JP2008303216A - 抗腫瘍活性を有するポリメチレン誘導体をリガンドとする新規ビス−プラチナ複合体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 化学式(III)のポリメチレン誘導体を調製する方法であって、ω−アミノ酸の窒素原子をtert−ブチルオキシカルボニル基で保護し、次に、無機酸で処理することで、塩素化酸でない第1の中間体を生成させるステップと、第1の中間体を、ジアミン1モル当たり約0.3〜0.5モルのtert−ブチルオキシカルボニル基で1つのアミノ基が保護された、ジアミンにより生成された第2の中間体と反応させて、第2の中間体を生成させるステップと、および、第2の中間体からtert−ブチルオキシカルボニル基を除去するステップとを含む方法。
【選択図】 なし
Description
要な役割を果たしているかもしれない。しかしながら、負に帯電したDNAと陽イオンであるポリアミンとの結合は、DNAの重大な構造変化を誘発することもよく知られている。スペルミジンとスペルミンはDNAを濃縮させ、凝縮させて、あるDNA配列では、B型からZ型への変換を誘発する(マートン,L.J.等、Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,1995、35;55−91)。これは、ポリアミンが抗腫瘍医薬として使用可能であることを、研究者に注目させた(バス,H.S.等、Biochem.J.,1990,269;329−334;ヤンロン リー等,J.Med.Chem.,1996,39;339−341)。
nとmは、同じでも良く、また、違っていても良く、2〜8の整数であり、
pは整数で、1または2であり、
H2N−(CH2)n−A−(CH2)m−NH2の化学式である2つの機能を有するリガンドは、ポリメチレン誘導体であり、
Q-pは適当な対イオンであり、
前記複合体のエナンチオマーとジアステレオマーを含む。
nとmは、同じでも良く、また、違っていても良い、2〜8の整数であり、
pは整数で、1又は2であり、
Aは、−B1−と−B2−(CH2)r−B2−から成る群から選ばれ、ここで、rは2〜8の整数であり、B1は−NR1−CO−、−CO−NR1−、−NR1−SO2−NR1−、−NR1−C(=NR2)−NR1−、−NR1−CO−CO−NR1−又は−NR1−CO−NR1−から成る群から選ばれ、B2は、−NR1−CO−又は−CO−NR1−基であり、ここで、R1は水素原子又は(C1〜C4)のアルキル基であり、R2はR1の意味する基を有するか、または、tert−ブチルオキシカルボニル基であり、
Q-pは、塩素、臭素、ヨウ素、硝酸、硫酸、硫酸水素、過塩素酸から選ばれた陰イオンである。
(a)化学式[Pt(X)(Y)(Z)Cl]である前駆体の反応、
この式中、X、Y及びZは上記のように定義されたものであり、2つのアンモニア基はシス配座であってもトランス配座であってもよく、ジメチルホルムアミド中で等量のAgNO3の存在で、化学式(II)である活性中間体を与える。
[Pt(X)(Y)(Z)(DMF)]+NO3 - (II)
(b)2モルの中間体(II)とポリメチレン誘導体(III)との縮合、
H2N−(CH2)n−A'−(CH2)m−NH2 (III)
この式中、A'はAと同じ意味を持つか又は、適当な保護基を除去してAに変換できる基であり、化学式(I')のPt複合体を得ることができるものである。
(c)任意的に存在する保護基の除去、
(d)従来のクロマトグラフィーの手法による、任意的に形成されたジアステレオマーの分離、
化学式[Pt(X)(Y)(Z)Cl]である前駆体は公知の化合物であり、そのいくつかは市販されており購入可能である。
(e)適用な保護基、好ましくはtert−ブチルオキシカルボニル基で、ω−アミノ酸の窒素原子の保護し、次に、無機酸による処理により、塩素化されていない酸を得る。
(f)適当な保護基、好ましくは、tert−ブチルオシカルボニル基でジアミンの1つのアミノ基を保護する。
(g)ステップ(e)で得られた中間体をステップ(f)で得られた中間体と反応させて中間体(IV)(スキームI)を与えるか、または、代わりに、ステップ(e)で得られた中間体をジアミンと反応をさせて中間体(V)(スキームII)を与える。
(h)中間体(IV)又は(V)中で、各々に存在する保護基を除去する。
HOOC−(CH2)r−NH2 + 第1のアミノ酸→+第2のアミノ酸→(−CONH−(CH2)r−CONH−/
