JP2540015B2 - ヒスタミンｈ▲下３▼アゴニスト／アンタゴニストとしてのイミダゾリル−アルキル−ピペラジンおよび−ジアゼピン誘導体 - Google Patents

ヒスタミンｈ▲下３▼アゴニスト／アンタゴニストとしてのイミダゾリル−アルキル−ピペラジンおよび−ジアゼピン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 背景技術 Ｈ3レセプター部位が知られており、当業者間で関心
がもたれている。例えば、West,Jr.らの「ラット脳Ｈ3
ヒスタミンレセプターへの（Ｒ）−α−［3Ｈ］メチル
ヒスタミン結合の二次指数的動力学」、Journal of Neu
rochemistry,Vil.55,No.5,pp.1612-1616,1990;West,Jr.
らの「２つのＨ3−ヒスタミンレセプターサブタイプの
同定」、Molecular Pharmacology,38:610-613;およびKo
rteらの「Ｎα−メチルヒスタミンによるモルモット中
におけるＨ3ヒスタミンレセプターの性状と組織分
布」、Biochemical and Biophysical Research Communi
cations,Vol.168,No.3,pp.979-986を参照されたい。
Arrangらの米国特許第4,767,778号（1988年８月30日
発行）は以下の式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4のそれぞれは水素またはメ
チルを表すか、あるいはＲ1およびＲ2は一緒になってメ
チレンを表し；そしてＲ3は水素、メチルまたはカルボ
キシであり、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が同時にメ
チル基であることはない］ のヒスタミン誘導体を含む医薬組成物を開示する。上記
特許は、この誘導体がラットの脳においてＨ3レセプタ
ーの完全なアゴニストとして作用し、ヒスタミンによっ
て誘導されるのと同等の最大放出阻害（約60％）をもた
らすことを開示する。Ｈ3レセプターを非常に選択的に
刺激することにより、このヒスタミン誘導体がヒスタミ
ンの放出および合成を強力に阻害することも開示する。
したがって、Arrangらによると、該誘導体は消化管およ
び神経系、心血管系、免疫系におけるヒスタミン作動性
伝達を減少する性質をもつ。Arrangらは、鎮静効果をも
つ医薬として、睡眠調整剤、鎮痙剤、視床下部−下垂体
分泌制御剤、抗鬱剤、および脳循環調整剤として治療に
使用し得ることを開示する。Arrangらによると、各種ア
レルギー症状（例えば喘息）における炎症メッセンジャ
ーの放出阻害は肺のＨ3レセプターの刺激の結果である
ことが予期される。上記特許はさらに、胃のヒスタミン
放出の阻害が、抗分泌および抗潰瘍効果を示すらしいこ
とを開示する。Arrangらによると、免疫応答のメッセン
ジャー放出の調整が後者の応答を調整するらしい。
EP 0 338 939は以下の式： の化合物を開示する。
EP 0 198 840に対するDerwentアブストラクト86-2737
06/42は以下の式： ［式中、Ｒ1はＨ、メチルまたはエチルであり;RはＨま
たはＲ2であり；そしてＲ2は１−6Cアルキル、ピペロニ
ル、３−（ベンズイミダゾロン−１−イル）プロピル、
−CZ-NHR5または以下の基（ｉ）： （式中、ｎは０−３であり;Xは結合、Ｏ、Ｓ、NH、CO、
CH＝CHである）か、または以下の基（ii）： （式中、Ｒ3はＨ、メチル、ハロ、CN、CF3またはCOR4で
ある）であり;R4は１−６アルキル、３−6Cシクロアル
キルまたはフェニル（メチルまたはＦで任意に置換され
ていてもよい）であり;ZはＯ、Ｓ、NH、Ｎ−メチルまた
はＮ−CNであり；そしてＲ5は１−8Cアルキル、３−6C
シクロアルキル（フェニルで任意に置換されていてもよ
い）、３−6Cシクロアルキル（１−3C）アルキル、フェ
ニル（メチル、ハロまたはCF3で任意に置換されていて
もよい）、フェニル（１−3C）アルキル、ナフチル、ア
ダマンチルまたはｐ−トルエンスルホニルである］ のイミダゾール誘導体を開示する。これらの化合物は向
精神薬であることが開示されている。また、これらの化
合物がヒスタミンＨ3レセプターに拮抗し、脳ヒスタミ
ンの再生速度を増加することも開示されている。
米国特許第4,925,851号に対応するDerwentアブストラ
クト90-184730/24はリンパ腫、肉腫、骨髄腫および白血
病を抑制する抗腫瘍剤として使用しうる２−または４−
（２−（1H−イミダゾール−１−イル）エチル）ピペリ
ジン化合物を開示する。該化合物は以下の式： ［式中、Ｒは−CH(CH2)m−Me、−CO−(CH2)m−Meまたは
−CO-CMe2−Ｒ2であり;mは２−18であり;R2はＨまたはM
eであり;R1は−(CH2)n−Ｒ3であり;nは０−13であり;R3
はＨ、ｉ−Prまたはｔ−Buであり；そして浮遊する基は
２−または４−位にあり；ただし、（１）Ｒ1中の炭素
原子の合計は13を越えず、また（２）ＲおよびＲ1中の
炭素原子の合計は25を越えない］ を有する。
EP372125Aに対応するDerwentアブストラクト90-18008
7/24は以下の式： ［式中、ＸはＯまたはＳであり;R1はハロ、CF3、CN、NO
2、OHまたは１−6Cアルコキシであり;R2はＨ、１−6Cア
ルキル、アリール、７−13Cアラルキル、任意に置換さ
れたアミノまたは５−または６−員環Ｎ−含有環であ
り；そしてＲ3は１−6Cヒドロカルビル、７−13Cアラル
キルまたは１−13Cアシルである］ の化合物を開示する。これはドーパミン活性がなく、α
２−アンタゴニスト活性をもち、鬱病およびその他の関
連疾患（例えば、不安または認識障害）の治療に使用し
うることが開示されている。
米国特許第4,935,417号に対応するDerwentアブストラ
クト88-309195/44は以下の式： ［式中、（米国特許第4,935,417号によると）Ｒ1はアリ
ール、低級アルキル、シクロアルキルまたは水素であ
り;R2はアリール、低級アルキルまたは水素であり;R3は
低級アルキル、ヒドロキシまたは水素であり;R4はアリ
ールまたは水素であり;R5はアリールまたは水素であり;
mは２または３であり;nはゼロ、１または２であり；た
だし、Ｒ3がヒドロキシであるときｎは１または２であ
り；そしてｑはゼロ１、２または３である］ の化合物を開示する。米国特許第4,935,417号にこれら
の化合物が発作、癲癇、高血圧、アンギナ、片頭痛、不
整脈、血栓症、塞栓症などの各種疾患をもつ哺乳動物の
治療に、また脊髄損傷の治療に使用しうるカルシウムチ
ャンネルアンタゴニストであることを開示する。
当業界で公知の化合物は以下のものを含む： および 当業界で公知の化合物はさらに以下の式： ［式中、Ｒは表１に示すものである： ］の化合物を含む。
さらに公知の化合物は以下のものを含む： Ｈ3レセプターに効果を及ぼす化合物に対する当業界
の関心に照らして、Ｈ3レセプターに対するアゴニスト
またはアンタゴニスト活性を有する新規化合物は当業界
に歓迎される貢献となるであろう。本発明ははＨ3アゴ
ニストまたはアンタゴニスト活性を有する新規化合物を
提供することによってまさにこのような貢献をするもの
である。
発明の概要 本発明は以下の式： ［式中、 （Ａ） ｎは１または２であり、ｎが１のときは環Ｔは
６員環であり、ｎが２のときは環Ｔは７員環である； （Ｂ） Ｒ1は以下の基からなる群から選択される： （１） H; （２） Ｃ1−Ｃ6アルキル； （３） アリル；および （４） プロパルギル； （Ｃ） Ｒ3およびＲ4は独立に以下の基からなる群から
選択される： （１） H; （２） Ｃ1−Ｃ6アルキル； （３） アリル； （４） プロパルギル；および （５） −(CH2)q−Ｒ5（ここでｑは１から７の整数で
あり、そしてＲ5はフェニル、置換フェニル、−OR6、−
Ｃ（Ｏ）OR6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−OC（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ
（Ｏ）NR6R7、CN、および−SR6からなる群から選択さ
れ、ここでＲ6およびＲ7は以下で定義するものであり、
また該置換フェニル上の置換基はそれぞれ独立に−OH、
−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、−CF3、−CNおよび−NO2からなる群から選択され、
また該置換フェニルは１から３個の置換基を含む）； （Ｄ） Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立にＨおよびＣ1−
Ｃ6アルキルからなる群から選択され；そして （Ｅ） Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立に環Ｔの同一また
は異なる炭素原子と結合している］ の化合物またはその薬剤的に受容しうる塩または溶媒和
物を提供する。
当業者であれば、各−（Ｃ）n−上の置換基の合計数
は２であること、ならびにこのような置換基は独立に
Ｈ、Ｒ3およびＲ4から選択され、かつただ１つのＲ3と
１つのＲ4置換基が環Ｔ中に存在することを理解するで
あろう。
本発明はまた、薬剤的に受容しうる担体と有効量の式
1.0に示す化合物とからなる医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、治療を必要とする患者に有効量の式
Ｉの化合物を投与することからなる、アレルギー（例え
ば喘息）、炎症、高血圧、眼内圧上昇（例えば緑内障）
−すなわち、眼内圧の低下法、睡眠障害（例えば過眠
症、傾眠症、ナルコレプシーおよび不眠症などの睡眠不
足症）、胃腸管の過度および過小運動性ならびに酸分泌
状態、中枢神経系の過度および過小活性（例えば精神障
害および鬱病）ならびにその他のCNS障害（アルツハイ
マー、精神分裂病および片頭痛）の治療法を提供する。
発明の詳細な説明 本明細書で使用する以下の用語は特記しない限り以下
の意味を有する： アルキルは１−６の炭素原子を有する直鎖または分岐
の飽和炭化水素鎖を表す； シクロアルキルは３−６の炭素原子を有する飽和炭素
環を表す； ハロゲン（ハロ）はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素
を表す； DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを表す； SEMは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを表
す；そして THFはテトラヒドロフランを表す。
また、特記しない限り、以下に記載する各種態様の置
換基は式1.0で定義したものである。
本発明の化合物において、好ましくはＲ3およびＲ4は
それぞれ独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリル、プロパ
ルギルおよび−(CH2)q−Ｒ5（ここでＲ5はフェニルまた
は置換フェニルである）からなる群から選択される。最
も好ましくは、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立にＨ
およびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択される。よ
り好ましくは、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立にＨ
およびメチルから選択される。好ましくはＲ1、Ｒ3およ
びＲ4はＨである。
本発明の代表的化合物は以下の式の化合物を含む： 式1.0の代表的化合物は以下の式の化合物を含む： 式1.0の代表的化合物は以下の式の化合物を含む： 本発明のいくつかの化合物は異なる異性体形（例えば
エナンチオマーやジアステレオアイソマー）で存在しう
る。本発明はこのような異性体のすべてをその純粋な形
およびラセミ混合物を含む混合物で包含する。エノール
形も含まれる。
式1.0の化合物は非溶媒和物と同様、半水和物のよう
な水和物を含む溶媒和物として存在しうる。一般に、
水、エタノールなどの薬剤的に受容しうる溶媒との溶媒
和物は本発明の目的にとって非溶媒和物と均等である。
本発明のいくつかの塩基性化合物は酸付加塩などの薬
剤的に受容しうる塩を形成しうる。例えば、窒素原子は
酸と塩を形成する。塩形成のための適当な酸の例として
は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クタン酸、シュウ酸、
マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸お
よび当業界で公知のその他の鉱物酸ならびにカルボキシ
ル酸が挙げられる。遊離塩基形と十分量の所望の酸とを
接触させて慣用的な方法で塩を製造することによって塩
を製造できる。水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アン
モニアおよび炭酸水素ナトリウムの希水溶液などの適当
な塩基性希水溶液で塩を処理することにより遊離塩基形
を再生できる。遊離塩基形は極性溶媒中での溶解性など
の一定の物理的物質において対応する塩形といくらか異
なるが、本発明の目的にとっては酸性および塩基性の塩
は対応する遊離塩基性と均等である。
このような酸性および塩基性の塩はすべて本発明の範
囲に含まれる薬剤的に受容しうる塩に含まれ、また酸性
および塩基性の塩はすべて本発明の目的にとって対応す
る化合物の遊離形と均等であると考えられる。
以下の製造法を用いて式1.0の化合物を製造すること
ができる。特記しない限り、適宜な速度で反応が進行す
るような適当な温度で反応を実施する。
A.mが１である化合物の製造 反応式１の第１工程では、ｎが１または２である化合
物（１）を有機溶媒中、約20〜約80℃の温度で化合物
（２）と反応させて化合物（３）を製造する。好ましく
は有機溶媒としてエタノールを使用するが、他の適当な
有機溶媒はメタノール、プロピルアルコールなどを含
む。
反応式１の第２工程では、化合物（３）を酸水溶液に
溶解して塩である化合物（４）を形成する。酸水溶液の
例としてはHCl、HBr、H2SO4などを含む。好ましくはHCl
を用いる（すなわち、化合物（４）におけるHAはHClで
ある）。上記反応は約−20〜約20℃の温度で実施する。
あるいは、化合物（３）を有機溶媒（例えば、DMF、CH2
Cl2など）中、約０〜約50℃の温度でジ−ｔ−ブチル−
ジカルボネートと反応させ、反応生成物［イミダゾール
と環状アミンのNH基が−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）で保
護された化合物（３）］を次いで約−20〜約20℃の温度
で酸水溶液と反応させて化合物（４）を製造する。
化合物（２）は化合物（５）から以下の３工程で製造
される： 式中、Ｚは以下の保護基を示す： Ｚは２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジ
ルオキシカルボニルなどの他の基でもよいが、特記しな
い限り、以下に記載する本発明の化合物の製造方法にお
いてＺは好ましくはトリチル基である。
当業者には当業界で公知の他の保護基、例えば、保護
された化合物を塩基性条件（例えばNaOH）を用いて脱保
護できるような塩基性感受性基などを使用できることが
理解されよう。塩基性感受性保護基を使用する場合の塩
基性条件下で、保護された化合物を酸性条件で脱保護す
る本明細書に記載する方法も実施できる。
化合物（５）を有機金属試薬R1M（ＭはLiまたはMgB
r）と反応させて化合物（６）を製造する。反応は不活
性有機溶媒中、約−78〜０℃の温度で行う。適当な不活
性有機溶媒はTHF、ジエチルエーテルなどを含む。化合
物（６）を次いでベンゼンまたはCH2Cl2などの不活性有
機溶媒中、塩基の存在下に塩化チオニルと反応させて化
合物（７）を製造する。反応は約−20〜80℃の温度で行
う。適当な塩基はピリジン、トリエチルアミンなどを含
む。好ましくは、トリエチルアミンをアミン塩基として
使用する。化合物（７）を次いで約50〜約90℃の温度
で、HClまたはHBrなどの酸希水溶液で脱保護して化合物
（２）を製造する。他の保護基を当業界で公知の方法に
より除去する。化合物（５）は文献記載の方法（J.K.Ke
lly et al.,J.Med.Chem.20:721,1977）により得ること
ができる。
B.mが１である化合物の製造 反応式２の第１工程においては、化合物（１）を不活
性有機溶媒中、約20〜約80℃の温度で化合物（７）と反
応させて化合物（８）を製造する。適当な有機溶媒はTH
F、DMF、エタノールなどを含む。好ましくはTHFが有機
溶媒として用いられる。反応はアミン塩基の存在下また
は非存在下に行うことができる。適当な塩基はトリエチ
ルアミンなどを含む。化合物（８）を次いで約50〜約90
℃の温度で酸希水溶液（HA）で脱保護して化合物（４）
を製造する。適当な酸水溶液はHCl、HBrなどを含む。
C.mが１である化合物の製造 化合物（１）に代えて化合物（９）（式中、ｎは１また
は２であり、そしてＹはトリチル、−CO2C(CH3)3または
SEM基などの保護基である）を用いる以外は反応式２の
工程に従い、化合物（４）を製造する。
D.mが１である化合物の製造 反応式４の第１工程においては、化合物（11）を不活
性有機溶媒中、還元剤の存在下に化合物（１）と反応さ
せて化合物（８）を製造する。反応は約−20〜約50℃の
温度で行う。メタノールが好ましい有機溶媒であるが、
その他の適当な溶媒はエタノール、DMFなどを含む。適
当な還元剤はNaBH3CN、NaBH4およびPd/Cを含む。最後の
Pd/Cを還元剤として使用する場合には、反応はＨ2雰囲
気下に行う。化合物（８）から化合物（４）への変換は
上記した反応式２の第２工程と同じ方法により実施する
ことができる。
は以下の反応により製造することができる： 化合物（12）の水素添加はPd−ブラックを触媒として
用い、エタノール、メタノール、THFなどの有機溶媒
中、約20〜約100℃の温度で、約１〜約10気圧の水素下
で行う。
（II）の工程（１）においては、化合物（13）を有機
溶媒中、塩基の存在下にＺ−Clと反応させて化合物（1
4）を製造する。反応は約０〜約70℃の温度で行う。適
当な塩基の例にはNaH、KHなどを含む。適当な溶媒はTH
F、DMFなどを含む。Ｚはトリチルまたは(CH3)3CSi(CH3)
2−を表す。
（II）の工程（２）においては、化合物（14）のアニ
オンを有機溶媒中でＲ3−Ｌと反応させて化合物（15）
を製造する。反応は約−78〜約50℃の温度で行う。溶媒
の例にはTHF、1,4−ジオキサンなどを含む。ＬはCl、B
r、Ｉなどの脱離基を表す。化合物（14）のアニオン
は、化合物（14）をLDA、KHなどの塩基と反応させるこ
とにより製造する。
（II）の工程（３）においては、化合物（15）のアニ
オンを有機溶媒中でＲ4−Ｌと反応させて化合物（16）
を製造する。反応は約−78〜約50℃の温度で行う。溶媒
の例にはTHF、1,4−ジオキサンなどを含む。ＬはCl、B
r、Ｉなどの脱離基を表す。化合物（15）のアニオン
は、化合物（15）をLDA、KHなどの塩基と反応させるこ
とにより製造する。
（II）の工程（４）においては、化合物（16）をLiAl
H4で還元して化合物（17）を製造する。反応はTHF、1,4
−ジオキサンなどの有機溶媒中で約20〜約100℃の温度
で行う。
（II）の工程（５）においては、化合物（17）をHC
l、HBr、HIなどの酸水溶液を用いて脱保護して化合物
（1A）を製造する。脱保護工程は約25〜約100℃の温度
で、1,2−ジクロロエタン、エタノールなどの有機溶媒
中で行う。
（III）の工程（１）においては、化合物（15）をイア
ウエソン（Iawesson）試薬と反応させて化合物（18）を
製造する。反応はトルエン、ベンゼンなどの有機溶媒
中、約50〜約120℃の温度で行う。
（III）の工程（１）においては、化合物（18）をR4M
（ＭはLiまたはグリニヤール試薬MgX（Ｘはハロゲンを
表す）を表す）と反応させて次いでLiAlH4と反応させて
化合物（１）を製造する。同様の反応がTet.Letters,2
8:1529,1987に記載されている。
上記方法においては、反応中にいくつかの基を保護す
ることが望ましく、かつ／または必要であることがあ
る。いくつかの保護基を上記方法において用いることが
できるが、当業者であればこれに代えて他の保護基を用
いることができることが理解できよう。Greene T.W.お
よびWuts,P.G.Mの“有機合成における保護基”、John W
iley ＆ Sons,New York,1991（該文献の記載を参照とし
て本明細書中に包含する）に記載するように慣用の保護
基を使用できる。１または複数の反応後、保護基を標準
法により除去する。
本発明の化合物はヒスタミンＨ3レセプターのアゴニ
ストであるか、またはアンタゴニストである。Ｈ3レセ
プターに対する本発明化合物の結合アフィニティーは以
下の方法により測定できる。
Ｈ3レセプター結合アッセイ 本実験のＨ3レセプターの材料はモルモット脳であっ
た。400〜600gの体重の動物を用いた。50mM Tris、pH7.
5の溶液中、Polytronを用いて組織をホモジェナイズし
た。ホモジェナイズバッファー中の組織の最終濃度は10
％w/vであった。組織の凝集物や残屑を除去するため
に、ホモジェネートを1000xgで10分間遠心した。得られ
た上清を次いで50,000xgで20分間遠心することにより膜
を沈殿させて、次いでこれをホモジェナイズバッファー
（各50,000xg、20分間）中、３回洗浄した。膜を凍結
し、必要時まで−70℃で貯蔵した。
試験化合物はすべてDMSOに溶解し、結合バッファー
（50mM Tris、pH7.5）中に希釈して最終濃度を２μg/ml
0.1％DMSOとした。次いで膜を反応管に加えた（タンパ
ク質400μｇ）。3nM［3Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン
（8.8Ci/mmol）または［3Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン
（80Ci/mmol）を加えて反応を開始し、30℃で30分間イ
ンキュベートした。非結合リガンドから結合リガンドを
濾過によって分離し、膜に結合した放射性リガンドの量
を液体シンチレーション分光計によって定量した。すべ
てのインキュベーションは２回実施し、標準誤差はすべ
ての場合において10％以下であった。レセプターへの放
射性リガンドの特異的結合を70％以上阻害した化合物を
連続希釈してＫi（μＭ）を測定した。結果を表２に示
す。
表２中、（ａ*）で示す化合物は公知である。
本発明で記載する化合物から医薬組成物を調製するた
めの不活性で薬剤的に受容しうる担体は固体または液体
でありうる。固体調剤物は粉剤、錠剤、分散顆粒、カプ
セル、カシェ剤および座剤を含む。粉剤および錠剤は約
５〜約70％の活性成分を含む。適当な固定担体は当業界
で公知であり、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、蔗糖、ラクトースである。錠
剤、粉剤、カシェ剤およびカプセルは経口投与に適した
固体投与量剤形でありうる。
座剤を調製するには、まず脂肪酸グリセリドやカカオ
バターの混合物などの低融点ワックスを溶かし、活性成
分を撹拌しながらその中に均一に分散させる。次いで溶
解した均一混合物を適当な大きさの型に注ぎ、冷却して
固化する。
液体調剤物は溶液、懸濁液およびエマルジョンを含
む。非経口注射剤として適した例としては水または水−
プロピレングリコール溶液が挙げられる。
液体調剤物には経鼻投与用溶液も含む。
吸入に適したエアロゾル調剤物は、不活性圧縮ガスな
どの薬剤的に受容しうる担体と組み合わせた溶液および
粉末上の固体を含む。
また、使用直前に経口または非経口投与用の液体調剤
物に変換できる固体調剤物も含む。このような液体形は
溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。
本発明の化合物は経皮的に投与することもできる。経
皮組成物はクリーム、ローション、エアロゾルおよび／
またはエマルジョンの形であることができ、またかかる
目的にとって当業界で公知のマトリックス型またはリザ
バー型の経皮パッチ中に含めることができる。
好ましくは該化合物は経口投与される。
好ましくは医薬調剤物は単位投与剤形である。このよ
うな形では、適当量の活性化合物、例えば所望の目的を
達成するための有効量を含む単位投与量に調剤物を分割
する。
調剤物の単位投与剤形中の活性化合物の量は特定の適
用に応じて、約0.1mg〜1000mg、より好ましくは約1mg〜
500mgの範囲で変更または調整できる。
実際に用いる投与量は患者の必要度および治療すべき
症状の重篤度によって変化する。特定の状況における適
当な投与量の決定は当業界で公知である。一般に、治療
は化合物の最適投与量よりも少ない投与量から開始す
る。その後、該状況下での最適効果が得られるまで投与
量を少しずつ増加していく。所望により１日の全投与量
を分割して数回に分けて投与することが便利である。
本発明の化合物およびその薬剤的に受容しうる塩の投
与量および投与頻度は患者の年齢、状態および体格、な
らびに治療すべき症状の重篤度などの要因を考慮にいれ
て医師の判断により調整される。典型的な推奨される投
与量は1mg〜2000mg/日、好ましくは10/1000mg/日を１〜
４回に分割して経口投与して症状の緩和を達成する。投
与範囲で投与する限り該化合物は非毒性である。
ここに開示する発明を以下の実施例によって説明する
が、これは開示の範囲を限定するものと解してはならな
い。本発明の範囲に含まれる変更合成経路および類似の
構造が当業者には明らかである。
実施例１ 無水エタノール50mL中のピペリジン8.6gの還流溶液
に、無水エタノール10mL中の４−クロロメチルイミダゾ
ール塩酸塩（1）1.53gの溶液を1.5時間かえて添加し
た。さらに２時間還流した後、反応混合物を冷却してエ
タノールと過剰のピペリジンを減圧蒸留で除去した。残
渣（2）を直接以下の工程Ｂに用いた。
無水DMF 70mLの残渣2の混合物に、トリエチルアミン1
9mLおよびジ−ｔ−ブチル−ジカルボネート21mLを室温
で窒素下に加えた。得られる混合物を29時間撹拌し、こ
れを濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残渣をシリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、式（3）
の化合物1.73g（1からの収率50％）を得た。これを酢酸
エチルから再結晶した。MS（FAB）367（Ｍ＋１）。
酢酸エチル20mL中の式3の化合物1.2gの撹拌溶液を０
℃まで冷却し、乾燥HClガスを１時間注入した。得られ
る固形沈殿物を濾過してメタノールで再結晶することに
より式4の化合物0.75gを得た（収率80％）。MS（EI）16
6（Ｍ＋）。
上記実施例１の工程ＡからＣに記載した方法に従い、
表３に記載する出発化合物を用いて以下の化合物５から
７を製造した。
以下に本発明の化合物を含む医薬投与剤形の例を示
す。ここで“活性化合物”と記載するのは以下の化合
物： をいう。構造式1.0の他のいかなる化合物でも以下の医
薬組成物例に置換して用いることができるので、医薬組
成物の面における本発明の範囲は以下に記載する例に限
定されない。
医薬組成物剤形例 実施例Ａ 錠剤 製造法 番号１および２を適当なミキサー中、10〜15分間混合
する。番号３で混合物を顆粒化する。所望により湿った
顆粒を粗いスクリーン（例えば、1/4インチ、0.63cm）
に通す。湿った顆粒を乾燥する。乾燥顆粒を所望により
スクリーンに通し、番号４と混合して10〜15分間混合す
る。番号５を加えて１〜３分間混合する。混合物を打錠
機で適当な大きさと重さに圧縮する。
実施例Ｂ カプセル 製造法 番号１、２および３を適当なブレンダー中で10〜15分
間混合する。番号４を加えて１〜３分間混合する。混合
物を適当なカプセル製造機で適当な２片硬ゼラチンカプ
セルに充填する。
本発明を上記特定の態様と関連させて記載したが、そ
の多くの変更、修飾および改変が当業者には明らかであ
ろう。このような変更、修飾および改変のすべては本発
明の精神ならびに範囲に含まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＡＭ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＡＭ ＡＡＮ ＡＡＮ ＡＢＦ ＡＢＦ ＡＢＬ ＡＢＬ ＡＣＬ ＡＣＬ ＡＣＭ ＡＣＭ Ｃ０７Ｄ 233/88 Ｃ０７Ｄ 233/88

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】以下の式： ［式中、 （Ａ） ｎは１または２であり、ｎが１のときは環Ｔは
    ６員環であり、ｎが２のときは環Ｔは７員環である； （Ｂ） Ｒ1は以下の基からなる群から選択される： （１） H; （２） Ｃ1−Ｃ6アルキル； （３） アリル；および （４） プロパルギル； （Ｃ） Ｒ3およびＲ4は独立に以下の基からなる群から
    選択される： （１） H; （２） Ｃ1−Ｃ6アルキル； （３） アリル； （４） プロパルギル；および （５） −(CH2)q−Ｒ5（ここでｑは１から７の整数で
    あり、そしてＲ5はフェニル、置換フェニル、−OR6、−
    Ｃ（Ｏ）OR6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−OC（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ
    （Ｏ）NR6R7、CN、および−SR6からなる群から選択さ
    れ、ここでＲ6およびＲ7は以下で定義するものであり、
    また該置換フェニル上の置換基はそれぞれ独立に−OH、
    −Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アル
    キル、−CF3、−CNおよび−NO2からなる群から選択さ
    れ、また該置換フェニルは１から３個の置換基を含
    む）； （Ｄ） Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立にＨおよびＣ1−
    Ｃ6アルキルからなる群から選択され；そして （Ｅ） Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立に環Ｔの同一また
    は異なる炭素原子と結合している］ の化合物またはその薬剤的に受容しうる塩または溶媒和
    物。
  2. 【請求項２】該化合物が以下の式： ［式中Ｒ1およびＲ3は請求の範囲１で定義した通り］ をもつ化合物からなる群から選択される請求の範囲１に
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】該化合物が以下の式： ［式中Ｒ1およびＲ3は請求の範囲１で定義した通り］ をもつ化合物からなる群から選択される請求の範囲１に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】該化合物が以下の式： をもつ化合物からなる群から選択される請求の範囲１に
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】以下の式： をもつ化合物。
  6. 【請求項６】以下の式： をもつ化合物。
  7. 【請求項７】有効量の請求の範囲１に記載の化合物と薬
    剤的に受容しうる担体とからなる、Ｈ3レセプターアゴ
    ニストまたはアンタゴニストとして使用するための医薬
    組成物。
  8. 【請求項８】以下の反応式（Ａ）からなる請求の範囲１
    に記載の化合物の製造法： （Ａ） 反応式１ １） 有機溶媒中、約20〜約80℃の温度で化合物（１）
    を化合物（２）と反応させて化合物（３）を製造し；そ
    して ２）（ａ） 化合物（３）を酸水溶液に溶解して化合物
    （４）を形成し、ただしこの反応を約−20〜約20℃で行
    うか；または （ｂ） 有機溶媒中、約０〜約50℃の温度で化合物
    （３）をジ−ｔ−ブチルジカルボネートと反応させて、
    次いで反応生成物を約−20〜20℃の温度で酸水溶液と反
    応させて化合物（４）を製造する。
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