SE462847B - Aminoguanidinderivat, laekemedel med antiarytmisk verkan daerav, foerfaranden foer framstaellning daerav samt anvaendning daerav foer framstaellning av ett laekemedel foer behandling av arytmi - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 p4e2ds47 samt deras terapeutiskt godtagbara syraadditionssalter, liksom ett förfarande för deras framställning.

Flera aminoguanidinderivat är kända från facklit- teraturen. 1-aryloxialkylaminoguanidinderivat är adrener- giska neuronblockerare (J. Med. Chem. lg, 591 /1967/), 1,l-dialkylaminoguanidinderivaten är pesticider (den syd- afrikanska patentansökningen 69 05 667), l-fenylalkylami- noguanidin (nederländska patentansökningen 6 505 684 och J. Med. Chem. lå, 1051 /1970/), 4-fenylaminoguanidin (tyska publikationsskriften 2 452 691 och amerikanska pa- tentet 4 lOl 675) samt l-fenyl-4-monoalkylaminoguanidin (sydafrikanska patentansökningen 69 04 825) är blodtrycke- sänkande medel. I Den kemiska strukturen för de nya föreningarna en- ligt uppfinningen med den allmänna formeln (I) - som är l-fenyl-lß,lL-disubstituerade aminoguanidinderivat - skil- jer sig från de kända l-fenylaminoguanidinderivaten och har värdefulla biologiska egenskaper, i det att de upphä- ver rytmstörningar hos hjärtat, dvs alltså utövar anti- arytmisk aktivitet.

Föreningarna enligt den allmänna formeln (I) fram- ställes enligt uppfinningen på följande sätt: a.) Ett fenylhydrazinderivat med den allmänna formeln (II), hl-NHZ H 462 847 där . _R1, R2,-R5 och R7 har ovanstående betydelse eller dess syraadditionssalt tillsättes antingen med en N,N- disubstituerad cyanamid med den allmänna formeln (III), Nam/Ra IH 5 där , _ R4, R5 eller Nn“R5 har ovanstående betydelse eller med ett isotíokarbamidderivat med den allmänna formeln (IV), NRG CH S-C-N e 3 \\\F;g där 10 R4, R5 eller NR4R5 och R6 har øvanstående betydelse eller med dess syraadditionssalt, eller , b.) en isotiosemikarbazid med den allmänna for- meln (V), R* w WRG (šyflv-NH-cscus v RI R?- där R1, R2, RB, R6 och R? har ovanstående betydelse eller dess syradditionssalt tillsättes med en sekundär amin med den allmänna formeln (VI), Fgä HN(RS \_/l 5 där R4, R5 eller NRARS har ovanstående betydelse eller med dess syraadditionssalt, och om så önskas frigöres den fria basen med den allmänna formeln (I) från dess salt och/eller överföres till ett terapeutiskt godtagbart sy- lO raadditionssalt. - Uppfinningen avser även tautomererna till ovanstå- ende föreningar liksom blandningar av desamma.

Enligt en fördelaktig utföringsform av förfarandet enligt uppfinningen a.) tillsättes 1,0 M av fenylhydrazin- 15 derivatet med den allmänna formeln (II) eller dess salt, företrädesvis dess hydrohalogenid, med l,l - 1,25 M av cyanamidderivatet med den allmänna formeln (III) eller med l§0 M av isotiokarbamídderivatet med den allmänna formeln (IV) eller med dess salt; företrädesvis dess hyd- 2O rohalogenid, i ett inert lösningsmedel inom ett tempera- turemràae ev ao - 1eo° c, företrädesvis mellan 90 - 13o° c, 10 15 20 25 50 35 under nitrogenatmosfär. 5 462 847 Cyklohexanol, raka eller grena- de alifatiska alkoholer med 2 - 6 kolatomer, t.ex. etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, amylalkohol och hexyl- alkohol är föredragna lösningsmedel vid reaktionen. Allt- efter det använda lösningsmedlet och den utnyttjade tempe- raturen kan reaktionstiden uppgå till 5 - 72 h.

Enligt en ytterligare fördelaktig utföringsform av förfarandet a.) enligt uppfinningen smältes utgångsmate- rialen i nitrogenatmosfär företrädesvis mellan 100 - l50° C.

Vid reaktionen av föreningarna med de allmänna formlerna (II) och (IV) smältes utgångsmaterialen försiktigt vid llO° C under nitrogenatmosfär och smältan omröres flera timmar vid 1300 C. Eftersom under kondensationsreaktio- nen metylmerkaptangas bildas kan reaktionens slut obser- veras genom gasbildningens uteblivande. I reaktionen av föreningarna med de allmänna formlerna (II) och (III) kan reaktionens förlopp följas med tunnskiktskromatografi.

Enligt en ytterligare fördelaktig utföringsform av förfarandet b.) enligt uppfinningen tillsättes antingen l M av ett tiosemikarbazidsalt med den allmänna formeln (V), företrädesvis dess hydrobromid eller hydrojodid, med l M av en sekundär amin med den allmänna formeln (VI) el- ler l M av en tiosemikarbazid med den allmänna formeln (V) med ett salt av den sekundära aminen med den allmän- na formeln (VI), företrädesvis med dess hydroklorid i när- varo eller frånvaro av ett lösningsmedel, i ett tempera- turomràde av 20 - l50° C, under 5 - 72 h. Lösningsmedlen kan företrädesvis vara samma som angives vid förfarandet a.) ovan. Reaktionstemperaturerna för smältreaktionen, som genomföras i frånvaro av lösningsmedel, är företrädes- vis 110 - l50° C. Reaktionens slut kan observeras genom uteblivandet av metylmerkaptangasbildningenÅ I reaktionen, som utföres antingen medelst förfa- randet a.) eller b.) i lösningsmedel, faller produkten mestadels ut ur reaktionsblandningen vid kylning och kan avfimfei-as; I ae fall aa produkten via kylning icke fäl- les ur blandningen kan dess fällning inledas genom till- sats av hexan, eter eller aceton.- Vid smältningsreaktio- nen löses den kylda smältan i etanol, den olösbara delen 10 15 20 25 50 35 _ 6 462 847 'avfiltreras och produkten utfälles från filtratet medelst tillsats av hexan, eter eller aceton. Råprodukten renas på liknande sätt.

Om utgångsmaterialet införes i form av ett syraad- ditionssalt, uppstår under reaktionen syraadditionssaltet för slutprodukten. Därifrån kan den fria basen frigöras medelst tillsats av en oorganisk eller organisk bas, fö- reträdesvis fast natriumhydrokarbonat eller vattenhaltig trietylamin. Om så önskas kan basen medelst en motsva- rande organisk eller oorganisk syra överföras till ett annat syraadditionssalt.

Utgångsmaterialen med de allmänna formlerna (II), (III), (IV), (V) och (VI) liksom deras framställningsför- faranden är kända från facklitteraturen (J. Am. Chem. Soc. §l, 4678 /1959/, American Chem. J. fig, 25, Zeitschrift für Elektrochemíe gg, 542, J. Am. Chem. Soc. Zg, 4699 /l950/)- Vid förfarandet enligt uppfinningen insättas före- trädesvis följande utgångsfenylhydraziner med den allmän- na formeln (II) eller deras salter: fenylhydrazin, 2-me- tyl-, 4-metyl-, 2-klor-, 5-klor-, 4-klor-, 2-trifluorme- tyl-, å-trifluormetyl-, 2-metoxi-, 2,5-dimetyl-, 2,4-di- metyl-, 2,5-dimetyl-, 2,6-dimetyl-, 2-metyl-6-etyl-, 2,4,6-trimetyl-, 2-metyl-5-klor-, 2-metyl-4-klor-, 2-met- oxi-, 5,4-dimetoxi- och 4-nitrofenylhydrazin liksom a-me- tyl-, a-isopropyl- och a-allylfenylhydrazin.

Vid förfarandet enligt uppfinningen användes före- trädesvis följande N,N-disubstituerade cyanamider med den allmänna formeln (III) såsom utgångsmaterial: Dimetyl- cyanamid, dietylcyanamid, l-cyanopyrrolidin, l-cyanopipe- ridin, l-cyano-2-metyl-, l-cyano-5-metylpiperidin. 4-cy- ano-1-metyl-. 4-cyano-2.6-dimetyl-. 4-cyano-l-(2-hydroxi- etyl)-piperazin, 4-cyano-, 4-cyano-2-metyl-, 4-cyano-2,6- -dimetylmorfolin och 1-cyanohexahydroazepin.

Följande S-metylisotiokarbamid med den allmänna formeln (IV) och deras salter kan företrädesvis användas som utgångsmaterial: N,N§S-trimetylisotiokarbamid. N,N- -dietyl-S-metylisotiokarbamid, N,N-tetrametylen-S-metyl- isotiokarbamid. NQN-pentametylen-S-metylisotiokarbamid. 10 15 20 25 30 55 1 462 84-7 N,N,N';S-tetrametylisotiokarbamid och N,N-dietyl-N',S-di- metylisotiokarbamid. _ Följande isotiosemikarbazidderivat med den allmän- .na formeln (V) och deras salter kan företrädesvis insät- tas såsom utgångsmaterial: 2-metylfenyl-S-metyl-, 2-klor- fenyl-S-metyl-, 5-klorfenyl-S-metyl-, 2,6-diklorfenyl-S- -metyl-, 2,6-dimetylfenyl-S-metyl-, 2-metylfenyl-N,S-dime- tyl-, 2-klorfenyl-N,S-dimetyl-, 2,6-dimetylfenyl-N,S-dime- tyl-, 2,6-diklorfenyl-N,S-dimetylisotiosemikarbazid.

Följande sekundära aminer med den allmänna formeln (VI) och deras salter kan företrädesvis användas såsom ut- gångsmaterial: Dimetylamin, dietylamin, pyrrolidin, pipe- ridin, 2-metyl-, 5-metylpiperidin, N-metyl-, 2,6-dimetyl-, N-(2-hydroxietyl)-piperazin, morfolin, 2-metyl-, 2,6-dime- tylmorfolin och hexametylenimin. j Föreningarna enligt uppfinningen med den allmänna formeln (I) har värdefulla antiarytmiska verkningar hos möss, kattor, marsvin och hundar. Vid en rad av prov med doser av 10 - 50 - 100 mg/kg visade sig denna antiarytmis- ka aktivitet såsom signifikant och stabil såväl vid paren- teral som också vid peroral administrering.

Den antiarytmiska verkan provades med följande me- toder: l. Akonitinarytmi hos möss Vid mushannar med en kroppsvikt av 20 - 25 g åstad- koms arytmi med en kontinuerlig akonitininfusion, med has- tigheten 0,2 ml/min och koncentrationen 5/ng/kg. Provma- terialet administrerades intraperitonalt (injicerades i bukhålan) 15 min, peroralt 60 min före infusionens början.

Tidpunkten för uppträdande av arytmi respektive fördröj- ning av uppträdandet i jämförelse med de med 0,9 %-ig natriumklorlösning förbehandlade kontrolldjuren mättes och uttrycktes i procent. (B. Vargaftig och J.L. Coignet: European J. of Pharmacology Q, 49 - 55 /1969/, N.K. Dad- kar och B.K. Bhattachariya: Arch. Int. Pharmacodyn. älg, 297 - 301 /1974/, D.U. Nwagwu, T.L. Holcslaw och S.J. ston-s: Arch. Int. Pharmacuayn. ggg, 219 - 226 /1977/).

Resultaten sammanfattades i tabellerna l och 2.

Såsom jämförelsematerial insattes l-(2,6-dimetylfenoxi)- 8 462 847 '-2-aminopropanhydroklorid (Mexiletin) oph/eller Chinidin.

De aknta toxicitetsvärdena (LDEO) beräknades med metoden enligt Litchfield och wilcoxon (J. Pharmacøl. Exp. Ther.

Qš, 99 - 115 /l949/)- æabe11 1 Undersökning av den antiarytmiska verkningen vid akonitin- arytmi hos nedsövda möss vid intraperitoneal administrering av provningsmaterialet « - Fördröjning LD Forening Dos _ Antal 50 Ex. mg/kg av arïtmlns djur ms/ka nr uppträdande n i_p_ 25 + 164 ' 18 , 1 5o + 174 ' 18 ” 81 25 + 79 16 2 5o + 156 16 75 1o + 1os 12 3 eo + es* 12 5 + as 5 4 10 + 77* 9 25 + 115 20 5 5o + 155 20 15° e 5o + 114 6 25 + 50 1o 7 5o + 128 20 5 + 32 6 "8 10 \ + 110* 7 9 462 847 Tabell 1 (forts.) 15 50 + 67 6 25 + 110 6 21 59 86++ 9 22 50 + 100 20 Referens: 5 + 5,5 20 1-(2,6-Di- 10 + 7,7 20 mety1-fen- 25 + 55 20 114 oxi)-2-ami-_ 50 + 85 20 nopropan.HCl 75 + 162 16 (Mexíletin) ' + Föreningen är i högre dos giftig ++ Föreningen är i högre des giftig och förorsakar bradykardi 10 _462 847 Tabell 2 Undersökning av den antiarytmiska verkningen vid akonitin- arytmi hos nedsövda möss vid peroral administrering av provningsmaterialet Föršïing ä: âgtal måg . m g n ur m g nr uppträdande n i_p_ 50 + 102 5 1 1oo + 197 14 2°5 25 + 59 15 2 so + 71 5 220 1øo + 150 5 5 100 + 111 eo 4oo 6 1oo + 70 6 so + 54 6 7 1oo + 157 s 16 1oo + 74 6 Referens: 100 + 95 20 390 Mexiletin 2. Mätning av fibrilleringströskeln hos nedsövda kattor På hjärtat hos en katt, vars bröstkorg öppnats un- der kloralosuretannarkos, fastsyddes en bipolär elektrod, 5 varvid med stigande strömstyrka elektriska retningar med en frekvens av 20 Hz àstadkoms tills hjärtat kem i fib- rilleringsfladdring. štrömstyrkan betraktades såsom fib- rilleringströskel för djuret och det undersöktes hur mycket de kända antiarytmiska respektive föreningarna en- 10 ligt uppfinningen påverkade detta värde vid intravenös ll 462 847 (i.v.) respektive intraduodenal (i.d.) administrering (Szekeres och Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias and Antiarrhythmic Drugs, Akadêmiai Kiadó, Budapest, -1971). 2 5 ' De uppmätta värdena är sammanfattade i tabellerna 5 och 4.

Tabell å Verkan av de undersökta föreningarna på fibrilleringströs- keln hos nedsövda kattor efter intravenös administrering Föreninß Dos Procentuell ändring i fibrille- EX- må/KS ringströskeln Hr i.v. 2 min 10 min 20 min efter behandling 0,5 + 18.75 + 40,75 + 37,6. 1,0 + 55,2 + 55,2 + 48,4 5 2,0 + 101,1 + 95,0 + 94,15 4,0 + 153,3 + 125,65 + 124,0 8,0 + 392,8 + 354,5 + 310,25 Mexiletin 10,0 - + 161,2 + 92,0 o.o w.m + w.w + m.m + w,o~ + H.~m + m.w: + m.wm+ ß.w~+ s.o + m ofi nflufiøfinu m.~ß~+ m.@ø~+ wmfi+ H&H+ wHH+ m-+ w.mß + §.m#+ o.-+ w.m + å om Hfi m |--||--|---------||-||-----|--»|--||---------|=||| m.~m~+ æ.~m~+ m.H~H+ ß.oo~+ w.moH+ #.ooH+ ß.moH+ o.#@+ ø.m~+ m.N~+ ß “am M wnfifløflænon Hwøwm Hmvøøfis Q .U.fl nn oofi om om om om om o: om cm od nsnw wM\wa .um dflommmnnmwøfinmfififinnfiw w wnflnwnw fifiwflvflmoonm amufld, mon wnflnønmm wøfinmnumfløfisum fimnmuozøønøfifl nwßmm Hovßmx ø@>æmømfi mon fiaoxmmnummnfinøfiflfinnflu mm mcnøwnflømnmw øpxmmnmuflø mv ba nmxnø> 462'847 à Hflmnøâ 10 15 20 25 15 462 847 5. Elektrofysikaliska mätningar på isolerade ka- ninhjärtan ~Högra och vänstra hjärtöronen respektive en remsa 'av den högra kammaren hos hjärtat hos kaniner av båda kö- nen och med en vikt av l - 2 kg preparerades och lades i ett organbad, som innehöll näringslösning. Med hjälp av bipolära avledande och retande platinaelektroder mättes den elektriska retningströskeln, retningsledningshastig- heten samt med hjälp av den maximala drivfrekvensen den effektiva refraktära perioden. Resultaten avlästes på ett oscilloskops bildskärm (Szekeres och Papp: Experi- mental Cardiac Arrhytmias, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1971). g Undersökningsresultaten anges i tabell 5. Den elektrofysikaliska aktiviteten hos föreningarna enligt uppfinningen demonstrerades vid exemplet l-(2-mety1fenyl)- -4,4-dimetylaminoguanidinhydroklorid (exempel 1).

Tabellen visar att retningsledningstiden såväl i det vänstra hjärtörat som i den högra kammaren blev dos- beroende förlängd genom föreningarna enligt uppfinningen, vilket betyder en minskning av retningsledningshastighe- ten. Föreningen minskade den maximala drivfrekvensen, vilket för med sig en ökning av den refraktära perioden.

Den atriala kontraktiliteten blir dock dosberoende men blott föga reducerad av föreningen. 14 flmmnw>xohH>wHø 462¶847 mm ... zfipwflfixm: wfimaflfiøs så m.wm 1 n:.ßH 1 mm.oH 1 ~w.fi 1 æm.o 1 æm.o 1 H >m mnfiwunfl nfimxmænvmwflflnvmn W + flwpmafiflmz wxmfihsxmflm nmø m.mm + w.mm + m.om + m#.m + m#.a I o H >ø wnflnunm HH + nflpmfifixmz nw@flpmw=fl=uwH mæ.ßß + m#.mm + mß.wm + mæ.#H + Hm.m + m.o + H _ . >m mnwnunw .Hc _ à n n øwnmsaøx .mamma J." wunøfifiwnnmummufluxnwkfmou pfiflwsvnmoonm .um nmvoamnmm H\wa o.æ ~\ma 0.: H\wa o.m fl\wa o.H H\wa m.o H\wa m~.o wnfiømnwm 1m~mmnwm fifln-.Hwfiflflfiflflufl OUNHÜHOWH UH? .GßM-Hüb. MWfiHMSHQNHO-HPMNHW W Hfimndâ 15 Wi En) ÛÜ n¿ /Ö .A7 mm.mm I H.mm 1 m.mw + m.m~ 1 wo.ßm 1 ~fl.wH 1. ßm.ß 1 mm 1 mw.æm 1 mo.ßfi 1 Hm.m 1 wm.o 1 mm :»m: + #w.om + w.~fl 1 mw.fi 1 :N 1 ßw.ß# + ~#.m~ + mm.- + w@.w + mø.:Hfl + fiw.m 1 H Pævflflflvmdnßfiow wo.o 1 fiflßoaflkmi H ømmnm>xmnm>finu , øfimaflxwa nov >æ mnfinonm O flflvmaflflwä H øflmxmænpmwdwnvmn øxmfinvxmfiw øwø .>w wcfinøøæ :m.o + nflpwflflxwz H nmdwvwwflwcømfi »M wsfinønm h d n a vwnmvnmwn ønvmømb A QOUQßHñNÅHw%mwflHGMH®>mOU WHHNUPQQOOHW ^.mpn°wv W Hflmnws 10 15 20 25 BO 35 16 p4e2ie47 Av tabellerna framgår att verkan av några före-g ningar enligt uppfinningen överträffar verkan av nuvaran- de i handeln förekommande antiarytmika - l-(2,6-dimety1- fenoxi)-2-aminopropanhydroklorid (Mexiletin) - och samti- digt icke - för de kända antiarytmimedlen allmänt typiska - ofördelaktiga biverkningarna på cirkulationen och så- lunda orsakas ingen trycksänkning i stora kretsloppet, ingen tryckökning i lilla kretsloppet och ingen bradykar- di i djur med intakt bröstkorg eller i icke sövda, perma- nent kanylerade djur,inom ett dosområde om 0,5 - 4,0 mg/kg.

Dessutom utövarde inga verkningar på det vegetativa nerv- systemet, och alltså har föreningarna varken a- eller B- -adrenergblockerande eller adrenergneuronblockerande el- ler parasympatolytisk aktivitet.

Föreningarna enligt uppfinningen har dessutom en signifikant kardioprotektiv verkan och deras antiarytmis- ka aktivitet utövas till och med i iskemiska hjärtan.

Denna kardioprotektiva aktivitet är tre gånger den för dietylaminoacet-(2,6-dimetyl)-anilider (Lidocain).

Föreningarna enligt uppfinningen kan tillsammans med farmaceutiska adjuvantia bearbetas med vanliga i sig själva kända metoder till farmaceutiska färdigprodukter.

För terapeutiska ändamål förutses av föreningarna enligt uppfinningen en daglig humandos om 75 mg/70 kg kroppsvikt.

Uppfinningen skall närmare beskrivas i samband med efterföljande exempel utan att skyddsomfånget inskränkes till dessa.

Exempel 1 l:§2-metylfenyll-4lflzdimetylaminoguanidinhxdroklorid Metod a.) En blandning av 1,59 g (0,0l M) 2-metylfenylhydra- zinhydroklorid, 3 ml absolut n-propanol och 1 ml (0,0l25 M) dimetylcyanamid omrördes under nitrogen vid 150° C un- der 5 h och sedan tillsattes lösningen kyld till O° C och portionsvis med 15 ml hexan. Den utskilda vita fällning- en filtrerades på ett glasfilter, tvättades med en 4 : l blandning av hexan och etanol samt torkades. Utbytet var 10 15 20 25 50 35 17 4é52 1,45 g (e3,4 %), och smäitpunkten var 219 - 221° c.

Metod b.) ' Det vid metod a.) beskrivna förfarandet insattes med den skillnaden att som lösningsmedel n-butanol utnytt- utbyte= 1,55 g (5e,2 %), smä1tpunkt= 219 - 8¿š7 jades. 221° c.

Metod c.)' Det vid metod a.) beskrivna förfarandet insattes med den skillnaden att såsom lösningsmedel cyklohexanol utnyttjades. Utbyte: 1,57 g (60,l %), smältpunkt: 219 - 221° c.

Metod d.) Det vid metod a.) beskrivna förfarandet insattes med den skillnaden att reaktionen genomfördes utan lös- ningsmedel 1 smäita via 11o° c. nen erhållna smäitan suspenderades i en 4 : 1 blandning av hexan och etanol, filtrerades och torkades. Utbyte: 1,28 g (55,9 %), sfiä1tpunkt= 219 - 221° c.

Exempel 2 l-§2,6-diklorfenyl)-4L4-dimetylaminoguanidin En lösning av 5,54 g (0,02 M) av 2,6-diklorfenyl- hydrazin, 6 ml absolut n-propanol och 1,56 g (0,022 M) dimetylcyanamid omrördes vid l50° C under nitrogengas un- der 5 h och sedan tillsattes lösningen kyld till Oo C och portionsvis med 60 ml hexan. Den utskilda, beigefärgade produkten filtrerades på ett glasfilter, tvättades med en 9 : l blandning av hexan och etanol och torkades. Utbyte: 5,20 g (e4,s %), smä1tpunkt= 155 - 154° c.

Eïseafiëllnine awihzdzøëlsridsn Den ovan erhållna basen löstes i 10 ml etanol och sedan tillsattes vid rumstemperatur och under ständig om- röring droppvis 10 ml med HCl mättad etanollösning. Den- na suspension omrördes vid 70° C under 30 min. Den gula lösningen kyldes till 40° C och blandades under omröring med 80 ml hexan. Den fitskilda vita produkten kyldes till 0° C och filtrerades sedan på ett glasfilter, tvättades med en 4 : 1 blandning av hexan och etanol och torkades.

Utbyte: 5,59 g (61,5 %); smä1tpunkc= 255 - 257° c, 10 15 20 25 50 55 18 462'847 ' Exempel ä l-§2-klorfenyll-4l4-dietylaminogugnidinhydroklorid En homogeniserad blandning av 2,14 g (0,0l5 M) 2-klorfenylhydrazin och 4,11 g (0,0l5 M) N,N-dietyl-S-me- tylisotiokarbamidhydrojodid smältes försiktigt vid llO° C under nitrogengas. Smältan omrördes en timme vid llO° C och under två timmar vid l50° C. Under reaktionen utveck- lades metylmerkaptangas. Då gasutvecklingen upphört kyl- des smältan till rumstemperatur, den fasta massan upplös- tee 1 15 mi vatten, löeningen kylaee till o° c, aeee ps justerades med fast natriumhydrogenkarbonat till mellan 8 och 9, och sedan filtrerades de utskilda beigefärgade kristallerna på ett glasfilter och tvättades med isvatten.

Den fuktiga massan på filtret upplöstes vid rumstempera- tur i 25 ml N saltsyra, lösningen behandlades med aktivt kol och indunstades sedan i vakuum. Ãterstoden löstes i 12 m1 ebeeiut varm eeenel een kyiaee eeaen till 40 - 5o° c samt försattes portionsvis med 50 ml hexan. De utskilda vita kristallplattorna kyldes till 0° C, filtrerades på ett glasfilter och tvättades med en 4 : 1 blandning av hexan och etanol samt torkades. Utbyte: 2,55 g (58,5 %), emä1tpunkt= 191,5 - 192,s° c.

Exempel 4 l-(2-metzlfenyll-4,4-dietzlamingguanidinhydroklorid En lösning av 5,25 g (0,0l M) l-(2-metylfeny1)-3- -(S-metyl)-isotiosemikarbazidhydrojodid i 10 ml etanol försattes med 0,75 g (0,0l M) nydestillerad dietylamin och lösningen omrördes 72 timmar vid 40° C. Under reak- tionen utvecklades metylmerkaptangas. Efter fullbordad reaktion indunstades lösningen i vakuum, återstoden lös- tes i 10 ml vatten, lösningen kyldes till O° C, och dess pH justerades med fast natriumhydrogenkarbonat till mel- 5 lan 8 och 9. Den utskilda beigefärgade produkten filtre- rades på glasfiltret och tvättades med isvatten. Den fuktiga massan på filtret löstes vid rumstemperatur i 15 ml N saltsyra, behandlades med aktivt kol och indunstades i vakuum. Den torkade återstoden löstes i en het bland- f (X3. 10 19 462 847 ning av 10 ml aceton och 2 ml etanol, den oklara lösning- en filtrerades, filtratet kyldes i rumstemperatur och för- sattes med 20 ml eter. Det utskilda beigefärgade kristal- lina materialet kyldes till O° C och filtrerades sedan på ett glasfilter; tvättades med en 5 : l blandning av eter och aceton och torkades. Utbyte: 0,95 g (37 %), smält- punkt: 174 - 17s° o.

Exemgel 5 - 47 De i tabell 6 angivna föreningarna kan framställas enligt de i exempel 1 - 4 beskrivna förfarandena. I ta- bellerna sammanfattas också smältpunkterna och utbytena. 20 ~«~|m»~ Hp = . = ~^»=ov= = z Hmo|~ HH ,4e2%s47 mm >n~|Hß~ HN = = | = m=o|@ _ H=o|~ NH m-|~>~ HH : m @@ï| = . m=u|@ H=v|~ HH mH~| NHN NH m = ~Hm=Novz = »=Q|w mmuuw OH «>H|H>H mß m = ~Hfi=ovz _ H@|m = = m mm mH~|NH~ mq _ m m _» = m HQ|~ H w o@~|mm~ »H m = à@v» m m Hmofw > nm~|~m~ mm m m ~^nmvVz = = Hu|~ w ow~|mm~ Hm m m ~^nmQv= = »=U|w mmv|~ _ m 00 »Hcø@»Hmam X = .Lz @HH0Hx°n@»m .mpfippn rm mm wmwz mm Nm Hm Hwmawxm Q flawßmä 8. nl. in. 21 nwfluowfi Hm m m Q@@@w- m = n=U|~ HN mm~|mß~ mm m m ~^mmuVz m mmN0|@ m=O|~ ON oo~|~mH mm m m Nfimmuvz Hu|« m m . mfi «wH|NwH wm m m ~^ß:0V= m m m wfi ~«~|mn~ NW m m Nñnmovz m=u|m m m=o|w ~fi mmwnwmw ov m m N^nm@vz _ = H@|@ fi=@|N wfl mm~|>m~ mm m m N^mmUvz m Hu|m Hvfw mä womnwow om m m ~^mm~vvz = = m@o|~ «~ pxqsgpfimam æ m .Lz dflnoflxonøhm mvhnbb rm wa whVz ßx wm Hm .fimmëmflm ^.muH0wv w Hflwnmü 22 Ål CL ål 372m Nm m Nñmmovm mmml. m m Om Nmwàä Nm m ßmmïm mmoè m mmuá mm oååmm ä. m . fmmovm m mmmïm mmoà ä :Tmm mm m Nñmmmcm m m ommoà R 873m mm m fmmovm N91 m m å.

SNAöN Hm m Ü? ommmï. ommmïm m mm mm Nää mm m N Ammo V m mmm. é mmmïm. mmm-N ä 378m Pm m Åmmuvm . Elm m mmïN mm mm moTmöN mm m ä.. m m mmHTN ä- oo »mømmpmmaw m. ...z mmwämmonmmm Ršpä mm My mm Nm mm .mømeßê ^.muHoHv 0 Hamnma fll.

.Ru n/_ AW 23 cowimmm Nm »m0 m ßmmwovm m m. m S” mmTmmfl mn m m Ü? m m mmußw mm $~|S~ mw m m O.. m mm? wmoà mm wmwámw E.. m . m ßnmvvm SL.. m mmuà å. 373m Q ÄH? m Åmmøvm m m m S m 07mm mm QR PE å m N A mmm v m m m m Nm 081m? 3 »m0 m Åmmmvm m m m ä uo fimøfifimsw .m m øflnoümonmmm mpmnpa mm m TV2 mm Nm Hm mmmawwm Twfioï fimlwmmw 24 462 '847 . IN m T. m m ao m. v m-|«- mn, m mm» W 372m mm m m _ VT m . Sam Så å mmm m . I I HOIN w mmmèmw d. m m n A v. . m m m mwmàmw mm m m T m m Så i S793 mm m m Q ,=.. m . m . »Så 3 mmøvl. 373m Nm m . m o. m» m nmmïm »mom 2 mmmY mo~|Ho~ om m m | m m mmo|~ mm .Nm . müàzæ .å m m m m.. m röè mmoà 3 »m0 mmmummfl Nm m m mmu|Ã m- m m mmufm mm Rmàmm Nm m m Û... m mmm à mmoá mm P. »mmmmmmmsm m. mm å øflnofixonmmm m Phan: mm wm mVz m: mm ax m mmëwxu v . . -i \nflJ|_.~JJ.f D Jçfinusdæu...

Claims (7)

1.rw¿ R1 Ra R2 k ä n n e t e R1, R2 och R3 R och R Å/.fi fißf) _ ao¿ ne/ go PATBNTKRAV aminoguanidinderivat med den allmänna formeln (I), NR6 u N mi É N/R -|7 \R5 I R c k n a d e av att oberoende av varandra är en väteatom eller en halogenatom, en alkylgrupp med 1-Q kolatomer, en nitro-, trifluormetyl- eller alkoxigrupp med 1-H kolatomer, representerar en alkylgrupp med 1-H kolatomer, Varjämte 'NRuR§ betecknar en pyrrolidyl-, morfolinyl- eller piperidylgrupp, valfritt substituerad med en metylgrupp, representerar en väteatom, representerar en väteatom, en rak eller grenad alkylgrupp med 1-H kolatomer eller alkenylgrupp med 2-H kolatomer samt deras farmaceutískt godtagbara syraadditionssalter. 2. n a t av att Aminoguanídinderivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k- det utgöres av 1-(2-metylfenyl)-4,H-dímetylamíno- guanidinhydroklorid. 3. n a t av att Aminoguanidinderivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k- det utgöres av 1-(2,6+diklorfenyl)-U,N-dimetyl- aminoguanidinhydroklorid. %4e2fs47 2è H.

Aminoguanidínderivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k- n a t av att det utgöres av 1-(2,6-dimetylfenyl)-H,H-dimetyl- aminoguanidinhydroklorid. _ 5.

Läkemedel med antíarytmísk verkan, k ä n n e t e c k- n a t av att det såsom verksamt ämne innehåller åtminstone en förening med den allmänna formeln (I) 1 R NR6 u s R R I' / -N - NH - c - N 17 *\Rs R I R2 där R1, R2, R3, R", RB, RB krav 1 - liksom vanliga, inerta, ogiftiga, fasta eller flytande adjuvantia och/eller tillsatser. och R7 har samma betvdelse som i 6. 'Förfarande för framställning av nya aminoguanidín- derivat med den allmänna formeln (I) .

RI 3 NR5 R" I R -N - NH - Ö - N”/ I7 \ s I R R R2 där . 1 2 3 oberoende av varandra är en väteatom eller halogenatom, en alkylgrupp med 1-H kolatomer, en nítro-, trifluormetyl- eller alkoxigrupp med 1-H kolatomer, representerar en alkylgrupp med 1-H kolatomer, Varjämïe 'NRuR5 betecknar en pyrrolidyl-, morfolinyl- eller piperidylgrupp, valfritt substituerad med en metylgrupp, I: .

Ps Cm k) OD »E2- “<1 representerar en väteatom, representerar en väteatom, en rak eller grenad alkyl- grupp med 1-H kolatomer eller alkenylgrupp med 2-H kolatomer samt deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter, k ä n n e t e c k n a t av att a) ett fenylhydrazinderivat med den allmänna formeln (II) R1 Ra .__ l -N - NH _ \ 2 II *f- 7 R 122 ' där R1, R2, RS och R7 har ovanstående betydelse, eller dess syraadditionssalt tillsättes antingen med en N,N-disubstítuerad cyanamid med den allmänna formeln (III) \\ 5 III där Ru, Rs eller NRuR5 har ovanstående betydelse, eller med ett ísotiokarbamidderivat med den allmänna formeln (IV) NR R" II cn3s - c - N/ \\R5 IV där Ru, R5 eller NR“R5 och RB har ovanstående betydelse, eller med dess syraadditionssalt, eller .

ZX där R1, R2, R3, R6 och R7 har ovanstående betydelse, eller dess syraadditionssalt tillsättes en sekundär amin med den allmänna formeln (VI) Ru Y HN / 5 vI *\R _ där Ru, Rs eller NRHRS har ovanstående betydelse, eller med dess syraadditionssalt, och om så är önskvärt, den fria basen med den allmänna formeln (I) frigöres ur sitt salt och/eller överföres till ett terapeutiskt accepterbart syraadditions- salt.

7. Användning av en förening med den allmänna formeln (I) för framställning av ett läkemedel för behandling av arytmi, k ä n n e t e c k n a t med den allmänna formeln (I) av att en eller flera föreningar :,~ #7 där Rí, R2, Rs, Ru, Rs, RB och R? definieras såsom i krav 6 eller deras far-maceutískt godtagbara syraadditionssalter bearbetas med inom läkemedelsframställningen vanliga inerta, ogiftiga, fasta eller flytande adjuvantía eller tillsatser på i sig själv känt sätt till ett läkemedel.