AT394192B - Verfahren zur herstellung neuer substituierter aminoguanidin-derivate - Google Patents
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Description
AT 394 192 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminoguanidin-Derivate 1
NR n<
II /K ,(1) N-NH-C-NxRr 1 7 3 worin, R1, R* und RJ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Nitro-, Trifluormethyl- oder Alkoxysruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R^ und R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, weiterhin kann NR^R-’eine 5- bis 7-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit entweder ein oder zwei N-Atomen, oder einem N-Atom und einem Sauerstoffatom bilden, die gewünschtenfalls mit einer oder mit zwei Methylgruppen, einer Hydroxymethylgruppe oder Hydroxyethylgruppe substituiert ist, und R^ und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen bedeuten, und ihrer therapeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
Mehrere Aminoguanidin-Derivate sind aus der Fachliteratur bekannt. Die 1-Aryloxy-alkyl-aminoguanidin-Derivate sind adrenerge Neuronblocker [J. Med. Chem. Iß, 391 (1967)], die 1,1-Dialkyl-aminoguanidin-Derivate sind Pesticide (Südafrikanische Patentanmeldung Nr. 69 03 667), die 1-Phenylalkyl-aminoguanidine [Niederländischer Patentantrag No. 6 505 684 und J. Med. Chem. 12, 1051 (1970)], 4-Phenylaminoguanidin (Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 452 691 und US Patent Nr. 4 101 675) und l-Phenyl-4-monoalkyl-aminoguanidine (Südafrikanische Patentanmeldung Nr. 69 04 823) sind blutdrucksenkende Mittel.
Die chemische Struktur der erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindung (I) - l-Phenyl-4,4-disubstituierte-aminoguanidin-Derivate - ist unterschiedlich von den bekannten 1-Phenyl-aminoguanidin-Derivate, und sie haben wertvolle biologische Eigenschaften, indem sie die Rhythmusstörungen des Herzens beheben, also antiarrhythmische Aktivität ausüben.
Die Verbindungen (I) werden erfindungsgemäß folgendermaßen hergestellt:
a) Ein Phenylhydrazin-Derivat II R* R:
N-NH,
R1 R 1 9 *2 7 worin R , R , R und R' die obige Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz davon, wird entweder mit einem Ν,Ν-disubstituierten Cyanamid ΠΙ
NC-N /
R
.(HD
worin R^, R^ bzw. NR^R^ die obige Bedeutung haben, oder mit einem Isothiokarbamid-Derivat IV ,(IV) ch,s-c-n(r« -2-
AT 394 192 B worin R4, bzw. NR%^ und die obige Bedeutung haben, oder mit einem Säureadditionssalz davon, umgesetzt; oder
b) ein Isothiosemicarbazid V
.00
worin R1, R2, R3, R6 und R7 die obige Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz davon, wird mit einem sekundären Amin VI HN<J?f '(VI) worin R4, R^ bzw. NR4R^ die obige Bedeutung haben, oder mit einem Säureadditionssalz davon, umgesetzt, und falls erwünscht, wird die freie Base der allgemeinen Formel (I) aus ihrem Salz freigesetzt und/oder in ein therapeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt.
