CN86108133A - 喹诺酮强心兴奋剂 - Google Patents
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Abstract
通式(I)喹诺酮强心剂或其药物可接受的盐。式中“Het”是一种有5节单环芳族的杂环基，该杂环基在芳族环中至少含有一个氮原子，并且通过氮原子连接到该喹诺酮的5-、6-、7-或8-位置；“Het”为选自烷基、-R1、和基团所取代的；“Het”也可以被2个以内的C1—C4烷基任意地取代；R1，R2和R如说明书定义一样。
Description
本发明介绍取代的喹诺酮强心兴奋剂，该喹诺酮强心兴奋剂一般选择地增加心肌的收缩力，不会引起心率严重的加快。该化合物对心脏病患者（Cardiac conditions）的治疗或预防方面均是有效的，特别在心力衰竭的治疗方面更为显著。
于是根据本发明，提供如下化学式（Ⅰ）的取代的2-（1H）-喹诺酮：
及其在药物上可接受的盐类，
其中“Het”是一种有5节单环芳族的杂环基，该杂环基在芳族环中至少有一个氮原子，并且通过氮原子连接到该喹诺酮的5-、6-、7-或8-的位置上;
“Het”是由从
（C1-C4烷基）、-R1、
和
中挑选出来的一种基团取代的，其中R1是被1～3个取代基任意取代的苯基，这些取代基是各自分别地从C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、卤、三氟甲基、-CONR3R4、-SO2NR3R4、-N（R3）SO2（C1-C4烷基）和-S（O）n（C1-C4烷基）中挑选出来的，那里的R3和R4各自为H或C1-C4烷基，以及n为0、1或2，R2是从噻吩基、呋喃基、咪唑基、三唑基和四唑基兄挑选出来的杂环基，通过环上的碳原子把上述的杂环基连接到相邻的羰基上以及被在2个以内的取代基所任意地取代，这些取代基是各自分别地从C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤中挑选出来的;
“Het”也可以被在2个以内的C1-C4烷基所任意地取代;
以及连接到喹诺酮5-、6-、7-或8-位置上的R是H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、CF3、卤、氰基或羟甲基。
“卤”表示F、Cl、Br或I。C3和C4烷基以及烷氧基可以是直链或支链。最佳的烷基和烷氧基是甲基和甲氧基。
虽然可以把化学式（Ⅰ）的一些化合物写作为2-（1H）-喹诺酮，但是必须认识到可以发生如下的互变现象：
虽然擅长本技术的吸些人员会了解到二种互变体也许是存在的，或如此提出的任何具体的化合物可突出地在羟基互变体形态下存在，但是把酮式认为是较稳定的互变体，在此将提出最终产品和以喹诺酮为例加以说明，并且应该把下面的揭示理解为包括所有的互变体类型。
在芳环中“Het”最好含有1、2、3或4个氮原子（没有其他杂原子）。
上述的“Het”基团的实例为吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基、由化学式（Ⅰ）所定义的所有取代基。“Het”最好是由化学式（Ⅰ）所定义取代的咪唑-1-基。
“Het”最好被连接到喹诺酮的6-位置上。
R最好连接到8-位置上。
R优先为H、C1-C4烷基、CF3或卤。R较好为H、CH3、CF3或Br。R最好为CH3。
化学式（Ⅰ）中最好的一些特殊化合物具有如下的化学式（ⅠA）：
那里Het是如化学式（Ⅰ）所定义的，并且它最好是由化学式（Ⅰ）所定义取代的咪唑-1-基。
在化学式（Ⅰ）和（ⅠA）的喹诺酮中，“Het”较好是由（a）一个或二个甲基所取代的咪唑-1-基，以及（b）由该化学式-CO-（C1-C4烷基）、-R1、-COR1或-COR2的基所取代的咪唑-1-基，那里的R1是由1个或2个取代基任意取代的苯基，而这1个或2个取代基各自从C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、卤、-CF3、C1-C4烷基硫代、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基酰基和-NHSO2（C1-C4烷基）中挑选出来的，R2是由一个C1-C4烷基任意取代的三唑基。
最好的“Het”是由一个乙酰基和一个或二个甲基取代的咪唑-1-基。
最好的化合物为6-（4-乙酰-2-甲基咪唑1-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮。
化学式（Ⅰ）的化合物在药物上可接受的盐类或者是酸加成盐，或者是金属盐类、尤其是碱土金属或碱金属盐类，上述的酸加成盐是由产生无毒酸加成盐的酸形成的，而这些无毒酸加成盐含有药物上容许的阴离子，例如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、硫酸或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、顺丁烯二酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸盐、甲烷磺酸盐（methanesulphonate）和对-甲苯磺酸盐。最佳的金属盐是钠盐和钾盐。所有的盐类都可采用普通的技术制造。
用下面试验中的一个或一个以上的试验效力来表示化学式（Ⅰ）的化合物的强心兴奋剂的活度：（a）通过左心室导管测量“斯塔林”狗心一肺制品增加的收缩力，（b）通过左心室导管测量被麻醉的狗增加的心肌收缩力（左心室的dp/dt最大值）;（c）对神志清醒的狗，测量安放左心室换能器增加的心肌收缩力（dp/dt最大值）或外置颈动脉动脉环（收缩时间的间隔）。
在试验（a）中，在“斯塔林”狗心一肺制品的情况下，测定了下列口服试验化合物丸药的增强收缩力的效应。获得了试验化合物增加力对收缩频率的选择性。
在试验（b）中，对麻醉的狗，测定了下列静脉注射试验化合物增强收缩力的效应。正如周围效应一样，例如对血压的影响，获得了该试验化合物增强收缩力效应的大小和持续时间，以及增加力对收缩频率的选择性。
在试验（c）中，对安放左心室换能器（dp/dt最大值）或外置颈动脉动脉环（收缩时间的间隔）的神志清醒的狗，测定了下列静脉注射或口服试验化合物增强收缩力的效应。获得了试验化合物影响收缩力效应的大小、增加对收缩频率的选择性和影响收缩力效应的持续时间。
化学式（Ⅰ）的化合物可以被单独下药，但一般应该同药物载体掺合下药，该药物载体根据预定的下药工艺路线和标准、药物作法选定的。例如它们可以用药片口服下药，这些药片含有如淀粉或乳糖的赋形剂，或者以胶囊形式单独下药、或者同赋形剂掺合下药，或以含有调味或着色剂的剂或悬浮液的形式下药。它们可以非肠道注射，例如可用静脉、肌内或皮下等形式注射。为了不经肠道下药，最好采用无菌的水溶液形式，该水溶液可以含有其他溶质，例如充足的盐或葡萄糖以便使该溶液等渗的。
