JPS61267574A - （４−イミダゾリル）ピペリジン類およびそれらの調製方法 - Google Patents

（４−イミダゾリル）ピペリジン類およびそれらの調製方法

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JPS61267574A
JPS61267574A JP61064994A JP6499486A JPS61267574A JP S61267574 A JPS61267574 A JP S61267574A JP 61064994 A JP61064994 A JP 61064994A JP 6499486 A JP6499486 A JP 6499486A JP S61267574 A JPS61267574 A JP S61267574A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は（４−イミダゾリル）ピペリジン類、その震法
及び新しい作用機作に連結したそれらの治療上の応用に
関する。
（発明の構成および効果） 本発明の化合物は下記一般式に対応するものである： Ｒ１ 〔式中、 Ｒ１は水素原子或いはメチル基或いはエチル基を表わし
。
Ｒは水素原子或いはＲ２基を表わし、及びＲ２は１〜６
個の炭素原子を肩する線状或いは分岐アルキル基、ビペ
ロニル基、３−（１−ペンズイミ！ゾロエル）プロピル
基。
（基中、ｎは０．１，２或いは３であり、Ｘは単−結合
或いは一〇−１−Ｓ−１−ＮＨ−１−ＣＯ−１ＣＨ，、
ハロダン、ＣＮ％ＣＦ３或いはアシル基−ＣＯＲ４（Ｒ
４は１〜６個の炭素原子を有する線状或いは分岐アルキ
ル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基或
いはＣＨ３或いはＦの置換基を有し得るフェニル基であ
る）である））、 或いは式−Ｃ−ＮＨ−Ｒ５で表わされる基（基中に、２
は０或いはＳ原子或いは二価基層、Ｎ−ＣＨ，或いはＮ
−ＣＮを表わし、及びＲ５は１〜８個の炭素原子を有す
る線状或いは分岐アルキル基、フェニル置換基を肩し得
る３〜６個の炭素原子をＭｆるシクロアルキル基、シク
ロアルキル（３〜６個の炭素）アルキル（１〜３個の炭
素、線状或いは分岐）基、α５、ハロダン或いはＣＦ、
置換基を有し得るフェニル基、フェニルアルキル（１〜
３個の炭素、線状或いは分岐）基或いはナフチル基、ア
ダマンチル基或いはｐ−）ルエンスルホニル基である）
である〕、 並びＫそれらの薬学的に許容可能な塩類。
本発明による好ましい化合物群はＲ２が式−Ｃ−ＮＨ−
Ｒ５よシなり、２及びＲ５が上記と同一の意味を有する
一般式夏の化合物群よシなシ、特忙２が０或いはＳ原子
或いは廟基である化合物よシなる。
本発明の化合物は下記一般式で表わされる（４−イミダ
ゾリル）ビ（リジン類或いはそれらのアルキル化鰐導体
の一つ （式中、８．は式■におけると同一の意味を有する）で
表わされる基以外はＲ２と同一の意味を有し、及びＸ′
はハロゲンを表わす）、或いはこの後者の場合ニｉｔ　
一般式Ｚ　＝　Ｃ＝　Ｎ−Ｒ５の誘導体＜ＩＩに、２及
びＲ５は一般式■におけると同様の意味を有する）と反
応させ、及び適轟々場合にはその際調製された二置換誘
導体（Ｉ：Ｒ＝Ｒ２）の部分分解を行って対応する一置
換誘導体（Ｉ：Ｒ＝Ｉ（）を得るようにすることにより
創造することができる。
、一般式■の化合物は公知であり、ピマン（Ｐｙｍａｎ
　）の方法により調製することができる〔ジャーナル・
オブ・ケミカル・ソサイアティ（Ｊ、　Ｃｈｓｍ、　Ｓ
ｏｃ、　）　（１９１１）　９９．　ｐ、６６８　〕。
ハロゲン化誘導体呵Ｘ′との反応は公知の方法によシ例
えばジメチルホルムアミドなど極性溶媒中において且つ
アルカリ金属炭酸塩或いはアルカリ土類金属炭酸塩など
