KR890002795B1 - 치환된 2-(1h)-퀴놀론 및 이의 제조방법 - Google Patents

치환된 2-(1h)-퀴놀론 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR890002795B1
KR890002795B1 KR1019860010099A KR860010099A KR890002795B1 KR 890002795 B1 KR890002795 B1 KR 890002795B1 KR 1019860010099 A KR1019860010099 A KR 1019860010099A KR 860010099 A KR860010099 A KR 860010099A KR 890002795 B1 KR890002795 B1 KR 890002795B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
substituted
het
compound
methyl
Prior art date
Application number
KR1019860010099A
Other languages
English (en)
Other versions
KR870004975A (ko
Inventor
프레이서 캠프벨 사이먼
앤토니 로버츠 데이비드
Original Assignee
화이자 인코퍼레이티드
테렌스 제이.갤러거
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 인코퍼레이티드, 테렌스 제이.갤러거 filed Critical 화이자 인코퍼레이티드
Publication of KR870004975A publication Critical patent/KR870004975A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR890002795B1 publication Critical patent/KR890002795B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

치환된 2-(1H)-퀴놀론 및 이의 제조방법
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 치환된 2-(1H)-퀴놀론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다 :
Figure kpo00001
상기식에서, "Het"는 방향족 환에 하나 이상의 질소원자를 함유하여 질소원자에 의해 퀴놀론의 5-, 6-, 7-또는 8- 위치에 결합되는 5원 모노사이클릭 방향족 헤테로 사이클릭 그룹인데, 이는
Figure kpo00002
(C1-C4알킬), -R1,
Figure kpo00003
및
Figure kpo00004
[여기서, R1은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, -CONR3R4-SO2NR3R4,-N(R3)SO2(C1-C4알킬) 및 -S(O)n(C1-C4알킬)(여기서, R3및 R4는 각각 수소 또는C1-C4알킬이고, n은 0,1또는 2이다)중에서 각각 독립적으로 선택되는 1내지 3개의 치환체로 임의 치환된 페닐 그룹이고, R은 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴 중에서 선택되는 헤테로사이클릭 그룹이며, 이 헤테로사이클릭 그룹은 환 탄소원자에 의해 인접한 카보닐 그룹에 결합되고,C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로중에서 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환제로 임의 치환된다]중에서 선택되는 그룹으로 치환되며, 2개이하의 C1-C4알킬 그룹으로 임의 치환되고 ; 퀴놀론의 5-, 6-, 7-또는 8- 위치에 결합되는 R은 H, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시 CF3, 할로, 시아노 또는 하이드 록시메틸이고 ; "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 상기에서, c3및 C4알킬 및 알콕시 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 바람직한 알킬 및 알콕시 그룹은 메틸 및 메톡시이다.
본 발명에 따른 화합물으 심박속도를 그다지 증가시키지 않으면서 심근 수축력을 선택적으로 증가시키는 치유환된 퀴놀론 강심제이다. 이 화합물은 심장병의 치료 또는 예방 처리(특히, 심부전증의 처리)에 유용하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 2-(1H)-퀴놀론이라고 기재되지만, 하기와 같은 토오토머 현상이 일어날 수 있다.
Figure kpo00005
그러나, 케토 형태가 보다 안정한 토오토머이드로 본 분야의 숙련가들은 두가지 토오토머가 모두 존재할 수 있거나 상기와 같이 명명된 특정 화합물이 주로 하이드록시 토오토머로서 존재할 수 있다는 사실을 알고 있으며, 하기의 기술 내용은 모든 토오토머 형태를 포함하는 것으로 해석되어야 할지라도 본 명세서에서 최종 생성물은 퀴놀론으로 명명되고 설명된다.
"Het"는 방향족 환에 1,2,3 또는 4개의 질소 원자를 함유하는(기타의 헤테로원자를 전혀 함유하지 않는)것이 바람직하다.
상기 그룹 "Het"의 예는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴이며, 이들 모두는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같이 치환된다. "Het"는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와같이 치환된 1-이미다졸릴 그룹이 바람직하다.
"Het"는 퀴놀론의 6-위치에 결합되는 것이 바람직하다.
R은 8-위치에 결합되는 것이 바람직하다. R은 수소, C1-C4알킬, CF3또는 할로가 바람직하고, 수소, CH3, CF3또는 브롬이 보다 바람직하며, CH3가 가장 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 가장 바람직한 개개의 화합물은 하기의 일반식으로 나타내어진다 :
Figure kpo00006
상기식에서, Het는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와같고, 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와같이 치환된 1-이미다졸릴 그룹이 바람직하다. 일반식(Ⅰ) 및 (ⅠA)의 퀴놀론에 있어서, "Het"는 (a) 1 또는 2개의 메틸그룹 및 (b) 일반식-CO(C1-C4알킬), -R1, -COR1또는 -COR2[여기서, R1은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시, 할로, -CF3, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐 및 -NHSO2(C1-C4알킬)중에서 각각 선택되는 1 또는 2개의 치환제로 임의 치환된 페닐 그룹이고 ; R2는 C1-C4알킬 그룹으로 임의 치환된 트리아졸릴 그룹이다]의 그룹으로 치환된 이미다졸-1-일 그룹으로 보다 바람직하다.
"Het"는 아세틸 그룹 및 1 또는 2개의 메틸그룹으로 치환된 이미다졸-1-일 그룹이 가장 바람직하다.
가장 바람직한 화합물은 6-(4-아세틸-2메틸 이미다졸-1-일)-8메틸-2-(1H)-퀴놀론이다.
일반식(Ⅰ)화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 비독성 산 부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 산 부가염(예 : 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 황산염 또는 중황산염, 인산염 또는 인산수소염, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 메탄설포네이트 및 P-톨루엔설포네이트 염)이거나, 금속염(특히, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염)이다. 바람직한 금속염은 나트륨 및 칼륨염이다. 모든 염은 통상적인 기술로 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 강심제 활성은 하기 시험중 하나 이사에서 이들 화합물의 효율성으로 나타난다 : (a)좌심실 카테테르를 통해 측정한 "스탈링(starilng)"개의 심장-폐 제제에서의 수축력의 증가, (b) 좌심실 카테테르를 통해 측정한 마취된 개에서의 심근 수축력(좌심실 dp/dt 최대치)의 증가, (c) 삽입된 좌심실 변환기(dp/dt최대치)또는 체외로 전위시킨 경동맥 루우프(수축 시간 간격)를 사용한 의식있는 개에서의 심근 수축력의 증가.
시험(a)에 있어서, 시험 화합물을 거환 투여한후, 양성 변력효과를 "스탈링"개의 심장-폐 제제에서 측정한다. 시험 화합물의 수축 빈도에 대한 수축력의 증가를 위한 선택성이 수득된다.
시험(b)에 있어서, 시험 화합물을 정맥내 투여한 후, 양성 변력작용을 마취된 개에게 측정한다. 이 작용의 양과 지속시간, 및 시험 화합물의 수축 빈도에 대한 수축력의 증가를 위한 선택성이 말초 효과(예를들어, 혈압에 대한 효과)에서와 같이 수득된다.
시험(c)에 있어서, 삽입된 좌심실 변환기(dp/dt최대치) 또는 체외로 전위시킨 경동맥 루우프(수축시간 간격)를 사용한 의식있는 개에게 시험 화합물을 정맥내 또는 경구투여한 후 , 양성 변력작용을 측정한다. 시험 화합물의 변력 작용의 양, 수축빈도에 대한 수축력 증가를 위한 선택성, 변력 효과의 지속 시간이 모두 수득된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 단독으로 투여할 수 있지만, 일반적으로 목적한 투여 경로 및 표준 약제 관습에 따라 선택한 약제학적 담체와 함께 투여한다. 예를들어, 이들은 전분 또는 락토오즈와 같은 부형제를 함유하는 정제의 형태로 경구 투여할 수 있거나, 단독으로 또는 부형제와 혼합하여 캡슐로서 경구투여할 수 있거나, 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭서제 또는 현탁제의 형태로 경구투여할 수 있다. 이들은 비경구적으로 (예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하로)주사할 수있다. 이들을 비경구 투여하기 위해서는 기타의 용질(예를들어, 용액을 등장성으로 만들기에 충분한 염 또는 글루코오즈)을 함유할 수 있는 멸균 수용액 형태로 사용 하는 것이 가장좋다.
