JPS6153256A - アルカイン誘導体 - Google Patents

アルカイン誘導体

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JPS6153256A
JPS6153256A JP17470684A JP17470684A JPS6153256A JP S6153256 A JPS6153256 A JP S6153256A JP 17470684 A JP17470684 A JP 17470684A JP 17470684 A JP17470684 A JP 17470684A JP S6153256 A JPS6153256 A JP S6153256A
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JP
Japan
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compound
alkyl
reaction
acid
methyl
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Pending
Application number
JP17470684A
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English (en)
Inventor
Yoshihiko Kitaura
良彦 北浦
Satoshi Yonishi
余西 敏
Akira Yamada
明 山田
Shinji Hashimoto
眞志 橋本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗炎症性薬剤として有用である新規なアルカイ
ン誘導体に関するものである。
〔従来の技術〕
抗炎症作用を有するアルカイン〔後述の式(VIA)で
示される〕およびその類縁化合物は公知である。
〔発明が解決しようとする問題点〕
本発明は抗炎症作用を有する新規なアルカイン誘導体の
提供を目的とするものである。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明のアルカイン誘導体とは、 一般式 で示される点に要旨を有するものである。
〔但しR1がメチルであるときは、R2およびR3は水
素若しくはアルキルで且つR4は水素若しくはアリール
であるか、あるいはR”、R”、R’が全てメチルを夫
々意味し、1がアリール若しくはアシルであるときは、
妃および妃は水素若しくはアルキル。
R4はアリール若しくはアシルを夫々意味し R1がシ
クロアルキルであるときは、1およびR3は水素若しく
はアルキル、R4はシクロアルキルを夫々意味し、λが
アルキルアミノアルキルであるときは、妃およびR3は
水素若しくはアルキル R4はアルキルアミノアルキル
を夫々意味スル〕 〔作用〕 本発明のアルカイン誘導体は上記一般式CI)によって
示される通りのものであるが、R1又はR4で示される
アリールとしてはフェニル、tt−tyアシルβ−ナフ
チル、アンスラニル等が例示され、アシルとしてはアセ
チル、プロピオニル、ブチリル。
/(L/リル等のアルカノイル:ベンゾイル、トルオイ
ル、サリチロイル、ナフトイル等のアロイル;フロイル
等の複素環式アシル等が例示される。又R1又はR4で
示されるシクロアルキルとしては炭素数5以上の脂環式
基、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル等が例示される。
更にR1又はR4で示されるアルキルアミノアルキルと
してはメチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メ
チルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、エチルアミ
ノメチル、ジエチルアミノエチル。
ジエチルアミノプロピル、ジエチルアミノブチル。
イソプロピルアミノメチル、第3級ブチルアミノエチル
、2−(ジメチルアミノ)プロピル、2−(ジメチルア
ミノ)ブチル、3−エチルアミノペンチルの様なモノ(
又はジ)低級(直鎖又は分岐)アルキルアミノ低級(直
鎖又は分岐)アルキル等が例示される。又R”、R’で
示されるアルキルとしては、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、m3級ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等の直鎖又は分岐状低級アルキルが例示される。
