JPH0625129A - フェニルベンジルアミン - Google Patents

フェニルベンジルアミン

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JPH0625129A
JPH0625129A JP4256313A JP25631392A JPH0625129A JP H0625129 A JPH0625129 A JP H0625129A JP 4256313 A JP4256313 A JP 4256313A JP 25631392 A JP25631392 A JP 25631392A JP H0625129 A JPH0625129 A JP H0625129A
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chloride
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ルビシュ ヴィルフリート
Sabine Schult
シュルト ザビネ
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Manfred Raschack
ラシャック マンフレート
Roland Reinhardt
ラインハルト ローラント
Dietmar Seemann
ゼーマン ディートマル
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式Ｉ 〔Ａは 又は−Ｏ（ＣＨ2）m−、（ＮないしはＯが１，２−フェ
ニル環に結合、Ｒ1はＨ又はＣ1〜Ｃ4−アルキル基、）
ＸはＮ又はＣ−Ｒ2（Ｒ2はＮＯ2，ＣＮ，ＮＨＳＯ2ＣＨ
3，ＣＦ3，ＯＣＦ3又は ＹはＮＲ1Ｒ3又はＮ（ＣＨ2）n（ｎは４，５又は６）、
Ｒ3は、Ｈ，Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、 又は ｍは１，２又は３、Ｒ4はＨ，ＯＣＨ3又はＣ1〜Ｃ4−ア
ルキル基）を表す］のフェニルベンジルアミン、並びに
その生理学的に認容される塩。 【効果】 該誘導体は、分類ＩＩＩの抗不整脈薬として
使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、置換された新規ベンジ
ルアミン誘導体、並びにこれらを有効物質として含有す
る医薬品に関する。
【０００２】
【発明の構成】本発明は、式Ｉ：
【０００３】
【化５】
【０００４】［式中、Ａは
【０００５】
【化６】
【０００６】及び−Ｏ（ＣＨ2）m−（ＮないしはＯが
１，２−フェニル環に結合） Ｒ1は Ｈ及びＣ1〜Ｃ4−アルキル基、Ｘは Ｎ及びＣ
−Ｒ2、Ｒ2は ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、
ＯＣＦ3及び
【０００７】
【化７】
【０００８】Ｙは ＮＲ1Ｒ3及びＮ（ＣＨ2）n、ｎは
４、５及び６ Ｒ3は Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、
【０００９】
【化８】
【００１０】ｍは １、２及び３、及びＲ4は Ｈ、Ｏ
ＣＨ3及びＣ1〜Ｃ4−アルキル基を表す］のベンジルア
ミン誘導体、並びにその生理学的に認容されるに関す
る。
【００１１】本発明による化合物は、種々の従来方法を
用いて製造することができる。
【００１２】反応工程図Ｉに相応して、アミンＨＹを２
−ニトロベンジルクロリドＩＩで一般的な条件下で極性
溶剤、有利にはアルコール中、塩基、例えば炭酸カリウ
ムの存在下及び温度約２５〜１００℃でアルキル化す
る。その際、ベンジルアミンＩＩＩが生成する。ＩＩＩ
は同様に２−ニトロベンズアルデヒドを、極性溶剤中、
有利にはアルコール中、シアノ硼水素化ナトリウムの存
在下で、アミンＨＹで還元アミン化することにより得ら
れる。ＩＩＩを従来方法でアニリンに還元する、その
際、還元剤としては触媒、例えばＰｄ／炭、Ｐｔ／炭又
