DD210269A5

DD210269A5 - Verfahren zur herstellung von chinazolin-herzstimulantien

Info

Publication number: DD210269A5
Application number: DD83250918A
Authority: DD
Inventors: Simon F Campbell; David A Roberts; John K Stubbs
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1982-05-15
Filing date: 1983-05-13
Publication date: 1984-06-06
Also published as: FI831684A0; KR840004747A; AU538171B2; IL68668A0; EP0094766A3; US4489075A; ES8504793A1; AU1452283A; ES522278A0; NZ204225A; DK210183A; FI831684L; YU105083A; ES528482A0; EP0094766A2; ES528481A0; PL241968A1; EP0094766B1; GR77498B; DE3368631D1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-Herzstimulantien fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Herzstimulantien fuer die Behandlung von Herzzustaenden bei Mensch und Tier. Erfindungsgemaess werden Chinazolin-Herzstimulantien der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbareSalze hergestellt, worin X beispielsweise bedeuten eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit insgesamt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Y eine Gruppe der Formel II worin R hoch 1H oder C tief 1-C tief 4-Alkyl ist und R hoch 2 und R hoch 3 jeweils unabhaengig H oder CH tief 3 sind.

Description

Berlin,den 30,11.1333 AP C 07 D/250 313 o2 420/12

Verfahren aur Herstellung von Ghinasolin-Herastimulan-aien

Anwenaungsgeοιβΰ eier ariincaas:

Die irfindung besieht sich auf ein Verfahren ?ur Herstellung von Piperiäinochinazoline, die ?hosphodiesterase-Ini::ibi~ toren und Herzstisulantien sind, von denen eine bevorzugte Klasse die Herzmuskel-Kontraktionskraft selektiv erhöht, ohne wesentliche Steigerungen der Hsrzschlaggeschwindigkeit hervorzurufen, Die Verbindungen sind brauchbar bei der heilenden und oroohylaütlachen Behandlung von Herzzustanden, insbesondere Herzversagen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Aus der Dü-GS 2 530 334 sind Ohinasolinderivate bekannt, weiche eine substituierte, heterocyclische Gruppe in der 4-ötellung besitzen und die hersstimulierende Aktivität aufweisen.

Aus der uE-GS 2 347 o22 sind Chinazolinderivate bekannt, mit einer substituierten Piperiolingrupoe in 4-Stellung, welche als Phosphodiesterase—Inhibitoren und Herzstimu— lantien brauchbar sind«

Ziel der Erfindung

der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Hersstiinulantien_; f ür die Behandlung von Herzsuständen, wie kongestivem Hersversagen, zum Anregen des Herzens von Mensch und Tier.

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T Λ 11 10« 'S

AP C 07 B/250 913 62 420/12

Darlegung des '.Ve se as

!ir Z' iHu Ui-S!

Der Erfindung liegt die Aufgabe augrunde, neue Ohinazolinmit den ge¹,

2I^ -Iy₁^, ^ γ, riQr:3t3llU£l'

-^erivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren

Erfindungsgemäß werd

en neue

den neue China

hinazoiin-Verbindungen der

Formel

^₃,

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una deren pnarmazeutxscn anneoinoare ciai.se nerges-eixt, wo ring X-. eine geradkettige oder verzv/eigte Alkylengruppe ai inasesaint 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ί eine Gruooe der

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Verfügung gestellt. Ό —O —

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Yoraugsvveise ist X -GH₉-, -(GH )_p-, -(GH„)^-, GpH^)-, -CH(GHOGH₉-, -GH_?GH(GH_)- oder -

-CH(CH^)-, (

- und G ,,-Alkylgruppea können

sein.

x m "n fi

ist vorsu.^ st/ei se

-H

"U ο J

NH CH

3 CH„

NK

CH.

SQ₂. / \

hl NH

,^SQ1

NH

CH.

SC-

-n'

NH-N . N

-N

\ CH.

-N

CH

CH. NH oder

Y ist am meisten' bevorzuat _{\j j

sa

-N N

-N NH oder

CH.

Die am meisten bevorzugten Einzelverbindungen haben die Formel

CH

-N " N

worin Y

CH.

ß°2

oder

NH ist.

-A-

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) sind vorzugsweise Säureadditionssalze mit Säuren, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, die pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat und p-Toluolsulfonat. Die Hydrochloride sind bevorzugt.

Die herzstimulierende Aktivität der Verbindungen der Formel (I) zeigt sich in ihrer Wirksamkeit bei einem oder mehreren der folgenden Tests: (a) Erhöhung der Kontraktionskraft in den isolierten, spontan schlagenden Meerschweinchen-Doppelvorhöfen oder rechten und linken Atriumpräparaten von Kätzchen; (b) Erhöhung der Herzmuskel-Kontraktilität (dp/dt max. des linken Ventrikels) bei der anästhesierten Katze oder dem anästhesierten Hund mit. einem linksventrikulären Katheter; (c) Erhöhung der Herzmuskelkontraktilität beim bewußten Hund mit einem implantierten linksventrikulären Meßwandler (dp/dt ma.x.) oder einer exteriorisierten Karotisarterienschleife (systolische Zeitintervalle).

Beim Test (a) werden die positiven inotropen und chronotropen Reaktionen der Vorhöfe auf die Testverbindung bei mehreren Dosen gemessen und mit den durch Isoprenalin ausgelösten Reaktionen verglichen. Der Vergleich der erhaltenen Dosis-abhängigen Kurven gibt ein Maß der Selektivität der Kraft gegen die Schlagrate der Testverbindung.

Beim Test (b) wird die positive inotrope Wirkung der Testverbindung nach intravenöser Verabreichung bei der anästhesierten Katze oder dem anästhesierten Hund gemessen. Größe und- Dauer dieser Wirkung und die Selektivität zur Erhöhung der Kraft gegen die Frequenz der Kontraktion der Testverbindung werden erhalten, wie auch die peripheren Wirkungen, z.B. der Einfluß auf den Blutdruck. ·

Beim Test (c) wird die positive inotrope Wirkung der Testverbindung nach intravenöser oder oraler Verabreichung an einen be-

wußten Hund mit implantiertem, linksventrikulärem Transducer (dp/dt max.) oder einer exteriorisierten Karotisarterienschleife (systolische Zeitintervalle) gemessen. Die Größe der inotropen Wirkung, die Selektivität zur Erhöhung der Kraft gegen die Kontraktionsfrequenz und die Dauer der Wirkung des inotropen Effekts der Testverbindung werden erhalten.

Die Verbindungen der.Formel (I) können alleine verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger, ausgewählt unter Berücksichtigung des beabsichtigten Verabreichungsweges und pharmazeutischer Standardpraxis, verabreicht. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die solche Exzipientien, wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln, entweder alleine oder im Gemisch mit Exzipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die aromatisierende oder färbende Mittel enthalten. Sie können parenteral injiziert werden, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die weitere gelöste Stoffe enthalten kann, z.B. genügend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.

Zur Verabreichung an den Menschen bei der heilenden oder prophylaktischen Behandlung von -Her ζ zuständen, wie kongestivem Herzversagen, sollten orale Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen typischerweise von 10 mg bis 1 g .täglich, genommen in zwei bis vier unterteilten Dosen pro Tag, für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten {70 kg) sein. Dosierungen für intravenöse Verabreichung, typischerweise durch Infusion, sollten typischerweise von 1 bis 700 mg pro Tag für einen typischen erwachsenen Patienten sein, z.B. bei der Behandlung von akutem Herzversagen. So werden für einen typischen erwachsenen Patienten Einzeltabletten oder -kapseln typischerweise 1,0 bis 250 mg aktiver Verbindung in einem geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.

So liefert die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, oder pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon· zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbarer. ^T73rdünnungsmittel oder Träger umfaßt.

Die Erfindung schafft auch ein Verfahren zum Anregen des Herzens eines Tieres, den Menschen eingeschlossen, bei dem dem Tier eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz hiervon, wie oben defi- niert, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie oben definiert, in einer zur Stimulierung des Herzens des Tieres ausreichenden Menge verabreicht wird.

Die Erfindung schafft ferner eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz von dieser zur Verwendung bei der Behandlung eines Tieres, den Menschen eingeschlossen, zur Herzstimulierung des Tieres.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Reihe von Wegen hergestellt werden:

Weg A

Dieses Verfahren zur Herstellung der Verbindungen wird wie folgt veranschaulicht:

(II)

X-Y

Verbindung (I]

(III)

Q ist eine geeignete,-leicht austretende Gruppe, wie Cl, Br oder J, vorzugsweise Cl.

Die Umsetzung wird typischerweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Ethanol, unter Erwärmen auf Rückflußtemperatur für zwei

bis fünfzehn Stunden durchgeführt. Wenn Q Cl, Br'Oder J ist, ist die Gegenwart einer nicht-nukleophilen Base, z.B. einer tertiären Aminbase, wie Triethylamin, vorteilhaft. Das Produkt kann nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden. Eine Saureadditionssalzform von (III) kann als Ausgangsmaterial eingesetzt werden, wenngleich dann vorzugsweise eine Base zugegen ist, um die Säure zu neutralisieren.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, typischerweise durch Hydrieren der entsprechenden Pyridine mit H₉/Pt0_? unter sauren Bedingungen bei 50-60 C und 3,5 - 4,2 bar (50-60 psi), bis die Wasserstoffaufnähme aufhört, z.B. nach 4 bis 8 Stunden.

Typische Wege zu diesen Pyridinen (und Piperidinen beim Weg j), von denen viele im einzelnen in folgenden Herstellungen veranschaulicht werden, sind wie folgt:

(a)

oder ν Wh=CH₊HN -η ^X/ \

1.3O C.

Wenn eine substituierte Alkylenkette benötigt wird, sollte die Vinylgruppe durch CH- oder C₂H₅ geeignet substituiert sein.

worin η = 3 cder 4

J

OC

X-NH.SO_n CCH.) .Cl 2 I τι

KOH/EtOH,

Rückfluß

X —Ν 7

oder

so.

ΐ J

ONaOH/H O ^

.Haumtsnperatur

(d)

konz. HCl,

CH=CH₂ + H₂N.

.NH

oaef'Triton B", °

cder Bu

c. 130 C

H„ .CH_n. NH. Z .NH.

THF, Rückfluß Et-N, -40 C

ν/

'Raumtemperatur

CH₉-CH₉-N NH Z"

Z = -CH(R²)-CH(R³)-cder-CH(R²)-CH₂-CH(R³)-.

Wie bei (a) kann die Vinylgruppe geeignet substituiert sein.

(e)

X-NH.Z .NH,

Ci)CH₃CHO/ Toluol-Rückxluß"

, 0°C

Ti ist wie in (d) definiert X-NH NH. Et Z

Et₃N,

• -40 C —> Raumtemperatur

so.

X — 14

N.Et

Zum Äusgangsmaterial für diesen Weg vgl- folgenden Teil (£) .

Ähnlich können andere'Aldehyde und Ketone eingesetzt werden, um Verbindungen mit anderen Bedeutungen für R zu erhalten.

