DD265403A5 - Verfahren zum herstellen herzstimulierender chinolene - Google Patents
Verfahren zum herstellen herzstimulierender chinolene Download PDFInfo
- Publication number
- DD265403A5 DD265403A5 DD86296747A DD29674786A DD265403A5 DD 265403 A5 DD265403 A5 DD 265403A5 DD 86296747 A DD86296747 A DD 86296747A DD 29674786 A DD29674786 A DD 29674786A DD 265403 A5 DD265403 A5 DD 265403A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- alkyl
- het
- group
- formula
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Verfahren zur Herstellung von herzstimulierenden Chinolonen der Formel (I) und pharmazeutisch verwendbaren Salze davon, worin "Het" eine 5gliedrige monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, die mindestens ein Stickstoffatom im aromatischen Ring enthaelt und ueber ein Stickstoffatom mit der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Chinolons verbunden ist; "Het" substituiert ist durch eine Gruppe, die ausgewaehlt ist ausC(C1-C4-Alkyl) R1, CR1 und CR2, OOOworin R1 eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhaengig voneinander ausgewaehlt sind aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Halo, Trifluormethyl, CONR3R4, SO2NR3R4, N(R3)SO2(C1-C4-Alkyl) und S(O)n(C1C4-Alkyl), worin R3 und R4 je H oder C1-C4-Alkyl sind, n 0, 1 oder 2 ist und R2 eine heterocyclische Gruppe bedeutet, die ausgewaehlt ist aus Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, wobei diese heterocyclische Gruppe ueber ein Ringkohlenstoffatom mit der benachbarten Carbonylgruppe verbunden ist und gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten substituiert ist, die unabhaengig voneinander aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Halo ausgewaehlt sind; "Het" gegebenenfalls auch durch bis zu zwei C1-C4-Alkylgruppen substituiert ist; und R, das mit der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Chinolons verbunden ist, H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, CF3, Halo, Cyano oder Hydroxymethyl bedeutet; durch Cyclisation des entsprechend substituierten Propenamidobenzols. Formel (I)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstelle.» von herzstimulierenden substituierten Chinolonen mit im allgemeinen selektiver Steigerung der Stärke der myokardialen Kontraktion, ohne daß eine signifikante Steigerung der Herzfrequenz erzeugt wird. Die Verbindungen sind bei der kurativen ode)· prophylaktischen Behandlung von Herzzuständen, insbesondere bei der Behandlung von Herzinsuffizienz nützlich.
So wird gemäß der Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von substituierten 2-(IH)-Chinolonen der Formel
Ret
— (D
und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze geschaffen, worin
"Het" eine 5-gliedrige monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, die mindestens ein Stickstoffatom im aromatischen Ring enthält und über ein Stickstoffatom mit der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Chinolons verbunden ist;
"He'c" substituiert ist durch eine Gruppe, die ausge
-R1,
und ~jf"R2' worin
jf"R2' O
wählt ist aus -C-iC^C^
R1 eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenfalls sub- ".tuiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C.-C^-Alkyl, C.-C^-Alkoxy, Hydroxy, Halo, Trifluormethyl, -CONR3V, -SO0NR3R , -N(R3)S05(C.-Cü-Alkyl)
und -S(O)n(C1-ClJ-Alkyl), worin R3 und RM je H oder C1-C1,-Alkyl sind, η 0, 1 oder 2 ist und R eine heterocyclische Gruppe bedeutet, die ausgewählt ist aus Thieny.1 . Furyl, Imidazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, wobei diese leteroeyclische Gruppe über ein Ringkohlenstoffatom mit der benachbarten Carbonyl gruppe verbunden ist und gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aua C,-Cn-Alkylf C1-C1J-AIkOXy und Halo ausgewählt sind;
"Het" gegebenfalls auch durch bis zu zwei C^C'n-Alkylgruppen substituiert ist;
und R, das mit der 5·»» 6-, 7- oder 8-Stellung des Chinolons verbunden ist, H, C1-C11-AIkYl, C1-C11-AIkOXy, Hydroxy, CF_, Halo, Cyano oder Hydroxymethyl bedeutet.
"Halo" bedeutet F, Cl, Br oder J. C-- und C^-Alkyl- und -Alkoxy-Gruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Die bevorzugten Alkyl- und Alkoxy-Gruppen sind Methyl und Methoxy.
Obwohl die Verbindungen der Formel (I) als 2-(1H)-Chinolone geschrieben sind, sollte man erkennen, dass der folgende Tautomerismus auftreten kann:
Da Jedoch die Ketoform als die stabilere betrachtet wird, werden die Endprodukte hier als Chinolone benannt und dargestellt, obwohl der Fachmann sich bewusst sein wird, dass beide Tautomere vorhanden sein können oder dass irgendeine besondere so benannte Verbindung vorwiegend als Hydroxy-Tautomeros vorliegen kann; die vorliegende Offenbarung soll ao interpretiert werden., dass sie alle tautomere Formen umfasst.