Von der allgemeinen Formel (I) sind auch die T-automeren der obigen Verbindungen sowie Gemische derselben umfaßt.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der erfindungsgemäßen Methodea) wird 1,0 M des Phenylhydrazin-Derivates (Π) oder sein Salz, vorzugsweise sein Hydrohalogenid, mit 1,1 -1,25 M des Cyanamid-Derivates (ΠΙ), oder mit 1,0 M des Isothiokaibamid-Derivates (IV) oder mit seinem Salz, vorzugsweise seinem Hydrohalogenid, in einem inerten Lösungsmittel, in einem Temperaturbereich von 80 bis 160 °C, vorzugsweise zwischen 90 und 130 °C, unter Stickstoffgas umgesetzt. Cyclohexanol, gerade oder verzweigte aliphatische Alkohole mit 2 bis 6 C-Atomen, z. B. Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Amylalkohol und Hexylalkohol, sind bevorzugte Lösungsmittel der Reaktion. Gemäß dem angewandten Lösungsmittel und der benützten Temperatur kann die Reaktionszeit 3 bis 72 Stunden betragen.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der erfindungsgemäßen Methode a.) werden die Ausgangsmaterialien in Stickstoff-Atmosphäre vorzugsweise zwischen 100 und 130 °C geschmolzen. In der Reaktion der Verbindungen (Π) und (IV) werden die Ausgangsstoffe vorsichtig bei 110 °C unter Stickstoff geschmolzen, und die Schmelze wird mehrere Stunden lang bei 130 °C gerührt. Da während der Kondensationsreaktion Methylmercaptangas gebildet wird, kann das Ende der Reaktion durch das Ausbleiben der Gasbildung bemerkt werden. In der Reaktion der Verbindungen (II) und (III) kann das Ablaufen der Reaktion mit Dünnschichtchromatographie verfolgt werden.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der erfindungsgemäßen Methode b.) wird entweder 1M eines Thiosemicarbazid-Salzes (V), vorzugsweise sein Hydrobromid oder Hydroiodid, mit 1M eines sekundären Amins (VI), oder 1M eines Thiosemicarbazids (V) mit einem Salz des sekundären Amins (VI), vorzugsweise mit seinem Hydrochlorid, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, in einem Temperaturbereich von 20-130 °C, 3-72 Stunden lang umgesetzt. Die Lösungsmittel können vorzugsweise dieselben sein, die bei Methode a.) angegeben wurden. Die Reaktionstemperatur der Schmelzreaktion, die in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgefuhrt wird, ist vorzugsweise 110-130 °C. Das Ende der Reaktion kann durch das Ausbleiben der Methylmercaptangasbildung bemerkt werden.
In der Reaktion, die entweder mittels Methode a.) oder b.) im Lösungsmittel durchgeführt wird, fällt das Produkt meistens aus dem Reaktionsgemisch beim Kühlen aus, und kann abfiltriert werden. In jenen Fällen, wo das Produkt beim Kühlen nicht aus dem Gemisch präzipitiert, kann seine Präzipitation mit der Zugabe von Hexan, Äther oder Aceton eingeleitet werden. In der Schmelzreaktion wird die abgekühlte Schmelze in Äthanol gelöst, der unlösbare Teil abfiltriert, und das Produkt wird aus dem Filtrat mittels Zugabe von Hexan, Äther oder Aceton ausgefällt. Das Rohprodukt wird ähnlicherweise gereinigt
Falls das Ausgangsmaterial in Form seines Säureadditionssalzes eingesetzt wird, entsteht während der Reaktion -3-
AT394 192 B das Säureadditionssalz des Endproduktes. Daraus kann die freie Base mittels Zugabe einer anorganischen oder organischen Base, vorzugsweise festen Natriumhydrokarbonats oder wäßrigen Triäthylamins, freigesetzt werden. Falls erwünscht, kann die Base mittels einer entsprechenden organischen oder anorganischen Säure in ein anderes Säureadditionssalz überführt werden.
Die Ausgangsmaterialien (II), (ΠΙ), (IV), (V) und (VI) sowie ihre Herstellungsverfahren sind aus der Fachliteratur bekannt [J. Am. Chem. Soc. Si, 4678 (1959); American Chem. J.42.23: Zeitschrift für Elektrochemie 22, 342; J. Am. Chem. Soc. 22.4699 (1950)].
In dem erfindungsgemäßen Verfahren werden vorzugsweise folgende Ausgangs-Phenylhydrazine (II) oder ihre Salzeeingesetzt: Phenylhydrazin, 2-Methyl-, 4-Methyl-, 2-Chlor-, 3-Chlor-,4-Chlor-, 2-Trifluormethyl-, 3-Trifluor-methyl-, 2-Methoxy-, 2,3-Dimethyl-, 2,4-Dimethyl-, 2,5-Dimethyl-, 2,6-Dimethyl-, 2-Methyl-6-äthyl-, 2,4,6-Trimethyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methoxy-, 3,4-Dimethoxy- und4-Nitrophenylhydrazin sowie α-Methyl-, a-Isopropyl- und a-Allyl-phenylhydrazin.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren werden vorzugsweise folgende Ν,Ν-disubstituierte Cyanamide (ΙΠ) als Ausgangsmaterialien angewandt: Dimethyl-cyanamid,Diäthyl-cyanamid, 1-Cyano-pyrrolidin, 1-Cyano-piperidin, l-Cyano-2-methyl-, l-Cyano-3-methyl-piperidin, 4-Cyano-l-methyl-, 4-Cyano-2,6-dimethyl-, 4-Cyano-l-(2-hydroxyäthyl)-piperazin, 4-Cyano-, 4-Cyano-2-methyl-, 4-Cyano-2,6-dimethyl-morpholin und 1-Cyano-hexahydro-azepin.
Folgende S-Methyl-isothiokarbamide (IV) und ihre Salze können vorzugsweise als Ausgangsstoffe eingesetzt werden: N,N,S-Trimethyl-iso-thiokarbamid,N,N-Diäthyl-S-methyl-isothiokarbainid,N,N-tetramethylen-S-methyl-isothiokarbamid, Ν,Ν-Pentamethylen-S-methyl-isothiokarbamid, N,N,N’,S-Tetramethyl-iso-thiokarbamid und NJi-Diäthyl-N’.S-dimethyl-isothiokarbamid.
Folgende Isothiosemicarbazid-Derivate (V) und ihre Salze können vorzugsweise als Ausgangsstoffe eingesetzt werden: 2-Methyl-phenyl-S-methyl-, 2-Chlor-phenyl-S-methyl-, 3-Chlor-phenyl-S-methyl-, 2,6-Dichlor-phenyl-S-methyl-,2,6-Dimethyl-phenyl-S-methyl-,2-Methyl-phenyl-N,S-dimethyl-,2-Chlor-phenyl-N,S-dimeÜiyl-,2,6-Di-methyl-phenyl-N,S -dimethyl-, 2,6-Dichlor-phenyl-N,S -dimeüiyl-isothiosemicarbazid.
Folgende sekundäre Amine (VI) und ihre Salze können vorzugsweise als Ausgangsstoffe angewandt werden: Dimethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, 2-Methyl-, 3-Methyl-piperidin, N-Methyl-, 2,6-Dimethyl-, N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin, Morpholin, 2-Methyl-, 2,6-Dimethyl-morpholin und Hexamethylenimin.
Die neuen Verbindungen (I) verfügen über wertvolle antianhythmische Wirkung in der Maus, Katze, Meerschweinchen und Hund. In einer Reihe von Tests, in Dosen von 10-50-100 mg/kg, erwies sich diese antianhythmische Aktivität als signifikant und stabil sowohl bei parenteraler wie auch bei peroraler Verabreichung.
Die antiarrhythmische Wirkung wurde mit folgenden Methoden getestet: 1. Aconitinanhvthmie bei Mäusen
Bei männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht von20-25 g wurde mit einer kontinuierlichen Aconitininfusion, deren Geschwindigkeit 0.2 ml/min und Konzentration 5 pg/kg betrugen, Arrhythmie hervorgerufen. Das Test-material wurde intraperitoneal (in die Bauchhöhle injiziert) 15 Minuten, peroral 60 Minuten vor dem Beginn der Infusion verabreicht. Der Zeitpunkt des Auftritts der Arrhythmie bzw. die Verzögerung des Auftritts im Vergleich zu den mit 0.9 %-iger Natriumchoridlösung vorbehandelten Kontrolltieren wurde gemessen und in Prozent ausgedrückt [B. Vargaftig und J. L. Coignet: European J. of Pharmacology & 49-55 (1969); N. K. Dadkar und B. K. Bhattachariya: Aich. Int. Pharacodyn. 212.297-301 (1974); D. U. Nwagwu, T. L. Holcslaw und S. J. Stohs: Aich. Int. Pharmacodyn. 229.219-226 (1977)].