(f)

Base

X-Cl + NH_n. Z .NH_n · — >

2 . (z.B. K₃CO₃) ^/

X-NH.Z .NH,

Z ist wie in (d) definiert Et₃N, -40°c

temperatür

/ 2·

/ ^ζ\

X —Ν NH

(g)

N XW-CH_{n +}

NH_r._Z .N

(i)Toluol, Rückfluß

(U)NaBH /keOH, 0°c

Z ist wie in (d) definiert

^Et3^N» -S

// N λ CH₃ /^S02, VCH —N

NH

CH-NH. Z -.

Raumtemperatur

Natürlich können andere Ketone verwendet

werden, z.B. COC₉H

2 5 '

scv ²

THF

rv.^'

Wieder kann die Vinylgruppe durch CH-, cder C₂H₁- substituiert sein.

*scl

n-Bu

X —OH EtO C. N= N.CO Et, T.H.F.

// \\ /^₂ ¹V. N AV-X-N ²N

und (j)

0 0

(CH₃) C.OC-O-C-O.CiCH^) X OH : £(CH ) C-OC-N

^SQ- i) Li" NH

N-Li

X OH

i) Tosylchlorid/ Pyridinii) NaI/Aceton

-4CH ) COC-N >-X—I

. ii) Irifluoressig- ^{J J} \ /

säure

Dieser Weg kann allgemein wie folgt veranschaulicht werden;

CH₃O

Salz einer Verbindung der Formel YH

(IV)

(X und Y sind wie für Formel flj) definiert.

Q ist eine leicht, austretende Gruppe, z.B. Cl, Br, I oder -0-Tosyl. Vorzugsweise hat das Salz die Formel M Y worin M Na, K, Li oder n-Bu.N ist.

So ist zu sehen, daß diese Reaktion im wesentlichen die Ver-

drängung einer leicht austretenden Gruppe durch das Anion Y umfaßt.

Typische Reaktionen, worin "Quin" 6,7-Dimethoxy-4-piperidinochinazolin, substituiert in 4-Stellung durch die angegebene Gruppe, ist, können wie folgt dargestellt werden:

© θ

4 QuIn-CH₂-?

-SO-v N

H-.

CH₃

/^ Bu mV

Quin-(CH₂ )₂Br + HN N i * Quin- (CH₂) ₂-N

CH.

₂ V

Quin-(CH₂)₂Br + Na ©^. ^"CH(Ph)₂ > QuIn(CH₂) ₂~N NCH(Ph)₂

^CH

3 U_x/Pd

Quin

NH

Quin-CH CH-O.Tosyl + Li

Quin-CH₂CH₂—{ ^z NEt,

QuIn-CH₀CH-Br + Na ΘΝ 2 _N ^ Quin-CH CH -N N ,

2 2 ι Il * ^l L 1

und Quin-r.H_oT + ,Na 9N N -_f Quin-CH_O-N " N

Um Verbindungen zu erhalten, in denen R H ist, ist es zuweilen notwendig, ein N-geschütztes Ausgangsmaterial einzusetzen und dann die Schutzgruppe nach der Umsetzung abzuspalten. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist Benzhydryl, abspaltbar durch H₂/Pd.

Typischerweise werden die Umsetzungen bei Raumtemperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt, obgleich Erwärmen zuweilen nötig sein kann, z.B. auf 80 ⁰C, um die Reaktionen zu beschleunigen, die im allgemeinen in 24 h oder weniger beendet sind. Die Produkte können dann nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden.

Die Ausgangsmaterialien sind entweder bekannte Verbindungen oder herkömmlich erhältlich. Die.Lithiumsalze können,z.B. durch Umsetzen des geeigneten Heterocyclus mit Lithiumdiisopropylamid erhalten werden, das seinerseits aus Diisopropylamin und n-Butyllithium hergestellt wird. Die Umsetzung erfolgt typischerweise in Tetrahydrofuran bei -70°C unter Stickstoff. Die Natriumsalze werden ähnlich durch Umsetzen mit Natriumhydrid hergestellt.. Wieder sind die Chinazolin-Ausgangsmaterialien.herkömmlich herstellbar, z.B. wie folgt:

Quin-X-OH

N y x__0H

Quin—X—

Cl

Tosyl-chlorid , Fyridin

Quin-X-O.Tosyl NaI,

Butan-2-on_r Rückfluß

und Quin-X-OH

PBr ₀ZCHCl ₀, 3 _—j—

Quin-X-O.Tosyl Quin-X-I

Quin-X-Br.

Weg C '

Verbindungen der Formel (I), worin R C₁-C₄-AIkYl ist, können auch durch Alkylieren der entsprechenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin R H ist, z.B. durch Umsetzen mit einer Base, z.B. NaH, zur Bildung des geeigneten Anions, das dann mit einem Alkylhalogenid der Formel (C₁-C₄-AIkYl)-HaI umgesetzt wird, wobei Hal Cl, Br oder J, vorzugsweise J ist.

So wird bei einer typischen Reaktion eine Lösung des geeigneten Chinazolins mit R = Hin einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, mit Natriumhydrid eine Stunde gerührt. Das Alkylhalogenid wird dann zugesetzt und das anfallende Gemisch bei Raumtemperatur bis zu etwa 8 h. gerührt. Wenn nötig, kann das Reaktionsgemisch erwärmt werden, um die Reaktion zu beschleunigen. Das Produkt kann wieder nach herkömmlichen Methoden isoliert und; gereinigt, werden.

Dieser Weg kann wie folgt veranschaulicht werden:

so

(V)

^PV

= N.C0 Et

(VI)

2 3

R , R und X sind wie für Formel. (I) definiert.

Die Umsetzung kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. THF, bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Wenn nötig, kann auf Rückflußtemperatur erwärmt werden, um die Reaktion zu beschleuniaen.

Die Verbindungen der Formel (I), worin Y

-f

ist, kann durch selektive Reduktion der entsprechenden Verbindungen, worin Y

ist, hergestellt werden.

Die Reduktion erfolgt typischerweise mit. Natriumborhydrid in Ethanol bei Raumtemperatur.

Enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehrere Asymmetriezentren, umfaßt die Erfindung die getrennten Enantiomeren und Diastereomeren oder deren Mischungen. Die getrennten Formen können nach herkömmlichen Maßnahmen erhalten werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung (alle Temperaturen in ⁰C).

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (0,71 g), 2-/2-(4-Piperidyl)-prop-1-yl_7isothiazolidin-1 ,1-dioxid-hydrochlorid-hemihydrat (1,00 g) und Triethylamin (2,2 cm ) wurden zusammen 2,5 h in Ethanol (10 ση ) auf Rückfluß erwärmt.

Das Gemisch wurde gekühlt und flüchtiges Material im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde.in Wasser (25 cm ) aufgenommen und mit Chloroform (3 χ 25 cm ) extrahiert. Die (über MgSO₄) getrockneten Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde an Kieselgel (Merck 60.9385) unter Elution mit Methanol: Ethylacetat 1:9 chromatographiert, was einen öligen Rückstand ergab. Dieser wurde·in einer kleinen Menge warmen Ethylacetats gelöst, und Cyclohexan wurde zugesetzt, bis eine leichte Trübung sichtbar war. Kühlen im Kühlschrank lieferte 6,7-Dimethoxy-4-{4-(1-/1 ,1-dioxoisothiazoiidin-2-yl7prop-2-yl)piperidino } -chinazolin, Schmp. 129-131⁰C.

Analyse für C₀₁H^_nN₄O₄S, %:

ber. :

gef. :

C 58,0, H 7,0, N 12,9 C 58,1 , H 6,9, N 12,8

Beispiele 2-22

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 1 hergestellt, ausgehend von 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin, Triethylamin und dem geeigneten Piperidin (entweder als freie Base oder Hydrochlorid oder Acetat, je nach der Form, in der diese Piperidine hergestellt wurden - s. Herstellung 10. In Fällen, in denen ein Salz des Piperidins eingesetzt wird, sollte überschüssiges Et-,Ν verwendet werden) . .

Beispiel	R	isolierte Form a. Schmp.(⁰C)	Analys (theoretisch in C	e, % Klammern) H	N
2	-CH₂-N ^	0.25 H₂O,	55.5	6.5	13.6
		138°	(55.5	6.5	13.6)
3	-CH₂ -f^S\	freie Base,	57.4	7.0	12.7
		155°	(57.1	6.7	13.3)
4	/^S0K -CH₂CH₂-N J	freie Base,	56.8	6.8	13.0
		192-193°	(57.1	6.7	13.3)

Beispiel	R	isolierte Form und Schmp.(°C)	Analyse, % (theoretisch in Klammern) C HN
5	-CH₂CH₂-	freie Base, 159°	57.8 7.0 12.6 (58.0 7.0 12.9)
6	CH. ι -> -CH-CH-	freie Base, 156°	58.6 7.2 12.5 (58.9 7.2 12.5)
7		freie Base, 185-187°	57.1 6.7 13.1 (57.1 6.7 13.3)



?^H3 /SO. ~^CH~O

Beispiel	R	-CH₀ClI₀-N	SCv NH	NH	isolierte Form	Analyse	H	_%
		V	_J	J	und Schmp. (⁰C)	(theoretisch in	6.2	Klammern)
					C	6.2	N
8	-CH₀-N		² NH	freie Base,	53.2		17.1
	V		J	193-195°	(53.1	6.6	17.2)
			Solvat mit 0,5 Mol		6.7
9	/SO -CH-N	Bthylacetat,	54.5	6 6.5	15.0
		131-133°	(54.2		15.0)
10	Ji	Monohydrat,	54.	1 6.5	16.6

	179°	(54.	16.6)

Beispiel	R	H	isolierte Form und Schmp.(⁰C)	Analyse, % (theoretisch in Klammern) CHN
11	-CH₂CH₂-N ^/S0^_N	NEt	freie Base, 130°	54.9 6.6 16.3 (55.1 6.7 16.1)
12	-CH₂CH₂-N^ ^S(V	?^H3 ^ -CH-N NH	Monohydrat, 135°	54.7 7.0 14.3 (54.9 7.3 14.5)
13	freie Base, 186-188°	54.3 6.6 16.8 (54.1 6.5 16.6)

Beispiel

R

ι 3 -

.80 „\

NH

/SOx

NH

, I

7 NH

isolierte Form

Analyse,

C

H

_%

-CH-N

und Schmp. ( C)

(theoretisch

in Klammern)

ι

,so

55.1

6.8

N

freie Base,

14

I J _y

(55.1

6.7

15.8

-CHCIl-N

²\

197-199°

55.4

6.6

16.1)

freie Base,

15

(55.2

6.7

15.9

-CHCH--N^

2 ι

180°

55.9

6.9

16.1)

freie Base,

16

(56.1

6.9

15.9

162-163°

15.6)

Beispiel	R	isolierte Form und Schmp. (⁰C)	Analyse, % (theoretisch in C H	6.7	Klanunern) N
17	-CH (C₂H₅) -N ' ^2XNH	freie Base,	55.8	6.9	15.7
		210-211°	(56.1	6.8	15.6)
18*	-CH- CH-N NH	freie Base,	55.0	6.7	16.1
		183-185°	(55.1	6.8	16.1)
19*	^°2v	freie Base,	54.9	6.7	16.0
	² ^	169-172°	(5.5.1	16.1)

Beispiel	R	isolierte Form und Schmp. (⁰C)	Analyse, % (theoretisch in Klammern) C H N	6.8 6.7	16.1 16.1)
20	-CH -^ NH I ι	freie Base, 220-221°	54.9 (55.1	6.8 6.9	15.5 15.6)
21	-CHCHrI^ ²"nh t 1 \A:h₃	freie Base, 182-184°	55.9 (56.1	7.0 7.0	15.1 15.6)
: 22	-CHCFt-N _NH	freie-.Base, 90-93°	56.0 (56.1

* Diese Verbindungen wurden hergestellt durch Umsetzen von 4-Chlor~6,7-dimethoxychinazolin, Triethylamin und dem 3:1-Gemisch (als Hydrochlorid) von 2-/2-(4-Piperidyl)ethy17-4-methy1-1,2,5-thiadiazolidin-1,1-dioxid und 2-/2-(4-Piperidyl/-3-methyl-1,2,5-thiadiazolidin-1,1-dioxid, Kieselgelchromatographie unter Trennung des Produktegemischs zu den Verbindungen der Beispiele 18 und 19.