Vorzugsweise enthält "Het" 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome (und keine anderen Heteroatome) im aromatischen Ring.
Beispiele dieser Gruppe "Het" sind Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazo'.yl, iriazolyl und Tetrazolyl, alle substituiert wie für Formel (I) definiert. "Het" ist vorzugsweise eine 1-Tml dazolyl-Gruppe, substituiert wie für Formel (I) definiert.
"Het11 ist vorzugsweise mit der 6-Stellung des Chinolons ver bunden.
R ist vorzugsweise H, C^-Cjj-Alkyl, CF- oder Halo. R ist bevorzugter.H, CH-, CF_ oder Br. Am meisten bevorzugt ist R CH3.
Die bevorzugtesten Einzelverbindungen der Formel (I) haben die Formel
worin Het wie für Formel (I) definiert ist und vorzugsweiweise eine 1-Imidazolyl-Gruppe ist, die wie für Formel (I) definiert substituiert ist. (IA)
In den Chinolonen der Formeln (I) und (IA) ist "Het" bevorzugter eine Imidazol-1-yl-Gruppe, die durch (a) eine oder zwei Methylgruppen und (b) eine Gruppe der Formel -CO(C1-C1.)-Alkyl, -R1, -COR1 oder -COR2 substituiert ist, worin R1 eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die ausgew,'ihlt sind aus C^Cj^-Alkyl, C1-C14-Alkoxy, Hydroxy, Halo, -CF-, C^C^-Alkylthio, C^C^-Alkylsulfinyl, C^^-Alkylsulfonyl und -NHSO2(C,-Cjj-Alkyl), und R2 eine gegebenenfallo mit einer C^c^-Alkylgruppe substi-
6SA
tuierte Triazolgruppe bedeutet.
"Het" ist am inerten bevorzugt eine Imidazol-1-yl-Gruppe, die mit einer aoetylgruppe und mit ein oder zwei Methylgruppen substituiert ist.
ΓIe am meisten bevorzugte Verbindung ist o-i^- thylimidazol-1-yl)-8-methyl-2-(1H)-chinolon.
Die pharmazeutisch verwendbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) sind entweder Säureadditionssalze, gebildet aus Säuren, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, die pharmazeutisch verwendbare Anionen enthalten, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Lactat-, Tartrat-, Citrat-, Oluconat-, Methansulfonst- und p-Toluolsulfonat-Salze, oder Metallsalze, insbesondere die Erdalkali- oder Alkalimetallsalze. Die bevorzugten Metallsalze sind die Natrium- und Kaliumsalze. Alle diese Salze sind mittels konventioneller Verfahren herstellbar.
Die herzstimulierende Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wird durch ihre Wirksamkeit in einem oder mehreren der folgenden Tests gezeigt: (a) Steigerung der Stärke der Kontraktion im l1Starlingtl-Herz-Lungenpräparat am Hund, gemessen über einen links-ventrikulären-Katheterj (b) Steigerung der myocardialen Kontraktilität (links-ventrikulär dp/dt Max.) am anästhesierten Hund, gemessen Über einen linksventrikulären-Katheter; (c) Steigerung der myokardialen Kontraktilität am wachen Hund mit einem implantierten linksventrikulären-Wandler (dp/dt Max.) oder einer exteriorisierten Carotisarterienschleife (systolische Zeitintervalle).
Im Tent (a) wird die positive inotrope Wirkung der Testverbindung im nStarling"-Herz-Lungenpräparat am Hund nach einer Dolusverabreichung gemessen. Die Selektivität der Steigerung der Stärke gegenüber der Frequenz der Kontraktion der Test-
verbindung wird erhalten.
Im Test (b) wird die positive inotrope Wirkung der Testverbindung als Folge der intravenösen Verabr^iohnung am anästhesierten Hund gemessen. Die Grosse und Dauer dieser Wirkung, und d*<. Selektivität der steigerung der Stärke gegenüber der Frequenz der Kontraktion der Testverbindung wird erhalten, wie auch die periphären Wirkungen, z.B. die Wirkung auf den Blutdruck.
Im Test (c) wird die positive inotrope Wirkung der Testverbindung als Folge der intravenösen oder oralen Verabreichnug am wachen Hund mit einem implantierten links-ventrikulären Wandler (dp/dt Max.) oder einer exteriorisierten Carotisarterienschleife (systollsche Zeitintervalle) gemessen. Die Grosse der inotropen Wirkung, die Selektivität der Steigerung der Stärke gegenüber der Frequenz der Kontraktion und die Dauer der Wirkung des inotropen Effekts der Testverbindung werden alle erhalten.