の酸に対するアクセプターの存在下忙おいて６０〜１８
０℃の温度に加熱することによシ行うことができる。
式Ｚ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ５（特ＩＣ，Ｚがそれぞれ０及びＳで
ある場合のイソシアネート及びインチオシアネート）の
誘導体との反応は公知の方法により例えばトルエンなど
の中性溶媒中において８０〜１３０℃の温度において還
流下忙行うことができる。
二置換化合物（Ｉ：Ｒ＝Ｒ２）の熱分解は一般的に２０
０℃より大きい温度（例えば２００〜２４０ｔ：）ＦＣ
おいて且つ減圧下において加熱及び昇華させて行うこと
ができる。
以下実施例により本発明を例示する。
〔実施例〕
実施例１ １．４ｇ（０，００９２モル）の４−（４−ピペリジル
）−１Ｈ−イミダゾール及び１．４２　＃（０，０１０
モル）のシクロヘキシルイソチオシアネートをｉ００υ
３の無水トルエン中で２時間還流させた。
冷却して生成した沈澱を排液し、無水エチルエーテルで
洗浄し、乾燥してトルエン中で再結晶化させた。白色粉
末、融点（ｄ−）１７０℃、ｖ　＝　２１　。
７４嗟収率。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　）　：　３２４０（ＮＨ）　
ｏ主な帯域：２９２０　ｅ、　２８４０　、１５２０　
、１４４０　、１３５０　、１３３０　。
１２５０　、１１７５　、１０９０　、９７０　、５３
０　、７５１及び６９５３　　・ ＮＭＲスイクトル：　ＤＭＳＯ−ｄ６δＨ，イミダゾー
ルニア、４５及び６．６６　カップリング定数’Ｈ２−
Ｈ５”０．９０　Ｈｚ　。
２ｍニア、１３及び７．Ｏ５ｐｐｍ。
δＨピペリジン及びシクロヘキシル：４．６１，４．１
６゜２．９８，１．７６及び１．２０ｐｐｍ。
表１における実施例６．７，３１．４５．４６．５７及
び５９〜６２は同様にして調製された。
実施例２ １ｇ（０゜００６６モル）の４−（４−ピペリジル）−
１Ｈ−イミダゾール及び１．７３ｐ（０，０１３モル）
のシクロヘキシルイソシアネートを８０ａ１１ｓの無水
トルエン中で１時間還流させた。溶液を冷却後、生成し
た結晶を排液し、無水エチルエーテルで洗浄し、乾燥し
てアセトニトリル中で再結晶化させた。融点１９２℃、
Ｗ冨１．８．？、収率：６７．９１゜ ＩＥｔスペクトル（ＫＢｒ　）　３３９０及び３２１０
（ＮＨ）、１６９５及び１６１０　（Ｃ＝Ｏ）。主な帯
域：　３００５　。
２９３０　、２８５０　、１５２５　、１４４５　、１
３０５　、１２５５　。
１１５０　、１０２５　、９７０　、８３５及び７５０
ｍ　　。
ＮＭＲス４クトル：　ＤＭＳＯ−ｄ６、δＨ、イミダゾ
ール二８゜０８及び７．３６ｐｐｍ。
δＮＨ：　（二重項）ニア、９８及び６．Ｏ３ｐｐｍ。
δＨシクロヘキシル及びピ（リジン：４．０Ｏ１３，４
６，２，６８、’　１．８３及び１．３０　ｐｐｍ　。
表１の実施例１２．１３．１４．１５，１６．１７．１
８．１９．２０及び２１は同様にして合成された。
実施例３ 実施例２において得られた０、６Ｆ　（０，００１４モ
ル）の４−（１−シクロへ中シルアミノカルぎニル−４
−ピペリジル）−１−シクロヘキシルアミノカルがニル
ーＩＨ−イミダゾールを２２０℃において５分間加熱し
、次いで０．０５　ｍＨｇ　（６，５ＰＪＬ　）下に昇
華させた。白色結晶、融点１６６℃、ｗ　＝　０．２４
　、ｌｉ’　、収車：６３俤。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　）　：　３２００（ＮＨ）　
、　１６１０（Ｃ＝Ｏ）。主な帯域：　２９２０　、２
８５０　、１５３０　。
１４４０　、１３６５　、１２３５　、１１４０　、１
０１５　、９７５　。
８２５　、７６５及び６３０副　。
顯スペクトル：ＤＭｓＯ−ｄ６：δＨイミダゾール＝７