上記アルカイン誘導体の塩類とし°Cは、例えば硫酸、
硝酸、炭酸、燐酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、酢
酸、フマル酸、りんご駿、<えん酸。
マンデル酸、こは(酸等の無機酸または有機酸との酸付
加塩が挙げられる。
次に本発明のアルカイン誘導体(I)を製造する方法に
ついて説明を加える。但し反応試剤については代表的な
ものを示すに過ぎない。
〔アルカイン誘導体の製造工程〕
+1)−2 )I、N−(CHり、NZ(、、・(II)H?N (
CH2)4NH,・・・ C)(Ie)      +
71         (”)(尚R1aはメチル謬シ
クロアルキル若しくはアリール、Rtbはメチル、R”
はアシル、Rldはアリール若しくはアシル、R”は水
素若しくはアルキル、艮 はアルキルアミノアルキル、
妃0は水素、R4aはアリール、Rsはアシルを夫夫意
味する。ここでシクロアルキル、アリール、アシル、ア
ルキル、アルキルアミノアルキルとしては先に例示した
ものをそのまま昇揚することができる〕次に上記反応式
で示した各工程毎の反応の説明を行なう。但しここに説
明する反応条件(例えば溶媒、触媒9反応源度1反応時
間等)はいずれも代表的なものを述べるにすぎず、反応
の進行に悪影響を与えない限り、自由に変更することが
可能である。
+11−1ニ一般式CI)において艮1とR4が同一で
ある目的物質の製造方法〔そのl〕 工程1:N’、N” −置換−1,4−ブタンジイル−
ビスチオ尿素(IV、)の製造 反応は1.4−ブタンジイル7hJこインチオシアネー
ト化合物■を反応させるこをによって行なわれる。溶媒
としてはTHF等が用いられる。
反応温度は特に制限されないが、一般的には冷却下ない
し室温下に行なわれる。
工程2:N’、PP  −置換−1,4−ブタンジイル
−ビス−メチルイソチオ尿素の2沃化水素酸塩(V)の
製造 工程1で得られたビスチオ尿素<’IV>に例えば沃化
メチル等のハロゲン化アルキルを反応させることによっ
て上記化合物■を得ることができる。
溶媒としてはアセトン等が用いられ、反応は原料混合物
を還流することによって進行する。
工程3ニアミノ化 工程2で得られたビスメチルイソチオ尿素の2沃化水素
酸塩(V)に第1級アミン又はアンモニアαわを反応さ
せることによってチオメチル基をアミノ基に置換して目
的化合物(エリを得ることができる。反応はエタノール
等の溶媒中において冷却〜加温の温度灸件あるいは封管
中での加熱(100℃)等の条件下において進行する。
工程3aニアミノ化 工程3と同様に、工程2で得られたビスメチルイソチオ
尿素の2沃化水素酸塩α)に第1級アミンσh)を反応
させると、 C%’)式に$けるメチルチオ基が離脱す
ると共に2重結合の位置が代ってR”−N=基が導入さ
れた目的化合物(Ib)を得ることができる。
+1) −2: R’と艮4が同一である目的物質の製
造方法〔その2〕 工程4 : 1 、4−ブタンジアミン(II)へので
1NR” −NH−C−基の付加 反応はアミノ基末端がR”で置換されたS−メチルイソ
チオ尿素の沃化水素酸塩等のS−アルキルイソチオ尿素
のハロゲン化水素酸塩ぎわと1゜4−ブタンジアミン(
If)を反応させることfこ1つて行なわれ、目的化合
物σC)を得ることができる。
溶媒としてはエタノール等が例示され、反応は原料混合
物を還流することによって進行する。
+1)−3:妃とR4が同一である目的物質の製造方法
〔その3〕 工程5:アルカインα■)のアシル化反応反応はアルカ
イン硫酸塩等のアルカインの酸塩σ■)に有9カルボン
酸エステルを反応させることによって行なわれ、目的化
合物(Id)を得ることができる。溶媒としてはエタノ
ール等の反応に影響を与えない溶媒が挙げられる。又反
応は反応系に活性剤として金fiNa等を加えることに
よって室温等の緩和な条件下に静置するだけで進行する
(2) : R”とR4が異なる目的物質の製造方法工
程6:モノチオ尿素化合物σわの製造反応は一方のアミ
ノ基が保役された1、4−ブタンジアミン■にインチオ
シアネート化合物(1[a)を反応させることによって
行なわれ、上記化合初回)を得ることができる。尚保護
基としては第3級ブトキシカルボニルあるいはベンソイ
μ等が挙げられる。上記反応の溶媒としてはTHF等が
例示され、反応は水冷乃至加温の温度条件下において撹
拌して行なわれる。
工程7:保護基の脱離 工程6で得られたモノチオ尿素化合物σわを加水分解に
付すことによってアミノ保護基の脱離反応が進行し、N
−置換−N′−4−アミノブチルーチオ尿素の酸塩(x
