RU2003130268A - Производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, обладающие сильной cb1-антагонистической активностью - Google Patents

Производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, обладающие сильной cb1-антагонистической активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2003130268A
RU2003130268A RU2003130268/04A RU2003130268A RU2003130268A RU 2003130268 A RU2003130268 A RU 2003130268A RU 2003130268/04 A RU2003130268/04 A RU 2003130268/04A RU 2003130268 A RU2003130268 A RU 2003130268A RU 2003130268 A RU2003130268 A RU 2003130268A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
formula
alkyl
compound
substituted
Prior art date
Application number
RU2003130268/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2286988C2 (ru
Inventor
Корнелис Г. Крюсе (NL)
Корнелис Г. Крюсе
Йозефус Х. М. ЛАНГЕ (NL)
Йозефус Х. М. Ланге
Якобус ТИПКЕР (NL)
Якобус ТИПКЕР
Арнольдус Х. Й. ХЕРРЕМАНС (NL)
Арнольдус Х. Й. ХЕРРЕМАНС
СТЕЙВЕНБЕРГ Херман Х. ВАН (NL)
СТЕЙВЕНБЕРГ Херман Х. ВАН
Original Assignee
Солвей Фармасьютикалс Б.В. (Nl)
Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Солвей Фармасьютикалс Б.В. (Nl), Солвей Фармасьютикалс Б.В. filed Critical Солвей Фармасьютикалс Б.В. (Nl)
Publication of RU2003130268A publication Critical patent/RU2003130268A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2286988C2 publication Critical patent/RU2286988C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Claims (10)

1. Соединения общих формул (Ia) или (Ib)
Figure 00000001
Figure 00000002
где R и R1 независимо представляют собой фенил, тиенил или пиридил, причем указанные группы могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы С1-3-алкила или алкокси, гидроксила, галогена, трифторметила, трифторметилтио, трифторметокси, нитро, амино, моно- или диалкил(С1-2)-амино, моно- или диалкил(С1-2)-амидо, (С1-3)-алкилсульфонила, диметилсульфамидо, С1-3-алкоксикарбонила, карбоксила, трифторметилсульфонила, циано, карбамоила, сульфамоила и ацетила, или R и/или R1 представляют собой нафтил;
R2 представляет собой водород, гидроксил, С1-3-алкокси, ацетилокси или пропионилокси;
R3 представляет собой атом водорода или разветвленную или неразветвленную С1-8-алкильную группу или С3-7-циклоалкильную группу, причем алкильная группа или циклоалкильная группа может быть замещена гидрокси группой;
R4 представляет собой атом водорода или разветвленный или неразветвленный С1-8-алкильный, С3-8-циклоалкильный, С2-10-гетероалкильный, С3-8 неароматический гетероциклоалкильный или С4-10 неароматический гетероциклоалкил-алкильный фрагмент, причем указанный фрагмент может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы (O, N, S), причем указанные фрагменты могут быть замещены кетогруппой, трифторметильной группой, С1-3-алкильной группой, гидроксилом, амино, моноалкиламино или диалкиламино группой или атомом фтора, или R4 представляет собой амино, гидрокси, фенокси или бензилокси группу, или R4 представляет собой разветвленную или неразветвленную С1-8-алкокси, С3-8 алкенильную, С5-8 циклоалкенильную или С6-9 циклоалкенилалкильную группу, причем указанные группы могут содержать атом серы, азота или кислорода, кето группу или -SO2- группу, причем С1-8-алкокси, С3-8 алкенильная, С5-8 циклоалкенильная или С6-9 циклоалкенилалкильная группы могут быть замещены гидрокси группой, трифторметильной группой, аминогруппой, моноалкиламино группой или диалкиламино группой или атомом фтора, или R4 представляет собой фенильную, бензильную, пиридильную, тиенильную, пиридилметильную или фенетильную группу, где ароматические кольца могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями Y, где Y имеет значение, указанное выше, или R4 представляет собой группу NR8R9, при условии, что R3 представляет собой атом водорода или метильную группу, и где R8 и R9 являются одинаковыми или различными и представляют собой С1-4-алкил или С2-4-трифторалкил или R8 и R9, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 4 до 8 атомов к кольце, причем указанная гетероциклическая группа может содержать атом кислорода или серы или кето группу, или -SO2- группу, или дополнительный атом азота, причем указанная насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа могут быть замещены С1-4-алкильной группой, или R3 и R4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую от 4 до 10 атомов в цикле, причем указанная гетероциклическая группа может содержать один или несколько атомов из группы (O, N, S), или кетогруппу, или -SO2- группу, причем указанная группа может быть замещена С1-4-алкильной, гидроксиалкильной, фенильной, тиенильной, пиридильной, амино, моноалкиламиноалкильной, диалкиламиноалкильной, моноалкиламино, диалкиламино, аминоалкильной, азетидинильной, пирролидинильной, пиперидинильной или гексагидро-1Н-азепинильной группой;
R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или разветвленную или неразветвленную С1-8-алкильную или алкенильную группу, причем указанные группы могут содержать один или несколько гетероатомов из группы (O, N, S), кето группу или -SO2- группу и могут быть замещены гидроксилом или аминогруппой, или R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой С3-8-циклоалкильную группу или С3-8-циклоалкенильную группу, которые могут содержать в цикле один или несколько гетероатомов, выбранных из группы (O, N, S), или -SO2- группу, причем указанные группы могут быть замещены гидрокси группой, алкилом(С1-3), -SO2- группой, кетогруппой, аминогруппой, моноалкиламино группой (С1-3) или диалкиламино группой (С1-3), или R5 представляет собой нафтильную группу или фенильную группу, причем фенильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями Y, где Y имеет значение, указанные выше, при условии, что R6 представляет собой атом водорода, или разветвленную или неразветвленную алкильную группу (С1-5), причем алкильная группа может содержать один или несколько гетероатомов из группы (O, N, S) или -SO2- группу и быть замещенной гидроксилом, кето или аминогруппой, или
R5 и R6, вместе в атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическую, бициклическую или трициклическую алкильную или алкенильную группу, которые могут содержать в цикле гетероатомы из группы (O, N, S), кето или -SO2- группу, причем указанная моноциклическая, бициклическая или трициклическая алкильная или алкенильная группа могут быть замещены гидрокси группой, алкильной(С1-3) группой, SO2 группой, кетогруппой, аминогруппой, моноалкиламино группой (С1-3), диалкиламино группой (С1-3), пирролидинильной группой или пиперидинильной группой, причем указанная моноциклическая, бициклическая или трициклическая алкильная или алкенильная группа могут содержать аннелированную фенильную группу, причем указанная аннелированная фенильная группа может быть замещена 1 или 2 заместителями Y, где Y имеет значение, указанное выше;
R7 представляет собой разветвленный или неразветвленный С1-3 алкил,
и их таутомеры, стереоизомеры, пролекарства и соли.
2. Фармацевтические композиции, содержащие фармакологически активное количество, по меньшей мере, одного соединения по п.1 в качестве активного компонента.
3. Способ получения фармацевтических композиций по п.2, отличающийся тем, что соединение по п.1 вводят в форме, подходящей для введения.
4. Способ получения соединений, имеющих формулу (Ib), отличающийся тем, что готовят соединение, где R, R1-2, R5-R6 и R7 имеют данные в п.1 обозначения, получают
1) взаимодействием соединения, имеющего формулу (III) с соединением, имеющим формулу (IV), с получением соединения формулы (V), которое взаимодействует с соединением формулы R7-X, или
2) взаимодействием соединения, имеющего формулу (III), с соединением, имеющим формулу (IX).
5. Способ получения соединений, имеющих формулу (Ia), отличающийся тем, что соединение, где R и R1-R6 имеют данные в п.1 обозначения, получают
1) взаимодействием соединения, имеющего формулу (Ib), с амином формулы HNR3R4, или
2) взаимодействием соединения, имеющего формулу (V), с амином формулы HNR3R4 в присутствии соли ртути (II), или
3) взаимодействием соединения, имеющего формулу (III), с соединением формулы (VI), с получением соединения формулы (VII), которое подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом, с получением соединения формулы (VIII), которое подвергают взаимодействию с амином формулы HNR3R4.
6. Соединения общей формулы (V)
Figure 00000003
где R, R1, R2, R5 и R6 имеют значения, указанные в п.1.
7. Соединения общей формулы (VII)
Figure 00000004
где R, R1, R2, R5 и R6 имеют значения, указанные в п.1.
8. Соединения общей формулы (VIII)
Figure 00000005
где R, R1, R2, R5 и R6 имеют значения, указанные в п.1, и где R10 представляет собой атом галогена.
9. Применение соединения по п.1 для получения фармацевтической композиции для лечения расстройств, включающих каннабиноидную нейропередачу.