Die Ergebnisse wurden in Tabellen 1 und 2 zusammengefaßt. Als Vergleichsstoffe wurden l-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-2-aminopropan-hydrochlorid (Mexiletin) und/oder Chinidin eingesetzt. Die akuten Toxizitätswerte (LD50) wurden mit der Methode von Litchfield und Wilcoxon [J. Pharmacol. Exp. Ther. 2$, 99-113 (1949)] berechnet. -4-
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Tabelle I
Untersuchung der antiarrhvthmischen Wirkung hei Aconitinarrhvthmie an narkotisierten Mäusen bei intraperitonealer Verabreichung des Testmaterials
Verbindung Dosis Verzögerung Zahl der LD50
Beispiel mg/kg des Auftritts Tiere mg/kg
No. der Arrhythmie n i. p. 1 25 +164 18 50 +174 18 81 2 25 + 79 16 50 +156 16 73 3 10 +108 12 20 + 68* 12 4 5 + 28 5 10 + 77* 9 5 25 + 113 20 50 +155 20 130 6 50 +114 6 25 + 50 10 50 +128 20 5 + 32 6 10 +110* 7 7 8 9 50 +171 12 15 50 + 67 6 -5-
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Tabelle I (Fortsetzung1)
Untersuchung der antiarrhvthmischen Wirkung bei Aconitinarrhvthmie an narkotisierten Mäusen bei intraneritonealer Verabreichung des Testmaterials
Verbindung Dosis Verzögerung Zahl der LD50
Beispiel mg/kg des Auftritts Tiere mg/kg
No. der Arrhythmie n i. p. 25 +110 6 21 50 + 86** 9 22 50 +100 20
Referenz: 5 + 3.5 20 l-(2,6-Di- 10 + 7.7 20 methyl-phen- 25 + 33 20 114 oxy)-2-ami- 50 + 83 20 nopropan.HCl 75 +162 16 (Mexiletin) * Die Verbindung ist in höherer Dosis toxisch ** Die Verbindung ist in höherer Dosis toxisch und verursacht Bradycardie.
Tabelle 2
Untersuchung der antiarrhvthmischen Wirkung bei Aconitinarrhvthmie an narkotisierten Mäusen bei neroraler Verabreichung des Testmaterials
Verbindung Beispiel No. Dosis mg/kg Verzögerung des Auftritts der Arrhythmie % Zahl der Tiere n LD50 mg/kg i. p. 50 +102 5 1 203 100 +197 14 25 + 39 15 2 50 + 71 5 220 100 +150 5 -6-
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Tabelle 2 (Fortsetzung)
Untersuchung der antiarrhvthmischen Wirkung bei Aconitinarrhvthmie an narkotisierten Mäusen bei neroraler Verabreichung des Testmaterials
Verbindung Beispiel No. Dosis mg/kg Verzögerung des Auftritts der Arrhythmie % Zahl der Tiere n LD50 mg/kg i.p. 5 100 +111 20 400 6 100 + 70 6 50 + 54 6 7 100 +137 8 18 100 + 74 6 Referenz: 100 + 93 20 390 Mexiletin 2. Messung der Fihrillationsschwelle bei narkotisierten Katzen
Auf das Herz einer Katze, deren Brustkorb unter einer Chloralose-Urethannarkose geöffnet wurde, wurde eine bipolare Elektrode genäht, womit bei steigender S tromstäike elektrische Reize mit einer Frequenz von 20 Hz gegeben wurde, bis sich im Herz das Fibrilloflattem einstellte. Diese Stromstärke wurde als Fibrillationsschwelle des Tieres betrachtet, und untersucht, wie weit die bekannten Antiarrhythmika bzw. die neuen Verbindungen diesen Wert bei intravenöser (i. v.), bzw. intraduodenaler (i. d.) Verabreichung erhöhen (Szekeres und Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias and Antiarrhythmic Drugs, Akad6miai Kiado, Budapest, 1971).
Die gemessenen Werte sind in Tabellen 3 und 4 zusammengefaßt. -7-
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Tabelle 3
Wirkung der untersuchten Verbindungen auf die Fibrillationsschwelle in narkotisierten Katzen nach intravenöser Verabreichung
Verbindung Dosis Prozentuelle Änderung in der Fibrillationsschwelle Beispiel mg/kg 2 min 10 min 20 min Nr. i. v. nach der Behandlung 0.5 + 18.75 + 40.75 + 37.6 1.0 + 35.2 + 55.2 + 48.4 5 2.0 +101.1 + 93.0 + 94.15 4.0 +153.3 +125.65 +124.0 8.0 +392.8 +354.5 +310.25 2.0 +130.6 +149.0 +163.3 11 4.0 +176.0 +328.0 +316.0
Mexiletin 10.0 - +161.2 + 92.0 (Es folgt Tabelle 4) -8-
8AT 394 192 B
CO cs* CO m cs’ cs + in o ö O o\ o 00
CS CO 00 CO + 13s ’S v £ cs § c δ o o * x: o £ O *9 « W) £ 9 S T3 JB o E ® Im o Ό M bS <D •e c <
<ü CO u* <D •o J= 8 O C B S 3 B inS + CO 8 f—H + 00 in o + 8 mH + 00 a\ mH + »H + 00 mH mH + in mH mH + 00 00 + m Os + 00 © cs cs
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Tabelle 4 •c X) Uh 0 «—* Ό «4-1 §s bi £ 9 T3 C € ;>1 X o 9 2 fi Ό U 3 _ o m o cs o
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in mH o cs m cs
o CO
m CO 9-
AT 394 192 B 3. Elektrophvsiologische Messungen am isolierten Kaninchenherzen
Rechte und linke Herzlappen bzw. ein Streifen der rechten Kammer des Herzens von Kaninchen beiden Geschlechts und mit einem Gewicht von 1-2 kg wurden präpariert und in ein Organbad gelegt, das die Nährlösung enthielt. Mit Hilfe von bipolaren ableitenden und reizenden Platinelektroden wurden die elektrische Reizschwelle, die Reizleitungsgeschwindigkeit sowie mit Hilfe der maximalen Antriebsfrequenz die effektive refraktöre Periode gemessen. Die Ergebnisse wurden vom Bildschirm eines Oszilloskops abgelesen (Szekeres und Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias, Akad6miai Kiadd, Budapest. 1971).
Die Untersuchungsergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die elektrophysiologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde am Beispiel von l-(2-Methyl-phenyl)-4,4-dimethyl-aminoguanidin-hydrochlorid (Beispiel 1) demonstriert.
Die Tabelle zeigt, daß die Reizleitungszeit sowohl in dem linken Herzlappen wie in der rechten Kammer dosisabhängig durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verlängert wurde, was die Verringerung der Reizleitungsgeschwindigkeitbedeutet. Die Verbindung verringert diemaximale Antriebsfrequenz, was die Verlängerung der refraktären Periode mit sich zieht. Die atriale Kontraktilität wird obzwar dosisabhängig, doch nur wenig von der Verbindung verringert.
Tabelle 5
Elektronhvsiologische Wirkung im isolierten Kaninchenherzen
Versuchs- Verbindung 0.25 mg/1 0.5mg/l 1.0mg/l 2.0mg/l 4.0mg/l 8.0mg/l
Parameter Beispiel Prozentuelle Dosis-Wirkung-Verhältnisse in der rechten Kammer n = 4
Nr. Änderung der 1 +0.2 +3.31 +14.85 +36.75 +52.45 +77.82 Leitungszeit Mexiletin +11 Änderung der 1 0 -1.43 + 5.42 +20.6 +23.6 +35.8 elektrischen Reizschwelle Mexiletin + 6 Änderung der max. 1 -0.88 -0.38 -1.82 -10.33 -17.43 -36.8 Antriebs- Mexiletin -28 frequenz -10-
AT 394 192 B
Tabelle 5 (Fortsetzung)
Elektrophvsiologische Wirkung im isolierten Kaninchenherzen
Versuchs parameter Verbindung Beispiel Nr. 0.25 mg/1 0.5 mg/1 1.0mg/l 2.0mg/l 4.0mg/I Prozentuelle Dosis-Wiikung-Verhältnisse im linken Herzlappen 8.0 mg/1 n = 4 Änderung der Leitungszeit 1 Mexiletin +0.54 +8.66 +12.55 +28.42 +24 +47.87 +114.03 Änderung der elektrischen Reizschwelle 1 i Mexiletin 0 -1.82 -11.8 +30.84 36 +43.4 + 83.9 Änderung der max. Antriebs-ffequenz 1 Mexiletin -0.08 -0.98 - 9.21 -17.09 -32 -28.82 - 59.1 Kontraktilität 1 -2.61 -7.57 -15.5 -18.12 -27.08 - 37.92
Aus den Tabellen ist ersichtlich, daß die Wirkung einiger erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen die Wirkung des gegenwärtig im Handel befindlichen Antiarrhythmikums - l-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-2-amino-propan-hydrochlorid (Mexiletin) - übertrifft und gleichzeitig keine - für die bekannten antiarrhytmischen Mittel im allgemeinen typischen - nachteiligen Nebenwirkungen auf den Kreislauf ausüben, so werden keine Druckabnahme im großen Blutkreislauf, kein Druckanstieg im kleinen Blutkreislauf, und keine Bradycardia in Tieren mit intaktem Brustkorb, oder in nicht narkotisierten, permanent kanülierten Tieren, in einem Dosisbereich von 0.5 - 4.0 mg/kg verursacht. Außerdem üben sie keine Wirkung auf das vegetative Nervensystem aus, also haben die Verbindungen weder a- oder ß-adrenergblocker noch adrenerge neuronblocker oder parasympatholytische Aktivität.
Die neuen Verbindungen besitzen außerdem eine signifikante kardioprotektive Wirkung, ihre antiarrhythmische Aktivität wird selbst im ischämischen Herzen ausgeübt. Diese kardioprotektive Aktivität ist das dreifache des Diäthylamino-acet-(2,6-dimethyl)-anilids (Lidocain).
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können zusammen mit pharmazeutischen Hilfstoffen, mit üblichen, an sich bekannten Methoden zu pharmazeutischen Fertigprodukten verarbeitet werden. Für therapeutische Zwecke wird aus den neuen Verbindungen eine tägliche Humandosis von 75 mg/70 kg Körpergewicht vorgesehen.
Die Erfindung wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1: l-f2-Methvl-phenvfi-4.4-dimethvl-aminoguanidin-hvdrochlorid:
Methode a.)
Ein Gemisch von 1.59 g (0.01 M) 2-Methyl-phenyl-hydrazin-hydrochlorid, 3 ml abs. n-Propanol und 1 ml (0.0125 m) Dimethyl-cyanamid wird unter Stickstoff, bei 130 eC 5 Stunden lang gerührt, dann wird die Lösung auf 0 °C gekühlt und portionsweise mit 15 ml Hexan versetzt Der ausgeschiedene weiße Niederschlag wird auf einem -11-
AT 394 192 B
Glasfilter filtriert, mit einem 4:1 Gemisch von Hexan-Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1.45 g (63.4 %), Schmelzpunkt: 219-221 °C.
Das unter Methode a.) beschriebene Verfahren wird eingesetzt mit dem Unterschied, daß als Lösungsmittel n-Butanol benützt wird.
Ausbeute: 1.33 g (58.2 %), Schmelzpunkt: 219-221 °C.
Methode c.l
Das unter Methode a.) beschriebene Verfahren wird eingesetzt mit dem Unterschied, daß als Lösungsmittel Cyclohexanol benützt wird.
Ausbeute: 1.37 g (60.1 %), Schmelzpunkt: 219-221 °C.