Die Verbindungen der Formel (I) können allein verabreicht werden, obwohl sie im allgemeinen in Mischung mit einem pharmazeutischen Trägermaterial verabreicht werden, die ausgewählt werden unter Berücksichtigung der beabsichtigten Verabreichungsart und der pharmazeutischen Standardpraxis. Zum Beispiel werden sie oral in Form von Tabletten verabreicht, die solche Hilfsstoffe, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder von Kapseln entweder allein oder in Mischung mit Hilfsstoffen, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacks- und Färbemittel enthalten. Sie können parenteral, zum Beispiel intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert- werden. Für die parenterale Verabreichnung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, zum Beispiel genügend Salze oder Glukose, um die Lösung isotonisch zu machen.
- 10 -
C j 4 O - ίο -
laktisohen Behandlung von Herzzuständen, wie Stauungsi.nsuffizienz, wird erwartet, dass orale Dosierungen der Verbindungen der Erfindung für einen durchschnittlichen erwachsenan Patienten (70 kg) im Bereich von 1 mg bis 250 mg täglich, genommen in 1 bis 3 geteilten Dosen pro Tag liegen werden
Es wird erwartet, dass Dosierungen für die intravenöse Verabreichnung für eine Einzeldosis im Bereich von 0.1 bis 100 mg liegen werden, je nach Erfordernis, zum Beispiel zur Behandlung von akuter Herzinsuffizienz. Für einen typischen erwachsenen Patienten können deshalb individuelle Tabletten oder Kapseln 1.0 bis 100 mg aktive Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch verwendbaren Hilfsstoff oder Träger enthalten.
Abweichungen können in Abhängigkeit vom Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten auftreten, wie es dem praktizierenden Mediziner geläufig sein wird.
Die Verbindungen mit der Formel (I) werden erfindungsgemäß auf folgendem Weg hergestellt:
- 11 -
-U-
Dies
wird wie folgt veranschaulicht:
(II)
Het
Het 1%nd R sine wie für Formel (I) definiert und Q ist eine Abgangsgruj.pe, wie C1-C^-AIkOXy, vorzugsweise Aethoxy oder Methoxy. Die Cyclisation wird vorzugsweise durch Behandlung des Propenamid-Derivats (II) mit konzentrierter, erwün:3Chtenfalls im wesentlichen wasserfreier (98>) Schwefelsäure bei Raumtemperatur durchgeführt, bis die Reaktion, in typischer Weise in 6-48 Stunden, vollständig ist. Nötigenfalls kann bis auf 1000C erhitzt werden, um die Reaktion zu beschleunigen. Das Produkt kann dann mittels konventioneller Methoden isoliert und gereinigt werden.
Das Propenamid (II) kann auch in Form des Säureadditionssalzes (z.B. als Hydrocfilorid) verwendet werden.
COCH
- 12 -
03
Die Ausgangsniaterialien der Formel (II) können mittel kon ventioneller Verfahren hergestellt werden. Ein typischer Weg, der im einzelnen in den folgenden Herstellungen veranschaulicht wird, ist der folgende:
COCH3
CHr
COCH.
DMF
CH.
COCH
COCH.
Die folgenden Beispiele, in denen die Temperaturen jeweils in 0C angeyeben sind, erläutern die Erfindung.
Herstellung von o-Ca-Acetyl-M-methylimidazol-i-yp-S-methyl· 2-(1H)-ohinolon, 0.25 H 3Q
coc:h
COCH
OHt
Trans-1-{H-[N-(3-ätboxypropenamido)]-3-methylphenyl}-2-acetyl-4-methylimidazol (0.33 g) wurde oei 0° unter Rühren zu 98>ige (Gew./Gew.) Schwefelsäure (1 cm^) zugesetzt. Nach 21* Stunden bei Raumtemperatur (20°) wurde die Mischung sorgfältig auf Eis (20 g) gegossen und die erhaltene Lösung mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat auf pH 8 basisch gestellt. Die Mischung wurde dann mit Dichlormethan (3 χ 100 cm^) extrahiert und die vereinigten und getrockneten (MgSOjj) organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der aus Aethylacetat/ Methanol umkristallisiert wurde und die Titelverbindung lieferte, Schrap. 312-31**° (0.13 g).
Analyse )t
Gef.: C,67.3? H.5.5; N,1M.5{
Herstellung von 6-(5-Acetyl-2,4-dlmethyllmldazol-1-yl)-8-methyl-2-(1H)-chinolon
Diese Verbindung, Schmp. 24Ο-2Ί20, wurde aus dem in geeig neter Weise substituierten Propenamid-Derivat und 98Jiger H3SO14 in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
Analyse %i
Gef.: C,69.05 H,5.8 j N,11. H j
- 14 -
- 14 BEISPIEL 3
Herstellung von 6-(4-Acetyl-2-methylimidazol-l·-y1)-8-methyl- 2- (IH)-chinolon-Hydrat
CH, | G | \ | OEt |
X | J | ||
N N 1 | |||
I I | Γ | ||
/ | CH3 H | ||
CH „CO | O | ||
j | |||
Η23°4 f | |||
• H2°
N-/4-M-Acetyl^-methyl-lH-imidazol-l-yl)^-methylphenylj?- 3-ethoxy-2-propenamid (232 g) wurde bei 15-20° unter Rühren zu Schwefelsäure (1160 ml, 98 %ig Gew./Gew.) zugesetzt. Die Mischu ig wurde 48 Stunden lang bei 20 gerührt und wurde dann vorsichtig zu Wasser (6850 ml) zugegeben, wobei man durch Kühlen die Temperatur unterhalb von 30° hielt. Die entstandene Lösung wurde mit konzentrierter Ammoniumhydroxid-Lösung (2650 ml) bis zueinem pH von 8-9 basisch gemacht, und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und dann wiederum in Wasser (2000 ml) und Methanol (1000 ml) aufgeschlämmt, wobei man ein Rohprodukt erhielt, das getrocknet wurde (237 g). Das Rohprodukt wurde aus Chloroform/Methanol umkristal.lisiert und ergab dabei die reine Titelverbindung, Schmp. 309-311° (111
- 15 -
2*54 03
NMR (300 MKz), (DMSO-dJ , 2,3 (s, 3H, CH,), 2,4 (s, 3H, CH-), 2,5 (s, 3H, CH3), 3,3 (s, 2H, H3O), 6,6 (d, IH1 aromatisch), 7,5 (s, IH, aromatisch), 7,7 (s, IH, aromatisch), 7,9 (d, IH, aromatisch), 8,1 (s, IH, aromatisch).
Die folgenden Herstellungen, bei denen alle Temperaturen in
C angegeben sind, erläutern die Herstellung der neuen Ausgangsverbindungen, die in den voranstehenden Beispielen eingesetzt wurden:
HERSTELLUNG 1
Herstellung von 4-Acetyl-l-(3-methyl-4-nitrophenyl)-2-methyl imidazol
Me.
Eine Mischung aus 5-Fluor-2-nitrotoluol (40 g) , 4-Aceityl-2-methylimidazol (32 g) und Natriumcarbonat (27,4 g) wurde unter Rühren 6 Stunden lang in Dimethylformamid auf :.30° erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser (1300 ml) gegessen, und der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser (200 ml) gewaschen und zu einem Rohprodukt (57 g) getrocknet. Ein Teil (5 g) des Rohprodukts wurde zweima?. in Gegenwart von Aktivkohle aus Methanol umkristallisiert, was die Titelverbin-
dung ergab, Schmp. 162-4 (3,1 g) .
- 16 -
Analyse %: Gefunden: Berechnet für
- 16 -
C 60,05 H 5,04 N 16,10 C 60,23 H 5,02 N 16,22
Herstellung_von 4-Acetyl-l-(4-amino-3-methylphenyl)-2-methylimidazol
Me
Eine Mischung aus 4-Acetyl-l-(3-methyl-4-nitrophenyl)-2-methylimidazol (10 g) und Palladium auf Aktivkohle (.1 q, 5% Gew./Gew., 50 % Feuchtigkeit) wurde in industrial lern vergälltem Alkohol (IMS) (100 ml) gerührt und bei 50 psi (344,7 kPa) und 50° 4 Stunden lang hydriert. Die Mischung wurde durch "Hyflo" (Warenzeichen) filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der zweimal aus Toluol umkristailisiert wurde und dabei die Titelverbindung ergab, Schmp. 129-131 (6,7 g).
Analyst %; Gefunden: Berechnet für
C 67,84 H 6,59 N 18,09 C 68,12 H 6,55 N 18,34.
- 17 -
Herstellung von N-^4- (4-Acetyl-2-methy1-lH-imidazol-l-y1)-2-methylphenyl_7-3-ethoxy-2-propenamid
Pyridin ,
"AtOAc
Eine Suspension aus 4-Acetyl-l-(4-amino-3-methylphenyl)-2-methyliiTiidazol (22,9 g) und Pyridin (7,9 g) in Sthylacetat (114 ml) wurde bei 15-21 langsam unter Rühren zu einer Lösung aus trans-3-A'thoxypropenoylchlorid (17,3 g) in A'thylacetat (46 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Die entstandene Suspension wurde filtriert, wobei man einen feuchten Feststoff erhielt, der weiter 30 Minuten lang in Wasser (50 ml) und wäßrigem Natriumcarbonat (160 ml, 10% Gew./Vol.) aufgeschlämmt wurde. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab dabei die Titelverbindung, Schmp. 144-6° (30,3 g).
Analyse %: Gefunden r Berechnet für C,
C 62,34 H 6,38 N 11,99 C 62,77 H 6,71 N 12,16
- 18 -
Die folgenden Propenamide wurden in Analogie zum Verfahren des Beispiels 3 hergestellt:
Het
CH
3 H
Hersteliunc Nr.
Het
CH.
N N-
COCH.
Isolierte Form Schmp. r"c).
freie
189-191
freie Base, rohes Öl
Analyse Z ·
(Theoret. Werte in Klammern! I
65.9 6.2 12./ (66.1 6.4 12.8)
Charakterisiert durch H-NMR
to ο
Die folgenden Imidazole wurden in Analogie zum Verfahren der Herstellung 13 der europäischen Patentanmeldung Nr. 0226357 durch die Reduktion der entsprechenden Nitro-Verbindungen hergestellt, wobei Zinn(II)chlorid-Dihydrat in absolutem Äthanol unter Stickstoff und unter Rückflußkochen eingesetzt wurde:
Het
- 21 -
Herste 1 lung
Her
COCH.
CH.
CH
CH.
Isolierte Form Sch.ap. (°C)
freie Base 0.17 HO, 157-9°
Freie Base 92-6°
Analyse Z
(Theoret, werte in Klammern) CHN
67.3 6.5 18.1 (67.2 6.6 18.1)
Charakterisiert durch H-NMR
5 4
HERSTELLUNG 8 5-A cety1-1-(4-ami no-3-methy!phenyl)-2,M-dimethy11mldazol
(1) MeLi/6t2O
(2) HCl
Cl!3 COCH
Methyllithiuta (219 cm3 einer 1.5M Lösung in Aether) wurde bei -70° unter Stickstoff tropfenweise einer gerührten Suspension von 1-(i|-Amino-3-nrethylphenyl)-5-cyano-2,1-dimethylimidazol (9.3 g) in Aether (100 cm3) zugesetzt. Die Mischung wurde während 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann während 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde durch tropfenweisen Zusatz von Wasser (50 cm3) abgebrochen, mit 2M Salzsäure (50 cm3) angesäuert und während 5 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. Die Mischung wurde mit lOjiger Natrlumcarbonatlösung auf pH 9 basisch gemacht und mit Dichlormethan (3 x 200 cm^) extrahiert. Die vereinigten und getrockneten (MgSO11) organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der an Kieselgel (Merck "MK 60.9385" [Warenzeichen]) chromatographiert wurde. Elution der Kolonne mit Hexan:Aethylacetat, 1:1, ergab zuerst Fraktionen, die wiedergewonnenes Ausgangsmaterial (2.9 g) enthielten. Weitere Elution mit HexanrAethylacetat, 1:4, gefolgt von Vereinigung und Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte die Titelverbindung in Form eines OeIs (5.6 g), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde (Herstellung 5 ).
Die folgende Verbindung, Schmp. 152-155,5°, wurde in Analogie zur Herstellung 2 der europäischen Patentanmeldung Nr. 0226357 hergestellt, wobei l-(4-
- 23 -
Amino-3-methyl henyl)-5- jod-2 ,H-dimethyliraidazol und Kupfer(I)-cyanid, jedoch kein Palladiumacetat-Katalysator als Ausgangstnaterialien verwendet wurden.
CH.
CH, CN
CH.
Analyse % Gef
Ber. als
0.33 H
C,67.1? H,6.1; N,2U.O; C,67.2} H, 6. i4 j N,21.1.
1-(H-Amino-3-methylphenyl)-5-jod-2,1-d!methylimldazol
J2/Ag2so4
Silbersulfat (21.8 g) und zerriebenes Jod (35.5 g) wurden portionsweise einer aur -10° gekühlten und gerührten Lösung von 1-('4-Amino-3-methylphenyl)-2,'J-dimethylimidazol (25.1 g) in Schwefelsäure (100 car) zugesetzt. Nach Erhitzen auf 55° während 2 Stunden wurde die gekühlte Mischung auf Eis gegossen (t>00 g). Die Mischung wurde durch Zusatz von konzentrierter Ammoniaklösung (S.G. O.88O) vorsichtig auf pH 8 eingestellt und mit Chloroform (2 χ 500 enr) extrahiert. Die organischen Extrakte wurde vereinigt, durch "Arbocel" (Kieselgel) [Warenzeichen] filtriert und mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung (200 cm^) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO11) und im Vakuum eingedampft, wodurch
- 24 -
. 24.
ein Rückstand erhalten wurde, der nach Verreiben rait Aether die Titelverbindung (32.25 g) als rohen Feststoff lieferte, der ohne weitere Reinigung in Herstellung 9 verwendet wurde,
- 25 -
Die folgenden Imidazole wurden in Analogie zum Verfahren der Herstellung 1 hergestellt:
Herstellung
Nr.
11
Het
:och.
CH,
CH.
Het
NO,
CH.
Isolierte Form Schtnp. (°c)
Freie Base 157-9°
Freie Base
135.5-138'
Analyst Z
(Theoret· Werte in Klanw.ern) CHN
59.7 (60.2
5.1 16.3 5.0 16.2)
62.3 5.7 ' 18.2 (62.0 5.7 17.9)
Claims (6)
- PATENTANSPRÜCHE1. Verfahren zur Herstellung eines Chinolons der Formel (I)— (Doder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon, worin"Het" eine 5-gliedrige monocyelische aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, die mindestens ein Stickstoffatom im aromatischen Ring enthält und über ein Stickstoffatom mit der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Chinolons verbunden ist?"Het" substituiert ist durch eine Gruppe, die ausgewählt ist aus -C-(C1-C4-AIkYl), -R1, -C-R1 und -C-R2, worinH 0•pR1 eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C.-Cjj-Alkyl, Ci-C1J-AIkOXy, Hydroxy, Halo, Trifluorraethyl, -CONR^R14, -SO2NR3R , -N(R3)SO2(C1-Cl4-Alkyl) und -S(O)n(c1-CJ4-Alkyl), worin R3 und RM je H oder C1-C1,-Alkyl sind, η 0, 1 oder 2 ist und R eine heterocyclische Gruppe bedeutet, die ausgewählt ist aus Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, wobei diese heterocyclische Gruppe über ein Ringkohlenstoffatom mit der benachbarten Carbonylgruppe verbunden ist und gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Cj-Cjj-Alkyl, C1-C11-AIkOXy und Halo ausgewählt sind?"Het" gegebenfalls auch durch bis zu zwei C^Cji-Alkylgruppen substituiert ist}und R, das mit der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Chinolons verbunden ist, H, C1-Clj-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Hydroxy, CF^, Halo, Cyano oder Hydroxymethyl bedeutet} dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung (oder ein Säureadditionsalz davon) der Formel (II)— (IDworin Q eine austretende Gruppe und "Het" eine 5-gliedrige monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, die mindestens ein Stickstoffatom im aromatischen Ring enthält und über ein Stickstoffatom mit der 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung des Benzolringes verbunden ist, wobei "Het" wie für Formel (I) oben definiert substituiert ist,und R, das mit der 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung des Benzolrings verbunden ist, H, C1-C4-AIkYl, C1-C4-AIkOXy, Hydroxy, CF3, Halo, Cyano oder Hydroxymethy1 bedeutet;
cyclisiert wird,wobei sich an dieses Verfahren fakultativ die Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz anschließt. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Q eine C^C^-Alkoxygruppe ist und dass die Cyclisation durch Behandlung der Verbindung (II) mit konzentrierter
Schwefelsäure durchgeführt wird. - 3.Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass Q Aethoxy ist und dass die Schwefelsäure im wesentlichen wasserfrei ist.H. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es zur Herstellung eines Chinolons der Formel (I) benutzt wird, in der "Het" eine Pyrro-IyI-, Imidazolyl- Pyrazolyl- Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, die wie in Anspruch 1 definiert substituiert ist. - 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass "Het" eine Imidazol-1-yl-Gruppe ist, die wie in Anspruch 1 definiert substituiert ist.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass "Het" eine Imidazol-1-yl-Gruppe ist, die durch eine Acetylgruppe und durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert ist.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es zur Herstellung eines Chinolons der Formel (I) benützt wird, in der (a) "Het" mit der 6-Stellung des Chinolons verbunden ist und (b) R eine mit der 8-Stellung des
Chinolons verbundene Methylgruppe ist.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB858529362A GB8529362D0 (en) | 1985-11-28 | 1985-11-28 | Quinolone cardiac stimulants |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DD265403A5 true DD265403A5 (de) | 1989-03-01 |
Family
ID=10588943
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DD86316659A DD270710A5 (de) | 1985-11-28 | 1986-11-27 | Verfahren zum herstellen herzstimulierender chinolone |
DD86296747A DD265403A5 (de) | 1985-11-28 | 1986-11-27 | Verfahren zum herstellen herzstimulierender chinolene |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DD86316659A DD270710A5 (de) | 1985-11-28 | 1986-11-27 | Verfahren zum herstellen herzstimulierender chinolone |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4740513A (de) |
EP (1) | EP0226357A1 (de) |
JP (1) | JPS62138490A (de) |
KR (1) | KR890002795B1 (de) |
CN (1) | CN1004205B (de) |
AU (1) | AU569200B2 (de) |
DD (2) | DD270710A5 (de) |
DK (1) | DK570486A (de) |
FI (1) | FI864814A (de) |
GB (1) | GB8529362D0 (de) |
HU (1) | HU196989B (de) |
IL (1) | IL80799A0 (de) |
NO (1) | NO864782D0 (de) |
NZ (1) | NZ218428A (de) |
PH (1) | PH23868A (de) |
PL (2) | PL270983A1 (de) |
PT (1) | PT83810B (de) |
SU (1) | SU1470190A3 (de) |
YU (1) | YU44603B (de) |
ZA (1) | ZA868978B (de) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5358949A (en) * | 1986-03-05 | 1994-10-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives |
DK111387A (da) * | 1986-03-05 | 1987-09-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne |
GB8630702D0 (en) * | 1986-12-23 | 1987-02-04 | Wellcome Found | Quinoline compound |
US5166160A (en) * | 1986-12-23 | 1992-11-24 | Burroughs Wellcome Co. | Quinoline compound |
GB8709448D0 (en) * | 1987-04-21 | 1987-05-28 | Pfizer Ltd | Heterobicyclic quinoline derivatives |
US5064837A (en) * | 1989-11-13 | 1991-11-12 | Schering Corporation | 3-substituted-1-aryl-2(h)-quinolones and their pharmaceutical compositions |
DE19636994A1 (de) * | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von (2'-Fluorphenyl)-3-halogenpyridinen |
WO1999015523A1 (en) * | 1997-09-24 | 1999-04-01 | Orion Corporation | Bisethers of 1-oxa, aza and thianaphthalen-2-ones as phospholamban inhibitors |
US6573382B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-06-03 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
US6596871B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-07-22 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1h-tetraol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
US6388080B1 (en) | 2001-06-29 | 2002-05-14 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
US6660864B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-12-09 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
US6531603B1 (en) | 2001-06-29 | 2003-03-11 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
US6657061B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-12-02 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-1(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
US8937184B2 (en) * | 2005-02-16 | 2015-01-20 | Abbvie B.V. | 1H-imidazole derivatives as cannabinoid CB2 receptor modulators |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3993656A (en) * | 1974-11-19 | 1976-11-23 | Merck & Co., Inc. | 1,8-Naphthyridine compounds |
JPS5473783A (en) * | 1977-11-15 | 1979-06-13 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Pyridine derivative |
DE2815956A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von in 2-stellung substituierten triazolen-1,2,3 |
JPS5535019A (en) * | 1978-09-01 | 1980-03-11 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
US4258185A (en) * | 1978-10-17 | 1981-03-24 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pyridazinone compounds |
JPS5576872A (en) * | 1978-12-06 | 1980-06-10 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Imidazolidinone derivative |
JPS5777676A (en) * | 1980-10-31 | 1982-05-15 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
CA1164459A (en) * | 1980-11-11 | 1984-03-27 | Yung-Hsiung Yang | Process for preparing (imidazo¬1,2-a|pyridine- 2-yl)-carbostyril or -3,4-dihydrocarbostyryl derivatives |
EP0102046A1 (de) * | 1982-08-26 | 1984-03-07 | Schering Corporation | Tricyclische Lactame, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
CH655110A5 (de) * | 1982-09-03 | 1986-03-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. |
PT79031B (en) * | 1983-08-20 | 1986-08-22 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
US4532250A (en) * | 1983-11-23 | 1985-07-30 | American Hospital Supply Corporation | 5-Heteroarylimidazol-2-ones having cardiotonic activity |
US4710507A (en) * | 1983-12-22 | 1987-12-01 | Pfizer Inc. | Quinolone inotropic agents |
US4591591A (en) * | 1984-03-08 | 1986-05-27 | Eli Lilly And Company | Pyridazinone derivatives as inotropic agents |
US4721721A (en) * | 1984-12-18 | 1988-01-26 | Rorer Pharmaceutical Corporation | 6-(4-thiazole) compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
-
1985
- 1985-11-28 GB GB858529362A patent/GB8529362D0/en active Pending
-
1986
- 1986-11-12 US US06/929,456 patent/US4740513A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-26 PT PT83810A patent/PT83810B/pt unknown
- 1986-11-26 FI FI864814A patent/FI864814A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-11-26 PL PL27098386A patent/PL270983A1/xx unknown
- 1986-11-26 EP EP86309207A patent/EP0226357A1/de not_active Withdrawn
- 1986-11-26 PL PL1986262599A patent/PL151696B1/pl unknown
- 1986-11-27 YU YU2026/86A patent/YU44603B/xx unknown
- 1986-11-27 AU AU65754/86A patent/AU569200B2/en not_active Ceased
- 1986-11-27 NO NO864782A patent/NO864782D0/no unknown
- 1986-11-27 IL IL80799A patent/IL80799A0/xx unknown
- 1986-11-27 DK DK570486A patent/DK570486A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-11-27 DD DD86316659A patent/DD270710A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-27 SU SU864028546A patent/SU1470190A3/ru active
- 1986-11-27 PH PH34531A patent/PH23868A/en unknown
- 1986-11-27 NZ NZ218428A patent/NZ218428A/xx unknown
- 1986-11-27 DD DD86296747A patent/DD265403A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-27 HU HU864916A patent/HU196989B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-11-27 ZA ZA868978A patent/ZA868978B/xx unknown
- 1986-11-28 CN CN86108133.1A patent/CN1004205B/zh not_active Expired
- 1986-11-28 KR KR1019860010099A patent/KR890002795B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-11-28 JP JP61284075A patent/JPS62138490A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PH23868A (en) | 1989-11-23 |
YU44603B (en) | 1990-10-31 |
PL151696B1 (en) | 1990-09-28 |
HUT42082A (en) | 1987-06-29 |
PT83810A (en) | 1986-12-01 |
YU202686A (en) | 1987-12-31 |
PL262599A1 (en) | 1988-07-07 |
GB8529362D0 (en) | 1986-01-02 |
JPS62138490A (ja) | 1987-06-22 |
ZA868978B (en) | 1988-07-27 |
PL270983A1 (en) | 1988-09-15 |
AU569200B2 (en) | 1988-01-21 |
DK570486D0 (da) | 1986-11-27 |
KR890002795B1 (ko) | 1989-07-31 |
HU196989B (en) | 1989-02-28 |
US4740513A (en) | 1988-04-26 |
DK570486A (da) | 1987-08-03 |
PT83810B (en) | 1988-12-09 |
KR870004975A (ko) | 1987-06-02 |
SU1470190A3 (ru) | 1989-03-30 |
FI864814A0 (fi) | 1986-11-26 |
EP0226357A1 (de) | 1987-06-24 |
CN1004205B (zh) | 1989-05-17 |
NO864782D0 (no) | 1986-11-27 |
FI864814A (fi) | 1987-05-29 |
NZ218428A (en) | 1989-03-29 |
CN86108133A (zh) | 1987-09-09 |
IL80799A0 (en) | 1987-02-27 |
AU6575486A (en) | 1987-06-11 |
DD270710A5 (de) | 1989-08-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DD265403A5 (de) | Verfahren zum herstellen herzstimulierender chinolene | |
DD205904A5 (de) | Verfahren zur herstellung von imidazo (4,5-c) pyridin-derivaten | |
DE2458965B2 (de) | 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel | |
DE3533331A1 (de) | Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DD202293A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen | |
EP0003144B1 (de) | 4-Pyridon-3-carbonsäurederivate, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Herstellung sowie deren Verwendung | |
DE3442860A1 (de) | 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3- on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
EP0126296B1 (de) | Substituierte Phenyl-2-(1H)-pyrimidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen | |
EP0175187B1 (de) | Neue, eine Imidazol-gruppe enthaltende 3,4-Dihydro-2(1H)-Pyridone und 2(1H)-Pyridone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE3509333A1 (de) | Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer | |
DD209828A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-(2-subst.-amino-4-imidazolyl)thiazolen | |
DE2921660A1 (de) | 5-nitroimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende antiprotozoen-mittel | |
DE3820190A1 (de) | Pyrrolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als pharmazeutische wirkstoffe | |
DE3626865A1 (de) | Neue pyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
DE2403416C2 (de) | 1-Phenylimidazol-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
DE2345422C2 (de) | Substituierte Isochinolyl-arylpiperazine diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
DD237509A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-(1h)-chinolonen | |
DD261788A5 (de) | Verfahren zur herstellung von tetradydroimidazochinazolinon-herzstimulantien | |
DD210269A5 (de) | Verfahren zur herstellung von chinazolin-herzstimulantien | |
DE3413875A1 (de) | Benzothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel | |
DE3713725A1 (de) | Pyrrolaldehyde, ihre herstellung und ihre verwendung | |
WO1990001479A1 (de) | 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfarhren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
EP1220845B1 (de) | Arylsulfonamid-substituierte benzimidazolderivate ihre verwendung als tryptase-inhibitoren | |
DE3341750A1 (de) | 1,2,4-triazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE2340217A1 (de) | 3-benzoylthiophene, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |