DE60107586T2

DE60107586T2 - Substituierte imidazole als duale histamine h1 und h3 agonisten oder antagonisten

Info

Publication number: DE60107586T2
Application number: DE60107586T
Authority: DE
Inventors: Neng-Yang Shih; G. Robert ASLANIAN; M. Daniel SOLOMON; B. Stuart ROSENBLUM; wa Mwangi MUTAHI; C. Wing TOM; D. Kevin MC CORMICK; J. John PIWINSKI; Ronald Wolin
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2000-09-20
Filing date: 2001-09-18
Publication date: 2005-10-06
Anticipated expiration: 2021-09-19
Also published as: CA2422729A1; EP1318996B1; HK1052182A1; WO2002044141A3; AR032894A1; EP1318996A2; US20020082278A1; MXPA03002446A; WO2002044141A2; TWI228127B; ATE283853T1; ES2233708T3; US6762186B2; HK1052182B; JP2004514709A; AU2002241459A1; DE60107586D1; CN1461304A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Imidazolverbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere gegen entzündliche Erkrankungen und allergische Zustände. Erfindungsgemäße Verbindungen sind Antagonisten der Histaminrezeptoren. Einige sind Antagonisten der Histamin-H₃-Rezeptoren. Einige sind Antagonisten von sowohl den H₁- als auch den H₃-Rezeptoren, in anderen Worten doppelte H₁- und H₃-Rezeptorantagonisten. Die in dieser Anmeldung beanspruchte Erfindung beansprucht Priorität aus der vorläufigen Anmeldung mit dem Aktenzeichen 60/230 039, eingereicht am 20. September 2000, und ist verwandt mit denjenigen in den anhängigen vorläufigen Anmeldungen mit den Aktenzeichen Nr. 60/234 040, Nr. 60/234 038 und Nr. 60/234 053, alle eingereicht am 20. September 2000.
Hintergrund der Erfindung
Die Histaminrezeptoren H₁, H₂ und H₃ sind gut identifizierte Formen. Die H₁-Rezeptoren sind jene, die die Reaktion vermitteln, die durch konventionelle Antihistamine antagonisiert wird. H₁-Rezeptoren sind beispielsweise im Ileum, der Haut und der glatten Bronchialmuskeln von Menschen und anderen Säugern vorhanden. Ein wohl bekannter Antagonist von H₁-Rezeptoren ist Loratadin, im Handel erhältlich unter der Handelsbezeichnung CLARITIN^® von Schering-Plough Corporation, Madison, New Jersey, USA. Durch H₂-Rezeptor-vermittelte Reaktion stimuliert Histamin die Magensäuresekretion bei Säugern und den chronotropen Effekt in isolierten Herzvorhöfen von Säugern.
H₃-Rezeptorstellen finden sich an sympathischen Nerven, wo sie sympathische Neurotransmission modulieren und eine Vielfalt von Endorganreaktion unter Kontrolle des sympathischen Nervensystems abschwächen. H₃-Rezeptoraktivierung durch Histamin verringert spezifisch die Norepinephrinausschüttung an Widerstands- und Kapazitätsgefäße, was Vasodilatation (Gefäßerweiterung) herbeiführt.
US-A-4 767 778 (Arrang et al.) offenbart bestimmte Imidazole, die sich im Rattenhirn wie Agonisten des H₃-Rezeptors verhalten. EP-A2-0 420 396 (Smith Kline & French Laboratories Limited) und Howson et al. (Bioorg. & Med. Chem. Letters, (1992), Band 2, Nr. 1, Seiten 77–78) beschreiben Imidazolderivate mit einer Amidingruppe als H₃-Agonisten. Van der Groot et al. (Eur. J. Med. Chem. (1992) Band 27, Seiten 511–517) beschreibt Isothioharnstoffanaloga von Histamin als potente Agonisten oder Antagonisten des Histamin-H₃-Rezeptors, und diese Isothioharnstoffanaloga von Histamin überschneiden sich teilweise mit jenen der beiden bereits zitierten Druckschriften. Clapham et al. ["Ability of Histamine-H₃ Receptor Antagonists to Improve Cognition and to Increase Acetylcholine Release in vivo in the Rat", British Assn. for Psychopharmacology, Juli 25–28 (1993), berichtet in J. Psychopharmacol. (Abstr. Book), A17] beschreiben die Fähigkeit von Histamin-H₃-Rezeptoren, die Wahrnehmung zu verbessern und die Freisetzung von Acetylcholin in vivo bei der Ratte zu erhöhen. Clapham et al. ["Ability of the selective Histamine-H₃ Receptor Antagonist Thioperamide to improve Short-term Memory and Reversal Learning in the Rat", Brit. J. Pharm. Suppl., 1993, 110, Abstract 65P] stellt Ergebnisse vor, die zeigen, dass Thioperamid das Kurzzeitgedächtnis und Umkehrlernen bei der Ratte verbessern kann und bringen dies in Zusammenhang mit der Beteiligung von H₃-Rezeptoren bei der Modulation der kognitiven Funktion. Yokoyama et al. ["Ef fect of Thioperamide, a Histamine-H₃ Receptor Antagonist, on Electrically Induced Convulsions in Mice", Eur. J. Pharmacol. (1993), Band 234, Seiten 129–133] berichtet, wie Thioperamid die Dauer jeder Krampfphase vermindert und die Elektrokrampfschwelle erhöht, und schlagen weiter vor, dass diese und andere Befunde die Hypothese stützen, dass das zentrale histaminerge System an der Inhibierung von Anfällen beteiligt ist. Die internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 9301812-A1 (SmithKline Beecham PLC) beschreibt die Verwendung von S-[3-(4(5)-Imidazolyl)propyl]isothioharnstoff als Histamin-H₃-Antagonist, insbesondere zur Behandlung kognitiver Störungen, z. B. Morbus Alzheimer und altersbedingte nachlassende Gedächtnisleistung. Schlicker et al. ["Novel Histamine-H₃ Receptor Antagonists: Affinities in an H₃ Receptor Binding Assay and Potencies in Two Functional H₃ Receptor Models", British J. Pharmacol., (1994). Band 112, 1043–1048] beschreiben eine Reihe von Imidazolylalkylverbindungen, bei denen die Imidazolylalkylgruppe an eine Guanidingruppe, eine Estergruppe, eine Amidgruppe, eine Thioamidgruppe und eine Harnstoffgruppe gebunden ist, und verglichen diese mit Thioperamid. Leurs et al. ["The Histamine-H₃-receptor: A Target for Developing New Drugs", Progr. Drug Res. (1992), Band 39, Seiten 127–165] und Lipp et al. ["Pharmacochemistry of H₃-receptors" in The Histamine Receptor, Herausgeber: Schwartz und Haas, Wiley-Liss, New York (1992), Seiten 57–72] besprechen eine Vielfalt synthetischer H₃-Rezeptorantagonisten, und Lipp et al. (ibid.) haben die Notwendigkeit struktureller Anforderungen an einen H₃-Rezeptorantagonisten vorgeschlagen.