Methode d.)
Das unter Methode a.) beschriebene Verfahren wild eingesetzt mit dem Unterschied, daß die Reaktion ohne Lösungsmittel, bei 110 °C, in Schmelze durchgeführt wird. Die erhaltene Schmelze wird in einem 4:1 Gemisch von Hexan und Äthanol suspendiert, filtriert und getrocknet.
Ausbeute: 1.28 g (55.9 %), Schmelzpunkt: 219-221 °C.
Beispiel 2: l-f2.6-Dichlor-phenvQ-4-4-dimethvl-aminoguanidin:
Eine Lösung von 3.54 g (0.02 M) 2,6-Dichlorphenylhydrazin, 6 ml abs. n-Propanol und 1.56 g (0.022 M) Dimethyl-cyanamid werden bei 130 °C, unter Stickstoffgas 5 Stunden lang gerührt, dann wird die Lösung auf 0 °C gekühlt und portionsweise mit 60 ml Hexan versetzt. Das ausgeschiedene, beige-farbige Produkt wird auf einem Glasfilter filtriert, mit einem 9:1 Gemisch von Hexan und Äthanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3.20 g (64.8 %), Schmelzpunkt: 153-154 °C.
Herstellung des Hydrochlorids
Die oben erhaltene Base wird in 10 ml Äthanol gelöst, dann bei Raumtemperatur und bei ständigem Rühren tropfenweise mit 10 ml, mit HCl gesättigter Äthanollösung versetzt. Diese Suspension wird bei 70 °C 30 Minuten lang gerührt. Die gelbe Lösung wird auf 40 °C abgekühlt und unter Rühren mit 80 ml Hexan vermischt. Das ausgeschiedene weiße Produkt wird auf 0 °C gekühlt und nachfolgend auf einem Glasfilter filtriert, mit einem 4:1 Gemisch von Hexan-Äthanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3.59 g (61.5 %), Schmelzpunkt: 255-257 °C.
Beispiel 3: l-(2-Chlor-phenvD-4.4-diäthvl-aminoguanidin-hvdrochlorid:
Ein homogenisiertes Gemisch von 2.14 g (0.015 M) 2-Chlor-phenylhydrazin und4.11 g (0.015 M) N,N-Diäthyl-S-methyl-isothiokarbamid-hydroiodid wird vorsichtig bei 110 °C unter Stickstoffgas geschmolzen. Die Schmelze wird eine Stunde lang bei 110 °C und 2 Stunden lang bei 130 °C gerührt. Während der Reaktion wird Methylmercaptangas entwickelt Wenn die Gasentwicklung aufhört, wird die Schmelze auf Raumtemperatur abgekühlt, die feste Masse wird in 15 ml Wasser gelöst, die Lösung wird auf 0 °C gekühlt, ihr pH mit festem Natriumhydrogenkarbonat zwischen 8-9 eingestellt, dann werden die ausgeschiedenen beige-farbigen Kristalle auf einem Glasfilter filtriert und mit Eiswasser gewaschen. Die feuchte Masse auf dem Filter wird bei Raumtemperatur in 25 ml N Salzsäure gelöst, die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und nachfolgend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 12 ml abs. heißem Äthanol gelöst, dann auf 40-50 °C abgekühlt, und portionsweise mit 50 ml Hexan versetzt. Die ausgeschiedenen weißen Kristallplatten werden auf 0 °C gekühlt, auf einem Glasfilter filtriert, mit einem 4:1 Gemisch von Hexan-Äthanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 235 g (38.5 %), Schmelzpunkt: 191.5-192.5 °C.