Beispiel 23

Na

DMP

Natriumhydrid (0,19 g einer 50%igen Dispersion in Öl) wurde zu einer gerührten Lösung von 2H-1,2,6-Thiadiazin-1,1-dioxid {0,52 g) in Dimethylformamid (4 cm ) gegeben. Nach 0,5 h wurde 1 - (6,7-Dimethoxy-chinazolin-4-yl)-A-(2-bromethyl)piperidin (0,60 g) zugesetzt und das Gemisch 10 h auf 70° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, Wasser zugesetzt und das Gemisch mit Chloroform (4 χ 20 cm ) extrahiert. Die (über MgSO.) getrockneten Extrakte wurden eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Merck 60.9385) unter Elution mit Methanol:Ethylacetat 1:19 Chromatograph!ert, um ein Öl zu ergeben, das aus Ethylacetat kristallisiert wurde und mikrokristallines 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl) -4-/2- (1 ,1-dioxo-t, 2 ,.6-thiadiazin-2-yl) ethy!/piperidin, Schmp. 176-8° (0,18 g) lieferte.

Analyse für ^C2o^H25^N5°4^S'

ber. : gef. :

C 55,7, H 5,8, N 16,2 C 55,8, H 6,0, N 16,2

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich-dem vorhergehenden Beispiel hergestellt, ausgehend von 1 - (6 ,, 7-Dimethoxychinazölin-4-yl)-4-(2-bromethyl)piperidin und dem geeigneten Natriumderivat

des Heterocyclus.

CH CH₂R

Beispiel	R	Ij	isolierte 'Form" und Schmp.(⁰C)	Analyse, ^s (theoretisch in C H	6.4	Klammern N
24	-N"^S0 I	Λ CH₃	Monohydrat,	55.7	6.5	14.5
	H₃C	Ϊ NH !	134-138°	(55 .3	7.6	14.7)
25	!	-Λ CH₃	freie Base,	56.8	7.2	14.6
	H₃C	110-112°	(57.0	15.1)

Beispiel"26

DMF

Natriumhydrid (0,20 g einer 50%igen Dispersion in öl) wurde zu einer gerührten Lösung von 2H-1,2,6-Thiadiazin-1,1-dioxid (0,56g) in Dimethylformamid (4 cm ) gegeben. Nach 0,5 h wurde 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-4-jodmethylpiperidin (0,70 g) zugesetzt und das Gemisch 10 h auf 70° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, Wasser wurde zugesetzt und das Gemisch mit Chloroform (4 χ 20 cm^) extrahiert. Die (über MgSO.) getrockneten Extrakte wurden eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (MK 60.9385) unter Elution mit Methanol .-Ethylacetat 1 :19 chromatographiert, um einen Schaum zu ergeben. Kristallisieren aus Ethylacetat lieferte 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-4-(1,1-dioxo-1,2,6-thiadiazin-2-yl)methylpiperidin als weiße Mikrokristalle, Schmp. 173-174° (0,27 g).

Analyse für C.-H-,N₁-O₄S, %:

ber.: C 54,7 , H 5,5, N 16,8 gef. : C 54,9, H 5,5, N 16,7

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem vorhergehenden Beispiel hergestellt, ausgehend von 1-(6,7-Dimethoxychinazol,in-4-yl)-4-jodmethylpiperidin oder 1 -(6,7-Dimethoxychianzolin-4-yl)-4-(3-jodprop-1-yl)piperidin und dem geeigneten Natriumderivat des Heterocyclus.

CH₃O

Beisp.	R	so₂	isolierte Form und Schnp. (⁰C)	Analyse, ^E (theoretisch in	H	Klanrnem)
		H A^ 3		C	6.0	N
27	-CH₂-^°^N	0.5H₂O,	55.4	6.2	15.3
		198-200°	(55.5	6.9	15.4)
28	ca , »^	0.5H₂O,	54.8	7.0	15.4
		210-212°	(55.0	6.8	15.3)
29		IH₂O,	55.8	7.1	12.3
		142-143°	(55.7	12.4)
I

H

>
J

Beispiel 30

V i

CH

) NaH/DMF

ii)

N-CH(CH,).

Eine gerührte Lösung von 1 -(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-4-/"(1,1 -dioxotetrahydro- 1,2, 6-thiadiazin-2-yl)methyl/piperidin· 1/2 CH₃CH₂OCOCH₃ (0,7 g) (hergestellt wie in Beispiel 9) in Dimethylformamid (4,0 cm³) wurde bei Raumtemperatur mit Natriumhydrid (100 mg einer 50%igen Dispersion in Öl) behandelt, und das Gemisch wurde 4 5 min gerührt. Isopropyljodid (255 mg) wurde dann zugesetzt,und das anfallende Gemisch wurde 6 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Chloroform (50 cm³) und Wasser (25 cm ) aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform (2 χ 20 cm ) extrahiert und die (über MgSO₄) getrockneten Extrakte wurden zu einem Öl eingeengt, das an Kieselgel (Merck 60.9385) mit Chloroform als Elutionsmittel zu einem Harz chromatographiert wurde. Kristallisieren aus Ethylacetat lieferte 1 -(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl) -4-/Ί , 1 -dioxo-ö-isopropyltetrahydro-^i , 2 , 6-thiadiazin-2-yl./methyl) piperidin, Schmp. 158-161 (460 mg).

Analyse für C₂₂H₃₃N₅O₄S, %:

her.: C 57,0, H 7,2, N 15,1 gef.: C 56,7, H 7,2, N 15,3.

Beispiel 31

Die folgende Verbindung, Schmp. 147-149 , wurde ähnlich dem vorherigen Beispiel hergestellt, ausgehend vom Natriumsalz von 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-4-/Ί,1-dioxotetrahydro-1,2,6-thiadiazin-2-yl)methy!/piperidin'1/2 CH₃CH₂OCOCH₃ und CH₃J:

Analyse für C₂₀H₃₉N₅O₄S, %:

her. : C 55,1, H 6,7, N 16,1

gef. : C 55,1, Η 6,7, N 16,0

Beispiel 32

Ein Gemisch von 3-Methyl-6H-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid (0,584 g) und 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-4-jodmethy!piperidin (0,826 g) wurde unter Rückfluß mit Tetrabutylammoniumfluorid (4 ml; 1,0 m in Tetrahydrofuran (THF)) 24 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgezogen und der Rückstand an Kieselgel (Merck 60.9385) unter Elütion mit Chloroform zu einem Schaum chromatographiert.: Kristallisieren aus Ethylacetat ergab 1 - (6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-4-(1,1-dioxo-5-methyl-i,2,6-thiadiazin-2-yl)methylpiperidin als weiße Nadeln, Schmp. 203-207°, (0,35 g).

Analyse für C₂₀H₃₅N₅O₄S, %:

ber.: C 55 , 7 , H 5 , 8 , N 1 6 , 2 gef. : C 55,6, H 5,9, N 16,1

Die folgende Verbindung wurde ähnlich dem vorhergehenden Beispiel hergestellt, ausgehend von 1 -(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-4-

(2-bromethyl)piperidin, Tetrabutylairanoniumfluorid und dem geeigneten Heterocyclus.

CH 0 CH₃O

Seispiel	R	isolierte Form und Schmp. (⁰C)	Analyse, % (theoretisch in Klammern; C H N
33		freie Base 142-145°	56.7 6.3 15.6 (56.6 6.1 15.7)

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 3 2 hergestellt, ausgehend von 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-4-(1-brom-prop-2-yl)piperidin, Tetrabutylairanoniumfluorid und dem geeigneten Heterocyclus.

CH 0

Beispie]	R	isolierte Form und Schmp.(⁰C)	Analyse, (theoretisch in C H	6.2 6.1	% . Klaimnem) N	6 7)
34		freie Base 175-177°	56.6 (56.6	6.5 6.4	15. 15.	0 2)
35	—,Ν Ν	freie Base 174-176°	57.2 (57.5	15. 15.

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 32 hergestellt,, ausgehend von 1 -(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-4-(3-jod -prop-1-yl)piperidin, Tetrabutylammoniumfluorid und dem geeigneten Heterocyclus.

Beispiel	R	)	isolierte⁷ Form und Schmp. (⁰C)	..·... Analyse, ^s (theoretisch in C H	Klanmem) N
36	\		Sydrcchlorid, 105-106°	52.0 5.9 (52.3 5.9	14.0 14.5)
37	^SO	freie Base	57.3 6.4 (57.5 6.4	14.9 15.3)

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 32 hergestellt, ausgehend von 1 -(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-4-(1 -jod-but-3-yl) piperidin, Tetrabutylainmoniuinf luorid und dem geeigneten Heterocyclus.

CH 0

Beispiel	R	isolierte Form und Schmp.(⁰C)	Analyse, % (theoretisch in Klanmerri CHN
38		Monohydro-. chlorid 1.5 HO, 170-173°	50.2 6.0 13.4 (50.5 6.4 13.4)
39		freie Base 126-128°	58.2 6.6 14.6 (58.3 6.6 14.8)

Beispiel 40

_n-Bu P/EtO CN = NCO Et THF

CH CH OH

Ein Gemisch von 1 - (6 , 7-Dirnethoxychinazolin-4-yl)-4-(1-hydroxyprop-2-yl)piperidin (0,99 g), Tri-n-butylphosphin (1,5 ml) und 2H-3,5-Dimethyl-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid (0,96 g) in THF (30 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Diethylazodicarboxvlat (0,94 ml) behandelt. Nach 24 h Rühren wurden die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand an Kieselgel (Merck 60. 9385) unter Elution mit Chloroform:Methanol (50:1) zu einem Schaum chromatographiert. Kristallisieren aus Methanol/Ethylacetat lieferte 1 - ( 6 , 7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-4-/^- (1,1-dioxo-3 , 5-dimethyl-1,2,6-thiadiazin-2-yl)prop-2-yl/piperidin als weiße Mikrokristalle, Schmp. 169-172° (0,338 g).