はラネー−ニッケル、又は例えば Houben-Weyl,Methode
n der organischen Chemie,Bd.11/1,Kap.IVに一覧表に
記載された試薬、例えばＳｎ／ＨＣｌ、Ｆｅ／ＨＣｌ及
びＮａ2Ｓ2Ｏ4の存在下で水素を使用する。ＩＶを酸塩
化物
【００１３】
【化９】
【００１４】と一般的な条件（塩基、例えば苛性ソーダ
溶液、炭酸水素カリウム水溶液又はトリエチルアミンの
存在下で温度−１０〜２５℃で有機溶剤、例えば塩化メ
チレン又はテトラヒドロフランに溶解させる）で反応さ
せる。本発明によるアミドないしはスルホンアミドが得
られる。アニリンＩＶは同様にベンズアルデヒドＶＩか
ら得ることができる。そのためには、ＶＩを溶液中、有
利にはアルコール中２５〜１００℃でアミンＲ3ＮＨ2と
反応させる。このようにして得られたイミンＶＩＩを常
法で、水素化硼素ナトリウムで有利にはアルコール中室
温で還元して第二アミンＶＩＩＩにする。ＶＩＩＩのＩ
ＩＩへのアルキル化は、ハロゲン化物Ｒ1−Ｈａｌ（Ｈ
ａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ及びＪ）で溶剤、例えばアルコール中
温度２５〜１５０℃で行うか、又はアルデヒドＲ1−Ｃ
ＨＯでの還元アミン化として、還元剤、例えばシアノ硼
水素化ナトリウムの存在下で溶剤、例えばアルコール中
温度０〜６０℃で行う。
【００１５】次いでＩＩＩを上記のように還元してＩＶ
にする。
【００１６】
【化１０】
【００１７】本発明による化合物ＸＩＩの合成は、反応
工程図２に記載されている。サリチルアルデヒドを
【００１８】
【化１１】
【００１９】［式中、Ｌは離脱基、例えばＣｌ又はＯ−
トシレートである］のアラキル基でアルキル化する。該
反応は、溶液中、有利にはアルコール又はジメチルホル
ムアミド中、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で実施
する。アルデヒドＩＸを、溶剤、例えばアルコール中、
還元剤、例えばシアノ硼水素化ナトリウムの存在下で行
う還元アミン化により、ＨＹと反応させて最終生成物Ｘ
ＩＩにすることができる。
【００２０】
【化１２】
【００２１】アルコール中、温度２５〜１００℃で行う
アルデヒドＩＸのアミンＲ3ＮＨ2との反応の際にイミン
Ｘが得られ、該物質は水素化硼素ナトリウムで、溶剤、
例えばアルコール中で還元することによりアミンＸＩを
生じる。ＸＩの最終生成物ＸＩＩへの転化は、ハロゲン
化物Ｒ1−Ｈａｌ(Ｈａｌ＝塩素、臭素及びヨウ素)で極
性溶剤、例えばアルコール又はジメチルホルムアミド
中、温度２５〜１５０℃で行うか、又はアルデヒドＲ1
−ＣＨＯで溶剤、例えばアルコール中、還元剤、例えば
シアノ硼水素化ナトリウムの存在下で還元アミン化する
ことにより行う。
【００２２】ベンズアルデヒド誘導体ＩＸは、水素化硼
素ナトリウムで有利にはアルコール中で還元することに
より、引続き溶剤を用いて又は用いずに塩素化剤、例え
ば塩化チオニルで塩素化することにより塩化ベンジルＸ
ＩＩＩに転化することができる。引続き、本発明による
化合物ＸＩＩにするための、アミンＨＹの塩化物ＸＩＩ
Ｉでのアルキル化は、アルコール又はジメチルホルムア
ミド中で塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で行う。
【００２３】場合により、このようにして得られたベン
ジルアミン誘導体は、生理学的に認容される酸の酸付加
塩に転化することができる。生理学的に認容される一般
的な酸の調合は、Fortschritte der Arzneimittelforsc
hung、1966、Birkhaeuser 出版、10巻、224〜285頁、ドイ
ツ国、スイス国、から引用することができる。
【００２４】酸付加塩は一般に公知の方法で、遊離塩基
又はその溶液を、適当な酸又はその溶液と、有機溶剤、
例えば低級アルコール例えばメタノール、エタノール又
はプロパノール、又は低級ケトン例えばアセトン、メチ
ルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、又はエー
テル例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又は
ジオキサン中で混合することにより得られる。より良好
な結晶析出のために、上記溶剤の混合物を使用してもよ
い。更に、製薬学的に代用可能な、式Ｉのベンジルアミ
ン誘導体の酸−付加化合物の水溶液は、遊離塩基を酸水
溶液に溶解させて製造することができる。
【００２５】本発明によるベンジルアミン誘導体は、分
類ＩＩＩの抗不整脈薬である。それに加えて、該誘導体
はシグマ受容器に対する親和性を示し、ひいては抗精神
病的、不安解消的、抗痙攣的及び精神保護作用を示す。
更に、該化合物はＡＴＰ感応性Ｋ−経路（K-Kanal）を
遮断することを見出した。
【００２６】従って、本発明は、更に一般的な担持物質
及び／又はその他のガレノス式助剤の他に、式Ｉの化合
物を有効物質として含有する、局所的、なかんずく系統
的に用いるための治療薬、並びに医薬品を製造するため
の式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２７】治療薬又は製剤の製造は、一般的な液体又
は固体担持物質又は希釈剤、及び一般に使用される製薬
技術助剤を用いて、所望の投薬法に相応し、かつ使用に
適した用量で、一般的に例えば有効物質を、自体このよ
うな製剤で通常の固体又は液体担持物質及び助剤と混合
することにより行う。
【００２８】該薬剤は、経口的、非経口的又は局所的に
投与することができる。この種の製剤は、例えば錠剤、
フィルム型錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ピル剤、散剤、
溶液又は懸濁液、注入−又は注射溶液並びにペースト、
軟膏、ゲル、クリーム、ローション、パウダー、溶剤又
は乳剤及び噴霧剤である。
【００２９】該治療薬は、本発明により使用すべき化合
物を局所的に用いる場合には、０．００１〜１％の濃
度、有利には０．００１〜０．１％の濃度で使用し、系
統的に用いる場合には有利には一回分の投与量、体重１
ｋｇに対して０．１〜５０ｍｇで含有することができ、
かつ疾病の種類及び重度に応じて一回分又はそれ以上の
計量に投与することができる。
【００３０】一般的に使用される製薬学的技術助剤は、
例えば局所的に使用するためにはアルコール、例えばエ
タノール、イソプロパノール、オキシエチル化ヒマシ油
又はオキシエチル化水素化ヒマシ油、ポリアクリル酸、
グリセリンモノステアレート、パラフィン油、ワセリ
ン、羊毛脂、ポリエチレングリコール、ポリプロピレン
グリコール、ステアリン酸の塩並びにエトキシ化脂肪族
アルコールであり、系統的に使用するためには乳糖、プ
ロピレングリコール及びエタノール、デンプン、タル
ク、ポリビニルピロリドンである。該製剤に酸化防止
剤、例えばトコフェロール並びにブチル化ヒドロキシア
ニソール又はブトキシ化ヒドロキシトルエン、又は味覚
改良添加物、安定剤、乳化剤、漂白剤などを添加しても
よい。製薬学的調剤を製造するために使用される物質
は、すべて毒物学的に心配なく、使用される有効物質と
相容性であることが前提である。
【００３１】該治療効果は、以下のモデルにより明確に
することができる。
【００３２】抗不整脈作用 ベンジルアミン誘導体の極性回復阻害物質としての効果
は、ＥＫＧ測定により明らかにすることができる。その
際、心臓周期は、ＱＴ期間ともいわれる収縮（心臓の収
縮）と拡張（心室の充血を伴う弛暖）とに分類される。
極性回復阻害物質は、心房−伝導時間（ＰＱ間隔）及び
興奮伝導期（ＱＲＳ期間、半月骨の弁が開くまでの収縮
初期）を変えずに、ＱＴ期間を延長させる。
【００３３】本発明による化合物、極性回復阻害物質と
しての効力は、動物実験、例えばモルモットのＥＫＧ測
定により試される(Basic Res.Cardiol. 82(1987)437;J.
Pharmacol. Methods 21(1989)195 参照）。複数の物質
の効力を比較するために、ここでは例えば有効物質の投
与量を、ＱＴ末期値を２０％増大させて利用する（ＥＤ
20%）。そのためには、ＱＴ期間の実験的に見出された
相対的変化に対して、それぞれの物質の対数化した投与
量の値をプロットし、線形回帰を用いて直線の関数方程
式を求め、該方程式からＥＤ20%値を計算することがで
きる。
【００３４】実験動物としては、体重３００〜３５０ｇ
の雄のダンシン−ハートレー（Duncin-Hartley）−モル
モットを用いる。腹部内に体重１ｋｇ当たりヘパリン１
２５０Ｉ．Ｅ．を投与して３０分後、該動物を頸部衝撃
により屠殺した。除血のために動脈を切断した後、胸幹
部を開き、心臓から分離して灌流装置に接続した。該灌
流はLangendorffにより酸素を富化した、３７℃に加熱
したクレブス−ヘンゼライト（Krebs-Henseleit）溶液
（ＮａＣｌ６８９６ｍｇ／ｌ；ＫＣｌ３５０ｍｇ／ｌ；
ＭｇＳＯ4２８５ｍｇ／ｌ；ＣａＣｌ３７０ｍｇ／ｌ；
ＫＨ2ＰＯ4１６１ｍｇ／ｌ；ＮａＨＣＯ3２０９０ｍｇ
／ｌ；Ｇｌｉｋｏｓｅ２０００ｍｇ／ｌ）で行った。そ
の際、単位時間当たりの該灌流量は、全体量１００ｍｌ
で４〜６ｍｌ／分に、灌流圧は６０〜７０ｍｍＨｇに調
整した。３０分の平衡成立時間後、循環灌流した。
【００３５】ＥＫＧ測定は、心臓の表面、左冠状動脈の
優位部に、及び心臓の背中面に、弁面の高さに取り付け
られた２本のシルバー電極を介して測定した。ＰＱ間
隔、ＱＴ及びＱＲＳ期間、並びに脈拍数が測定された。
【００３６】物質投与は、灌流液中に累積的に１５分間
隔で行った。
【００３７】シグマ受容器の結合 シグマ受容器は、僅か数年前に発見された。該シグマ受
容器は種々の患者の治療に新たな可能性を開化させた
（C.D. Ferris 他、J. Neurochemistry,57(3),729-737
(1991) 参照）。例えばシグマ−リガントは抗精神病
薬、抗痙攣薬、不安解消薬及び精神保護剤として使用す
ることができる。一連の記載された化合物、例えばハロ
ペリドール（Haloperidol）及びＢＭＹ１４８０２は、
シグマ受容器に親和性を示す（B.L.Largent 他、 J. Ph
armacol. Exp. Ther. 2,739-748 (1986)）、しかしなが
らこれらの代用物は別の受容器、例えばドーパミン及び
セロトニン受容器に対しても親和性を有する。従って、
シグマ受容器に対して特別な効果を有する新規の代用物
が求められた。本発明による化合物のシグマ受容器への
親和性は、［3Ｈ］−ジトルイルグアニジンの置換に基
づき測定した（結合測定法）。
【００３８】該化合物の結合の単位として、置換実験か
らの反復適応プログラムにより求められた親和性恒数Ｋ
Iを用いた。
【００３９】使用した結合測定法（［3Ｈ］−ジトルイ
ルグアニジンの結合）は、ハロペリドールには高い親和
性を有するが、フェンシルジン及びオポイデンには低い
親和性を有する、いわゆるハロペリドールに敏感なシグ
マ受容器を包括する。
【００４０】方法： α） 膜調製 ラットの大脳を、１０倍の量の均質化緩衝溶液（トリス
（ヒドロキシメチル）−アミノ−メタン５０ｍｍｏｌ、
エチレンジアミンテトラアセテート０．１ｍｍｏｌ、ｐ
Ｈ＝７．７）中にポリトロン−ホモジェナイザーを用い
て均質化した（２０秒）。４００００ｒｐｍで１５分間
遠心分離した後、得られたペレットを再懸濁し、該懸濁
液を新たに４００００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。
ここで得られたペレットを５倍の量の均質化緩衝溶液中
に再懸濁し、次回に使用するまで液体窒素内に凍結させ
た。
【００４１】β） シグマ−効力試験 試験物質及び膜（蛋白質０．３ｍｇ）を培養緩衝溶液
０．３ｍｌ（トリス（ヒドロキシメチル）−アミノ−メ
タン５ｍｍｏｌ、エチレンジアミンテトラアセテート
０．１ｍｍｏｌ、ｐＨ＝７．７）中、３７℃で４５分間
培養した。［3Ｈ］−ジトルイルグアニジン１００００
０ｄｐｍ（５４．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の添加後、なお１
時間培養した。該膜をＧＦ／Ｂ−フィルタ（ｄｕｎｎ−
Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ，Ａｓｂａｃｈ）を介して濾
過し、３７℃に加熱した洗浄緩衝溶液（トリス（ヒドロ
キシメチル）−アミノ−メタン５ｍｍｏｌ、エチレンジ
アミンテトラアセテート０．１ｍｍｏｌ、ｐＨ＝７．
４））で洗浄した。残留するフィルター上の放射能を液
体シンチレーションカウンタにより測定した。該効力デ
ータを反復適応プログラムにより分析した。
【００４２】ＡＴＰ依存Ｋ+−電流（Ｋ+−Strom） モルモットの単離した心室の伸縮性細胞に、ＡＴＰによ
るＫ+−電流（A.Noma,Nature 305,147-148(1983)）をホ
ール−セル−コンフィグレイション（Whole-cell-Konfi
guration）のパッチ−クランプ−技術（Patch-Clamp-Te
chnik）（O.P.Hamill 他、 Pfluegers Arch. 391, 85-1
00(1981)）を用いて測定した。１００ｍＶ〜６０ｍＶの
ランプ電圧で心室細胞の合計Ｋ+−電流のＩ／Ｖ曲線を
記録した。ＡＴＰ依存Ｋ+−電流をジニトロフェノール
(W.J.Lederer 他、 J. Physiol.(London) 413,329-349
(1989)）又はクロマカリム(D. Escande 他、 Biochem.
Biophys. Res. Comm. 154,620-625(1988))で活性化し
た。心室細胞及びβ−細胞内のＡＴＰ依存Ｋ+−電流の
ための選択的遮断抗体は、スルホニル尿素グリベンクラ
ミド(S.J.H.Ashcroft 他、 Cellular Signalling 2,197
-214(1990))である。グリベンクラミドは、試験管中及
び試験管中の抗不整脈性ないしは抗線維攣縮性効果があ
ることが判明した(S.S. Bekheit 他、 Am. Heart J. 11
9(5),1025-33(1990);C.D.Wolleben 他、 J. Mol. Cell.C
ardiol. 21,783-88(1989))。更にグリベンクルアミド
は、虚血性細胞外のＫ+−蓄積を減少させる(S.S.Bekhei
t 他 loc.cit.)。この結果はＫ+ ATP−経路−遮断抗体に
対する抗不整脈性／虚血性治療の可能性を示す。それと
いうのも、グリベンクラミドはβ−細胞に著しく強力に
作用するので(S.J.H. Ashcroft 他、 loc. cit.)、主要
な使用には適さない。従って、該イオン経路の新種の遮
断抗体は貴重である。新種の、該イオン経路のスルホニ
ル尿素の様でない遮断抗体は、５−ヒドロキシデカノエ
ートであるが、これは約１００μＭの濃度で初めて効果
を表す(J. Mol. Cell. Cardiol.21, Suppl.2 p.9,198
9)。
【００４３】前生成物−調製 調製１：２−ニトロベンジルクロリド２０．０ｇ（０．
１２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ベンジルメチルアミン１４．２
ｇ（０．１２ｍｏｌ）及び炭酸カリウム３４．２ｇをエ
タノール３００ｍｌ中６０℃で５時間撹拌した。引続
き、該沈殿物を濾別し、該濾液を真空中で濃縮した。残
留物をトルエンに溶解し、塩化水素エーテル溶液を加え
た。析出した油を僅かなアセトンから結晶化した。Ｎ，
Ｎ，Ｎ−ベンジル−メチル−（２−ニトロベンジル）ア
ミンヒドロクロリド２６．２ｇが得られた。
【００４４】融点：１８４−１８６℃ 調製２：調製１からの生成物の塩基２６ｇ（０．１０ｍ
ｏｌ）を、メタノール２５０ｍｌ中、白金／炭（５％）
の存在下、常法で水素添加した。Ｎ，Ｎ，Ｎ−（２−ア
ミノベンジル）−ベンジルメチルアミンが油として得ら
れた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ＝２．１（ｓ，３
Ｈ）、３．４（ｓ，２Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、４．
７（広幅、２Ｈ，ＮＨ）及び６．６−７．４（９Ｈ）ｐ
ｐｍ． 調製３：Ｎ，Ｎ−メチル−（２−フェニルエチル）アミ
ン１５．８ｇ（０．１２ｍｏｌ）、２−ニトロベンジル
クロリド２０．０ｇ（０．１２ｍｏｌ）及び炭酸カリウ
ム３４ｇを調製１に従って加えた。Ｎ，Ｎ，Ｎ−メチル
−（２−ニトロベンジル）−（２−フェニルエチル）ア
ミン２９ｇが得られ、これを粗製物として直接次に反応
させた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ＝２．２（ｓ，３
Ｈ）、２．６−２．７（ｍ，２Ｈ）、２．７−２．９
（ｍ，２Ｈ）及び７．０−７．８（９Ｈ）ｐｐｍ． 調製４：調製３からの粗製物２６ｇ（９６．２ｍｍｏ
ｌ）を、調製２に従いメタノール中Ｐｔ／炭（５％）で
水素添加した。油状のＮ，Ｎ，Ｎ−（２−アミノベンジ
ル）−メチル−（２−フェニルエチル）アミン２２．４
ｇが得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝
２．１（ｓ，３Ｈ）、２．５−２．７（ｍ，２Ｈ）、
２．７−２．９（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｓ，２Ｈ）、
５．０（２Ｈ，ＮＨ），６．５（ｔ，１Ｈ）、６．６
（ｄ，１Ｈ）、６．９−７．０（２Ｈ）及び７．１−
７．３（５Ｈ）ｐｐｍ． 調製５：２−（４−ニトロベンジルオキシ）ベンズアル
デヒド２０．６ｇ（０．０８ｍｏｌ）をイソプロパノー
ル２００ｍｌとメタノール５０ｍｌとからなる混合物中
に溶解し、引続き、順次水２００ｍｌ及び硼水酸化ナト
リウム６．０ｇ（０．１６ｍｏｌ）を加えた。室温で１
６時間撹拌した後、析出した結晶を吸引した。２−（４
−ニトロベンジルオキシ）−ベンジルアルコール１６．
４ｇが得られた。融点：１２３℃ 調製：６ 調製５からの生成物３４．０ｇ（０．１３ｍｏｌ）を、
塩化メチレン３５０ｍｌ中に懸濁し、塩化チオニル１５
ｍｌを加えた。これら全部を２時間還流しながら沸騰さ
せ、引続き該反応混合物を真空中で濃縮した。２−（４
−ニトロベンジルオキシ）ベンジルクロリド３６．９ｇ
が得られた。融点：１１１℃ 調製７：２−（４−シアノベンジルオキシ）ベンズアル
デヒド２．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）及び４−（２−アミノ
エチル）ピリジン１．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を、エタノ
ール５０ｍｌ中還流下で８時間沸騰させた。引続き、こ
れら全部を真空中で濃縮し、シクロヘキサン／僅少のト
ルエンからなる残留物を再結晶化した。２−（２−（４
−シアノベンジルオキシ）フェニル）Ｎ−（２−（４−
ピリジル）−エチル）−メチレンイミン２．４ｇが得ら
れた。
【００４５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝３．０
（ｔ，２Ｈ）；３．９（ｔ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２
Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；７．０（ｔ，１Ｈ）；７．
１（ｄ，２Ｈ）；７．４（ｄｔ，１Ｈ）；７．５（ｄ，
２Ｈ）；７．７（ｄ，２Ｈ）；８．０（ｄｄ，１Ｈ）；
８．５（ｄ，２Ｈ）及び８．６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ． 実施例１ 調製２からの生成物１．９ｇ（８．４ｍｍｏｌ）を、塩
化メチレン５０ｍｌ中に溶解した。２Ｍ苛性ソーダ溶液
５０ｍｌが得られ、引続き、０〜５℃で塩化メチレンに
溶解した４−ニトロベンゾイルクロリド１．９ｇ（１
０．２ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間撹拌し、有機相を分
離し、その後、なおＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、塩化水
素エチレン溶液を加えた。蒸発の際に得られた残留物を
僅少アセトンで沸騰させた。Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ベン
ジルメチルアミノメチル）フェニル）−４−ニトロベン
ズアミドヒドロ−クロリド２．９ｇが得られた。融点；
２３０℃。
【００４６】実施例２ 調製４からの生成物３．０ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を４
−シアンベンゾイルクロリド２．４ｇ（１４．５ｍｍｏ
ｌ）と例１に類似して反応させた。４−シアノ−Ｎ−
（２−（（Ｎ，Ｎ−メチル−（２−フェニルエチル）ア
ミノ）メチル）フェニル）−ベンズアミド２．４ｇが得
られた。融点；１２８℃（イソプロパノール）。
【００４７】実施例３ 調製４からの生成物３．０ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）及び
トリエチルアミン２．５ｇ（２５ｍｍｏｌ）を水不含の
テトラヒドロフラン１００ｍｌ中に溶解した。０〜５℃
でテトラヒドロフランに溶解した４−メタンスルホニル
アミノベンジルクロリド２．７５ｇ（１２ｍｍｏｌ）を
滴加した。２〜３時間撹拌し、引続き反応混合物を真空
中で濃縮した。該残留物を僅少イソプロパノールから再
結晶化させた。４−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−（２
−（Ｎ，Ｎ−メチル−（２−フェニルエチル）アミノ）
−メチル）フェニル）ベンズアミド３．８ｇが得られ
た。融点：１５３℃。
【００４８】実施例４ 調製６からの生成物３．０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）、
Ｎ，Ｎ−ベンジルメチルアミン１．３ｇ（１０．８ｍｍ
ｏｌ）及び炭酸カリウム２ｇを調製１に類似して反応さ
せた。得られた生成物をフマレートとしてエタノールか
ら晶出させた。Ｎ，Ｎ，Ｎ−ベンジルメチル−（２−
（４−ニトロベンジルオキシ）ベンジル）−アミンフマ
レート４．１ｇが得られた。融点１５７℃。
【００４９】実施例５ 調製６からの生成物４．０ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）、
Ｎ，Ｎ−メチル−（２−フェニルエチル）アミン２．０
ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カルシウム２ｇを調製
１に類似して反応させた。Ｎ，Ｎ，Ｎ−メチル−（２−
（４−ニトロベンジルオキシ）ベンジル）−（２−フェ
ニルエチル）アミンヒドロクロリド３．６ｇが得られ
た。融点；１９５℃ 実施例６ ２−（４−シアノベンジルオキシ）ベンズアルデヒド
３．０ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）、氷酢酸１．７ｇ（１
２．７ｍｍｏｌ）及び０．７６ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）
をイソプロパノール中に溶解し、室温で撹拌した。シア
ノ硼水素化ナトリウム０．８ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）を
滴加し、更に１６時間撹拌した。引続き、該反応混合物
を真空中で濃縮し、残留物を２Ｍ苛性ソーダ溶液とエー
テルに分け、該有機相を乾燥させた。エーテル相に塩化
水素エチレン溶液を加え、析出した生成物をイソプロパ
ノールから再結晶化させた。Ｎ，Ｎ，Ｎ−（２−（４−
シアノベンジルオキシ）ベンジル）−メチル−（２−フ
ェニルエチル）−アミン−ヒドロクロリド２．４ｇが得
られた。融点１８５℃。
【００５０】実施例７ エタノール１００ｍｌ中に溶解した、調製７からの生成
物２．４ｇ（７．０ｍｍｏｌ）に、室温で硼水素化ナト
リウム０．２７ｇ（７．１ｍｍｏｌ）を分割して加え
た。１６時間撹拌し、引続き反応混合物を真空中で濃縮
した。残留物を塩化メチレンと水とに分け、有機相を乾
燥させ真空中で濃縮した。Ｎ，Ｎ−（２−（４−シアノ
ベンジルオキシ）−ベンジル）−（２−（４−ピリジ
ル）エチル）アミン２．５ｇが得られた。
【００５１】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ＝３．２−３．８
（４Ｈ）；４．４（ｓ，２Ｈ）；５．３（ｓ，２Ｈ）；
７．１（２Ｈ）；７．３−７．８（６Ｈ）及び８．８
（２Ｈ）ｐｐｍ． 実施例８ 例７からの生成物２．４ｇ（７ｍｍｏｌ）、３７％のホ
ルマリン溶液７．３ｇ、氷酢酸０．４２ｇ及びシアノ硼
水素化ナトリウム０．４６ｇを、例６に類似して反応さ
せた。析出した油をオキシレートとしてアセトンから晶
出させた。Ｎ，Ｎ，Ｎ−（２−（４−シアノベンジルオ
キシ）ベンジル）−メチル−（２−（４−ピリジル）エ
チル）−アミノキシレート１．６ｇが得られた。融点；
１６１−１６２℃。
【００５２】実施例９ 調製６からの生成物１５．０ｇ（５４ｍｍｏｌ）及びピ
ペリジン５．３ｍｌ（５４ｍｍｏｌ）をトリエチルアミ
ン５０ｍｌとジメチルホルムアミド２００ｍｌとからな
る混合物中で室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を
大量の水で希釈し、エーテルで抽出した。有機相を乾燥
させ、塩化水素エーテル溶液を加え、その際、生成物が
抽出された。Ｎ−（２−（４−ニトロベンジルオキシ）
−ベンジル）−ピペリジンヒドロクロリド１２．５ｇが
得られた。融点；２１６℃。
【００５３】実施例１０ Ｎ−（２−アミノベンジル）ピペリジン３．０ｇ及び４
−ニトロベンゾイルクロリド３．１ｇ（１６．７ｍｍｏ
ｌ）を例１に類似して反応させた。４−ニトロ−Ｎ−
（２−（Ｎ−ピペリジニルメチル）−フェニル）ベンズ
アミド３．４ｇが得られた。融点；１６２℃。
【００５４】実施例１１ ２−（４−シアンベンジルオキシ）ベンズアルデヒド
２．０ｇ（８．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−４−ピコリ
ルアミン１．０ｇ（８．２ｍｍｏｌ）、氷酢酸０．５ｇ
及びシアノ硼水素化ナトリウム０．５３ｇをエタノール
中例６に類似して反応させた。得られた油をフマレート
としてイソプロパノールから晶出させた。Ｎ，Ｎ，Ｎ−
（２−（４−シアンフェニルオキシ）ベンジル）−メチ
ル−４−ピコリルアミンフマレート２．３ｇが得られ
た。融点；１５５〜１５６℃。
【００５５】実施例１２ 調製４からの生成物３．０ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）及び
４−ニトロフェニルスルホニルクロリド３．０ｇ（１
３．５ｍｍｏｌ）を、例３に類似して反応させた。トル
エンから再結晶させた黄色の固体が析出した。Ｎ−（２
−（Ｎ，Ｎ−メチル−（２−フェニルエチル）アミノエ
チル）フェニル）−４−ニトロフェニル−スルホンアミ
ド２．９ｇが得られた。融点；１５１−１５２℃。
【００５６】表１ 本発明による化合物の、D-SotalolとのＱＴ−期間延長
効果の比較
【００５７】
【表１】
【００５８】表２ ［3Ｈ］−ジトルイルグアニジン−結合位置のための試
験物質の親和係数
【００５９】
【表２】
【００６０】表３ 心室細胞のＡＴＰ依存Ｋ+−電流の遮断
【００６１】
【表３】
【００６２】説明７頁参照
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 255/57 6917−4Ｈ 311/08 7419−4Ｈ 311/21 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/30 213/71 213/81 233/60 １０１ 233/61 １０３ (72)発明者 ルードルフ ビンダー ドイツ連邦共和国 ヴォルムス オストプ ロイセンシュトラーセ 18 (72)発明者 マンフレート ラシャック ドイツ連邦共和国 ヴァイゼンハイム ア ム ザント ドンナースベルクシュトラー セ ７ (72)発明者 ローラント ラインハルト ドイツ連邦共和国 カイザースラウテルン アウフ デア ピルシュ ２ (72)発明者 ディートマル ゼーマン ドイツ連邦共和国 ヌスロッホ パーター −コルベ−シュトラーセ 10

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ａは 【化２】 及び−Ｏ（ＣＨ2）m−（ＮないしはＯが１，２−フェニ
    ル環に結合） Ｒ1は Ｈ及びＣ1〜Ｃ4−アルキル基、 Ｘは Ｎ及びＣ−Ｒ2、 Ｒ2は ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3
    及び 【化３】 Ｙは ＮＲ1Ｒ3及びＮ（ＣＨ2）n、 ｎは ４、５及び６ Ｒ3は Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、 【化４】 ｍは １、２及び３、及びＲ4は Ｈ、ＯＣＨ3及びＣ1
    〜Ｃ4−アルキル基を表す］のフェニルベンジルアミ
    ン、並びにその生理学的に認容される塩。
JP4256313A 1991-09-26 1992-09-25 フェニルベンジルアミン Withdrawn JPH0625129A (ja)

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