WO 95/14007 beansprucht H₃-Rezeptorantagonisten mit der Formel
wobei A, m, n, R¹ und R² dort definiert sind. Von diesen Verbindungen wird offenbart, dass sie brauchbar zur Behandlung verschiedener Störungen sind, insbesondere solcher, die durch allergieinduzierte Reaktionen hervorgerufen werden.
WO 93/12093 offenbart Imidazolylmethylpiperazine und Diazepine als H₃-Antagonisten. Die US-Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 08/965 754, eingereicht am 7. November 1997, offenbart imidazolylalkylsubstituierte heterocyclische Ringverbindungen als H₃-Rezeptorantagonisten. Die. US-Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 08/966 344, eingereicht am 7. November 1997, offenbart Phenylalkylimidazole als H₃-Rezeptorantagonisten.
WO 96/29315 (PCT/FR96/00432) offenbart bestimmte N-Imidazolylalkylverbindungen, die gebundene Phenyleinheiten enthalten.
H₃-Rezeptorantagonisten werden ebenfalls offenbart von: H. Stark et al., Eur. J. of Pharmaceutical Sciences (1995) 3, 95-104; H. Stark et al., J. Med. Chem., (1996) 39, 1157–1163; H. Stark et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., (1998) 331, 211-218, und A. Sasse et al., Bioorganic & Medicinal Chem., (2000) 8, 1139–1149.
Es wird auch auf J. R. Bagley et al., Journal of Medicinal Chemistry, (1991), Band 34, 827–841, verwiesen, worin unter anderem N-(imidazolylalkyl)substituierte cyclische Aminverbin dungen offenbart sind, die als Analgetika brauchbar sind, wie die Aminverbindung mit der Formel:
Die anhängige US-Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 09/173,642, eingereicht 16. Oktober 1998 (R. Wolin et al.), offenbart N-(imidazolylalkyl)substituierte cyclische Aminverbindungen mit H₃-Antagonistaktivität.
Huls et al., Bioorg. & Med. Chem. Letters, 6 (1996), 2013-2018 offenbart Imidazolverbindungen, die Diphenylethereinheiten enthalten, als H₃-Rezeptorantagonisten. Es wird zudem offenbart, dass die Verbindungen H₁-Rezeptorantagonistaktivität haben. Eine Beispielverbindung aus jener Veröffentlichung ist
wobei R¹ und R² dort definiert sind.
A. Buschauer, J. Med. Chem., 32 (1989), 1963–1970 offenbart unter anderem H₂-Rezeptorantagonisten des Typs:
wobei Ar¹ und Ar² Phenyl und/oder Pyridyl sein können. EP-A1-448 765 (veröffentlicht am 30. März 1990) offenbart Neuropeptid-Y-Antagonist-Imidazole des Typs:
wobei Ar¹ und Ar² Phenyl und/oder Pyridyl sein können.
WO 98-58646 (übertragen auf Novo Nordisk A/S) offenbart Somatostatin-SSTR4-Rezeptorantagonistverbindungen des Typs:
und
worin m 2–6 ist; n 1–3 ist; p 1–6 ist; R₁ und R₂ unabhängig H oder C₁-C₆-Alkyl sind, das gegebenenfalls mit Halogen, Amino, Hydroxy, Alkoxy oder Aryl substituiert ist; X S, O, NH, NCOPh oder N(CN) ist; A Aryl ist, das gegebenenfalls mit Halogen, Amino, Hydroxy, Nitro, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder Aryl substituiert ist; und B und D unabhängig Aryl sind, das gegebenenfalls mit Halogen, Amino, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder Aryl substituiert ist.
Es ist in der Literatur über Verbindungen berichtet worden, die Aktivität gegen sowohl H₁- als auch H₂-Rezeptoren zeigen, d. h. doppelte Antagonisten gegen H₁- und H₂-Rezeptoren. So berichten beispielsweise F. Schulze et al., European J. of Pharmaceutical Sciences, 6 (1998), 177–186, über kombinierte H₁/H₂-Rezeptorantagonisten. Zu anderen Druckschriften in dieser Kategorie gehören F. Schulze et al., Arch. Pharm. (Weinheim), 327 (1994), 455–462; C. Wolf et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 329 (1996), 87–94, und C. Wolf et al., European J. of Pharmaceutical Sciences, 6 (1998), 177–186. Über Nicht-Imidazolhistamin-H₃-Liganden, insbesondere substituierte Benzothiazolderivate als H₃-Antagonisten und H₁-Blockierungsaktivitäten, ist von K. Walczynski et al, Il Farmaco, 54 (1999), 684–694 berichtet worden.