Analyse für C₃₃H₃₁N₅O₄S, %:

ber.: C 58,3, H 6,6, N 14,8 gef. : C 58,4, H 6,8, N 14,5

Die folgende Verbindung wurde ähnlich dem vorhergehenden Beispiel hergestellt, ausgehend von 1 -(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-4-(2-hydroxyprop-1-yl)piperidin, Triphenylphosphin, Diethylazödicarböxylat und dem geeigneten Heterocyclus und unter 24stündigem Erwärmen auf 50 .

Beisp.	R	isolierte Forn und Schmp.(⁰C)	Analyse, % (theoretisch in Klam.) C H N
41	XJL	freie Base, 158-160°	57.5 6.5 15.2 (57.5 6.4 15.2)

Beispiel 42

CH

Natriumborhydrid (0,025 g) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 1 -(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-4-/Ί-(1,1-dioxo-5-methyl-1,2,6-thiadiazin-2-yl)prop-2-yl/piperidin (0,30g) (Beispiel 35) in absolutem Ethanol (5 ml) gegeben. Nach 16 h Rühren wurde das Gemisch mit 2 m Salzsäure auf pH 1 angesäuert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit wässriger Natriumcarbonatlösung bis pH 12 behandelt, mit (3x10 ml) Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden (über MgSO₄) getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das an Kieselgel (Merck 60.9385) unter Eluieren mit Methanol/Ethylacetat, 1:20, zu einem Feststoff chromatographiert wurde. Umkristallisieren aus Ethylacetat/Ether lieferte 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-4-/1-(1,i-dioxo-5-methyl-tetrahydro-i,2,6-thiadiazin-2-yl)prop-2-y !/piperidin als weiße Mikrokristalle, Schmp. 172-175° (0,15 g).

₃₂H₃₃N₅O₄S, ^%:

Analyse für C ber. : C 57,0,. H 7,2, N 15,1;

gef. C 57,2, H 7,3, N 14,6

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem vorhergehenden Beispiel unter Verwendung von Natriumborhydrid und den Produkten der Beispiele 39 bzw. 41 als Ausgangsmaterialien hergestellt.

3eispiel

isolierte Form und Schnro. (⁰C)-

Analyse, % (theoretisch in Klarrreem) CHN

43

ßO,

-¹CHCH „ CH „ -N

2 2

NH CH.

Monohydrochlorid-Monohydrat, 128-131°

51.9 fi.8 13.1 (51.9 7.2 13.2)

CH CH CH-N ^l

Hemihydrat, 206-207°

CH.

55.9 7.2 14.5 55.9 7.2 14.8

Beispiel 45

ii)

H-CH(Ph)₀,

NaH

Natriumborhydrid (0,12 g) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 1,1-Dioxo-2-benzhydryl-5-methyl-1,2,6-thiadiazin (1,00 g) gegeben und das Gemisch 16 h gerührt. Es wurde dann sorgfältig mit Eisessig auf pH β angesäuert und im Vakuum eingeengt. Nach dem Behandeln mit wässriger Natriumcarbonatlösung wurde das Gemisch mit Chloroform (5x25 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden (über MgSO,) getrocknet und zu einem weißen Feststoff (1,06 g) eingedampft. Dieser Feststoff war ein Gemisch des teilweise und vollständig reduzierten Thiadiazins in einem Verhältnis von 1:4 laut NMR.

Dieses Material wurde ohne Reinigung in trockenem DMF (12 ml) aufgenommen und mit Natriumhydrid (0,18 g einer 50%igen Dispersion in Öl) behandelt und 0,5 h gerührt, worauf 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-4-(2-bromethyl)piperidin (1,27 g) zugesetzt wurden und das Gemisch 16h auf 60° erwärmt wurde. Flüchtiges Material wurde dann im Vakuum abgezogen und das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel (Merck 60.9 38 5) unter Elution mit Methanol/Chloroform, 1:50, isoliert, um ein Öl (1,40 g) zu ergeben. Ein Teil dieses Materials (1,24 g) wurde über Pd/C (120mg, 10 %) bei 60 und 4,2 bar (60 psi) Druck hydriert, bis die Wasserstoff aufnahme auf hör.te. Das Gemisch wurde durch "Solkafloc" (Warenzeichen) filtriert, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel (Merck 60.9385) unter Elution mit Chloroform/Methanol, 50:1, chromatographiert, um das Produkt als Öl zu. liefern, das bei Behandeln mit etherischem Chlorwasserstoff zu. 1 - (6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl) -4-/2-(1l,T-dioxo-3-methyltetrahydro-1 , 2 , 6-thiadiazin-2-yl)ethyl/piperidin-Monohydrochlorid, Schmp. 196-199 (0,087 g) kristallisiert wurde.

Analyse für C₂₁H₃₂N₅O₄SCl, %:

her. : C 51,9, H 6,6, N 14,4 gef. : C 51,6, H 6,6 N 14,3

Beispiel 46

CH₃O

n^v

CH₃0'^^^A-^

CH₃O

(DTosylchlorid/Piperidi^ _Q __ ^ 3

Li θ

MEt

Toluol-4-sulfonylchlorid (1,14 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 1 -(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-4-(2-hydroxyethyl)-piperidin (1,71 g) in Pyridin (15 cm ) bei O⁰C gegeben. Nach 16 h Rühren bei Raumtemperatur wurde Wasser (25 cm ) zugesetzt und die Lösung mit Chloroform (3 χ 50 cm ) extrahiert. Die (über MgSO^) getrockneten Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde an Kieselgel (Merck 60.9385) unter EIution mit Methanol/Ethvlacetat, 1:19, chromatographiert, um das Tosylat, Schmp. 143-147° (2,3 g) zu ergeben. .Ein Teil (1,0 g) dieses Materials wurde ohne weitere Reinigung in Tetrahydrofuran (25 cm ) bei 0°C unter Stickstoff aufgenommen und mit einer Lösung von 5-Lithio-2-ethylisothiazolidin-1,1-dioxid (0,31 g) (hergestellt aus 2-Ethylisothiazolidin-1,1-dioxid und n-Butyllithium) in Tetrahydrofuran (15 cm ) behandelt. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur eine Stunde erwärmen, und Wasser (10 cm ) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, und Wasser (20 cm ) und Chloroform (50 cm ) wurden zugesetzt. Die organische Phase wurde weiter mit Chloroform (2 χ 40 cm ) extrahiert und.die (über MgSO.) getrockneten Extrakte wurden eingedampft, um einen weißen Feststoff zu liefern. Kristallisation aus Ethylacetat lieferte 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-4/2-(2-ethyl-1,i-dioxoisothiazolidin-5-yl)ethyl/piperidin als weisse Kristalle, Schmp. 130° (0,30 g).

Analyse für C₂₂H₃₃N₄O₄S, %:

ber.: C 59,2 H 6,8 N 12,0 gef.: C 58,9 H 7,1 N 12,5

Beispiel 47

Die folgende Verbindung, Schmp. 204-206 , wurde ähnlich Beispiel 1 hergestellt, ausgehend von 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin, 5- (2-/"4-Piperidyl/ethyl) isothiazolidin-1 ,1-dioxid und Triethylamin.

Analyse für

ber.: C 57,1 H 6,7 N 13,2 gef.: C 56,8 H 6,7 N 13,2

Beispiel 48

Herstellung bestimmter Säureadditionssaize von 4-/"4- {2- (1 ,1 Dioxo-2-isothiazolidinyl)ethyl}piperidino/-6,7-dimethoxychinazolin (Produkt des Beispiels 4)

(a) Hydrochlorid

Konzentrierte Salzsäure (20,2 ml).wurde .über 5 min zu einer

• - 41 -

Suspension yon 4- /"4 -{2- (1 ,1 -Dioxo-2-isothiazolidinyl) ethyl]piperidinq/-6 , 7-dimethox-ychinazolin (100 g) in me thy Ii er tem Industriespiritus (1 1) gegeben. Das Gemisch wurde auf 4 5 erwärmt und dann gekühlt und 1 h bei 0 gerührt. Das Hydrochlorid wurde filtriert und im Vakuum getrocknet, was 105,5 g des Salzes mit einem Schmelzpunkt von 227-229° ergab.

Analyse für C₂₀H₂₈N₄O₄S-HCl, %:

ber. : C 52,56 H 6,4 N 12,26 gef. : .C 52,75 H 6,45 N 12,15

(b) Tosylat

Eine Lösung von p-Toluolsulfonsäure (4,5 g) in Aceton (20 ml) wurde zu einer Suspension von 4-/*4-{2-(1 ,1-Dioxo-2-isothiazolidinyl) ethyl}piperidino./-6 , 7-dimethoxychinazolin (10 g) in Aceton (82 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach vollständigem Lösen kristallisierte das Produkt und. wurde 1 h bei 0°· gerührt. Das Tosylat wurde filtriert, mit Aceton gewaschen.und aus Aceton/ nsthyliertem Industriespiritus umkristallisiert, um 9,7 g des Salzes mit einem Schmp. von 156-7° zu ergeben.

(c) Tartrat

Ein Gemisch von 4-/4-{2-(1,1-Dioxo-2-isothiazolidinyl)ethyl}-piperidino_7~6 , 7-dimethoxychinazolin (.10 g) , ( + )-Weinsäure (3,6 g), methy.liertem Industriespiritus (70 ml) und Wasser (10 ml) wurde zu einer klaren Lösung auf Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde dann auf 0° gekühlt und eine Stunde granuliert. Das Tartrat wurde filtriert und mitmethyliertem Industriespiritus gewaschen. Umkristallisieren aus wässrigem, methyliertem Industriespiritus ergab 11,1 g des Tartrats mit einem Schmp. von 116-118°.

Die folgenden Herstellungen veranschaulichen die Synthese bestimmter Ausgangsmaterialien. Alle Temperaturen sind in C.

Herstellung 1

CH.

+ HN

Triton B

Ein Gemisch aus 4-Isopropenylpyridin (1,79 g) und Isothiazoledin-1,1-dioxid (1,81 g) wurde während der Zugabe von "Triton B" (Warenzeichen, Trimethylbenzylammoniumhydroxid) (0,25 g 4. h lang jede Stunde zugesetzt; 40%ige Lösung in Wasser) auf 130⁰C erwärmt. Nach 16 h Rühren bei 130° wurde das Gemisch gekühlt und in Chloroform (50 cm ) und Wasser (50 cm ) aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform (3 χ 20 cm ) extrahiert und die (über MgSO.) getrockneten Extrakte wurden zu einem ÖL eingedampft. Chromatographie an Kieselgel (Merck 60.9385) unter EIution mit Ethylacetat ergab 2-£2- (4-pyridyl)prop-1-yl/isothiazolidin-1,1-dioxid, das aus Ethylacetat/Hexan als Nadeln kristallisierte, Schmp. 90-92° (1,01 g).

