JPS60178855A - 新規なアミノグアニジン誘導体 - Google Patents
新規なアミノグアニジン誘導体Info
- Publication number
- JPS60178855A JPS60178855A JP59260996A JP26099684A JPS60178855A JP S60178855 A JPS60178855 A JP S60178855A JP 59260996 A JP59260996 A JP 59260996A JP 26099684 A JP26099684 A JP 26099684A JP S60178855 A JPS60178855 A JP S60178855A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- alkyl
- acid addition
- pharmaceutically acceptable
- represent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical class NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims description 7
- -1 droxymethyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001912 cyanamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 2
- OUGYRPYTLIZMRE-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethyl-2-(2-methylanilino)guanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(\N)=N\NC1=CC=CC=C1C OUGYRPYTLIZMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 claims 1
- MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N Halcinonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CCl)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N 0.000 claims 1
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 claims 1
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 claims 1
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 claims 1
- 244000203593 Piper nigrum Species 0.000 claims 1
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 claims 1
- 241001648319 Toronia toru Species 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229940028332 halog Drugs 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 4
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036540 impulse transmission Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- KJGFNDCSTWGUDT-UHFFFAOYSA-N (2-methylanilino)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1NN KJGFNDCSTWGUDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 1
- UFLFSJVTFSZTKX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylmorpholine Chemical compound CC1(C)CNCCO1 UFLFSJVTFSZTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KMVPXBDOWDXXEN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KMVPXBDOWDXXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- DZVZIENADJWLBH-UHFFFAOYSA-N C(#N)N1C=CC(C1)=O Chemical compound C(#N)N1C=CC(C1)=O DZVZIENADJWLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGTVRWIVSIARAV-UHFFFAOYSA-N C(Cl)(Cl)Cl.C(N)(OCC)=O Chemical compound C(Cl)(Cl)Cl.C(N)(OCC)=O OGTVRWIVSIARAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical class NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 1
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002934 adrenergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- CMIGYELBZZWTBE-UHFFFAOYSA-N azepane-1-carbonitrile Chemical compound N#CN1CCCCCC1 CMIGYELBZZWTBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- ZZTSQZQUWBFTAT-UHFFFAOYSA-N diethylcyanamide Chemical compound CCN(CC)C#N ZZTSQZQUWBFTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAGOUCJGXNLJNL-UHFFFAOYSA-N dimethylcyanamide Chemical compound CN(C)C#N OAGOUCJGXNLJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 208000012727 heart conduction disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQROVVJXIYLISJ-UHFFFAOYSA-N methyl n,n,n'-trimethylcarbamimidothioate Chemical compound CSC(=NC)N(C)C CQROVVJXIYLISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZNDJMSZMMMFHI-UHFFFAOYSA-N methyl n,n-diethyl-n'-methylcarbamimidothioate Chemical compound CCN(CC)C(SC)=NC IZNDJMSZMMMFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- SJWPTBFNZAZFSH-UHFFFAOYSA-N pmpp Chemical compound C1CCSC2=NC=NC3=C2N=CN3CCCN2C(=O)N(C)C(=O)C1=C2 SJWPTBFNZAZFSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
- C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
- C07C281/10—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being further bound to an acyclic carbon atom or to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式I:
1
(式中 R+ 、 R2およびR3は各々水素もしくは
へロダンlFF−1C,〜4アルキル、ニトロ、トリフ
ルオロメチルもしくはC1〜4アルコキシ基を表わし、
R4およびR5はC1〜4アルキル基を表わし、史にN
I’t’R5はI IIN又は2fl!の窒素原子又は
窒素および酸素原子のいずれかを含有し曵にj’Jt
NによりIIII!11又は2個のメチル、ヒドロキシ
メチル又はヒドロキシエチル基により置換されている、
5員ないし7員の飽和櫂素項式基を形成し、 R6およびR7は各々水素原子、直鎖もしくは分枝鎖の
C1〜4アルキルもしくはC2〜4アルケニル基を表わ
す) で表わされる新規アミノグアニジン誘導体およびその医
薬として許容され得る濯付加iA並びにそれらの製造方
法に関する。
へロダンlFF−1C,〜4アルキル、ニトロ、トリフ
ルオロメチルもしくはC1〜4アルコキシ基を表わし、
R4およびR5はC1〜4アルキル基を表わし、史にN
I’t’R5はI IIN又は2fl!の窒素原子又は
窒素および酸素原子のいずれかを含有し曵にj’Jt
NによりIIII!11又は2個のメチル、ヒドロキシ
メチル又はヒドロキシエチル基により置換されている、
5員ないし7員の飽和櫂素項式基を形成し、 R6およびR7は各々水素原子、直鎖もしくは分枝鎖の
C1〜4アルキルもしくはC2〜4アルケニル基を表わ
す) で表わされる新規アミノグアニジン誘導体およびその医
薬として許容され得る濯付加iA並びにそれらの製造方
法に関する。
(従来技術)
数種のアミノグアニシン誘導体は文献に記載されている
。1−アリールオキシーアルキルーアミノグアニ・ジノ
誘導体はアト°レナリ/作動性のニューoy[新剤であ
り (J、 Mad、 Chem−10巻、391頁(
1967年)〕、〕1.1−ジアルキルーアミノグアニ
ジンhNJ体は殺虫剤であり(公告された南アフリカ特
許出願69 03.667)、一方1−フェニルーアル
キルーアミノグアニジン(オランダ特許用ml 6.5
05 、684及びJ、 Med。
。1−アリールオキシーアルキルーアミノグアニ・ジノ
誘導体はアト°レナリ/作動性のニューoy[新剤であ
り (J、 Mad、 Chem−10巻、391頁(
1967年)〕、〕1.1−ジアルキルーアミノグアニ
ジンhNJ体は殺虫剤であり(公告された南アフリカ特
許出願69 03.667)、一方1−フェニルーアル
キルーアミノグアニジン(オランダ特許用ml 6.5
05 、684及びJ、 Med。
Chem、13巻、1051頁(1970年))、4−
フェニル−アミノグアニジン(公告されたドイツ特許出
願2,452,691及び米I向特許4,101,67
5)及びl−フェニル−4−モノアルキル−アミノグア
ニジン(公告された南アフリカ特I[出願65)04.
823)は抗、1血圧剤である。
フェニル−アミノグアニジン(公告されたドイツ特許出
願2,452,691及び米I向特許4,101,67
5)及びl−フェニル−4−モノアルキル−アミノグア
ニジン(公告された南アフリカ特I[出願65)04.
823)は抗、1血圧剤である。
本発明の一般式Iの新規化合物、l−フェニル−4,4
−ジ置換−アミノグアニジン誘導体は、その<:17m
の点において公知の1−7工ニルーアミノグアニジン誘
尋体とは異なっており、更に心臓の律動疾患に好ましく
作用する。即ち該化合物は強力な抗不整脈剤である。
−ジ置換−アミノグアニジン誘導体は、その<:17m
の点において公知の1−7工ニルーアミノグアニジン誘
尋体とは異なっており、更に心臓の律動疾患に好ましく
作用する。即ち該化合物は強力な抗不整脈剤である。
一般式Iの化合物は、次のa、)又はす、)のいずれか
の方法により調製できる: 以1”/I、自 8、) 一般式■: 1 R′ (式中、R1、、R2、BSおよびR7は先に定義した
意味である) で表わされるフェニルヒドラジン誘導体又はその酸加塩
を、一般式■: (式中、R4,R5又はNR’N”は先に定義した意味
である) で表わされるN、N−ジ置換シアナミド又は一般式■: 以1・4、− (式中、R4、R5又はNR’R5およびR6は先に定
義した意味である) で表わされるインチオウレア誘導体又はその酸付加塩の
いずれかと反応させるか、又は す、)一般式■: 1 2 (式中、R1,R2、R5、R6およびR7は先に定義
した意味である) で表わされるイソチオセミカルパシ誘6 体又はその酸
付加塩のいずれかを一般式■: (式中、R4、R5又しまNR’R”’は先に定義した
意次いで所望により一般式Iの遊離塩基を方法8.)又
はす、)によって得られたその塩から遊離させおよび/
又は医薬として許容され得る酸によりその酸加塩に変換
する。
の方法により調製できる: 以1”/I、自 8、) 一般式■: 1 R′ (式中、R1、、R2、BSおよびR7は先に定義した
意味である) で表わされるフェニルヒドラジン誘導体又はその酸加塩
を、一般式■: (式中、R4,R5又はNR’N”は先に定義した意味
である) で表わされるN、N−ジ置換シアナミド又は一般式■: 以1・4、− (式中、R4、R5又はNR’R5およびR6は先に定
義した意味である) で表わされるインチオウレア誘導体又はその酸付加塩の
いずれかと反応させるか、又は す、)一般式■: 1 2 (式中、R1,R2、R5、R6およびR7は先に定義
した意味である) で表わされるイソチオセミカルパシ誘6 体又はその酸
付加塩のいずれかを一般式■: (式中、R4、R5又しまNR’R”’は先に定義した
意次いで所望により一般式Iの遊離塩基を方法8.)又
はす、)によって得られたその塩から遊離させおよび/
又は医薬として許容され得る酸によりその酸加塩に変換
する。
前記方法a、)又は6.)の何れかにより得られる、前
記化合物の互変異性体並びにそれ等の混合物は本発明の
範囲内である。
記化合物の互変異性体並びにそれ等の混合物は本発明の
範囲内である。
本発明の方法a、)の好ましい変法によれば、1.0M
の一般式Iのフェニルヒドラジン誘導体又はその塩、好
ましくはそのハロダン化水素塩を1.1〜1.25Mの
一般式■のシアナミド誘導体と、又は1.0Mの一役式
■のインチオウレア誘導体又はその塩、好ましくはその
−へログノ化水素塩と不活性溶剤中、80〜160℃の
温度、好ましくは90〜130℃で、9累ガス雰囲気中
で反応させる。
の一般式Iのフェニルヒドラジン誘導体又はその塩、好
ましくはそのハロダン化水素塩を1.1〜1.25Mの
一般式■のシアナミド誘導体と、又は1.0Mの一役式
■のインチオウレア誘導体又はその塩、好ましくはその
−へログノ化水素塩と不活性溶剤中、80〜160℃の
温度、好ましくは90〜130℃で、9累ガス雰囲気中
で反応させる。
シクロヘキサノール又は02〜6直鎖もしくは分枝鎖の
脂肪族アルコール、例えばエタノール、n−ゾロパノー
ル、f−ゾロパノール、n−ブタノール、アミルアルコ
ール又はヘキシルアルコールカ該反応に対し好ましい溶
剤である。適用する溶剤及び温度に応じて、反応時間は
3〜72時間にする。
脂肪族アルコール、例えばエタノール、n−ゾロパノー
ル、f−ゾロパノール、n−ブタノール、アミルアルコ
ール又はヘキシルアルコールカ該反応に対し好ましい溶
剤である。適用する溶剤及び温度に応じて、反応時間は
3〜72時間にする。
本発明の方法a、)の他の変法によれば、出発原料は窒
素雰囲気中好ましくは100〜130℃で融解される。
素雰囲気中好ましくは100〜130℃で融解される。
一般式n及び■の化合物の反応において、出発物質は窒
素気流中110℃で注意深く融解され更に融M混合物は
130℃で数時間攪拌される。縮合反応中メチルメルカ
ゾタンガスが発生するので、反応の終期はガス発生の終
了により認識出来る。一般式H及び■の化合物の反応中
、汐応五稈は914層クロマトグラフィー法により監視
出来る。
素気流中110℃で注意深く融解され更に融M混合物は
130℃で数時間攪拌される。縮合反応中メチルメルカ
ゾタンガスが発生するので、反応の終期はガス発生の終
了により認識出来る。一般式H及び■の化合物の反応中
、汐応五稈は914層クロマトグラフィー法により監視
出来る。
本発明の好ましい方法す、)によれば、1モルの一般式
Vのチオセミカルバジド塩、好ましくはその臭ノ 化水素塩もしくはヨウ化水素塩を、1モルの一般式■の
第二アミンと反応させるか、又はIMの一般式■のチオ
セミカルバジドを一=一般式■の第二アミンの塩、好ま
しくはその塩酸塩と、溶剤の存在又は非存在の何れか中
で20〜130℃の範囲内の温度で3〜72時間反応さ
せる。変法a、)において適用される溶剤が好ましく使
用出来る。溶剤を用いずに行われる、溶融状態での反応
温度は好ましくは110〜130℃である。反応の終点
はメチルメルカプタンガス発生の終了により認識出来る
。
Vのチオセミカルバジド塩、好ましくはその臭ノ 化水素塩もしくはヨウ化水素塩を、1モルの一般式■の
第二アミンと反応させるか、又はIMの一般式■のチオ
セミカルバジドを一=一般式■の第二アミンの塩、好ま
しくはその塩酸塩と、溶剤の存在又は非存在の何れか中
で20〜130℃の範囲内の温度で3〜72時間反応さ
せる。変法a、)において適用される溶剤が好ましく使
用出来る。溶剤を用いずに行われる、溶融状態での反応
温度は好ましくは110〜130℃である。反応の終点
はメチルメルカプタンガス発生の終了により認識出来る
。
何れかの変法に従って溶剤中で行われる反応において、
得られた生成物は大抵の場合冷却により反応混合物から
沈殿し、更に濾過法により分離出来る。得られた生成物
が冷却により溶液から沈殿しない場合においては、ヘキ
サン、エーテル又はアセトンの添加によりその沈殿を誘
起出来る。溶融状態で行われる反応において、冷却され
た溶融物をエタノール中に溶解し、不溶部分を続過し、
次いで生成物をヘキサン、エーテル又はアセトンの添加
により濾液から沈殿させる。原料物質を同様に精製する
。
得られた生成物は大抵の場合冷却により反応混合物から
沈殿し、更に濾過法により分離出来る。得られた生成物
が冷却により溶液から沈殿しない場合においては、ヘキ
サン、エーテル又はアセトンの添加によりその沈殿を誘
起出来る。溶融状態で行われる反応において、冷却され
た溶融物をエタノール中に溶解し、不溶部分を続過し、
次いで生成物をヘキサン、エーテル又はアセトンの添加
により濾液から沈殿させる。原料物質を同様に精製する
。
もしも出発原料の酸付加塩を適用する場合、反応におい
ては目的生成物の酸付加塩が得られる。
ては目的生成物の酸付加塩が得られる。
塩基は無機もしくは有機塩基、好ましくは固体炭酸水素
ナトリウム塩又は水性トリエチルアミンを用いそれから
遊離にすることが出来る。所望により塩基は適当な有機
もしくは無機酸を用い種々の他の酸付加塩に変換出来る
。
ナトリウム塩又は水性トリエチルアミンを用いそれから
遊離にすることが出来る。所望により塩基は適当な有機
もしくは無機酸を用い種々の他の酸付加塩に変換出来る
。
一般式U 、 III 、 IV 、 V及び■の出発
物質並びにそれ等の調製方法は文献から公知である(J
、Am。
物質並びにそれ等の調製方法は文献から公知である(J
、Am。
Chem、 8oc、 81巻4678頁(1959年
);American Chem、 J、 42巻23
頁; Zeitschriftfur FJlektr
ochemie 22巻342頁;J、Am。
);American Chem、 J、 42巻23
頁; Zeitschriftfur FJlektr
ochemie 22巻342頁;J、Am。
Chem、 Soe、 72巻4699頁(1950年
)。
)。
本発明方法によれは式■の次の出発フェニルヒドラジン
又はその塩が好ましく用いられる:フェニルヒドラジン
、2−メチル−14−メチル−12−クロロ−1:3−
クロロ−14−クロロ−12−トリフルオロメチル−1
3−トリフルオロメチル−12−メトキシ−12,3−
ツメチル−12゜4−ツメチル−12,5−ツメチル−
12,6−ツメチルー、2−メチル−6−ニチルー、2
.4゜6−ドリメチルー、2−メチル−3−クロロ−1
2−メチル−4−クロロ−12−メチル−6−クロロ−
12,5−ジクロロ−12,6−ゾク00−22−メト
キシ−13,4−ジメトキシ−1及び4−ニトロ−フェ
ニルヒドラジン並びにα、−メチル−1α−t−プロピ
ル−及ヒα−アリルーフェニルヒドラジン。
又はその塩が好ましく用いられる:フェニルヒドラジン
、2−メチル−14−メチル−12−クロロ−1:3−
クロロ−14−クロロ−12−トリフルオロメチル−1
3−トリフルオロメチル−12−メトキシ−12,3−
ツメチル−12゜4−ツメチル−12,5−ツメチル−
12,6−ツメチルー、2−メチル−6−ニチルー、2
.4゜6−ドリメチルー、2−メチル−3−クロロ−1
2−メチル−4−クロロ−12−メチル−6−クロロ−
12,5−ジクロロ−12,6−ゾク00−22−メト
キシ−13,4−ジメトキシ−1及び4−ニトロ−フェ
ニルヒドラジン並びにα、−メチル−1α−t−プロピ
ル−及ヒα−アリルーフェニルヒドラジン。
本発明の方法において次の一般式■のN 、N−・ジ置
換シアノアミドが出発物質として好ましく適用される二
ツメチル−シアナミド、ジエチル−シアナミド、1−シ
アノ−ピロリノン、1−シアノービ被リジン、1−シア
ノ−2−メチル−1■−シアノ−3−メチル−ピペリ・
シン、4−シアノ−】−メチル、4−シアノ−2,6−
ツメチルー、4−シアノ−1−(2−ヒドロキシエチル
)−ピペラジン、4−シアノ−14−シアノ−2−メチ
ル−14−シアノ−2,6−ジメチル−モルホリン及び
1−シアノ−へキサヒドロ−アゼピン。
換シアノアミドが出発物質として好ましく適用される二
ツメチル−シアナミド、ジエチル−シアナミド、1−シ
アノ−ピロリノン、1−シアノービ被リジン、1−シア
ノ−2−メチル−1■−シアノ−3−メチル−ピペリ・
シン、4−シアノ−】−メチル、4−シアノ−2,6−
ツメチルー、4−シアノ−1−(2−ヒドロキシエチル
)−ピペラジン、4−シアノ−14−シアノ−2−メチ
ル−14−シアノ−2,6−ジメチル−モルホリン及び
1−シアノ−へキサヒドロ−アゼピン。
次の一般式■のS−メチルイソチオウレア及びその塩が
出発物質として好ましく用いられる二N、N、S−トリ
メチル−イソチオウレア、N、N−ジエチル−8−メチ
ル−イソチオウレア、 N、N−テトラメチレン−8−
メチル−イソチオウレア、N、N−ペンタメチレン−8
−メチル−イソチオウレア、N、N、N’、S−テトラ
メチル−イソチオウレア及びN、N−ジエチル−N’
、 S−ジメチル−イソチオウレア。
出発物質として好ましく用いられる二N、N、S−トリ
メチル−イソチオウレア、N、N−ジエチル−8−メチ
ル−イソチオウレア、 N、N−テトラメチレン−8−
メチル−イソチオウレア、N、N−ペンタメチレン−8
−メチル−イソチオウレア、N、N、N’、S−テトラ
メチル−イソチオウレア及びN、N−ジエチル−N’
、 S−ジメチル−イソチオウレア。
次の一般式■のインチオセミカルノ〈シト誘導体及びそ
の塩は出発物質として好ましく用いられる=2−メチル
−フェニル−8−)fルー、2−クロロ−フェニルS・
−メチル−13−クロロ−フェニル−s −7l−y−
ルー、2.6−ジクロロ−フェニル−8−メチル−12
,6−ツメチル−フェニル−S−メチル−12−メチル
−フェニル−N、S−ジメチル−12−クロロ−フェニ
ル−N、S−ジメチル−12,6−ツメチルーフエニル
ーN、S−ジメチル−12,6−ジクロロ−フェニル−
N。
の塩は出発物質として好ましく用いられる=2−メチル
−フェニル−8−)fルー、2−クロロ−フェニルS・
−メチル−13−クロロ−フェニル−s −7l−y−
ルー、2.6−ジクロロ−フェニル−8−メチル−12
,6−ツメチル−フェニル−S−メチル−12−メチル
−フェニル−N、S−ジメチル−12−クロロ−フェニ
ル−N、S−ジメチル−12,6−ツメチルーフエニル
ーN、S−ジメチル−12,6−ジクロロ−フェニル−
N。
S−ジメチル−イソチオセミカルバジド。
次の一般式■の第二アミン及びその塩は出発物質として
好ましく用いられる二ツメチルアミン、ジエチルアミン
、ピロリジン、ピペリジン、2−メチル−13−メチル
−ピペリジン、N−メチル−12,6−ツメチルー、N
−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン、モルホリン
、2−メチル−12,6−ジメチル−モルホリン、ヘキ
丈メチレ/イミ/。
好ましく用いられる二ツメチルアミン、ジエチルアミン
、ピロリジン、ピペリジン、2−メチル−13−メチル
−ピペリジン、N−メチル−12,6−ツメチルー、N
−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン、モルホリン
、2−メチル−12,6−ジメチル−モルホリン、ヘキ
丈メチレ/イミ/。
一般式■の1−フェニル−アミノグアニジ/誘導体はマ
ウス、ネコ、モルモット及びイヌにおいて高い抗不整脈
作用を示す。数種の試験において、投与量10−5.0
− I OOrng/ゆにおいて、この抗不整脈作用は
、非経口及び経′口投与の両方において著しく且つ安定
している。
ウス、ネコ、モルモット及びイヌにおいて高い抗不整脈
作用を示す。数種の試験において、投与量10−5.0
− I OOrng/ゆにおいて、この抗不整脈作用は
、非経口及び経′口投与の両方において著しく且つ安定
している。
抗不整脈作用を次の方法によって試験した:1、 マウ
スにおけるアコニチン誘発不整脈体重20〜25.9を
有する雄のマウスを、アコニチ75μ97に9を含有す
る注入液を用い毎分0.2mlの速度で連続的に投−与
することにより、該マウスに不整脈を誘発させた。試験
化合物を、注入開始前15分に腹腔内(腹腔に該化合物
を注入することにより)又は注入開始前60分に、経口
的に該化合物に投与した。不整脈出現時間を記録し、次
いで0.9%のI、A化ナトリウム溶液のみで予め処理
した、対照において得られた結果に関して、遅延のiR
−センティジを計算した( B、 Vargaftig
及びJ、L、 Co1g1et: EuropeanJ
、 of Pharmacol。
スにおけるアコニチン誘発不整脈体重20〜25.9を
有する雄のマウスを、アコニチ75μ97に9を含有す
る注入液を用い毎分0.2mlの速度で連続的に投−与
することにより、該マウスに不整脈を誘発させた。試験
化合物を、注入開始前15分に腹腔内(腹腔に該化合物
を注入することにより)又は注入開始前60分に、経口
的に該化合物に投与した。不整脈出現時間を記録し、次
いで0.9%のI、A化ナトリウム溶液のみで予め処理
した、対照において得られた結果に関して、遅延のiR
−センティジを計算した( B、 Vargaftig
及びJ、L、 Co1g1et: EuropeanJ
、 of Pharmacol。
6巻49〜55頁(196’9年) ; N、に、 D
adkar及びB、に、 Bbattachariya
: Arch、 Int、 Pharmacodyn。
adkar及びB、に、 Bbattachariya
: Arch、 Int、 Pharmacodyn。
212巻297〜301頁(1974年);D、U。
Nwagwu + T、L、 Holcslaw及びS
−J、5tobs:Arch、 Int、 Pharm
acodyn、 229巻219〜226頁(1977
年))。
−J、5tobs:Arch、 Int、 Pharm
acodyn、 229巻219〜226頁(1977
年))。
結果を第1表及び第2表に示す。1−(2,6−ツメチ
ルフエノキシ)−2−アミノゾロパン塩酸塩(メキシレ
チン)及び/又はキニジンを対照物質として適用した。
ルフエノキシ)−2−アミノゾロパン塩酸塩(メキシレ
チン)及び/又はキニジンを対照物質として適用した。
急性毒性値(LD5o)を、リッチフィールド及びウィ
ルコクソ/法(J。
ルコクソ/法(J。
PharmacolJ’;xp、Ther、 96巻9
9〜113貞(1949年))に従って計算した。
9〜113貞(1949年))に従って計算した。
以下金白
対りく化合物: 5
l−(2,6−10
ジメチル−25
フェノ千シ)−50
−2−アミノ 75
ゾロノやン。
、HCl
(ノチシレテン)
1 表 (絖 き)
+3.5 20
+7.7 20
+33 20 114
+83 20
+162 16
2、麻酔ネコにおける細動閾値の決定
クロロホルム−ウレタン麻酔下でネコの胸を開き、二極
刺直也憾を心にの上に固定し、次いで心厚を、細動平坦
化か観察出来るまで一流の強さを連続的に増加させな〆
ら、20H2の振動数をもって電気的に刺はした。この
−流の強さは動物の細動1−イμとみケした。試験化合
物を投与した後、細動I+J 1回のノ讐加tf1タ脈
内及び十二指j胎内(+ 、a、)投与で記録した(
5zekeres及びPapp : &per1men
talCarcNac Arrhythmias an
d AntlarrhythmlcDrugs 、アカ
デミツク プレス、ブタベスト、1971)。
刺直也憾を心にの上に固定し、次いで心厚を、細動平坦
化か観察出来るまで一流の強さを連続的に増加させな〆
ら、20H2の振動数をもって電気的に刺はした。この
−流の強さは動物の細動1−イμとみケした。試験化合
物を投与した後、細動I+J 1回のノ讐加tf1タ脈
内及び十二指j胎内(+ 、a、)投与で記録した(
5zekeres及びPapp : &per1men
talCarcNac Arrhythmias an
d AntlarrhythmlcDrugs 、アカ
デミツク プレス、ブタベスト、1971)。
以下余白
3、摘出した猷兎の心臓を用いて行ったIL気生理学的
試験 体重1〜2kgの雌雄のべ兎の心臓を摘出し、右心房及
び左心房並びに右心室の一部を用意し次いで栄養溶液を
満たした容器内に置いた。二極白金1を極(刺激電極及
びリードを極)を器官の小片上に乗せ、次いで電気的刺
#、闇値及びインパルスの伝達速度を測定した。鳴動な
無反応期を、最大駆動の頻匿に基づいて決定した。結果
はオシロスコープのスクリーンから読み取った( 8z
ek@re+m及びPmpp : Experimen
tal CardllLe Arrhythmias:
アカデミツクプレス、ブタペスト、1971 )。
試験 体重1〜2kgの雌雄のべ兎の心臓を摘出し、右心房及
び左心房並びに右心室の一部を用意し次いで栄養溶液を
満たした容器内に置いた。二極白金1を極(刺激電極及
びリードを極)を器官の小片上に乗せ、次いで電気的刺
#、闇値及びインパルスの伝達速度を測定した。鳴動な
無反応期を、最大駆動の頻匿に基づいて決定した。結果
はオシロスコープのスクリーンから読み取った( 8z
ek@re+m及びPmpp : Experimen
tal CardllLe Arrhythmias:
アカデミツクプレス、ブタペスト、1971 )。
本発明の化合物の一気生理学的活性は、1−(2−メチ
ルフェニル)−4,4−ジメチル−アミノグアニシン塩
酸塩(例1)の実施例に基づいて英証される0試験結果
を第5表に示す。
ルフェニル)−4,4−ジメチル−アミノグアニシン塩
酸塩(例1)の実施例に基づいて英証される0試験結果
を第5表に示す。
該表は以下の内容を示す。即ち丘心房及び右心¥の両方
における伝達時間は本開明の化合物により用量依存的に
蝙長され、このことはインパルス伝達の速度の減少を意
味する。それは奴大躯m頻度を減少させ、無反応期の延
長を示す・心房収給性は該化合物によシ適当に減少する
けれども、用量依存的である。
における伝達時間は本開明の化合物により用量依存的に
蝙長され、このことはインパルス伝達の速度の減少を意
味する。それは奴大躯m頻度を減少させ、無反応期の延
長を示す・心房収給性は該化合物によシ適当に減少する
けれども、用量依存的である。
以下余白
上記表から以下の内容は明らかである。即ち本発明の化
合物は現在適用されている1 −(2、6−ソメチルフ
エノキシ)−2−アミノノロ/4′/塩酸塩(メキシレ
チン)と比較し抗不整脈作用において同等であるか或い
は場合によっては更によυ優れている。付加的利点とし
て、本化合物は公知の抗不整脈薬を投与した場合一般に
現われる、好ましくない循環系副作用を有さない。即ち
該化合物は0.5〜4.0 myAyの投与量範囲にお
いて、無傷の胸を有する動物において又は麻酔した、永
久にカニユーレ挿入した動物において体循環における圧
力降下並びに肺循環における圧力増昇を減少させること
はない。該化合物の抗不整脈作用は、植物性神経系に影
響を与える他の作用を伴うことはない。即ち該化合物は
アルファーもしくはベーター−アドレナリン作動性遮断
作用を有さす、更に又アドレナリン作動性ニューロン遮
断もしくは副交換神経遮断作用をも有しない。
合物は現在適用されている1 −(2、6−ソメチルフ
エノキシ)−2−アミノノロ/4′/塩酸塩(メキシレ
チン)と比較し抗不整脈作用において同等であるか或い
は場合によっては更によυ優れている。付加的利点とし
て、本化合物は公知の抗不整脈薬を投与した場合一般に
現われる、好ましくない循環系副作用を有さない。即ち
該化合物は0.5〜4.0 myAyの投与量範囲にお
いて、無傷の胸を有する動物において又は麻酔した、永
久にカニユーレ挿入した動物において体循環における圧
力降下並びに肺循環における圧力増昇を減少させること
はない。該化合物の抗不整脈作用は、植物性神経系に影
響を与える他の作用を伴うことはない。即ち該化合物は
アルファーもしくはベーター−アドレナリン作動性遮断
作用を有さす、更に又アドレナリン作動性ニューロン遮
断もしくは副交換神経遮断作用をも有しない。
加えて、本化合物は重要な心臓保護効力を有し、即ち該
化合物の抗不整脈作用は又虚血必滅においても示される
。この心臓保護作用は、ジエチルアミノ−アセト−(2
,6−ジメチル)−アニリド(リドカイン)のその作用
よりも二倍より高い。
化合物の抗不整脈作用は又虚血必滅においても示される
。この心臓保護作用は、ジエチルアミノ−アセト−(2
,6−ジメチル)−アニリド(リドカイン)のその作用
よりも二倍より高い。
本発明の化合物は、当業者に公知の方法によシ医薬製造
において通常用いられる添加剤、担体及びビヒクルを適
用することによシ医薬製剤に変換出来る。
において通常用いられる添加剤、担体及びビヒクルを適
用することによシ医薬製剤に変換出来る。
体重約70kgの患者の治療に対しては日用琶75m9
が企図される。
が企図される。
次に実施例を示すがこれは本発明の範囲を限定するもの
ではない。
ではない。
(実施例)
例1
l−(2−メチルフェニル)−4,4−ジメチル−アミ
ノグアニジン塩酸塩 方法a、) 1.599 (0,01M)の2−メチル−フェニルヒ
ドラジン塩酸塩、3Inlの無水n−フン0ロノjノー
ルび1mJ(0,0125M )ツノメチル−シアナミ
ドの混合物を、連続的に攪拌し乍ら且り窒素気流中で1
30℃で5時間加熱する。0℃に冷却される。生成溶液
に、L5rulのヘキサンを滴下する。
ノグアニジン塩酸塩 方法a、) 1.599 (0,01M)の2−メチル−フェニルヒ
ドラジン塩酸塩、3Inlの無水n−フン0ロノjノー
ルび1mJ(0,0125M )ツノメチル−シアナミ
ドの混合物を、連続的に攪拌し乍ら且り窒素気流中で1
30℃で5時間加熱する。0℃に冷却される。生成溶液
に、L5rulのヘキサンを滴下する。
沈殿した白色生成物をガラスフィルターで濾過し、ヘキ
サン−エタノール4:1混合物で洗浄し次いで乾燥する
。収率:生成物1.45.!i+(63,4/#−セン
ト)、融点219〜221℃。
サン−エタノール4:1混合物で洗浄し次いで乾燥する
。収率:生成物1.45.!i+(63,4/#−セン
ト)、融点219〜221℃。
方法す、)
溶剤としてn−ブタノールを用いる以外は、方法a、)
のもとで記載した手順を適用する。収率:生成物1.3
3g(58,2パーセント)、融点219〜221℃。
のもとで記載した手順を適用する。収率:生成物1.3
3g(58,2パーセント)、融点219〜221℃。
方法c、)
溶剤としてシクロヘキサノールを用いる以外は、方法a
、) のもとで記載した手順を適用する。収率:生成物
1.37g(60,1)や−セント)、融点219〜2
21℃。
、) のもとで記載した手順を適用する。収率:生成物
1.37g(60,1)や−セント)、融点219〜2
21℃。
方法d、)
反応を溶剤なしで、溶融状態で110℃で行う以外は、
方法a、)のもとで記載した手順を適用する。得られた
溶融物をヘキサン−エタノール4:1混合物に懸濁させ
、次いで濾過し更に乾燥させる。収率:生成物1.28
155.9ノぐ一セント)、融点219〜221℃。
方法a、)のもとで記載した手順を適用する。得られた
溶融物をヘキサン−エタノール4:1混合物に懸濁させ
、次いで濾過し更に乾燥させる。収率:生成物1.28
155.9ノぐ一セント)、融点219〜221℃。
例2
l−(2,6−ジクロロフェニル)−4,4−ジメチル
−アミノグアニジン 2.6−シクロロフエニルヒドラジン3.54.@(0
,02M)、6mlの無水n−ゾCIA/−ル及び1.
56.j9 (0,022M )のツメチルシアナミド
の溶液を、連続撹拌下で更に窒素気流中130℃で5時
間加熱する。得られた溶液を0℃に冷却し、次いで60
rnlのヘキサンを滴下する。沈殿したベージュ色の生
成物をガラスフィルターで濾過し、ヘキサン−エタノー
ル9:1混合物で洗浄し、次いで乾燥させる。収率:1
−(2,6−ジクロロフェニル)−4,4−ジメチルー
アミノグアニジノ3.209C64,8ノや一セント)
、融点153〜154℃。
−アミノグアニジン 2.6−シクロロフエニルヒドラジン3.54.@(0
,02M)、6mlの無水n−ゾCIA/−ル及び1.
56.j9 (0,022M )のツメチルシアナミド
の溶液を、連続撹拌下で更に窒素気流中130℃で5時
間加熱する。得られた溶液を0℃に冷却し、次いで60
rnlのヘキサンを滴下する。沈殿したベージュ色の生
成物をガラスフィルターで濾過し、ヘキサン−エタノー
ル9:1混合物で洗浄し、次いで乾燥させる。収率:1
−(2,6−ジクロロフェニル)−4,4−ジメチルー
アミノグアニジノ3.209C64,8ノや一セント)
、融点153〜154℃。
塩酸塩の調・艮
上記塩基をエタノール10m1に溶解し、次いでエタノ
ールに溶解した飽和塩酸溶液10rrLlを室温で且つ
攪拌し乍ら前記溶液に滴下する。得られた懸濁液を70
℃に加熱し次いで室温で30分間攪拌する。黄色溶液を
40℃に冷却し次いでヘキサンf30mlを連続的にJ
lす拌し乍ら該溶液に添加する。
ールに溶解した飽和塩酸溶液10rrLlを室温で且つ
攪拌し乍ら前記溶液に滴下する。得られた懸濁液を70
℃に加熱し次いで室温で30分間攪拌する。黄色溶液を
40℃に冷却し次いでヘキサンf30mlを連続的にJ
lす拌し乍ら該溶液に添加する。
0℃に冷却後沈殿した白色生成物をガラスフィルターで
濾過し、次いでヘキサン−エタノール4:1混合物で洗
浄し更に乾燥させる。収率:3.59.161.5パー
セント)、融点255〜257℃。
濾過し、次いでヘキサン−エタノール4:1混合物で洗
浄し更に乾燥させる。収率:3.59.161.5パー
セント)、融点255〜257℃。
例3
l−(2−クロロフェニル)−4,4−ジエチルーアミ
ノグアニジノ塩酸塩 2−クロロ−フェニルヒドラノン2.14.9(0,0
15M)及びN、N−ジエチル−8−メチル−イソチオ
ウレアヨウ化水素塩4.11p(0,015M)の均質
混合物を、鷺素気流中110℃で連続的に溶i)1する
。溶融物を110℃で1時間攪拌し更に130℃で2時
間撹拌する。反応中メチルメルカプタンガスが放出され
る。ガス発生力り多丁したら、暗赤色の溶融物を室温に
冷却し。
ノグアニジノ塩酸塩 2−クロロ−フェニルヒドラノン2.14.9(0,0
15M)及びN、N−ジエチル−8−メチル−イソチオ
ウレアヨウ化水素塩4.11p(0,015M)の均質
混合物を、鷺素気流中110℃で連続的に溶i)1する
。溶融物を110℃で1時間攪拌し更に130℃で2時
間撹拌する。反応中メチルメルカプタンガスが放出され
る。ガス発生力り多丁したら、暗赤色の溶融物を室温に
冷却し。
固化した物質を水15mzに溶解し、溶液を0℃に冷却
し、この溶液のpi(を固体炭酸水素ナトリウムを用い
て8〜9に調節し、次いで沈殿したペーゾユ色の結晶を
ガラスフィルターで濾過し次いで0℃の温度の水で洗浄
する。フィルター上の該湿ill生成物を、室温でIN
塩酸25m1に溶解し、溶液を活性炭で脱色し、次いで
溶液減圧下で蒸発乾固する。蒸発残留物を無水熱エタノ
ール12m1K溶解し、次いで40〜50℃に冷却し、
更にヘキサン50m1を該溶液に添加する。沈殿した白
色結晶性の板状晶を0℃に冷却し、ガラスフィルターで
濾過し、ヘキサン及びエタノール4:1混合物で洗浄し
更に乾燥させる。収率: 2.55g(38,5パーセ
ント)、融点191.5〜192.5℃。
し、この溶液のpi(を固体炭酸水素ナトリウムを用い
て8〜9に調節し、次いで沈殿したペーゾユ色の結晶を
ガラスフィルターで濾過し次いで0℃の温度の水で洗浄
する。フィルター上の該湿ill生成物を、室温でIN
塩酸25m1に溶解し、溶液を活性炭で脱色し、次いで
溶液減圧下で蒸発乾固する。蒸発残留物を無水熱エタノ
ール12m1K溶解し、次いで40〜50℃に冷却し、
更にヘキサン50m1を該溶液に添加する。沈殿した白
色結晶性の板状晶を0℃に冷却し、ガラスフィルターで
濾過し、ヘキサン及びエタノール4:1混合物で洗浄し
更に乾燥させる。収率: 2.55g(38,5パーセ
ント)、融点191.5〜192.5℃。
例4
l−(2−メチルフェニル)−4,4−−、’エチルー
アミノグアニジン塩酸塩 新たに蒸留したジエチルアミン0.739 (0,01
M)を、10Inlのエタノールに溶解した1−(2−
メチルフェニル)−3−(S−メチル)−インチオセミ
カルバジドヨウ化水素塩3.23.9(0,OIM)の
溶液に添加し、次いで溶液を40℃で72時間攪拌する
。反応中メチルメルカプタンが発生ずる。反応の終りに
は、溶剤を減圧下で蒸発させ、残’n?物を水LOml
に溶解し、溶液を0℃に冷却し更にそのpl(を固体炭
酸水素す) IJウムを用いて8〜9に調節する。沈殿
したベージュ色の生成物をガラスフィルターで濾過し次
いで0℃の温度の水で洗浄する。ガラスフィルター上の
温調物質を室温でINN塩酸13m尺溶解し、溶液を活
性炭で脱色し更に減圧下で蒸発乾固する。蒸発残留物を
アセトン10ゴ及びエタノール2mlの熱混合慟中に溶
解し、濁った溶液を一過し、濾液を室温に冷却し更にエ
ーテル25m1を該溶液に添加する。
アミノグアニジン塩酸塩 新たに蒸留したジエチルアミン0.739 (0,01
M)を、10Inlのエタノールに溶解した1−(2−
メチルフェニル)−3−(S−メチル)−インチオセミ
カルバジドヨウ化水素塩3.23.9(0,OIM)の
溶液に添加し、次いで溶液を40℃で72時間攪拌する
。反応中メチルメルカプタンが発生ずる。反応の終りに
は、溶剤を減圧下で蒸発させ、残’n?物を水LOml
に溶解し、溶液を0℃に冷却し更にそのpl(を固体炭
酸水素す) IJウムを用いて8〜9に調節する。沈殿
したベージュ色の生成物をガラスフィルターで濾過し次
いで0℃の温度の水で洗浄する。ガラスフィルター上の
温調物質を室温でINN塩酸13m尺溶解し、溶液を活
性炭で脱色し更に減圧下で蒸発乾固する。蒸発残留物を
アセトン10ゴ及びエタノール2mlの熱混合慟中に溶
解し、濁った溶液を一過し、濾液を室温に冷却し更にエ
ーテル25m1を該溶液に添加する。
沈殿したペーノユ色の結晶をガラスフィルターで濾過し
次いで0℃に冷却し、エーテル−アセトン3:l混合物
で洗浄し次いで乾燥する。収率:0.95g(37パー
セント)、融点174〜176℃。
次いで0℃に冷却し、エーテル−アセトン3:l混合物
で洗浄し次いで乾燥する。収率:0.95g(37パー
セント)、融点174〜176℃。
例5〜54
例1〜4に記載した手順に従い第6表に示す化合物が調
製出来る。該表には化合物の融点及び収率も掲げる。
製出来る。該表には化合物の融点及び収率も掲げる。
以下jζ白
第1頁の続き
0発 明 者 アンドラス バツロ ハンガリー国。
ア、2
@発明者 マリア クハラ ハンガリー国。
o発 明 者 イストバン ニレケス ハンガリー国。
8
@発明者 ラスズロ スザトマリ ハンガリー国。
イ
0発 明 者 ラスズロ ヤスズリツ ハンガリー国。
ブダペスト 1114 ファドルス ウララブダペスト
1152.キニズシ ウッツア。
1152.キニズシ ウッツア。
ブダペスト 1089.テレシュ ウッツア。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式I: 1 2 (式中、R+ 、 R2およびR3は各々水素もしくは
ハログ/原子、Cアルキル、二)O) ト!7フル1〜
4 オロメチルもしくはC4〜4アルコキシ基を辰ゎし、R
4およびR5はC7〜4アルキル基を表わし、更にNR
’R5は1個又は2個の窒素原子又は窒素およびISl
素原子のいずれかを含有し更に所望にょ91個又は2個
のメチル、とドロキシメチル又はヒドロギシエチル基に
より置換されている、5員ないし7員の飽和複素環式基
を形成し、 R6およびR7は各々水素原子、直鎖もしくは分枝鎖の
CアルキルもしくはC2〜4アルケニル基1〜4 を表わす) で表わされる新規アミノグアニジン誘導体およびその久
桑として許容されPiる酸付加塩。 2.1−(2−メチルフェニル)−4、4−ジメチルア
ミノグアニジン塩酸塩でちる、特許請求の範囲第1.1
A記載のアミノグアニジン誘導体及びその医薬として許
容され得る酸付加塩。 3.1−(2,6−ジクooフエニル)−4゜4−ツメ
f /I−アミノグアニジン塩酸塩である、特許請求の
範囲第1項り;C載のアミノグアニジン、透2!)体及
びその医薬として許容され得る酸付加塩。 4.1−(2,6−ツメチルフエニル)−4゜4−ジメ
チルアミノグアニジン塩酸塩である、特許請求の範囲第
1項記載のアぐノグアニジン誘心体及びその医薬として
許容され得る酸付加塩。 5、有効成分として一般式■: 以下/a’v山 R2 (式中、R1、R2およびR3は各々もしくはハロゲン
Lf子、c、〜4アルキル、ニトロ、トリフルオロメチ
ルもしくはC4〜4アルコキシ基を表わし、R4および
R5はC4〜4アルキル基を表わし、史にNR’115
は1個又は2個の窒素原子又し1窒素および;酸素原子
のいずれかを含有し更にL′Jr望Vこより1個又は2
個のメチル、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチル基
により置換されている、5員ないし7はの両相複素環式
基を形成し、 R6およびRは各々水素原子、直鎖もしくは分枝鎖のC
4〜4アルキルもしくはC2〜4アルケニル基を表わす
) で表わされる少なくとも一種の化合物並びに通常の不活
性の、非毒性の固体もしくは液体担体、および/又は添
加剤を含有する、抗不整脈作用を有する医薬組成物。 6、一般式r: 1 R′ (式中、R”、R2およびR3は各々水素もしくはへロ
’r:y原子、”+ 、sアルキル、ニトロ、トリフル
オロメチルもしくはC4〜4アルコキシ基を表わし、R
4およびRはC1〜4アルキル基を表わし、更にNR’
R”は1個又は2個の窒素原子又は窒素および酸素原子
のいずれかを含有し更に所望により1個又は2個のメチ
ル、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチル基により置
換されている、5員ないし7員の飽和腹素項式基を形成
し、 R6およびRは各々水素原子、直鎖もしくは分枝鎖のC
1〜4アルキルもしくはC2〜4アルケニル基を表わす
) で表わされる新規アミノグアニジノ誘導体およびその医
薬として許容され得る酸付加塩の製造方法であって、 a・) 一般式■: 「11 R′ (式中、R’、R2,R3およびRは先に定義した意味
である) で表わされるフェニルヒドラジン誘導体又はその重付加
塩を、一般式1■: (式中、R4、R5は先に定義した意味である)で表わ
されるN、N−ジ置換シアナミド又は一般式■: (式中嘱 R4、R5又はNR’ R”およびR6は先
に定義した意味である) で表わされるイソチオウレア誘導体又はその酸付加塩の
いずれかと反応させるか、又は す、) 一般式V: 1 R′ (式中、R’ 、 R2,R3,R6およびR7は先に
定義した意味である) で衣わされるインチオセミカルパジ誘導体又はその酸付
加塩のいずれかを一般式■: ゝ5 (式中、R4、R5又はNR’R”は先に定義した意次
いで所望により一般式Iの遊離塩基を方法a、)又はす
、)によって得られたその塩から遊離させおよび/又は
医薬として許容され得る酸によりその酸付加塩に変換す
る、前記方法。 7、 主に抗不整脈作用を有する医薬組成物の製造方法
であって、一般式I(式中R1,R2,R3゜R、R、
R及びRは特許請求の範囲第1項において記載した意味
を有する)の一種又はそれ以上の化合物又はその医薬と
して許容され得る酸付加塩を、医薬製造において通常用
いられる担体、添加剤又は賦形礒と共に当業者に公知の
方法によりAJ川用物に変換することを%徴とする、前
記方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU834222A HU190639B (en) | 1983-12-12 | 1983-12-12 | Process for production of new aminoguanidin derivatives |
HU2251/4222/83 | 1983-12-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60178855A true JPS60178855A (ja) | 1985-09-12 |
JPH0226629B2 JPH0226629B2 (ja) | 1990-06-12 |
Family
ID=10967376
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59260996A Granted JPS60178855A (ja) | 1983-12-12 | 1984-12-12 | 新規なアミノグアニジン誘導体 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4731383A (ja) |
JP (1) | JPS60178855A (ja) |
KR (1) | KR870001105B1 (ja) |
AT (1) | AT394192B (ja) |
BE (1) | BE901239A (ja) |
BG (3) | BG44374A3 (ja) |
CA (1) | CA1237129A (ja) |
CH (1) | CH664955A5 (ja) |
DD (1) | DD228246A5 (ja) |
DE (1) | DE3445339A1 (ja) |
DK (1) | DK164155C (ja) |
FI (1) | FI79527C (ja) |
FR (1) | FR2556343B1 (ja) |
GB (1) | GB2151617B (ja) |
HU (1) | HU190639B (ja) |
IL (1) | IL73811A (ja) |
NL (1) | NL193539C (ja) |
NO (1) | NO159528C (ja) |
PL (2) | PL140594B1 (ja) |
SE (1) | SE462847B (ja) |
SU (2) | SU1340583A3 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5852009A (en) * | 1984-03-19 | 1998-12-22 | The Rockefeller University | Compositions, including pharmaceutical compositions, for inhibiting the advanced glycosylation of proteins, and therapeutic methods based thereon |
US5612332A (en) * | 1984-03-19 | 1997-03-18 | Alteon Inc. | Di- and triaminoguanidines, and methods of use |
FR2669927B1 (fr) * | 1990-11-29 | 1994-04-08 | Adir Cie | Nouveaux derives de guanidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5424449A (en) * | 1994-10-28 | 1995-06-13 | Olin Corporation | Process for the preparation of 5-aminotetrazole |
US5850840A (en) * | 1995-11-15 | 1998-12-22 | Alteon Inc. | Methods for measurement and treatment predicated on the presence of advanced glycosylation endproducts in tobacco and its combustion byproducts |
US5877217A (en) * | 1995-12-26 | 1999-03-02 | Alteon Inc. | N-acylaminoalkyl-hydrazinecarboximidamides |
US6110968A (en) * | 1995-12-26 | 2000-08-29 | The Picower Institute For Medical Research | Methods for treatment predicated on the presence of advanced glycosylation endproducts in tobacco and its combustion byproducts |
RU2201933C2 (ru) * | 1997-04-01 | 2003-04-10 | Биохеми Гезельшафт Мбх | Антибактериальные замещенные 7-ациламино-3-(метилгидразоно)метилцефалоспорины, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе, промежуточные соединения и способ лечения заболеваний, вызванных микроорганизмами |
US20020115852A1 (en) | 1997-04-01 | 2002-08-22 | Gerd Ascher | Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates |
AT405180B (de) * | 1997-04-01 | 1999-06-25 | Biochemie Gmbh | Neue derivate von substituierten 3-cephem-4-carbonsäurederivaten und verfahren zu deren herstellung |
FR2771409B1 (fr) * | 1997-11-21 | 2000-01-14 | Oreal | Nouveaux composes azoiques, utilisation pour la teinture, compositions les contenant et procedes de teinture |
US6883592B2 (en) | 1998-11-04 | 2005-04-26 | Zalman Tech Co., Ltd. | Heatsink for electronic component |
US7180758B2 (en) | 1999-07-22 | 2007-02-20 | Mks Instruments, Inc. | Class E amplifier with inductive clamp |
FR2804428B1 (fr) * | 2000-01-27 | 2002-03-22 | Oreal | Nouvelles bases d'oxydation a chaine guanidine, leur procede de preparation, leur utilisation pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques, compositions tinctoriales et procedes de teinture |
ITRM20020625A1 (it) * | 2002-12-17 | 2004-06-18 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati di guanidine variamente sostituite, loro uso come medicamenti ad attivita' antidiabetica e/o antiobesita'. |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE663481A (ja) * | 1964-05-05 | |||
GB1274668A (en) * | 1968-06-10 | 1972-05-17 | Ici Ltd | Pesticidal compositions comprising aminoguanidines |
DE1768867C3 (de) * | 1968-07-09 | 1973-12-20 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Aminoguanidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
US3803324A (en) * | 1968-07-09 | 1974-04-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Amino-guanidine derivatives useful for regulating blood pressure |
DE1939738A1 (de) * | 1969-08-05 | 1971-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Aminoguanidine und Verfahren zur Herstellung derselben |
NL7315350A (nl) * | 1973-11-09 | 1975-05-13 | Akzo Nv | Nieuwe aminoguanidine verbindingen. |
-
1983
- 1983-12-12 HU HU834222A patent/HU190639B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-07 CH CH5830/84A patent/CH664955A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-10 BE BE1/11150A patent/BE901239A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-12-11 AT AT0392384A patent/AT394192B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 IL IL73811A patent/IL73811A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 FR FR8418973A patent/FR2556343B1/fr not_active Expired
- 1984-12-12 PL PL1984250892A patent/PL140594B1/pl unknown
- 1984-12-12 SU SU843825601A patent/SU1340583A3/ru active
- 1984-12-12 DE DE19843445339 patent/DE3445339A1/de active Granted
- 1984-12-12 FI FI844909A patent/FI79527C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 DK DK595484A patent/DK164155C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 DD DD84270673A patent/DD228246A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 KR KR1019840007861A patent/KR870001105B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 BG BG8676657A patent/BG44374A3/xx unknown
- 1984-12-12 JP JP59260996A patent/JPS60178855A/ja active Granted
- 1984-12-12 SE SE8406302A patent/SE462847B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 CA CA000469862A patent/CA1237129A/en not_active Expired
- 1984-12-12 NO NO844978A patent/NO159528C/no unknown
- 1984-12-12 BG BG8467888A patent/BG42355A3/xx unknown
- 1984-12-12 NL NL8403779A patent/NL193539C/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 GB GB08431312A patent/GB2151617B/en not_active Expired
- 1984-12-12 PL PL1984255440A patent/PL142626B1/pl unknown
-
1985
- 1985-10-28 SU SU853969348A patent/SU1498383A3/ru active
-
1986
- 1986-10-29 US US06/925,489 patent/US4731383A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-02-08 BG BG98442A patent/BG60757B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS60178855A (ja) | 新規なアミノグアニジン誘導体 | |
EP0113778B1 (en) | Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives useful as antiarrhythmic agents | |
US4673675A (en) | 1-(2-pyridyl) 4-cycloalkylmethyl piperazines having cardiotropic activity | |
HU191566B (en) | Process for preparing 5-amino-6-/substituted phenyl/-2,3-dihydro-3-imino-2-alkyl-1,2,4-triazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compunds as active substances | |
JPS587629B2 (ja) | プロパノ−ルアミンユウドウタイ | |
SU828967A3 (ru) | Способ получени гуанидиновых производныхили иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй,или иХ КОМплЕКСОВ C НЕОРгАНичЕСКиМиСОл Ми МЕТАллОВ | |
US4921856A (en) | Dihydropyridazinone derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
PL172933B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3(2H)-pirydazononu PL | |
US3752823A (en) | N alkyl tetrahydrocarbazoles | |
JP3083544B2 (ja) | 心疾患を予防または治療する薬剤 | |
JPH0140026B2 (ja) | ||
US4367239A (en) | Nitrosourea derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation | |
SU810080A3 (ru) | Способ получени производных дибензо/ / /1,3,6/ диОКСАзОциНАили иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй | |
US4384140A (en) | 2-Chloroethyl urea derivatives | |
DK162841B (da) | N-(3-nitro-4-quinolyl)-4-karboxamidiner, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser | |
US3683023A (en) | Amino-guanidine derivatives | |
HU196069B (en) | Process for production of 8-/dihydropiridil-carbamoiloxi-methil/-ergolines and medical compounds containing these compositions | |
SU1590041A3 (ru) | Способ получени производных 1,4-дигидропиридина | |
HU194847B (en) | Process for producing 1-/acetyl-amino-phenyl/-2-amino-propanone derivatives and salts and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
BRPI0607547A2 (pt) | uso de compostos, compostos, composição farmacêutica, e, método de preparar a mesma | |
US4713390A (en) | Sulfurated hydantoin derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
US4922021A (en) | New alkylene diamine derivatives | |
US3919202A (en) | 3-(Substituted amino)-1H-isoindoles | |
US2810725A (en) | Pyridoxal derivatives of isonicotinic acid hydrazide | |
JPH0558633B2 (ja) |