．３６及び６．６０　ｐｐｍ　（１ δＮＨ：　５．９１及び６．００９ｐｎｌ　。
δＨシクロヘキシル及びピペリジン：３．９０，３．８
３゜２．５６　、１．６６及び１．１０　ｐｐｌｎ　＊
実施例８〜１１及び５８（表１）も同様にして調製した
。
実施例４ ａｇ（０，０１９モル）の４−（４−ピペリジルニーＩ
Ｈ−イミダゾールと３．３９ｇ（０，０１６そル［のｒ
−クロロ−ｐ−フルオロブチロフェノンを７０ｃ＋ｎ’
のジメチルホルムアミド中で５分間攪拌し。
次いで４Ｉｉ（０，０３７モル）の炭酸ナトリウム及び
０．２Ｉｉ（０，００１２モル）のヨウ化カリウムを添
加し、溶液ｔ−３時間１６０ＣＫ維持し友。、冷却後、
溶液を２００　ｃｍ”の水に注ぎ１時間攪拌した。
生成した沈澱を排液し、水洗し、乾燥してアセトニトリ
ル中で再結晶化させ７Ｃ。
黄色粉末、融点１９８℃、ｖ＝０．６ｇ。
収車：１１１゜ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　）　：　３０７０　（ｈ”Ｈ
）　、　１６４０（Ｃ＝Ｏ）、主な帯域：　２９２０　
、２８２０　、１５９５　。
１３Ｂ５　、１２３０　、１１００　、１０３５　、９
９０　、８３０及び７６５百　　。
隅侃スペクトル：　ＤＭＳＯ−（１６δフェニル二″７
．８６及び６．９５　ＰＰｍ６ δイミダゾールニア、４５及び６．７０　ＰＰＩｎ。
δ（ＮＨ）　：　４．４６　ｐｐｍ　：゛ビイリジン：
複合体、１　　　３．９６．３．３３．２．８及び１．
８　ｐｐｍ　ａ；　　δシクロプロピル：　０．９３　
ＰＰｍ。
実施例５ ピゝリジル〕−ＩＨ−イミダゾール ３ｇ（０，０１９モル）の４−（４−ビイリジＡ′）−
ＩＨ−イミダゾールと２．８　Ｅｌ　（０，０１９モル
）のノ９ラーフルオログロビオフェノンを７０３３のジ
メチルホルムアミド中で５分間攪拌した。４ｇ（０，０
３７モル）の炭酸二ナトリウムと０．２ｇ（０，００１
２モル）のヨウ化カルシウムを添加し、溶液を３時間１
６０℃に維持した。冷却後溶液を２００　ｃｍ”の水中
に注ぎ、１時間攪拌した。生成し念沈澱を排液し、水洗
し、乾燥し、アセトニトリル中で再結晶化させた。
黄色粉末、融点２１０℃。収率：１３％。
表１中の実施例２２．２３．２４．２５及び２６は同様
忙して調製した。
実施例２７ ７５ｔｙｎ３のジメチルホルムアミド中の１．５ｇの４
−（４−イミダゾリル）ピペリジンの溶液に２ｇの炭酸
カリウム及び１．５ｇのｐ−フルオロベンジルクロライ
ドを添加した。混合物を次いで８０℃に攪拌しながら２
時間加熱し念。混合物を濾過し、ｐ液を減圧下に蒸発さ
せた。残渣をアセトニトリル中で再結晶化させ念。
白色結晶、融点２３２℃。収率ニア０％、Ｃ１５Ｈ，、
ＦＮ、　（Ｍ＝　２５９．０２　）。
表１中の実施例２８〜３０．３２〜４４及び４７〜５６
を同様にして調製した。
前記実施例の化合物及び具体例として与えられた一般式
ＩＯその他の化合物を下記表１に掲げる。
ビ（リジンは実施例１〜５８においてはイミダゾールに
関して４位にあシ、その他の実施例（傘）においては３
位にある。
これらの化合物は次に示す溶媒を用いて精製された： （ａ）　　０．０５　ｍ、　（６，５，Ｐａ　）におい
て２４０℃での昇華による精製。
（ｂ）０．０５鱈において２１０℃〜２２０℃での昇華
による精製。
（ｅ）　　０．０５■において２００℃での昇華による
精製。
（ｄ）０．０５籠において２００℃での昇華による精製
。
以下余白 薬理学的研究 本発明の化合物の薬理学的研究は大脳ヒスタミンの放出
をコントロールするＨ３ヒスタミンＶセプターの遮断を
ｉｎ　ｖｉｔｒｏで示すこと、及び大脳ヒスタミンの更
新速度における増大を１ｎｖｉｖｏで示すことを初めて
可能にし、これらの効果は特に向精神作用を確立するも
のである。
行なわれた薬理学的試験は下記の通シである：■−急性
毒性 マウスにおける死亡率の決定は試験化合物の増大する投
与量の単一静脈内投与に従って観察された。
研究され九全ての化合物忙ついてり、Ｄ、５ｏは１００
ａｙ／に＃（１−ｐ−）よりも大きかった。例えば、誘
導体ム１のそれは１時間後１ｃ１００〜／ゆであった。
■−ラットの脳の切片の脱分極により誘発された（３Ｈ
）ヒスタミンの放出をコントロールするＨ３レセプター
のヒスタミン刺戟の拮抗アラン等（Ａｒｒａｎｇ　ａｔ
　ａｌ・）により説明されている方法〔ネイチャー（Ｎ
ａｔｕｒｅ　）　１９８３．３０２：８３８−８３７　
）を雄ウィスターラット（１８０〜２００１１　）　（
ＩＦＦＡ−ＣＲＥＤＯ，フランス）の大脳皮質の切片（
０，３ｓｗ＋厚）について用いた。
外因°性ヒスタミン（ｌμＭ濃度において）は約６０チ
の放出の抑制をもたらす。この効果は増大する濃度で添
加されるＨ３拮抗剤の存在下において徐々に逆転される
。外因性ヒスタミンの効果が半分減少されるこれらの拮
抗剤の濃度（工Ｃ３ｏ）ｔ−求め、次いで見掛は上の抑
制定数（Ｋ１）をヒスタミンの５０ｆｉ有効濃度（ＥＣ
５ｏ＝０．１３　ｍ　）を考慮に入れながらチェノ及び
フルソッフ（Ｃｈｅｎｇ　ａｎｄＰｒｕａｓｏｆ　）　
［バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ
、　Ｐｈａｒｍａｅｏｌ、　）　１９７３．２２．３０
９９−３１０８　：ｌに従って計算した。結果を下記の
表２に掲げる。更に、幾つかの化合物について外因性ヒ
スタミンの濃度を増大することＫより抑制を完全に克服
することができることが立証された。
以下余白 ■−大脳ヒスタミンの更新速度に対するＨ５拮抗剤の効
果 ラットの大脳皮質忙おけるヒスタミンの更新速度をその
合成のα−フルオロメチルヒスチジン（α−ＦＭＦ（）
の遮断後のヒスタミン濃度の減少、その合成酵素の不可
逆的抑制剤、ヒスチジンカル〆キシラーゼの研究により
推定した。
８０〜１００ｇの体重の雄のラットに腹腔内でα−フル
オロメチルヒスチジン及び試験化合物を同時にそれぞれ
２０■／ｋｇの投与量で受取らせた。
１時間後動物を殺し、大脳皮質を迅速に取出し、ｌＯ容
の０．３２Ｍスクロース内でホモジナイズさせた。得ら
れたホモジネートを最初は１０４ｙ・分の遠心分離、及
び２番目は２　Ｘ　１０５，９・分の２回の逐次遠心分
離にかけ、シナシトシームに富んだ画分を沈澱させた〔
ホイッテーカー、マイクルソン及びカークランド（Ｗｈ
ｉｔｔａｋｅｒ、　Ｍｉａｈａｅｌｓｏｎａｎｄ　Ｋｌ
ｒｋｌａｎｄ　）、バイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉ
ｏａｈｅｍ、　Ｊ、　）、１９６７．９０．２９３−３
０５　）。
この画分を１０容の２０ｍＭリン酸（Ｋ２／Ｋ）緩衝液
、ｐＨ７，８１Ｃ再懸濁及び超音波で処理後、アリコー
ト部分をヒスチジンデカルがキシラーゼ活性の分析を引
続き行うために凍結し〔パウド＋Ｊ−、マルトレス及び
シュワルツ（Ｂａｕむｙ、　Ｍａｒｔｒｅｓａｎｄ　Ｓ
ｃｈｗａｒｔｚ　）、Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｓｍａｅ　
２１＋　１３０１−１３０９．１９７３　）、及びもう
一つの部分を９５℃で１０分間加熱した後ｉｏ’　ｇ・
分において遠心分離させた。内因性ヒスタミンはラット
の腎臓から生成した酵素、ヒスタミンＮ−メチルトラン
スフェラーゼ、及びトリチウム化されたメチル基供与体
、Ｓ−アデノシルメチオニンによりヒスタミンをトリチ
ウム化ＮＷメチルヒスタミンに転換することを可能にす
る放射酵素アッセイによう上澄液中如おいて求められた
。その際形成されたＮＷ−メチルヒスタミンをアルカリ
性媒体中においてクロロホルム中に選択的に抽出してト
リチウム化生成物を液体シンチレーションによシ測定し
之〔ティラー及びスナイダー（Ｔａｙｌｏｒ　ａｎｄ　
５ｎｙｄｅｒ　）、Ｊ＊　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘ
ｐ、　Ｔｈｅｒ、、　１３７，６１９−６３３．１９７
１　）。ヒスタミンの更新速度をα−フルオロメチルヒ
スチジンの投与前後のその濃度の差から計算した。
対照例においては、これらの速度はＨ３−レセプター拮
抗剤の処理後の約３０　ｎｉ／Ｉ／ｈ　Ｆｃ対比した１
　５　ｎｌ／１１／ｈに対応する（表３）。
更に、２０１ｎｇ／ｋｇの投与量において単独で投与さ
れた実施例１の誘導体はシナシトシーム画分におけるヒ
スタミン濃度の有意的な降下を誘発する。
鼠下余白 稀釈液　　　　　５１．６±３，００ α−ＦＭＨ（２Ｃ１ｎ９Ａｉ）　　　３７．１±２．７
　　　１４．５±４．０牢牢　　　未治療動物について
Ｐ（０，０３傘中申　　α−ＦＭＨにより治療された動
物についてＰ（０，０５各群は７〜２０匹のラットより
なるものである。
これらの研究の結果は低い毒性、Ｈ３ヒスタミンレセグ
ターに対する有利な拮抗的特性及び本発明の誘導体によ
り示される大脳ヒスタミンの更新速度を増大する能力を
示し、これらの特性はそれらの化合物を人及び獣医学に
おいて有用であるこの種の初めての化合物とするもので
ある。それらの治療上の応用は特にその機能がＨ３ヒス
タミンレセプターにより制御されている中枢神経系及び
末梢器官に関連するものである。
本発明の薬品は人に経口的、経舌的、経鼻的、直腸内及
び腸管外的に投与することが出来、活性成分を治療上適
当な賦形剤或いは稀釈液と組合わすことができる。
各単位投与量は０．５〜１００■の活性取分を含むのが
有利であり、毎日の投与量は０．５〜２００〜の活性成
分の範囲で変シ得る。
以下余白

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式で表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ｒ＿１は水素原子或いはメチル基或いはエチル基を表わ
    し、 Ｒは水素原子或いはＲ＿２基を表わし、及びＲ＿２は１
    〜６個の炭素原子を有する線状或いは分岐アルキル基、
    ピペロニル基、３−（１−ベンズイミダゾロニル）プロ
    ピル基、 式▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基 ｛基中、ｎは０、１、２或いは３であり、Ｘは単一結合
    或いは選択的に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、
    −ＣＨ＝ＣＨ−或いは−ＣＨ−であり、及び▲数式、化
    学式、表等があります▼ Ｒ＿３はＨ、ＣＨ＿３、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ＿３或い
    はアシル基−ＣＯＲ＿４（Ｒ＿４は１〜６個の炭素原子
    を有する線状或いは分岐アルキル基、３〜６個の炭素原
    子を有するシクロアルキル基或いはＣＨ＿３或いはＦの
    置換基を有し得るフェニル基である）｝、 或いは式▲数式、化学式、表等があります▼で表わされ
    る基 ｛基中、ＺはＯ或いはＳ原子或いは二価基ＮＨ、Ｎ−Ｃ
    Ｈ＿３或いはＮ−ＣＮを表わし、及びＲ＿５は１〜８個
    の炭素原子を有する線状或いは分岐アルキル基、フェニ
    ル置換基を有し得る３〜６個の炭素原子を有するシクロ
    アルキル基、シクロアルキル（３〜６個の炭素）アルキ
    ル（１〜３個の炭素、線状或いは分岐）基、ＣＨ＿３、
    ハロゲン或いはＣＦ＿３置換基を有し得るフェニル基、
    フェニルアルキル（１〜３個の炭素、線状或いは分岐）
    基或いはナフチル基、アダマンチル基或いはｐ−トルエ
    ンスルホニル基｝〕、 並びにそれらの薬学的に許容可能な塩類。 ２、Ｒ￥２が一般式 I におけると同一の意味を有する
    式▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基を
    示す特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、ＺがＯ或いはＳ或いはＮＨ基である特許請求の範囲
    第２項記載の化合物。 ４、４−（１−シクロヘキシルアミノチオカルボニル−
    ４−ピペリジル）−１Ｈ−イミダゾールである特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ５、４−（１−シクロヘキシルアミノカルボニル−４−
    ピペリジル）−１−シクロヘキシルアミノカルボニル−
    １Ｈ−イミダゾールである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ６、４−（１−シクロヘキシルアミノカルボニル−４−
    ピペリジル）−１Ｈ−イミダゾールである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ７、４−〔１−（４−シクロプロピルカルボニルフェニ
    ル）−４−ピペリジル〕−１Ｈ−イミダゾールである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、４−〔１−（１−アダマンチルアミノチオカルボニ
    ル）−４−ピペリジル〕−１Ｈ−イミダゾールである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、４−〔１−（ｍ−フルオロフェニルアミノカルボニ
    ル）−４−ピペリジル〕−１Ｈ−イミダゾールである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、４−〔１−（α−メチルベンジルアミノカルボニ
    ル）−４−ピペリジル〕−１−（α−メチルベンジルア
    ミノカルボニル）−１Ｈ−イミダゾールである特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 １１、特許請求の範囲第１項記載の化合物を製造する方
    法において、下記一般式で表わされる４−（４−イミダ
    ゾリル）ピペリジン或いはそのアルキル化誘導体の一種 ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＿１は式 I におけると同一の意味を有する
    ） をハロゲン化誘導体Ｒ′＿２Ｘ′（Ｒ′＿２は式▲数式
    、化学式、表等があります▼で表わされる基以外はＲ＿
    ２と同一の意味を有し、及びＸ′はハロゲンを表わす）
    、或いはこの後者の場合には一般式Ｚ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ＿５
    の誘導体（ここに、Ｚ及びＲ＿５は一般式 I における
    と同様の意味を有する）と反応させ、及び適当な場合に
    はその際調製された二置換誘導体（Ｉ；Ｒ＝Ｒ＿２）の
    部分分解を行って対応する一置換誘導体（Ｉ；Ｒ＝Ｈ）
    を得るようにすることを特徴とする方法。 １２、特許請求の範囲第１項〜第１０項のいずれかに記
    載の化合物及び治療上適合可能な賦形剤或いは稀釈剤を
    含んでなる薬学的組成物。
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