为了给防治或预防治疗患有如充血心力衰竭的心病患者投药，可以预期，对于一个体重70公斤的普通成年病人而言，本发明化合物的口服剂量每日应为1毫克～250毫克，每日量分为1～3分剂量。静脉注射的剂量，例如在处理严重心力衰竭的情况下，根据要求应希望每次在0.1毫克～100毫克的范围内。因而对于一般的成年病人而言，在合适的药物赋形剂或载体中，每粒药片或胶囊可以含有1.0毫克～100毫克的有效化合物。正如医师们所知，根据被治疗病人的病情和体重，上述的剂量或有效化合物量是可以变化的。
因此，本发明提供了一种药物组合物，该组合物包括如上述定义的化学式（Ⅰ）的化合物或其药物上可接受的盐，以及药物上可接受的稀释剂或载体。
本发明也提供了一种刺激人类心脏的方法，该方法包括供给上述病人使用化学式（Ⅰ）的化合物或其药物上可接受的盐，即用上述适量的药物组成可足以刺激上述病人的心脏。
本发明还提供了用作一种药物的化学式（Ⅰ）的化合物或药物上可接受盐，特别用于刺激患充血心力衰竭的人。
本发明还提供了制造强心兴奋剂的化学式（Ⅰ）的化合物或药物上可接受的盐。
可采用如下一些工艺路线来制造该化学式（Ⅰ）的化合物：
工艺路线A：
该方法说明如下：
新颖的中间体（Ⅱ）也形成本发明的一部分。
Het和R为化学式（Ⅰ）所定义的，Q是一个离去基团例如C1-C4烷氧基，其最好为乙氧基或甲氧基。环化作用最好的进行方式为：在室温下采用浓缩的理想的大体上无水的（98%）硫酸处理丙稀胺衍生物（Ⅱ），直至反应完全，一般需要6-48小时。如果需要的话，可以把温度提高到100℃，使该反应加快。然后把该产品离析并用普通的方法加以净化。
该丙烯胺（Ⅱ）也可用于酸加成盐类（例如用作氢氯化物）。一种典型的反应说明如下：
可以用普通方法制备化学式（Ⅰ）的起始原料。用下面制备过程详细说明的典型工艺路线如下：
工艺路线B
该工艺路线制备了一些化合物，其中“Het”具有化学式-CO（C1-C4烷基）的取代基、-COR1或-COR2，在那里R1和R2均为化学式（Ⅰ）所定义的（而且，当然可以任意地在2个C1-C4烷基取代基的范围内）。该工艺路线涉及到一些在“Het”上有氰基取代基的相应混合物同化学式R5Mg X或R5Li的格利雅或列席奥（Lithio）的衍生物反应（其中X是碘、溴或氯、R5是C1-C4烷基或化学式R1或R2的基团），随后用含水酸处理，最好用如盐酸的含水无机酸。但是最好采用化学式R5Mg Br的格利雅试剂。
在合适的例如四氢呋喃的有机溶剂中，在回流温度的范围内一般加热1-6小时的条件下，通过加热氰基取代的起始化合物同格利雅或列席奥试剂典型地进行反应，随后加酸搅拌，一般在室温下保持短的时间。然后该产品加以离析并采用普通的方法加以净化。
一种典型的反应说明如下：
如下面的制备所述，可以用普通的方法制备含氰基的起始原料（也可参阅欧洲专利申请公布号0166533）。下面为一种典型的工艺路线：
工艺路线C
本工艺路线制备了其中“Het”具有化学式R1取代基的化合物，其中R1为化学式（Ⅰ）所定义的（而且，当然可以任意地在2个C1-C4烷基之范围内），以及涉及到在“Het”上有溴基或碘基取代基的相应化合物同化学式R1-Zn-X（其中X为碘、溴或氯）的芳基卤化锌的反应。希望有钯（O）催化剂的情况下进行该反应。X最好为氯。并且，最好使用在“Het”上有碘取代基的起始原料。
在合适的例如四氢呋喃的有机溶剂中，在回流温度的范围内，以及在有钯催化剂最好四（三苯膦）钯（O）存在的情况，通过加热溴或碘取代的起始原料同芳基卤化锌典型地进行反应，一般为1-24小时。随后该产品被离析，并且用普通的方法加以净化。
该类型的一些典型的反应说明如下：
可以采用普通的方法制备这些由溴基和碘基取代的起始原料（例如参阅欧洲专利申请公布号0166533）。一种典型的工艺路线说明如下：
工艺路线D
本工艺路线涉及化学式（Ⅰ）化合物的脱甲基作用，其中“Het”含有甲氧基苯基取代基，因此产生相应的羟苯基取代的化合物。
含水无机酸中，最好是含水溴化氢或含水碘化氢，尤其在48%（重量）的含水溴化氢或55%（重量）的含水碘化氢中，以及在从室温到回流温度的范围内，通过加热甲氧基起始原料优先地进行脱甲基，一般进行0.5～5小时。然后把产品离析并采用普通的方法进行净化。
一种典型的反应说明如下：
用普通的方法制备甲氧基起始原料，一般按照上述工艺路线C所提出的方法进行制备。
工艺路线E
本工艺路线制备其中“Het”具有一种C1-C4烷基亚硫酰苯基的取代基的化合物，以及涉及到具有C1-C4烷基硫代苯基取代基的相应化合物同合适的氧化剂如间-氯过苯甲酸或过氧化氢的反应。
在合适的有机溶剂如二氯甲烷中，温度为0℃，通过搅拌烷基硫代取代的起始原料和间-氯过苯甲酸（m-CPBA）进行典型的反应，一般为0.5～3小时。尔后把产品离析并采用普通的方法进行净化。
该类型的一种典型反应说明如下：
工艺路线F
本工艺路线制备其中“Het”具有C1-C4烷基磺酰苯基取代基的化合物，以及涉及到具有C1-C4烷基亚硫酰苯基取代基的相应化合物同合适的氧化剂如m-氯过苯甲酸或过氧化氢的反应。
在合适的有机溶剂如二氯甲烷中，温度在30℃范围内，通过搅拌烷亚硫酰基取代的起始材料同间一氯过苯甲酸典型地进行反应，一般为0.5～3小时。尔后把产品离析并采用一般的方法进行净化。
本类型的典型反应说明如下：
另一方面，采用过量（至少二个当量）的氧化剂，通过相应的C1-C4烷基硫代衍生物的直接氧化可以制备这些化合物，其中R1是由C1-C4烷基酰基取代的苯基（当然是可以由2个以下的C1-C4烷基任意取代的）。
工艺路线G
也可用格尔脱奇（Goldberg）反应制备化学式（Ⅰ）的化合物，其反应如下：
Q是一个离去基团例如氯、溴或碘。Q最好为溴或碘。在有铜催化剂的情况下，最好有一种铜（O）催化剂例如细碎的铜-青铜（Copperbronze）的情况下进行这种反应。碳酸钾是一种有效的碱。在合适的有机溶剂例如N-甲基-2-吡咯烷酮中，以及在有铜-青铜、碳酸钾和碘的情况下加热直到大约200℃，一种典型的反应将促成溴-喹诺酮与杂环的反应。尔后把产品离析并用一般的方法净化。
本喹诺酮的起始原料或者是已知的化合物（参阅欧洲专利申请公布号0148623），或者是可以采用普通技术给予制备的。
在本发明的化合物含有一个或更多的不对称中心的情况下，于是本发明包括独立的对映体和非对映异构体或其混合物。可以采用一般的方法得到这些独立的形式。
如下的一些实例说明了本发明（所有的温度在0℃）。
实例1
6-（2-乙酰基-4-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮0.25H2O的制备