Es wäre nützlich, über Verbindungen zu verfügen, die als Antagonisten von sowohl den H₁- als auch den H₃-Histaminrezeptoren therapeutisch wirksam sind. Die einzige derartige berichtete Aktivität war mittels einer Kombination zweier ver schiedener chemischer Strukturen, wobei eine Aktivität gegen H₁-Rezeptoren und die andere Aktivität gegen H₃-Rezeptoren zeigte. So offenbart beispielsweise US-A-5 869 479 (ausgegeben am 9. Februar 1999, Schering Corporation) die Kombination eines Histamin-H₁-Rezeptorantagonisten und eines Histamin-H₃-Rezeptorantagonisten zur Behandlung allergieinduzierter Reaktionen der Luftwege.
Die anhängige vorläufige Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 60/234 040, eingereicht am 20. September 2000, offenbart neue Imidazolverbindungen mit H₃- sowie doppelter H₁- und H₃-Antagonistaktivität. Die dort offenbarten Verbindungen haben die allgemeine Formel, in der ein Imidazol mittels einer oder mehreren Intermediäreinheiten an zwei cyclische Einheiten gebunden ist, wobei die Intermediäreinheit oder -einheiten acyclisch ist bzw. sind.
Die anhängige vorläufige Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 60/234 038, eingereicht am 20. September 2000, offenbart neue Imidazolverbindungen mit H₃- sowie doppelter H₁- und H₃-Antagonistaktivität. Die dort offenbarten Verbindungen haben allgemeine Formeln, in denen ein Imidazol mittels einer oder mehreren Intermediäreinheiten an eine tricyclische Einheit gebunden ist, wobei die Intermediäreinheit oder -einheiten alle acyclische Einheiten sind.
Die anhängige vorläufige Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 60/234 053, eingereicht am 20. September 2000, offenbart neue Imidazolverbindungen mit H₃- sowie doppelter H₁- und H₃-Antagonistaktivität. Die dort offenbarten Verbindungen haben die allgemeine Formel, in der ein Imidazol mittels einer oder mehreren Intermediäreinheiten an eine tricyclische Einheit gebunden ist, wobei mindestens eine der Intermediäreinheit oder -einheiten eine cyclische Einheit ist.
Es wäre ein willkommener Beitrag zu der Technik, über neue substituierte Imidazolverbindungen zu verfügen.
Es wäre brauchbar, wenn dieselbe chemische Struktur doppelte Aktivität gegen sowohl H₁- als auch H₃-Rezeptoren zeigen würde.
Es wäre brauchbar, über neue substituierte Imidazole zu verfügen, die Aktivität gegen sowohl H₁- als auch H₃-Rezeptoren zeigen.
Diese Erfindung liefert einen solchen Beitrag, indem neue substituierte Imidazolverbindungen mit doppelter H₁- und H₃-Antagonistaktivität geliefert werden.
Zusammenfassung der Erfindung
Diese Erfindung liefert in einer Ausführungsform neue substituierte Imidazolverbindungen mit H₃-Antagonistaktivität sowie doppelter H₁- und H₃-Antagonistaktivität. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind substituierte Imidazole der folgenden Formeln, worin das Imidazol über eine oder mehrere Intermediäreinheit(en) an zwei cyclische Einheiten gebunden ist:
Zu dieser Erfindung gehören auch Tautomere, Enantiomere und andere optische Isomere der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon.
Ein weiteres Merkmal der Erfindung ist pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil eine erfindungsgemäße Verbindung (oder deren Salz, Solvat oder Isomere) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthalten.
Die Erfindung liefert auch Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen wie beispielsweise Entzündung, Allergie, Erkrankungen des GI-Trakts, kardiovaskulärer Erkrankung oder Störungen des zentralen Nervensystems sowie allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege (z. B. der oberen Luftwege, Schwellung und Fettleibigkeit, wobei einem Säugerpatienten (einschließlich Mensch und Tier), der an dieser Erkrankung oder diesen Erkrankungen leidet, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht wird, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
In einer Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung neue erfindungsgemäße Imidazolverbindungen.
Zu einigen Beispielen für erfindungsgemäße Verbindungen, die sowohl H₁- als auch H₃-Aktivität zeigen, gehören:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind basisch und bilden pharmazeutisch annehmbare Salze mit organischen und anorganischen Säuren. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert wird, um ein Salz in der konventionellen Weise zu produzieren. Die freien Basenformen können durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung regeneriert werden, wie mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak oder Natriumbicarbonat. Die freien Basenformen unterscheiden sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften etwas von ihren jeweiligen Salzformen, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, die Salze sind ansonsten für erfindungsgemäße Zwecke jedoch zu ihren jeweiligen freien Basenformen äquivalent.
In Abhängigkeit von den Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen ist es vielleicht auch möglich, Salze mit Basen zu bilden. Wenn es beispielsweise Carbonsäuresubstituenten in dem Molekül gibt, können Salze mit anorganischen sowie mit organischen Basen gebildet werden, wie beispielsweise NaOH, KOH, NH₄OH, Tetraalkylammoniumhydroxid und dergleichen.
Wie bereits gesagt schließt die Erfindung auch Tautomere, Enantiomere und andere Stereoisomere der Verbindungen ein. Wie der Fachmann weiß, können bestimmte Imidazolverbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Solche Variationen werden als innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung liegend angesehen.
Die Verbindungen können nach mehreren Verfahren hergestellt werden, die in der Technik wohl bekannt sind. Bei einem Verfahren können der Imidazolanteil (hier der Einfachheit halber als "die linke Komponente" bezeichnet) und der Diarylanteil (hier der Einfachheit halber als "die rechte Komponente" bezeichnet) getrennt hergestellt werden. Die linke Komponente und die rechte Komponente können reaktive Einheiten enthalten, die daran gebunden sind, wobei die Einheiten unter geeigneten Reaktionsbedingungen miteinander umgesetzt werden können. Die linke Komponente kann somit beispielsweise ein Carboxy- oder Carbonsäureende enthalten, und die rechte Komponente kann ein Aminende aufweisen. Unter geeigneten Reaktionsbedingungen können die beiden Komponenten miteinander umgesetzt werden, wodurch ein Imidazol erhalten wird, das eine Diarylalkyleinheit enthält, die über eine verlängerte Amidkette gebunden ist. Andere substituierte Imidazole können in ähnlicher Weise hergestellt werden.
Die Isolierung der Verbindung in verschiedenen Stufen der Reaktion kann durch Standardtechniken erreicht werden, wie beispielsweise Filtration, Verdampfen von Lösungsmittel und dergleichen. Die Reinigung des Produkts, Intermediats und dergleichen kann auch nach Standardtechniken erfolgen, wie Umkristallisation, Destillation, Sublimation, Chromatographie, Überführung in ein geeignetes Derivat, das umkristallisiert und in die Ausgangsverbindung rückverwandelt werden kann, und dergleichen. Solche Techniken sind Fachleuten wohl bekannt.
Die so hergestellten Verbindungen können auf ihre Zusammensetzung und Reinheit analysiert werden sowie durch Standardanalysetechniken charakterisiert werden, wie beispielsweise Elementaranalyse, NMR, Massenspektroskopie und IR-Spektren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach bekannten Verfahren, wie beispielsweise E. A. Brown et al., British J. Pharm., (1986), Band 80, 569, leicht zur Bestimmung der Aktivität an sowohl H₁- als auch H₃-Rezeptoren bewertet werden. Die H₃-Aktivität kann beispielsweise durch den Meerschweinchenhirn-Membranassay und den neuronalen Ileumkontraktionsassay am Meerschweinchen bestimmt werden, die beide in US-A-5 352 707 beschrieben sind. Ein weiterer brauchbarer Assay auf H₃-Aktivität verwendet Rattenhirnmembranen und ist von West et al. ("Identification of Two H₃-Histamine Receptor Subtypes", Molecular Pharmacology, (1990), Band 33, 610–613, beschrieben. Es wurde gefunden, dass mehrere der vorliegenden Verbindungen hohe H₁- und H₃-Antagonistaktivität hatten, was in dem folgenden Beispielabschnitt ausführlicher erörtert wird.
In einer anderen Ausführungsform liefert diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die die oben beschriebenen erfindungsgemäßen Imidazole als Wirkbestandteil enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten im Allgemeinen außerdem ein pharmazeutisch annehmbares Trägerverdünnungsmittel, Hilfsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger (hier kollektiv als Trägermaterialien bezeichnet). Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen besitzen wegen ihrer H₁- und H₃-Antagonistaktivität Nutzen zur Behandlung von Allergie, Entzündung, Nasenschleimhautschwellung, Bluthochdruck, Glaukom, Schlafstörungen, Zustände der Hyper- und Hypomotilität des Gastrointestinaltrakts, Hypo- und Hyperaktivität des zentralen Nervensystems, Morbus Alzheimer, Schizophrenie, Migräne, Fettleibigkeit und ähnlichen Erkrankungen.
In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verwendungen werden die Wirkbestandteile in der Regel mit geeigneten Trägermaterialien gemischt verabreicht, die in Bezug auf die vorgesehene Form der Verabreichung in geeigneter Weise gewählt sind, d. h. orale Tabletten, Kapseln (entweder fest-gefüllt, halbfest-gefüllt oder flüssig-gefüllt), Pulver zur Auflösung, orale Gele, Elixiere, dispergierbare Körnchen, Sirupe, Suspensionen und dergleichen, und gemäß konventioneller pharmazeutischer Praxis sind. Zur oralen Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln kann die aktive Arzneimittelkomponente beispielsweise mit beliebigem oralem, nicht-toxischem, pharmazeutisch annehmbarem, inertem Träger kombiniert werden, wie Lactose, Stärke, Sucrose, Cellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Talkum, Mannitol, Ethylalkohol (flüssige Formen) und dergleichen. Der Mischung können zudem, falls gewünscht oder erforderlich, auch geeignete Schmiermittel, Sprengmittel und Färbungsmittel zugegeben werden. Pulver und Tabletten können aus 5 bis 95 % erfindungsgemäßer Zusammensetzung zusammengesetzt sein. Zu geeigneten Bindemittel gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, Maissüßungsmittel, natürliche und synthetische Gummis, wie Akaziengummi, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol und Wachse. Unter den Schmiermitteln können zur Verwendung in diesen Dosierformen Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen erwähnt werden. Sprengmittel schließen Stärke, Methylcellulose, Guar Gummi und dergleichen ein. Süßungs- und Aromatisierungsmittel und Konservierungsmittel können auch eingeschlossen werden, wo dies angebracht ist. Einige der oben aufgeführten Begriffe, nämlich Sprengmittel, Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel und dergleichen, werden nachfolgend detaillierter erörtert.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zudem zu Formen mit verzögerter Freisetzung formuliert werden, um für die kontrollierte Freisetzung von einer oder mehreren beliebigen der Verbindungen oder Wirkbestandteilen zu sorgen, um die therapeutischen Effekte zu optimieren, d. h. Antihistaminaktivität und dergleichen. Geeignete Dosierformen zur verzögerten Freisetzung schließen Schichtentabletten, die Schichten mit unterschiedlichen Zerfallgeschwindigkeiten enthalten, oder Polymermatrizes mit verzögerter Freisetzung, die mit den Wirkkomponenten imprägniert und zu Tablettenform geformt sind, oder Kapseln ein, die solche imprägnierten oder verkapselten porösen polymeren Matrizes enthalten.
Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion oder Zugabe von Süßungsmitteln und Opazifizierungsmitteln für orale Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt werden. Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas, z. B. Stickstoff, vorliegen können.
Zur Herstellung von Zäpfchen wird ein niedrig schmelzendes Wachs wie eine Mischung aus Fettsäureglyceriden wie Kakaobutter zuerst geschmolzen und der aktive Bestandteil darin homogen dispergiert, wie durch Rühren oder ähnliches Mischen. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in zweckmäßig bemessene Formen gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichungen überführt werden. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreicht werden. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können einem Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp zugefügt werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einzeldosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in geeignet bemessene Einzeldosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
Die Menge der erfindungsgemäßen aktiven Zusammensetzung in einer Einzeldosis der Zubereitung kann im Allgemeinen gemäß der speziellen Anwendung von 1,0 mg bis 1000 mg, vorzugsweise 1,0 bis 950 mg, insbesondere 1,0 bis 500 mg und in der Regel 1 bis 250 mg variiert oder eingestellt werden. Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten, dem Alter, Geschlecht, Gewicht und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Solche Techniken sind Fachleuten wohl bekannt.
Die humane orale Dosierform, die die Wirkbestandteile enthält, kann im Allgemeinen ein oder zwei Mal täglich verabreicht werden. Die Menge und Frequenz der Verabreichung wird gemäß dem Urteil des behandelnden Arztes geregelt. Ein allgemein empfohlenes Tagesdosierschema für die orale Verabreichung kann im Bereich von 1,0 mg bis 1000 mg pro Tag in Einzel- oder unterteilten Dosen liegen.
Kapsel bezieht sich auf einen speziellen Behälter oder eine spezielle Umhüllung, der bzw. die aus Methylcellulose, Polyvinylalkoholen oder denaturierten Gelatinen oder Stärke hergestellt ist, um die aktiven Bestandteile umfassenden Zusammensetzungen zu halten oder zu enthalten. Hartschalenkapseln sind in der Regel aus Gemischen aus relativ gelreichen festen Knochengelatinen und Schweinehautgelatinen hergestellt. Die Kapsel selbst kann kleine Mengen an Farbstoffen, Opazifizierungsmitteln, Weichmachern und Konservierungsmitteln enthalten.
Tablette bezieht sich auf eine komprimierte oder geformte feste Dosierform, die die Wirkbestandteile mit geeigneten Verdünnungsmitteln enthält. Die Tablette kann durch Kompression von Mischungen oder Granulationen hergestellt, die durch Nassgranulierung, Trockengranulierung oder durch Verdichtung erhalten werden.
Orale Gele bezieht sich darauf, dass die Wirkbestandteile in einer hydrophilen halbfesten Matrix dispergiert oder solubilisiert sind.
Pulver zur Auflösung beziehen sich auf Pulvergemische, die die Wirkbestandteile und geeignete Verdünnungsmittel enthalten, die in Wasser oder Säften suspendiert werden können.
Verdünnungsmittel bezieht sich auf Substanzen, die üblicherweise den größeren Anteil der Zusammensetzung oder Dosierform ausmachen. Zu geeigneten Verdünnungsmitteln gehören Zucker wie Lactose, Sucrose, Mannitol und Sorbitol, Stärken, die von Weizen, Mais, Reis und Kartoffel stammen, und Cellulosen wie mikrokristalline Cellulose. Die Menge an Verdünnungsmittel in der Zusammensetzung kann im Bereich von 10 bis 90 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung, vorzugsweise 25 bis 75 Gew.-%, insbesondere 30 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt 12 bis 60 liegen.
Sprengmittel beziehen sich auf Materialien, die der Zusammensetzung zugefügt werden, um dazu beizutragen, dass sie auseinanderbricht (zerfällt; gesprengt wird) und die Medikamente freisetzt. Geeignete Sprengmittel schließen Stärken, "kaltwasserlösliche" modifizierte Stärken wie Natriumcarboxyme thylstärke; natürliche und synthetische Gummis wie Johannisbrotfrüchte, Karaya, Guar, Tragakanth und Agar, Cellulosederivate wie Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose; mikrokristalline Cellulosen und vernetzte mikrokristalline Cellulosen wie Natriumcroscarmellose; Alginate wie Alginsäure und Natriumalginat; Tone wie Bentonite und Brausemischungen ein. Die Sprengmittelmenge in der Zusammensetzung kann im Bereich von 2 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung, insbesondere 4 bis 10 Gew.-% liegen.
Bindemittel bezieht sich auf Substanzen, die Pulver binden oder "verkleben", und macht sie unter Bildung von Körnchen kohäsiv, somit wirken sie als "Kleber" in der Formulierung. Bindemittel fügen Kohäsionsfestigkeit hinzu, die bereits in dem Verdünnungsmittel oder Volumenerhöhungsmittel zur Verfügung steht. Geeignete Bindemittel schließen Zucker wie Sucrose; Stärke, die von Weizen, Mais, Reis und Kartoffel abgeleitet sind; natürliche Gummis wie Akaziengummis, Gelatine und Tragakanth; Derivate von Tang wie Alginsäure, Natriumalginat und Ammoniumcalciumalginat; Cellulosematerialien wie Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und anorganische Materialien wie Magnesiumaluminiumsilikat ein. Die Menge an Bindemittel in der Zusammensetzung kann im Bereich von 2 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung, insbesondere 3 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 bis 6 Gew.-% liegen.