울혈성 심부전증과 같은 심장병을 치료 또는 예방 처리하기 위하여 사람에게 투여함에 있어서, 본 발명에 따른 화합물의 경구투여 용량은 평균 성인 환자(70kg) 1인에 대하여 1일 1 내지 250mg을 1 내지 3회로 나누어 투여한다. 정맥내 투여하기 위한 용량은 예를들어 급성 심부전증을 처리함에 있어서 필요에 따란 단일 용량당 0.1 내지 100mg을 예상한다. 따라서 전형적인 성인 환자에 대하여, 개별적인 정제 또는 캡슐제는 약제학적으로 허용되는 적절한 부형제 또는 담체중에 1.0 내지 100mg의 활성 화합물을 함유한다. 의사들이 잘 알고 있는 바와같이, 처리하고자 하는 환자의 체중 및 상태에 따라 변화시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기에서 정의한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기에서 정의한 약제학적 조성물을 사람의 심장을 강화시키기에 충분한 양으로 사람에게 투여함을 특징으로하여 사람의 심장을 강화시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 약제로서 사용되는, 특히 울혈성 심부전증으로 고통받는 사람의 심장을 강화시키는 데에 사용되는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 강심제로서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기를 포함한 다수의 경로로 제조할 수 있다 :
경로 A
이 방법은 하기와 같이 설명된다 :
Figure kpo00007
신규의 중간체(Ⅱ)도 역시 본 발명의 일부이다. Het 및 R은 일반식(Ⅰ)에 대하여 정의한 바와같고, Q는 이탈그룸(예 : C1-C4알콕시, 바람직하게는 에톡시 또는 메톡시)이다. 폐환은 실온에서, 반응이 완결될때까지, 전형적으로 6 내지 48시간 동안 프로펜아미드 유도체(Ⅱ)를 농[바람직하게는 거의 무수상태(98%)인]황산으로 처리함으로써 수행하는 것이 바람직하다. 경우에 따라서는, 반응을 촉진시키기 위하여 100℃까지 가열할 수 도있다. 이어서 생성물을 통상적인 방법으로 분리 및 정제할 수 있다.
또한 프로펜아미드(Ⅱ)를 산 부가염의 형태(예를 들어, 염산염)로 사용할 수 있다.
전형적인 반응은 하기와 같이 설명된다 :
Figure kpo00008
일반식(Ⅱ)의 출발 물질은 통상적인 방법으로 제조하 수 있다. 전형적인 경로는 하기와 같으며, 이는 하기의 제조방법에서 상세히 설명된다 :
Figure kpo00009
경로 B
이 경로는 "Het"가 일반식 -CO(C1-C4알킬), -COR1또는 -COR2[여기서, R1및 R2은 일반식(Ⅰ)에 대하여 정의한 바와같다]의 치환체(및, 임의로는 2개 이하의 C1-C4알킬 치환체)를 갖는 화합물을 제조한다. 이는 "Het"상에 시아노 치환체를 갖는 상응하는 화합물을 일반식 R5MgX 또는 R5Li(여기서, X는 I, Br 또는 Cl이고, R5는 C1-C4알킬 또는 일반식 R1또는 R2의 그룹이다)의 그리나드 또는 리티오 유도체와 반응시킨 다음, 수성 산(바람직하게는, 염산과 같은 수성 무기산)으로 처리하여 수행한다. 일반식 R5MgBr의 그리나드 시약을 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 전형적으로 시아노-치환된 출발 화합물을 환류 온도 이하의 온도하에 적절한 유기 용매(예 : 테트라 하이드로푸란)중에서 그리나드 또는 라티오 시약과 함께 일반적으로 1 내지 6시간 동안 가열한 다음, 전형적으로 실온에서 산과 함께 단시간 동안 교반하여 수행한다. 이어서, 생성물을 통상적인 방법으로 분리 및 정제할 수 있다.
전형적인 반응은 하기와 같이 설명된다 :
Figure kpo00010
시아노-함유 출발 물질은 하기의 제조방법(또한, 유럽 특허원 공보 제0166533호 참조)에 기술되어 있는 바와 같은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 전형적인 경로는 하기와 같다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
[경로 C]
이 경로는 "Het"가 일반식 R1[여기서,R1은 일반식( I )에 대하여 정의한 바와 같다]의 치환제(및, 임의로는 2개 이하의 C1-C4알킬 그룹)를 갖는 화합물을 제조하며, 이는 "Het"상에 브로모-또는 요오드-치환제를 갖는 상응하는 화합물을 일반식 R1-Zn-X(여기서, X는 I,Br 또는 Cl이다)의 이릴 아연 할라이드와 반응시켜 수행한다. 반응은 팔라듐(O) 촉매의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. X는 Cl이 바람직하다. 또한, "Het"상에 요오드-치환체를 갖는 출발 물질을 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 전형적으로 브로모- 또는 요오드- 치환된 출발물질을 환류 온도 이하의 온도하에 적절한 유기용매(예 : 테트라하이드로푸란)중에서 팔라듐 촉매[바람직하게는, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)]의 존재하에 아릴 아연 할라이드와 함께 일반적으로 1 내지 24시간 동안 가열함으로써 수행한다. 이어서, 생성물을 통상적인 방법으로 분리 및 정제할 수 있다.
이러한 유형의 전형적인 반응은 하기와 같이 설명된다 :
Figure kpo00013
Figure kpo00014
브로모- 및 요오드-치환된 출발 물질은 통상적인 방법(참조:유럽 특허원 공보 제0166533호)으로 제조할 수 있다. 전형적인 경로는 하기와 같이 설명된다 :
Figure kpo00015
[경로 D]
이 경로는 "Het"가 메톡시-페닐 치환체를 함유하는 일반식( I )의 화합물을 탈메틸화하여 상응하는 하이드록시-페닐 치환된 화합물을 제조한다.
탈메틸화는 메톡시 출발 물질을 실온 내지 환류온도하에 수성 무기산(바람직하게는 수성 HBr 또는 HI, 전형적으로는 48% W/W수성 HI)중에서 일반적으로 0.5내지 5시간 동안 가열하여 수행하는 것이 바람직하다. 이어서, 생성물을 통상적인 방법으로 분리 및 정제할 수 있다.
전형적인 반응은 하기와 같이 설명된다 :
Figure kpo00016
메톡시 출발 물질은 통상적인 방법으로, 전형적으로는 상기의 경로 C에서 설명한 방법으로 제조한다.
[경로 E]
이 경로는 "Het"가 C1-C4알킬설피닐-페닐치환제를 갖는 화합물을 제조하며, 이는 C1-C4알킬티오-페닐치환제를 갖는 상응하는 화합물을 적절한 산화제(예 : m-클로로퍼벤조산 또는 과산화수소)와 반응시켜 수행한다.
반응은 전형적으로 알킬티오 치환된 출발 물질을 0℃의 온도하에 적절한 유기 용매(예 : 디클로로메탄)중에서 m-클로로퍼벤조산(m-CPBA)과 함께 0.5내지 3시간 동안 교반함으로써 수행한다. 이어서, 생성물을 통상적인 방법으로 분리 및 정제할 수 있다.
이러한 유형의 전형적인 반응은 하기와 같이 설명된다 :
Het ·H+Q
Figure kpo00017
[경로 F]
이 경로는 "Het"가 C1-C4알킬설포닐-페닐치환체를 갖는 화합물을 제조하며, 이는 C1-C4알킬설피닐-페닐 치환제를 갖는 상응하는 화합물을 적절한 산화제(예 : m-클로로퍼벤조산 또는 과산화수소)와 반응시켜 수행한다.
반응은 전형적으로 알킬설피닐 치환된 출발물질을 30℃이하의 온도하에 적절한 유기 용매(예 : 디클로로메탄중에서 m-클로로퍼벤조산과 함께 일반적으로 0.5내지 3시간 동안 교반함으로써 수행한다. 이어서, 생성물을 통상적인 방법으로 분리 및 정제할 수 있다.
이러한 유형의 전형적인 반응은 하기와 같이 설명된다 :
Figure kpo00018
이와는 달리, R1이 C1-C4알킬설포닐 그룹(및, 임으로는 2개 이하의 C1-C4알킬 그룹)으로 치환된 페닐그룹인 화합물은 과량 2당량 이상)의 산화제를 사용하여 상응하는 C1-C4알킬티오 유도체를 직접 산화시켜 제조할 수 있다.
[경로 G]
또한, 일반식( I )의 화합물은 하기와 같이 골드버그(Goldberg)반응으로 제조할 수도 있다 :
Figure kpo00019
상기식에서, Q는 이탈그룹(예를 들어 Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 Br 또는 I)이다.
반응은 구리 촉매, 바람직하게는 미분된 구리-청동과 같은 구리(O) 촉매의 존재하에서 수행한다. 탄산칼륨이 유용한 염기이다. 전형적인 반응은 브롬-퀴놀론을 약 200℃이하의 온도하에 적절한 유기 용매(예 : N-메틸-2-피롤리돈)중에서 가열하면서 구리-청동, 탄산칼륨 및 요오드의 존재하에 헤테로사이클롸 반응시켜 수행한다. 이어서, 생성물을 통상적인 방법으로 분리 및 정제할 수 있다. 퀴놀론 출발물질은 공지의 화합물(참조 ; 유럽 특허원 공보 제0148623호)이거나 통상적인 기술로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 경우, 본 발명은 분리된 거울상 이성체 및 부분입체 이성체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 분리된 형태는 통상적인 방법으로 수득할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명한다(모든 온도는 ℃이다) :
[실시예 1]
6-(2-아세틸-4-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론·0.25H2O의 제조
Figure kpo00020
트란스-1-{4-[N-(3-에톡시프로펜아미도)]-3-메틸페닐}-2-아세틸-4-메틸이미다졸(0.33g)을 0℃에서 교반하면서 98% w/w 황산(1cm3)에 가한다. 실온에서 24시간 후, 혼합물을 얼음(20g)위로 조심스럽게 붓고, 이어서 생성된 용액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 PH 8로 염기화한다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄(3X 100cm3)으로 추출한 다음, 혼합 및 건조(MgSO4)시킨 유기 추출물을 진공 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화하면, 융점이 312내지 314℃인 표제 화합물(0.13g)이 수득된다.