在温度为0℃的搅拌情况下，将0.33克的反式-1-｛4-〔N-（3-乙氧基丙烯酰氨基）〕-3-甲基苯基｝-2-乙酰基-4-甲基咪唑添加到98%（重量）的硫酸中。24小时后，在室温（20℃）下，把混合物小心地注到20克冰上，并且用含水的饱和的碳酸氢钠将所生成的溶液碱化到pH8。尔后用3×100厘米3的萃取该混合物，并且在真空下蒸发组合的和干燥的（MgSO4）有机萃取剂，从而得到从乙酸乙酯/甲醇再结晶出来的一种固体，因此产生0.13克本命名的化合物，其熔点为312-314℃。
分析%：
实际值：C67.3;H5.5;N14.5;
C16H15N3O2·0.25H2O的计算值：C67.3;H5.4;N14.7;
实例2
6-（5-乙酰基-2，4-二甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮的制备
用适合取代的丙烯酰胺衍生物和98%H2SO4，按照与实例1相似的方法制备这种熔点为240～242℃的化合物。
分析%：
实际值：C69.0;H5.8;N14.4;
C17H17N3O2的计算值：C69.2;H5.8;N14.2。
实例3
6-（4-乙酰基-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮0.17H2O的制备
在0℃具有氮气气氛的情况下，把溶于1.11cm3的3摩尔二乙基醚溶液中的甲基溴化镁滴入含0.15克6-（4-氰基-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮的25cm3四氢呋喃（THF）的搅拌溶液中。该混合物回流加热2小时，随后用水（10cm3）将其快冷到室温，于是加5摩尔盐酸（10cm3）搅拌30分钟。用10%碳酸钠溶液碱化该化合物，并用二氯甲烷（3×100cm）进行萃取。在真空下蒸发组合的和干燥的（MgSO4）有机萃取剂，从而得到一种固体，通过硅石（Merck“MK60.9385”〔商标〕）。用1∶19（体积）的甲醇∶二氯甲烷进行洗脱，随后适当组分的化合物蒸发形成了一种从乙酸乙酯/甲醇中再结晶出来的固体，因此产生0.05克本命名的化合物，其熔点为306-308℃。
分析%：
实际值：C67.4;H5.4;N14.8;
C16H15N3O2·0.17H2O计算值：C67.6;H5.4;N14.8。
实例4-8
采用化学式R5MgBr的适合的格利雅试剂和6-（4-氰基-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮作为起始材料，按照与实例3相似的方法制备下面的化合物（化学式ⅠC）：
实例9
6-（4-〔1-甲基-1，2，4-三唑-5-基羰基〕-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮的制备
在-70℃具有氮气气氛的情况下，把溶于4cm3的1.5摩尔二乙基醚溶液中的正-丁基锂滴入含0.50克1-甲基-1，2，4-三唑的20cm3四氢呋喃（THF）的搅拌溶液中。15分钟后，添加1.55克无水的溴化镁醚合物，并用1小时以上的时间，把该混合物加温到室温。添加6-（4-氰基-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮0.26克，并把混合物回流加热4.5小时。用水（10cm3）快冷被冷却的混合物，然后加2摩尔盐酸（10cm3）搅拌30分钟。用10%的碳酸钠水溶液把该混合物碱化到pH10（大约），并用乙酸乙酯（3×100cm3）萃取。在真空下，蒸发该组合的和干燥的（MgSO4）有机萃取剂，从而得到一种固体通过硅石（Merck “MK60.9385”〔商标〕）层析的，用1∶50（体积）甲醇∶氯仿进行洗脱，随后适当组分的化合和蒸发产生在乙酸乙酯中沸腾的固体。经过滤提供了0.05克本命名的化合物，其熔点为293-4℃。
分析%：
实际值：C64.1;H4.7;N24.1;
C18H16N6O2的计算值：C62.1;H4.6;N24.1。
实例10
6-（5-乙酰基-2，4-二甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮（可代替实例2）的制备
采用6-（5-氰基-2，4-二甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮和甲基溴化镁作为起始材料，按照与实例3相似的方法制备本化合物。
分析%：
实际值：C68.8;H5.7;N14.4;
C17H17N7O2的计算值：C69.2;H5.8;N14.2。
实例11
6-（4-〔4-氟苯基〕-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮·0.25H2O的制备
在-70℃具有氮气气氛的情况下，把溶于3.5cm3的1.43摩尔正-己烷溶液的正-丁基锂滴入含0.88克4-溴基-氟苯的20cm3四氢呋喃（THF）的搅拌溶液中。0.5小时后滴入含0.68克无水氯化锌的10cm3四氢呋喃的溶液，并在1个小时以上的时间，把该混合物加温到室温。添加0.37克6-（4-碘代-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮和0.01克四（三苯膦）钯（O），并把混合物回流加热1.5小时。用水（10cm3）快冷被冷却的溶液，并将其注入溶于30cm3水的乙二胺四乙酸二钠盐的饱和溶液中，用碳酸钠溶液的添加剂将此混合物调正到pH9。用二氯甲烷（3×100cm3）萃取本混合物，并在真空下，蒸发组合的和干燥的（MgSO4）萃取剂，从而得到一种残余物，通过硅石（Merck“MK60.9385”〔商标〕）层析，用1∶19（体积）的甲醇∶二氯甲烷进行洗脱。合适组分的聚集和蒸发提供了一种从乙酸乙酯中再结晶的固体，因此得到0.14克本命名的化合物，其熔点为289-291℃。
分析%：
实际值：C71.3;H5.0;N12.2;
C20H16N3OF·0.25H2O的计算值：C71.2;H4.9;N12.4。
实例12-19
采用合适的取代的芳基氯化锌，合适的咪唑衍生物和四个（三苯膦）钯（O）作为起始原料，按照与实例11相似的方法制备如下的化合物（化学式ⅠD）：
实例20
6-（4-〔2，4-二氟苯基〕-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮·0.5H2O的制备
采用6-（4-碘代-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮、2，4-二氟苯氯化锌和四个（三苯膦）钯（O）作为起始材料，类似于实例11制备本化合物，熔点为262～265℃。