Schmiermittel bezieht sich auf eine Substanz, die der Dosierform zugegeben wird, damit die Tablette, Körner, usw., nachdem sie komprimiert worden ist bzw. sind, aus der Form oder dem Stempel gelöst werden können, indem Reibung oder Verschleiß herabgesetzt werden. Geeignete Schmiermittel schließen Metallstearate wie Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Kaliumstearat; Stearinsäure, Wachse mit hohem Schmelzpunkt und wasserlösliche Schmiermittel wie Natriumchlorid, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumoleat, Polyethylenglykole und d,l-Leucin ein. Schmiermittel werden üblicherweise in der allerletzten Stufe vor der Kompression zugefügt, da sie auf den Oberflächen der Körnchen und zwischen diesen und den Teilen der Tablettenpresse vorhanden sein müssen. Die Menge an Schmiermittel in der Zusammensetzung kann im Bereich von 0,2 bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung, vorzugsweise 0,5 bis 2 Gew.-%, insbesondere 0,3 bis 1,5 Gew.-% liegen.
Gleitmittel sind Materialien, die Zusammenbacken verhindern und die Fließcharakteristika von Granulationen verbessern, so dass das Fließen glatt und gleichförmig erfolgt. Geeignete Gleitmittel schließen Siliciumdioxid und Talkum ein. Die Gleitmittelmenge in der Zusammensetzung kann im Bereich von 0,1 bis 5 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung, vorzugsweise 0,5 bis 2 Gew.-% liegen.
Färbungsmittel sind Hilfsstoffe, die der Zusammensetzung oder der Dosierform Färbung verleihen. Solche Hilfsstoffe können Lebensmittelfarbstoffe und auf einem geeigneten Adsorbens wie Ton oder Aluminiumoxid adsorbierte Lebensmittelfarbstoffe einschließen. Die Menge des Färbungsmittels kann von 0,1 bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung, vorzugsweise 0,1 bis 1 % variieren.
Bioverfügbarkeit bezieht sich auf die Rate und das Maß, bis zu dem der aktive Arzneimittelbestandteil oder die therapeutische Einheit von einer verabreichten Dosierform in den systemischen Kreislauf absorbiert wird, verglichen mit einem Standard oder einer Kontrolle.
Konventionelle Verfahren zur Herstellung von Tabletten sind bekannt. Zu solchen Verfahren gehören Trockenverfahren wie direkte Kompression und Kompression von Granulation, die durch Verdichtung hergestellt ist, oder Nassverfahren oder an dere Spezialverfahren. Konventionelle Verfahren zur Herstellung anderer Verabreichungsformen wie beispielsweise Kapseln, Zäpfchen und dergleichen sind auch wohl bekannt.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung offenbart die Verwendung der oben offenbarten pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Erkrankungen wie beispielsweise Allergie, Entzündung, Nasenschleimhautschwellung, Bluthochdruck, Glaukom, Schlafstörungen, Zustände von Hyper- und Hypomotilität des Gastrointestinaltrakts, Hypo- und Hyperaktivität des zentralen Nervensystems, Morbus Alzheimer, Schizophrenie, Migräne, Fettleibigkeit und dergleichen. Bei dem Verfahren wird einem Säugerpatienten mit einer derartigen Erkrankung oder derartigen Erkrankungen, der dieser Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht.
Fachleute werden erkennen, dass der Begriff "obere Luftwege" die oberen Atemwege bedeutet, d. h. Nase, Rachen und dazugehörige Strukturen.
Die folgenden Beispiele, die mit einem Sternchen (*) markiert sind, illustrieren Verfahren, nach denen erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden können. Die restlichen Beispiele liegen nicht innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung und werden zur Veranschaulichung analoger Verfahren gegeben, nach denen Intermediate oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können.
Beispiele
Wenn nicht anders angegeben, haben die folgenden Abkürzungen in den folgenden Beispielen die angegebenen Bedeutungen:

DBU = 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
DBN = 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en
EDCI = 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
HOBT = 1-Hydroxybenzotriazol
DCC = Dicyclohexylcarbodiimid
Dibal-H = Diisobutylaluminumhydrid
LAH = Lithiumaluminumhydrid;
NaBH(OAc)₃ = Natriumtriacetoxyborhydrid
NaBH₄ = Natriumborhydrid
NaBH₃CN = Natriumcyanborhydrid
LDA = Lithiumdiisopropylamid
p-TsOH = p-Toluolsulfonsäure
m-CPBA = m-Chlorperbenzoesäure
TMAD = N,N,N',N'-Tetramethylazodicarboxamid
CSA = Kamphersulfonsäure
NaHMDS = Natriumhexamethyldisilylazid
HRMS = hochauflösende Massenspektroskopie
HPLC = Hochleistungsflüssigchromatographie
LRMS = niedrigauflösende Massenspektroskopie
nM = nanomolar
K_i = Dissoziationskonstante für Substrat/Rezeptor-Komplex
pA2= –logEC₅₀, wie in J. Hey, Eur. J. Pharmacol., (1995), Band 294, 329–335 definiert.
Ci/mmol = Curie/mmol (ein Maß für die spezifische Aktivität)
Tr = Triphenylmethyl
Tris = Tris(hydroxymethyl)aminomethan

Beispiel 1. Herstellung von 1-Trityl-4-chlormethylimidazol (2) (i) Herstellung der Verbindung (1) :
Im Handel erhältliches 4-Hydroxymethylimidazolhydrochlorid (von Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA) und Triphenylmethylchlorid wurden gemäß Literaturverfahren (Kelley, J. Med. Chem., 20 (5), 721 (1977) umgesetzt, um Verbindung (1) zu ergeben.
(ii) Herstellung der Verbindung (2)
Zu einer gerührten Suspension der Verbindung (1) (3,15 g, 9,16 mmol) in wasserfreiem Toluol (50 ml) bei 0°C wurden Tri ethylamin (2,7 ml, 18,3 mmol) und Thionylchlorid (1,6 g, 13 mmol) gegeben. Nachdem bei 0°C eine Stunde gerührt worden war, wurde die Mischung unter Rühren auf Eiswasser gegossen. Die Extraktion mit Ethylacetat und anschließende Konzentration von Lösungsmitteln produzierte Verbindung (2) (Schmelzpunkt 88-91°C). FABMS m/z= 359 (MH⁺).
Beispiel 2. Herstellung der Verbindung (4):
Verbindung (2) (0,3588 g, 1,0 mmol) aus Beispiel 1 und 1-[(4-Chlorphenyl)pyridin-2-yl-methyl]-piperazin (3) (0,2878 g, 1, 0 mmol) (offenbart in US-A-5 432 175) wurden in CH₂Cl₂ (2, 5 ml) gelöst. Triethylamin (0,14 ml) wurde zugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde konzentriert
und das Rohprodukt an Flash-Silika gereinigt, wobei mit 1-2 % mit Ammoniak gesättigtem Methanol:CH₂Cl₂ eluiert wurde, um die Titelverbindung (4) als weißen Schaum zu ergeben.
*Beispiel 3. Herstellung der Verbindung (5):
Verbindung (4) (0,0191 g, 0,313 mmol) aus Beispiel 2 wurde mit 0,5 N HCl (40 ml) behandelt und eine halbe Stunde unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mehrfach mit Ether gewaschen und zu einem gelben Feststoff konzentriert. Der Feststoff wurde in H₂O (10 ml) wieder aufgelöst, neutralisiert und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die Konzentration der organischen Phase zur Trockne ergab die Titelverbindung (4) als gelben Feststoff. MS(FAB) = 368 (MH⁺).
*Beispiel 4 Herstellung der Verbindung (7):
Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2, wobei durch 1-(4-Chlorbenzhydryl)piperazin (6) (von Aldrich Chemicals, 1,0 g, 3,49 mmol) ersetzt wurde, gefolgt von Detritylierung wie in Beispiel 3, wurde die Titelverbindung (7) als Feststoff erhalten.
Beispiel 5. Herstellung der Verbindung (10):
1-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)-piperazinhydrochlorid (8) (beschrieben in WO 93/12093) (0,2835 g, 1 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst. 1,0 N KOH/Methanol (1 ml) wurde zugefügt und eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 3,3-Diphenylpropionsäure (9) (Aldrich) (0,226 g, 1 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (Aldrich) (0,192 g, 1 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (Aldrich) (0,135 g, 1 mmol) wurden zugefügt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und der Rückstand in H₂O gelöst, der pH-Wert wurde auf 8 eingestellt und die wässrige Lösung mit CH₂Cl₂ extrahiert.
Die organische Phase wurden über K₂CO₃/Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie ergab die Titelverbindung (10).
Beispiel 6. Herstellung der Verbindung (11):
Verbindung (10) aus Beispiel 5 wurde mit Triphenylmethylchlorid in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1(i) beschrieben geschützt. Das resultierende Produkt (0,827 g, 1,34 mmol) wurde dann in 1,4-Dioxan (10 ml) gelöst, und zu dieser Mischung wurde dann Lithiumaluminiumhydrid (0,1 g, 2,68 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Rückflusstemperatur 4,5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Diethylether zugefügt, danach wurde tropfenweise gesättigtes wässriges Natriumsulfat zugegeben. Die Etherphase wurde aufgefangen. Kaliumcarbonat wurde zu der wässrigen Phase gegeben, die mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden kombiniert, über Kaliumcarbonat und Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie, wobei mit 0,5 %–2 % mit Ammoniak gesättigtem Methanol:CH₂Cl₂ eluiert wurde, ergab das Produkt als weißes Pulver. Dieses Produkt wurde danach mit 1 N HCl (25 ml) bei 95°C eine Stunde gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Ethy lether extrahiert, und die wässrige Phase wurde unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, konzentriert, danach aus Methanol/Ethylether umkristallisiert, um die Titelverbindung (11) als HCl-Salz zu ergeben.
*Beispiel 7 Herstellung der Verbindung (14):
(i) Herstellung der Verbindung (13)
Calciumoxid (0,12 g, 2,2 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1-[(4-Chlorphenyl)pyridin-2-yl-methyl]-piperazin (3) in DMF (3 ml) gegeben. 4-(3-Chlorpropyl)imidazol (12) (hergestellt wie von G. J. Durant et al., J. Med. Chem., 28 (10), Seiten 1414–1422, (1985) beschrieben) (0,39 g, 1 mmol) wurde zugefügt und die Mischung 5 Tage auf 65 °C erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ether verdünnt. Es wurde Celite zugefügt und die Mischung filtriert.
Das Filtrat wurde in Wasser gegossen und zwei Mal mit Ether extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Konzentration ergab einen bräunlichen Schaum, der an einer Silikagelsäule (5 % MeOH/NH₃ in CH₂Cl₂) chromatographiert wurde, um Verbindung (13) als weißen Feststoff zu ergeben. MS(FAB) = 638 (MH⁺).
(ii) Herstellung von Verbindung (14)
Verbindung (13) aus Beispiel 7(i) (0,25 g, 0,4 mmol) wurde mit 1 N HCl in MeOH (20 ml) behandelt und 2 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der weiße Niederschlag, der sich gebildet hatte, wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat gewaschen, und die wässrige Phase wurde konzentriert, um das HCl-Salz der Titelverbindung (14) als gelbes Glas zu ergeben. MS(FAB) = 396 (MH⁺).
