JP4313671B2 - Cb1−拮抗活性を有する新規4,5−ジヒドロ−1h−ピラゾール誘導体 - Google Patents
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Description
−RおよびR1は、独立して、フェニル、チエニルもしくはピリジルを表し、これらの基は、群C1−3−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル(C1−2)−アミノ、モノ−もしくはジアルキル(C1−2)−アミド、(C1−3)−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、C1−3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルからの、同じか異なっていてもよい置換基Yの1,2、3もしくは4個により置換されていてもよく、あるいはRおよび/またはR1はナフチルを表し、
−R2は、水素、ヒドロキシ、C1−3−アルコキシ、アセチルオキシもしくはプロピオニルオキシを表し、
−R3は、水素原子か、またはアルキル基もしくはシクロアルキル基がヒドロキシ基によって置換されていてもよい分枝もしくは非分枝のC1−8アルキル基もしくはC3−7シクロアルキル基を表し、
−R4は、基が、群(O,N,S)からのヘテロ原子1個以上または−SO2−基を含有するC2−10分枝もしくは非分枝のヘテロアルキル基、C3−8非芳香族ヘテロシクロアルキル基もしくはC4−10非芳香族ヘテロシクロアルキル−アルキル基を表し、これらのC2−10分枝もしくは非分枝のヘテロアルキル基、C3−8非芳香族ヘテロシクロアルキル基もしくはC4−10非芳香族ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、ケト基、トリフルオロメチル基、C1−3アルキル基、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基またはフッ素原子によって置換されていてもよく、あるいはR4は、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシもしくはベンジルオキシ基を表すか、あるいはR4は、基が、硫黄、窒素もしくは酸素原子、ケト基もしくは−SO2−基を含有してもよいC1−8アルコキシ、C3−8アルケニル、C5−8シクロアルケニルもしくはC6−9シクロアルケニルアルキル基を表し、これらのアルコキシ、アルケニルおよびシクロアルケニル基は、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基またはフッ素原子によって置換されていてもよく、あるいはR4は、アルキル基がフッ素原子を含有するC2−5アルキル基を表すか、あるいはR4は、イミダゾリルアルキル基、ベンジル、ピリジルメチル、フェネチルもしくはチエニル基を表すか、あるいはR4は、置換フェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチルもしくはフェネチル基を表し、これらの芳香環が、置換基Y(この場合、Yは先に示された意味を有する)の1,2もしくは3個により置換されているか、
あるいはR3がHもしくはメチルである場合、R4は基NR6R7を表してもよく、この場合、−R6およびR7は、同じか異なり、そしてC2−4アルキル、C2−4トリフルオロアルキルを表すか、またはR6は、R7がC2−4アルキル基を表すという条件でメチル基を表すか、あるいはR6およびR7は、−それらが結合されている窒素原子と一緒になって−複素環部分が酸素もしくは硫黄原子またはケト基もしくは−SO2−基またはさらなる窒素原子を含有してもよい環原子4〜8個を有する飽和もしくは不飽和の複素環部分を形成し、これらの飽和もしくは不飽和の複素環部分はC1−4アルキル基によって置換されていてもよく、あるいは、
−R3およびR4は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、複素環部分が群(O,N,S)からの原子1個以上またはケト基もしくは−SO2−基を含有してもよい環原子4〜10個を有する飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式複素環部分を形成し、これらの部分は、C1−4アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、アミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはヘキサヒドロ−1H−アゼピニル基によって置換されていてもよく、
−R5は、ベンジル、フェニル、チエニルもしくはピリジルを表し、これらは、同じか異なっていてもよい置換基Y(この場合、Yは先に示された意味を有する)の1,2、3もしくは4個により置換されていてもよく、あるいはR5は、C1−8分枝もしくは非分枝アルキル、C3−8アルケニル、C3−10シクロアルキル、C5−10ビシクロアルキル、C6−10トリシクロアルキルもしくはC5−8シクロアルケニルを表すか、あるいはR5はナフチルを表す。 少なくとも1個のキラリティーの中心が、式(I)の化合物において(4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール部分のC4位において)存在する。本発明は、式(I)を有する化合物の両ラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物および個々の立体異性体に関する。式(I)の興味ある特定の化合物は、式(Ia)によって表されるような4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール部分のC4位における絶対立体配置を有する。
合成経路A1
段階1:好ましくは、有機溶媒、例えばアセトニトリル中で実施される、式(III)をもつ化合物と、式(IV)
段階1:式(III)
段階1:式(III)
3−(4−クロロフェニル)−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−N−(ピペリジン−1−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン
パートA:1,4−ジオキサン(20ml)中N−((4−クロロフェニル)スルホニル)カルバミン酸メチルエステル(CAS:34543−04−9)(2.99g,12.0mmol)およびピリジン(4ml)の溶液に、3−(4−クロロフェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール(3.39g,13.2mmol)を添加し、そして得られる混合液を100℃で4時間撹拌する。真空濃縮後、残渣をジクロロメタンに溶解し、連続して水、1NHClおよび水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして容積20mlまで真空濃縮する。メチル−tert−ブチルエーテル(60ml)を添加し、そして得られる溶液を容積20mlまで濃縮する。形成した結晶を濾過によって回収し、そしてメチル−tert−ブチルエーテルから再結晶化して3−(4−クロロフェニル)−N−((4−クロロフェニル)スルホニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド(4.75g,収率76%)を得る。融点:211−214℃.
パートB:クロロベンゼン(15ml)中3−(4−クロロフェニル)−N−((4−クロロフェニル)スルホニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド(1.42g,3.00mmol)および五塩化リン(PCl5)(0.63g,3.03mmol)の混合液を還流温度で1時間加熱する。真空で完全濃縮後、生成した3−(4−クロロフェニル)−N−((4−クロロフェニル)スルホニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドイルクロリドを乾燥ジクロロメタン(30ml)に懸濁し、そして1−アミノピペリジン(1.08ml,10.0mmol)と反応させる。室温で16時間撹拌後、混合液を水で2回洗浄し、そして真空濃縮する。残渣をメチル−tert−ブチルエーテル(MTBE)から結晶化して純3−(4−クロロフェニル)−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−N−(ピペリジン−1−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(0.57g,収率34%)を得る。融点(MP):213−214℃.MS ESI+:556(MH+).
式(XI)をもつ全57化合物は、実施例1の合成と同様に製造された。それらは、下記表1およびリスト1に列挙される。
44. 3−(4−クロロフェニル)−N−メトキシ−N’−((3−メチルフェニル)スルホニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.MP:151−152℃.
45. 3−(4−クロロフェニル)−N−メトキシ−N’−((2−メチルフェニル)スルホニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.MP:145−146℃.
46. 3−(4−クロロフェニル)−N−メトキシ−N’−((2,4,5−トリフルオロフェニル)スルホニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.MP:160−162℃.
47. 3−(5−クロロチエン−2−イル)−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−N−メトキシ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.MP:180−181℃.
48. N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−3−(4−フルオロフェニル)−N−メトキシ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.MP:201−203℃.
49. 3−(4−クロロフェニル)−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−N−メトキシ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.MP:80−83℃.
50. 3−(4−クロロフェニル)−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−N−メトキシ−4−(2,6−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.MP:174−177℃.
51. 3−(4−クロロフェニル)−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−N−(2−フルオロエチル)−4−(2,6−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.MP:153−155℃.
52. 3−(4−クロロフェニル)−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−N−(2−フルオロエチル)−4−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.MP:130℃.
53. 3−(4−クロロフェニル)−N−(2−フルオロエチル)−4−(3−フルオロフェニル)−N’−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.MP:155℃.
54. 3−(4−クロロフェニル)−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−4−(3−フルオロフェニル)−N−(メトキシ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.無定形.
55. 3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−N−(メトキシ)−N’−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.MP:>260℃.
56. 3−(4−クロロフェニル)−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−4−(2−フルオロフェニル)−N−(メトキシ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.MP:162−164℃
57. 3−(4−クロロフェニル)−4−(2−フルオロフェニル)−N−(メトキシ)−N’−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン.MP:147−149℃.
類似の方式で、式(XII)をもつ29化合物が製造された。それらは、下記表2およびリスト2に列挙される。
86. N−[(3−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾル−1−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メチレン]−4−クロロベンゼンスルホンアミド.MP:97−100℃.
類似の方式で、式(XIII)をもつ化合物が製造された。それらは表3に列挙されるか、または以下に詳述される。
N−[(4−フェニル−3−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾル−1−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メチレン]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
パートA:3−ピリジルベンジルケトン(参照、Burger et al.,J.Am.Chem.Soc.1950,72,1988−1990),(30.2g,0.153mol)をメタノール(400ml)中に溶解し、そして酢酸(1.5ml)、ピペリジン(1.5ml)およびホルマリン(35ml,37%水溶液)を連続して添加する。得られる混合液を還流温度で210分間加熱する。得られる混合液を室温に達するまで放置し、そして真空濃縮する。水および2NNaOH溶液を添加し、続いてメチル−t−ブチルエーテル(MTBE)で抽出する。有機層を水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー精製(溶出液:MTBE)によって2−フェニル−1−ピリジン−3−イルプロペノン(21.4g,収率67%)をオイルとして得る。ESI−MS(MH+)210.
パートB:2−フェニル−1−ピリジン−3−イルプロペノン(21.4g,0.102mol)をエタノール(150ml)中に溶解し、そしてヒドラジン水和物(10.4ml)を添加する。得られる混合液を還流温度で3時間加熱する。得られる混合液を室温に達するまで放置し、そして真空濃縮する。水を添加し、続いてジクロロメタンで抽出する。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮して、粗4−フェニル−3−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール(23g,収率〜100%)を得る。ESI−MS(MH+)224.
パートC:粗4−フェニル−3−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール(9.81g,0.044mol)、[(4−クロロフェニル)スルホニル]ジチオイミド炭酸ジメチルエステル(12.99g,0.044mol)およびトリエチルアミン(47ml)を連続してアセトニトリルに溶解する。得られる混合液を室温に達するまで放置し、そして真空濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解する。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー精製(溶出液:メタノール/ジクロロメタン=5/95(v/v))によってN−((4−クロロフェニル)スルホニル]−4−フェニル−3−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル(7.15g,収率35%)を得る。ESI−MS(MH+)471.
パートD:N−((4−クロロフェニル)スルホニル]−4−フェニル−3−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル(1.50g,0.0033mol)をトルエン(25ml)に懸濁し、そして4−メチルピペラジン(5ml)を添加する。得られる混合液を60℃で70時間加熱する。得られる黄色溶液を室温に達するまで放置し、そして真空濃縮する。得られる残渣をMTBEから晶出させて、N−[(4−フェニル−3−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾル−1−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メチレン]−4−フルオロベンゼン−スルホンアミド(1.39g,収率83%)を得る。MP:169−170℃.
実施例90
(−)−(4S)−3−(4−クロロフェニル)−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−N−メトキシ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン
(−)−(4S)−3−(4−クロロフェニル)−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−N−メトキシ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン([α25 D]=−165°,c=0.01,MeOH)は、ラセミ体3−(4−クロロフェニル)−N’−((4−クロロフェニル)スルホニル)−N−メトキシ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジンのキラルクロマトグラフィー分離(キラル固定相:Chiralpak AD)を介して無定形固体として得た。移動相はエタノールからなった。
Claims (1)
- 一般式(I)
−RおよびR1は、独立して、フェニル、チエニルもしくはピリジルを表し、これらの基は、群C1−3−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル(C1−2)−アミノ、モノ−もしくはジアルキル(C1−2)−アミド、(C1−3)−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、C1−3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルからの、同じか異なっていてもよい置換基Yの1,2、3もしくは4個により置換されていてもよく、あるいはRおよび/またはR1はナフチルを表し、
−R2は、水素、ヒドロキシ、C1−3−アルコキシ、アセチルオキシもしくはプロピオニルオキシを表し、
−R3は、水素原子か、またはアルキル基もしくはシクロアルキル基がヒドロキシ基によって置換されていてもよい分枝もしくは非分枝のC1−8アルキル基もしくはC3−7シクロアルキル基を表し、
−R4は、群(O,N,S)からのヘテロ原子1個以上または−SO2−基を含有するC2−10分枝もしくは非分枝のヘテロアルキル基、C3−8非芳香族ヘテロシクロアルキル基もしくはC4−10非芳香族ヘテロシクロアルキル−アルキル基を表し、これらのC2−10分枝もしくは非分枝のヘテロアルキル基、C3−8非芳香族ヘテロシクロアルキル基もしくはC4−10非芳香族ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、ケト基、トリフルオロメチル基、C1−3アルキル基、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基またはフッ素原子によって置換されていてもよく、あるいはR4は、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシもしくはベンジルオキシ基を表すか、あるいはR4は、硫黄、窒素もしくは酸素原子、ケト基もしくは−SO2−基を含有してもよいC1−8アルコキシ、C3−8アルケニル、C5−8シクロアルケニルもしくはC6−9シクロアルケニルアルキル基を表し、これらのアルコキシ、アルケニルおよびシクロアルケニル基は、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基またはフッ素原子によって置換されていてもよく、あるいはR4は、アルキル基がフッ素原子を含有するC2−5アルキル基を表すか、あるいはR4は、イミダゾリルアルキル基、ベンジル、ピリジルメチル、フェネチルもしくはチエニル基を表すか、あるいはR4は、置換フェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチルもしくはフェネチル基を表し、これらの芳香環が、置換基Y(この場合、Yは先に示された意味を有する)の1,2もしくは3個により置換されているか、
あるいはR3がHもしくはメチルである場合、R4は基NR6R7を表してもよく、この場合、−R6およびR7は、同じか異なり、そしてC2−4アルキル、C2−4トリフルオロアルキルを表すか、またはR6は、R7がC2−4アルキル基を表すという条件でメチル基を表すか、あるいはR6およびR7は、−それらが結合されている窒素原子と一緒になって−複素環部分が酸素もしくは硫黄原子またはケト基もしくは−SO2−基またはさらなる窒素原子を含有してもよい環原子4〜8個を有する飽和もしくは不飽和の複素環部分を形成し、これらの飽和もしくは不飽和の複素環部分はC1−4アルキル基によって置換されていてもよく、あるいは、
−R3およびR4は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、複素環部分が群(O,N,S)からの原子1個以上またはケト基もしくは−SO2−基を含有してもよい環原子4〜10個を有する飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式複素環部分を形成し、これらの部分は、C1−4アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、アミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはヘキサヒドロ−1H−アゼピニル基によって置換されていてもよく、
−R5は、ベンジル、フェニル、チエニルもしくはピリジルを表し、これらは、同じか異なっていてもよい置換基Y(この場合、Yは先に示された意味を有する)の1,2、3もしくは4個により置換されていてもよく、あるいはR5は、C1−8分枝もしくは非分枝アルキル、C3−8アルケニル、C3−10シクロアルキル、C5−10ビシクロアルキル、C6−10トリシクロアルキルもしくはC5−8シクロアルケニルを表すか、あるいはR5はナフチルを表す]の化合物、ならびにそれらの互変異性体、立体異性体および塩。
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