10. Применение по п.9, отличающееся тем, что указанные расстройства представляют собой психиатрические расстройства, такие как психоз, состояние страха, депрессия, дефицит внимания, расстройства памяти, когнитивные расстройства, расстройства аппетита, ожирение, аддикцию, влечение, лекарственную зависимость, и неврологические расстройства, такие как нейродегенеративные заболевания, слабоумие, дистония, мышечная спастичность, тремор, эпилепсия, рассеянный склероз, травма головного мозга, инсульт, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, болезнь Хантингтона, синдром Туретта, ишемия головного мозга, апоплексия мозга, черепно-мозговая травма, инсульт, травма спинного мозга, нейровоспалительные заболевания, рассеянный склероз, вирусный энцефалит, расстройства связанные с демиелинизацией, а также для лечения болевых состояний, включающих невропатические боли, и других заболеваний, включающих каннабиноидную нейропередачу, включая лечение септического шока, глаукомы, рака, диабета, рвоты, тошноты, астмы, респираторных заболеваний, расстройств желудочно-кишечного тракта, язвы желудка, диареи и сердечно-сосудистых заболеваний.
RU2003130268/04A 2001-09-21 2002-09-17 Производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, обладающие сильной cb1-антагонистической активностью RU2286988C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01203849 2001-09-21
EP01203849.3 2001-09-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003130268A true RU2003130268A (ru) 2005-01-27
RU2286988C2 RU2286988C2 (ru) 2006-11-10

Family

ID=8181042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003130268/04A RU2286988C2 (ru) 2001-09-21 2002-09-17 Производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, обладающие сильной cb1-антагонистической активностью

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6974810B2 (ru)
EP (1) EP1429762A1 (ru)
JP (1) JP4313672B2 (ru)
KR (1) KR100950430B1 (ru)
CN (2) CN101195604A (ru)
AR (1) AR036598A1 (ru)
AU (1) AU2002333853B2 (ru)
BR (1) BR0208253A (ru)
CA (1) CA2442245C (ru)
HR (1) HRP20030913A2 (ru)
HU (1) HUP0402113A3 (ru)
IL (2) IL157704A0 (ru)
MX (1) MXPA03009439A (ru)
NO (1) NO20041170L (ru)
NZ (1) NZ528280A (ru)
PL (1) PL367814A1 (ru)
RU (1) RU2286988C2 (ru)
UA (1) UA77441C2 (ru)
WO (1) WO2003026648A1 (ru)
ZA (1) ZA200307218B (ru)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2442245C (en) * 2001-09-21 2010-03-30 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity
JP3813152B2 (ja) 2002-03-12 2006-08-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換アミド類
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7329658B2 (en) 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20050239859A2 (en) * 2003-09-03 2005-10-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical uses of 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1- antagonistic activity
CA2538291A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides
BRPI0415851A (pt) * 2003-10-24 2007-01-02 Solvay Pharm Gmbh utilizações médicas de compostos que apresentam atividade antagonìstica de cb1 e tratamento de combinação envolvendo os referidos compostos
AR046132A1 (es) * 2003-10-24 2005-11-23 Solvay Pharm Gmbh Composicin farmaceutica que contiene al menos un compuesto con actividad de receptor de cb1, o un profarmaco , tautomero o sal del mismo, como componente activo adecuado para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con el receptor cb1 en pacientes juveniles y/o para el tratamiento
US20050124660A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-09 Jochen Antel Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
US20050143441A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-30 Jochen Antel Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
TW200522944A (en) 2003-12-23 2005-07-16 Lilly Co Eli CB1 modulator compounds
ATE402697T1 (de) * 2004-01-30 2008-08-15 Solvay Pharm Bv 1,3,5-trisubstituierte 4,5-dihydro-1h-pyrazol- derivative mit cb1-antagonistischer aktivität
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
CN101014605A (zh) 2004-07-12 2007-08-08 卡地拉健康护理有限公司 用作大麻素受体调节物的三环吡唑衍生物
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
RU2007119315A (ru) * 2004-10-25 2008-11-27 Зольвай Фармасьютиклз Гмбх (De) Фармацевтические композиции, содержащие антагонисты каннабиноидного рецептора св1 и открыватели калиевых каналов, предназначенные для лечения сахарного диабета типа i, ожирения и связанных с ними состояний
KR101351209B1 (ko) * 2004-12-03 2014-02-06 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｃｂ1 길항제로서 치환된 피페라진
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JP2008545739A (ja) 2005-06-02 2008-12-18 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー 新規なカンナビノイド受容体リガンド、それらを含む薬剤組成物、およびそれらの調製方法
CA2613235A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
EP1743890A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments
JP2009504712A (ja) * 2005-08-17 2009-02-05 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング カリウムチャンネル阻害化合物の使用方法
US7897601B2 (en) * 2006-01-18 2011-03-01 Intervet, Inc. Cannabinoid receptor modulators
US7482470B2 (en) * 2006-05-05 2009-01-27 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
US7964728B2 (en) 2006-07-06 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetyl-choline receptor agonism and dopamine reuptake inhibition
TWI428334B (zh) * 2006-09-22 2014-03-01 Abbvie Bahamas Ltd 作為５-ｈｔ6拮抗劑之磺醯基吡唑及磺醯基吡唑啉的甲脒衍生物
EP2083799A1 (en) * 2006-10-20 2009-08-05 Solvay Pharmaceuticals B.V. Micellar nanoparticles of chemical substances
US7923026B2 (en) 2006-10-20 2011-04-12 Solvay Pharmaceuticals B.V. Embedded micellar nanoparticles
US20100048625A1 (en) 2007-01-04 2010-02-25 Matthew Colin Thor Fyfe Piperidine gpcr agonists
CL2008000018A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
PL2114933T3 (pl) 2007-01-04 2012-02-29 Prosidion Ltd Piperydyny jako agoniści GPCR
CL2008000017A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
CN101318931B (zh) * 2007-06-04 2010-05-19 上海阳帆医药科技有限公司 二芳基取代吡唑衍生物、其制备方法和用途
US8410135B2 (en) * 2007-06-15 2013-04-02 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5 dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators
AU2008263915A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-18 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators
CN101790521A (zh) * 2007-06-28 2010-07-28 英特维特国际股份有限公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
CA2692268A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
US7655685B2 (en) 2007-11-02 2010-02-02 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
MX2010005931A (es) 2007-11-30 2010-06-15 Alltranz Inc Profarmacos de tetrahidrocanabinol, composiciones que comprenden profarmacos de tetrahidrocanabinol y metodos para utilizar los mismos.
AR070898A1 (es) * 2008-03-18 2010-05-12 Solvay Pharm Bv Derivados de arilsulfonil pirazolin carboxamidina como antagonistas de 5-ht6
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AR071995A1 (es) * 2008-06-16 2010-07-28 Solvay Pharm Bv Derivados de 3,4-diaril-4,5-dihidro-1h-pirazol-1-carboxamidina sustituidos con fluor que tienen actividad antagonista cb1, procesos de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
AR072539A1 (es) * 2008-08-01 2010-09-01 Solvay Pharm Bv Sintesis de derivados de 3,4-diaril -4,5-dihidro -(1h) - pirazol -1- carboxamida
AU2009307884B2 (en) 2008-10-22 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
US8217038B2 (en) 2009-10-07 2012-07-10 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
AR079935A1 (es) 2010-01-29 2012-02-29 Abbott Healthcare Products Bv Sintesis de derivados de pirazolin carboxamidina sustituida
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8580768B2 (en) 2010-11-18 2013-11-12 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists-inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
CN105001219A (zh) 2011-02-25 2015-10-28 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
ES2710020T3 (es) 2011-09-30 2019-04-22 National Health Res Inst Compuestos de pirazol
US8680131B2 (en) 2012-07-25 2014-03-25 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating disease conditions, including metabolic disorders and cancers
KR20150036245A (ko) 2012-08-02 2015-04-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 트리시클릭 화합물
CA2889697C (en) 2012-11-13 2023-03-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
US11155521B2 (en) 2012-11-13 2021-10-26 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
BR112015019836A2 (pt) 2013-02-22 2017-07-18 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EA201592263A1 (ru) 2013-06-05 2016-05-31 Синерджи Фармасьютикалз, Инк. Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AU2015255765A1 (en) * 2014-05-09 2016-11-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrazole derivatives and their use as cannabinoid receptor mediators
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2022128050A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for fighting inflammation and pain
WO2022245627A1 (en) * 2021-05-17 2022-11-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A facile and odor-free approach to convert sulfonyl urea derivatives to chalcogenide sulfonyl urea derivatives
IL313211A (en) * 2021-12-10 2024-07-01 Us Health Compounds of modulated cannabinoid receptor

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL158178B (nl) * 1974-07-12 1978-10-16 Philips Nv Werkwijze ter bereiding van insekticide preparaten die een pyrazolinederivaat bevatten, aldus verkregen gevormde preparaten, en werkwijze ter bereiding van pyrazolinederivaten met insekticide werking.