H2N−(CH2)n−NR1−SO2−NR1−(CH2)m−NH2 (IIIc)
この式中、R1は上記の意味の基を有し、次のステップに従って調製することができる。
法に従い、1つのアミノ基が保護されたジアミン2モルと塩化スルホニルとの縮合。この反応は、1つ又は2つのステップによって行うことができる。後者(2つのステップ)の場合、nとmが異なる化合物を得ることができる。
ジアミンの適当な保護基は1級又は2級アミンに対する保護基である。このことは、グリーン,T.W.,ウッツ,P.G.M.,「Protective Groups in
Organic Synthesis」第2版、ジョン ウィリー & サンズ,1991に報告されてように、技術的専門家にとっては明かである。好ましい保護基はtert−ブチルオキシカルボニル基である。
H2N−(CH2)n−NR1−C(=NR2)−NR1−(CH2)m−NH2 (IIId)
この式中、R1は上記の意味の基を有し、R2は水素原子又はtert−ブチルオキシカルボニル基であり、スキームIIIで描かれているように Tetrahedron Letters、40、5933−6(1992)、Organic Synthesis、Coll.Vol.IV、180 and Synthesis、1980、460−6、で述べられている方法に従って調製することができる。
(m)クロロホルムのような不活性溶媒中で、1つのアミノ基が保護されたジアミンをベンゾイルイソチオシアネートと反応させる。
(n)塩基性条件下(水又は水とアルコールの混合溶液中で、アルカリ金属の又はアルカリ土類金属の炭酸塩を使用するような場合)で、窒素上のベンゾイル基を除去し、その後、その同じ窒素を適当な保護基で保護する。
(o)適当な縮合剤の存在下、ステップ(n)で得られた中間体と、ステップ(m)で使用された1つのアミノ基が保護された1モルの、同じジアミンまたは異なるジアミンとを反応させる。
(p)窒素原子に存在する保護基を除去して、R2が水素原子である化合物(IIId)を与える。
(q)一級アミンを適当な保護基、好ましくは、トリフルオロアセチル基で保護する。
(r)グアニジド窒素をtert−ブチルオキシカルボニル基で保護する。
(s)1級アミンの保護基を除去して、R2がtert−ブチルオキシカルボニル基である化合物(IIId)を与える。
(t)ジアミンの1つの窒素を酸性条件下で安定な、適当な保護基、好ましくはトリフルオロアセチル基で保護する。
(u)ステップ(t)で得られた化合物を酸性条件(即ち塩酸)下でアンモニウムチオシアネートと反応させる。
(v)チオ尿素の1級窒素原子を適当な保護基、好ましくはtert−ブチルオキシカルボニル基で保護する。
(z)ステップ(v)で得られた化合物をステップ(t)で使用された1つのアミノ基が保護された1モルの、同じジアミンまたは異なるジアミンと反応させる。
そして、先に述べたようにステップ(s)。
(1)1つのアミノ基が保護されたジアミンとN−アルキルイソチオシアネートをステップ(m)に示した方法に従って反応させる。
(2)適当なアルキル化剤、好ましくはヨウ化メチルで硫黄原子をアルキル化する。
(3)ステップ(2)で得られた中間体を、ステップ(1)で使用されたものと同じ又は異なる、1つのアミノ基が保護されたジアミンと反応させる。
(4)第1級アミン上に存在する保護基を除去する。
H2N−(CH2)n−NR1−CO−CO−NR1−(CH2)m−NH2 (IIIe)
この式中、R1は上記の意味の基であり、以下のステップを含む工程により得ることができる。
H2N−(CH2)n−NR1−CO−NR1−(CH2)m−NH2 (IIIf)
この式中、R1は上記の意味を有し、ステップ(5)中で、塩化オキサリルに代えて、ホスゲン、ジアルキルカルボン酸またはN,N'−カルボニルジイミダゾールの様な適当なカルボニル源を使用することにより得ることができる。この後者が好ましくは使用される。
表1 シスプラチン、公知のトランス−[Pt(Cl(NH3)2)2H2N−(CH2)6−NH2](NO3)2及び本願発明の代表的化合物の、L1210、L1210/CDDP、A2780及びA2780/CDDP細胞系に対する細胞傷害活性
は薬剤を非抵抗性及び抵抗性細胞系に暴露してから2時間後測定された。
b)IC50は非抵抗性及び抵抗性細胞系の各々に薬剤を暴露してから1時間後測定された。
化合物B=トランス−[Pt(Cl(NH3)2)2H2N−(CH2)6−NHCONH−(CH2)6NH2](NO3)2、
に対して、或いは抵抗性となった腫瘍に対して投与する場合、ヒトの体表面積(1平方メートル)当たり0.1mg〜1.2gの範囲の投与量で、前記の腫瘍の症状を緩和させることができる。
状調製物を含む。
6−アミノヘキサン酸(10g)を炭酸カリウム(7.85gを80mlの水に溶解)水溶液中に溶解させた。di−tert−ブチルジカルボネート(19.4g)を含む、エチレングリコールジメチルエーテル(65ml)溶液が室温下で加えられ、反応混合液は一晩攪拌された。そして、0℃〜5℃に冷却された後、pH=2とするため、6N塩酸が混合液に加えられた。
窒素雰囲気下、di−tert−ブチルジカルボネート(123.6g)を含む無水テトラヒドロフラン(600ml)溶液は、冷却(0℃〜5℃)されて、攪拌された1,6−ジアミノヘキサン(200g)を含むTHF(600ml)溶液に、徐々に3時間かけて滴下された。10℃で3時間、そして、室温で16時間後、溶媒はほとんど完全に真空下で除去された。残った濃縮溶液(約300ml)は、tert−ブチルメチルエーテル(460ml)に溶解され、2N 水酸化ナトリウム(300ml)で洗浄された。この水層は更に、tert−ブチルメチルエーテル(2×300ml)で抽出された。この有機層を合わせた抽出物は硫酸ナトリウム(50g)で乾燥され、そして、少量に濃縮され、減圧蒸留により(0.8torr、122〜124℃)、N−tert−ブチルオキシカルボニル−1,6−ジアミノヘキサン(72g)が得られた。蒸留の最初は、もう一つ反応のために回収され得る過剰なヘキサンジアミンを含む。
窒素雰囲気下、1,1'−カルボニルジイミダゾール(1.7g)が少しづつ約30分間かけて、攪拌した、N−BOC−6−アミノヘキサン酸(2g)を含む、0℃〜5℃に冷却したテトラヒドロフラン(20ml)溶液に加えられた。混合の最後には、温度は25℃までになり、攪拌は更に1時間続けられた。その後、N−BOC−1,6−ジアミノヘキサン(1.87g)を含むテトラヒドロフラン(5ml)溶液が、室温で一晩攪拌された反応混合液に加えられた。溶媒を除去した後、残渣はクロロホルム中(50ml)に溶解され、塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空下で濃縮された。油状残渣
(4.5g)はジエチルエーテル(10ml)に溶解され、結晶化を起こさせるため、n−ヘキサン(50ml)で希釈された。室温で1時間攪拌後、ろ過により白色固体が得られ、析出、乾燥後、3.5gの生成物が得られた。融点:83℃〜85℃。
(N−BOC−6−アミノヘキシル)−N'−BOC−6−アミノカプロンアミド(5.3g)を含む、塩化メチレン(50ml)とトリフルオロ酢酸(9.5ml)の溶液は室温下で1晩攪拌された。混合溶液は注意して、冷却した6N 水酸化ナトリウム溶液(100ml)に加えられ、塩素化した溶媒は分離され、水層は更に塩化メチレン(6×50ml)で抽出された。有機層を合わせた抽出物は、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空下で濃縮され、固体になる傾向がある無色油状の生成物2.34gが得られた。
準備1〜4において述べた方法に従って、7−アミノヘプタン酸を出発物質として、表題の化合物が得られる。
塩酸塩の元素分析(%計算値/測定値):C 52.32/52.23;H 10.24/10.25;N 12.20/12.04;Cl 20.59/19.93
準備1〜4の方法に従って、下記の化合物が得られる。
N−(6−アミノヘキサノイル)−ヘプタンジアミン
N−(4−アミノブチロイル)−ヘキサンジアミン
N−(5−アミノペンタノイル)−オクタンジアミン
N−(3−アミノプロパノイル)−ブタンジアミン
N−(7−アミノヘプタノイル)−オクタンジアミン
N,N'−(ビス−(6−アミノヘキサノイル))ヘキサンジアミン
N,N'−(ビス−(7−アミノヘプタノイル))オクタンジアミン
N,N'−(ビス−(2−アミノアセチル))エタンジアミン
N,N'−(ビス−(2−アミノアセチル))ペンタンジアミン
N,N'−(ビス−(4−アミノブタノイル))ヘキサンジアミン
N,N'−(ビス−(3−アミノプロパノイル))ブタンジアミン
N,N'−(ビス−(8−アミノオクタノイル))オクタンジアミン
N,N'−(ビス−(5−アミノペンタノイル))ヘプタンジアミン
N−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1,6−ヘキサンジアミン(5.11g)を含む、51mlの無水テトラヒドロフラン溶液は0℃まで冷却され、N,N'−カルボニルジイミダゾール(1.95g)が加えられる。温度を室温までその後上げられ、反応混合液は1晩攪拌し続けられる。その後、水(150ml)が加えられ、生じた混合液は酢酸エチル(3×40ml)で抽出される。有機抽出層は集められ、固体として結晶化するまで、少量の溶液に濃縮される。攪拌下で30分後、この固体結晶物がろ過される。生成物4.3gが得られる。融点:91℃〜93℃。
N,N'−ビス−(6−(N−BOC)アミノヘキシル)尿素(4.7g、準備7)を含む、61mlの塩化メチレン溶液に、室温で攪拌下、7.82mlのトリフルオロ酢酸が加えられ、そして、反応混合液は一晩攪拌し続けられる。溶媒は減圧下で蒸発され、残渣に、塩化ナトリウムで飽和した10%水酸化ナトリウム溶液(150ml)が加えられ、その後、塩化メチレン(3×40ml)で抽出される。有機抽出物は集められ、硫酸ナ
トリウムで乾燥され、少量(約10ml)に濃縮される。30mlのtert−ブチルメチルエーテルが加えられて、生成物は結晶化する(2g)。融点:90℃〜91℃。
準備7と8で述べた方法に従って、下記の中間体が得られる。
N,N'−ビス−(8−アミノオクチル)尿素
N,N'−ビス−(2−アミノエチル)尿素
N,N'−ビス−(5−アミノペンチル)尿素
N−(6−アミノヘキシル)−N'−(4−アミノブチル)尿素
N−(7−アミノヘプチル)−N'−(8−アミノオクチル)尿素
N−(3−アミノプロピル)−N'−(5−アミノペンチル)尿素
N−(2−アミノエチル)−N'−(4−アミノブチル)尿素
N−BOCヘキサンジアミン(10g)とトリエチルアミン(9.65ml)を含む、90mlの無水塩化メチレン溶液は0℃まで冷却され、塩化オキサリル(2.015ml)を含む6mlの塩化メチレン溶液が一滴づつ、30分かけて滴下される。反応は、開放系で行われる。温度はその後、室温まで上げられ、反応混合物は4時間攪拌し続けられる。反応は混合液を氷/水につけることにより終了させる。30分後、固体が析出し、この固体は回収され、40mlの酢酸エチルで30分間攪拌処理される。生成物4.2gが得られる。融点:174℃〜178℃。
N,N'−ビス−[6−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ヘキシル]オキサルアミド(4g)とトリフルオロ酢酸(6.3ml)とを含む、50mlの塩化メチレン溶液は24時間攪拌し続けられる。上記無色塩化メチレン層はデカンテーションにより分離され、反応層に、10℃に保った20%水酸化ナトリウム溶液(150ml)が一滴づつ滴下される。非結晶性の固形が沈殿し、塩化メチレン(3×150ml)で抽出される。集められた有機抽出物は、硫酸ナトリウムで乾燥され、その後、約10mlまで濃縮される。150mlのtert−ブチルメチルエーテルを加えることにより固形物が沈殿し、更に2時間20分攪拌し続けられる。生成物1.4gが得られる。融点:115℃〜116℃。
準備10と11に述べてられた方法により、下記の中間体が得られる。
N,N'−ビス−(8−アミノオクチル)オキサルアミド
N,N'−ビス−(2−アミノエチル)オキサルアミド
N,N'−ビス−(5−アミノペンチル)オキサルアミド
N−(6−アミノヘキシル)−N'−(4−アミノブチル)オキサルアミド
N−(7−アミノヘプチル)−N'−(8−アミノオクチル)オキサルアミド
N−(3−アミノプロピル)−N'−(5−アミノペンチル)オキサルアミド
N−(2−アミノエチル)−N'−(4−アミノブチル)オキサルアミド
1gのトランス−プラチンを含む、100mlのジメチルホルムアミド溶液に、0.53gの硝酸銀が加えられた。混合液は、18時間、感光下、室温で攪拌された。塩化銀の沈殿をろ過後、0.35gのN,N'−ビス(6−アミノヘキシル)尿素を含む、25mlのジメチルホルムアミド溶液が、−20℃、30分以内で、1滴づつ滴下して、ろ液に
加えられた。−20℃で1時間攪拌され、更に室温で2時間攪拌された後、1gの活性炭が混合液に加えられ、30分間攪拌された。混合液はろ過され、蒸発させられて50〜60mlにされ、50mlのジエチルエーテルがこの溶液に加えられて、白色沈殿が得られた。この沈殿はろ過され、25mlのアセトン中で2日攪拌された。この化合物は、ろ過され、20mlのメタノール中で18時間攪拌された。最後に、白色の複合体は真空ろ過により集められ、ジエチルエーテルで洗浄され、真空下、56℃で乾燥された。
1H NMRinD2O:3.08、2.68、1.68、1.47、1.35ppm.
