DE60215960T2 - Neue 4,5-dihydro-1h-pyrazol-derivate mit cb1-antagonistischer wirkung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe neuartiger 4,5-Dihydro-1H-pyrazolderivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine oder mehrere dieser Verbindungen als einen wirksamen Bestandteil enthalten.
  • Die oben erwähnten 4,5-Dihydro-1H-pyrazole sind wirkkräftige Cannabinoid-(CB1)-Rezeptor-Antagonisten mit Nutzen für die Behandlung von Erkrankungen in Verbindung mit Störungen des Cannabinoidsystems.
  • Cannabinoide sind im indischen Hanf Cannabis sativa vorhanden und sind seit Jahrhunderten als medizinische Wirkstoffe verwendet worden (Mechoulam, R. und Feigenbaum, J.J. Prog. Med.
  • Chem. 1987, 24, 159). Jedoch hat erst innerhalb der vergangenen zehn Jahre die Forschung im Cannabinoidbereich zentrale Informationen bezüglich Cannabinoid-Rezeptoren und ihren (endogenen) Agonisten und Antagonisten enthüllt. Die Entdeckung und die nachfolgende Klonierung von zwei unterschiedlichen Subtypen von Cannabinoid-Rezeptoren (CB1 und CB2) stimulierte die Suche nach neuartigen Cannabinoid-Rezeptor-Antagonisten (Munro, S. et al., Nature 1993, 365, 61; Matsuda, L.A. und Bonner, T.I., Cannabinoid Receptors, Pertwee, R.G. Hrsg., 1995, 117, Academic Press, London). Zusätzlich interessierten sich pharmazeutische Unternehmen für die Entwicklung von Cannabinoid-Arzneien zur Behandlung von Erkrankungen in Verbindung mit Störungen des Cannabinoidsystems (Consroe, P., Neurobiology of Disease 1998, 5, 534. Pop, E., Curr. Opin. In CPNS In vestigational Drugs 1999, 1, 587. Greenberg, D.A. Drug News Perspect. 1999, 12, 458. Pertwee, R.G., Progress in Neurobiology 2001, 63, 569). Bis jetzt sind mehrere CB1-Rezeptor-Antagonisten bekannt. Sanofi offenbarten ihre Diarylpyrazol-Kongener als selektive CB1-Rezeptor-Antagonisten. Ein repräsentatives Beispiel ist SR-141716A (Dutta, A.K. et al., Med. Chem. Res. 1994, 5, 54. Lan, R. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 769. Nakamura-Palacios, E.M. et al., CNS Drug Rev. 1999, 5, 43). CP-272871 ist ein Pyrazolderivat wie SR141716A , aber weniger wirkkräftig und weniger CB1-Rezeptorsubtyp-selektiv als SR141716A (Meschler, J. P. et al., Pharmacol. 2000, 60, 1315). Aminoalkylindole sind als CB1-Rezeptor-Antagonisten offenbart worden. Ein repräsentatives Beispiel ist Iodopravadolin (AM-630), welches 1995 eingeführt wurde. AM-630 ist ein mäßig wirksamer CB1-Rezeptor-Antagonist, aber verhält sich manchmal wie ein schwacher partieller Agonist (Hosohata, K. et al., Life Sc. 1997, 61, PL115). Forscher von Eli Lilly beschrieben Aryl-aroylsubstituierte Benzofurane als selektive CB1-Rezeptor-Antagonisten (z.B. LY-320135) (Felder, C.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 284, 291). 3-Alkyl-5,5'-diphenylimidazolidindione wurden als Cannabinoid-Rezeptorliganden beschrieben, von welchen angezeigt wurde, dass sie Cannabinoid-Antagonisten sind (Kanyonyo, M. et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2233). Aventis Pharma beanspruchte Diarylmethylenazetidin-Analoga als CB1-Rezeptor-Antagonisten (Mignani, S. et al., Patent FR 2783246, 2000; Chem. Abstr. 2000, 132, 236982). Tricyclische Pyrazole wurden durch Sanofi-Synthelabo als CB1-Antagonisten beansprucht (Barth, F. et al., Chem. Abstr. 2001, 134, 340504). Interessanterweise ist von vielen CB1-Rezeptor-Antagonisten berichtet worden, dass sie sich in vitro wie inverse Agonisten verhalten (Landsman, R.S. et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 334, R1). Rezensionen sehen eine nette Übersicht des Cannabinoid-Forschungsbereichs vor (Mechoulam, R. et al., Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199. Lambert, D.M. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635. Mechoulam, R. et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 359, 1. Williamson, E. M. und Evans, F. J. Drugs 2000, 60, 1303. Pertwee, R. G. Addiction Biology 2000, 5, 37. Robson, P. Br. J. Psychiatry 2001, 178, 107. Pertwee, R. G. Prog. Neurobiol. 2001. 63, 569. Goya, P; Jagerovic, N. Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529. Pertwee, R. G. Gut 2001, 48, 859).