JPH03173887A (ja) * 1989-03-27 1991-07-29 Nissan Chem Ind Ltd スルタムスルホンアミド及び除草剤
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
SK287074B6 (sk) * 2000-03-23 2009-11-05 Solvay Pharmaceuticals B. V. 4,5-Dihydro-1H-pyrazolové deriváty, spôsoby ich prípravy, medziprodukty a ich použitie
CA2442245C (en) * 2001-09-21 2010-03-30 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity
US20050143441A1 (en) 2003-10-27 2005-06-30 Jochen Antel Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
US20050124660A1 (en) 2003-10-27 2005-06-09 Jochen Antel Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002333853B2 (en) 2006-07-13
CA2442245A1 (en) 2003-04-03
US20040106800A1 (en) 2004-06-03
IL157704A (en) 2008-07-08
CN101195604A (zh) 2008-06-11
US20070259884A1 (en) 2007-11-08
IL157704A0 (en) 2004-03-28
US6974810B2 (en) 2005-12-13
AR036598A1 (es) 2004-09-22
HUP0402113A2 (hu) 2005-01-28
CA2442245C (en) 2010-03-30
HUP0402113A3 (en) 2012-05-29
JP4313672B2 (ja) 2009-08-12
MXPA03009439A (es) 2004-02-12
KR100950430B1 (ko) 2010-04-02
JP2005503428A (ja) 2005-02-03
CN1529595A (zh) 2004-09-15
UA77441C2 (en) 2006-12-15
NZ528280A (en) 2005-11-25
US7608718B2 (en) 2009-10-27
PL367814A1 (en) 2005-03-07
ZA200307218B (en) 2005-03-16
HRP20030913A2 (en) 2004-06-30
NO20041170L (no) 2004-06-21
BR0208253A (pt) 2004-04-13
KR20040035845A (ko) 2004-04-29
RU2286988C2 (ru) 2006-11-10
WO2003026648A1 (en) 2003-04-03
EP1429762A1 (en) 2004-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2003130268A (ru) Производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, обладающие сильной cb1-антагонистической активностью
RU2004107131A (ru) Новые производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, имеющие cb1- антагонистическую активность
RU2005103244A (ru) Производные 1h-1,2,4-триазол-3-карбоксамида в качестве лигандов рецептора каннабиноидов (cb1)
RU2006131132A (ru) 1,3,5,-тризамещенные производные 4,5-дигидро-1н-пиразола, обладающие св1-антагонистической активностью
RU2004114263A (ru) Производные тиазола, имеющие антагонистичекую агонистическую или частично агонистическую св1-активность
RU2006113126A (ru) Производные тиазола в качестве модуляторов каннабиноидного рецептора
CA2457444A1 (en) 1h-imidazole derivatives having cb1 agonistic, cb1 partial agonistic or cb1- antagonistic activity
RU2002128352A (ru) Производные 4,5-дигидро-1н-пиразола, обладающие cb1-антагонистической активностью
JP4890723B2 (ja) ＴＮＦαインヒビターとして有用なクマリン誘導体
RU2006133373A (ru) Производные имидазолина, обладающие св1-антагонистической активностью
JP2006504710A5 (ru)
CA2590479A1 (en) Triazole substituted aminobenzophenone compounds
JP2011517443A5 (ru)
JP2008303216A (ja) 抗腫瘍活性を有するポリメチレン誘導体をリガンドとする新規ビス−プラチナ複合体
AU754317B2 (en) Phenylaminoalkylcarboxylic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
TWI784199B (zh) Dp拮抗劑
RU2006117627A (ru) Новые применения в медицине соединений, обладающих антагонистической активностью по отношению к св1, и комбинированное лечение с применением этих соединений
JP2007513872A5 (ru)
US10464883B2 (en) Compounds and methods for the treatment of neurodegenerative diseases
KR100916160B1 (ko) 약제학적 항암 조성물
KR910004559A (ko) 중추 신경계에 작용하는 무스카린성 약제인 4-(n-치환 아미노)-2-부티닐-1-우레아 및 티오우레아와 그의 유도체
WO2018085263A1 (en) Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
RU2006113197A (ru) Производные 1н-имидазола в качестве модуляторов каннабиноидных рецепторов
KR20050069976A (ko) 데스로라타딘 헤미푸마레이트의 신규 염 및 다형체
NZ245458A (en) Sulphonimidamide derivatives and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110918