Analyse für

,N-O₂S, %:

ber.: C 55,0 H 6,7 N 11,7 gef.: C 55,0 H 6,8 N 12,0

Nach einer ähnlichen Methode wurden auch.synthetisiert:

2-/2-(4-Pyridyl)prop-1-yIJ- tetrahydro-1,2-thiazin-1 ,1-dioxid (rohe Base, Öl) und

2-/2-(4-Pyridyl)ethy!/-tetrahydro-1,2-thiazin-1,1-dioxid (rohe

r-O.

Base, Schmp. 40-45 ) .

Herstellung 2

\ (2) KOH/E.tOH

(l)Et₃N/CH₂Cl₂/ClSO₂

Eine Lösung von S-Chlorpropansulfonylchlorid (20,0 g) in Dichlormethan (200 cm ) wurde über 1,5 h zu einer gerührten Lösung von 4-(2-Aminoethyl)pyridin (13,8 g) in Dichlormethan (200 cin^) und Triethylamin (15 cm ) bei 0⁰C getropft. Das Eisbad wurdeentfernt und das Gemisch 16h gerührt. Gesättigtes wässriges Natriumcarbonat (100 cm ) wurde dann zugegeben ,und die organische Phase wurde (über MgSO.) getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das in absolutem Ethanol (500 cm ) suspendiert und mit Kaliumhydroxid (6,3 g) 0,5 h auf.Rückfluß erwärmt wurde. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das in warmem Ethylacetat (100 cm ) aufgenommen wurde,. Aktivkohle wurde zugesetzt und das Gemisch filtriert.- Das Filtrat wurde-durch eine "Florisil"-Säule (Warenzeichen, Hopkin and Williams) geführt und danach mit Ethylacetat eluiert, um ein farbloses Öl zu erhalten. .Kristallisieren aus Ethylacetat ergab 2-/2-(4-Pyridyl)ethyl/isothiazolidin-1,1-dioxid als farblose Nadeln, Schmp. 70°C (15,0 g).

Analyse für C. H^N-O₂S, %:

ber.: C 53,1 H 6,2 N 12,4 gef.: C 52,7 H 6,2 N 12,2

Nach einer ähnlichen Methode wurde auch synthetisiert:

2-/1-(4-Pyridyl)ethyl/isothiazolidin-1,1-dioxid (rohe Base, Öl)

Herstellung 3

.HCl

Ein Gemisch von ^-Picolylchlorid-hydrochlor.id (2,7 g) wurde in

3 " ' ' .... ' Wasser (10 cm ) mit Natriumhydroxid (1,3 g) während der Zugabe von Isothiazolidin-1,1-dioxid (2,0 g) in Wasser (5 cm ) geführt. Nach 2 h Rühren wurde das Gemisch mit Chloroform (3x15cm ) extrahiert,und die (über MgSO₄) getrockneten Extrakte wurden im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das an Kieselgel (MK 60.9385) unter Elution mit Ethylacetat zu einem Öl chrcraatographiert wurde, das aus Ethylacetat kristallisierte und 2-(4-Pyridylmethyl)isothiazolidin-1,1-dioxid als weiße Kristalle, Schmp. 82 (3,5 g) , lieferte.

Analyse für C₀H₁₂N-O₂S, %:

ber.: C 50,9 H 5,7 N 13,2 gef.:C5O,9H5,7N13,2

Nach einer ähnlichen Methode wurde auch synthetisiert:

2-(4-Pyridylmethyl)tetrahydro-1,2-thiazin-1,1-dioxid (rohe Base, Öl) .

Herstellung 4

Cl

.HCl

K₂CO₃

Eine Lösung, von 'Kaliumcarbonat (4,3 g) in Wasser (10 cm ) wurde zu einer Lösung von 4-Picolylchlorid-hydrochlorid .(10,0 g) in Wasser (10 cm ) gegeben. Das gelbe Öl, das sich abtrennte, wurde zum gerührten 1,3-Diaminopropan (20,0 cm ) gegeben, und das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 1 h erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der Überschuß an T₇ 3-Diaminopropan ..im Vakuum abgezogen und der Rückstand in absolutem Alkohol (70 cm^) aufgenommen. Die Lösung wurde mit Kaliumhydroxid (3,5 g) behandelt .und 45.min ge-.... rührt. Der Niederschlag wurde abfiltr.iert, das.-Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand destilliert, um N-(4-Pyridylmethyl)-1,3-diaminopropan (6,73 g, 67%) als farbloses Öl, Schmp. 135 /0,3 mm (Kugelrohr) zu ergeben.

N- (4-Pyridylmethyl)-1,2-diaminoethan ist.eine bekannte Verbindung Herstellung 5

CH.

NaBH

NH,

4-Acetylpyridin (30,3 g) wurde über .40 min zu. einer Lösung von 1,3-Diaminopropan (85 cm ) in Toluol (250 cm.) unter Rückfluß unter kontinuierlichem Entfernen von Wasser mit einer Dean-Stark-Falle getropft. Wenn kein Wasser mehr in der Toluolschicht be-

obachtet wurde (3 h), wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Methanol (200 cm ) aufgenommen und mit Natriumborhydrid (12/0 g), portionsweise über 20 min bei 0 C zugegeben, behandelt. Nach 16 h Rühren wurde langsam konzentrierte Salzsäure (10 cm ) zugesetzt und das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser (100 cm ) gelöst und mit 5 m Natronlauge auf pH 11 basisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Chloroform (3 χ 300 cm _) extrahiert, und die (über MgSO_d) getrockneten Extrakte wurden im Vakuum eingedampft. Destillation lieferte N-/~1 - (4-Pyridyl) ethyl/-1 , 3-diaminopropan (22,7 g) als farbloses Öl, Schmp. 108-114°/0,03 mm.

Nach einer ähnlichen Methode wurden auch synthetisiert:

N-/Ί- (4-Pyridyl) ethyl/-1 , 2-diaminoethan, Sdp . 94-106⁰CZO₇O nun und N-/Ί -(4-Pyridyl)prop-1-yl/-1,3-diaminopropan (rohe freie Base, Öl).

Herstellung 6

Ein Gemisch von 4-Vinylpyridin (10,8 cm.), 1,3-Diaminopropan (25 cm ) und "Triton 3" (Warenzeichen.; 5 g, 40%ige Lösung in Wasser) wurde gerührt und 20 h auf 130° erwärmt. Wasser (100cm ) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Chloroform (3 χ 100 cm ) extrahiert. Die (über MgSO.) getrockneten Extrakte wurden im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das zu 5,4 g N-/"2- (4-Pyridyl) ethyl/-1,3-diaminopropan, einem Öl, Schmp. 15O°/O,O3 mm (Kugelrohr) destilliert wurde.

Nach einem ähnlichen Wege wurden auch synthetisiert:

N-/"2-.( 4-Pyridyl) prop-1 -yl/-1 , 3-diaminopropan (farbloses öl, Sdp. 15O°/O,5 mm (Kugelrohr)), und

N-£l~ (4-Pyridyl) prop-1 -y 1.7-1 , 2-diaminoethan (farbloses Öl, Sdp. 16O°/O,5 mm)(Kugelrohr).

Herstellung" 7

konz . HCl

Eine Lösung von 4-Vinylpyridin (52,5 g) in Methanol (250 cm ) wurde über 2 h zu einer gerührten Lösung von 1,2-Diaminoethan in Methanol (500 cm ) und Wasser (500 cm ) unter Rückfluß in Gegenwart eines Überschusses konzentrierter Salzsäure (pH 1) getropft. Nach weiteren 1,5h wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt und mit 4 m Natronlauge auf pH 9 basisch gemacht. Die Lösung wurde mit Chloroform (4 χ 150 cm ) extrahiert und die (über MgSO₄) getrockneten Extrakte wurden im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Destillation ergab N-/2-(4-Pyridyl)ethyl/-1,2-diaminoethan als farbloses Öl, Sdp. 119-122°/O,O9 mm (27,0 g)

Herstellung 8

CH₃CHO

NaBH₄

ff \

Ein Gemisch, von N-/2- (4-Pyridyl) ethylj-1 , 3-diaminopropan (26.,4 g) , Acetaldehyd (7,1 g) und Toluol (450 cm ) wurde unter Rückfluß und kontinuierlichem Entfernen von Wasser mit einer Dean-Stark-Falle 2,5 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde dann im Va-

kuum abgezogen, Methanol (3OO cm ) wurde zugesetzt und Natriumborhydrid (12,0 g) wurde portionsweise über 0,5 h zur Lösung bei 0°C gegeben. Nach 20 h Rühren wurde Essigsäure langsam zugesetzt, bis das Aufschäumen aufhörte, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Gemisch wurde mit 4 m Natronlauge auf pH 10 basisch gemacht und die Lösung mit Chloroform ( 3 χ 100 cm ) extrahiert. Die (über MgSO.) getrockneten Extrakte wurden eingedampft, um 1-[2-(4-Pyridyl)ethyl7-3-ethyl-1,3-diaminopropan als rohes öl zu ergeben, das ohne Reinigung eingesetzt wurde.

Herstelluna 9

SO,

Sine Lösung von Sulfurylchlorid (7.5 g) in Dichlormethan (20cm ) würde über 15 min zu einer gerührten Lösung von N-/2-{4-Pyridyl) ethyJL7-1 ,3-diaminopropan (10,0 g) in Dichlormethan (100 cm ) und Triethylamin (11,2 g) bei -20° getropft. Das Gemisch konnte sich langsam über 1 h auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 16 h Rühren wurde die Lösung filtriert und Natriumcarbonatlösung (50 cm ) zugesetzt. Die wässrige Phase wurde mit Methvlenchlorid (2x50 cm ) extrahiert,und die (über MgSO₄) getrockneten Extrakte wurden im Vakuum zu einem, öl eingedampft, das an Kieselgel (Merck 60.9385) mit Methanol/Ethylacetat, 1:19, zu einem Feststoff chromatographiert wurde, der aus Ethanol umkristallisiert wurde, um 2- [2- (4-Pyridyl) ethyUtetrahydro-1 , 2 , 6-thiadiazin-1 ,1 -dioxid, Schmp. 124-125° (2,0 g) zu ergeben.