  • Es ist nun überraschend gefunden worden, dass wirkkräftiger und selektiver Antagonismus von Cannabinoid-CB1-Rezeptoren in den neuartigen 4,5-Dihydro-1H-pyrazolderivaten der Formel (I), Proarzneien davon, Tautomeren davon und Salzen davon vorhanden ist,
    Figure 00020001
    worin
    R und R1 unabhängig Phenyl, Thienyl oder Pyridyl darstellen, welche Gruppen substituiert sein können mit 1, 2, 3 oder 4 Substituenten Y, welche gleich oder unterschiedlich sein können, von der Gruppe C1-3-Alkyl oder Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkyl (C1-2) -amino, Mono- oder Dialkyl (C1-2) -amino, (C1-3) -Alkylsulfonyl, Dimethylsulfamido, C1-3-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Trifluormethylsulfonyl, Cyano, Carbamoyl, Sulfamoyl und Acetyl, oder R und/oder R1 Naphthyl darstellen,
    R2 Wasserstoff, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Acetyloxy oder Propionyloxy darstellt,
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweigte C1-8-Alkylgruppe oder eine C3-7-Cycloalkylgruppe darstellt, welche Alkylgruppe oder Cycloalkylgruppe mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann,
    R4 eine C2-10 verzweigte oder unverzweigte Heteroalkylgruppe, C3-8 nicht-aromatische Heterocycloalkylgruppe oder C4-10 nicht-aromatische Heterocycloalkyl-alkylgruppe darstellt, welche Gruppen ein oder mehrere Heteroatome von der Gruppe (O, N, S) oder eine -SO2-Gruppe enthalten, welche C2-10 verzweigte oder unverzweigte Heteroalkylgruppe, C3-8 nicht-aromatische Heterocycloalkylgruppe oder C4-10 nicht-aromatische Heterocycloalkyl-alkylgruppe substituiert sein kann mit einer Ketogruppe, Trifluormethylgruppe, C1-3-Alkylgruppe, Hydroxy-, Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder einem Fluoratom, oder R4 eine Amino-, Hydroxy-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt, oder R4 eine C1-8-Alkoxy-, C3-8-Alkenyl-, C5-8-Cycloalkenyl- oder C6-9-Cycloalkenylalkylgruppe darstellt, welche Gruppen ein Schwefel-, Stickstoff- oder Sauerstoffatom, eine Ketogruppe oder -SO2-Gruppe enthalten können, welche Alkoxy-, Alkenyl- und Cycloalkenylgruppen mit einer Hydroxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Aminogruppe, einer Monoalkylaminogruppe oder Dialkylaminogruppe oder einem Fluoratom substituiert sein können, oder R4 eine C2-5-Alkylgruppe darstellt, welche Alkylgruppe ein Fluoratom enthält, oder R4 eine Imidazolyl-alkylgruppe, Benzyl-, Pyridylmethyl-, Phenethyl- oder Thienylgruppe darstellt, oder R4 eine substituierte Phenyl-, Benzyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Pyridylmethyl- oder Phenethylgruppe darstellt, worin die aromatischen Ringe substituiert sind mit 1, 2 oder 3 der Substituenten Y, worin Y die Bedeutung wie oben angegeben hat,
    oder wenn R3 für H oder Methyl steht, R4 eine Gruppe NR6R7 darstellen kann, worin
    R6 und R7 gleich oder unterschiedlich sind und C2-4-Alkyl, C2-4-Trifluoralkyl darstellen oder R6 eine Methylgruppe darstellt mit der Maßgabe, dass R7 eine C2-4-Alkylgruppe darstellt, oder R6 und R7, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Komponente mit 4 bis 8 Ringatomen bilden, welche heterocyclische Komponente ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Ketogruppe oder -SO2-Gruppe oder ein zusätzliches Stickstoffatom enthalten kann, welche gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Komponente substituiert sein kann mit einer C1-9-Alkylgruppe; oder
    R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder bicyclische heterocyclische Komponente mit 4 bis 10 Ringatomen bilden, welche heterocyclische Komponente ein oder mehrere Atome von der Gruppe (O, N, S) oder eine Ketogruppe oder -SO2-Gruppe enthalten kann, welche Komponente substituiert sein kann mit einer C1-4-Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Phenyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Amino-, Monoalkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Aminoalkyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexahydro-1H-azepinylgruppe,
    R5 Benzyl, Phenyl, Thienyl oder Pyridyl darstellt, welches substituiert sein kann mit 1, 2, 3 oder 4 Substituenten Y, worin Y die Bedeutung wie oben angegeben hat, welche gleich oder unterschiedlich sein können, oder R5 C1-8 verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, C3-8-Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl, C5-10-Bicycloalkyl, C6-10-Tricycloalkyl oder C5-8-Cycloalkenyl darstellt oder R5 Naphthyl darstellt.
  • Es ist wenigstens ein Chiralitätszentrum in den Verbindungen der Formel (I) vorhanden (an der C4-Position der 4,5-Dihydro-1H-pyrazol Komponente). Die Erfindung betrifft sowohl Racemate, Gemische aus Diastereomeren, als auch die einzelnen Stereoisomere der Verbindungen mit der Formel (I). Besondere Verbindungen der Formel (I) von Interesse haben die absolute Stereokonfiguration an der C4-Position der 4,5-Dihydro-1H-pyrazol-Komponente wie durch Formel (1a) dargestellt.
  • Figure 00050001
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls sowohl das E-Isomer, Z-Isomer, als auch E/Z-Gemische von Verbindungen der Formel (I).
  • Die Verbindungen der Erfindung können mittels üblicher Verfahren unter Verwendung von Hilfssubstanzen und/oder flüssigen oder festen Trägermaterialien in Formen gebracht werden, welche zur Verabreichung geeignet sind.
  • Wegen der wirkkräftigen CB1-antagonistischen Wirksamkeit sind die Verbindungen gemäß der Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung von psychiatrischen Störungen wie Psychose, Angst, Depression, Aufmerksamkeitsdefiziten, Gedächtnisstörungen, kognitiven Störungen, Appetitstörungen, Fettsucht, Sucht, Verlangen, Drogenabhängigkeit und neurologischen Störungen wie neurodegenerativen Störungen, Demenz, Dystonie, Muskelspastik, Tremor, Epilepsie, Multiple Sklerose, traumatischer Hirnverletzung, Schlaganfall, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Epilepsie, Huntington-Krankheit, Tourette-Syndrom, cerebraler Ischämie, cerebraler Apoplexie, cranio-cerebralem Trauma, Schlaganfall, Rückenmarksverletzung, neuroinflammatorischen Störungen, Plaque Sklerose, viraler Enzephalitis, mit Demyelinisation verbundenen Störungen, als auch für die Behandlung von Schmerzstörungen, einschließlich neuropathischen Schmerzstörungen und anderen Krankheiten, welche Cannabinoid-Neurotransmission einbeziehen, einschließlich der Behandlung von septischem Schock, Glaukom, Krebs, Diabetes, Emesis, Brechreiz, Asthma, Atemwegserkrankungen, gastrointestinalen Störungen, Magengeschwüren, Diarrhö und kardiovaskulären Störungen geeignet.
  • Die Affinität der Verbindungen der Erfindung für Cannabinoid-CB1-Rezeptoren wurde unter Verwendung von Membranpräparaten von Ovarzellen des Chinesischen Hamsters, (CHO)-Zellen bestimmt, in welchen der humane Cannabinoid-CB1-Rezeptor in Verbindung mit [3H]CP-55940 als Radioligand stabil transfiziert ist. Nach Inkubation eines frisch hergestellten Zellmembranpräparats mit dem [3H]-Ligand mit oder ohne Zugabe von Verbindungen der Erfindung wurde die Trennung von gebundenem und freiem Ligand durch Filtration über Glasfaserfiltern durchgeführt. Radioaktivität auf dem Filter wurde durch Flüssigkeitsszintillationszählung gemessen.
  • Die Cannabinoid-CB1-antagonistische Wirksamkeit von Verbindungen der Erfindung wurde durch funktionale Studien unter Verwendung von CHO-Zellen bestimmt, in welchen humane Cannabinoid-CB1-Rezeptoren stabil exprimiert sind. Adenylylcyclase wurde unter Verwendung von Forskolin stimuliert und durch Quantifizieren der Menge an akkumuliertem cyclischen AMP gemessen. Gleichzeitige Aktivierung von CB1-Rezeptoren durch CB1-Rezeptor-Agonisten (z.B. CP-55940 oder (R)-WIN-55212-2) kann die durch Forskolin induzierte Akkumulation von cAMP auf eine konzentrationsabhängige Weise verringern. Diese CB1-Rezeptor vermittelte Antwort kann durch CB1-Rezeptor-Antagonisten wie den Verbindungen der Erfindung antagonisiert werden.
  • Zwischenverbindungen mit der Formel (II) (siehe unten) können gemäß bekannter Verfahren erhalten werden, zum Beispiel: a) Francotte, E. und Tong, Z. Chem. Abstr. 126, 213598; b) Rempfler, H. und Kunz, W. Chem. Abstr. 113, 40432; c) Rempfler, H. und Kunz, W. Chem. Abstr. 107, 217473.
  • Zwischenverbindungen mit der Formel (III) (siehe unten), worin R2 Wasserstoff darstellt, können gemäß bekannter Verfahren erhalten werden, zum Beispiel: a) EP-0021506; b) DE-2529689; c) Grosscurt, A.C. et al., J. Agric. Food Chem. 1979, 27 (2), 406.
  • Zwischenverbindungen der Formel (III) (siehe unten), worin R2 eine Hydroxygruppe darstellt, können erhalten werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00060001
    mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, zum Bei spiel Ethanol, und ergibt eine Verbindung mit der Formel (III)
    Figure 00070001
  • Geeignete synthetische Wege für die Verbindungen der Erfindung sind die Folgenden:
  • Synthetischer Weg A1
    • Schritt 1: Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einem Thioisocyanatderivat der Formel (IV),
      Figure 00070002
      vorzugsweise durchgeführt in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Acetonitril. Diese Umsetzung ergibt ein Thiocarboxamidderivat der Formel (V), worin R, R1, R2 und R5 die Bedeutungen wie oben für Verbindung (I) beschrieben haben.
      Figure 00070003
    • Schritt 2: Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung R3R4NH in Gegenwart eines Quecksilber(II)-Salzes, wie zum Beispiel HgCl2, ergibt eine Verbindung der Formel (I). Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie zum Beispiel Acetonitril.
  • Synthetischer Weg A2
    • Schritt 1: Umsetzung einer Verbindung der Formel (III)
      Figure 00080001
      mit einem Carbamatesterderivat der Formel (VI),
      Figure 00080002
      worin R8 eine nied.-Alkylgruppe darstellt, zum Beispiel Methyl. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, zum Beispiel 1,4-Dioxan, und ergibt ein 4,5-Dihydropyrazol-1-carboxamidderivat der Formel (VII), worin R, R1, R2 und R5 die Bedeutungen wie für Verbindung (I) oben beschrieben haben.
      Figure 00080003
    • Schritt 2: Umsetzung, vorzugsweise durchgeführt in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Chlorbenzol, von einer Verbindung der Formel (VII) mit einem Halogenierungsmittel wie PCl5, ergibt ein 4,5-Dihydropyrazol-1-carboximidoylhalogenidderivat der Formel (VIII), worin R, R1, R2, R5 die wie oben für Verbindung (I) beschriebenen Bedeutungen haben und worin R9 ein Halogenatom, zum Beispiel Cl darstellt.
      Figure 00090001
    • Schritt 3: Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung R3R4NH, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie zum Beispiel Dichlormethan, ergibt eine Verbindung der Formel (I).
    • Alternativ werden Verbindungen R3R4NH, welche ein zusätzliches nucleophiles Stickstoffatom enthalten, mit einer Verbindung der Formel (VIII) auf solche Weise umgesetzt, dass das oben erwähnte zusätzliche nucleophile Stickstoffatom durch eine Schutzgruppe geschützt wird, zum Beispiel eine t-Butoxycarbonyl(Boc)-Gruppe und Ähnliches. Nachfolgende Entfernung der Schutzgruppe gemäß bekannter Verfahren ergibt eine Verbindung der Formel (I). (Siehe zum Beispiel: T.W. Greene und P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis", dritte Auflage, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999).
  • Synthetischer Weg A3
    • Schritt 1: Umsetzung einer Verbindung der Formel (III)
      Figure 00090002
      mit einem Dithioimidocarbonesterderivat der Formel (IX),
      Figure 00100001
      worin R10 eine C1-3-Alkylgruppe darstellt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, zum Beispiel Acetonitril oder Toluol, und ergibt ein Carboximidothioesterderivat der Formel (X), worin R, R1, R2, R5 die Bedeutungen wie oben für Verbindung (I) beschrieben haben und worin R10 eine C1-3-Alkylgruppe darstellt.
      Figure 00100002
      Alternativ kann eine Verbindung der Formel (X) aus der Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung R10-X erhalten werden, worin X eine Abgangsgruppe wie eine Iodidgruppe darstellt und R10 die Bedeutung wie oben für (X) beschrieben hat.
    • Schritt 2: Umsetzung, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol durchgeführt, von einer Verbindung der Formel (X) mit einer Verbindung R3R4NH ergibt eine Verbindung der Formel (I).
  • Die Herstellung der Verbindungen wird in den folgenden Beispielen veranschaulicht.
  • Beispiel 1
  • 3-(4-Chlorphenyl)-N'-((4-chlorphenyl)sulfonyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin
    • Teil A: Zu einer Lösung aus N-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)carbamin säuremethylester (CAS: 34543-04-9) (2,99 Gramm, 12,0 mmol) und Pyridin (4 ml) in 1,4-Dioxan (20 ml) wird 3-(4-Chlorphenyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol (3,39 Gramm, 13,2 mmol) zugegeben und das sich ergebende Gemisch wird für 4 Stunden bei 100°C gerührt. Nach Konzentration in vacuo wird der Rückstand in Dichlormethan gelöst, nacheinander mit Wasser, 1N HCl und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo zu einem Volumen von 20 ml konzentriert. Methyl-tert-butylether (60 ml) wird zugegeben und die sich ergebende Lösung wird zu einem Volumen von 20 ml konzentriert. Die gebildeten Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus Methyl-tert-butylether umkristallisiert, um 3-(4-Chlorphenyl)-N-((4-chlorphenyl)sulfonyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamid (4,75 Gramm, 76% Ausbeute), Fließpunkt: 211-214°C zu ergeben.
    • Teil B: Ein Gemisch aus 3-(4-Chlorphenyl)-N-((4-chlorphenyl)sulfonyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamid (1,42 Gramm, 3,00 mmol) und Phosphorpentachlorid (PCl5) (0,63 Gramm, 3,03 mmol) in Chlorbenzol (15 ml) wird bei Rückflusstemperatur für 1 Stunde erhitzt. Nach gründlicher Konzentation in vacuo wird das gebildete 3-(4-Chlorphenyl)-N-((4-chlorphenyl)sulfonyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoylchlorid in trockenem Dichlormethan (30 ml) suspendiert und mit 1-Aminopiperidin (1,08 ml, 10,0 mmol) umgesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 16 Stunden wird das Gemisch zweimal mit Wasser gewaschen und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird aus Methyl-t-butylether (MTBE) kristallisiert, um reines 3-(4-Chlor-phenyl)-N'-((4-chlorphenyl)sulfonyl)-N-(piperidin-1-yl)-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin (0,57 Gramm, 34% Ausbeute) zu ergeben. Fließpunkt (Fp.): 213-214°C. MS ESI+: 556 (MH+).
  • Analog zur Synthese von Beispiel 1 wurden insgesamt 57 Verbindungen der Formel (XI) hergestellt. Diese werden unten in Tabelle 1 und Liste 1 aufgeführt.
  • Figure 00120001
  • Tabelle 1
    Figure 00120002
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Liste 1
    • 44. 3-(4-Chlorphenyl)-N-methoxy-N'-((3-methylphenyl)sulfonyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin. Fp.: 151-152°C.
    • 45. 3-(4-Chlorphenyl)-N-methoxy-N'-((2-methylphenyl)sulfonyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin. Fp.: 145-146°C.
    • 46. 3-(4-Chlorphenyl)-N-methoxy-N'-((2,4,5-trifluorphenyl)sulfonyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin. Fp.: 160-162°C.
    • 47. 3-(5-Chlorthien-2-yl)-N'-((4-chlorphenyl)sulfonyl)-N-methoxy-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin. Fp.: 180-181°C.
    • 48. N'-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-(4-fluorphenyl)-N-methoxy-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin. Fp.: 201-203°C.
    • 49. 3-(4-Chlorphenyl)-N'-((4-chlorphenyl)sulfonyl)-N-methoxy-4-(3-(trifluormethyl)phenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin. Fp.: 80-83°C.
    • 50. 3-(4-Chlorphenyl)-N'-((4-chlorphenyl)sulfonyl)-N-methoxy-4-(2,6-difluorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin. Fp.: 174-177°C.
    • 51. 3-(4-Chlorphenyl)-N'-((4-chlorphenyl)sulfonyl)-N-(2-fluorethyl)-4-(2,6-difluorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin. Fp.: 153-155°C.
    • 52. 3-(4-Chlorphenyl)-N'-((4-chlorphenyl)sulfonyl)-N-(2-fluorethyl)-4-(3-fluorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin. Fp.: 130°C.
    • 53. 3-(4-Chlorphenyl)-N-(2-fluorethyl)-4-(3-fluorphenyl)-N'-((4-(trifluor-methyl)phenyl)sulfonyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin. Fp.: 155°C.
    • 54. 3-(4-Chlorphenyl)-N'-((4-chlorphenyl)sulfonyl)-4-(3-fluorphenyl)-N-(methoxy)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin. Amorph.
    • 55. 3-(4-Chlorphenyl)-4-(3-fluorphenyl)-N-(methoxy)-N'-((4-(trifluor-methyl)phenyl)sulfonyl)-4,5-dihyclro-1H-pyrazol-1-carboxamidin. Fp.: >260°C.
    • 56. 3-(4-Chlorphenyl)-N'-((4-chlorphenyl)sulfonyl)-4-(2-fluor phenyl)-N-(methoxy)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin. Fp.: 162-164°C.
    • 57. 3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-fluorphenyl)-N-(methoxy)-N'-((4-(trifluor-methyl)phenyl)sulfonyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin. Fp.: 147-149°C.
  • Auf analoge Weise wurden 29 Verbindungen der Formel (XII) hergestellt. Jene werden unten in Tabelle 2 und Liste 2 aufgeführt.
  • Figure 00150001
  • Tabelle 2
    Figure 00150002
  • Figure 00160001
  • Liste 2
    • 86. N-[(3-(4-Chlorphenyl)-4-(3-(trifluormethyl)phenyl)-4,5-dihy dro-1H-pyrazol-1-yl)(4-methylpiperazin-1-yl)methylen]-4-chlorbenzolsulfonamid. Fp.: 97-100°C.
  • Auf analoge Weise sind die Verbindungen der Formel (XIII) hergestellt worden. Jene werden in Tabelle 3 oder detailliert unten aufgeführt.
  • Figure 00170001
  • Tabelle 3
    Figure 00170002
  • Beispiel 89
  • N-[(4-Phenyl-3-(pyridin-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)(4-methylpiperazin-1-yl)methylen]-4-fluorbenzolsulfonamid
    • Teil A: 3-Pyridylbenzylketon (Cf. Burger et al., J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 1988-1990), (30,2 g, 0,153 mol) wird in Methanol (400 ml) gelöst und Essigsäure (1,5 ml), Piperidin (1,5 ml) und Formalin (35 ml, 37% wässerige Lösung) werden nacheinander zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wird bei Rückflusstemperatur für 210 Minuten erhitzt. Das sich ergebende Gemisch darf Raumtemperatur erlangen und wird in vacuo konzentriert. Wasser und 2N NaOH-Lösung werden zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Methyl-t-butylether (MTBE). Die organische Schicht wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Blitzchromatographische Reinigung (Eluent: MTBE) ergibt 2-Phenyl-1-pyridin-3-yl-propenon (21,4 Gramm, 67 Ausbeute) als ein Öl. ESI-MS (MH+) 210.
    • Teil B: 2-Phenyl-1-pyridin-3-yl-propenon (21,4 Gramm, 0,102 mol) wird in Ethanol (150 ml) gelöst und Hydrazinhydrat wird zugegeben (10,4 ml). Das sich ergebende Gemisch wird bei Rückflusstemperatur für 3 Stunden erhitzt. Das sich ergebende Gemisch darf Raumtemperatur annehmen und wird in vacuo konzentriert. Wasser wird zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Dichlormethan. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um rohes 4-Phenyl-3-(pyridin-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol (23 g, ~100 Ausbeute) herzustellen. ESI-MS (MH+) 224.
    • Teil C: Rohes 4-Phenyl-3-(pyridin-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol (9,81 g, 0,044 mol), [(4-Chlorphenyl)sulfonyl]dithioimidocarbonsäure-dimethylester (12,99 Gramm, 0,044 mol) und Triethylamin (47 ml) werden nacheinander in Acetonitril gelöst. Das sich ergebende Gemisch wird bei Rückfluss für 70 Stunden erhitzt. Das sich ergebende Gemisch darf Raumtemperatur erlangen und wird in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Blitzchromatographische Reinigung (Eluent: Methanol/Dichlormethan = 5/95 (Vol./Vol.)) ergibt N-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-4-phenyl-3-(pyridin-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximido-thiosäuremethylester (7,15 Gramm, 35% Ausbeute). ESI-MS (MH+) 471.
    • Teil D: N-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-4-phenyl-3-(pyridin-3-yl)-4,5-dihydro-1H=pyrazol-1-carboximidothiosäure-methylester (1,50 Gramm, 0,0033 mol) wird in Toluol (25 ml) suspendiert und 4-Methylpiperazin (5 ml) wird zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wird bei 60°C für 70 Stunden erhitzt. Die sich ergebende gelbe Lösung darf Raumtemperatur annehmen und wird in vacuo konzentriert. Der sich ergebende Rückstand wird aus MTBE kristallisiert, um N-[(4-Phenyl-3-(pyridin-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)(4-methylpiperazin-1-yl)methylen]-4-fluorbenzol-sulfonamid (1,39 g, 83% Ausbeute) zu ergeben. Fp.: 169-170°C.
  • Beispiel 90
  • (–)-(4S)-3-(4-Chlorphenyl)-N'-((4-chlorphenyl)sulfonyl)-N-methoxy-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin
    • (–)-(4S)-3-(4-Chlorphenyl)-N'-((4-chlorphenyl)sulfonyl)-N-methoxy-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin [α25 D] = –165°, c = 0,01, MeOH) wurde als ein amorpher Feststoff durch chirale chromatographische Trennung von racemischem 3-(4-Chlorphenyl)-N'-((4-chlorphenyl)sulfonyl)-N-methoxy-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin (chirale stationäre Phase: Chiralpak AD) erhalten. Die mobile Phase bestand aus Ethanol.

Claims (11)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00200001
    worin R und R1 unabhängig Phenyl, Thienyl oder Pyridyl darstellen, welche Gruppen substituiert sein können mit 1, 2, 3 oder 4 Substituenten Y, welche gleich oder unterschiedlich sein können, von der Gruppe C1-3-Alkyl oder Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkyl (C1-2) -amino, Mono- oder Dialkyl (C1-2) -amino, (C1-3) -Alkylsulfonyl, Dimethylsulfamido, C1-3-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Trifluormethylsulfonyl, Cyano, Carbamoyl, Sulfamoyl und Acetyl, oder R und/oder R1 Naphthyl darstellen, R2 Wasserstoff, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Acetyloxy oder Propionyloxy darstellt, R3 ein Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweigte C1-8-Alkylgruppe oder eine C3-7-Cycloalkylgruppe darstellt, welche Alkylgruppe oder Cycloalkylgruppe mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, R4 eine C2-10 verzweigte oder unverzweigte Heteroalkylgruppe, C3-8 nicht-aromatische Heterocycloalkylgruppe oder C4-10 nicht-aromatische Heterocycloalkyl-alkylgruppe darstellt, welche Gruppen ein oder mehrere Heteroatome von der Gruppe (O, N, S) oder eine -SO2-Gruppe enthalten, welche C2-10 verzweigte oder unverzweigte Heteroalkylgruppe, C3-8 nicht-aromatische Heterocycloalkylgruppe oder C4-10 nicht-aromatische Heterocycloalkyl-alkylgruppe substituiert sein kann mit einer Ketogruppe, Trifluormethylgruppe, C1-3-Alkylgruppe, Hydroxy-, Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder einem Fluoratom, oder R4 eine Amino-, Hydroxy-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt, oder R4 eine C1-8-Alkoxy-, C3-8-Alkenyl-, C5-8-Cycloalkenyl- oder C6-9-Cycloalkenylalkylgruppe darstellt, welche Gruppen ein Schwefel-, Stickstoff- oder Sauer stoffatom, eine Ketogruppe oder -SO2-Gruppe enthalten können, welche Alkoxy-, Alkenyl- und Cycloalkenylgruppen mit einer Hydroxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Aminogruppe, einer Monoalkylaminogruppe oder Dialkylaminogruppe oder einem Fluoratom substituiert sein können, oder R4 eine Imidazolyl-alkylgruppe, Benzyl-, Pyridylmethyl-, Phenethyl- oder Thienylgruppe darstellt, oder R4 eine substituierte Phenyl-, Benzyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Pyridylmethyl- oder Phenethylgruppe darstellt, worin die aromatischen Ringe substituiert sind mit 1, 2 oder 3 der Substituenten Y, worin Y die Bedeutung wie oben angegeben hat, oder wenn R3 für H oder Methyl steht, R4 eine Gruppe NR6R7 darstellen kann, worin R6 und R7 gleich oder unterschiedlich sind und C2-4-Alkyl, C2-4-Trifluoralkyl darstellen oder R6 eine Methylgruppe darstellt mit der Maßgabe, dass R7 eine C2-4-Alkylgruppe darstellt, oder R6 und R7, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Komponente mit 4 bis 8 Ringatomen bilden, welche heterocyclische Komponente ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Ketogruppe oder -SO2-Gruppe oder ein zusätzliches Stickstoffatom enthalten kann, welche gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Komponente substituiert sein kann mit einer C1-4-Alkylgruppe, oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder bicyclische heterocyclische Komponente mit 4 bis 10 Ringatomen bilden, welche heterocyclische Komponente ein oder mehrere Atome von der Gruppe (O, N, S) oder eine Ketogruppe oder -SO2-Gruppe enthalten kann, welche Komponente substituiert sein kann mit einer C1-4-Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Phenyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Amino-, Monoalkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Aminoalkyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexahydro-1H-azepinylgruppe, R5 Benzyl, Phenyl, Thienyl oder Pyridyl darstellt, welches substituiert sein kann mit 1, 2, 3 oder 4 Substituenten Y, worin Y die Bedeutung wie oben angegeben hat, welche gleich oder unterschiedlich sein können, oder R5 C1-8 verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, C3-8-Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl, C5-10-Bicycloalkyl, C6-10-Tricycloalkyl oder C5-8-Cycloalkenyl darstellt oder R5 Naphthyl darstellt, und Tautomere, Stereoisomere und Salze davon.
  2. Verbindungen, wie in Anspruch 1 beansprucht, der allgemeinen Formel (XI)
    Figure 00220001
    worin:
    Figure 00220002
    und Tautomere, Stereoisomere und Salze davon.
  3. Verbindungen, wie in Anspruch 1 beansprucht, der allgemeinen Formel (XI),
    Figure 00220003
    worin:
    Figure 00230001
    Figure 00240001
    und Tautomere, Stereoisomere und Salze davon.