n)が得られる。加水分解は酸又は塩基の存在下に行な
うのが好ましい。
好適な酸としては、無機酸(例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸等)有機酸く例えば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
、フロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、P−トルエンス
ルホン酸等)、酸性イオン交換樹脂等が挙げられる。
又好適な塩基としては、アルカリ若しくはアルカリ土類
金属の水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩(例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトIJウム、水酸
化カルシ9ム、水酸化マクネシウム等)、水酸化アンモ
ニウム等の無機塩基等が挙げられる。
加水分解は冷却若しくは加温の様な比較的粗やかな条件
で且つ反応に悪影響を及ぼさない溶媒〔例えば水、アル
コール(例えばメタノール、エタノール、プロパツール
等)の様な親水性溶媒、アセトン、N、N−ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルスルホキシド等またはこれらの混合溶媒〕中において
行われる。
工程8:ビスチオ尿素化合物(IVa)の製造工程7で
得られたN−置換−N′−4−アミノメチルチオ尿素の
酸塩(xn)にインチオシアネート化合物(IIII)
)を反応させることによってアミノ基末端かRlb及び
R’で置換されたビスチオ尿素化合物(■りが得られる
。溶媒としてはTHF等の反応に影響を与えない溶媒が
用いられ、反応はトリエチルアミン等の第3級アミンの
存在下において室温乃至加温の穏やかな温度条件で進行
する。
工程9:ビスメチルイソチオ尿素化合物の沃化水素酸塩
(Va)の製造 反応は工程8で得られたビスチオ尿素化合物(IVa)
を工程2と同様に処理することによって行なわれ、上記
化合物(Va)が得られる。
工程10ニアミノ化及び脱アシル 工程9で得られたビスメチルイソチオ尿素化合物の2沃
化水素酸塩ω)を工程3と同様に処理し、さらに水酸化
ナトリウム水溶液で処理することによって反応は進行す
る。上記反応において一方の末端アミノ基の置換基1で
示されるアシル基は脱離し、他方の末端アミノ基だけが
K で置換された目的化合物(lりが得られる。
工程11:ビスチオ尿素化合物(rvb)の製造工程8
と同様に、工程7で得られたチオ尿素化合物の酸塩−)
にインチオシアネート化合物CmC)を反応させること
によって末端アミノ基がK 及びR”で置換されたビス
チオ尿素σ%)が得られる。
工程12:ビスメチルイソチオ尿素の2沃化水素酸塩α
りの製造 反応は工程11で得られたビスチオ尿素化合物(rvb
)を工82と同様に処理することによって行なわれ、上
記化合物(Vb)が得られる。
工程13ニアミノ化 反応は工程12で得られたビスメチルイソチオ尿素化合
物の2沃化水素酸塩(vb)を工程3と同様に処理する
ことによって進行し、K とK が異なる目的化合物(
Iわを得ることが÷きる。
この発明のアルカイン肪導体(I)及び医薬として許容
されるその塩は、前記の様に抗炎症作用を有し、医薬と
して有用である。
この発明の医薬組成物は、たとえば固体、半固体または
液体形態の製剤の剤形で使用でき、これらの剤形はこの
発明の有効成分を、外用、杼口または非経口投与に適し
た有機または無機担体または賦形剤と混和した状態で含
有している。有効成分は、たとえば錠剤、ペレット剤、
カプセル剤、坐剤、溶液剤、乳化剤、懸濁液その他の使
用に適した任意の剤形用の慣用の無毒な医薬に許容され
る担体と配合することができる。使用しうる担体ハ水、
グルコース、乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マンニッ
ト、スターチペースト、マクネシウムトリシリケート、
タルク、コーンスターチ、ケラチン、微粉(コロイド状
)シリカ、ノイレイショデンプン、尿素$よびその他の
固体、半固体または液体形態の製剤を製造するのに適し
た担体である。担体のほかに、補助薬、安定化剤、増粘
剤詔よび着色剤、或いは香料などを使用してもよい。
医薬組成物はまた軸有効成分の活性を保持する目的で防
御剤または制菌剤を含有してもよい。有効成分の化合物
は、治療法または病状に所期の治療効果を生ずるように
十分な量で医薬組成物中に存在させる。
この組成物を人に投与する場合、静脈内、筋肉内または
経口投与により投与するのが好ましい。
この発明の有効化合物の投与量または治療有効量は化合
物の種類ならびに治療を受ける各患者の年令および状態
によって異なるが、一般に人または動物の体重1g当り
1日に約0.1〜1000ηの有効成分を治療目的に投
与Tる。また1回の平均投与量としては約501N!、
100り、250t9および500ηが用いられる。
〔実施例〕
次に本発明の実施例について説明する。
実施例1 シクロヘキシルイソチオシアネー)(8,825F。
60鶏モル)をTHF(100d)に溶解した。
この溶液に、1.4−ブタンジアミン(2,64II。
30mモル)のTHF溶液を水冷下撹拌しながら滴下し
た。混合液を0℃から20℃に保持しながらさらに5時
間撹拌した。得られた白色結晶を戸別収集し、”l’H
F及びジエチルエーテルで洗浄した後風乾すると、N、
N”−ジシクロへキシル−邑N”−1,4−ブタンジイ
ル−ビスチオ尿素(10,4f、収率:90チ)が得ら
れた。
mp  199〜203’C IR(Nujol ) :32B0.3230 、15
60C11−”NMR(DMSO−d、、δ) : 1
.33〜2.00 (24H、m) 。
3.16 N3.66(6H,m)、7.00〜7.5
0(4H,m)An a 1 : C,、H8,N、S
Ca1cd C:58.33.N:15.12.S:1
7.30Found C:58.31.N:15.09
.S:17.26実施例2 N、W−ジシクロへキシル−N’ 、 N#−1,4−
ブタンジイル−ビスチオ尿素(9,3g)、沃化メチル
(20fnl)及びアセトン(200d)の混合液を3
0時間還流して白色結晶を得た。0℃まで冷却後結晶を
戸別収集し、冷却したアセトンで洗浄して風乾すると、
N 、 N”−ジシクロへキシル−付。
N”−1,4−ブタンジイル−ビスメチルイソチオ素の
2沃化水素酸塩(16.485F.収率100%)が得
られた。
mp  213 〜217℃ IR(Nujol):3150.1610cm−”NM
R(DMSO−d,):δ 1.00 〜2.00(2
4H.m)。
2、6 7 ( 6H−→. 3.3 0〜3−6 0
 ( 6H 、 m )A n z I  Ca 1 
cd f o r Cx A o”’+St I t 
:C:36.71.H:6,16.N:8,56。
S :9.80 : I :38.79Found c
 :37.OO 、)l:s.sa lN:8.59 
1S :9.91 : 1 :38.25実施例3 N 、 N” −’) ’i りOヘ4 シに−N’ 
、 N”−1、4−”ブタンジイル−ビスメチルイソチ
オ尿素の2沃化水素酸塩(3,27g、5mモル)をエ
タノール(20rn1.)に加えて懸濁させた。これに
、メチルアミンの30%エタノール溶液(25+d)を
加え、2・4時間撹拌した。得られた透明な反応混合液
を減圧下に濃縮して得た油状物をジエチルエーテルで処
理して微粉化し、P別収集した後ジエチルエーテルで洗
浄した。次いで残留した粉末結晶体をイソプロピルアル
コールで処理すると、N、N’−ジシクロへキシル−N
7 、 N/#  −ジメチルアルカインの2沃化水素
酸塩(2,69ダ、収率87%)の白色結晶が得られた
mP85〜89°C IR(Nuj01C3250,162(Ic11−”N
MR(D、O−DM50− d、) :δ 1.00〜
2.0・0C241(。
m)、2.70(6H,j)3.00〜3.50(6H
,m)An a l  s  、C@l cd   f
or  C,H,、N、0.I、(contarmin
gtwo molar N5optopyL111co
ho1)c:42.is f(ニア−as:N;th3
sEs4.x7 Founえd: C:41.06  uニア、3a  
N:11.34I:34.67 実施例4 N、N“−ジシクロへキシル−fIP、蓼−144−ブ
タンジイル−ビスメチルイソチオ尿素の2沃化水素酸塩
(3,27F m 5 mモ/I/ )をエタノ−Jl
/(204)に加えm濁した。これに、28チアンモニ
ア水溶液(15d)を加えて得た混合液を封管中におい
て100℃で20時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧留
去して得た油状物を水に溶解した。この水溶液に水酸化
ナトリウムを加えて飽和して得た白色沈殿物をp別収集
し、冷水で洗浄した後、エタノール:ジエチルエーテル
=に8の混液から再結晶させると、 N、N’−ジシク
ロへキシルアルカイン(x、22f、収率73チ)の白
色結晶が得られた。
”P  178℃ IR(Nujol):3300,1610.1560.