Analyse	für	^C1C	D^H11	5	6	3°2^f	3, %	•	7,	4
ber. :	C 49	,8,	H	6	,4,	N	1	7,	6
gef. :	C 49	/7,	H	,3,	N	1

Nach einer ähnlichen Methode wurden auch synthetisiert:

2-Cl-(4-Pyridyl)ethyl/-6-ethyltetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1, 1-dioxid (rohes öl);

2-/"2-(4-Pyridyl) prop-l-yl/tetrahydrc—1 , 2 , 6-thiadiazin-1 , 1-dioxid (rohes öl);

2-/4-Pyridylmethyl_w7tetrahydro-1 ,2,6-thiadiazin-1 ,1-dioxid; Schmp. 179-181°,

gef.: 047,7HS_xVNIS₇G

her. für C₉H₁₃N₃O₂S: C 47,6 H 5,8 N 18,5 %

2-/Ί-(4-Pyridyl)ethyl7tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid, Schmp, 184-5°,

gef. : C 50,0 H 6,3 - N 17,8 -.

her. für C₁₀H₁₅N₃O₃S: C 49,8 H 6,3 N 17,4 I

2-/"4-pyridy line thy 17-1, 2 , 5-thiadiazolidin-1 ,1 -dioxid (roher Feststoff) ;

2-[2- (4-Pyridyl) prop- 1-y 1_/—1 , 2, 5-thiadiazolidin-1 ,1 -dioxid (rohes öl);

2-/Ί- (4-Pyridyl) ethyl7~1 , 2 , 5-thiadiazolidin-1.,-1 -dioxid; 2-/"2-(4-Pyridyl) ethyl/-1 , 2 , 5-thiadiazölidin-i ,1-dioxid;

2-/Ί -(4-Pyridyl)prop-l-yl7tetrahydro-1 ,2,6-thiadiazin-1,1 dioxid (roher Feststoff, Schmp. 16 2-164°);

2-/2- (4-Pyridyl) ethyl7~4-methyl-1 , 2,.5-thiadiazolidin-1 ,1 -dioxid und 2-Cl-(4-Pyridyl)ethyl7~3-methyl-1,2,5-thiadiazolidin-1,1-dioxid als 3:T-Gemisch (Feststoff, Schmp. 90-105°); und

2-/2-(4-Pyridyl)prop-l-y17-4-methyl-1,2,5-thiadiazolidin-1,1 dioxid (roher Feststoff).

Herstellung 10

ί/ \ SO PtO /AcOH

) CHCHN^ ²N

CH₉CH-

^{2 2}

SO PtO /AcOH/H₀

Eine Lösung von 2-/2-(4-Pyridyl)ethyl/isothiazolidin-i, 1 -dioxid (12,0 g) in Essigsäure (130 cm ) wurde bei 60° und 4>2 bar (60 psi) über Platinoxid-Katalysator hydriert, bis die Wasserstoff aufnahme aufhörte. Das Gemisch wurde durch "Solkafloc" ..(Warenzeichen) filtriert und der Rückstand im Vakuum eingeengt. · Das zurückbleibende öl wurde in Chloroform gelöst, mit 5 m Natronlauge gewaschen und (über MgSO₄) getrocknet. Eindampfen im Vakuum ergab ein Öl (10,4 g). Das Monooxalat von 2-/2-(4-Piperidyl) ethyl_7isothiazölidin-1 ,1 -dioxid trenntesich vom Ethylacetat/ Methanol, Schmp. 151-152° (9,0 g).

Analyse für ^ciq^H2o^N2°2^S (C₂H₂O₄), %

ber.: C 44,7 H 6,9 N 8,9 gef.: C 44,7 H7,0 N8,5

Nach einer ähnlichen Methode wurden auch synthetisiert:

2-/2-(4-Piperidyl)ethy 17 tetrahydro-1,2-thiazin-1,1-dioxid (rohes Acetat, öl) ;

2-/2-(4-Piperidyl)prop-1-y \J tetrahydro-1,2-thiazin-1,1-dioxid (rohes Acetat, öl);

2-/4-Piperidylmethyl./isothiazolidin-1 ,1 -dioxid (rohes Acetat, Öl);

2-/2-{4-Piperidyl)prop-1-yiy-4-methyl-1,2,5-thiadiazolidin-1,1-dioxid (rohes Acetat, Öl);

und 4-(1-Hydroxybut-3-yl)piperidin (rohe freie Base, Schmp. 58-62°) ..

Nach einer ähnlichen Methode, aber mit Ethanol als Lösungsmittel und Chlorwasserstoff als Säure anstelle von Essigsäure wurden auch synthetisiert: ' .

2-/2-(4-Piperidyl)prop-1-yl/isothiazolidin-1,1-dioxid-Monohydrochlorid (Schmp. 2O1-2O3°C);

2-/4-PiperidyImethyiy tetrahydro-1,2-thiazin-1,1-dioxid (rohes Hydrochloride öl).; ....... .

2-/Ί-(4-Piperidyl)ethyl/isothiazolidin-i,1-dioxid (rohes Hydrochlorid, öl);

2-/"2-'{4-Piperidyl) ethyUtetrahydro-1 , 2 , 6-thiadiazin-1 ,1 -dioxid-Monohydrochlorid, Schrap. 132-185⁰C, gef.: C 42,1 H 7,8 N 14,3; her. für C₁₀H₂₁N₃O₂S-HCl: C 42,3 H 7,8 N 14,8 %;

2-[- (4-Piperidyl)ethyl7~6-ethyltetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1 dioxid-Monohydrochlorid, Schmp. 166-170°C; gef. C 46,3 H 8,5 N 13,5; ber. für C₁₂H₂₅N₃O₂S-HCl: C 46,2 H 8,4 N 13,5 %;

2-/2-(4-Piperidyl)ethyl/-1,2,5-thiadiazolidin-1,1-dioxid-Monohydrochlorid, Schmp.167-174°, gef. C 40,0 H 7,4 N 15,4; be rechnet für C₉H₁₉N₃O₂S-HCl: C 40,1 H 7,5 N 15,6 %;

2-/Ί-(4-Piperidyl)ethyl7tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid (rohes Hydrochlorid, öl); .

2-/4-Piperidylmethyl_7tetrahydro-1 , 2 , 6-thiadiazin-1 ,1-dioxid (rohes Hydrochlorid, öl);

2-/2-(4-Piperidyl)prop-1-y Ij tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1 dioxid (rohes Hydrochlorid, Öl);

2-/4-Piperidylmethyl_7-1 , 2 , 5-thiadiazolidin-1 ,1-dioxid (rohes Hydrochlorid, öl);

2-/1-(4-Piperidyl)ethyl/-1,2,5-thiadiazolidin-1,1-dioxid (rohes Hydrochlorid, öl);

2-/2- (4-Piperidyl) prop-1 -yl_7-1 , 2 , 5-thiadiazolidin-1 ,1 -dioxid (rohes Hydrochlorid, öl);

2-/1- (4-Piperidyl) prop-1 -yl_7tetrahydro-1 , 2 , 6-thiadiazin-1 , 1-dioxid (rohes Hydrochlorid, öl);

2-/2-(4-Piperidyl)ethyX/-5-methyltetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid (rohes Hydrochlorid, Feststoff);

2- (4-Piperidylmethyl)-5-methyltetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1 dioxid (rohes Hydrochlorid, Feststoff); und

2-/2-(4-Piperidyl)ethyl/-4-methyl-1,2,5-thiadiazolidin-1,1-dioxid und 2-/2- (4-Piperidyl) ethyIj⁷-3-methy 1-1 , 2 , 5-thiadiazolidin-1,1-dioxid als 3:1-Gemisch (rohes Hydrochlorid, Öl).

Herstellung 11

(1), Tosyl-chlorid .

(2) Pyridin, ,

NaI /butan-2-on, Rückfluß

OH

Eine Lösung von 6,7-Dimethoxy-4-(4-hydroxymethy!piperidino)-chinazolin (3,03 g, Herstellung 13) wurde bei 0° in trockenem Pyridin (15 cm³) während der Zugabe von Toluol~4-sulfonylchlorid (3,0 g) gerührt. Nach einer Stunde erstarrte das Gemisch, Wasser (100 cm³) wurde zugesetzt und es wurde weitere 10 min gerührt. Der Feststoff wurde filtriert und mit Wasser

3 ^

(50 cm ) und Ether (50 cm ) gewaschen. Dieses Material (3,5 g) wurde ohne Reinigung in Butan-2-on (150 cm ) aufgenommen und mit Natriumjodid (10,0 g) 6h auf Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde.gekühlt, filtriert und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser (50 cm ) aufgenommen und mit Chloroform (3 χ 40 cm ) extrahiert. Die (über MgSO^) getrockneten Extrakte wurden zu einem öl eingeengt, das an Kieselgel (Merck 60.9385) unter Elution mit Methanol/Ethylacetat, 1:49, chromatographiert wurde, um 1-(6,7-Dimethoxy-chinazolin-4-yl)-4-(jodmethyl)piperidin als weißen Feststoff, Schmp. 180-182° (3,1 g) zu ergeben.

Analyse für C^₆H₂ N₃O₃J

ber.: C 46,6 H 4,9 N 10,2

gef.: C 46,7 H 4,9 N 10,2.

Nach einer ähnlichen Methode wurde auch synthetisiert

1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-4-(3-jodprop-1-yl)piperidin, Schmp. 120-122°.

Analyse für C-QH₂₄N₃O₂J, %:

ber.: C 50,0 H 5,5 N 9,5

gef.: C 49,1 H 5,4 N 9,0

1- (6 ,7-Dimethoxychinazolin-4-ylH-(1-jod-but-3-yl) piperidin wurde auch ebenso hergestellt, wurde aber nicht weiter charakterisiert.

Herstellung 12

CH-O ^s.	T	CH₃O
	ι /Ns	? CH₃O
	^l PBr₃/CHCl₃
	^N Et₃N

Phosphortribromid (9,7 g) wurde bei. Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 1 -(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-4-(2-hydroxyethyl)piperidin (7,5 g) in Ethanol-freiem Chloroform (200 cm ) und Triethylamin (5,0 cm ) gegeben. Nach 16 h Rühren wurde das flüchtige Material im Vakuum abgezogen und der Rückstand in wässriger Natriumcarbonatlösung aufgenommen und mit Chloroform (3 χ 50 cm ) extrahiert. Die (über MgSO₁^) getrockneten Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand an "Florisil" (Warenzeichen, Hopkin and Williams) unter Elution mit Chloroform chromatographiert, um 1-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-4-(2-bromethyl)piperidin*1/4 H₃O als weißen Feststoff, Schmp. 191° (5,6 g) zu liefern.

Analyse für

, 25 H₃O, %

ber. : gef. :

C 53,1 H 5,9 N 10,9 C 52,8 H 6,0 N 10,8

Nach einer ähnlichen Methode synthetisiert wurde 1-(6, 7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-4-{T-bromprop-2~yl)piperidin, Schmp. 135-6°,

-DO-

Analyse für

her. : gef. :

Z 4

C 54,8 H 6,1 N. 10,7 C 54,7 H 6,3 N 10,7

Herstellungen 13- - 16

Die folgenden Zwischenstufen wurden ähnlich Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin, Triethylamin und dem geeigneten 4-substituierten Piperidin hergestellt:

Herstellung	J ' R	isolierte Form j.Schmp.(⁰C)	Analyse, (theoretisch C. H ,	6.9 7.0	% in--Klara:) N
13	-CH₂OH	freie Base, 147-148,5°	63.3 (63.3	' 7.7 7.6	13.8 13.8)
14	-(CH₂)₃0H	freie Base, 108-9°	65.3 (65.2	7.6 7.6	12.9 12.7)
15 ·.	-CH(CH₃)CH₂Oa	freie·Base, 151-2°	64.7 (65.2	7.3 7.4	12.8 12.7)
16	-CH(CH₃)CH₂CH₂C	)H Mcnohydro- chlorid, 210-212°	60.1 (59.8	7.6 7.6	11.1 11.0)
17	-CH₂CH(CH₃)OH	freie Base, 144-5°	65.3 (65.2	12.6 12.7)

Herstellung 18

CH

3 n-Bu^H

NH,

CH.