  4. Verbindungen, wie in Anspruch 1 beansprucht, der allgemeinen Formel (XI):
    Figure 00240002
    worin:
    Figure 00240003
    Figure 00250001
    und Tautomere, Stereoisomere und Salze davon.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche: 3-(4-Chlorphenyl)-N-methoxy-N'-((3-methylphenyl)sulfonyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin, 3-(4-Chlorphenyl)-N-methoxy-N'-((2-methylphenyl)sulfonyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin, 3-(4-Chlorphenyl)-N-methoxy-N'-((2,4,5-trifluorphenyl)sul fonyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin, 3-(5-Chlorthien-2-yl)-N'-((4-chlorphenyl)sulfonyl)-N-methoxy-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin, N'-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)-3-(4-fluorphenyl)-N-methoxy-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin, 3-(4-Chlorphenyl)-N'-((4-chlorphenyl)sulfonyl)-N-methoxy-4-(3-(trifluormethyl)phenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin, 3-(4-Chlorphenyl)-N'-((4-chlorphenyl)sulfonyl)-N-methoxy-4-(2,6-difluorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin, 3-(4-Chlorphenyl)-N'-((4-chlorphenyl)sulfonyl)-4-(3-fluorphenyl)-N-(methoxy)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin, 3-(4-Chlorphenyl)-4-(3-fluorphenyl)-N-(methoxy)-N'-((4-(trifluor-methyl)phenyl)sulfonyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin, 3-(4-Chlorphenyl)-N'-((4-chlorphenyl)sulfonyl)-4-(2-fluorphenyl)-N-(methoxy)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin, 3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-fluorphenyl)-N-(methoxy)-N'-((4-(trifluor-methyl)phenyl)sulfonyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin, N-[(3-(4-Chlorphenyl)-4-(3-(trifluormethyl)phenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)(4-methylpiperazin-1-yl)methylen]-4-chlorbenzolsulfonamid, N-[(4-Phenyl-3-(pyridin-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl) (4-methyl-piperazin-1-yl)methylen]-4-fluorbenzolsulfonamid (-)-(4S)-3-(4-Chlorphenyl)-N'-((4-chlorphenyl)sulfonyl)-N-methoxy-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin ist, und Tautomere, Stereoisomere und Salze davon.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3-(4-Chlorphenyl)-N'-((4-chlorphenyl)sulfonyl)-4-(3-fluorphenyl)-N-(methoxy)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin ist.
  7. Verbindungen: 3-(4-Chlorphenyl)-N-(2-fluorethyl)-4-(phenyl)-N'-((4-(trifluor-methyl)phenyl)sulfonyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin und 3-(4-Chlorphenyl)-N-(2-fluorethyl)-4-(3-fluorphenyl)-N'-((4-(trifluor-methyl)phenyl)sulfonyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamidin.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine pharmakolo gisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1-7 beansprucht als einen wirksamen Bestandteil enthalten.
  9. Verfahren zum Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen wie in Anspruch 8 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1-7 beansprucht, in eine für Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
  10. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1-7 beansprucht, oder ein Salz davon zur Verwendung als ein Medikament.
  11. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1-7 beansprucht, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Störungen, welche Cannabinoid-Neurotransmission einbeziehen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus psychiatrischen Störungen wie Psychose, Angst, Depression, Aufmerksamkeitsdefiziten, Gedächtnisstörungen, kognitiven Störungen, Appetitstörungen, Fettsucht, Sucht, Verlangen, Drogenabhängigkeit und neurologischen Störungen wie neurodegenerativen Störungen, Demenz, Dystonie, Muskelspastik, Tremor, Epilepsie, Multiple Sklerose, traumatischer Hirnverletzung, Schlaganfall, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Epilepsie, Huntington-Krankheit, Tourette-Syndrom, cerebraler Ischämie, cerebraler Apoplexie, cranio-cerebralem Trauma, Schlaganfall, Rückenmarksverletzung, neuroinflammatorischen Störungen, Plaque Sklerose, viraler Enzephalitis, mit Demyelinisation verbundenen Störungen, als auch für die Behandlung von Schmerzstörungen, einschließlich neuropathischen Schmerzstörungen und anderen Krankheiten, welche Cannabinoid-Neurotransmission einbeziehen, einschließlich der Behandlung von septischem Schock, Glaukom, Krebs, Diabetes, Emesis, Brechreiz, Asthma, Atemwegserkrankungen, gastrointestinalen Störungen, Magengeschwüren, Diarrhö und kardiovaskulären Störungen.
DE60215960T 2001-09-21 2002-09-17 Neue 4,5-dihydro-1h-pyrazol-derivate mit cb1-antagonistischer wirkung Expired - Lifetime DE60215960T2 (de)

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