元素分析(%計算値/測定値):C 17.13/17.38;H 4.64/4.68;N 15.37/15.20;Cl 7.78/7.64;Pt 42.80/42.19
実施例1に述べた方法に従い、準備9又は12で得られた適当なポリメチレン誘導体を出発物質として、下記の複合体を得ることができる。
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)8−NHCONH−(CH2)8−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)2−NHCONH−(CH2)2−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)5−NHCONH−(CH2)5−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)6−NHCONH−(CH2)4−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)7−NHCONH−(CH2)8−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)3−NHCONH−(CH2)5−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)2−NHCONH−(CH2)4−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)6−NHCO−CONH−(CH2)6−NH2](NO3)2、
1H NMRinD2O:3.12、2.65、1.63、1.49、1.37ppm
元素分析(%計算値/測定値):C 17.90/18.13;H4.51/4.48;N 14.91/14.93;Cl 7.55/7.55
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)8−NHCO−CONH−(CH2)8−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)2−NHCO−CONH−(CH2)2−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)5−NHCO−CONH−(CH2)5−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)6−NHCO−CONH−(CH2)4−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)7−NHCO−CONH−(CH2)8−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)3−NHCO−CONH−(CH2)5−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)2−NHCO−CONH−(CH2)4−NH2](NO3)2、
トランス−プラチン(1.94g)を含む、215mlの無水ジメチルホルムアミド溶
液に、室温で攪拌下、1.09gの硝酸銀が加えられる。この反応混合液は攪拌下、18時間感光される。そして、沈殿した塩化銀は、ろ過して除かれる。この結果生じた黄色透明の溶液は、−20〜−15℃に冷却され、準備5の化合物(0.701g)を含む、32mlのジメチホルムアミド溶液が1滴づつ約30分かけて、滴下される。−20℃で約3時間そして更に室温で3時間放置後、2gの炭が加えられ、その懸濁液は15分間攪拌され、その後、ろ過されて、そして、この透明溶液は沈殿物が生じるまでアセトン(約1.01L)で希釈される。この沈殿物は1晩攪拌し続けられ、そして、ろ過により回収され、1.13gの生成物が得られる。もとの溶液をアセトン(760ml)で希釈することで、更に419mgの生成物が得られる。
1H NMRinD2O:1.35ppm(m、12H);1.62ppm(m、8H);2.55ppm(t、2H);2.70ppm(m、4H);3.20(t、2H)
実施例3で述べた方法に従い、準備6で得られた適当なポリメチレン中間体を出発物質として下記のプラチナ複合体が調製される。
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)5−CONH−(CH2)7−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)3−CONH−(CH2)6−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)4−CONH−(CH2)8−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)2−CONH−(CH2)4−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)6−CONH−(CH2)8−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)5−CONH−(CH2)6−NHCO−(CH2)5−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)6−CONH−(CH2)8−NHCO−(CH2)6−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−CH2−CONH−(CH2)2−NHCO−CH2−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−CH2−CONH−(CH2)5−NHCO−CH2−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)3−CONH−(CH2)6−NHCO−(CH2)5−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)7−CONH−(CH2)8−NHCO−(CH2)7−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)4−CONH−(CH2)7−NHCO−(CH2)4−NH2](NO3)2、
[(トランス−PtCl(NH3)2)2(H2N−(CH2)7−CONH−(CH2)7−NH2)](NO3)2ジニトレート
1H−NMRinD2O:3.2ppm(t、2H)、2.55−2.85ppm(m、4H);2.25ppm(t、2H);1.45−1.8ppm(m、8H);1.35ppm(brs、12H)
195Pt−NMRinNaCl/D2O:−2421ppm
元素分析(%計算値/測定値):C 19.48/19.24;H 4.90/4.89
;N 13.63/13.48;Cl 7.67/7.56;Pt 42.20/41.29、[トランス−(PtCl(NH3)2)2(H2N−(CH2)5−CONH−(CH2)6−NH2]ジニトレート
1H−NMRinD2O:3.2ppm(t、2H);2.7ppm(brq、4H);2.2ppm(t、2H);1.2−1.8ppm(m、14H)
元素分析(%計算値/測定値):C 16.33/16.21;H 4.45/4.35;N 14.28/14.19;Cl 8.03/7.95;Pt 44.21/43.42、[トランス−(PtCl(NH3)2)2(H2N−(CH2)5−CONH−(CH2)2−NHCO−(CH2)5−NH2]ジニトレート
1H−NMRinD2O:3.3ppm(s、4H);2.7ppm(m、4H);2.2ppm(t、4H);1.3−1.7ppm(m、12H)、
元素分析(%計算値/測定値):C 17.92/17.92;H 4.51/4.18;N 14.91/14.35;Cl 7.55/7.06;Pt 41.52/41.92
Claims (14)
- 化学式(III)のポリメチレン誘導体を調製する方法であって、
H2N−(CH2)n−A’’−(CH2)m−NH2 (III);
(この式中、nとmは、各々独立で、2〜8の整数であり、A’’は、−NR1−CO−又は−CONR1−であり、ここで、R1は、水素原子又は(C1〜C4)のアルキル基である)
ω−アミノ酸の窒素原子をtert−ブチルオキシカルボニル基で保護し、次に、無機酸で処理することで、塩素化酸でない第1の中間体を生成させるステップと、
第1の中間体を、ジアミン1モル当たり0.3〜0.5モルのtert−ブチルオキシカルボニル基で1つのアミノ基が保護された、ジアミンにより生成された第2の中間体と反応させて、第2の中間体を生成させるステップと、および、
第2の中間体からtert−ブチルオキシカルボニル基を除去するステップとを含む方法。 - 化学式(III)のポリメチレン誘導体を調製する方法であって、
H2N−(CH2)n−A’’’−(CH2)m−NH2 (III);
(この式中、nとmは、各々独立で、2〜8の整数であり、A’’’は、−B’’2−(CH2)r−B’’2−であり、ここで、rは2〜8の整数であり、B’’2は、−NR1−CO−又は−CO−NR1−であり、ここで、R1は水素原子又は(C1〜C4)のアルキル基である)
ω−アミノ酸の窒素原子をtert−ブチルオキシカルボニル基で保護し、次に無機酸で処理することで、塩素化酸でない第1の中間体を生成させるステップと、
第1の中間体をジアミンと反応させて、第2の中間体を生成させるステップと、および、
第2の中間体からtert−ブチルオキシカルボニル基の除去するステップとを含む方法。 - 化学式(IIIc)のポリメチレン誘導体を調製する方法であって、
H2N−(CH2)n−NR1−SO2−NR1−(CH2)m−NH2 (IIIc);
(この式中、nとmは、各々独立で、2〜8の整数であり、R1は水素原子又は(C1〜C4)のアルキル基である)