원소분석%(C16H15N3O2·0.25H2O)
실측치 : C ; 67.3, H ; 5.5, N ; 14.5
계산치 : C ; 67.3, H ; 5.4, N ; 14.7
[실시예 2]
6-(5-아시텔-2,4-디메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2(1H)-퀴놀론의 제조
융정이 240 내지 242℃인 이 화합물은 적절히 치환된 프로펜아미드 유도체 및 98% 황산으로부터 실시예 1과 유사하게 제조한다.
원소분석%(C17H17N3O2)
실측치 : C ; 69.0, H ; 5.8, N ; 14.4
계산치 : C ; 69.2, H ; 5.8, N ; 14.2
[실시예 3]
6-(4-아세틸-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2(1H)-퀴놀론·0.17HH2O의 제조
Figure kpo00021
메틸 마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 중의 3M 용액 1.11cm3)을 질소하에 0℃에서 테트라하이드로푸란(THF)(25cm3)중의 6-(4-시아노-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론(0.15g) 교반 용액에 적가한다. 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 이어서 물(10cm3)로 급냉시킨다음, 5M 염산(10cm3)과 함께 30분 동안 교반한다. 혼합물을 10% 탄산나트륨 용액으로 염기화한 다음, 디클로로메탄(3×100cm3)으로 추출한다. 혼합 및 건조(MgSO4)시킨 유기 추출물을 진공증발시켜 고체를 수득한 다음, 이를 실리카[Merck "MK 60.9385"(상표명)]상에서 크로마토그라피한다. 메탄올 : 디클로로메탄(용적비 1:19)으로 용출시킨 다음, 적절한 분획을 혼합하고, 이어서 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 에틸아세테이트-메탄올로부터 재결정화하면, 융점이 306 내지 308℃인 표제 화합물(0.05g)이 수득된다.
원소분석%(C16H15N3O2·0.17H2O)
실측치 : C ; 67.4, H ; 5.4, N ; 14.8
계산치 : C ; 67.6, H ; 5.4, N ; 14.8
[실시예 4 내지 8]
하기의 화합물(일반식 IC)은 일반식 R5MgBr의 적절한 그리나드 시약 및 6-(4-시아노-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸- 2-(1H)-퀴놀론을 출발 물질로서 사용하여 실시예 3의 공정과 유사하게 제조한다 :
Figure kpo00022
[실시예 9]
6-(4-[1-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일카보닐]-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론의 제조
Figure kpo00023
n-부틸리튬(디에틸 에테르 중의 1.5M 용액 4cm3을 질소하에 -70℃에서 테트라하이드로푸란(THF)(20cm3)중의 1-메틸-1,2,4-트리아졸(0.50g) 교반 용액에 적가한다. 15분 후, 무수 마그네슘 브로마이드 에테레이트(1.55g)를 가하고, 이어서 혼합물을 1시간 동안에 걸쳐 실온으로 가온한다. 6-(4-시아노-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론(0.26g)을 가한다음, 혼합물을 환류하에서 4.5시간 동안 가열한다. 냉각시킨 혼합물을 물(10cm3)로 급냉시킨 다음, 2M 염산(10cm3)과 함께 30분 동안 교반한다. 혼합물을 10% 탄산나트륨 수용액으로(대략) pH 10으로 염기화한 다음, 에틸 아세테이트(3×100cm3)로 추출한다. 혼합 및 건조(MgSO4)시킨 유기 추출물을 진공 증발시켜 고체를 수득한 다음, 이를 실리카[Merck"MK 60.9385"(상표명)]상에서 크로마토그라피한다. 메탄올 : 클로로포름(용적비 1:50)으로 용출시킨 다음, 적절한 분획을 혼합하고, 이어서 증발시켜 고체를 수득한 다음, 이를 에틸 아세테이트 중에서 비등시킨다. 여과하면, 융점이 293 내지 294℃인 표제 화합물(0.05g)이 수득되다.
원소분석%(C18H16N6O2)
실측치 : C ; 62.1, H ; 4.7, N ; 24.1
계산치 : C ; 62.1, H ; 4.6, N ; 24.1
[실시예 10]
6-(5-아세틸-2,4-디메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론의 제조(실시예 2와는 다른 방법)
이 화합물은 6-(5-시아노-2,4-디메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론 및 메틸 마그네슘 브로마이드를 출발 물질로서 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조한다.
원소분석%(C17H17N3O2)
실측치 : C ; 68.8, H ; 5.7, N ; 14.4
계산치 : C ; 69.2, H ; 5.8, N ; 14.2
[실시예 11]
6-(4-[4-플루오로페닐]-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론·0.25H2O의 제조
Figure kpo00024
n-부틸리튬(n-헥산중의 1.43M 용액 3.5cm3)을 질소하에-70℃에서 테트라하이드로푸란(THF)(20cm3)중의.4-브로모-플루오로벤젠(0.88g) 교반 용액에 적가한다. 0.5시간 후, THF(10cm3)중의 무수 염화아연(0.68g) 용액을 적가하고, 이어서 혼합물을 1시간 동안에 걸쳐 실온으로 가온한다. 6-(4-요오드-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론(0.37g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)(0.01g)를 가한 다음, 혼합물을 환류하에서 1.5시간 동안 가열한다. 냉각시킨 용액을 물(10cm3)로 급냉시킨 다음, 탄산나트륨 용액을 가함으로써 pH를 9로 조정한 물중의 에틸렌디아민테트라 아세트산 이나트륨염 포화 용액(30cm3)에 붓는다. 이 혼합물을 디클로로메탄(3×100cm3)으로 추출한 다음, 혼합 및 건조(MgSO4)시킨 추출물을 진공 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이어서 이를 메탄올 : 디클로로메탄(용적비 1:19)으로 용출시키면서 실리카[Merck "MK 60.9385"(상표명)]상에서 크로마토그라피한다. 적절한 분획을 수거한 다음, 증발시켜 고체를 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하면, 융점이 289 내지 291℃인 표제 화합물(0.14g)이 수득된다.
원소분석%(C20H16N3OF·0.25 H2O)
실측치 : C ; 71.3, H ; 5.0, N ; 12.2
계산치 : C ; 71.2, H ; 4.9, N ; 12.4
[실시예 12 내지 19]
하기의 화합물(일반식ID)은 적절히치환된아릴아연 클로라이드,적절한 요오도이미다졸 유도체및테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 11의 공정과 유사하게 제조한다 :
Figure kpo00025
[실시예 20]
6-(4-[2,4-디플루오로페닐]-2-메틸-이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론·0.5 H2O의 제조
융점이 262 내지 265℃인 이 화합물은 6-(4-요오드-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론, 2,4-디플루오로페닐 아연 클로라이드 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)을 출발물질로서 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조한다.
원소분석%(C20H15F2N3O·0.5 H2O)
실측치 : C ; 66.9, H ; 4.2, N ; 11.6
계산치 : C ; 66.7, H ; 4.4, N ; 11.7
[실시예 21]
6-(4-[4-하이드록시페닐]-2-메틸-이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론·H2O의 제조
Figure kpo00026
6-(4-[4-메톡시페닐]-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론(0.35g)을 실온에서 55% W/W요오드산(10cm3)에 교반하면서 가한다. 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 이어서 물(10cm3)에 부은 다음, 탄산수소나트륨 용액으로 pH 8로 염기화한다.
조 생성물을 여과한 다음, 물로 세척하고, 이어서 에틸 아세테이트/ 메탄올 중에서 비등시켜 가용성 유기불순물을 제거한다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 고체를 여과하고, 이어서 건조시켜 융점이＞380℃인 표제 화합물(0.24g)을 수득한다.
원소분석%(C20H17N3O2·H2O)
실측치 : C ; 69.0, H ; 5.1, N ; 11.7
계산치 : C ; 68.8, H ; 5.4, N ; 12.0
[실시예 22]
6-(4-[4-메틸설피닐페닐]-2-메틸-이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론·0.25 H2O의 제조
Figure kpo00027
m-클로로퍼벤조산(0.11g)을 0℃에서 디클로로메탄(10cm3)중에 6-(4-[4-메틸설피닐페닐]-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론(0.2g)의 교반 현탁액에 5분 동안에 걸쳐 몇 분획으로 나누어 가한다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 탄산나트륨 수용액(30cm3)에 붓고, 이어서 디클로로메탄(3×25cm3)으로 추출한다. 혼합 및 건조(MgSO4)시킨 추출물을 진공 증발시켜 고체를 수득한 다음, 이를 디클로로메탄으로부터 재결정화하면, 융점이 313 내지 315℃인 표제 화합물(0.08g)이 수득된다.