分析%：
实际值：C66.9;H4.2;N11.6;
C20H15F2N3O·0.5H2O的计算值：C66.7;H4.4;N11.7。
实例21
6-（4-〔4-羟苯基〕-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮H2O的制备
在室温（20℃）下，随着搅拌把0.35克6-（4-〔4-甲氧苯基〕-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮添加到55%（重量）氢碘酸中。该混合物回流加热3小时，随后冷却，把其注到10cm3水中，并用碳酸氢钠溶液碱化到pH8。把粗制品进行过滤，用水加以洗涤，然后在乙酸乙酯/甲醇中沸腾，除去溶解的有机杂质。该混合物被冷却，并用被过滤和干燥的固体产生0.24克本命名的化合物，其熔点大于380℃。
分析%：
实际值：C69.0;H5.1;N11.7;
C20H17N3O2·H2O的计算值：C68.8;H5.4;N12.0。
实例22
6-（4-〔4-甲基亚磺酰苯基〕-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮·0.25H2O的制备
在0℃时，用5分钟以上的时间，分批地把0.11克间-氯过苯甲酸添加到含0.2克的6-（4-〔4-甲基硫代苯基〕-2-甲基1咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮的10cm3二氯甲烷的搅拌悬浮液中。在0℃把该混合物搅拌30分钟，尔后将其注到30cm3饱和的碳酸钠水溶液中去，并用二氯甲烷（3×25cm3）萃取该混合物。在真空下，蒸发该组合的和干燥的（MgSO4）萃取剂，得到一种从二氯甲烷再结晶出来的固体，因此产生0.08克本命名的化合物，其熔点温度为313-5℃。
分析%：
实际值：C66.0;H4.9;N11.0;
C21H19N3O2S·0.25H2O的计算值：C66.1;H5.1;N11.0。
实例23
6-（4-〔4-甲基磺酰苯基〕-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮的制备
在室温下，把0.11克间-氯过苯甲酸添加到含0.14克6-（4-〔4-甲基亚磺苯基〕-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮的20cm3二氯甲烷的搅拌溶液中。30分钟后，将该混合物注到饱和的碳酸钠溶液（30cm3）中，并用二氯甲烷（3×30cm3）加以萃取。在真空下，蒸发该化合物的和干燥的（MgSO4）萃取剂，从而得到一种残余物，通过硅石（Merck“MK60.9385”〔商标〕）层析，用1∶19（体积）的甲醇∶二氯甲烷洗脱这种残余物。合适组分的聚集和蒸发提供了一种从乙酸乙酯中再结晶的固体，因此产生了0.06克本命名的化合物，其熔点为345-7℃。
分析%：
实际值：C63.9;H5.0;H10.5;
C21H19N3O3S的计算值：C64.1;H4.8;N10.7。
实例24（可代替实例3）
6-（4-乙酰基-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮·0.25H2O的制备
2.38克6-溴基-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮（参阅欧洲专利申请公布号0148623的制备67）、2.48克4-乙酰基-2-甲基咪唑、0.64克细碎的铜-青铜、1.38克碳酸钾和少量碘结晶的化合物，在氮气气氛下，在N-甲基-2-吡咯烷酮（8cm3），在190℃加热并搅拌24小时。于是把被冷却的混合物注入100cm31∶10（体积）的甲醇∶二氯甲烷中，进行搅拌和过滤。把滤液注入氨水（20cm3、比重0.880）以及通过“Solkafloc”（为碱性纤维素助滤剂的商标）过滤该混合物。把过滤液分离以及用3×100cm31∶10（体积）的甲醇∶二氯甲烷及萃取该水相。在真空下，蒸发该化合的和干燥的（MgSO4）有机萃取剂，从而得到一种残余物，通过硅石（Merck“MK60.9385”〔商标〕）层析的，用1∶33（体积）的甲醇∶二氯甲烷进行洗脱，随后该合适组分的合并和蒸发产生0.68克未反应的起始的溴基喹诺酮以及一种从乙酸乙酯/甲醇中再结晶出来的固体，因此提供了0.26克本命名的化合物，熔点为306～308℃，也利用光谱方法证实该化合物是完全和实例3的产品相同的。
分析%：
实际值：C67.6;H5.7;N14.6;
C16H15N3O2·0.25H2O的计算值：C67.3;H5.5;N14.7。
如下的制备说明了用于上述实例中的某些起始原料的制备，其中所有的温度为摄氏（℃）。
制备1
6-（2-碘代-4-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮·0.67H2O
在-70℃氮气气氛的条件下，把溶于2.94cm3的1.43摩尔的正己烷溶液中的正-丁基锂滴入含0.47克6-（4-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮的25cm3四氢呋喃（THF）的搅拌悬浮液中。30分钟后添加0.51克碘，并且在该混合物加温到室温之前，在-70℃时再搅拌30分钟。用饱和的氯化铵溶液（10cm3）性冷该混合物，在真空下蒸发四氢呋喃，把该残余物分配在水（20cm3）和二氯甲烷（50cm3）之间。用二氯甲烷（2×50cm3）及萃取该水相，并且在该合并和干燥的（MgSO4）有机萃取剂在真空下蒸发，从而得到一种残余物，通过硅石（Merck“MK60.9385”〔商标〕）层析，用氯仿进行洗脱，随后该合适组分和蒸发产生一种从乙酸乙酯中再结晶出来的固体，因此提供-0.27克本命名的化合物，其分解点为260℃。
分析%：
实际值：C44.7;H3.6;N10.8;
C14H12N3OI·0.67H2O的计算值：C44.6;H3.5;N11.1。
制备2
6-（4-氰基-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮·0.67H2O
6-（4-碘代-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮（0.55克）、氰化亚铜（0.27克）和乙酸钯（0.03克）在3-甲基-2-吡咯烷酮（5cm3）中的混合物，在175℃加热和搅拌2小时。把被冷却的混合物注到氨水溶液（30cm3;比重0.880）中以及用二氯甲烷（3×100cm3）萃取。在真空下过滤和蒸发该合并的和干燥的（MgSO4）有机萃取剂，以及用硅石（Merck“MK60.9385”〔商标〕）层析该残余物，再用氯仿进行洗脱。合适组分的化合和蒸发提供了0.22克本命名的化合物，其熔点大于350℃。
分析%：
实际值：C65.3;H4.5;N20.1;
C15H12N4O·0.67H2O的计算值：C65.2;H4.8;N20.3。
制备方法3
用6-（5-碘代-2，4-二甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮、氰化亚铜和乙酸钯作为起始原料，类似于上例制备方法制备6-（5-氰基-2，4-二甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）喹诺酮0.25HO。熔点为334～337℃。
分析%：
实际值：C68.0;H5.1;N20.1;
C16H14N4O·0.25H2O的计算值：C68.0;H5.3;N，19.8。
制备方法4～6
用适当取代的反式-3-乙氧基丙烯酰胺和98%（重量）硫酸作为起始原料，来似于实施例1制备下列化合物：
制备方法7
反式-1-〔4-｛N-（3-乙氧基丙烯酰胺）｝-3-甲基苯基〕-4-碘代-2-甲基咪唑
含有反式-3-乙氧基丙烯醇基氯化物（1.52克）的四氢呋喃（THF）（2.5厘米3）溶液滴入含有1-（4-氨基-3-甲基苯基）-4-碘代-2-甲基咪唑（2.94克）的无水吡啶（25厘米3），搅拌溶液，冷却到-40℃，并且将该混合物升温到室温超过2小时。反应混合物用10%碳酸钠溶液（5厘米3）冷却后注入水（50厘米3）中，用二氯甲烷（3×100厘米3）萃取。已合并的用MgSO4干燥的有机萃取剂在真空蒸发，残余物进行硅石（Merck“MK60.9385”〔商标〕层析，用甲醇∶二氯甲烷＝1∶19（体积）进行洗脱。由适当的组分经组合和蒸发得到用乙酸乙酯再结晶产生本命名化合物的固体（3.46克），熔点172～174℃。
分析%：
实际值：C，46.8;H，4.5;N，10.1;
C16H18N3O2I的计算值：C，46.7;H，4.4;N，10.2。
制备方法8～11
用适当的取代的苯胺和反式-3-乙氧基丙烯醇基氯化物作为起始原料，类似于制备方法7制备下列化合物：
制备方法12
6-（5-碘代-2，4-二甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮·0.5H2O
含有一氯代碘（0.41克）的乙酸（5厘米3）溶液滴入含有6-（2，4-二甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮（0.51克）和乙酸钠（0.33克）的乙酸（10厘米3）搅拌溶液中，搅拌该混合物16小时。在真空中蒸发乙酸，添加10%碳酸钠溶液（50厘米3），并用二氯甲烷（3×50厘米3）萃取该混合物。在真空中蒸发已合并的用（MgSO4）干燥的有机萃取剂，残余物进行硅石（Merck“MK60.9385”〔商标〕）层析，用乙酸乙酯洗脱。由适当的组分经化合和蒸发得到用甲醇-乙酸乙酯再结晶产生本命名化合物的固体（0.38克），熔点242～245℃。
分析%：
实际值：C，46.4;H，3.7;N，11.0;
C15H14N3OI·0.5H2O计算值：C，46.4;H，3.9;N，10.8。
制备方法13
1-（4-氨基-3-甲基苯基）-4-碘代-2-甲基咪唑
在氮气气氛下，氯化亚锡二水合物（9.04克）分批加到含4-碘代-1-（3-甲基-4-硝基苯）-2-甲基咪唑（2.75克）的无水乙醇（50厘米3）搅拌悬浮液。回流加热1小时后，待冷却混合物用2.5摩尔含水氢氧化钠碱化到pH8，并用氯仿（3×100厘米3）萃取。在真空中蒸发已合并的用MgSO4干燥的有机萃取剂，得到的残余物进行硅石（Merck“MK60.9385”〔商标〕）层析，用甲醇∶二氯甲烷＝1.25（体积）进行洗脱。由适当的组分经化合和蒸发产生如原油那样的本命名化合物（2.41克），可直接使用，无需进一步纯化。
制备方法14-16
用适当取代的硝基苯衍生物和氯化亚锡二水合物作为起始原料，类似于上例制备方法制备下列化合物：
制备方法17
4-碘代-1-（3-甲基-4-硝基苯）-2-甲基咪唑
在氮气气氛下、120℃时，在二甲基甲酰胺（50厘米3）中，随着搅拌加热5-氟-2-硝基甲苯（7.9克）、4-碘代-2-甲基咪唑（9.0克）和碳酸钠（4.5克）的混合物达16小时。该混合物注入水（50厘米3）中，用氯仿（3×100厘米3）萃取。已合并的用MgSO4干燥的有机萃取剂在真空中浓缩，得到的固体进行硅石（Merck“MK60.9385”〔商标〕）层析，用乙酸乙酯∶甲苯＝1∶5（体积）进行洗脱。由适当的组分经化合和蒸发产生一种用二氯甲烷-己烷再结晶的固体从而得到本命名化合物的固体（4.0克），熔点146～148℃。
分析%：
实际值：C，38.5;H，3.1;N，12.4;
C11H10N3O2I的计算值：C，38.5;H，2.9;N，12.2。
制备方法18～20
用5-氟-2-硝基-甲苯、适当取代的咪唑和碳酸钠作为起始原料，类似上例制备方法制备下列化合物：
制备方法21
5-乙酰基-1-（4-氨基-3-甲基苯基）-2，4-二甲基咪唑
在氮气气氛下、-70℃，甲基钾（219厘米3、1.5摩尔的酯溶液）滴入含有1-（4-氨基-3-甲基-苯基）-5-氰基-2，4-二甲基咪唑（9.3克）的酯（100厘米3）搅拌悬浮液。混合物升温到室温超过1小时然后回流加热5小时，通过滴加水（50厘米3）快速冷却混合物，用2摩尔盐酸（50厘米3）进行酸化，并在蒸汽浴上加热5分钟。用10%碳酸钠溶液将混合物碱化到pH9，再用二氯甲烷（3×200厘米3）萃取。已合并的用MgSO4干燥的有机萃取剂在真空中蒸发，得到的残余物进行硅石（Merck“MK60.9385”〔商标〕）层析。用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1在洗涤塔内洗脱，首先得到含有再生的起始原料（2.9克）的组分，其次用己烷∶乙酸乙酯＝1∶4进行洗脱，接着由适当的组分化合和蒸发产生如同油的本命名化合物（5.6克），使用该化合物无需进一步纯化（制备方法11）。
制备方法22
用1-（4-氨基-3-甲基苯基）-5-碘代-2，4-二甲基咪唑和氰化亚铜作为起始原料，类似于制备方法2制备下化合物，熔点152～155.5℃但未用乙酸钯催化剂。
分析%：
实际值：C，67.1;H，，6.1;N，24.0;
C13H14N40.33H2O的计算值;C，67.2;H，6.4;N，24.1。
制备方法23
1-（4-氨基-3-甲基苯基）-5-碘代-2，4-二甲基咪唑
硫酸银（21.8克）和碾碎的碘（35.5克）分批加到含有1-（4-氨基-3-甲基苯基）-2，4-二甲基咪唑（25.4克）的硫酸（100厘米3），搅拌溶液，冷却到-10℃。在55℃时加热2小时之后，将待冷却混合物注到冰（500克）上。该混合物通过加入浓氨水（比重0.880）谨慎地调节至pH8，并用氯仿（2×500厘米3）萃取。有机萃取剂被合并、经“Arbocel”（二氧化硅）〔商标〕过滤以及用饱和硫代硫酸钠溶液（200厘米3）洗涤。有机溶剂被MgSO4干燥，并在真空中蒸发以得到残余物，其在酯研制作用中得到如同天然固体的本命名化合物（32.25克），使用时无需用制备方法22作进一步纯化。
制备方法24
4-碘代-2-甲基咪唑
正-丁基锂（86厘米3、1.43摩尔的正己烷溶液）在氮气气氛下、-70℃时滴入含有4，5-二碘代-2-甲基咪唑（20.5克）的四氢呋喃（THF）（300厘米3）搅拌溶液。15分钟之后，加入水（20厘米3），使混合物升温到室温需1个多小时。该混合物在真空中蒸发，得到少量主体物质，加入水（100厘米3）并用2摩尔盐酸将pH值调至8。水相用二氯甲烷（3×150厘米3）萃取，已合并物的用MgSO4干燥的有机萃取剂在真空中蒸发，得到的残余物进行硅石（Merck“MK60.9385”〔商标〕层析，再用乙酸乙酯洗脱。由适当的组分经化合和蒸发得到如固体（9.0克）那样的4-碘代-2-甲基咪唑，该化合物具有特征光谱并可直接使用，无需进一步纯化。
制备方法25
4，5-二碘-2-甲基咪唑
在氮气气氛下、-70℃时，含一氯化碘（32.5克）的二氯甲烷（100厘米3）溶液滴入含2-甲基咪唑（8.2克）和三乙胺（20.2克）的二氯甲烷（200厘米3）溶液超过1.5小时。接着搅拌该混合物30分钟，升温至-30℃，然后注入水（200厘米3）中，沉淀物经过滤、干燥，用乙酸乙酯-己烷再结晶产生4，5-二碘-2-甲基咪唑（18.5克），该化合物具有特征光谱并可直接使用，无需进一步纯化。
制备方法26
在氮气气氛下、-40℃时，正-丁基锂（7.7厘米1.43摩尔的正己烷溶液）滴入含有1，1-二乙氧基甲基-4-甲基咪唑（1.84克）的四氢呋喃（THF）（50厘米3），搅拌溶液。30分钟后，加入N，N-二甲基乙酰胺（1.11厘米3），溶液升温到室温并搅拌16小时。该混合物注入2摩尔盐酸（50厘米3）中，用二氯甲烷（2×50厘米3）洗涤。水相同10%碳酸钠溶液碱化，并用二氯甲烷（4×40厘米3）萃取。已合并的用MgSO4干燥的有机萃取剂在真空中蒸发，得到的残余物进行硅石（Merck“MK60.9385”〔商标〕）层析，再用乙酸乙酯洗脱。由适当的组分经化合和蒸发得到2-乙酰基-4-甲基咪唑（0.47克），熔点113～115℃。
分析%：
实际值：C，58.1;H，6.5;N，22.8;
C6H3N2O的计算值：C，58.1;H，6.5;N，22.6。
制备方法27
1-二乙氧基甲基-4-甲基咪唑
在130℃时混合及加热4-甲基咪唑（16.4克）、原甲酸三乙酯（118.4克）和对-甲苯磺酸（1克），直至乙醇停止放出（近似2小时）。用真空方法排除挥发物质，用无水碳酸钠（1克）真空蒸馏出残余物以产生本命名化合物（22.06克），沸点126～130℃/5毫米。该产品具有特征光谱，并可直接使用无需进一步纯化（制备方法26）。
制备方法28（可代替制备方法2）
6-（4-氰基-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮
在氮气气氛下、-70℃时，正-丁基锂（17.5厘米1.5摩尔的正己烷溶液）滴入含6-（5-氯基-4-氰基-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮（3.57克）的四氢呋喃（THF）（100厘米3），搅拌溶液。15分钟之后，加入氯化铵饱和水溶液（20厘米3），该混合物升温至室温需1个小时以上。然后，混合物注入水（50厘米3）中，用乙酸乙酯（4×150厘米3）萃取。已化合的用MgSO4干燥的有机萃取剂在真空中蒸发，得到的残余物进行硅石（Merck“MK60.9385”〔商标〕）层析，用甲醇∶二氯甲烷＝1∶19（体积）进行洗脱。接着，由适当的组分经化合和蒸发，得到一种固体，该固体与乙酸乙酯/甲醇一起煮沸，然后经过滤和干燥，产生本命名化合物（0.71克）。该化合物的光谱显示与制备方法2的产品是相同的。
制备方法29
6-（5-氯代-4-氰基-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮
将6-（5-氯代-4-碘代-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮（1.0克）、氰化亚铜（0.45克）和乙酸钯（0.09克）在1-甲基-2-吡咯烷酮（5厘米3）中的混合物，在160℃下搅拌并加热4小时。该待冷却混合物注入氨水溶液（30厘米3，比重0.880）中，用乙酸乙酯（3×150厘米3）萃取，过滤已化合的用MgSO4干燥的有机萃取剂，并在真空中蒸发，将残余物进行硅石（Merck“MK60.9385”〔商标〕层析，用甲醇∶二氯甲烷＝1∶200（体积）进行洗脱。由适当的组分经化合和蒸发产生如固体那样的本命名化合物（0.54克），该化合物具有特征光谱，并可直接使用，无需进一步纯化。
制备方法30
用6-（5-氯代-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮、-氯化碘、乙酸钠和乙酸作为起始原料，类似制备方法12制备6-（5-氯代-4-碘代-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮，熔点288～290℃。
分析%：
实际值：C，42.4;H，2.9;N，10.8;
C14H11ClIN3的计算值：C，42.1;H，2.8;N，10.5。
制备方法31
6-（5-氯代-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮·0.25H2O
6-（2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮（0.24克）和N-氯代琥珀酰胺（0.14克）在二氯甲烷（10厘米3）中的混合物，在室温下搅拌2小时。然后该混合物直接进行硅石（Merck“MK60.9385”〔商标〕层析，用甲醇∶二氯甲烷＝1.20（体积）进行洗脱。由适当的组分经合并和蒸发产生本命名化合物（0.18克），熔点258～261℃。
分析%：
实际值：C，60.4;H，4.;N.15.1;
C14H12ClN3O·0.25H2O的计算值：C，60.4;H，4.5;N，15.1。
制备方法32
6-（2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮（可代替欧洲专利说明书公开号0166533中实施例4）
在氮气气氛下，6-溴代-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮（23.8克）（见欧洲专利说明书公开号0148623的制备方法67）、2-甲基咪唑（16.4克）、铜-青铜（6.4克）、碳酸钾（13.8克）和少量碘晶体的混合物在1-甲基-2-吡咯烷酮（60厘米3）中，于180℃时搅拌并加热24小时。待冷却混合物注入500厘米3甲醇∶二氯甲烷＝1∶1（体积）中，经搅拌及通过“Solkafloc”（纤维素基助滤剂的商标）过滤。将滤液注入水（200厘米3）中，有机相被分离，而水相用二氯甲烷（6×250厘米3）萃取。已合并的用MgSO4干燥的有机萃取剂在真空中蒸发，得到的残余物进行硅石（Merck“MK60.9385”〔商标〕层析，用甲醇∶二氯甲烷＝1∶11（体积）进行洗脱。由适当的组分经化合和蒸发得到的残余物，用甲醇/乙酸乙酯再结晶产生一种固体（14.9克）。证实了这种固体的光谱与欧洲专利说明书公开号0166533中实施例4的产品是相同的。该固体可直接使用，无需进一步纯化。
制备方法33
（可代替制备方法4）
6-（4-碘代-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮
在氮气气氛下、-30℃时，正-丁基锂（16.42厘米1.55摩尔的正己烷溶液）滴入含有6-（4，5-二碘-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮（5.0克）的四氢呋喃（100厘米3）搅拌溶液。30分钟之后，加入饱和的氯化铵水溶液（20厘米3），待该混合物升温到室温，用碳酸钠饱和溶液液将化到pH10（近似值），在用甲醇∶乙酸乙酯＝1;19（体积）（100厘米3）萃取后，再用甲醇∶二氯甲烷＝1∶19（体积）（2×200厘米3）进行萃取。已合并的用MgSO4干燥的有机萃取剂在真空中蒸发，得到的残余物进行硅石（Merck“MK60.9385”〔商标〕）层析，用甲醇∶二氯甲烷＝1∶19（体积）进行洗脱。由适当的组分经化合和蒸发得到一种用甲醇/乙酸乙酯再结晶产生本命名化合物的固体（0.87克），它的光谱显示与制备方法4的产品相同。同时已洗脱的一些组分，当化合和蒸发时产生一种固体（2.28克），即本命名化合物，6-（5-碘代-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮和6-（2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮的混合物。
制备方法34
用6-（2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮（见制备方法32）、-氯化碘、乙酸钠和乙酸作为起始原料，类似制备方法12制备6-（4，5-二碘代-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮，熔点为274～276℃。
分析%：
实际值：C，33.1;H，2.4N，8.5;
C14H12I2N3O·H2O的计算值：C，33.0;H，2.8;N，8.3。
制备方法35
（可代替制备方法5）
用6-溴代-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮（见欧洲专利说明书公开号0148623的制备方法67）、4-甲基咪唑、铜-青铜、碳酸钾和碘作为起始原料，类似制备方法32制备6-（4-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮。证实了这种产品的光谱与制备方法5的产品的光谱是相同的。
Claims (28)
1、一种制备化学式(Ⅰ)的喹诺酮或其在药物上可接受的盐的方法：
其中“Het”是一种有5节单环芳族的杂环基，该杂环基在芳族环中至少含有一个氮原子，并且通过氮原子连接到喹诺酮的5-、6-、7-或8-的位置，
“Het”选自
(C1-C4烷基)、-R1、
和
的一种基取代，其中R1是由1至3个取代基可任意地取代苯基，这些取代基各自分别地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、卤、三氟甲基、-CONR3R4、-SO2NR3R4、-N(R3)SO2(C1-C4烷基)和-S(O)n(C1-C4烷基)，其中R3和R4分别是H或C1-C4烷基、n是1或2，R2是选自噻吩基、呋喃基、咪唑基、三唑基和四唑基的杂环基，所述杂环基通过一个环上碳原子连接到相邻的羰基上，以及最多被两个各自分别选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤的取代基可任意地取代，
“Het”也可由最多两个C1-C4烷基可任意地取代，
以及连接到喹诺酮的5-、6-、7-或8-位置的R是H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、CF3、卤、氰基或羟甲基，
其特征在于环化一种化学式(Ⅱ)的化合物(或其酸式加成盐)：
其中Q是离去基团，“Het”是一种有5节单环芳族的杂环基，该杂环基在芳族环中至少含有一个氮原子，并且通过氮原子连接到苯环的3-、4-、5-或6-的位置，“Het”被上述化学式(Ⅰ)所限定的基取代，
以及连接到苯环的3-、4-、5-或6-位置的R是H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、CF3、卤、氰基或羟甲基，
上述方法之后，可选择下列步骤的一个或两个步骤：
(i)通过用含水无机酸处理，化学式(Ⅰ)中“Het”被甲氧基取代的化合物转化成一种“Het”被羟苯基取代的化合物，以及
(ii)化学式(Ⅰ)化合物转化成一种药物上可接受的盐。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：Q是C1-C4烷氧基，以及用浓硫酸处理化学式（Ⅱ）而进行环化。
3、根据权利要求2所述的方法，其特征在于：Q是乙氧基，以及硫酸基本上是无水的。
4、根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于用来制备化学式（Ⅰ）的喹诺酮，其中：“Het”是权利要求1所限定取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基。
5、根据权利要求4所述的方法，其特征在于：“Het”是权利要求1所限定取代的咪唑-1-基。
6、根据权利要求5所述的方法，其特征在于：“Het”是一种被乙酰基以及一种或两种甲基取代的咪唑-1-基。
7、根据权利要求6所述的方法，其特征在于：用来制备化学式（Ⅰ）的喹诺酮，其中（a）“Het”连接到喹诺酮的6-位置，（b）R是连接到喹诺酮8-位置的甲基。
8、一种制备化学式（Ⅰ）喹诺酮及其在药物上可接领的盐的方法：
其中R是权利要求1所定义的，“Het”是一种有5节单环芳族的杂环基，该杂环基在芳族环中至少含有一个氮原子，并且通过氮原子连接到喹诺酮的5-、6-、7-或8-的位置，“Het”被选自-CO（C1-C4烷基）、-COR1和-COR2的一种基取代，其中R1和R2如权利要求1所定义，“Het”也可由一个或两个C1-C4烷基可选择地取代，其特征在于：其中由氰基取代和由一个或二个C1-C4烷基选择取代“Het”的相应喹诺酮与化学式R5-Mg-X或R5-Li的试剂起反应，所述化学式中R或是C1-C4烷基，或是化学式R1或R2的基，其中R1和R2如权利要求1所定义，X是Cl、Br或Ⅰ，
接着用含水酸处理，
上述方法之后可选择权利要求1所定义的步骤（ⅰ）和（ⅱ）中一个或两个步骤。
9、根据权利要求8所述的方法，其特征在于：含氰基喹诺酮的起始原料与化学式R5-Mg-Br的格利雅试剂反应，其中R5是权利要求8所定义的。
10、根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于含水酸是含水盐酸。
11、根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其特征在于用来制备化学式（Ⅰ）的喹诺酮，其中“Het”是权利要求8所限定取代的吡咯基咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基。
12、根据权利要求11所述的方法，其特征在于“Het”是权利要求8限定取代的咪唑-1-基。
13、根据权利要求12所述的方法，其特征在于“Het”是由下述（a）和（b）取代的咪唑-1-基，（a）在于“Het”是一个或两个甲基，（b）是化学式-CO（C1-C4烷基）、-COR1或-COR2的基，其中R1是由各自选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、卤、CF3、C1-C4烷基硫代、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基和-NHSO2（C1-C4烷基）的一种或两种取代基可任意地取代的苯基，R2是由C1-C4烷基可任意取代的三唑基。
14、根据权利要求13所述的方法，其特征在于“Het”是由乙酰基和一个或两个甲基取代的咪唑-1-基。
15、根据权利要求8至14中任一项所述的方法，其特征在于“Het”连接到喹诺酮的6-位置，以及连接到8-位置的R是CH。
16、根据权利要求15所述的方法，其特征在于：通过6-（4-氰基-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮与甲基溴化镁反应，接着用含水盐酸处理，制备出6-（4-乙酰基-2-甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹诺酮。
17、制备化学式（Ⅰ）喹诺酮或其在药物上可接受的盐的方法
其中R如权利要求1所定义，“Het”是一种有5节单环芳族的杂环基，该杂环基在芳族环中至少含有一个氮原子，并且通过氮原子连接到喹诺酮的5-、6-、7-或8-位置，“Het”由化学式R1的基取代，R1是权利要求1所定义的，以及可由一个或两个C1-C4烷基选择，其特征在于：其中由碘代或溴代取代和由一个或二个C1-C4烷基选择取代“Het”的相应喹诺酮与化学式R1-Zn-X是芳基卤化锌起反应，上述化学式中R1是权利要求1所定义的，X是Cl、Br或Ⅰ，在存在钯（O）催化剂情况下进行上述反应，接着可选择权利要求1限定的步骤（ⅰ）和（ⅱ）中的一个或两个步骤。
18、根据权利要求17所述的方法，其特征在于：（a）在喹诺酮起始原料中，“Het”是取代的碘代，（b）X是Cl，和（c）钯催化剂是四（三苯膦）钯（O）。
19、根据权利要求17或18所述的方法，其特征在于该方法用来制备化学式（Ⅰ）的喹诺酮，其中“Het”是权利要求17所限定取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基。
20、根据权利要求19所述的方法，其特征在于“Het”是权利要求17所限定取代的甲基咪唑-1-基。
21、根据权利要求20所述的方法，其特征在于：（a）“Het”连接到喹诺酮的6-位置，（b）连接到8-位置的R是CH3，和（c）R1是由各自选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、卤、CF3、C1-C4烷基硫代、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基和-NHSO2（C1-C4烷基）的一种或两种取代基可任意取代的苯基。
22、一种制备化学式（Ⅰ）喹诺酮或其在药物上可接受的盐的方法：
其中R和“Het”是权利要求1所定义的，其特征在于：如下化学式的喹诺酮：
其中连接到5-、6-、7-或8-位置的Q是离去基团，连接到5-、6-、7-或8-位置的R是权利要求1所定义的与化学式Het.H化合物或与其碱金属盐起反应，Het.H中“Het”是权利要求1所定义的，在存在铜催化剂情况下进行上述反应，接着可选择权利要求1所指定的步骤（ⅰ）和/或（ⅱ）。
23、根据权利要求22所述的方法，其特征在于：（a）铜催化剂是铜（O）催化剂，（b）在有碱以及Q是Br或Ⅰ的情况下，用化学式Het.H的化合物进行反应。
24、根据权利要求22或23所述的方法，其特征在于用来制备化学式（Ⅰ）的喹诺酮，其中“Het”是权利要求1所限定取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基。
25、根据权利要求24所述的方法，其特征在于：“Het”是权利要求1所限定取代的咪唑-1-基，所述咪唑-1-基连接到喹诺酮的6-位置，R连接到喹诺酮的8-位置。
26、根据权利要求25所述的方法，其特征在于：“Het”是由乙酰基以及一个或两个甲基取代的咪唑-1-基。
27、一种制备药物组合物的方法，其特征在于按上述权利要求中任一项所述方法制备的喹诺酮或其在药物上可接受的盐与在药物上可接受的稀释剂或载体混合。
28、制备药物组合物的方法，其特征在于用药物上可接受的稀释剂或载体混合由权利要求1所定义的化学式（Ⅰ）喹诺酮或其在医药上可接受的盐。
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