Beispiel 4: l-^-Methvl-phenvll^A-diäthvl-aminoguanidin-hvdrochlorid:
Eine Lösung von 3.23 g (0.01 M) l-(2-Methyl-phenyl)-3-(S-methyl)-isothiosemicarbazid-hydroiodid in 10 ml Äthanol wird mit 0.73 g (0.01M) frisch destilliertem Diäthylamin versetzt, und die Lösung wird bei 40 °C 72 Stunden lang gerührt. Während der Reaktion wird Methylmercaptangas entwickelt. Nach vollendeter Reaktion wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst, die Lösung wird auf 0 °C abgekühlt, und ihr pH mit festem Natriumhydrogenkarbonat zwischen 8 und 9 eingestellt. Das ausgeschiedene beige-farbene -12-
AT 394 192 B
Produkt wird auf dem Glasfilter filtriert und mit Eis wasser gewaschen. Diese feuchte Masse auf dem Filter wird bei Raumtemperatur in 13 ml N Salzsäure gelöst, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Der trockene Rückstand wird in einem heißen Gemisch von 10 ml Aceton und 2 ml Äthanol gelöst, die unklare Lösung wird filtriert, das Filtrat wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 25 ml Äther versetzt. Das ausgeschiedene beige-farbige kristalline Material wird auf 0 °C abgekühlt und dann auf einem Glasfilter filtriert, mit einem 3:1 Gemisch von Äther und Aceton gewaschen, und getrocknet.
Ausbeute: 0.95 g (37 %), Schmelzpunkt: 174-176 °C.
Beispiele 5-54:
Die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen können gemäß den in Beispielen 1-4 beschriebenen Verfahren dargestellt werden. In der Tabelle werden auch die Schmelzpunkte und Ausbeuten zusammengefaßL (Es folgt Tabelle 6) -13-
AT394 192 B
-14-
AT 394 192 B
Tabelle 6 (Fortsetzung
-15-
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AT 394 192 B
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AT 394 192 B
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Tabelle 6 (Fortsetzung')
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Claims (4)
- AT 394192 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminoguanidin-Derivate I,0) worin R^.R^ und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Nitro-, Trifluormethyl- oder Alkox^gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R^ und R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, weiterhin kann NR4R^ eine 5- bis 7-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit entweder ein oderzweiN-Atomen, odereinem N-Atom und einem Sauerstoffatom bilden, diegewünschtenfallsmiteiner oder mit zwei Methylgruppen, einer Hydroxymethylgruppe oder Hydroxyethylgruppe substituiert ist, und R^ und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen bedeuten, und ihrer therapeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Phenylhydrazin-Derivat Π19 3 7 worin R , R , R und R die obige Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz davon, entweder mit einem NJST-disubstituierten Cyanamid ΠΙNC-N worin R^, R~* bzw. NR^R^ die obige Bedeutung haben, oder mit einem Isothiokarbamid-Derivat IV ,0V) ch,s-c-nxr> -19- AT394 192 B worin R*, bzw. NR^R^ und R^ die obige Bedeutung haben, oder mit einem Säureadditionssalz davon, umsetzt; oder daß man b) ein Isothiosemicarbazid V19^6 7 worin R ,R ,R ,R° und R' die obige Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz davon, mit einem sekundären Amin VI,(VQ worin R^, R^ bzw. NR^R^ die obige Bedeutung haben, oder mit einem Säureadditionssalz davon, umsetzt, und falls erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Base oder eine erhaltene Base in ein therapeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) 2-Methylphenylhydrazin-hydrochlorid mit Dimethylcyanamid bzw. N,N-Dimethyl-S-methylisothiocarbamid oder daß man b) l-(2-Methylphenyl)-3-(S-methyl)-isothiosemicarbazidhydrojodid mit Dimethylamin umsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) 2^-Dichlorphenylhydrazin mit Dimethylcyanamid bzw. Ν,Ν-Dimethyl-S-methylisothiocarbamid oder daß man b) l-(2,6-Dichlorphenyl)-3-(S-methyl)-isothiosemicarbazidhydrochlorid mit Dimethylamin umsetzt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) 2,6-Dimethylphenylhydrazin mit Dimethylcyanamid bzw. N^i-Dimethyl-S-methylisothiocarbamid oder daß man b) l-(2,6-Dimethylphenyl-3-(S-methyl)-isothiosemicarbazid-hydrojodid mit Dimethylamin umsetzt. -20-
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