원소분석%(C21H19N3O2S·0.25H2O)
실측치 : C ; 66.0, H ; 4.9, N ; 11.0
계산치 : C ; 66.1, H ; 5.1, N ; 11.0
[실시예 23]
6-(4-[4-메틸포닐페닐]-2-메틸-이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론의 제조
Figure kpo00028
m-클로로퍼벤조산(0.11g)을 실온에서 디클로로메탄(20cm3)중의 6-(4-[4-메틸설피닐페닐]-2-메틸-이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론(0.14g) 교반 용액에 가한다. 30분후, 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액(30cm3)에 붓고, 이어서 디클로로메탄(3×20cm3)으로 추출한다. 혼합 및 건조(MgSO4)시킨 추출물을 진공 증발시켜 잔류물을 수득한 다음, 이를 메탄올 : 디클로로메탄(용적비 1:19)으로 용출시키면서 실리카[Merck "MK 60.9385"(상표명)]상에서 크로마토그라피한다. 적절한 분획을 수거한 다음, 증발시켜 고체를 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키면, 융점이 345 내지 347℃인 표제 화합물(0.06g)이 수득된다.
원소분석%(C21H19N3O3S)
실측치 : C ; 63.9, H ; 5.0, N ; 10.5
계산치 : C ; 64.1, H ; 4.8, N ; 10.7
[실시예 24(실시예 3과는 다른 방법)]
6-(4-아세틸-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론·0.25 H2O의 제조
Figure kpo00029
6-브로모-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론(2.38g)(유럽 특허원 공보 제0148623호의 제조방법 67 참조), 4-아세틸-2-메틸아미다졸(2.48g), 미분된 구리-청동(0.64g), 탄산칼륨(1.38g) 및 약간의 요오드 결정으로 이루어지는 혼합물을 교반한 다음, 질소하에 190℃에서 N-메틸-2-피롤리돈(8cm3)중에서 24시간 동안 가열한다. 냉각시킨 혼합물을 메탄올 : 디클로로메탄(100cm3, 용적비 1:10)에 붓고, 교반 및 여과한다. 여액을 수성 암모니아(20cm3, 비중 1.880)에 부은 다음, "솔카플록(solkafloc)"(셀룰로오즈계 여과 촉진제의 상표명)을 통해 혼합물을 여과한다. 여액을 분리시킨 다음, 수성 상을 메탄올 : 디클로로메탄(3×100cm3, 용적비 1:10)으로 재추출한다. 혼합 및 건조(MgSO4)시킨 유기 추출물을 진공 증발시켜 잔류물을 수득한 다음, 이를 실리카[Merck "MK 60.9385"(상표명)]상에서 크로마토그라피한다. 메탄올 : 디클로로메탄(용적비 1:33)으로 용출시킨 다음, 적절한 분획을 혼합하고, 이어서 증발시키면, 반응하지 않은 출발 브로모-퀴놀론(0.68g) 및 고체가 수득되는데, 고체를 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화하면, 융점이 306 내지 308℃인 표제 화합물(0.26g)이 수득되며, 이는 또한 실시예 3의 생성물과 동일한 것으로 분광학적으로 확인된다.
원소분석%(C16H15N3O3·0.25 H2O)
실측치 : C ; 67.6, H ; 5.7, N ; 14.6
계산치 : C ; 67.3, H ; 5.5, N ; 14.7
하기의 제조방법(여기에서, 모든 온도는 ℃이다)은 상기 실시예에서 사용되는 특정한 출발물질의 제조방법을 설명한다.
제조방법 1
6-(2-요오드-4-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론·0.67 H2O
Figure kpo00030
n-부틸리튬(n-헥산중의 1.43M 용액, 2.94cm3)을 질소하에 -70℃에서 테트라하이드로푸란(THF)(25cm3)중의 6-(4-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론(0.45g) 교반 현탁액에 적가한다. 30분후, 요오드(0.51g)를 가하고, 이어서 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 더 교반한 다음, 실온으로 가온한다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(10cm3)으로 급냉시킨다음, THF를 진공 증발시키고, 이어서 잔류물을 물(20cm3)과 디클로로메탄(50cm3사이에 분별시킨다. 수성 상을 디클로로메탄(2×50cm3)으로 재추출한 다음, 혼합 및 건조(MgSO4)시킨 유기 추출물을 진공 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이어서 이를 실리카[Merck "MK 60.9385"(상표명)]상에서 크로마토그라피한다. 클로로포름으로 용출시킨 다음, 적절한 분획을 혼합하고, 이어서 증발시켜 고체를 수득한 다음, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하면, 분해온도가 260℃인 표제 화합물(0.27g)이 수득된다.
원소분석%(C14H12N3OI3·0.67 H2O)
실측치 : C ; 44.7, H ; 3.6, N ; 10.8
계산치 : C ; 44.6, H ; 3.5, N ; 11.1
제조방법 2
6-(4-시아노-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론·0.67 H2O
Figure kpo00031
1-메틸-2-피롤리돈(5cm3)중의 6-(4-요오드-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론(0.55g), 시안화 제일구리(0.27g) 및 팔라듐 아세테이트(0.03g) 혼합물을 가열한 다음, 175℃에서 2시간동안 교반한다. 냉각시킨 혼합물을 암모니아 수용액(30cm3, 비중 0.880)에 붓고, 이어서 디클로로메탄(3×100cm3)으로 추출한다. 혼합 및 건조(MgSO4)시킨 유기 추출물을 여과한 다음, 진공 증발시키고, 이어서 잔류물을 클로로포름으로 용출시키면서 실리카[Merck "MK 60.9385"(상표명)]상에서 크로마토그라피한다. 적절한 분획을 혼합한 다음, 증발시키면, 융점이＞350℃인 표제 화합물(0.22g)이 수득된다.
원소분석%(C15H12N4O·0.67 H2O)
실측치 : C ; 65.3, H ; 4.5, N ; 20.1
계산치 : C ; 65.2, H ; 4.8, N ; 20.3
제조방법 3
융점이 334 내지 337℃인 6-(5-시아노-2,4-디메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론·0.25 H2O는 6-(5-요오드-2,4-디메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론, 시안화제일구리 및 팔라듐 아세테이트를 출발 물질로서 사용하여 상기의 제조방법과 유사하게 제조한다 :
Figure kpo00032
원소분석%(C16H14N4O·0.25 H2O)
실측치 : C ; 68.0, H ; 5.1, N ; 20.1
계산치 : C ; 68.0, H ; 5.3, N ; 19.8
제조방법 4 내지 6
하기의 화합물은 적절히 치환된 트란스-3-에톡시 프로펜아미드 및 98% W/W 황산을 출발 물질로서 사용하면 실시예 1과 유사하게 제조한다.
Figure kpo00033
Figure kpo00034
제조방법 7
트란스-1-[4-{N-(3-에톡시프로펜아미도)}-3-메틸페닐]-4-요오드-2-메틸아미다졸
Figure kpo00035
테트라하이드로푸란(THF)(25cm3)중의 트란스-3-에톡시프로페노일 클로라이드(1.52g) 용액을 무수 피리딘(25cm3)중의 1-(4-아미노-3-메틸페닐)-4-요오드-2-메틸아미다졸(2.94g) 교반 용액에 적가한 다음, -40℃로 냉각시키고, 이어서 혼합물을 2시간 동안에 걸쳐 실온으로 가온한다. 반응 혼합물을 10% 탄산나트륨 용액(5cm3)으로 급냉시킨 다음, 물(50cm3)에 붓고, 이어서 디클로로메탄(3×100cm3)으로 추출한다. 혼합 및 건조(MgSO4)시킨 유기 추출물을 진공 증발시킨 다음, 잔류물을 메탄올 : 디클로로메탄(용적비 1:19)으로 용출시키면서 실리카[Merck "MK 60.9385"(상표명)]상에서 크로마토그라피한다. 적절한 분획을 혼합한 다음, 증발시켜 고체를 수득한 다음, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하면, 융점이 172 내지 174℃인 표제 화합물(3.46g)이 수득된다.
원소분석%(C16H18N4O2I)
실측치 : C ; 46.8, H ; 4.5, N ; 10.1
계산치 : C ; 46.7, H ; 4.4, N ; 10.2
제조방법 8 내지 11
하기의 화합물은 적절히 치환된 아닐린 및 트란스-3-에톡시프로페노일 클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 제조방법 7과 유사하게 제조한다 :
Figure kpo00036
Figure kpo00037
제조방법 12
6-(5-요오도-2,4-디메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론·0.5 H2O
Figure kpo00038
아세트산(5cm3)중의 요오드 모노클로라이드(0.41g)용액을 아세트산(10cm3)중의 6-(2,4-디메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론(0.51g) 및 나트륨 아세테이트(0.33g)교반 용액에 적가한 다음, 혼합물을 16시간동안 교반한다. 아세트산을 진공 증발시킨 다음, 10%의 탄산나트륨 용액(50cm3)을 가하고, 이어서 혼합물을 디클로로메탄(3×50cm3)으로 추출한다. 혼합 및 건조(MgSO4)시킨 유기 추출물을 진공 증발시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트롤 용출시키면서 실리카[Merck "MK 60.9385"(상표명)]상에서 크로마토그라피한다. 적절한 분획을 혼합한 다음, 증발시켜 고체를 수득하고, 이어서 이를 메탄올-에틸 아세테이트로 부터 재결정화하면, 융점이 242 내지245℃인 표제 화합물(0.38g)이 수득된다.