Ein Gemisch von 4-Vinylpyridin (30 ml), 1,2-Diaminopropan (100 ml) und Tetrabutylammoniumfluorid (10 ml, 1 m in THF) wurde 20 h auf Rückfluß erwärmt. Destillation des Rückstands ergab ein Gemisch (etwa 3:1 It. NMR) von 1-/N-{2-(4-Pyridyl)-ethyl}amino/-2-aminopropan und 2-/N-[2-(4-Pyridyl) ethyl } amino/-1-arainopropan als bewegliches Öl, Sdp. 1 25-130°/0,03 mm (23,Og)

Nach einer ähnlichen Methode wurde auch 1-/N--[2-(4-Pyridyl) prop-1 -yilamino_7-2-ai 0,05 mm, synthetisier

prop-1-yilamino_7-2-aminopropan, farbloses öl, Sdp. 120-122°/

Herstellung 19

CH,

"Triton B" DMF

-SO

(Dies ist eine Alternative zur Methode der Herseilung 2) .

Ein Gemisch von 4-Vinylpyridin (324 g) , Isothiazolidin-1,1 dioxid (373 g) und "Triton B"-Lösung .(129 ml, 40 Gew./Vol.-% in !Methanol) wurde in DMF 7 Tage auf 50-5 5° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt, Wasser (2,52 1) wurde zugesetzt und das Produkt in CH-C^ (3x1,87 1) extrahiert. Die vereinigten 2'Iethylenchlor.idextrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand

wurde in Ethylacetat (1,3 1) bei 35° gelöst und Hexan (0,87 1) wurde über 10 min zugesetzt. Das anfallende kristalline Produkt wurde 4 h bei -5 bis 0° granuliert, filtriert, mit Hexan (0,37 1) gewaschen und unter Vakuum bei 25° getrocknet, um 2-/2-(4-Pyridyl) ethyl/isothiazolidin-i , 1 -dioxid (518 g) zu ergeben..

Das Material wurde durch NMR, IR und Schmp. als in jeder Hinsicht identisch mit dem Produkt der Herstellung 2 bestätigt.

Herstellung 20

1JPtO₂/AcOH/h

/r\ _N^ v_K_ */ ₁ _HC1

(Dies ist eine geringfügige Alternative zur Methode der Herstellung 10) .

Eine Lösung, von 2-/2- (4-Pyridyl) ethyl)y*isothiazolidin-1 , 1 dioxid (186 g) in Essigsäure (2,5 1) wurde über Platinoxid-Katalysator (6,2 g). bei 60°' und 4,2 bar 3 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, die Essigsäurelösung auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand in Chloroform (1,5 1) gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit wässriger Natronlauge (0,62 1,. 5 n) gewaschen und zur Trockne eingeengt, um das Rohprodukt . (1 67,3 g) als freie Base zu ergeben.

Eine Probe der freien Base (50 g) wurde in Ethylacetat (450 ml) gelöst und mit wässriger Natronlauge (185 ml, 5 n) gewaschen. Die Ethylacetat-Lösung wurde auf ein geringes Volumen (150 ml) eingeengt und eine Lösung, von HCl/Isopropanol (4 2 ml', 5,71 n) über 5 min zugesetzt. Das anfallende Produkt, 2-/2- (4-Piperidyl)-ethyl7isothiazolidin-1,1-dioxid-hydrochlorid, wurde 2 h bei 0 bis 5° granuliert, filtriert und im. Vakuum bei 40-50° getrocknet,

Ausbeute 51,4 g, Schmp. 191-193'

Analyse für

ber.: C 44,7 H7,8 N 10,4 gef.: C 44,4 H 7,9 N 10,5

Herstellung 21

(A)

(CH₃) CCC-O-C-OC(CH₃)

OH

EtJ.

(CH₃)₃C.OC·

Di-t-butyldicarbonat (52,2 g) wurde bei 0° zu einer gerührten 'Lösung von 4-(2-Hydroxyethyl)-piperidin (30 g) und Triethylamin (50 cm ) in Dichlormethan (400 cm ) getropft. Nach 3 h wurde Natriumcarbonatlösung zugesetzt, das Gemisch wurde getrennt und die (über MgSO₄) getrocknete organische Phase wurde im Vakuum zu. einem öl eingeengt, das destilliert wurde, um 1-(t-Butyloxycarbonyl)-4-(2-hydroxyethyl)piperidin, Sdp. 245-25O°/O,3 mm (Kugelrohr) (33,5 g), zu ergeben.

(CH)₃COC-N

'i)Tosyl-chloric^Fyridiri

ii) NaI /Aceton·'··.

(CH₃)₃COC-N

Toluol-p-sulfonylchlorid (19,0 g) wurde bei 0° zu einer gerührten Lösung, von 1-(t-Butyloxycarbonyl)-4-(2-hydroxyethyl)-piperidin (15,0 g) in trockenem Pyridin (100 cm ) gegeben. Nach 1.6 h wurde Wasser (20 cm ) zugesetzt und das Gemisch mit Chloro-

[500 cm ) behandelt und mit Wasser (3 χ 100 cm

extrahiert.

Die organische Phase wurde (über MgSO₄) getrocknet und zu einem öl (20 g) eingeengt, das in Aceton (250 cm ) aufgenommen und 2 h mit Natriumjodid . (30,0 g) auf Rückfluß erwärmt wurde. Das Gemisch wurde gekühlt, filtriert und im Vakuum zu einem öl eingeengt, das an Kieselgel (Merck 60.9385) unter Elution mit Chloroform chromatographiert wurde, um 1-(t-Butyloxycarbonyl)-4-(2-jodethyl) piperidin als öl (10,0 g) zu ergeben.

(C)

(CH ) CCC-N

n-Butyllithium . (6,7 cm einer 1,5 m Lösung in Hexan) wurde bei -70° zu einer gerührten Lösung Isothiazolidin-1 ,1 -diox'id (0,605 g) in Tetrahydrofuran (25 cm ) unter Stickstoff gegeben. Nach 10 min wurde 1 -(t-ButyIoxycarbonyl)-4-(2-jodethyl)piperidin (1,7 g) zugesetzt, das Reaktionsgemisch konnte sich erwärmen und wurde dann 16 .h gerührt. Gesättigtes Ammoniumchlorid wurde zugesetzt und die wässrige Phase mit Chloroform (2 χ 50 cm ) extrahiert und die (über MgSO₄) getrockneten Extrakte zu einem öl eingedampft, das an Kieselgel (Merck 60.9385) unter Elution mit Methanol/Chloroform, 1:49, chromatographiert wurde, um ein öl (0,95 g) zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in Trafluoressigsäure (5 cm ) aufgenommen und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Flüchtiges- Material wurde im Vakuum abgezogen, um 2 H-5-/2-(4-Piperidyl)ethyl7isothiazolidin-1,1-dioxid, ein öl (1,0 g, rohes Trifluoracetat) zu liefern, das direkt verwendet, wurde.

Herstellung '22

LDA /THF

ii) Ethylen—oxid.

Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid faus n-BuLi (13,3 cm ) und Diisopropylamin (2,8 cm ) in THF .(10 cm )J wurde bei -70° zu einer gerührten Lösung von 4-Ethylpyridin (2,0 g) in THF (10 cm ) unter Stickstoff gegeben. Nach 10 min wurde die rote Lösung mit Ethylenoxid ' (1 cm³) behandelt, was sofort eine Suspension ergab. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde Wasser (10 cm ) zugesetzt,und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform (2 χ 20 cm ) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden (über MgSO₄) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (Merck 60.9385) unter Elution mit Methanol/Ethylacetat, 3:20, ergab 3-(4-Pyridyl)-butan-1-öl als Öl.

Herstellung 23

N^^l « HN

4-Vinylpyridin . (3,2 cm ) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 2H-5-Methyl-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid (4,38 g) in Tetrahydrofuran (8 cm ) und Tetrabutylammoniumfluorid (0,6 cm als.1 m Lösung in THF) gegeben. Das Gemisch erstarrte nach 1 min und wurde mit Wasser (15 cm ) behandelt und gründlich mit Chloroform (5 χ 20 cm ) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden (über MgSO.) getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel (Merck 60.938 5) unter Elution mit Methanol/Chloroform, 1:20, chromatographiert, um 2-/2-(4-Pyridyl)ethyl/-5-methy1-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid als gelben Feststoff (2,12 g) zu ergeben.

Herstellung 24

Ph₃P,

EtO C-N=N-CO Et CH _ THF.

Diethylazodicarboxylat (3,62 g) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 4-Hydroxymethylpyridin (2,08 g), 2H-5-Methyl-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid (3,0 g) und Triphenylphosphin (5,45 g) in Tetrahydrofuran (20 cm ) getropft und das Gemisch 48 h gerührt. Nach Einengen im Vakuum wurde dar Rückstand an Kieselgel (Merck 6O.9 385) unter Elution mit Chloroform zu einem Öl chromatographiert, das aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, um 2-(4-Pyridy!methyl)-5-methyl-1, 2,6-thiadiazin-.l ,1-dioxid als weiße Nadeln, Schmp... 100-101° (1,0 g) zu ergeben.

Analyse für C₁₀H₁₁N₃O₂S, %:

ber.: C 50,2 H 4,6 ' N 17,6. gef.: C 50,5 H 4,7 N 17,7.

Nach einer ähnlichen Methode wurde auch

2-(4-Pyridylmethyl)-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid, Schmp. 116-118°, synthetisiert. .

Analyse für CnHgN₃O₉S, %:'

ber.: C 48,4 H 4,1 N 18,8 .

gef..: C47,6H4,2N18,7.

Dieses wurde dann nach der Methode der Herstellung 10 hydriert, aber unter Verwendung von Ethanol als Lösungsmittel und Chlor-

wasserstoff als Säure, um 2- (4-Piperidylmethyl) tetrahydro-1 , 2., 6-thiadiazin-1,1-dioxid (rohes Hydrochlorid, Öl) zu ergeben.

Herstellung 25

Ph Q SO ^N = N Ph SO

Hf/" N Ph 9 ^)—N

^ Ph

CH Cl CH₃ ^{2 2 v} 'CH₃

Eine Lösung von Diphenvldiazomethan.. ^hergestellt aus Nickelperoxid (4 g) und Benzophenonhydrazon (2,0 g) in Dichlormethan (20 cm )J wurde bei 0° zu einer gerührten Lösung von 5-Methyl-i, 2,6-thiadiazin-1,1-dioxid (1,46 g) in Dichlormethan (50 cm ) getropft. Die' rote Farbe verschwand sofort, und Stickstoffentwicklung war sichtbar. Nach halbstündigem Rühren wurden die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen,und der Rückstand wurde an Kieselgel (Merck 60.9385) unter Elution mit Chloroform zu einem Feststoff (1,2 g) chromatographiert, der aus Ethylacetat umkri— stallisiert wurde, um T,1-Dioxo-2-benzhydryl-5-methyl-1,2,6-thiadiazin als weiße Mikrokristalle zu ergeben, Schmp. 174-177

(0,74 g).