1510cm”NMR(D、0−DC:1 ) :81
.16〜2.15 (24H、m) 。
:Ll 6”3.5 ()(6)i、rnンMxss 
 spectrum:m  337実施例5 フェニルイ1シTネー)(13,5g)と1.4−ブタ
ンジアミン(4,4g)を実施例1と同様に処理して、
N、N”−ジフェニル−N’ 、 N−−1,4−ブタ
ンジイル−ビスチオ尿素(18,6’)を得た。
mP  163〜167℃ IR(Nu j o 1 ) : 3150 、159
0.1540.1520.1500゜1310CIm’ NMR(DMSO−d、):δ1.80(4H,m)3
.50(4H,m)7.30(IOH,m) Anal  Ca1cd for C,aH,、N、S
、:C;60.30.H;6.19.N;15.63゜
S;17.89 Found:C; 59.65.H; 6.62.N;
16.00゜S;17.26 実施例6 N 、 N”−ジフェニル−N’ 、 N”−1,4−
ブタンジイル−ビスチオ尿素(17,9L)を実施例2
と同様に処理して、N、W−ジフェニル−N’、N#−
1,4−ブタンジイル−ビスメチルイソチオ尿素の2ヨ
ウ化水素酸塩(23,4f)を得た。
ff1p  169〜173℃ IR(Nujol):1610.159G、11800
11−’NMR(DMSO−d−:δ1.80 (4H
,fll) 、2.66 (6H。
1)、3.60(4H,m)、7.50(10Hem) An a I  Ca 1 cd f o r Cノー
’aSt”z”(::37.39.H:4.39.N:
8.72゜S : 9J 8 、 I : 39.50
Found C:36.63 mH:4.25 tN;
8.δ2 。
S:9.72.I:40.09 実施例7 N、N”−ジフェニル−N’ 、 N”−1,4−ブタ
ンジイル−ビスメチルイソチオ尿素の2沃化水素酸塩(
3,215’)を実施例3と同様に処理して、N。
N“−ジフェニル−N’ 、 N”−ジメチルアルカイ
ンの2沃化水素酸塩(3,00ダ)を得た。
IR(Nujol ):3200.1640.1610
.1600゜1590.1380.1240国−1 SMR(DMSO−d、):δ1.60(4H,m)、
2.84(6H。
$)、3.30(41(、m)ニア、40(10H,m
) Anal  Ca1cd for C,ハ、N4S、I
、:(:;39.48.H;4.97.N;13.81
゜I : 41.72 Found C:39.38*H:4.91 IN;1
3.1?。
I:40.64 実施例8 メチルイソシアネート(15,2g)と1.4−ブタン
ジアミン(8,85’)を実施例1と同様に処理して、
N、N”−ジメチル−■’、N”−1,4−ブタンジイ
ル−ビスチオ尿素(24,0g)を得た。
mP  178〜180℃ IR(Nujol):3360.3240.1560,
1510゜1280.1160011−’ NMR(DMSO−d、):δ1.50(4)1.m)
、1.87(6H。
d、J=5H1)、3.40(4H,m)。
7.30(4)1.m) Anal  (:alcd for C,H,へS2:
C;40.995.Hニア、74.N:23.90゜S
;27.36 Found:C;41.18 +H* 7.36 +N
:24.14 +S:27.29 実施例9 N、N−ジメチル−N’ 、 N”−1、4−ブタンジ
イル−ビスチオ尿素(12ダ〕を実施例2と同様に処理
して、N、ff−ジメチル−N’、r−1,4−ブタン
ジイル−ビスメチルインチオ尿素の2沃化水素酸塩(2
6,6F)を得た。
mP  187〜190’C IR<Nujat):1600.1510.1450.
1360゜1290.1280CI11−” NPa(DMSO−d、) :δ1.63(4H) 2
.70(6)I、す3.00(6f(、s)3.40(
4H)8.90(2H) Anal  Ca1cd for G、IIt、N4S
、:C:23.11H:4.67、N:10.81゜S
:12.37.I:48.97 Found C:23.321H:4.36 IN:1
0.9&S:12.38.I ;48.59 実施例1O N 、 N”−ジメチル−N’ 、 N”−1、4−ブ
タンジイル−ビスメチルチオ尿素の2沃化水素酸塩(2
,56L)を実施例3と同様に処理して、N 、 N’
N−、N#′−テトラメチルアルカインの2沃化水素酸
塩(2,16g)を得た。
IR(Nujol、y)3250.1630.1200
.1180国mNMR(D、0 、δ)1.64(4H
,m)、2.8402H,S)。
3.24(4H,m) Analysis C:alcd for C,、)I
、、N、S、1.:C:23.1?、H;4.67、N
;10.81゜S;12.37.I 二48.97 Found C;23.32 +H;4.36 +N:
1 o、9s15:12.38.1:48.59 実施例11 N 、 N”−ジメチル−N’ 、 N#−1,4−ブ
タンジイル−ビスメチルイソチオ尿素の2沃化水素酸塩
(2,569,5mモh)をエタノール(20a/)に
加え悪濁させた。これに、N、N−ジメチルエチレンジ
アミン(0,88f 、10 ra−vニル) ヲ加工
、室温下に2日間撹拌した。得られた透明溶液を減圧下
に濃縮して得た油状物にジエチルエーテルを加えて十分
に混合した。次いで傾斜法によりジエチルエーテル層を
除き、油状残留物にイソプロピルアルコールを加えて結
晶化させるとN、N“−ビス−(2−(N、N−ジメチ
ルアミノ)エチル〕−N’、N”−ジメチルアルカイン
の2沃化水素酸塩(1,4ダ、収率53%)、の白色結
晶が得られた。
mp   151〜154℃ IR(Nujol  y)3200.1660,162
0.1510゜1180.1030.96001−’ NMR(D、Oδ)2.30(12H,s)2.60(
4B、LJ=8Hz)2.85(6H,S)3.33(
4H,m) Analysis Ca1cd for C,、H46
N、I、:C:32.16 、H:6.74 、N:1
8.73゜I ; 42.42 Found C::32.06 、H:6−25 、N
;1g、57実施例12 N−フェニル−5−メチルイソチオ尿素(10,11g
)をエタノール(90m/)に溶解し、これに1゜4−
ブタンジアミン(2,261を加えた。混合液を10時
間還流した後、濃縮して得た油状物を水(90,、/)
に溶解した。こうして得た水溶液をジエチルエーテル(
150mj)で十分に抽出し1抽出液相を水酸化カリウ
ム(5,OL)で処理して得た油状物を静置して結晶化
させた。結晶を戸別し、少量の水で洗浄して風乾すると
N、J’J“−ジフェニルアルカイン(3,101が得
られた。こうして得た遊離塩基(3,0g)をメタノー
ルに溶解し、塩酸のメタノール溶液で処理して白色結晶
を分離した。結晶をF別収集し、メタノールとエーテル
の混液から再結晶させると、N 、 N”−ジフェニル
アルカインの2塩酸塩(3,40y)が得られた。
1R(Nujol):3250.3130.166Q 
andNMR(D、0.δ):1−60 1.90(4
H,m)、3.2O−3JO(4H,m)and7.4
0 7.87(10H,m) 実施例13 N−(4−アミノブチル)−N’−メチルチオ尿素の2
塩酸塩(6,30g)をTHF(100ml)に加え懸
濁した。これに、水冷下撹拌しながらトラエチルアミン
(5,43g)を滴下した。得られた混合液にフェニル
インチオシ7ネー)(3,64g)を加え、室温で1時
間撹拌した。反応混合液から溶媒を減圧留去して得た油
状物を水(10〇−)で処理し、希塩酸を加えて酸性化
した後酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去して得た油状残
留物を室温下に静置して結晶化させた。結晶をジイソプ
ロピルエーテルで洗浄し、戸別後風乾すると、N−メチ
ル−N′−フェニル−N’ 、 N”−1,4−ブタン
ジイル−ビスチオ尿素(7,505’)の白色柱状結晶
が得られた。
”P  114〜116℃ 1R(Nuijol)=3300*3190.1700
(”)−1690(1h3.1675xnd164Qc
mNMIL(CD、00.δ):1.50−1.90 
(4B、m) 、 2−90(3H,S)、3.40−
3.80(4H。
m)、7.33(5H,1) Analysis  Ca1ed  for C,茜。
N、S、:C;52.66 、H:6.80 、N:1
g、90S:21.63 Found  (::52.85 、H:5,71−N
:19.O15:21−40 実施例14 N−フェニル−N1−メチル−N’ 、 N”−1,4
−ブタンジイル−ビスチオ尿素を実施例2と同様に処理
して、N−フェニル−N“−メチル−N’、N”−1゜
4−ブタンジイル−ビスメチルイソチオ尿素の2沃化水
素酸塩の油状物を得た。
IR(Fi1mν)  1600.1500.1430
.1280CI11NklR(DMSO−daδ) 1
.fi9(4Hem)、2−66(6H9’)+3.0
3(3H,d、J=5Hす、3.50(4H,m) 、
 7.46(5H1す実施例15 N−フェニル−N′−メチル−N’ 、 N#−1,4
−ブタンジイル−ビスメチルイソチオ尿素の2沃化水素
酸塩(4,4ダ)を実施fII4と同様に処理して、N
−フェニル−N“−メチルアルカイン(1,0g)を得
た。
mp  111〜116℃ 1R(Nujolつ:311B0.1640.1610
,1590.1540゜1420.1380cm−’ NMR(Dρ−DCl δ) 二L80C4Ham)、
270(31−1,す。
3.60C2H,m)、39SC2H,m)7.40(
5H,m) 実施例16 メチルインチオシアネート(610L)をTHF(10
0d)に溶解した。これに、水冷下撹拌しなからN−モ
ノ第3級ブチルオキシカルボニル−1,4−ブタンジア
ミン(15,50f)を滴下した。
2時間後反応混合液から溶媒を留去して得た油状物を室
温で2日間静置し結晶化させた。結晶をジイソプロピル
エーテルで十分に洗浄した後P別収集するとN−(4−
第3級ブチルオキシカルボニルアミノブチル)−N!−
メチルチオ尿素(19,0g)の白色結晶が得られた。
IR(Nujol ) :3350.3250.170
02fld1680cm−”M(CD、CI 、δ) 
:1.30−1.80(13H,In) 、3.0−3
.70(7H,rn) 、4.70−5.10(IH,
ff1)and 6.30−6.80 (2H,m)A
nalysis Ca1cd for (:1.H,、
Nρ、S:C:50.54 、H:8.87 、N: 
16.08 。
5:12.27 Found C:50.371H:8.54 、N; 
16.071S:12.20 実施例17 N−(4−第3級ブチルオキシカルボニルアミノブチル
)−N″−メチルチオ尿素(17,05F)を水冷下に
おいて塩化水素の飽和メタノール溶液(50−)に溶解
した。1時間後反応混合液から溶媒を留去して得た白色
結晶性残留物をジエチルエーテルで十分に洗浄し戸別す
ると、N−(4−アミノブチル)−N″−メチルチオ尿
素の2塩酸塩(14,30SF)の白色結晶が得られた
mP  141〜145℃(decorop)IR(N
ujol):3150.2300(broad) an
d 1620cm−’NMR(Dρ、δ) : 1.5
Q−2−0(4H,m) 、 2−90 (3)U、す
2.80−3.20 (21−1,m) 、 3.2O
−3−70(2H,In) 実施例18 N−(4−アミノブチル)−N″−メチルチオ尿素の2
塩酸塩C7,029)をTHF(100i)に加え懸濁
させた。これに、水冷下枝拌しながらトリエチルアミン
(s、10g)を滴下した。得られた懸濁液にベンゾイ
ルイソチオシアネート(5,4Of)を加え、室温で1
時間撹拌した。次いで溶媒を減圧留去して得た固形残留
物を水及び希塩酸で処理し、分離した白色結晶をF別収
集し島これを水洗後風乾すると、N−メチル−N″−ベ
ンゾイル−N’、 N”−1,4−フタンジイル−ビス
チオ尿素(8,00g)が得られた。分析にはメタノー
ルとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶させたも
のを提供した。
mP   112〜113℃ IR(Nujol ) :3420 、3350 、3
250 、 and1670c+x−”NMR(CDp
D 、δ) :1.50−2.00(4)1.m) 、
2.90(3H,s)。
3.3−3.90 (4H,m) 、 7.40−8.
0 (5H。
m) Analysis Ca1cd for C,4H2O
N40S2:c;sl、s2.H;6.21.N:17
.27゜S:19.76 Found C:;51.131H;6.22.N;1
6.861S;19.37 実施例19 N−ベンゾイル−N″−メチル−N’ 、 N” −1
,4−ブタンジイル−ビスチオ尿素(3,249)を実
施例2と同様に処理して、N−ベンゾイル−N“−メチ
ル−N’ 、 N″−1,4−ブタンジイル−ビスメチ
ルイソチオ尿素の2沃化水累酸塩(5,00g)を得た
mP  125〜130℃ IR(Nujolす1690.1600.1510.1
250.1170!−1亀供(DMSO−d、δ) 1
.87 (41−1) 、2.66 (68,1) 、
 2.97(3H,d、J=7H1)、3.50(4H
)。
7.50−8.20(5H,m) An @1 y s * tr Ca1 c d  f
 o r Cta[(24I 2N4 S tC:32
.55 、H:4.09 、N:9.49 、 S :
10.86.1;42.99 C::31.38 、H:4.23 、N:9.16.
5 :10.34.1;41.33 実施例2O N−ベンゾイル−位−メチル−N’、N“Ll、4−ブ
タンジイル−ビスメチルイソチオ尿素の2沃化水素酸塩
(4,64g18mモル)をエタノール(20−)に溶
解した。これに28%アンモニア水溶液(20−)を加
え、封管中において100°Cで12時間加熱した。冷
却後、反応混合液から溶媒を減圧留去して得た油状物を
20%水酸化ナトリウム水溶液(50/)に溶解し、こ
れを濃縮して得た白色沈殿物をF別収集し、エタノール
で結晶化させて安息香酸ナトリウムの白色結晶を得た。
そしてp液をさらに濃縮して得た粘性油状物をエタノー
ル:ジエチルエーテル(1:1)の混液で結晶化させる
と、N−メチル−アルカイy(1,2ダ、収率76%)
の白色粉末が得られた。
mP95〜100℃ IR(Nujol y):3400.1620c+a−
”Nla (Dρδ) :1.60(4H,m) 、2
.70(3H,S) 、3.10(4H、m) Mass  M+trVe  185  base p
εak rry’e 30実施例21 N−ベンゾイル−5−メチルイソチオ尿素の沃化水素酸
塩C3,221)をエタノール(40stZ)に加え懸
濁させた。これに、1.4−ブタンジアミン(0,44
5F)を加えて6時間還流すると白色結晶が析出した。
水冷後結晶を戸別し、少量の冷エタノールで洗浄して風
乾すると、N 、 N’−ジベンゾイルアルカインの2
沃化水素酸塩(1,101)カ得うした(: m p 
255°(d e c omp )1.更にp液から0
.41の目的物が得られた。
IR(Nujol):3250.3170*3100.
1695.1670and 1640CB+−” mσ)MSα−6,δ) :1.50〜1.82 (4
H,m) 、 3.20−3.65(4H,m)、7.
40−8.10(m、10H)Analysis Ca
alcd for C,、H,4Nρ、・2HI  :
C:37.75.H:4.12.N;13.21Fou
nd : C:37.50 、H;4.16 、N;1
2.99実施例22 アルカイン硫酸塩(2,71)を無水アルコール(50
,7)に懸濁させ、これに、撹拌しながら金属ナトリウ
ム(0,461を加えた。金属ナトリウムが完全に溶解
した後、反応混合液に酢酸メチル(1,48ダ)を加え
、室温下に5日間静置した。沈殿物を戸別した後F液か
ら溶媒を留去して得た油状物を室温で静置して結晶化さ
せた。この結晶性残留物に水(20ak)を加え、得ら
れた懸濁液を30分間撹拌した。不溶性結晶を戸別し風
乾して得た白色結晶(1,(1)をメタノールとニーf
ルノ混tllで再結晶させると、N、N“−ジアセチル
アルカイン(0,8N)の白色柱状結晶が得られた。
ff1P  170〜172℃ IR(Nu jo l ) :3500.3400.3
200.1690 and1580cm−’NMR(C
D30D、δ):1.46−1.90(4)1.m)、
1.96(す。
2f)3 (S’) 、 3.0−3.30 (4H,
m)〔発明の効果〕 本発明は以上の様に構成されており、前記(1)式で示
される新規なアルカイン誘導体を提供することができ炎
症の治療に有用な医薬を提供することができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されることを特徴とするアルカイン誘導体又は医薬
    として許容されるそれらの塩。 〔但しR^1がメチルであるときは、R^2およびR^
    3は水素若しくはアルキルで且つR^4は水素若しくは
    アリールであるか、あるいはR^2、R^3、R^4が
    全てメチルを夫々意味し、 R^1がアリール若しくはアシルであるときは、R^2
    およびR^3は水素若しくはアルキル、R^4はアリー
    ル若しくはアシルを夫々意味し、 R^1がシクロアルキルであるときは、R^2およびR
    ^3は水素若しくはアルキル、R^4はシクロアルキル
    を夫々意味し、 R^1がアルキルアミノアルキルであるときは、R^2
    およびR^3は水素若しくはアルキル、R^4はアルキ
    ルアミノアルキルを夫々意味する〕
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04123768U (ja) * 1991-04-19 1992-11-10 アルナ工機株式会社 車両用荷物棚及びこの荷物棚に取付ける座席番号表示板の取付け装置
JP2008303216A (ja) * 1996-07-22 2008-12-18 F Hoffmann La Roche Ag 抗腫瘍活性を有するポリメチレン誘導体をリガンドとする新規ビス−プラチナ複合体
CN115490832A (zh) * 2022-09-07 2022-12-20 万华化学集团股份有限公司 一种用于低温潮湿环境下防藻环氧树脂固化剂、制备方法及其应用

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