1-3-alkylamino, Mono- oder Di-C_1-3-alkylamido, C_1-3-Alkylsulfonyl, C_1-3-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Cyano, Carbamoyl, Mono- oder Di-C_1-3-alkylcarbamoyl, Sulfamoyl oder Acetyl steht; und R⁵ für H, eine C_1-3-Alkylgruppe, eine C_1-3-Alkoxymethylgruppe, Trifluormethyl, eine Hydroxy-C_1-3-alkylgruppe, C_1-3-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Cyano, Carbamoyl, Mono- oder Di-C_1-3-alkylcarbamoyl, Acetyl oder Hydrazinocarbonyl der Formel -CONHNR^aR^b steht, wobei R^a und R^b wie oben für R¹ bzw. R² definiert sind; mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4-Methylpiperazin-1-yl stehen oder R¹ für H steht und R² für Methyl oder 1-Benzylpiperidin-4-yl steht, X für CO steht, Y fehlt und R⁵ für H steht, R³ und R⁴ nicht beide für 4-Methoxyphenyl stehen.
Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R¹ für H steht, R² für Cyclohexyl steht, X für CO steht und Y fehlt.
Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 1-Piperidinyl stehen.
Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R¹ für H steht und R² für Phenyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, wiedergegeben durch die Formel Ia,
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate und kristalline Formen, in denen R² für Cyclohexyl, 1-Piperidinyl oder Phenyl steht; R⁶ für H, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy steht; und, wenn R⁷ für H steht, R⁸ für H oder Chlor steht; und, wenn R⁷ für Chlor steht, R⁸ für H oder Chlor steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in denen R⁵ für H steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in denen X für CO steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in denen X für SO₂ steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in denen Y fehlt.
Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus: N-(1-Piperidinyl)-5,6-diphenyl-2-pyrazincarbonsäureamid; N-(1-Piperidinyl)-5,6-bisf4-bromphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid; N-(1-Piperidinyl)-5,6-bis(4-methylphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid; N-(1-Piperidinyl)-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid; N-(1-Piperidinyl)-5,6-bis(4-chlorphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid; N-(1-Piperidinyl)-5,6-bis(2-chlorphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid; N-Cyclohexyl-5,6-diphenyl-2-pyrazincarbonsäureamid; N-Cyclohexyl-5,6-bis(4-bromphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid; N-Cyclohexyl-5,6-bis(4-methylphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid; N-Cyclohexyl-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid; N-Cyclohexyl-5,6-bis(4-chlorphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid; N-Cyclohexyl-5,6-bis(2-chlorphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid; N,5,6-Triphenyl-pyrazincarbonsäureamid; N-Phenyl-5,6-bis(4-methylphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid; N-Phenyl-5,6-bis(4-methoxyphenyl)-2-pyrazincarbonsäure amid; N-Phenyl-5,6-bis(4-chlorphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid; N-Phenyl-5,6-bis(2-chlorphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid; N-(1-Piperidinyl)-5-(4-chlorphenyl)-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid; und N-(1-Piperidinyl)-6-(4-chlorphenyl)-5-(2,4-dichlorphenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid; und gegebenenfalls deren optischen Isomeren, Tautomeren, Stereoisomeren und Racematen sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und kristallinen Formen.
Verbindungen der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Anwendung als Medikament.
Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definierte Verbindung der Formel I und ein pharmazeutisch annehmbares Adjuvans, ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verwendung einer Verbindung der Formel I
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate und kristalline Formen, in denen R¹ und R² unabhängig voneinander für: eine C_1-6-Alkylgruppe; eine (Amino)-C_1-4-alkylgruppe, in welcher der Aminorest gegebenenfalls durch eine oder mehrere C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist; eine gegebenenfalls substituierte nichtaromatische C_3-15-carbocyclische Gruppe; eine (C_3-12-Cycloalkyl)-C_1-3-alkylgruppe; eine Gruppe -(CH₂)_r(Phenyl)_s, in welcher r für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, s für 1 steht wenn r für 0 steht, und ansonsten s für 1 oder 2 steht, und die Phenylgruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine, zwei oder drei durch Z wiedergegebene Gruppen substituiert sind; Naphthyl; Anthracenyl; eine gesättigte 5- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem der folgenden: einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom oder einem weiteren Stickstoffatom, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere C_1-3-Alkylgruppen, Hydroxy oder Benzyl substituiert ist; 1-Adamantylmethyl; eine Gruppe -(CH₂)_t-Het, in welcher t für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht und die Alkylenkette gegebenenfalls durch eine oder mehrere C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist und Het für einen aromatischen Heterocyclus steht, der gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei Gruppen ausgewählt aus einer C_1-5-Alkylgruppe, einer C_1-5-Alkoxygruppe oder Halogen substituiert ist, stehen; oder R¹ für H steht und R² wie oben definiert ist; oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine gesättigte 5- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem der folgenden: einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom oder einem zusätzlichen Stickstoffatom, stehen; wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere C_1-3-Alkylgruppen, Hydroxy oder Benzyl substituiert ist; X für CO oder SO₂ steht; Y fehlt oder für gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiertes NH steht; R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl stehen, die jeweils gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei durch Z wiedergegebene Gruppen substituiert sind; Z für eine C_1-3-Alkylgruppe, eine C_1-3-Alkoxygruppe, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di-C_1-3-alkylamino, Mono- oder Di-C_1-3-alkylamido, C_1-3-Alkylsulfonyl, C_1-3-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Cyano, Carbamoyl, Mono- oder Di-C_1-3-alkylcarbamoyl, Sulfamoyl oder Acetyl steht; und R⁵ für H, eine C_1-3-Alkylgruppe, eine C_1-3-Alkoxymethylgruppe, Trifluormethyl, eine Hydroxy-C_1-3-alkylgruppe, C_1-3-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Cyano, Carbamoyl, Mono- oder Di-C_1-3-alkylcarbamoyl, Acetyl oder Hydrazinocarbonyl der Formel -CONHNR^aR^b steht, wobei R^a und R^b wie oben für R¹ bzw. R² definiert sind; bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Obesitas, psychiatrischen Erkrankungen, wie psychotischen Erkrankungen, Schizophrenie und manisch-depressiver Psychose, Ängstlichkeit, anxiodepressiven Erkrankungen, Depression, kognitiven Störungen, Gedächtnisstörungen, Zwangsneurosen, Anorexie, Bulimie, Aufmerksamkeitsstörungen, Epilepsie und verwandten Leiden, und neurologischen Erkrankungen wie Demenz, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington und Alzheimer-Krankheit, Erkrankungen des Immunsystems, des Herzkreislaufsystems, der Fortpflanzungsorgane und des Endokrinsystems, septischer Schock, mit den Atemwegen und dem Magen-Darm-Trakt in Zusammenhang stehende Erkrankungen und Indikationen von anhaltendem Substanzmißbrauch, Sucht und/oder Rückfall.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung bei der Behandlung von Obesitas.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei dem man a) eine Verbindung der Formel II
in welcher R³, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kupplungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators bei einer Temperatur im Bereich von –25°C bis 150°C mit einem Amin der Formel III R¹R²YNH₂ IIIzu einer Verbindung der Formel I, in welcher X für CO steht, umsetzt; oder b) eine Verbindung der Formel IV
in welcher R³, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind und A für Halogen steht, in einem inerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators bei einer Temperatur im Bereich von –25°C bis 150°C mit einem Amin der Formel V R¹R²YNH₂ Vzu einer Verbindung der Formel I, in welcher X für SO₂ steht, umsetzt.
Verbindung der Formel II
in welcher R³, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind, mit Ausnahme von 5,6-Diphenyl-2-pyrazincarbonsäure und 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-2-pyrazincarbonsäure.