원소분석%(C15H14N3OI·0.5H2O)
실측치 : C ; 46.4, H ; 3.7, N ; 11.0
계산치 : C ; 46.4, H ; 3.9, N ; 10.8
제조방법 13
1-(4-아미노-3-메틸페닐)-4-요오드-2-메틸이미다졸
Figure kpo00039
염화 주석(Ⅱ). 2수화물(9.04g)을 질소하에서 무수 에탄올(50cm3)중의 4-요오드-1-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-메틸이미다졸(2.75g) 교반 현탁액에 조금씩 가한다. 환류하에서 1시간동안 가열할 후, 냉각시킨 혼합물을 2.5M 수성 수산화나트륨으로 pH8로 염기화하고, 이어서 클로로포름(3×100cm3)으로 추출한다. 혼합 및 건조(MgSO4)시킨 유기 추출물을 진공 증발시켜 잔류물을 수득한 다음, 이를 메탄올 : 디클로로메탄(용적비 1:25)으로 용출시키면서 실리카[Merck "MK 60.9385"(상표명)]상에서 크로마토그라피한다. 적절한 분획을 혼합한 다음, 증발시키면, 표제 화합물(2.41g)이 조 오일로서 수득되는데, 이는 더 이상 정제하지 않고 직접 사용한다.
제조방법 14 내지 16
하기의 화합물은 적절히치환된 니트로벤젠 유도체 및 염화주석(Ⅱ) : 2수화물을 출발 물질로서 사용하여 상기의 제조방법과 유사하게 제조한다.
Figure kpo00040
제조방법 17
4-요오도-1-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-메틸이미다졸
Figure kpo00041
5-플루오로-2-니트로톨루엔(7.9g), 4-요오드-2-메틸이미다졸(9.0g) 및 탄산나트륨(4.5g)의 혼합물을 질소하에 120℃에서 16시각동안 디메틸포름아미드(50cm3)중에서 교반하면서 가열한다. 혼합물을 물(50cm3)속에 붓고, 이어서 클로로포름(3×100cm3)으로 추출한다. 혼합 및 건조(MgSO4)시킨 유기 추출물을 진공 농축시켜 고체를 수득한 다음, 이를 에틸 아세테이트 : 톨루엔(용적비 1:5)으로 용출시키면서 실리카[Merck "MK 60.9385"(상표명)]상에서 크로마토그라피한다. 적절한 분획을 혼합 및 증발시켜 고체를 수득한 다음, 이를 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정화하면, 융점이 146 내지 148℃인 표제 화합물(4.0g)이 수득된다.
원소분석%(C11H10N3O2I)
실측치 : C ; 38.5, H ; 3.1, N ; 12.4
계산치 : C ; 38.5, H ; 2.9, N ; 12.2
제조방법 18 내지 20
하기의 화합물은 5-플루오로-2-니트로-톨루엔, 적절히 치환된 이미다졸, 및 탄산나트륨을 출발 물질로서 사용하여 상기의 제조방법과 유사하게 제조한다 :
Figure kpo00042
제조방법 21
5-아세틸-1-(4-아미노-3-메틸페닐)-2,4-디메틸이미다졸
Figure kpo00043
메틸리튬(219cm3, 에테르 중의 1.5M 용액)을 질소하에 -70℃에서 에테르(100cm3)중의 1-(4-아미노-3-메틸페닐)-5-시아노-2,4-디메틸이미다졸(9.3g) 교반현탁에 적가한다. 혼합물을 1시간동안에 걸쳐 실온으로 가온한 다음, 환류하에서 5시간 동안 가열한다. 혼합물에 물(50cm3)을 적가함으로써 혼합물을 급냉시킨 다음, 2M 염산(50cm3)으로 산성화하고, 이어서 증기욕상에서 5분동안 가온한다. 혼합물을 10% 탄산나트륨 용액으로 pH9로 염기화한 다음, 디클로로메탄(3×200cm3)으로 추출한다. 혼합 및 건조(MgSO4)시킨 유기 추출물을 진공증발시켜 잔류물을 수득한 다음, 이를 실리카[Merck "MK 60.9385"(상표명)]상에서 크로마토그라피한다. 헥산 : 에틸 아세테이트(1:1)로 컬럼을 용출시키면, 회수된 출발 물질 (2.9g)을 함유하는 분획이 먼저 수득된다. 헥산 : 에틸 아세테이트(1:4)로 더욱 용출시킨 다음, 적절한 분획을 혼합 및 증발시키면, 표제 화합물(5.6g)이 오일로서 수득되는데, 이는 더 이상 정제하지 않고 사용한다(제조방법 11).
제조방법 22
융점이 152 내지 155.5℃인 하기의 화합물은 팔라듐 아세테이트 촉매를 사용하지 않고 1-(4-아미노-3-메틸페닐)-5-요오드-2,4-디메틸이미다졸 및 시안화 제일 구리를 출발 물질로서 사용하여 제조방법 2와 유사하게 제조한다.
Figure kpo00044
원소분석%(C13H14N4·0.33H2O)
실측치 : C ; 67.1, H ; 6.1, N ; 24.0
계산치 : C ; 67.2, H ; 6.4, N ; 24.1
제조방법 23
1-(4-아미노-3-메틸페닐)-5-요오드-2,4-디메틸이미다졸
Figure kpo00045
황산은 (21.8g) 및 분쇄한 요오드(35.5g)를 황산(100cm3)중의 1-(4-아미노-3-메틸페닐)-2,4-디메틸이미다졸(25.4g) 교반 용액에 조금씩 가한 다음, -10℃로 냉각시킨다. 55℃에서 2시간동안 가열한 후, 냉각시킨 혼합물을 얼음(500g)위로 붓는다. 혼합물에 진한 암모니아 용액(비중 0.880)을 가함으로써 혼합물의 pH를 8로 조심스럽게 조정한 다음, 클로로포름(2×500cm3)으로 추출한다. 유기 추출물을 혼합한 다음, "아르보셀(Arbocel)"(실리카)[상표명]을 통해 여과하고, 이어서 포화 티오황산나트륨 용액(200cm3)으로 세척한다. 유기 용액을 건조시킨(MgSO4)다음, 진공 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이어서 이를 에테르로 연마하면, 표제 화합물(32.25g)이 조악한 고체로서 수득되는데, 이는 더 이상 정제하지 않고 제조방법 22에 사용한다.
제조방법 24
4-요오드-2-메틸이미다졸
Figure kpo00046
n-부틸리튬(86cm3, n-헥산중의 1.43M용액)을 질소하에 -70℃에서 테르하이드로푸란(THF)(300cm3)중의 4,5-디요오드-2-메틸이미다졸(20.5g)교반 용액에 적가한다. 15분 후, 물(20cm3)을 가하고, 이어서 혼합물을 1시간 동안에 걸쳐 실온으로 가온한다. 혼합물을 작은 용적으로 진공 증발시킨 다음, 물(100cm3)을 가하고, 이어서 2M 염산을 가함으로써 pH를 8로 조정한다. 수성상을 디클로로메탄(3×150cm3)으로 추출한 다음, 혼합 및 건조(MgSO4)시킨 유기 추출물을 진공 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이어서 이를 실리카[Merck "MK 60.9385"(상표명)]상에서 크로마토그라피한다. 에틸 아세테이트로 용출시킨 다음, 적절한 분획을 혼합 및 증발시키면, 4-요오드-2-메틸 이미다졸(9.0g)이 고체로서 수득되는데, 이는 분광학적으로 특성화하며, 더 이상 정제하지 않고 사용한다(제조방법 17).
제조방법 25
4,5-디요오드-2-메틸이미다졸
Figure kpo00047
디클로로메탄(100cm3)중의 요오드 모노 클로라이드(32.5g) 용액을 질소하에 -70℃에서 디클로로메탄(200cm3)중의 2-메틸이미다졸(8.2g) 및 트리에틸아민(20.2g)용액에 1.5시간 동안에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 30분 동안 더 교반한 다음, -30℃로 가온하고, 이어서 물(200cm3)속에 붓는다. 생성된 침전물을 여과한 다음, 건조시키고, 이어서 에틸 아세테이트-헥산으로 부터 재결정화하면, 4,5-디요오드-2-메틸이미다졸(18.5g)이 수득되는데, 이는 분광학적으로 특성화하며, 더 이상 정제하지 않고 직접 사용한다(제조방법 24).
제조방법 26
2-아세틸-4-메틸 이미다졸
Figure kpo00048
n-부틸리튬(7.7cm3, n-헥산중의 1.43M용액)을 질소하에 -40℃에서 테트라하이드로푸란(THF)(50cm3)중의 1,1-디에톡시메틸-4-메틸이미다졸(1.84g)교반 용액에 적가한다. 30분 후, N,N-디메틸아세트아미드(1.11cm3)를 가하고, 이어서 용액을 실온으로 가온한 다음, 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 2M 염산(50cm3)에 붓고, 이어서 디클로로메탄(2×50cm3)으로 세척한다. 수성상을 10%탄산나트륨 용액으로 염기화한 다음, 디클로로메탄(4×40cm3)으로 추출한다. 혼합 및 건조(MgSO4)시킨 유기 추출물을 진공 증발시킨 다음, 잔류물을 실리카[Merck "MK 60.9385"(상표명)]상에서 크로마토그라피한다. 에틸 아세테이트로 용출시킨 다음, 적절한 분획을 혼합 및 증발시키면, 융점이 113 내지 115℃인 2-아세틸-4-메틸 이미다졸(0.47g)이 수득된다.
원소분석%(C6H8N4O)
실측치 : C ; 58.1, H ; 6.5, N ; 22.8
계산치 : C ; 58.1, H ; 6.5, N ; 22.6
제조방법 27
1-디에톡시메틸-4-메틸이미다졸
Figure kpo00049
4-메틸이미다졸(16.4g), 트리에틸오르토포르메이트(118.4g) 및 p-톨루엔 설폰산(1g)을 혼합한 다음, 에탄올의 방출이 그칠 때까지(약 2시간 동안)130℃에서 가열한다. 휘발성 물질을 진공 제거한 다음, 잔류물을 진공하에서 무수 탄산나트륨(1g)으로부터 증류시키면, 비점이 126 내지 130℃/5㎜인 표제 화합물(22.06g)이 수득된다. 생성물은 분광학적으로 특성화하며, 더 이상 정제하지 않고 사용한다(제조방법 26).
제조방법 28(제조방법 2와는 다른 방법)
6-(4-시아노-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론
Figure kpo00050
n-부틸리튬(17.5cm3, n-헥산중의 1.5M용액)을 질소하에 -70℃에서 테트라하이드로푸란(THF)(100cm3)중의 6-(5-클로로-4-시아노-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론(3.57g) 교반 용액에 적가한다. 15분후, 포화 염화 암모늄 수용액(20cm3)을 가하고, 이어서 혼합물을 1시간 동안에 걸쳐 실온으로 가온한다. 이어서, 혼합물을 물(50cm3)속에 부은 다음, 에틸 아세테이트(4×150cm3)로 추출하고, 이어서 혼합 및 건조(MgSO4)시킨 유기 추출물을 진공 증발시켜 잔류물을 수득한 다음, 이를 실리카[Merck "MK 60.9385"(상표명)]상에서 크로마토그라피한다. 메탄올 : 디클로로메탄(용적비 1:19)으로 용출시킨 다음, 적절한 분획을 혼합 및 증발시켜 고체를 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트/메탄올과 함께 비등시킨 다음, 여과하고, 이어서 건조시키면, 표제 화합물(0.71g)이 수득되는데, 이는 분광학적으로 제조방법 2의 생성물과 동일한 것으로 나타났다.
제조방법 29
6-(5-클로로-4-시아노-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론
Figure kpo00051
1-메틸-2-피롤리돈(5cm3)중의 6-(5-클로로-4-요오드-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론(1.0g), 시안화제일구리(0.45g) 및 팔라듐 아세테이트(0.09g) 혼합물을 교반한 다음, 160℃에서 4시간 동안 가열한다. 냉각시킨 혼합물을 암모니아 수용액(30cm3, 비중 0.880)속에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트(3×150cm3)로 추출한다. 혼합 및 건조(MgSO4)시킨 유기 추출물을 여과 및 진공 증발시킨 다음, 잔유물을 메탄올 : 디클로로메탄(용적비 1:200)으로 용출시키면서 실리카[Merck "MK 60.9385"(상표명)]상에서 크로마토그라피한다. 적절한 분획을 혼합 및 증발시키면, 표제 화합물(0.54g)이 고체로서 수득되는데, 이는 분광학적으로 특성화하며, 더 이상 정제하지 않고 직접 사용한다.
제조방법 30
융점이 288 내지 290℃인 6-(5-클로로-4-요오드-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론은 6-(5-클로로-2-메틸이미다졸-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론,요오드 모노클로라이드, 나트륨 아세테이트 및 아세트산을 출발 물질로서 사용하여 제조방법 12와 유사하게 제조한다 :
Figure kpo00052
원소분석%(C14H11C1IN3)
실측치 : C ; 42.4, H ; 2.9, N ; 10.8
계산치 : C ; 42.1, H ; 2.8, N ; 10.5
제조방법 31
6-(5-클로로-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론 0.25 H2O
Figure kpo00053
디클로로메탄(10cm3)중의 6-(2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론(0.24g) 및 N-클로로석신 이미드(0.14g)혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 메탄올 : 디클로로메탄(용적비 1:20)으로 용출시키면서 실리카[Merck "MK 60.9385"(상표명)]상에서 크로마토그라피한다. 적절한 분획을 혼합 및 증발시키면, 융점이 258 내지 261℃인 표제 화합물(0.18g)이 수득된다.
원소분석%(C14H12CIN3O·0.25H2O)
실측치 : C ; 60.4, H ; 4.4, N ; 15.1
계산치 : C ; 60.4, H ; 4.5, N ; 15.1
제조방법 32(유럽 특허원 공보 제0166533호의 실시예 4와는 다른 방법)
6-(2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론
Figure kpo00054
6-브로모-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론(23.8g)(참조 : 유럽 특허원 공보 제0148623호의제조방법 67), 2-메틸이미다졸(16.4g), 구리청동(6.4g), 탄산칼륨(13.8g) 및 약간의 요오드 결정으로 이루어지는 혼합물을 교반한 다음, 질소하에 180℃에서 1-메틸-2-피롤리돈(60cm3)중에서 24시간 동안 가열한다. 냉각시킨 혼합물을 메탄올 : 디클로로메탄(500cm3, 용적비 1:1)에 붓고, 이어서 교반한 다음, "솔카플록"(셀룰로오즈계 여과보조제의 상표명)을 통해 여과한다. 여액을 물(200cm3)속에 붓고, 유기상을 분리시킨 다음, 수성상을 디클로로메탄(6×250cm3)으로 추출한다. 혼합 및 건조(MgSO4)시킨 유기 추출물을 진공 증발시켜 잔유물을 수득한 다음, 이를 메탄올 : 디클로로메탄(용적비 1:1)으로 용출시키면서 실리카[Merck "MK 60.9385"(상표명)]상에서 크로마토그라피한다. 적절한 분획을 혼합 및 증발시켜 잔류물을 수득한 다음, 이를 메탄올/에틸아세테이트로부터 재결정화하면, 고체(14.9g)가 수득되는데, 이는 분광학적으로 유럽 특허원 공보 제0166533호의 실시예 4의 생성물과 동일한 것으로 확인되었다. 이 고체는 더 이상 정제하지 않고 직접 사용한다.
제조방법 33(제조방법 4와 다른 방법)
6-(4-요오드-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론
Figure kpo00055
n-부틸리튬(16.42cm3, n-헥산중의 1.55M용액)을 질소하에 -30℃에서 테트라하이드로푸란(100cm3)중의 6-(4,5-디요오드-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론(5.0g) 교반 용액에 적가한다. 30분후, 포화 염화 암모늄 수용액(20cm3)을 가하고, 이어서 혼합물을 실온으로 가온한다. 이어서, 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액으로(대략) pH10으로 염기화한다음, 메탄올 : 에틸 아세테이트(용적비 1:19, 100cm3)로 추출하고, 이어서 메탄올 : 디클로로메탄(용적비 1:19, 2×200cm3)으로 추출한다. 혼합 및 건조(MgSO4)시킨 유기 추출물을 진공 증발시켜 잔유물을 수득한 다음, 이를 실리카[Merck "MK 60.9385"(상표명)]상에서 크로마토그라피한다. 메탄올 : 디클로로메탄(용적비 1:19)으로 용출시킨 다음, 적절한 분획을 혼합 및 증발시켜 고체를 수득하고, 이어서 이를 메탄올/에틸 아세테이트로 부터 재결정화하면, 표제 화합물(0.87g)이 수득되는데, 이는 분광학적으로 제조방법 4의 생성물과 동일한 것으로 나타났다. 또한, 혼합 및 증발시킬 때의 분획을 용출시키면, 고체(2.28g)가 수득되는데, 이는 표제 화합물, 6-(요오드-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론및6-(2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론의혼합물인것으로 나타났다.
제조방법 34
융점이 274 내지 276℃인 6-(4,5-디요오드-2-메틸이미다졸-1-일)-메틸-2-(1H)-퀴놀론은 6-(2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론(참조 : 제조방법 32), 요오드 모노클로라이드, 나트륨아세테이트 및 아세트산을 출발 물질로서 사용하여 제조방법 12와 유사하게 제조한다 :
Figure kpo00056
원소분석%(C14H12I2N3O·H2O)
실측치 : C ; 33.1, H ; 2.4, N ; 8.5
계산치 : C ; 33.0, H ; 2.8, N ; 8.3
제조방법 35(제조방법 5와는 다른 방법)
6-(4-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론은 6-브로모-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론(참조 : 유럽특허원 공보 제0148623호의 제조방법 67), 4-메틸이미다졸, 구리 청동, 탄산칼륨 및 요오드를 출발물질로서 사용하여 제조방법 32와 유사하게 제조한다. 생성물은 분광학적으로 제조방법 5의 생성물과 동일한 것으로 확인되었다.

Claims (30)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물(또는 이의 산부가염)을 폐환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 퀴놀론 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00057
    상기 일반식(I)에서, "Het"는 질소원자에 의해 퀴놀론의 6-위치에 결합되는 이미다졸-1-일 그룹이며, 이는 -CH, -CI, -I, t 62, -R1, t 63, 및 t 64 -R2[여기서, R1은 각각 -OCH3, -OH, -C1, -F, CF3, -SCH3, -SOCH3및 -NHSO2CH3중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐그룹이고, R2는 환 탄소원자에 의해 인접한 카보닐그룹에 결합되고, 하나의 메틸그룹으로 임의 치환된 트리아졸릴 그룹이다]중에서 선택되는 하나의 치환제로 치환되며, 또한 2개 이하의 메틸그룹으로 치환되고 ; R은 퀴놀론의 8-위치에 결합되는 메틸 그룹이며 ; 상기 일반식(Ⅱ)에서, Q는 이탈그룹이고 ; "Het"는 질소원자에 의해 벤젠환의 4-위치에 결합되고, 상기의 일반식(I)에 대해 정의한 바와같이 치환되며 ; R은 벤젠환의 6-위치에 결합되는 메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, Q가 C1-C4알콕시그룹이고, 화합물(Ⅱ)를 진한 황산으로 처리함으로써 폐환반응을 수행하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, Q가 에톡시이고, 황산이 거의 무수상태인 방법.
  4. 제1 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, "Het"가 아세틸 그룹 및 1 또는 2개의 메틸그룹으로 치환된 이미다졸-1-일 그룹인 방법.
  5. "Het"가 시아노 그룹 및 임으로는 1 또는 2개의 메틸그룹으로 치환된 상응하는 퀴놀론을 일반식 R5-Mg-X 또는 R5-Li[여기서, R5는 C1-C3알킬이거나, 일반식 R1또는 R2(여기서, R1및 R2은 제1항에서 정의한 바와같다)의 그룹이고 ; X는 Cl, Br 또는 I이다]의 시약과 반응시킨 다음, 수성산으로 처리함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 퀴놀론 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00058
    상기식에서, R은 제1항에서 정의한 바와같고 ; "Het"는 질소원자에 의해 퀴놀론의 6-위치에 결합되는 이미다졸-1-일 그룹이고, 이는 -CN, -Cl, -I, -CO(C1-C3알킬), -COR1및 -COR2(여기서, R1및 R2은 제1항에서 정의한 바와같다)중에서 선택되는 하나의 치환체로 치화되며, 또한 1 또는 2개의 메틸그룹을 치환한다.
  6. 제5항에 있어서, 시아노-함유 퀴놀론 출발물질을 일반식 R5-Mg-Br(여기서, R5는 제8항에서 정의한 바와같다)의 그리나드 시약과 반응시키는 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 수성 산이 수성염산인 방법.
  8. 제5항에 있어서, "Het"가 1또는 2개의 메틸 그룹 및 일반식 -CO(C1-C3알킬), -COR1또는 -COR2[여기서, R1은 -OCH3, -OH, -Cl, -F, -CF3, -SCH3, -SOCH3, -SO2CH3및 -NHSO2CH3중에서 각각 선택되는 1또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐 그룹이고 ; R2는 하나의 메틸그룹으로 임의 치환된 트리아졸릴 그룹이다]의 그룹으로 치환된 이미다졸-1-일 그룹인 방법.
  9. 제8항에 있어서, "Het"가 아세틸그룹 및 1 또는 2개의 메틸그룹으로 치환된 이미아졸-1-일 그룹인 방법.
  10. 제5항에 있어서, 6-(4-시아노-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론을 메틸 마그네슘 브로마이드와 반응시킨 다음, 수성 염산으로 처리하여 6-(4-아세틸-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론을 제조하는 방법.
  11. "Het"가 요오드 또는 브로모 및 임의로는 1 또는 2개의 메틸그룹으로 치환된 상응하는 퀴놀론을 팔라듐(O)촉매의 존재하에서 일반식 R1-Zn-X(여기서, R1은 제 1 항에서 정의한 바와같고 ; X는 Cl, Br 또는 I이다)의 아릴 아연 할라이드와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식( I )의 퀴놀론 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00059
    상기식에서, R은 제1항에서 정의한 바와같고 ; "Het"는 질소원자에 의해 퀴놀론의 6-위치에 결합되는 이미다졸-1-일 그룹이고, 이는 -CH, -Cl, -I, 또는 일반식 R1(여기서, R1은 제1항에서 정의한 바와같다)의 그룹, 및 1 또는 2개의 메틸그룹으로 치환된다.
  12. 제11항에 있어서, 퀴놀론 출발물질에서 "Het"가 요어드-치환되고, X가 Cl이며, 팔라듐 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)인 방법.
  13. 일반식(I')의 퀴놀론을 구리 촉매의 존재하에서 일반식 Het·H(여기서 "Het"는 제1항에서 정의한 바와같다)의 화합물 또는 이의 알칼리 금속염과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식( I )의 퀴놀론 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00060
    상기식에서, R 및 "Het"는 제1항에서 정의한 바와같고 ; Q는 6-위치에 결합되는 이탈그룹이다.
  14. 제13항에 있어서, 구리 촉매가 구리(O)촉매이고, 염기의 존재하에서 일반식 Het·H의 화합물을 사용하여 반응을 수행하며, Q가 Br 또는 I인 방법.
  15. 제13 또는 14항에 있어서, "Het"가 아세틸그룹 및 1 또는 2개의메틸그룹으로 치환된 이미다졸-1-일그룹인 방법.
  16. 하기 일반식( I )의 치환된 2-(1H)-퀴놀론 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00061
    상기식에서, "Het"는 질소원자에 의해 퀴놀론의 6-위치에 결합되는 이미다졸-1-일 그룹이며, 이는 -CN, -Cl, -I,
    Figure kpo00062
    , -R1,
    Figure kpo00063
    , 및
    Figure kpo00064
    [여기서, R1은 각각 -OCH3, -OH, -Cl, -F, -CF3, -SCH3, -SOCH3, 및 -NHSO2CH3중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환제로 임의 치환된 페닐그룹이고, R2는 환 탄소원자에 의해 인접한 카보닐그룹에 결합되고, 하나의 메틸그룹으로 임의 치환된 트리아졸릴 그룹이다]중에서 선택되는 하나의 치환제로 치환되며, 또한 2개 이하의 메틸 그룹으로 치환되고 ; R은 퀴놀론의 8-위치에 결합되는 메틸 그룹이다.
  17. 제16항에 있어서, "Het"가 (a) 1 또는 2개의 메틸그룹 및 (b) 일반식 -CO(C1-C3알킬), -R1, -COR1또는 -COR2[여기서, R1은 각각 -OCH3, -OH, -Cl, -F, -CF3, -SCH3, -SOCH3, -SO2CH3및 -NHSO2CH3중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환제로 임의 치환된 페닐그룹이고 ; R2는 메틸그룹으로 임의 치환된 트리아졸릴 그룹이다]의 그룹으로 치환된 이미다졸-1-일 그룹인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, "Het"가 아세틸그룹 및 1 또는 2개의 메틸그룹으로 치환된 이미다졸-1-일 그룹인 화합물.
  19. 제16항에 있어서, 6-(4-아세틸-2-메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론인 화합물.
  20. 제16항, 17항, 18항 및 19항중 어느 한 항에 따르는 일반식( I )의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 함유함을 특징으로 하는, 강심제로 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  21. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 산 부가염.
    Figure kpo00065
    상기식에서, "Het"는 질소원자에 의해 벤젠환의 4-위치에 결합되는 이미다졸-1-일 그룹이며, 이는-CN, -Cl, -I, -CO(C1-C3알킬), R1, -COR1및-COR2[여기서, R1은 각각 -OCH3, -OH, -Cl, -F, -CF3, -SCH3, -SOCH3, -SO2CH3및 -NHSO2CH3중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐그룹이고, R2는 환 탄소에 의해 인접한 카보닐그룹에 결합되고, 하나의 메틸그룹으로 임의 치환된 트리아졸릴 그룹이다]중에서 선택되는 하나의 치환체로 치환되며, 또한 2개 이하의 메틸 그룹으로 치환되고 ; R은 벤젠환의 6-위치에 결합되는 메틸 그룹이고 ; Q는 이탈그룹니다.
  22. 제21항에 있어서, Q가 C1-C4알콕시 그룹인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, "Het"가 메톡시페닐그룹으로 치환된 일반식( I )의 화합물을 수성 무기산으로 처리하여 "Het"가 하이드록시페닐 그룹으로 치환된 화합물로 전환시키는 단계가 추가로 포함되는 방법.
  24. 제1항 또는 23항에 있어서, 수득된 일반식( I )의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계가 추가로 포함되는 방법.
  25. 제5항에 있어서, "Het"가 메톡시페닐그룹으로 치환된 일반식( I )의 화합물을 수성 무기산으로 처리하여 "Het"가 하이드록시페닐 그룹으로 치환된 화합물로 전환시키는 단계가 추가로 포함되는 방법.
  26. 제5항 또는 25항에 있어서, 수득된 일반식( I )의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계가 추가로 포함되는 방법.
  27. 제11항에 있어서, "Het"가 메톡시페닐그룹으로 치환된 일반식( I )의 화합물을 수성 무기산으로 처리하여 "Het"가 하이드록시페닐 그룹으로 치환된 화합물로 전환시키는 단계가 추가로 포함되는 방법.
  28. 제11항 또는 27항에 있어서, 수득된 일반식( I )의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계가 추가로 포함되는 방법.
  29. 제13항에 있어서, "Het"가 메톡시페닐 그룹으로 치환된 일반식( I )의 화합물을 수성 무기산으로 처리하여 "Het"가 하이드록시페닐 그룹으로 치환된 화합물로 전환시키는 단계가 추가로 포함되는 방법.
  30. 제13항 또는 29항에 있어서, 수득된 일반식( I )의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계가 추가로 포함되는 방법.
KR1019860010099A 1985-11-28 1986-11-28 치환된 2-(1h)-퀴놀론 및 이의 제조방법 KR890002795B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8529362 1985-11-28
GB858529362A GB8529362D0 (en) 1985-11-28 1985-11-28 Quinolone cardiac stimulants

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR870004975A KR870004975A (ko) 1987-06-02
KR890002795B1 true KR890002795B1 (ko) 1989-07-31

Family

ID=10588943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019860010099A KR890002795B1 (ko) 1985-11-28 1986-11-28 치환된 2-(1h)-퀴놀론 및 이의 제조방법

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4740513A (ko)
EP (1) EP0226357A1 (ko)
JP (1) JPS62138490A (ko)
KR (1) KR890002795B1 (ko)
CN (1) CN1004205B (ko)
AU (1) AU569200B2 (ko)
DD (2) DD270710A5 (ko)
DK (1) DK570486A (ko)
FI (1) FI864814A (ko)
GB (1) GB8529362D0 (ko)
HU (1) HU196989B (ko)
IL (1) IL80799A0 (ko)
NO (1) NO864782D0 (ko)
NZ (1) NZ218428A (ko)
PH (1) PH23868A (ko)
PL (2) PL151696B1 (ko)
PT (1) PT83810B (ko)
SU (1) SU1470190A3 (ko)
YU (1) YU44603B (ko)
ZA (1) ZA868978B (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5358949A (en) * 1986-03-05 1994-10-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
DK111387A (da) * 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
GB8630702D0 (en) * 1986-12-23 1987-02-04 Wellcome Found Quinoline compound
US5166160A (en) * 1986-12-23 1992-11-24 Burroughs Wellcome Co. Quinoline compound
GB8709448D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
US5064837A (en) * 1989-11-13 1991-11-12 Schering Corporation 3-substituted-1-aryl-2(h)-quinolones and their pharmaceutical compositions
DE19636994A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von (2'-Fluorphenyl)-3-halogenpyridinen
IL134662A0 (en) * 1997-09-24 2001-04-30 Orion Corp Bisethers of 1-oxa, aza and thianaphthalen-2- ones as phospholamban inhibitors
US6388080B1 (en) 2001-06-29 2002-05-14 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6657061B2 (en) 2001-06-29 2003-12-02 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-1(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6531603B1 (en) 2001-06-29 2003-03-11 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6660864B2 (en) 2001-06-29 2003-12-09 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6573382B2 (en) 2001-06-29 2003-06-03 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6596871B2 (en) 2001-06-29 2003-07-22 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1h-tetraol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US8937184B2 (en) * 2005-02-16 2015-01-20 Abbvie B.V. 1H-imidazole derivatives as cannabinoid CB2 receptor modulators

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3993656A (en) * 1974-11-19 1976-11-23 Merck & Co., Inc. 1,8-Naphthyridine compounds
JPS5473783A (en) * 1977-11-15 1979-06-13 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Pyridine derivative
DE2815956A1 (de) * 1978-04-13 1979-10-18 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von in 2-stellung substituierten triazolen-1,2,3
JPS5535019A (en) * 1978-09-01 1980-03-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
US4258185A (en) * 1978-10-17 1981-03-24 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridazinone compounds
JPS5576872A (en) * 1978-12-06 1980-06-10 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Imidazolidinone derivative
JPS5777676A (en) * 1980-10-31 1982-05-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
CA1164459A (en) * 1980-11-11 1984-03-27 Yung-Hsiung Yang Process for preparing (imidazo¬1,2-a|pyridine- 2-yl)-carbostyril or -3,4-dihydrocarbostyryl derivatives
EP0102046A1 (en) * 1982-08-26 1984-03-07 Schering Corporation Tricyclic lactams, method for making them, pharmaceutical compositions containing them
CH655110A5 (de) * 1982-09-03 1986-03-27 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
PT79031B (en) * 1983-08-20 1986-08-22 Boots Co Plc Therapeutic agents
US4532250A (en) * 1983-11-23 1985-07-30 American Hospital Supply Corporation 5-Heteroarylimidazol-2-ones having cardiotonic activity
PT79699B (en) * 1983-12-22 1986-12-10 Pfizer Process for preparing quinolone inotropic agents
US4591591A (en) * 1984-03-08 1986-05-27 Eli Lilly And Company Pyridazinone derivatives as inotropic agents
US4721721A (en) * 1984-12-18 1988-01-26 Rorer Pharmaceutical Corporation 6-(4-thiazole) compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses

Also Published As

Publication number Publication date
YU44603B (en) 1990-10-31
FI864814A (fi) 1987-05-29
CN86108133A (zh) 1987-09-09
NO864782D0 (no) 1986-11-27
HU196989B (en) 1989-02-28
DD265403A5 (de) 1989-03-01
SU1470190A3 (ru) 1989-03-30
DK570486D0 (da) 1986-11-27
DK570486A (da) 1987-08-03
KR870004975A (ko) 1987-06-02
CN1004205B (zh) 1989-05-17
PL270983A1 (en) 1988-09-15
FI864814A0 (fi) 1986-11-26
GB8529362D0 (en) 1986-01-02
US4740513A (en) 1988-04-26
PT83810B (en) 1988-12-09
EP0226357A1 (en) 1987-06-24
IL80799A0 (en) 1987-02-27
YU202686A (en) 1987-12-31
PL262599A1 (en) 1988-07-07
PT83810A (en) 1986-12-01
NZ218428A (en) 1989-03-29
ZA868978B (en) 1988-07-27
DD270710A5 (de) 1989-08-09
AU569200B2 (en) 1988-01-21
PL151696B1 (en) 1990-09-28
PH23868A (en) 1989-11-23
HUT42082A (en) 1987-06-29
JPS62138490A (ja) 1987-06-22
AU6575486A (en) 1987-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR890002795B1 (ko) 치환된 2-(1h)-퀴놀론 및 이의 제조방법
KR870001167B1 (ko) 치환된 2-(1h)-퀴놀론의 제조방법
KR870000911B1 (ko) 퀴놀온의 제조방법
EP0579766B1 (en) N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
JPS61267574A (ja) （４−イミダゾリル）ピペリジン類およびそれらの調製方法
CZ288797B6 (cs) Způsob výroby fenylheterocyklických sloučenin
US5602153A (en) Method of using 1-arylheteroarylalkyl substituted-1H-1,2,4-triazole compounds for treatment of a giaucoma disorder
DE4330959A1 (de) Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
TW312694B (ko)
JPH05503095A (ja) イミダゾール類
KR100401314B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염
US4968683A (en) 6-oxo-pyridazine derivatives, a process for their preparation and medicaments containing these compounds
EP2636672B1 (en) Imidazole derivatives and preparation method and use thereof
HU191753B (en) Process for preparing 5-acyl-2-/1h/-pyridinine deriva-tives
NO833016L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med kardiotonisk aktivitet
KR880000132B1 (ko) 치환된 퀴놀론 화합물의 제조 방법
JP3077046B2 (ja) 新規なキナゾリン誘導体
US20190022066A1 (en) Pyrazole derivatives and their uses thereof
WO1995007264A1 (en) Pyridazinone derivatives or their salts, processes for their production, and anti-shock agents containing them
JPH0255431B2 (ko)
JPH02304086A (ja) ジアジン誘導体、それらの製造方法およびそれらの化合物を含む医薬
JPS635089A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法及びその化合物を含有する医薬
JPS62240677A (ja) カルボスチリル誘導体
JPS5885866A (ja) Ω−（１−イミダゾリル）−４′−（ｐ−メンタン−８−イルオキシ）アルキルアニリド
JPH0625231A (ja) イソインダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee