JP4313672B2 - 強力なｃｂ１−拮抗活性を有する４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール誘導体 - Google Patents

強力なｃｂ１−拮抗活性を有する４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP4313672B2
JP4313672B2 JP2003530285A JP2003530285A JP4313672B2 JP 4313672 B2 JP4313672 B2 JP 4313672B2 JP 2003530285 A JP2003530285 A JP 2003530285A JP 2003530285 A JP2003530285 A JP 2003530285A JP 4313672 B2 JP4313672 B2 JP 4313672B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
compound
phenyl
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2003530285A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2005503428A (ja
Inventor
クルゼ，コルネリス・ジー
ランゲ，ジヨゼフス・エイチ・エム
テイプカー，ヤコブス
ヘレマンス，アルノルドウス・エイチ・ジエイ
バン・ストウイベンバーグ，ヘルマン・エイチ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Healthcare Products BV
Original Assignee
Abbott Healthcare Products BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Healthcare Products BV filed Critical Abbott Healthcare Products BV
Publication of JP2005503428A publication Critical patent/JP2005503428A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4313672B2 publication Critical patent/JP4313672B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

本発明は、１群の新規な４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、これらの化合物の製造方法、および有効成分として１種以上のこれらの化合物を含有する製薬組成物に関する。
上記４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールは、カンナビノイド神経伝達に影響する障害の治療のために有用である強力なカンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニストである。
カンナビノイドは、インド大麻 カンナビス・サチバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ Ｓａｔｉｖａ）中に存在し、そして何世紀もの間、医療薬剤として使用されてきた（非特許文献１）。しかしながら、過去１０年内に限れば、カンナビノイド分野における研究は、カンナビノイド受容体およびそれらの（内因性）アゴニストおよびアンタゴニストに関する中心的情報を明らかにした。カンナビノイド受容体の２種の異なるサブタイプ（ＣＢ１およびＣＢ２）の発見と、その後のクローニングは、新規なカンナビノイド受容体アンタゴニストについての探索を刺激した（非特許文献２，非特許文献３）。さらに、製薬会社は、カンナビノイド系の障害に関連する疾病の治療のためのカンナビノイド薬物の開発に興味をもつようになった（非特許文献４，非特許文献５，非特許文献６，非特許文献７）。今日まで、数種のＣＢ１受容体アンタゴニストが知られている。Ｓａｎｏｆｉは、選択的なＣＢ１受容体アンタゴニストとしてそれらのジアリールピラゾール同族体を発見した。代表的な例はＳＲ−１４１７１６Ａである（非特許文献８，非特許文献９，非特許文献１０）。ＣＰ−２７２８７１は、ＳＲ１４１７１６Ａに似たピラゾール誘導体であるが、ＳＲ１４１７１６Ａよりも弱い活性であり、そして低いＣＢ１受容体サブタイプ選択性である（非特許文献１１）。アミノアルキルインドールは、ＣＢ１受容体アンタゴニストとして開示されている。代表的な例はロドプラバドリン（ｌｏｄｏｐｒａｖａｄｏｌｉｎｅ）（ＡＭ−６３０）であり、１９９５年に導入された。ＡＭ−６３０は，中等度の活性のＣＢ１受容体アンタゴニストであるが、時には弱い部分アゴニストとして挙動する（非特許文献１２）。Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙの研究者らは、選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストとしてアリール−アロイル置換ベンゾフラン（例えばＬＹ−３２０１３５）を報告した（非特許文献１３）。３−アルキル−５，５’−ジフェニルイミダゾリジンジオンが、カンナビノイド受容体リガンドとして記述され、カンナビノイドアンタゴニストであることが示された（非特許文献１４）。Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａは、ジアリールメチレンアゼチジン類似体をＣＢ１受容体アンタゴニストとして特許請求した（特許文献１；非特許文献１５）。三環式ピラゾールがＣＢ１アンタゴニストとしてＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏによって特許請求された（特許文献２；非特許文献１６）。興味あることに、多くのＣＢ１受容体アンタゴニストは、イン・ビトロでは逆アゴニストとして挙動することが報告されている（非特許文献１７）。総説は、カンナビノイド研究分野における良好な概観を提供している（非特許文献１８，非特許文献１９，非特許文献２０，非特許文献２１，非特許文献２２，非特許文献２３，非特許文献２４，非特許文献２５，非特許文献２６）。
Ｎｉｇｎａｈｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，仏国特許第２７８３２４６号，２０００． Ｂａｒｔｈ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，ＷＯ ０１３２６６３，２００１． Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．ａｎｄ Ｆｅｉｇｅｎｂａｕｍ，Ｊ．Ｊ．Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，２４，１５９ Ｍｕｎｒｏ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ １９９３，３６５，６１ Ｍａｔｓｕｄａ，Ｌ．Ａ．ａｎｄ Ｂｏｎｎｅｒ，Ｔ．Ｉ．Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｇ．Ｅｄ．１９９５，１１７，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ Ｃｏｎｓｒｏｅ，Ｐ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ １９９８，５，５３４． Ｐｏｐ，Ｅ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎ ＣＰＮＳ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ １９９９，１，５８７． Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１９９９，１２，４５８ Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｇ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ２００１，６３，５６９ Ｄｕｔｔａ，Ａ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９４，５，５４． Ｌａｎ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，７６９． Ｎａｋａｍｕｒａ−Ｐａｌａｃｉｏｓ，Ｅ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．１９９９，５，４３ Ｍｅｓｃｈｅｒ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，６０，１３１５ Ｈｏｓｏｈａｔａ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃ．１９９７，６１，ＰＬ１１５ Ｆｅｌｄｅｒ，Ｃ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８，２８４，２９１ Ｋａｎｙｏｎｙｏ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，９，２２３３ Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．２０００，１３２，２３６９８２ Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．２００１，１３４，３４０５０４ Ｌａｎｄｓｍａｎ，Ｒ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３３４，Ｒ１ Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３５，１９９． Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６，６３５． Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３５９，１ Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ，Ｅ．Ｍ．ａｎｄ Ｅｖａｎｓ，Ｆ．Ｊ．Ｄｒｕｇｓ ２０００，６０，１３０３ Ｐｅｒｔｗｅｅ Ｒ．Ｇ．Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０００，５，３７ Ｒｏｂｓｏｎ，Ｐ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００１，１７８，１０７ Ｐｅｒｔｗｅｅ Ｒ．Ｇ．Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００１，６３，５６９ Ｇｏｙａ，Ｐ．ａｎｄ Ｊａｇｅｒｏｖｉｃ，Ｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０００，１０，１５２９ Ｐｅｒｔｗｅｅ Ｒ．Ｇ．Ｇｕｔ ２００１，４８，８５９
驚くべきことに、カンナビノイド−ＣＢ１受容体の強力な選択的アンタゴニストが、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の新規な４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体およびそれらの塩において存在することがここに見い出された。
Figure 0004313672
式中、
−ＲおよびＲ１は、独立して、フェニル、チエニルもしくはピリジルを表し、これらの基は、群Ｃ１−３−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルからの、同じか異なっていてもよい置換基Ｙ１，２もしくは３個により置換されていてもよく、あるいはＲおよび／またはＲ１はナフチルを表し、
−Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アセチルオキシもしくはプロピオニルオキシを表し、
−Ｒ３は、水素原子か、またはアルキル基もしくはシクロアルキル基がヒドロキシ基によって置換されていてもよい分枝もしくは非分枝のＣ１−８アルキル基もしくはＣ３−７シクロアルキル基を表し、
−Ｒ４は、水素原子、または部分が群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からのヘテロ原子１個以上を含有してもよい分枝もしくは非分枝のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−８非芳香族ヘテロシクロアルキルもしくはＣ４−１０非芳香族ヘテロシクロアルキル−アルキル部分を表し、これらの部分は、ケト基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基またはフッ素原子によって置換されていてもよく、あるいはＲ４は、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシもしくはベンジルオキシ基を表すか、あるいはＲ４は、基が硫黄、窒素もしくは酸素原子、ケト基もしくは−ＳＯ２−基を含有してもよい分枝もしくは非分枝のＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルもしくはＣ６−９シクロアルケニルアルキル基を表し、これらのＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルもしくはＣ６−９シクロアルケニルアルキル基は、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基またはフッ素原子によって置換されていてもよく、あるいはＲ４は、フェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチルもしくはフェネチル基を表し、ここで芳香族環は、Ｙが先に示された意味を有する置換基Ｙ１，２もしくは３個により置換されていてもよく、あるいは
Ｒ４は、Ｒ３が水素原子もしくはメチル基を表すという条件で基ＮＲ８Ｒ９を表し、この場合Ｒ８およびＲ９は、同じか異なり、そしてＣ１−４アルキルもしくはＣ２−４トリフルオロアルキルを表すか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、複素環部分が酸素もしくは硫黄原子またはケト基もしくは−ＳＯ２−基またはさらなる窒素原子を含有してもよい環原子４〜８個を有する飽和もしくは不飽和の複素環部分を形成し、これらの飽和もしくは不飽和の複素環部分はＣ１−４アルキル基によって置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、複素環部分が群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの原子１個以上またはケト基もしくは−ＳＯ２−基を含有してもよい環原子４〜１０個を有する飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式複素環部分を形成し、これらの部分はＣ１−４アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、アミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基によって置換されていてもよく、
−Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素原子か、または基が群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からのヘテロ原子１個以上またはケト基もしくは−ＳＯ２−基を含有してもよい分枝もしくは非分枝のＣ１−８アルキル基もしくはアルケニル基を表し、これらの基は、ヒドロキシもしくはアミノ基によって置換されていてもよく、あるいはＲ５およびＲ６は、互いに独立して、群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの環ヘテロ原子１個以上または−ＳＯ２−基を含有してもよいＣ３−８シクロアルキル基もしくはＣ３−８シクロアルケニル基を表し、これらの基は、ヒドロキシ基、アルキル（Ｃ１−３）、−ＳＯ２−基、ケト基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（Ｃ１−３）もしくはジアルキルアミノ基（Ｃ１−３）によって置換されていてもよく、あるいは
Ｒ５は、ナフチル基もしくはフェニル基を表し、このフェニル基は、Ｙが前記意味を有する置換基Ｙ１，２もしくは３個により置換されていてもよいが、この場合、Ｒ６は、水素原子か、またはアルキル基が群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からのヘテロ原子１個以上または−ＳＯ２−基を含有してもよく、そしてアルキル基がヒドロキシ、ケトもしくはアミノ基によって置換されていてもよい分枝もしくは非分枝のアルキル基（Ｃ１−５）を表すという条件を必要とし、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの環ヘテロ原子またはケトもしくはＳＯ２基を含有してもよい単環式、二環式もしくは三環式アルキルもしくはアルケニル基を形成し、これらの単環式、二環式もしくは三環式アルキルもしくはアルケニル基は、ヒドロキシ基、アルキル（Ｃ１−３）基、ＳＯ２基、ケト基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（Ｃ１−３）、ジアルキルアミノ基（Ｃ１−３）、ピロリジニル基もしくはピペリジニル基によって置換されていてもよく、単環式、二環式もしくは三環式アルキルもしくはアルケニル基は、アンネレーテッド（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）フェニル基がＹが前記意味を有する置換基Ｙ１もしくは２個により置換されていてもよいアンネレーテッドフェニル基を含有してもよく、
−Ｒ７は、分枝もしくは非分枝のＣ１−３アルキルを表す。
少なくとも１個のキラリティーの中心が、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物において（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール部分のＣ４位において）存在する。本発明は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）をもつ化合物の両ラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物および個々の立体異性体に関する。式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の興味ある特定の化合物は、式（Ｉａ＊）および（Ｉｂ＊）：
Figure 0004313672
によって表されるような４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール部分のＣ４位における絶対立体配置を有する。
また、本発明は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の両Ｅ異性体、Ｚ異性体およびＥ／Ｚ混合物に関する。
本発明の化合物は、補助物質および／または液体もしくは固体キャリヤー材料を用いる通常の方法によって、投与に適当な剤形をもたらすことができる。
強力なＣＢ１拮抗活性により、本発明による化合物は、精神医学的障害、例えば精神病、不安、鬱病、注意不足、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満症、嗜癖、強烈な欲望、薬物依存、および神経学的障害、例えば神経変性障害、痴呆、失調症、痙攣、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳傷害、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、脳虚血、脳卒中（ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｐｏｐｌｅｘｙ）、頭蓋脳外傷、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、脊髄傷害、神経炎症障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、髄鞘脱落に関連する障害の治療における使用のために、ならびに敗血症性ショック、緑内障、がん、糖尿病、嘔吐、嘔気、喘息、呼吸疾患、胃腸障害、胃潰瘍、下痢および心臓血管障害の治療を含む、神経病性疼痛障害を含む疼痛障害、およびカンナビノイド神経伝達に影響する他の疾病の治療のために適当である。
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和力は、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を使用して決定されたが、この細胞では、ヒトのカンナビスＣＢ１受容体は、放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と結合して安定にトランスフェクションされる。本発明の化合物の添加の有無により、［３Ｈ］−リガンドとともに新たに調製された細胞膜調製物のインキュベーション後、結合したリガンドと遊離のリガンドの分離がガラス繊維フィルター上の濾過によって実施された。フィルター上の放射能が、液体シンチレーションカウンターによって測定された。
本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ１拮抗活性は、ヒト・カンナビノイドＣＢ１受容体が安定に発現されるＣＨＯ細胞を使用する機能研究によって決定された。アデニリルシクラーゼがフォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）を用いて刺激され、そして蓄積されたサイクリックＡＭＰ量を定量することによって測定された。ＣＢ１受容体アゴニスト（例えばＣＰ−５５，９４０もしくは（Ｒ）−ＷＩＮ−５５，２１２−２）によるＣＢ１受容体の共存する活性化は、濃度依存様式においてｃＡＭＰのフォルスコリン−誘導の蓄積を弱めることができる。このＣＢ１受容体−仲介の応答は、本発明の化合物のようなＣＢ１受容体アンタゴニストによって拮抗することができる。
式（ＩＩ）（下記参照）をもつ中間体は、既知の方法、例えば：ａ）Ｆｒａｎｃｏｔｔｅ，Ｅ．；Ｔｏｎｇ，Ｚ．Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１２６，２１３５９８；ｂ）Ｒｅｍｐｆｅｒ，Ｈ．ａｎｄ Ｋｕｎｚ，Ｗ．Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１０７，２１７４７３にしたがって得ることができる。
Ｒ２が水素を表す式（ＩＩＩ）（下記参照）をもつ中間体は、既知の方法、例えば：ａ）欧州特許第００２１５０６号；ｂ）ドイツ特許第２５２９６８９号，ｃ）Ｇｒｏｓｓｃｕｒｔ，Ａ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．１９７９，２７，（２），４０６にしたがって得ることができる。
Ｒ２がヒドロキシ基を表す式（ＩＩＩ）をもつ中間体は、式（ＩＩ）をもつ化合物をヒドラジンもしくはヒドラジン水和物と反応させることによって得ることができる。
Figure 0004313672
好ましくは有機溶媒、例えばエタノール中で実施されるこの反応は、Ｒ２がヒドロキシ基を表す式（ＩＩＩ）をもつ化合物を生成する。
Figure 0004313672
本発明による化合物の適当な合成経路は次のとおりである：
合成経路Ａ
段階１：式（ＩＩＩ）
Figure 0004313672
をもつ化合物と、式（ＩＶ）
Figure 0004313672
をもつ化合物との反応。
この反応は、好ましくは、有機溶媒、例えばジクロロメタン中で実施され、そして式（Ｖ）
Figure 0004313672
［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５およびＲ６は、化合物（Ｉａ）について先に記述された意味を有する］をもち、そして新規である化合物を生成する。
段階２：式（Ｖ）をもつ化合物と、化合物Ｒ７−Ｘ［式中、Ｘは脱離基、例えばヨウ化物基を表し、そしてＲ７は、（Ｉｂ）について先に記述された意味を有する］との反応は、式（Ｉｂ）をもつ化合物を生成する。
Figure 0004313672
この反応は、好ましくは、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で実施される。
段階３：Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６，２６，（２３），４２９９に記述された方法に類似する、式（Ｉｂ）をもつ化合物と、式ＨＮＲ３Ｒ４［式中、Ｒ３およびＲ４は、先に記述された意味を有する］をもつアミンとの反応。
この反応は、式（Ｉａ）をもつ化合物を生成する。
合成経路Ａ１
段階１：式（Ｖ）
Figure 0004313672
をもつ化合物と、式ＨＮＲ３Ｒ４［式中、Ｒ３およびＲ４は、先に記述された意味を有する］をもつアミンとの、水銀（ＩＩ）塩、例えばＨｇＣｌ２の存在下での反応は、式（Ｉａ）をもつ化合物を生成する。
この反応は、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６，２６，（２３），４２９９に記述された方法と同様に、好ましくは、有機溶媒、例えばアセトニトリル中で実施される。
合成経路Ａ２
段階１：式（ＩＩＩ）
Figure 0004313672
をもつ化合物と、式（ＶＩ）
Figure 0004313672
をもつイソシアネート誘導体との反応、続く、アミンＨＮＲ５Ｒ６との処理。
この反応は、好ましくは、有機溶媒、例えばジクロロメタン中で実施され、そして式（ＶＩＩ）をもつ化合物を生成する。式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５およびＲ６は、化合物（Ｉａ）について先に本明細書において記述された意味を有する］をもつ化合物は新規である。
Figure 0004313672
段階２：式（ＶＩＩ）をもつ化合物と、ハロゲン化剤、例えばＰＣｌ５との反応は、式（ＶＩＩＩ）
Figure 0004313672
［式中、Ｒ１０は、ハロゲン原子、例えば塩素原子を表す］をもつ化合物を生成する。この反応は、好ましくは、有機溶媒、例えばクロロベンゼン中で実施される。
式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５およびＲ６は、化合物（Ｉａ）について先に記述された意味を有し、そしてＲ１０は、ハロゲン原子を表す］をもつ化合物は新規である。
段階３：式（ＶＩＩＩ）をもつ化合物と、式ＨＮＲ３Ｒ４［式中、Ｒ３およびＲ４は、先に記述された意味を有する］をもつアミンとの、好ましくは不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン中で実施される反応は、式（Ｉａ）をもつ化合物をもつ生成する。
合成経路Ａ３
段階１：式（ＩＩＩ）
Figure 0004313672
をもつ化合物と、式（ＩＸ）
Figure 0004313672
をもつ化合物との反応は、式（Ｉｂ）をもつ化合物を生成する（参照、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６６，９９，２８８５およびＣｈｅｍ．Ｚｉｇ．１９８４，１０８，（１２），４０４）。
化合物の製造は、次の実施例において具体的に説明される。
実施例１
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（（エチル）プロピルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
パートＡ：窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメタン中イソチオシアン酸（（エチル）プロピルアミノ）スルホニル（５．９８ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（６．５２ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）を添加する。９０分間撹拌後、得られる溶液を真空濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２，シリカゲル，Ｒｆ 〜０．４５）によって精製する。得られる固形物をジエチルエーテルから再結して、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（エチル）プロピルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−チオカルボキサミド（６．５７ｇ，収率５６％）を得る。融点：１４４−１４６℃．
パートＢ：アセトニトリル（２０ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（エチル）プロピルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−チオカルボキサミド（２．３２ｇ，５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、冷メチルアミン（４ｍｌ）を添加する。得られる溶液に、アセトニトリル（１０ｍｌ）中ＨｇＣｌ２（１．５ｇ）溶液を添加する。得られる黒色懸濁液を４時間撹拌する。沈殿を濾過によって除去する。濾液を真空濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、そして０．５ＮＮａＯＨ水溶液および水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および真空濃縮する。得られるオイルをジエチルエーテルから結晶化して、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（（エチル）プロピルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１．７８ｇ，収率７７％）を得る。融点（ＭＰ）：１２９−１３１℃．
類似の方法において、以下に挙げる式（Ｉａ）をもつ化合物を製造した：
２． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（（エチル）メチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１１２−１１５℃．
３． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１０４−１０６℃．
４． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９０（ＭＨ＋）．
５． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４７（ＭＨ＋））．
６． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．
７． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０５（ＭＨ＋））．
８． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．
９． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５７（ＭＨ＋））．
１０． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５９（ＭＨ＋））；ＭＰ：１７４−１７６℃．
１１． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．
１２． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．
１３． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１９（ＭＨ＋）．
１４． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン ヘミフマレート．ＭＰ：１８２−１８５℃．
１５． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．
１６． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ’−（（ピロリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．
１７． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．
１８． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１２３−１２６℃．
１９． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．Ｒｆ 〜０．４（ジエチルエーテル）．
２０． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（（エチル）プロピルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１２９−１３１℃．
２１． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（ピロリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．Ｒｆ 〜０．３（ＭＴＢＥ）．
２２． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（（メチル）プロピルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１３２−１３４℃．
２３． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（（ピロリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．Ｒｆ 〜０．２５（ＭＴＢＥ）．
２４． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１７５−１７７℃．
２５． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．
２６． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジプロピルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１４１−１４２℃．
２７． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（（イソプロピル）メチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１３４−１３６℃．
２８． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（オクタヒドロアゾシン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１６５−１６８℃．
２９． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．
３０． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１６６−１６８℃．
実施例３１
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−プロピル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
パートＡ：乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中イソシアン酸クロロスルホニル（１．７３ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−５℃において乾燥ジクロロメタン（１２５ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（５．１３ｇ，２０ｍｍｏｌ）溶液を非常にゆっくりと添加する。３０分間撹拌後、反応混合液を室温まで到達させ、そしてさらに２時間撹拌する。０℃に冷却後、液体ジメチルアミン（５ｍｌ）を添加し、そして得られる溶液を０℃でさらに１時間、そして室温で２時間撹拌する。溶液を水で洗浄し、ｈｙｆｌｏ上で濾過し、そして真空濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＴＢＥ，Ｒｆ〜０．３）によって３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（４．７５ｇ，５８％）を得る。ＭＰ：２１０−２１２℃．
パートＢ：クロロベンゼン（２０ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（１．４７ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）および五塩化リン（０．８０ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）の混合液を還流温度で１時間加熱する。真空で完全濃縮後、生成した塩化３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドイルを乾燥ジクロロメタンに懸濁し、そして０℃において冷ｎ−プロピルアミン（１．０ｍｌ）と反応させる。１時間撹拌後、混合液を酢酸エチルに溶解し、そして水で洗浄し、真空濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン＝１９／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ〜０．３５）で精製して油状物（０．８２ｇ）を得る。ジエチルエーテルからの結晶化、続くエタノールからの再結によって３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−プロピル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（０．３８ｇ，収率２３％）を得る。ＭＰ：１２７−１２９℃．
類似の方法において、以下に挙げる式（Ｉａ）をもつ化合物を製造した：
３２． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１２８−１３１℃．
３３． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１５８−１５９℃．
３４． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メトキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１７０−１７２℃．
実施例３５
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル
パートＡ：窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメタン（９００ｍｌ）中イソチオシアン酸（ピペリジン−１−イル）スルホニル（５４．７７ｇ，２６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（６８．３ｇ，２６６ｍｍｏｌ）を添加する。１６時間撹拌後、さらなる量のジクロロメタンを添加する。得られる溶液を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮する。ＭＴＢＥの添加後、残渣が結晶化する。結晶物質を回収し、そしてＭＴＢＥで洗浄して、３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−Ｎ−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−チオカルボキサミド（７７．６ｇ，収率６３％）を得る。
パートＢ：アセトン（１Ｌ）中３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−Ｎ−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−チオカルボキサミド（３０ｇ，６４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１８．０ｍｌ，１３０ｍｍｏｌ）を添加する。得られる黄色溶液に、ヨウ化メチル（９．１２ｇ，６４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる溶液を室温で１６時間撹拌する。生成した沈殿を濾過によって除去する。濾液を水で洗浄し、真空濃縮して、黄色固形物を得る。ＭＴＢＥからの再結により、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル（２７．９ｇ，収率９０％）を得る。ＭＰ：１９２−１９４℃．
類似の方法において、以下に挙げる式（Ｉｂ）をもつ化合物を製造した：
３６． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：１５９−１６０℃．
３７． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：１４１−１４３℃．
３８． ３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：１４３−１４５℃．
３９． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（エチル）フェニルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：１４３−１４６℃．
４０． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．無定形．
４１． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−４−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．無定形．
４２． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．無定形．
４３． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．無定形．
４４． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（エチル）メチルアミノ）スルホニル）−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：１３３−１３６℃．
４５． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：１８２−１８５℃．
４６． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（モルホリン−４−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：２０２−２０４℃．
４７． ３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（モルホリン−４−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：２０５−２０７℃．
４８． ３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：１９６−１９８℃．
４９． ３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：１８１−１８３℃．
５０． ３−（４−クロロフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（モルホリン−４−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：２３１−２３３℃．
５１． ３−（４−クロロフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：２２１−２２５℃．
５２． ３−（４−クロロフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：１８１−１８５℃．
５３． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：２１６−２１７℃．
５４． ３−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．無定形．
実施例５５
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
メタノール（７５ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル（１０．０ｇ，２１ｍｍｏｌ）の冷却混合液（＜０℃）に、冷メチルアミン（１５ｍｌ）を添加する。得られる混合液を室温まで到達させ、そして５０℃で３時間撹拌する。室温まで冷却後、混合液を真空濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および真空濃縮する。続くフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（２５％ａｑ．）＝９５／５／０．５（ｖ／ｖ））と、その後のジイソプロピルエーテルからの再結によって３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（７．８７ｇ，収率８１％）を白色固体として得る。ＭＰ：１７５−１７７℃．
類似の方法において、以下に挙げる−表１における化合物を含む−式（Ｉａ）をもつ化合物を製造した：
５６． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フェニル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．Ｍｐ：１４２−１４４℃．
５７． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１８０−１８２℃．
５８． ３−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１２２−１２３℃．
５９． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−イソプロピル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１６９−１７０℃．
６０． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１４４−１４６℃．
６１． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．Ｍｐ：１５０−１５１℃．
６２． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−エチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１１６−１１９℃．
６３． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１３５−１３７℃．
６４． Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１５９−１６０℃．
６５． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−イソプロピル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：８１−８５℃．
６６． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−エチル，Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．
６７． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチル，Ｎ−メチル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１７８℃．
６８． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１６２−１６５℃．
６９． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．
７０． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（（エチル）フェニルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１４５−１４７℃．
７１． Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１０９−１１１℃．
７２． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１５７−１５９℃．
７３． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：８５−８９℃．
７４． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１７８−１８２℃．
７５． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１６８−１７０℃．
７６． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：６５−６８℃．
７７． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（（エチル）メチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１２５−１２８℃．
７８． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１７４−１７７℃．
７９． ３−（４−クロロフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（モルホリン−４−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：２２３−２３５℃．
８０． ３−（４−クロロフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：２１４−２１６℃．
８１． ３−（４−クロロフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：２６０−２６３℃．
８２． ３−（４−クロロフェニル）−４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１７０℃．
８３． ３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：２２３−２２５℃．
８４． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１７３−１７５℃．
８５． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１１０℃．
８６． ３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（モルホリン−４−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１６５−１６８℃．
８７． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：２６８−２７１℃．
８８． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：８０℃．
Figure 0004313672
実施例９４
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル
パートＡ：３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（３．２１ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）、［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ジチオイミド−カルボン酸ジメチルエステル（３．０８ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２５ｍｌ）の撹拌混合液を、窒素雰囲気下１００℃で２４時間加熱する。室温まで冷却後、混合液を真空濃縮し、水を添加し、そして得られる混合液をジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出液を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および真空濃縮する。続くフラッシュクロマトグラフィー精製によって３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル（４．２４ｇ，収率７６％）を無定形固体として得る。（Ｒｆ〜０．１，ＥｔＯＡｃ／メタノール＝９５／５（ｖ／ｖ））．
類似の方法において、以下に挙げる式（Ｉｂ）をもつ化合物を製造した：
９５． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）エチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：１５８℃．
９６． Ｎ−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．無定形．
９７． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（［１，４’］ビピペリジン−１’−イル））スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：２４５℃．
９８． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．油状物．Ｒｆ〜０．１５（メタノール／ジクロロメタン＝５／９５（ｖ／ｖ））．
９９． ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．無定形．Ｒｆ〜０．１０（メタノール／ジクロロメタン＝５／９５（ｖ／ｖ））．
実施例１００
（−）−（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
（−）−（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（３．８ｇ，８．３ｍｏｌ））（［α２５ Ｄ］＝−１３９°，ｃ＝０．００６，ＭｅＯＨ）を、キラル固定相Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤを用いて、ラセミ体３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（７．８７ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）のキラルクロマトグラフィー分離により無定形固体として得た。移動相はメタノール／ジエチルアミン＝９９９／１（ｖ／ｖ）からなった。
類似の方法において、以下に挙げる光学的に純粋な化合物を対応するラセミ体から製造した：
１０１． （−）−（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（キラル固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ）．移動相はヘキサン／２−プロパノール＝８０／２０（ｖ／ｖ）からなった。（［α２５ Ｄ］＝−１４７°，ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）．無定形．
１０２． （−）−（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（キラル固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）．移動相はメタノール／ジエチルアミン＝９９９／１（ｖ／ｖ）からなった。（［α２５ Ｄ］＝−１７１°，ｃ＝０．００５，ＭｅＯＨ）．無定形．
１０３． （−）−（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（モルホリン−４−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．（［α２５ Ｄ］＝−１４４°，ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）．（キラル固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）．移動相はエタノールからなった。無定形．

Claims (9)

  1. 一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
    Figure 0004313672
    ［式中、
    −ＲおよびＲ1は、独立して、フェニル、チエニルもしくはピリジルを表し、これらの基は、群Ｃ1-3−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1-2）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1-2）−アミド、（Ｃ1-3）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1-3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルからの、同じか異なっていてもよい置換基Ｙ１，２もしくは３個により置換されていてもよく、あるいはＲおよび／またはＲ1はナフチルを表し、
    −Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ、アセチルオキシもしくはプロピオニルオキシを表し、
    −Ｒ3は、水素原子か、またはアルキル基もしくはシクロアルキル基がヒドロキシ基によって置換されていてもよい分枝もしくは非分枝のＣ1-8アルキル基もしくはＣ3-7シクロアルキル基を表し、
    −Ｒ4は、水素原子か、または群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からのヘテロ原子１個以上を含有してもよい分枝もしくは非分枝のＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-10ヘテロアルキル、Ｃ3-8非芳香族ヘテロシクロアルキルもしくはＣ4-10非芳香族ヘテロシクロアルキル−アルキル部分を表し、これらの部分は、ケト基、トリフルオロメチル基、Ｃ1-3アルキル基、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基またはフッ素原子によって置換されていてもよく、あるいはＲ4は、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシもしくはベンジルオキシ基を表すか、あるいはＲ4は、基が硫黄、窒素もしくは酸素原子、ケト基もしくは−ＳＯ2−基を含有してもよい分枝もしくは非分枝のＣ1-8アルコキシ、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ5-8シクロアルケニルもしくはＣ6-9シクロアルケニルアルキル基を表し、これらのＣ1-8アルコキシ、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ5-8シクロアルケニルもしくはＣ6-9シクロアルケニルアルキル基は、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基またはフッ素原子によって置換されていてもよく、あるいはＲ4は、フェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチルもしくはフェネチル基を表し、ここで芳香族環は、Ｙが先に示された意味を有する置換基Ｙ１，２もしくは３個により置換されていてもよく、あるいは
    Ｒ4は、Ｒ3が水素原子もしくはメチル基を表すという条件で基ＮＲ8Ｒ9を表し、この場合Ｒ8およびＲ9は、同じか異なり、そしてＣ1-4アルキルもしくはＣ2-4トリフルオロアルキルを表すか、またはＲ8およびＲ9は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、複素環部分が酸素もしくは硫黄原子またはケト基もしくは−ＳＯ2−基またはさらなる窒素原子を含有してもよい環原子４〜８個を有する飽和もしくは不飽和の複素環部分を形成し、これらの飽和もしくは不飽和の複素環部分はＣ1-4アルキル基によって置換されていてもよく、あるいは、
    Ｒ3およびＲ4は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、複素環部分が群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの原子１個以上またはケト基もしくは−ＳＯ2−基を含有してもよい環原子４〜１０個を有する飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式複素環部分を形成し、これらの部分はＣ1-4アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、アミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基によって置換されていてもよく、
    −Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素原子か、または群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からのヘテロ原子１個以上またはケト基もしくは−ＳＯ2−基を含有してもよい分枝もしくは非分枝のＣ1-8アルキル基もしくはアルケニル基を表し、これらの基は、ヒドロキシもしくはアミノ基によって置換されていてもよく、あるいはＲ5およびＲ6は、互いに独立して、群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの環ヘテロ原子１個以上または−ＳＯ2−基を含有してもよいＣ3-8シクロアルキル基もしくはＣ3-8シクロアルケニル基を表し、これらの基は、ヒドロキシ基、アルキル（Ｃ1-3）、−ＳＯ2−基、ケト基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（Ｃ1-3）もしくはジアルキルアミノ基（Ｃ1-3）によって置換されていてもよく、あるいは
    Ｒ5は、ナフチル基もしくはフェニル基を表し、このフェニル基は、前記意味を有する置換基Ｙ１，２もしくは３個により置換されていてもよいが、但し、Ｒ6は、水素原子か、または群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からのヘテロ原子１個以上または−ＳＯ2−基を含有してもよく、そしてヒドロキシ、ケトもしくはアミノ基によって置換されていてもよい分枝もしくは非分枝のアルキル基（Ｃ1-5）を表し、あるいは
    Ｒ5およびＲ6は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの環ヘテロ原子またはケトもしくはＳＯ2基を含有してもよい単環式、二環式もしくは三環式アルキルもしくはアルケニル基を形成し、これらの単環式、二環式もしくは三環式アルキルもしくはアルケニル基は、ヒドロキシ基、アルキル（Ｃ1-3）基、ＳＯ2基、ケト基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（Ｃ1-3）、ジアルキルアミノ基（Ｃ1-3）、ピロリジニル基もしくはピペリジニル基によって置換されていてもよく、単環式、二環式もしくは三環式アルキルもしくはアルケニル基は、Ｙが前記意味を有する置換基Ｙ１もしくは２個により置換されていてもよい環付加されたフェニル基を含有してもよく、
    −Ｒ7は、分枝もしくは非分枝のＣ1-3アルキルを表す］
    の化合物、ならびにそれらの互変異性体、立体異性体、および塩。
  2. 式（Ｉｂ）
    Figure 0004313672
     を有する化合物の製造方法であって、Ｒ，Ｒ 1-2 ，Ｒ 5 −Ｒ 6 およびＲ 7 が請求項１において与えられた意味を有する化合物が、
    有機溶媒中で、式（ＩＩＩ）
    Figure 0004313672
     を有する化合物を、式（ＩＶ）
    Figure 0004313672
     を有する化合物と反応させて、式（Ｖ）
    Figure 0004313672
     を有する化合物を生成し、これを塩基の存在下で、式Ｒ 7 −Ｘ（式中Ｘは脱離基を表す）の化合物と反応させる、
    ことによって製造されることを特徴とする、上記方法。
  3. 式（Ｉｂ）
    Figure 0004313672
     を有する化合物の製造方法であって、Ｒ，Ｒ 1-2 ，Ｒ 5 −Ｒ 6 およびＲ 7 が請求項１において与えられた意味を有する化合物が、
    式（ＩＩＩ）
    Figure 0004313672
     を有する化合物を、式（ＩＸ）
    Figure 0004313672
     を有する化合物と反応させる、
    ことによって製造されることを特徴とする、上記方法。
  4. 式（Ｉａ）
    Figure 0004313672
     を有する化合物の製造方法であって、ＲおよびＲ 1 −Ｒ 6 が請求項１において与えられた意味を有する化合物が、
    式（Ｉｂ）
    Figure 0004313672
     を有する化合物を、式ＨＮＲ 3 Ｒ 4 のアミンと反応させる、
    ことによって製造されることを特徴とする、上記方法。
  5. 式（Ｉａ）
    Figure 0004313672
     を有する化合物の製造方法であって、ＲおよびＲ 1 −Ｒ 6 が請求項１において与えられた意味を有する化合物が、
    式（Ｖ）
    Figure 0004313672
     を有する化合物を、水銀（ＩＩ）塩の存在下で、式ＨＮＲ 3 Ｒ 4 のアミンと反応させる、
    ことによって製造されることを特徴とする、上記方法。
  6. 式（Ｉａ）
    Figure 0004313672
     を有する化合物の製造方法であって、ＲおよびＲ 1 −Ｒ 6 が請求項１において与えられた意味を有する化合物が、
    式（ＩＩＩ）
    Figure 0004313672
     を有する化合物を、式（ＶＩ）
    Figure 0004313672
     を有する化合物と反応させて、次いで有機溶媒中での式ＨＮＲ 5 Ｒ 6 のアミンとの処理により、式（ＶＩＩ）
    Figure 0004313672
     を有する化合物を生成し、これを有機溶媒中でハロゲン化剤と反応させて、式（ＶＩＩＩ）
    Figure 0004313672
     を有する化合物を生成し、これを式ＨＮＲ 3 Ｒ 4 のアミンと反応させる、
    ことによって製造されることを特徴とする、上記方法。
  7. 一般式（Ｖ）の化合物
    Figure 0004313672
    ［式中、Ｒ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ5およびＲ6は、請求項１において与えられた意味を有する］。
  8. 一般式（ＶＩＩ）の化合物
    Figure 0004313672
    ［式中、Ｒ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ5およびＲ6は、請求項１において与えられた意味を有する］。
  9. 一般式（ＶＩＩＩ）の化合物
    Figure 0004313672
    ［式中、Ｒ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ5およびＲ6は、請求項１において与えられた意味を有し、そしてＲ10は、ハロゲン原子を表す］。
JP2003530285A 2001-09-21 2002-09-17 強力なｃｂ１−拮抗活性を有する４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール誘導体 Expired - Fee Related JP4313672B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01203849 2001-09-21
PCT/EP2002/010435 WO2003026648A1 (en) 2001-09-21 2002-09-17 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2005503428A JP2005503428A (ja) 2005-02-03
JP4313672B2 true JP4313672B2 (ja) 2009-08-12

Family

ID=8181042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003530285A Expired - Fee Related JP4313672B2 (ja) 2001-09-21 2002-09-17 強力なｃｂ１−拮抗活性を有する４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール誘導体

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6974810B2 (ja)
EP (1) EP1429762A1 (ja)
JP (1) JP4313672B2 (ja)
KR (1) KR100950430B1 (ja)
CN (2) CN1529595A (ja)
AR (1) AR036598A1 (ja)
AU (1) AU2002333853B2 (ja)
BR (1) BR0208253A (ja)
CA (1) CA2442245C (ja)
HR (1) HRP20030913A2 (ja)
HU (1) HUP0402113A3 (ja)
IL (2) IL157704A0 (ja)
MX (1) MXPA03009439A (ja)
NO (1) NO20041170L (ja)
NZ (1) NZ528280A (ja)
PL (1) PL367814A1 (ja)
RU (1) RU2286988C2 (ja)
UA (1) UA77441C2 (ja)
WO (1) WO2003026648A1 (ja)
ZA (1) ZA200307218B (ja)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2442245C (en) * 2001-09-21 2010-03-30 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity
NZ534757A (en) 2002-03-12 2006-07-28 Merck & Co Inc Substituted amides
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7329658B2 (en) 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20050239859A2 (en) * 2003-09-03 2005-10-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical uses of 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1- antagonistic activity
EP1663113A4 (en) * 2003-09-18 2007-06-13 Merck & Co Inc SUBSTITUTED SULFONAMIDES
JP2007513872A (ja) * 2003-10-24 2007-05-31 ゾルファイ　ファーマスーティカルズ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング Ｃｂ１拮抗作用を示す化合物の新規の医学的用途および前記化合物を伴う組み合わせ治療
TW200528102A (en) * 2003-10-24 2005-09-01 Solvay Pharm Gmbh Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
US20050124660A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-09 Jochen Antel Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
US20050143441A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-30 Jochen Antel Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
TW200522944A (en) 2003-12-23 2005-07-16 Lilly Co Eli CB1 modulator compounds
ES2311972T3 (es) * 2004-01-30 2009-02-16 Solvay Pharmaceuticals B.V. Derivados 1,3,5-trisubstituidos de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad antagonista de cb1.
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
NZ552670A (en) 2004-07-12 2010-02-26 Cadila Healthcare Ltd Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
RU2007119315A (ru) * 2004-10-25 2008-11-27 Зольвай Фармасьютиклз Гмбх (De) Фармацевтические композиции, содержащие антагонисты каннабиноидного рецептора св1 и открыватели калиевых каналов, предназначенные для лечения сахарного диабета типа i, ожирения и связанных с ними состояний
AU2005311930B9 (en) 2004-12-03 2009-09-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperazines as CB1 antagonists
EP1902034B1 (en) 2005-06-02 2011-03-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
AU2006264649A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited GPCR agonists
EP1743890A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments
EP1928463A2 (en) * 2005-08-17 2008-06-11 Solvay Pharmaceuticals GmbH Method of using potassium channel inhibiting compounds
KR20080097426A (ko) * 2006-01-18 2008-11-05 쉐링 코포레이션 칸나비노이드 수용체 조절제
US7482470B2 (en) * 2006-05-05 2009-01-27 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
US7964728B2 (en) 2006-07-06 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetyl-choline receptor agonism and dopamine reuptake inhibition
SA07280510B1 (ar) 2006-09-22 2012-02-07 سولفاي فارماسوتيكالز بي . في سلفونيل بيرازول ومشتقات سلفونيل كربوكساميدين كمضادات ht6-5
CA2666587C (en) * 2006-10-20 2015-12-22 Solvay Pharmaceuticals B.V. Micellar nanoparticles of chemical substances
US7923026B2 (en) 2006-10-20 2011-04-12 Solvay Pharmaceuticals B.V. Embedded micellar nanoparticles
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
CL2008000018A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
WO2008081208A1 (en) 2007-01-04 2008-07-10 Prosidion Limited Piperidine gpcr agonists
AR064736A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
WO2008081204A1 (en) 2007-01-04 2008-07-10 Prosidion Limited Piperidine gpcr agonists
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
CN101318931B (zh) * 2007-06-04 2010-05-19 上海阳帆医药科技有限公司 二芳基取代吡唑衍生物、其制备方法和用途
US8410135B2 (en) * 2007-06-15 2013-04-02 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5 dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators
EA201070019A1 (ru) * 2007-06-15 2010-06-30 Солвей Фармасьютикалс Б.В. 4,5-дигидро-(1н)-пиразольные производные как модуляторы каннабиноидных св-рецепторов
CA2692268A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
CN101790521A (zh) * 2007-06-28 2010-07-28 英特维特国际股份有限公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
US7655685B2 (en) * 2007-11-02 2010-02-02 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
ES2716407T3 (es) 2007-11-30 2019-06-12 Zynerba Pharmaceuticals Inc Profármacos de tetrahidrocannabinol, composiciones que comprenden profármacos de tetrahidrocannabinol y métodos para uso de los mismos
AR070898A1 (es) 2008-03-18 2010-05-12 Solvay Pharm Bv Derivados de arilsulfonil pirazolin carboxamidina como antagonistas de 5-ht6
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AR071995A1 (es) * 2008-06-16 2010-07-28 Solvay Pharm Bv Derivados de 3,4-diaril-4,5-dihidro-1h-pirazol-1-carboxamidina sustituidos con fluor que tienen actividad antagonista cb1, procesos de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AR072539A1 (es) * 2008-08-01 2010-09-01 Solvay Pharm Bv Sintesis de derivados de 3,4-diaril -4,5-dihidro -(1h) - pirazol -1- carboxamida
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
US8217038B2 (en) 2009-10-07 2012-07-10 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
AR079935A1 (es) 2010-01-29 2012-02-29 Abbott Healthcare Products Bv Sintesis de derivados de pirazolin carboxamidina sustituida
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AU2011329636B2 (en) 2010-11-18 2016-05-19 Jenrin Discovery Cannabinoid receptor antagonists-inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
CA2826649C (en) 2011-02-25 2016-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
KR101586714B1 (ko) 2011-09-30 2016-01-19 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 피라졸 화합물
US8680131B2 (en) 2012-07-25 2014-03-25 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating disease conditions, including metabolic disorders and cancers
US20140045746A1 (en) 2012-08-02 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9765031B2 (en) 2012-11-13 2017-09-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
US11155521B2 (en) 2012-11-13 2021-10-26 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
BR112015019836A2 (pt) 2013-02-22 2017-07-18 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015172059A1 (en) * 2014-05-09 2015-11-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Pyrazole derivatives and their use as cannabinoid receptor mediators
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2022128050A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for fighting inflammation and pain
WO2022245627A1 (en) * 2021-05-17 2022-11-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A facile and odor-free approach to convert sulfonyl urea derivatives to chalcogenide sulfonyl urea derivatives
WO2023108036A1 (en) * 2021-12-10 2023-06-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cannabinoid receptor modulating compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL158178B (nl) * 1974-07-12 1978-10-16 Philips Nv Werkwijze ter bereiding van insekticide preparaten die een pyrazolinederivaat bevatten, aldus verkregen gevormde preparaten, en werkwijze ter bereiding van pyrazolinederivaten met insekticide werking.
JPH03173887A (ja) * 1989-03-27 1991-07-29 Nissan Chem Ind Ltd スルタムスルホンアミド及び除草剤
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
DK1268435T3 (da) * 2000-03-23 2007-03-12 Solvay Pharm Bv 4,5-dihydro-1H-pyrazolderivater med CB1-antagonistisk aktivitet
CA2442245C (en) * 2001-09-21 2010-03-30 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity
US20050124660A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-09 Jochen Antel Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
US20050143441A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-30 Jochen Antel Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20030913A2 (en) 2004-06-30
KR100950430B1 (ko) 2010-04-02
WO2003026648A1 (en) 2003-04-03
PL367814A1 (en) 2005-03-07
HUP0402113A3 (en) 2012-05-29
IL157704A (en) 2008-07-08
CA2442245C (en) 2010-03-30
BR0208253A (pt) 2004-04-13
KR20040035845A (ko) 2004-04-29
UA77441C2 (en) 2006-12-15
AU2002333853B2 (en) 2006-07-13
NO20041170L (no) 2004-06-21
CN1529595A (zh) 2004-09-15
NZ528280A (en) 2005-11-25
US6974810B2 (en) 2005-12-13
US20040106800A1 (en) 2004-06-03
JP2005503428A (ja) 2005-02-03
IL157704A0 (en) 2004-03-28
US20070259884A1 (en) 2007-11-08
CN101195604A (zh) 2008-06-11
RU2286988C2 (ru) 2006-11-10
EP1429762A1 (en) 2004-06-23
ZA200307218B (en) 2005-03-16
CA2442245A1 (en) 2003-04-03
HUP0402113A2 (hu) 2005-01-28
RU2003130268A (ru) 2005-01-27
US7608718B2 (en) 2009-10-27
MXPA03009439A (es) 2004-02-12
AR036598A1 (es) 2004-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4313672B2 (ja) 強力なｃｂ１−拮抗活性を有する４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール誘導体
JP4313671B2 (ja) Ｃｂ１−拮抗活性を有する新規４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール誘導体
AU2002333853A1 (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having potent CB1-antagonistic activity
JP4373675B2 (ja) Ｃｂ１−拮抗活性を有する４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール誘導体
RU2245878C2 (ru) Производные 4,5-дигидро-1н-пиразола, обладающие cb1-антагонистической активностью
JP4393869B2 (ja) Ｃｂ１作動活性、ｃｂ１部分作動活性またはｃｂ１−拮抗活性を有する１ｈ−イミダゾール誘導体
AU2002333852A1 (en) Novel 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivativeshaving CB1-antagonistic activity
JP2002530276A (ja) 新規なピペラジンおよびピペリジン化合物
JP2007505075A (ja) キノリン化合物およびそれを含む医薬組成物
CA2703901C (en) Thienopyrimidine derivatives, pharmaceutical composition comprising same and their use in therapy
TWI296618B (en) Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
TWI324065B (en) 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050502

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20080202

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090106

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090318

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20090512

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20090515

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120522

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees