JPH0226629B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式： （式中、R¹，R²およびR³は各々水素もしくは
ハロゲン原子、C_1〜4アルキル、ニトロ、トリフル
オロメチルもしくはC_1〜4アルコキシ基を表わし、 R⁴およびR⁵はC_1〜4アルキル基を表わし、更に
NR⁴R⁵は１個又は２個の窒素原子又は窒素およ
び酸素原子のいずれかを含有し更に所望により１
個又は２個のメチル、ヒドロキシメチル又はヒド
ロキシエチル基により置換されている、５員ない
し７員の飽和複素環式基を形成し、 R⁶およびR⁷は各々水素原子、直鎖もしくは分
枝鎖のC_1〜4アルキルもしくはC_2〜4アルケニル基を
表わす） で表わされる新規アミノグアニジン誘導体および
その医薬として許容され得る酸付加塩並びにそれ
らのを含有する医薬組成物に関する。 （従来技術） 数種のアミノグアニジン誘導体は文献に記載さ
れている。１―アリールオキシ―アルキル―アミ
ノグアニジン誘導体はアドレナリン作動性のニユ
ーロン遮断剤であり（J.Med.Chem.10巻、391頁
（1967年））、１，１―ジアルキル―アミノグアニ
ジン誘導体は殺虫剤であり（公告された南アフリ
カ特許出願69 03667）、一方１―フエニル―アル
キル―アミノグアニジン（オランダ特許出願
6505684及びJ.Med.Chem.13巻、1051頁（1970
年））、４―フエニル―アミノグアニジン（公告さ
れたドイツ特許出願2452691及び米国特許
4101675）及び１―フエニル―４―モノアルキル
―アミノグアニジン（公告された南アフリカ特許
出願69 04823）は抗高血圧剤である。 本発明の一般式の新規化合物、１―フエニル
―４，４―ジ置換―アミノグアニジン誘導体は、
その構造の点において公知の１―フエニル―アミ
ノグアニジン誘導体とは異なつており、更に心臓
の律動疾患に好ましく作用する。即ち該化合物は
強力な抗不整脈剤である。 一般式の化合物は、次のa.）又はb.）のいず
れかの方法により調製できる： ａ 一般式： （式中R¹，R²，R³およびR⁷は先に定義した
意味である） で表わされるフエニルヒドラジン誘導体又はそ
の酸加塩を、一般式： （式中、R⁴，R⁵又はNR⁴N⁵は先に定義した
意味である） で表わされるＮ，Ｎ―ジ置換シアナミド又は一
般式： （式中、R⁴，R⁵又はNR⁴R⁵およびR⁶は先に
定義した意味である） で表わされるイソチオウレア誘導体又はその酸
付加塩のいずれかと反応させるか、又は ｂ 一般式： （式中、R¹，R²，R³.R⁶およびR⁷は先に定義
した意味である） で表わされるイソチオセミカルバシ誘導体又は
その酸付加塩のいずれかを一般式： （式中、R⁴，R⁵又はNR⁴R⁵は先に定義した
意味である） で表わされる第二アミン又はその酸付加塩と反
応させ、 次いで所望により一般式の遊離塩基を方法
a.）又はb.）によつて得られたその塩から遊離さ
せおよび／又は医薬として許容される酸によりそ
の酸加塩に変換する。 前記方法a.）又はb.）の何れかにより得られ
る、前記化合物の互変異性体並びにそれ等の混合
物は本発明の範囲内である。 本発明の方法a.）の好ましい変法によれば、
1.0Mの一般式のフエニルヒドラジン誘導体又
はその塩、好ましくはそのハロゲン化水素塩を
1.1〜1.25Mの一般式のシアナミド誘導体と、
又は1.0Mの一般式のイソチオウレア誘導体又
はその塩、好ましくはそのハロゲン化水素塩と不
活性溶剤中、80〜160℃の温度、好ましくは90〜
130℃で、窒素ガス雰囲気中で反応させる。シク
ロヘキサノール又はC_2〜6直鎖もしくは分枝鎖の脂
肪族アルコール、例えばエタノール、ｎ―プロパ
ノール、ｉ―プロパノール、ｎ―ブタノール、ア
ミルアルコール又はヘキシルアルコールが該反応
に対し好ましい溶剤である。適用する溶剤及び温
度に応じて、反応時間は３〜72時間にする。 本発明の方法a.）の他の変法によれば、出発原
料は窒素雰囲気中好ましくは100〜130℃で融解さ
れる。一般式及びの化合物の反応において、
出発物質は窒素気流中110℃で注意深く融解され
更に融解混合物は130℃で数時間撹拌される。縮
合反応中メチルメルカプタンガスが発生するの
で、反応は終期はガス発生の終了により認識出来
る。一般式及びの化合物の反応中、反応過程
は薄層クロマトグラフイー法により監視出来る。 本発明の好ましい方法b.）によれば、１モルの
一般式のチオセミカルバジド塩、好ましくはそ
の臭化水素塩もしくはヨウ化水素塩を、１モルの
一般式の第二アミンと反応させるか、又は1M
の一般式のチオセミカルバジドを一般式の第
二アミンの塩、好ましくはその塩酸塩と、溶剤の
存在又は非存在の何れか中で20〜130℃の範囲内
の温度で３〜72時間反応させる。変法a.）におい
て適用される溶剤が好ましく使用出来る。溶剤を
用いずに行われる、溶融状態での反応温度は好ま
しくは110〜130℃である。反応の終点はメチルメ
ルカプタンガス発生の終了により認識出来る。 何れかの変法に従つて溶剤中で行われる反応に
おいて、得られた生成物は大抵の場合冷却により
反応混合物から沈殿し、更に濾過法により分離出
来る。得られた生成物が冷却により溶液から沈殿
しない場合においては、ヘキサン、エーテル又は
アセトンの添加によりその沈殿を誘起出来る。溶
融状態で行われる反応において、冷却された溶融
物をエタノール中に溶解し、不溶部分を濾過し、
次いで生成物をヘキサン、エーテル又はアセトン
の添加により濾液から沈殿させる。原料物質を同
様に精製する。 もしも出発原料の酸付加塩を適用する場合、反
応において目的生成物の酸付加塩が得られる。塩
基は無機もしくは有機塩基、好ましくは固体炭酸
水素ナトリウム塩又は水性トリエチルアミンを用
いそれから遊離にすることが出来る。所望により
塩基は適当な有機もしくは無機酸を用い種々の他
の酸付加塩に変換出来る。 一般式，，，及びの出発物質並びに
それ等の調製方法は文献から公知である（J.Am.
Chem.Soc.81巻4678頁（1959年）；American
Chem.J.42巻23頁；Zeitschrift fur
Elektrochemie 22巻342頁；J.Am.Chem.Soc.72
巻4699頁（1950年）。 本発明方法によれば式の次の出発フエニルヒ
ドラジン又はその塩が好ましく用いられる：フエ
ニルヒドラジン、２―メチル―、４―メチル―、
２―クロロ―、３―クロロ―、４―クロロ―、２
―トリフルオロメチル―、３―トリフルオロメチ
ル―、２―メトキシ―、２，３―ジメチル―、
２，４―ジメチル―、２，５―ジメチル―、２，
６―ジメチル―、２―メチル―６―エチル―、
２，４，６―トリメチル―、２―メチル―３―ク
ロロ―、２―メチル―４―クロロ―、２―メチル
―６―クロロ―、２，５―ジクロロ―、２，６―
ジクロロ―、２―メトキシ―、３，４―ジメトキ
シ―、及び４―ニトロ―フエニルヒドラジン並び
にα―メチル―、α―ｉ―プロピル―及びα―ア
リル―フエニルヒドラジン。 本発明の方法において次の一般式のＮ，Ｎ―
ジ置換シアノアミドが出発物質として好ましく適
用される：ジメチル―シアナミド、ジエチル―シ
アナミド、１―シアノ―ピロリジン、１―シアノ
―ピペリジン、１―シアノ―２―メチル―、１―
シアノ―３―メチル―ピペリジン、４―シアノ―
１―メチル、４―シアノ―２，６―ジメチル―、
４―シアノ―１―（２―ヒドロキシエチル）―ピ
ペラジン、４―シアノ―、４―シアノ―２―メチ
ル―、４―シアノ―２，６―ジメチル―モルホリ
ン及び１―シアノ―ヘキサヒドロ―アゼピン。 次の一般式のＳ―メチルイソチオウレア及び
その塩が出発物質として好ましく用いられる：
Ｎ，Ｎ，Ｓ―トリメチル―イソチオウレア、Ｎ，
Ｎ―ジエチル―Ｓ―メチル―イソチオウレア、
Ｎ，Ｎ―テトラメチレン―Ｓ―メチル―イソチオ
ウレア、Ｎ，Ｎ―ペンタメチレン―Ｓ―メチル―
イソチオウレア、Ｎ，Ｎ，N′，Ｓ―テトラメチ
ル―イソチオウレア及びＮ，Ｎ―ジエチル―N′，
Ｓ―ジメチル―イソチオウレア。 次の一般式のイソチオセミカルバジド誘導体
及びその塩は出発物質として好ましく用いられ
る：２―メチル―フエニル―Ｓ―メチル―、２―
クロロ―フエニルＳ―メチル―、３―クロロ―フ
エニル―Ｓ―メチル―、２，６―ジクロロ―フエ
ニル―Ｓ―メチル―、２，６―ジメチル―フエニ
ル―Ｓ―メチル―、２―メチル―フエニル―Ｎ，
Ｓ―ジメチル―、２―クロロ―フエニル―Ｎ，Ｓ
―ジメチル―、２，６―ジメチル―フエニル―
Ｎ，Ｓ―ジメチル―、２，６―ジクロロ―フエニ
ル―Ｎ，Ｓ―ジメチル―イソチオセミカルバジ
ド。 次の一般式の第二アミン及びその塩は出発物
質として好ましく用いられる：ジメチルアミン、
ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、２―
メチル―、３―メチル―ピペリジン、Ｎ―メチル
―、２，６―ジメチル―、Ｎ―（２―ヒドロキシ
エチル）―ピペラジン、モルホリン、２―メチル
―、２，６―ジメチル―モルホリン、ヘキサメチ
レンイミン。 一般式の１―フエニル―アミノグアニジン誘
導体はマウス、ネコ、モルモツト及びイヌにおい
て高い抗不整脈作用を示す。数種の試験におい
て、投与量10―50―100mg／Kgにおいて、この抗
不整脈作用は、非経口及び経口投与の両方におい
て著しく且つ安定している。 抗不整脈作用を次の方法によつて試験した： １ マウスにおけるアコニチン誘発不整脈 体重20〜25ｇを有する雄のマウスを、アコニチ
ン5μｇ／Kgを含有する注入液を用い毎分0.2mlの
速度で連続的に投与することにより、該マウスに
不整脈を誘発させた。試験化合物を、注入開始前
15分に腹腔内（腹腔に該化合物を注入することに
より）又は注入開始前60分に、経口的に該化合物
に投与した。不整脈出現時間を記録し、次いで
0.9％の塩化ナトリウム溶液のみで予め処理した、
対照において得られた結果に関して、遅延のパー
センテイジを計算した（B.Vargaftig及びJ.L.
Coignet：European J.of Pharmacol.6巻49〜55
頁（1969年）；N.K.Dadkar及びB.K.
Bhattachariya：Arch.Int.Pharmacodyn.212巻
297〜301頁（1974年）；D.U.Nwagwu，T.L.
Holcslaw及びS.J.Stohs：Arch.Int.
Pharmacodyn.229巻219〜226頁（1977年））。 結果を第１表及び第２表に示す。１―（２，６
―ジメチルフエノキシ）―２―アミノプロパン塩
酸塩（メキシレチン）及び／又はキニジンを対照
物質として適用した。急性毒性値（LD₅₀）を、
リツチフイールド及びウイルコクソン法（J.
Pharmacol.Exp.Ther.96巻99〜113頁（1949年））
に従つて計算した。

【表】

【表】 ＊ 化合物はより高い投与量で毒性である
＊＊ 化合物はより高い投与量で毒性であり更
に徐脈を誘発する

【表】 レチン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、R¹，R²およびR³は各々水素もしくは
   ハロゲン原子、C_1〜4アルキル、ニトロ、トリフル
   オロメチルもしくはC_1〜4アルコキシ基を表わし、 R⁴およびR⁵はC_1〜4アルキル基を表わし、更に
   NR⁴R⁵は１個又は２個の窒素原子又は窒素およ
   び酸素原子のいずれかを含有し更に所望により１
   個又は２個のメチル、ヒドロキシメチル又はヒド
   ロキシエチル基により置換されている、５員ない
   し７員の飽和複素環式基を形成し、 R⁶およびR⁷は各々水素原子、直鎖もしくは分
   枝鎖のC_1〜4アルキルもしくはC_2〜4アルケニル基を
   表わす） で表わされる新規アミノグアニジン誘導体および
   その医薬として許容され得る酸付加塩。 ２ １―（２―メチルフエニル）―４，４―ジメ
   チルアミノグアニジン塩酸塩である、特許請求の
   範囲第１項記載のアミノグアニジン誘導体及びそ
   の医薬として許容され得る酸付加塩。 ３ １―（２，６―ジクロロフエニル）―４，４
   ―ジメチルアミノグアニジン塩酸塩である、特許
   請求の範囲第１項記載のアミノグアニジン誘導体
   及びその医薬として許容され得る酸付加塩。 ４ １―（２，６―ジメチルフエニル）―４，４
   ―ジメチルアミノグアニジン塩酸塩である、特許
   請求の範囲第１項記載のアミノグアニジン誘導体
   及びその医薬として許容され得る酸付加塩。 ５ 有効成分として一般式： （式中、R¹，R²およびR³は各々もしくはハロ
   ゲン原子、C_1〜4アルキル、ニトロ、トリフルオロ
   メチルもしくはC_1〜4アルコキシ基を表わし、 R⁴およびR⁵はC_1〜4アルキル基を表わし、更に
   NR⁴R⁵は１個又は２個の窒素原子又は窒素およ
   び酸素原子のいずれかを含有し更に所望により１
   個又は２個のメチル、ヒドロキシメチル又はヒド
   ロキシエチル基により置換されている、５員ない
   し７員の飽和複素環式基を形成し、 R⁶およびR⁷は各々水素原子、直鎖もしくは分
   枝鎖のC_1〜4アルキルもしくはC_2〜4アルケニル基を
   表わす） で表わされる少なくとも一種の化合物並びに通常
   の不活性の、非毒性の固体もしくは液体担体、お
   よび／又は添加剤を含有する、抗不整脈作用を有
   する医薬組成物。