ω−アミノ酸の窒素原子をtert−ブチルオキシカルボニル基で保護し、次に無機酸で処理することで、塩素化酸でない第1の中間体を生成させるステップと、
第1の中間体の存在下、1つのアミノ基が保護されたジアミン2モルと塩化スルホニルとを縮合させるステップと、および、
窒素原子からtert−ブチルオキシカルボニル基を除去するステップとを含む方法。 - 化学式(IIId)のポリメチレン誘導体を調製する方法であって、
H2N−(CH2)n−NR1−C(=NR2)−NR1−(CH2)m−NH2 (IIId);
(この式中、nとmは、各々独立で、2〜8の整数であり、R1は水素原子又は(C1〜C4)のアルキル基であり、R2は水素原子又はtert−ブチルオキシカルボニル基である)
最初の1つのアミノ基が保護されたジアミンを不活性溶媒中でベンゾイルイソチオシアネートと反応させて、第1の中間体を生成させるステップと、
塩基性条件下、第1の中間体の窒素原子上のベンゾイル基を除去し、次に保護基でその窒素を保護して、第2の中間体を生成させるステップと、
第2の中間体を、第2の中間体1モルと又は最初の1つのアミノ基が保護されたジアミンとは異なる1つのアミノ基が保護されたジアミン1モルと、反応させて、縮合試薬の存在下で、第3の中間体を生成させるステップと、
第3の中間体からその窒素原子に存在する保護基を除去するステップと、
その1級アミンを第2の保護基で保護するステップと、
そのグアニジノ窒素をtert−ブチルオキシカルボニル基で保護するステップと、および、
第2の保護基を1級アミンから除去するステップとを含む方法。 - 不活性溶媒がクロロホルムである請求項4記載の方法。
- 第2の保護基がトリフルオロアセチル基である請求項4記載の方法。
- 化学式(IIId)のポリメチレン誘導体を調製する方法であって、
H2N−(CH2)n−NR1−C(=NR2)−NR1−(CH2)m−NH2 (IIId);
(この式中、nとmは、各々独立で、2〜8の整数であり、R1は、水素原子又は(C1〜C4)のアルキル基であり、R2は、tert−ブチルオキシカルボニル基である)
酸性条件下で実質的安定な最初の保護基でジアミンの1つの窒素を保護して、1つのアミノ基が保護されたジアミンを有する第1の化合物を生成させるステップと、
第1の化合物をアンモニウムチオシアネートと酸性条件下で反応させ、チオ尿素を生成させるステップと、
チオ尿素の1級窒素原子をtert−ブチオキシカルボニル基で保護し、第2の化合物を生成させるステップと、
第2の化合物を1モルの1つのアミノ基が保護されたジアミンと反応させるステップと、および、
1級アミンから保護基を除去して、化合物(IIId)を生成させるステップとを含む方法。 - 第1の保護基がトリフルオロアセチル基である請求項7記載の方法。
- 第1の保護基がtert−ブチルオキシカルボニル基である請求項7記載の方法。
- 化学式(IIId)のポリメチレン誘導体を調製する方法であって、
H2N−(CH2)n−NR1−C(=NR2)−NR1−(CH2)m−NH2 (IIId);
(この式中、nとmは、各々独立で、2〜8の整数であり、R1は、水素原子又は(C1〜C4)のアルキル基であり、R2は(C1〜C4)のアルキル基である)
1つのアミノ基が保護されたジアミンをN−アルキルイソチオシアネートと不活性溶媒中で反応させて、第1の中間体を生成させるステップと、
第1の中間体の硫黄原子をアルキル化剤でアルキル化して、第2の中間体を生成させるステップと、
第2の中間体を1つのアミノ基が保護されたジアミンと反応させるステップと、および、
1級アミンに存在する保護基を除去するステップとを含む方法。 - アルキル化剤がヨウ化メチルである請求項10記載の方法。
- 化学式(IIIe)のポリメチレン誘導体を調製する方法であって、
H2N−(CH2)n−NR1−CO−CO−NR1−(CH2)m−NH2 (IIIe);
(この式中、nとmは、各々独立で、2〜8の整数であり、R1は水素原子又は(C1〜C4)のアルキル基である)
2モルの1つのアミノ基が保護されたジアミンと1モルの塩化オキサリルとを反応させて、中間体を生成させるステップと、および、
この中間体から1級窒素原子に存在する保護基を除去するステップとを含む方法。 - 化学式(IIIf)のポリメチレン誘導体を調製する方法であって、
H2N−(CH2)n−NR1−CO−NR1−(CH2)m−NH2 (IIIf);
(この式中、nとmは、各々独立で、2〜8の整数であり、R1は水素原子又は(C1〜C4)のアルキル基である)
2モルの1つのアミノ基が保護されたジアミンと1つのカルボニル源とを反応させるステップと、および、
1級窒素原子に存在する保護基を除去するステップとを含む方法。 - カルボニル源がN,N'−カルボニルジイミダゾールである請求項13記載の方法。
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