Analyse"für C₁₇H₁₆N₂O₂S, ·%: .

ber.: C 65,4 H5,2 N 9,0

gef.: C 65,1 H 5,2 N 9,0

f *

AJctivitätsdaten

Testmethode ;

Nachfolgend werden die Testarbeitsweisen, die an anästhesierten Hunden zur Auswertung der Verbindungen auf herzstimulierende Ak-

tivität durchgeführt wurden, genau beschrieben. Der linksventrikuläre Druck (LVP) eines mit Nembutal (30 mg/kg, i.v.) anästhesierten männlichen oder weiblichen Beagle-Hundes wird mit Hilfe eines in den linken Ventrikel über die linke gemeine Karotis-Arterie eingeführten Millar-Meßwandlers gemessen. Ein Devices 4-Kanal-Bandschreiber wird zum Aufzeichnen des Drucks des linken Ventrikels verwendet,und ein Differentiator wird zum Ableiten der Maximalrate der. Änderung des linken Ventrikeldrucks vom LVP nach Verabreichung der Testverbindung herangezogen. Die Testverbindung, gelöst in einem inerten Lösungsmittel, wird in die Oberschenkelvene injiziert. Die Maximalrate der Änderung des linksventrikülären Drucks (dp/dt (max.)).ist ein Maß für die maximale Zunahme in Prozent der Herzkontraktilität (Kraft der Herzkontraktion) , die durch die Testverbindung bewirkt wird. Da jeder Hund in seinem Reaktionswert auf ein Herzstimulans schwanken kann, sollte jedes Testergebnis mit dem Ergebnis verglichen werden, das beim gleichen Hund mit dem bekannten Herzstimulans 4-(4- { 3-n-Butylureido]piperidino) -6 , 7-dimethoxychina.zolin, allgemein bekannt als Buquineran, erhalten wird, welches Gegenstand von Beispiel 1 der US-PS 4 001 422 ist. Dieses bekannte Herzstimulans in einem geeigneten Lösungsmittel wird auch in die Oberschenkelvene injiziert und das Ergebnis wie oben, aufgezeichnet, und dieses Chinazolin wird dem Hund wenigstens 30 min vor der Verabreichung der Testverbindung verabreicht. , . .

Unter Anwendung der angegebenen Testmethode wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Produkt des Beispiels	,Max.Steigerung in % der Herz-Kontraktilität auf grund der Testverbin dung beim angegebenen Dosiswert	Entsprechendes Ergeb nis, erhalten beim gleichen Hund mit dem bekannten Herzstimu- lans Buquineran bei 0,25 mg Ag
1	111% bei 0.25 mg. /kg.	19%
2	56%	27%
3	70% "	17%
4	46% bei 0.05 mg./kg.	29%
5	85% bei 0.25 mg. /kg.	26%
6	108%	43%
7	25%	45%
8	48%	35%
9	65%	24%
10	76%	26%
11	120% "	42%
12	43%	21% .
13	46%	20%
14	70% "	27%

Produkt des Beispiels	Max.. Steigerung in % der Herz-Kontraktilität auf grund der Testverbin dung beim angegebenen Dosis-wert	Entsprecherides Ergeb nis, erhalten beim gleichen Hund mit dem bekannten Herzstiinu- lans Buquineran bei
15	125%bei 0.25 mg./kg.	39%
16	96%	33%
17	29%bei 0.05 mg. /kg.	' 33%
18	182 "	29%
19	32%	39%
20	. 94%bei 0.25 rag,/kg.	38%
21	46%bei 0.05 mg./kg.	31%
22	46%bei 0.05 mg./kg.	25%
23	88%bei 0.25 mg./kg.	21%
24	25%bei 0.05 mg./kg.	43%
25	21%	28%
26	17%	46%
27	30%	30%
28	26%	46%
29	22%	26%

Produkt des Beispiels	•Max. Steigerung in % der Herz-Kontraktilität auf grund der Testverbindung beim angegebenen Dosis wert	Entsprechendes Ergeb nis, erhalten beim gleichen Hund mit dem bekannten HerzStimu lans Buquineran bei 0,25 mg/kg
30	37%	37%
31 ·	67%bei 0.25 mg. /kg.	29%
32	33%bei 0.05 mg./kg.	58%
33	88%	60%
34	71%	32%
35	109%	35%
36	64%bei 0.25 mg./kg.	45%
37	56%bei 0.05 mg./kg.	33%
38	38%	35%
39	69%bei 0.05 mg./kg.	33%
40	55%	• 35%
41	62%	30%
42	76% bei0.05 mg./kg.	58%
43	33% "	28%
44	19% .	23%

Produkt des Beispiels	Max. Steigerung in % der Herz-Köntraktilität auf grund der Testverbindung beim angegebenen Dosis wert	Entsprechendes Ergeb nis, erhalten beim gleichen Hund mit dem bekannten Herzstimulans Buquineran bei 0,25 mg/ kg
45 46	30% " 21% bei 0.25 mg. /kg.	31% . ' .
47	25% bei 0.05 mg./kg.	25%
25%

Claims

PLC 345 (PC 6 527) Erfindungsanspruch

1 2 3

ist, worin R H oder C. -C.-Alkyl ist und R und R jeweils unabhängig H oder CH-, sind, gekennzeichnet dadurch, daß ein Chinazolin der Formel

(IV) ,

worin X wie oben definiert und Q eine gut austretende Gruppe, wie Cl, Br, J oder -O-Tosyl ist, mit einem Salz einer Verbindung der Formel YH, worin Y wie für Formel (I) definiert ist, umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls ein oder mehrere der folgenden Stufen folgt bzw. folgen:

(a) Alkylieren einer Verbindung der Formel (I), worin R H ist, mit einem Alky!halogenid der Formel R -Hai, worin R C.-C,-

Alkyl und "Hal" Cl, Br oder J ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ C^-C^-Alkyl ist,

(b) selektive Reduktion einer Verbindung der Formel (i), worin Y

1äMAIf983*O89Sl5

1 bis 4 Kohlenstoffatomen und-Y eine Gruppe der Formel

so

-M

3fHAl1983*0898l5

ist, v/o

- 1

in R H oder G,—Alkyl ist, und 3.

CH^ sind, gekermzei dadurch, daß Si) ein Cninazolin dar !formel

30,11.13ο3 -'? G 07 "C/C

unabhängig H oder ϊ--, 1'Τ ϋ —*

i^J.-Lw Ü

3^ν(Ii-)

Cu_nO

Q' eine

)rin Q' eine gut austretende Gruppe, ',vie Cl, Br oder J t, mit einem Piperidin der öPorinel

(in),

__ii. U ο JL.jU.n5u1 udUi c; ciu U X. u xOuabal ώ U SvO τ^>νι —' ίΐι CT ^ "^" ¹T "Γ* ''T ~ "/~> t-\

--W ^j-J_- CiU- w —J --< -—J.*

» τ* " , 1 er~f~ Ήc'^τγ

w i w-1q W hJ Zj ti

(a) Alkyliören einer Verbindung der Formel (i), worin 1 . -, 1

worin R¹ G -C,-Alkyl und "Hal" Gl, 3r oder J ist, au einer Verbindung der Formel (I), worin R

(b) selektive Reduktion einer Verbind T f"i ,^7 ,'-' O. *Λ

30.11.1333

AP C 07 D/250

52 4 20/12

ο 3

ist, und

ier iforras 1 (j.) in ein

! ^i τ ^ i y op«

1. Verfahren zur Herstellung eines Chinazolin-Herzstimulans der Formel

(I)

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin X eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit insgesamt

2. VerfaJaren nacii Pozut ΊΑ, geleennzelehnet dadurcii, daß die Umsetzung der Verbindung (II) mit der Verbindung

(II j.) in

Gsgenvrari: ainer 3ase "erfolgt«

02 420/12

U 31ΠΟΓ

.,2

λ.;= j j

(c) üdwand1ung e inc ein pharaaaeutj

Ii c» -L iV O XHIZi «L j_ C -t-i '^ X-i -iι

Verbindung der iPomel (i) in

~i ^ C. ¹O "'", — '"' *~^ O *^ **"* Λ C! ,"^ O ί <7 y*i -T; C¹ "^ —·> "! Ό —"i ^

3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Base Triethjlaniin verwendet v/ird»

3) zur Herstsllujag aijaes Chinasolin-Harsstimuiäiis da:

CH₃O

(D

oder eines pharmazeutisch, anndhinbaran Salses hiervon, 77orin X eine gsradkettige oder verzweigte Alicyl-engruppe uit insgesamt- 1 bis 4 Kohlenstoffatonen ist und Z eine Gruppe der SOrmel

.SO.

-N

so.

J R³

-N

„2

Z--

oder

4 ο Verfahren nach irgend einein der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, dai3 in StufeA(a) "Hal¹¹ J ist, in Stufe (b) die selektive Reduktion mit Hatriuaborhydrid erfolgt und in Stufe (c) das Salz ein Säure- additionssalz ist, gebildet durch Umsetzen der Verbindung (I) mit einer nicht-toxischen Säure,

r'3

A? G 37 D/25O ο2 420/12

5» Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, d das Salz der Verbindung der iOrmel YB die Sormel IJ %^ hat, ^!.vor in M Ma, K, Li oder n-3u,,ii und χ wie in Punkt 5 definiert ist.

6, Verfahren nach einen der Punkte 13 und Ό, gekennzeichnet dadurch, daß in Stufe (a) ¹¹HaI" J ist, in Stufe (b) die selektive Reduktion mit iiatriumborhjdrid erfolgt und in Stufe (c) das Salz ein Säureadditionssalz ist, gebildet durch Hinsetzen der Verbindung (I) mit einer nicht-toxischen Säure,

7. Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden Punkte,

:täV ρ η Π7 '^ i r· h ηΛ τ ^ α Π '^Ί "^ f H ^ rx :~-, — ~ΐ "^ρ V^ "^H i r. Ρ· η -η c* i Ό -"i — ~* V

^:3

30,-,

J),

tTJf

30.

T-GH(GH. )_o

19

30,11 <, 1 383

^ C 07 D/250 913

52 420/12

i-iii

30

ist, hergestellt v/ird»

8„ Verfahren gemäß Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daii eine Verbindung, in der Y

30„

OU,-.

30,

inil

)aer

OH.

ο ,·-> π 7 ; /oc

ei— '-< W I ίι I C. J '

62 420/12

9» Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, dal3 eine Verbindung, in der χ

30ρ SO₀

-dI Ii oder

30_o / ²^

und 2 -(GH₀ )_o- ist, hergestellt wird,

10, Verfahren nach irgendeinem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß es für 1 in der Bedeutung -GiI₀-, -(OIL·)ρ-·» -(CiI₀)--, -GH(Gi-I )-, -Gilt,G2H.-)-,

H^CH(GHt

GHt)- oder -GH(UH₇)GH₀GH₀-

durchgeführt wird.