JPS6153256A - アルカイン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗炎症性薬剤として有用である新規なアルカイ
ン誘導体に関するものである。

〔従来の技術〕

抗炎症作用を有するアルカイン〔後述の式（ＶＩＡ）で
示される〕およびその類縁化合物は公知である。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明は抗炎症作用を有する新規なアルカイン誘導体の
提供を目的とするものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明のアルカイン誘導体とは、 一般式 で示される点に要旨を有するものである。

〔但しＲ１がメチルであるときは、Ｒ２およびＲ３は水
素若しくはアルキルで且つＲ４は水素若しくはアリール
であるか、あるいはＲ”、Ｒ”、Ｒ’が全てメチルを夫
々意味し、１がアリール若しくはアシルであるときは、
妃および妃は水素若しくはアルキル。

Ｒ４はアリール若しくはアシルを夫々意味し　Ｒ１がシ
クロアルキルであるときは、１およびＲ３は水素若しく
はアルキル、Ｒ４はシクロアルキルを夫々意味し、λが
アルキルアミノアルキルであるときは、妃およびＲ３は
水素若しくはアルキル　Ｒ４はアルキルアミノアルキル
を夫々意味スル〕 〔作用〕 本発明のアルカイン誘導体は上記一般式ＣＩ）によって
示される通りのものであるが、Ｒ１又はＲ４で示される
アリールとしてはフェニル、ｔｔ−ｔｙアシルβ−ナフ
チル、アンスラニル等が例示され、アシルとしてはアセ
チル、プロピオニル、ブチリル。

／（Ｌ／リル等のアルカノイル：ベンゾイル、トルオイ
ル、サリチロイル、ナフトイル等のアロイル；フロイル
等の複素環式アシル等が例示される。又Ｒ１又はＲ４で
示されるシクロアルキルとしては炭素数５以上の脂環式
基、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル等が例示される。

更にＲ１又はＲ４で示されるアルキルアミノアルキルと
してはメチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メ
チルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、エチルアミ
ノメチル、ジエチルアミノエチル。

ジエチルアミノプロピル、ジエチルアミノブチル。

イソプロピルアミノメチル、第３級ブチルアミノエチル
、２−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルア
ミノ）ブチル、３−エチルアミノペンチルの様なモノ（
又はジ）低級（直鎖又は分岐）アルキルアミノ低級（直
鎖又は分岐）アルキル等が例示される。又Ｒ”、Ｒ’で
示されるアルキルとしては、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、ｍ３級ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等の直鎖又は分岐状低級アルキルが例示される。

上記アルカイン誘導体の塩類とし°Ｃは、例えば硫酸、
硝酸、炭酸、燐酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、酢
酸、フマル酸、りんご駿、＜えん酸。

マンデル酸、こは（酸等の無機酸または有機酸との酸付
加塩が挙げられる。

次に本発明のアルカイン誘導体（Ｉ）を製造する方法に
ついて説明を加える。但し反応試剤については代表的な
ものを示すに過ぎない。

〔アルカイン誘導体の製造工程〕

＋１）−２ ）Ｉ、Ｎ−（ＣＨり、ＮＺ（、、・（ＩＩ）Ｈ？Ｎ　（
ＣＨ２）４ＮＨ，・・・　Ｃ）（Ｉｅ）　　　　　　＋
７１　　　　　　　　　（”）（尚Ｒ１ａはメチル謬シ
クロアルキル若しくはアリール、Ｒｔｂはメチル、Ｒ”
はアシル、Ｒｌｄはアリール若しくはアシル、Ｒ”は水
素若しくはアルキル、艮　はアルキルアミノアルキル、
妃０は水素、Ｒ４ａはアリール、Ｒｓはアシルを夫夫意
味する。ここでシクロアルキル、アリール、アシル、ア
ルキル、アルキルアミノアルキルとしては先に例示した
ものをそのまま昇揚することができる〕次に上記反応式
で示した各工程毎の反応の説明を行なう。但しここに説
明する反応条件（例えば溶媒、触媒９反応源度１反応時
間等）はいずれも代表的なものを述べるにすぎず、反応
の進行に悪影響を与えない限り、自由に変更することが
可能である。

＋１１−１ニ一般式ＣＩ）において艮１とＲ４が同一で
ある目的物質の製造方法〔そのｌ〕 工程１：Ｎ’、Ｎ”　−置換−１，４−ブタンジイル−
ビスチオ尿素（ＩＶ、）の製造 反応は１．４−ブタンジイル７ｈＪこインチオシアネー
ト化合物■を反応させるこをによって行なわれる。溶媒
としてはＴＨＦ等が用いられる。

反応温度は特に制限されないが、一般的には冷却下ない
し室温下に行なわれる。

工程２：Ｎ’、ＰＰ　　−置換−１，４−ブタンジイル
−ビス−メチルイソチオ尿素の２沃化水素酸塩（Ｖ）の
製造 工程１で得られたビスチオ尿素＜’ＩＶ＞に例えば沃化
メチル等のハロゲン化アルキルを反応させることによっ
て上記化合物■を得ることができる。

溶媒としてはアセトン等が用いられ、反応は原料混合物
を還流することによって進行する。

工程３ニアミノ化 工程２で得られたビスメチルイソチオ尿素の２沃化水素
酸塩（Ｖ）に第１級アミン又はアンモニアαわを反応さ
せることによってチオメチル基をアミノ基に置換して目
的化合物（エリを得ることができる。反応はエタノール
等の溶媒中において冷却〜加温の温度灸件あるいは封管
中での加熱（１００℃）等の条件下において進行する。

工程３ａニアミノ化 工程３と同様に、工程２で得られたビスメチルイソチオ
尿素の２沃化水素酸塩α）に第１級アミンσｈ）を反応
させると、　Ｃ％’）式に＄けるメチルチオ基が離脱す
ると共に２重結合の位置が代ってＲ”−Ｎ＝基が導入さ
れた目的化合物（Ｉｂ）を得ることができる。

＋１）　−２：　Ｒ’と艮４が同一である目的物質の製
造方法〔その２〕 工程４　：　１　、４−ブタンジアミン（ＩＩ）へので
１ＮＲ” −ＮＨ−Ｃ−基の付加 反応はアミノ基末端がＲ”で置換されたＳ−メチルイソ
チオ尿素の沃化水素酸塩等のＳ−アルキルイソチオ尿素
のハロゲン化水素酸塩ぎわと１゜４−ブタンジアミン（
Ｉｆ）を反応させることｆこ１つて行なわれ、目的化合
物σＣ）を得ることができる。

溶媒としてはエタノール等が例示され、反応は原料混合
物を還流することによって進行する。

＋１）−３：妃とＲ４が同一である目的物質の製造方法
〔その３〕 工程５：アルカインα■）のアシル化反応反応はアルカ
イン硫酸塩等のアルカインの酸塩σ■）に有９カルボン
酸エステルを反応させることによって行なわれ、目的化
合物（Ｉｄ）を得ることができる。溶媒としてはエタノ
ール等の反応に影響を与えない溶媒が挙げられる。又反
応は反応系に活性剤として金ｆｉＮａ等を加えることに
よって室温等の緩和な条件下に静置するだけで進行する
。

（２）　：　Ｒ”とＲ４が異なる目的物質の製造方法工
程６：モノチオ尿素化合物σわの製造反応は一方のアミ
ノ基が保役された１、４−ブタンジアミン■にインチオ
シアネート化合物（１［ａ）を反応させることによって
行なわれ、上記化合初回）を得ることができる。尚保護
基としては第３級ブトキシカルボニルあるいはベンソイ
μ等が挙げられる。上記反応の溶媒としてはＴＨＦ等が
例示され、反応は水冷乃至加温の温度条件下において撹
拌して行なわれる。

工程７：保護基の脱離 工程６で得られたモノチオ尿素化合物σわを加水分解に
付すことによってアミノ保護基の脱離反応が進行し、Ｎ
−置換−Ｎ′−４−アミノブチルーチオ尿素の酸塩（ｘ
ｎ）が得られる。加水分解は酸又は塩基の存在下に行な
うのが好ましい。

好適な酸としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸等）有機酸く例えば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
、フロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンス
ルホン酸等）、酸性イオン交換樹脂等が挙げられる。

又好適な塩基としては、アルカリ若しくはアルカリ土類
金属の水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩（例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトＩＪウム、水酸
化カルシ９ム、水酸化マクネシウム等）、水酸化アンモ
ニウム等の無機塩基等が挙げられる。

加水分解は冷却若しくは加温の様な比較的粗やかな条件
で且つ反応に悪影響を及ぼさない溶媒〔例えば水、アル
コール（例えばメタノール、エタノール、プロパツール
等）の様な親水性溶媒、アセトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルスルホキシド等またはこれらの混合溶媒〕中において
行われる。

工程８：ビスチオ尿素化合物（ＩＶａ）の製造工程７で
得られたＮ−置換−Ｎ′−４−アミノメチルチオ尿素の
酸塩（ｘｎ）にインチオシアネート化合物（ＩＩＩＩ）
）を反応させることによってアミノ基末端かＲｌｂ及び
Ｒ’で置換されたビスチオ尿素化合物（■りが得られる
。溶媒としてはＴＨＦ等の反応に影響を与えない溶媒が
用いられ、反応はトリエチルアミン等の第３級アミンの
存在下において室温乃至加温の穏やかな温度条件で進行
する。

工程９：ビスメチルイソチオ尿素化合物の沃化水素酸塩
（Ｖａ）の製造 反応は工程８で得られたビスチオ尿素化合物（ＩＶａ）
を工程２と同様に処理することによって行なわれ、上記
化合物（Ｖａ）が得られる。

工程１０ニアミノ化及び脱アシル 工程９で得られたビスメチルイソチオ尿素化合物の２沃
化水素酸塩ω）を工程３と同様に処理し、さらに水酸化
ナトリウム水溶液で処理することによって反応は進行す
る。上記反応において一方の末端アミノ基の置換基１で
示されるアシル基は脱離し、他方の末端アミノ基だけが
Ｋ　で置換された目的化合物（ｌりが得られる。

工程１１：ビスチオ尿素化合物（ｒｖｂ）の製造工程８
と同様に、工程７で得られたチオ尿素化合物の酸塩−）
にインチオシアネート化合物ＣｍＣ）を反応させること
によって末端アミノ基がＫ　及びＲ”で置換されたビス
チオ尿素σ％）が得られる。

工程１２：ビスメチルイソチオ尿素の２沃化水素酸塩α
りの製造 反応は工程１１で得られたビスチオ尿素化合物（ｒｖｂ
）を工８２と同様に処理することによって行なわれ、上
記化合物（Ｖｂ）が得られる。

工程１３ニアミノ化 反応は工程１２で得られたビスメチルイソチオ尿素化合
物の２沃化水素酸塩（ｖｂ）を工程３と同様に処理する
ことによって進行し、Ｋ　とＫ　が異なる目的化合物（
Ｉわを得ることが÷きる。

この発明のアルカイン肪導体（Ｉ）及び医薬として許容
されるその塩は、前記の様に抗炎症作用を有し、医薬と
して有用である。

この発明の医薬組成物は、たとえば固体、半固体または
液体形態の製剤の剤形で使用でき、これらの剤形はこの
発明の有効成分を、外用、杼口または非経口投与に適し
た有機または無機担体または賦形剤と混和した状態で含
有している。有効成分は、たとえば錠剤、ペレット剤、
カプセル剤、坐剤、溶液剤、乳化剤、懸濁液その他の使
用に適した任意の剤形用の慣用の無毒な医薬に許容され
る担体と配合することができる。使用しうる担体ハ水、
グルコース、乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マンニッ
ト、スターチペースト、マクネシウムトリシリケート、
タルク、コーンスターチ、ケラチン、微粉（コロイド状
）シリカ、ノイレイショデンプン、尿素＄よびその他の
固体、半固体または液体形態の製剤を製造するのに適し
た担体である。担体のほかに、補助薬、安定化剤、増粘
剤詔よび着色剤、或いは香料などを使用してもよい。

医薬組成物はまた軸有効成分の活性を保持する目的で防
御剤または制菌剤を含有してもよい。有効成分の化合物
は、治療法または病状に所期の治療効果を生ずるように
十分な量で医薬組成物中に存在させる。

この組成物を人に投与する場合、静脈内、筋肉内または
経口投与により投与するのが好ましい。

この発明の有効化合物の投与量または治療有効量は化合
物の種類ならびに治療を受ける各患者の年令および状態
によって異なるが、一般に人または動物の体重１ｇ当り
１日に約０．１〜１０００ηの有効成分を治療目的に投
与Ｔる。また１回の平均投与量としては約５０１Ｎ！、
１００り、２５０ｔ９および５００ηが用いられる。

〔実施例〕

次に本発明の実施例について説明する。

実施例１ シクロヘキシルイソチオシアネー）（８，８２５Ｆ。

６０鶏モル）をＴＨＦ（１００ｄ）に溶解した。

この溶液に、１．４−ブタンジアミン（２，６４ＩＩ。

３０ｍモル）のＴＨＦ溶液を水冷下撹拌しながら滴下し
た。混合液を０℃から２０℃に保持しながらさらに５時
間撹拌した。得られた白色結晶を戸別収集し、”ｌ’Ｈ
Ｆ及びジエチルエーテルで洗浄した後風乾すると、Ｎ、
Ｎ”−ジシクロへキシル−邑Ｎ”−１，４−ブタンジイ
ル−ビスチオ尿素（１０，４ｆ、収率：９０チ）が得ら
れた。

ｍｐ　　１９９〜２０３’Ｃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ　）　：３２Ｂ０．３２３０　、１５
６０Ｃ１１−”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　１
．３３〜２．００　（２４Ｈ、ｍ）　。

３．１６　Ｎ３．６６（６Ｈ，ｍ）、７．００〜７．５
０（４Ｈ，ｍ）Ａｎ　ａ　１　：　Ｃ，、Ｈ８，Ｎ、Ｓ
。

Ｃａ１ｃｄ　Ｃ：５８．３３．Ｎ：１５．１２．Ｓ：１
７．３０Ｆｏｕｎｄ　Ｃ：５８．３１．Ｎ：１５．０９
．Ｓ：１７．２６実施例２ Ｎ、Ｗ−ジシクロへキシル−Ｎ’　、　Ｎ＃−１，４−
ブタンジイル−ビスチオ尿素（９，３ｇ）、沃化メチル
（２０ｆｎｌ）及びアセトン（２００ｄ）の混合液を３
０時間還流して白色結晶を得た。０℃まで冷却後結晶を
戸別収集し、冷却したアセトンで洗浄して風乾すると、
Ｎ　、　Ｎ”−ジシクロへキシル−付。

Ｎ”−１，４−ブタンジイル−ビスメチルイソチオ素の
２沃化水素酸塩（１６．４８５Ｆ．収率１００％）が得
られた。

ｍｐ　　２１３　〜２１７℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３１５０．１６１０ｃｍ−”ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ，）：δ　１．００　〜２．００（２
４Ｈ．ｍ）。

２、６　７　（　６Ｈ−→．　３．３　０〜３−６　０
　（　６Ｈ　、　ｍ　）Ａ　ｎ　ｚ　Ｉ　　Ｃａ　１　
ｃｄ　ｆ　ｏ　ｒ　Ｃｘ　Ａ　ｏ”’＋Ｓｔ　Ｉ　ｔ　
：Ｃ：３６．７１．Ｈ：６，１６．Ｎ：８，５６。

Ｓ　：９．８０　：　Ｉ　：３８．７９Ｆｏｕｎｄ　ｃ
　：３７．ＯＯ　、）ｌ：ｓ．ｓａ　ｌＮ：８．５９　
１Ｓ　：９．９１　：　１　：３８．２５実施例３ Ｎ　、　Ｎ”　−’）　’ｉ　りＯヘ４　シに−Ｎ’　
、　Ｎ”−１、４−”ブタンジイル−ビスメチルイソチ
オ尿素の２沃化水素酸塩（３，２７ｇ、５ｍモル）をエ
タノール（２０ｒｎ１．）に加えて懸濁させた。これに
、メチルアミンの３０％エタノール溶液（２５＋ｄ）を
加え、２・４時間撹拌した。得られた透明な反応混合液
を減圧下に濃縮して得た油状物をジエチルエーテルで処
理して微粉化し、Ｐ別収集した後ジエチルエーテルで洗
浄した。次いで残留した粉末結晶体をイソプロピルアル
コールで処理すると、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシル−Ｎ
７　、　Ｎ／＃　　−ジメチルアルカインの２沃化水素
酸塩（２，６９ダ、収率８７％）の白色結晶が得られた
。

ｍＰ８５〜８９°Ｃ ＩＲ（Ｎｕｊ０１Ｃ３２５０，１６２（Ｉｃ１１−”Ｎ
ＭＲ（Ｄ、Ｏ−ＤＭ５０−　ｄ、）　：δ　１．００〜
２．０・０Ｃ２４１（。

ｍ）、２．７０（６Ｈ，ｊ）３．００〜３．５０（６Ｈ
，ｍ）Ａｎ　ａ　ｌ　　ｓ　　、Ｃ＠ｌ　ｃｄ　　　ｆ
ｏｒ　　Ｃ，Ｈ，、Ｎ、０．Ｉ、（ｃｏｎｔａｒｍｉｎ
ｇｔｗｏ　ｍｏｌａｒ　Ｎ５ｏｐｔｏｐｙＬ１１１ｃｏ
ｈｏ１）ｃ：４２．ｉｓ　ｆ（ニア−ａｓ：Ｎ；ｔｈ３
ｓＥｓ４．ｘ７ Ｆｏｕｎえｄ：　Ｃ：４１．０６　　ｕニア、３ａ　　
Ｎ：１１．３４Ｉ：３４．６７ 実施例４ Ｎ、Ｎ“−ジシクロへキシル−ｆＩＰ、蓼−１４４−ブ
タンジイル−ビスメチルイソチオ尿素の２沃化水素酸塩
（３，２７Ｆ　ｍ　５　ｍモ／Ｉ／　）をエタノ−Ｊｌ
／（２０４）に加えｍ濁した。これに、２８チアンモニ
ア水溶液（１５ｄ）を加えて得た混合液を封管中におい
て１００℃で２０時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧留
去して得た油状物を水に溶解した。この水溶液に水酸化
ナトリウムを加えて飽和して得た白色沈殿物をｐ別収集
し、冷水で洗浄した後、エタノール：ジエチルエーテル
＝に８の混液から再結晶させると、　Ｎ、Ｎ’−ジシク
ロへキシルアルカイン（ｘ、２２ｆ、収率７３チ）の白
色結晶が得られた。

”Ｐ　　１７８℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３００，１６１０．１５６０．
１５１０ｃｍ”ＮＭＲ（Ｄ、０−ＤＣ：１　）　：８１
．１６〜２．１５　（２４Ｈ、ｍ）　。

：Ｌｌ　６”３．５　（）（６）ｉ、ｒｎンＭｘｓｓ　
　ｓｐｅｃｔｒｕｍ：ｍ　　３３７実施例５ フェニルイ１シＴネー）（１３，５ｇ）と１．４−ブタ
ンジアミン（４，４ｇ）を実施例１と同様に処理して、
Ｎ、Ｎ”−ジフェニル−Ｎ’　、　Ｎ−−１，４−ブタ
ンジイル−ビスチオ尿素（１８，６’）を得た。

ｍＰ　　１６３〜１６７℃ ＩＲ（Ｎｕ　ｊ　ｏ　１　）　：　３１５０　、１５９
０．１５４０．１５２０．１５００゜１３１０ＣＩｍ’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ１．８０（４Ｈ，ｍ）３
．５０（４Ｈ，ｍ）７．３０（ＩＯＨ，ｍ） Ａｎａｌ　　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ，ａＨ，、Ｎ、Ｓ
、：Ｃ；６０．３０．Ｈ；６．１９．Ｎ；１５．６３゜
Ｓ；１７．８９ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ；　５９．６５．Ｈ；　６．６２．Ｎ；
１６．００゜Ｓ；１７．２６ 実施例６ Ｎ　、　Ｎ”−ジフェニル−Ｎ’　、　Ｎ”−１，４−
ブタンジイル−ビスチオ尿素（１７，９Ｌ）を実施例２
と同様に処理して、Ｎ、Ｗ−ジフェニル−Ｎ’、Ｎ＃−
１，４−ブタンジイル−ビスメチルイソチオ尿素の２ヨ
ウ化水素酸塩（２３，４ｆ）を得た。

ｆｆ１ｐ　　１６９〜１７３℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１６１０．１５９Ｇ、１１８００
１１−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ−：δ１．８０　（４Ｈ
，ｆｌｌ）　、２．６６　（６Ｈ。

１）、３．６０（４Ｈ，ｍ）、７．５０（１０Ｈｅｍ） Ａｎ　ａ　Ｉ　　Ｃａ　１　ｃｄ　ｆ　ｏ　ｒ　Ｃノー
’ａＳｔ”ｚ”（：：３７．３９．Ｈ：４．３９．Ｎ：
８．７２゜Ｓ　：　９Ｊ　８　、　Ｉ　：　３９．５０
Ｆｏｕｎｄ　Ｃ：３６．６３　ｍＨ：４．２５　ｔＮ；
８．δ２　。

Ｓ：９．７２．Ｉ：４０．０９ 実施例７ Ｎ、Ｎ”−ジフェニル−Ｎ’　、　Ｎ”−１，４−ブタ
ンジイル−ビスメチルイソチオ尿素の２沃化水素酸塩（
３，２１５’）を実施例３と同様に処理して、Ｎ。

Ｎ“−ジフェニル−Ｎ’　、　Ｎ”−ジメチルアルカイ
ンの２沃化水素酸塩（３，００ダ）を得た。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ　）：３２００．１６４０．１６１０
．１６００゜１５９０．１３８０．１２４０国−１ ＳＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ１．６０（４Ｈ，ｍ）、
２．８４（６Ｈ。

＄）、３．３０（４１（、ｍ）ニア、４０（１０Ｈ，ｍ
） Ａｎａｌ　　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ，ハ、Ｎ４Ｓ、Ｉ
、：（：；３９．４８．Ｈ；４．９７．Ｎ；１３．８１
゜Ｉ　：　４１．７２ Ｆｏｕｎｄ　Ｃ：３９．３８＊Ｈ：４．９１　ＩＮ；１
３．１？。

Ｉ：４０．６４ 実施例８ メチルイソシアネート（１５，２ｇ）と１．４−ブタン
ジアミン（８，８５’）を実施例１と同様に処理して、
Ｎ、Ｎ”−ジメチル−■’、Ｎ”−１，４−ブタンジイ
ル−ビスチオ尿素（２４，０ｇ）を得た。

ｍＰ　　１７８〜１８０℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３６０．３２４０．１５６０，
１５１０゜１２８０．１１６００１１−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ１．５０（４）１．ｍ）
、１．８７（６Ｈ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈ１）、３．４０（４Ｈ，ｍ）。

７．３０（４）１．ｍ） Ａｎａｌ　　（：ａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ，Ｈ，へＳ２：
Ｃ；４０．９９５．Ｈニア、７４．Ｎ：２３．９０゜Ｓ
；２７．３６ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ；４１．１８　＋Ｈ＊　７．３６　＋Ｎ
：２４．１４　＋Ｓ：２７．２９ 実施例９ Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ’　、　Ｎ”−１、４−ブタンジ
イル−ビスチオ尿素（１２ダ〕を実施例２と同様に処理
して、Ｎ、ｆｆ−ジメチル−Ｎ’、ｒ−１，４−ブタン
ジイル−ビスメチルインチオ尿素の２沃化水素酸塩（２
６，６Ｆ）を得た。

ｍＰ　　１８７〜１９０’Ｃ ＩＲ＜Ｎｕｊａｔ）：１６００．１５１０．１４５０．
１３６０゜１２９０．１２８０ＣＩ１１−” ＮＰａ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ１．６３（４Ｈ）　２
．７０（６）Ｉ、す３．００（６ｆ（、ｓ）３．４０（
４Ｈ）８．９０（２Ｈ） Ａｎａｌ　　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｇ、ＩＩｔ、Ｎ４Ｓ
、：Ｃ：２３．１１Ｈ：４．６７、Ｎ：１０．８１゜Ｓ
：１２．３７．Ｉ：４８．９７ Ｆｏｕｎｄ　Ｃ：２３．３２１Ｈ：４．３６　ＩＮ：１
０．９＆Ｓ：１２．３８．Ｉ　；４８．５９ 実施例１Ｏ Ｎ　、　Ｎ”−ジメチル−Ｎ’　、　Ｎ”−１、４−ブ
タンジイル−ビスメチルチオ尿素の２沃化水素酸塩（２
，５６Ｌ）を実施例３と同様に処理して、Ｎ　、　Ｎ’
。

Ｎ−、Ｎ＃′−テトラメチルアルカインの２沃化水素酸
塩（２，１６ｇ）を得た。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、ｙ）３２５０．１６３０．１２００
．１１８０国ｍＮＭＲ（Ｄ、０　、δ）１．６４（４Ｈ
，ｍ）、２．８４０２Ｈ，Ｓ）。

３．２４（４Ｈ，ｍ） Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｃ：ａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ，、）Ｉ
、、Ｎ、Ｓ、１．：Ｃ：２３．１？、Ｈ；４．６７、Ｎ
；１０．８１゜Ｓ；１２．３７．Ｉ　二４８．９７ Ｆｏｕｎｄ　Ｃ；２３．３２　＋Ｈ；４．３６　＋Ｎ：
１　ｏ、９ｓ１５：１２．３８．１：４８．５９ 実施例１１ Ｎ　、　Ｎ”−ジメチル−Ｎ’　、　Ｎ＃−１，４−ブ
タンジイル−ビスメチルイソチオ尿素の２沃化水素酸塩
（２，５６９，５ｍモｈ）をエタノール（２０ａ／）に
加え悪濁させた。これに、Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジ
アミン（０，８８ｆ　、１０　ｒａ−ｖニル）　ヲ加工
、室温下に２日間撹拌した。得られた透明溶液を減圧下
に濃縮して得た油状物にジエチルエーテルを加えて十分
に混合した。次いで傾斜法によりジエチルエーテル層を
除き、油状残留物にイソプロピルアルコールを加えて結
晶化させるとＮ、Ｎ“−ビス−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノ）エチル〕−Ｎ’、Ｎ”−ジメチルアルカイン
の２沃化水素酸塩（１，４ダ、収率５３％）、の白色結
晶が得られた。

ｍｐ　　　１５１〜１５４℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ　　ｙ）３２００．１６６０，１６２
０．１５１０゜１１８０．１０３０．９６００１−’ ＮＭＲ（Ｄ、Ｏδ）２．３０（１２Ｈ，ｓ）２．６０（
４Ｂ、ＬＪ＝８Ｈｚ）２．８５（６Ｈ，Ｓ）３．３３（
４Ｈ，ｍ） Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ，、Ｈ４６
Ｎ、Ｉ、：Ｃ：３２．１６　、Ｈ：６．７４　、Ｎ：１
８．７３゜Ｉ　；　４２．４２ Ｆｏｕｎｄ　Ｃ：：３２．０６　、Ｈ：６−２５　、Ｎ
；１ｇ、５７実施例１２ Ｎ−フェニル−５−メチルイソチオ尿素（１０，１１ｇ
）をエタノール（９０ｍ／）に溶解し、これに１゜４−
ブタンジアミン（２，２６１を加えた。混合液を１０時
間還流した後、濃縮して得た油状物を水（９０，、／）
に溶解した。こうして得た水溶液をジエチルエーテル（
１５０ｍｊ）で十分に抽出し１抽出液相を水酸化カリウ
ム（５，ＯＬ）で処理して得た油状物を静置して結晶化
させた。結晶を戸別し、少量の水で洗浄して風乾すると
Ｎ、Ｊ’Ｊ“−ジフェニルアルカイン（３，１０１が得
られた。こうして得た遊離塩基（３，０ｇ）をメタノー
ルに溶解し、塩酸のメタノール溶液で処理して白色結晶
を分離した。結晶をＦ別収集し、メタノールとエーテル
の混液から再結晶させると、Ｎ　、　Ｎ”−ジフェニル
アルカインの２塩酸塩（３，４０ｙ）が得られた。

１Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）：３２５０．３１３０．１６６Ｑ　
ａｎｄＮＭＲ（Ｄ、０．δ）：１−６０　１．９０（４
Ｈ，ｍ）、３．２Ｏ−３ＪＯ（４Ｈ，ｍ）ａｎｄ７．４
０　７．８７（１０Ｈ，ｍ） 実施例１３ Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ’−メチルチオ尿素の２
塩酸塩（６，３０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に加え懸
濁した。これに、水冷下撹拌しながらトラエチルアミン
（５，４３ｇ）を滴下した。得られた混合液にフェニル
インチオシ７ネー）（３，６４ｇ）を加え、室温で１時
間撹拌した。反応混合液から溶媒を減圧留去して得た油
状物を水（１０〇−）で処理し、希塩酸を加えて酸性化
した後酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去して得た油状残
留物を室温下に静置して結晶化させた。結晶をジイソプ
ロピルエーテルで洗浄し、戸別後風乾すると、Ｎ−メチ
ル−Ｎ′−フェニル−Ｎ’　、　Ｎ”−１，４−ブタン
ジイル−ビスチオ尿素（７，５０５’）の白色柱状結晶
が得られた。

”Ｐ　　１１４〜１１６℃ １Ｒ（Ｎｕｉｊｏｌ）＝３３００＊３１９０．１７００
（”）−１６９０（１ｈ３．１６７５ｘｎｄ１６４Ｑｃ
ｍＮＭＩＬ（ＣＤ、００．δ）：１．５０−１．９０　
（４Ｂ、ｍ）　、　２−９０（３Ｈ，Ｓ）、３．４０−
３．８０（４Ｈ。

ｍ）、７．３３（５Ｈ，１） Ａｎａｌｙｓｉｓ　　Ｃａ１ｅｄ　　ｆｏｒ　Ｃ，茜。

Ｎ、Ｓ、：Ｃ；５２．６６　、Ｈ：６．８０　、Ｎ：１
ｇ、９０Ｓ：２１．６３ Ｆｏｕｎｄ　　（：：５２．８５　、Ｈ：５，７１−Ｎ
：１９．Ｏ１５：２１−４０ 実施例１４ Ｎ−フェニル−Ｎ１−メチル−Ｎ’　、　Ｎ”−１，４
−ブタンジイル−ビスチオ尿素を実施例２と同様に処理
して、Ｎ−フェニル−Ｎ“−メチル−Ｎ’、Ｎ”−１゜
４−ブタンジイル−ビスメチルイソチオ尿素の２沃化水
素酸塩の油状物を得た。

ＩＲ（Ｆｉ１ｍν）　　１６００．１５００．１４３０
．１２８０ＣＩ１１ＮｋｌＲ（ＤＭＳＯ−ｄａδ）　１
．ｆｉ９（４Ｈｅｍ）、２−６６（６Ｈ９’）＋３．０
３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈす、３．５０（４Ｈ，ｍ）　、
　７．４６（５Ｈ１す実施例１５ Ｎ−フェニル−Ｎ′−メチル−Ｎ’　、　Ｎ＃−１，４
−ブタンジイル−ビスメチルイソチオ尿素の２沃化水素
酸塩（４，４ダ）を実施ｆＩＩ４と同様に処理して、Ｎ
−フェニル−Ｎ“−メチルアルカイン（１，０ｇ）を得
た。

ｍｐ　　１１１〜１１６℃ １Ｒ（Ｎｕｊｏｌつ：３１１Ｂ０．１６４０．１６１０
，１５９０．１５４０゜１４２０．１３８０ｃｍ−’ ＮＭＲ（Ｄρ−ＤＣｌ　δ）　二Ｌ８０Ｃ４Ｈａｍ）、
２７０（３１−１，す。

３．６０Ｃ２Ｈ，ｍ）、３９ＳＣ２Ｈ，ｍ）７．４０（
５Ｈ，ｍ） 実施例１６ メチルインチオシアネート（６１０Ｌ）をＴＨＦ（１０
０ｄ）に溶解した。これに、水冷下撹拌しなからＮ−モ
ノ第３級ブチルオキシカルボニル−１，４−ブタンジア
ミン（１５，５０ｆ）を滴下した。

２時間後反応混合液から溶媒を留去して得た油状物を室
温で２日間静置し結晶化させた。結晶をジイソプロピル
エーテルで十分に洗浄した後Ｐ別収集するとＮ−（４−
第３級ブチルオキシカルボニルアミノブチル）−Ｎ！−
メチルチオ尿素（１９，０ｇ）の白色結晶が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ　）　：３３５０．３２５０．１７０
０２ｆｌｄ１６８０ｃｍ−”Ｍ（ＣＤ、ＣＩ　、δ）　
：１．３０−１．８０（１３Ｈ，Ｉｎ）　、３．０−３
．７０（７Ｈ，ｒｎ）　、４．７０−５．１０（ＩＨ，
ｆｆ１）ａｎｄ　６．３０−６．８０　（２Ｈ，ｍ）Ａ
ｎａｌｙｓｉｓ　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　（：１．Ｈ，、
Ｎρ、Ｓ：Ｃ：５０．５４　、Ｈ：８．８７　、Ｎ：　
１６．０８　。

５：１２．２７ Ｆｏｕｎｄ　Ｃ：５０．３７１Ｈ：８．５４　、Ｎ；　
１６．０７１Ｓ：１２．２０ 実施例１７ Ｎ−（４−第３級ブチルオキシカルボニルアミノブチル
）−Ｎ″−メチルチオ尿素（１７，０５Ｆ）を水冷下に
おいて塩化水素の飽和メタノール溶液（５０−）に溶解
した。１時間後反応混合液から溶媒を留去して得た白色
結晶性残留物をジエチルエーテルで十分に洗浄し戸別す
ると、Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ″−メチルチオ尿
素の２塩酸塩（１４，３０ＳＦ）の白色結晶が得られた
。

ｍＰ　　１４１〜１４５℃（ｄｅｃｏｒｏｐ）ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）：３１５０．２３００（ｂｒｏａｄ）　ａｎ
ｄ　１６２０ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｄρ、δ）　：　１．５
Ｑ−２−０（４Ｈ，ｍ）　、　２−９０　（３）Ｕ、す
。

２．８０−３．２０　（２１−１，ｍ）　、　３．２Ｏ
−３−７０（２Ｈ，Ｉｎ） 実施例１８ Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ″−メチルチオ尿素の２
塩酸塩Ｃ７，０２９）をＴＨＦ（１００ｉ）に加え懸濁
させた。これに、水冷下枝拌しながらトリエチルアミン
（ｓ、１０ｇ）を滴下した。得られた懸濁液にベンゾイ
ルイソチオシアネート（５，４Ｏｆ）を加え、室温で１
時間撹拌した。次いで溶媒を減圧留去して得た固形残留
物を水及び希塩酸で処理し、分離した白色結晶をＦ別収
集し島これを水洗後風乾すると、Ｎ−メチル−Ｎ″−ベ
ンゾイル−Ｎ’、　Ｎ”−１，４−フタンジイル−ビス
チオ尿素（８，００ｇ）が得られた。分析にはメタノー
ルとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶させたも
のを提供した。

ｍＰ　　　１１２〜１１３℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ　）　：３４２０　、３３５０　、３
２５０　、　ａｎｄ１６７０ｃ＋ｘ−”ＮＭＲ（ＣＤｐ
Ｄ　、δ）　：１．５０−２．００（４）１．ｍ）　、
２．９０（３Ｈ，ｓ）。

３．３−３．９０　（４Ｈ，ｍ）　、　７．４０−８．
０　（５Ｈ。

ｍ） Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ，４Ｈ２Ｏ
Ｎ４０Ｓ２：ｃ；ｓｌ、ｓ２．Ｈ；６．２１．Ｎ：１７
．２７゜Ｓ：１９．７６ Ｆｏｕｎｄ　Ｃ：；５１．１３１Ｈ；６．２２．Ｎ；１
６．８６１Ｓ；１９．３７ 実施例１９ Ｎ−ベンゾイル−Ｎ″−メチル−Ｎ’　、　Ｎ”　−１
，４−ブタンジイル−ビスチオ尿素（３，２４９）を実
施例２と同様に処理して、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ“−メチ
ル−Ｎ’　、　Ｎ″−１，４−ブタンジイル−ビスメチ
ルイソチオ尿素の２沃化水累酸塩（５，００ｇ）を得た
。

ｍＰ　　１２５〜１３０℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌす１６９０．１６００．１５１０．１
２５０．１１７０！−１亀供（ＤＭＳＯ−ｄ、δ）　１
．８７　（４１−１）　、２．６６　（６８，１）　、
　２．９７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈ１）、３．５０（４Ｈ
）。

７．５０−８．２０（５Ｈ，ｍ） Ａｎ　＠１　ｙ　ｓ　＊　ｔｒ　Ｃａ１　ｃ　ｄ　　ｆ
　ｏ　ｒ　Ｃｔａ［（２４Ｉ　２Ｎ４　Ｓ　ｔＣ：３２
．５５　、Ｈ：４．０９　、Ｎ：９．４９　、　Ｓ　：
１０．８６．１；４２．９９ Ｃ：：３１．３８　、Ｈ：４．２３　、Ｎ：９．１６．
５　：１０．３４．１；４１．３３ 実施例２Ｏ Ｎ−ベンゾイル−位−メチル−Ｎ’、Ｎ“Ｌｌ、４−ブ
タンジイル−ビスメチルイソチオ尿素の２沃化水素酸塩
（４，６４ｇ１８ｍモル）をエタノール（２０−）に溶
解した。これに２８％アンモニア水溶液（２０−）を加
え、封管中において１００°Ｃで１２時間加熱した。冷
却後、反応混合液から溶媒を減圧留去して得た油状物を
２０％水酸化ナトリウム水溶液（５０／）に溶解し、こ
れを濃縮して得た白色沈殿物をＦ別収集し、エタノール
で結晶化させて安息香酸ナトリウムの白色結晶を得た。

そしてｐ液をさらに濃縮して得た粘性油状物をエタノー
ル：ジエチルエーテル（１：１）の混液で結晶化させる
と、Ｎ−メチル−アルカイｙ（１，２ダ、収率７６％）
の白色粉末が得られた。

ｍＰ９５〜１００℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ　ｙ）：３４００．１６２０ｃ＋ａ−
”Ｎｌａ　（Ｄρδ）　：１．６０（４Ｈ，ｍ）　、２
．７０（３Ｈ，Ｓ）　、３．１０（４Ｈ、ｍ） Ｍａｓｓ　　Ｍ＋ｔｒＶｅ　　１８５　　ｂａｓｅ　ｐ
εａｋ　ｒｒｙ’ｅ　３０実施例２１ Ｎ−ベンゾイル−５−メチルイソチオ尿素の沃化水素酸
塩Ｃ３，２２１）をエタノール（４０ｓｔＺ）に加え懸
濁させた。これに、１．４−ブタンジアミン（０，４４
５Ｆ）を加えて６時間還流すると白色結晶が析出した。

水冷後結晶を戸別し、少量の冷エタノールで洗浄して風
乾すると、Ｎ　、　Ｎ’−ジベンゾイルアルカインの２
沃化水素酸塩（１，１０１）カ得うした（：　ｍ　ｐ　
２５５°（ｄ　ｅ　ｃ　ｏｍｐ　）１．更にｐ液から０
．４１の目的物が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２５０．３１７０＊３１００．
１６９５．１６７０ａｎｄ　１６４０ＣＢ＋−” ｍσ）ＭＳα−６，δ）　：１．５０〜１．８２　（４
Ｈ，ｍ）　、　３．２０−３．６５（４Ｈ，ｍ）、７．
４０−８．１０（ｍ、１０Ｈ）Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｃａ
ａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ，、Ｈ，４Ｎρ、・２ＨＩ　　：
Ｃ：３７．７５．Ｈ：４．１２．Ｎ；１３．２１Ｆｏｕ
ｎｄ　：　Ｃ：３７．５０　、Ｈ；４．１６　、Ｎ；１
２．９９実施例２２ アルカイン硫酸塩（２，７１）を無水アルコール（５０
，７）に懸濁させ、これに、撹拌しながら金属ナトリウ
ム（０，４６１を加えた。金属ナトリウムが完全に溶解
した後、反応混合液に酢酸メチル（１，４８ダ）を加え
、室温下に５日間静置した。沈殿物を戸別した後Ｆ液か
ら溶媒を留去して得た油状物を室温で静置して結晶化さ
せた。この結晶性残留物に水（２０ａｋ）を加え、得ら
れた懸濁液を３０分間撹拌した。不溶性結晶を戸別し風
乾して得た白色結晶（１，（１）をメタノールとニーｆ
ルノ混ｔｌｌで再結晶させると、Ｎ、Ｎ“−ジアセチル
アルカイン（０，８Ｎ）の白色柱状結晶が得られた。

ｆｆ１Ｐ　　１７０〜１７２℃ ＩＲ（Ｎｕ　ｊｏ　ｌ　）　：３５００．３４００．３
２００．１６９０　ａｎｄ１５８０ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ３０Ｄ、δ）：１．４６−１．９０（４）１．ｍ）、
１．９６（す。

２ｆ）３　（Ｓ’）　、　３．０−３．３０　（４Ｈ，
ｍ）〔発明の効果〕 本発明は以上の様に構成されており、前記（１）式で示
される新規なアルカイン誘導体を提供することができ炎
症の治療に有用な医薬を提供することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されることを特徴とするアルカイン誘導体又は医薬
   として許容されるそれらの塩。 〔但しＲ＾１がメチルであるときは、Ｒ＾２およびＲ＾
   ３は水素若しくはアルキルで且つＲ＾４は水素若しくは
   アリールであるか、あるいはＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４が
   全てメチルを夫々意味し、 Ｒ＾１がアリール若しくはアシルであるときは、Ｒ＾２
   およびＲ＾３は水素若しくはアルキル、Ｒ＾４はアリー
   ル若しくはアシルを夫々意味し、 Ｒ＾１がシクロアルキルであるときは、Ｒ＾２およびＲ
   ＾３は水素若しくはアルキル、Ｒ＾４はシクロアルキル
   を夫々意味し、 Ｒ＾１がアルキルアミノアルキルであるときは、Ｒ＾２
   およびＲ＾３は水素若しくはアルキル、Ｒ＾４はアルキ
   ルアミノアルキルを夫々意味する〕