Beispiel 8. Herstellung von ω-[1-(Triphenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]-butanal (19): (i) Herstellung von 1-(Triphenylmethyl)-1H-imidazol-4-carboxaldehyd (16)
Im Handel erhältliches 4-Imidazolcarboxaldehyd (15) (von Maybridge Chemical Company, Cornwall, GB) (35,0 g, 364 mmol) wurde nach Literaturverfahren umgesetzt (Kelley, J. Med. Chem. 20 (5), 721 (1977)], um das gewünschte tritylierte Produkt (16) als schmutzigweißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 186,5–194° C. Triturierung dieses Produkts mit Ether ergab ein cremefarbenes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 195–197°C.
(ii) Herstellung von of 4-[(Z)-4-(Phenylmethoxy)-1-butenyl]-1-(triphenylmethyl)-1H-imidazol (17)
Zu einer mechanisch gerührten Lösung des Aldehyds (16) (19,65 g, 58,1 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (1 L) wurde (3-Benzyloxypropyl)triphenylphosphoniumbromid (30,02 g, 61,1 mmol) gegeben. Die resultierende Suspension wurde auf 15°C gekühlt, und danach wurde eine 1,0 M Lösung (61,4 ml, 61,4 mmol) Kalium-t-butoxid in Tetrahydrofuran im Verlauf von fünf Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert; der Filterkuchen wurde mit Tetrahydrofuran (2 × 150 ml) gewaschen; das Filtrat und die Wäschen wurden kombiniert, mit Ether (800 ml) verdünnt und erneut durch frische Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von Hexanen-Ethylacetat (3:1 bis 2:1) eluiert wurde, um die Titelverbindung (17) als blassgelbes Pulver zu erhalten, Schmelzpunkt 101–104°C. MS (FAB) 471 (MH⁺).
(iii) Herstellung von 1-(Triphenylmethyl)-1H-imidazol-4-butanol (18)
Eine Mischung des olefinischen Ethers (17) (18,27 g, 38,8 mmol) in wasserfreiem Methanol (350 ml), 1,0 M etherischer Salzsäure (38,8 ml, 38,8 mmol) und 10 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator wurde mit 48 psi 30 Minuten auf einer Parr-Schüttelapparatur hydriert. Sie wurde dann durch Celite filtriert und der Filterkuchen mit Methanol gewaschen. Die kombinierten Filtrate und Wäschen wurden konzentriert und unter Hochvakuum getrocknet, um die Titelverbindung (18) als schmutzigweißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 144–146°C.
(iv) Herstellung von ω-(1-(Triphenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]-butanal (19):
In einem trockenen Kolben, der zur Bereitstellung einer Tnertgasatmosphäre ausgerüstet war, wurde eine Lösung von Oxalylchlorid (2,18 ml, 25,0 mmol) in trockenem Dichlormethan (50 ml) hergestellt und in einem CO₂-Aceton-Bad auf –60°C abgekühlt. Eine Lösung von Dimethylsulfoxid (3,60 ml, 50,7 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 5 bis 10 Minuten zugegeben, während die Reaktionstemperatur auf –55 bis –60°C gehalten wurde. Es wurde weitere 5 Minuten bei –60°C gerührt, danach wurde eine Lösung von Verbindung (18) (8,67 g, 20,7 mol) in trockenem Dichlormethan (140 ml) im Verlauf von 15 bis 20 Minuten zugefügt, während die Reaktionstemperatur im Bereich von –55 bis –60°C gehalten wurde. Die Mischung wurde eine weitere Stunde bei –60°C gerührt, danach wurde unverdünntes Triethylamin (17,6 ml, 12,6 mmol) mit einer solchen Rate zugegeben, dass die Reaktionstemperatur auf –55 bis –60°C gehalten wurde. Die Reaktion wurde 5 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, das Kühlbad wurde entfernt und das Rühren bei Raumtemperatur 1,5 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (4 × 50 ml), danach Salzlösung (75 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein viskoses Öl zu erhalten. Wenn Triethylaminhydrochlorid blieb, wurde das restliche Öl in Diethylether (100 ml) gelöst, mit Wasser (1 × 30 ml; 2 × 10 ml), danach mit Salzlösung (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock net. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um den Titelaldehyd (19) als viskoses gelbes Öl zu erhalten, das zur weiteren Verwendung ausreichend rein war. MS(FAB) = 381 (MH⁺).
*Beispiel 9. Herstellung der Verbindung (23): (i) Herstellung der Verbindung (20)
Eine Lösung von 1-[(4-Chlorphenyl)-pyridin-2-yl-methyl]-piperazin (3) (1,44 g, 5 mmol) in trockenem Acetonitril (15 mL) wurde mit festem Kaliumcarbonat (2,07 g, 15 mmol) und 7-Bromheptannitril (von Aldrich) (0,95 g, 5 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde 20 Stunden auf 90°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Toluol (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Konzentration der Lösungsmittelschicht ergab ein Öl, das an einer Flash-Säule (5 % MeOH/NH₃ in CH₂Cl₂) gereinigt wurde, um Verbindung (20) als bräunliches Öl zu ergeben.
(ii) Herstellung von Verbindung (21)
Verbindung (20) wurde in ähnlicher Weise wie in Arch. Phar. 1996, 329, 87 beschrieben umgesetzt, um Verbindung (21) zu ergeben. MS(FAB) = 401 (MH⁺).
(iii) Herstellung von Verbindung (22)
Verbindung (21) (0,4 g, 1 mmol); der Imidazolbutyraldehyd (19) (0,38 g, 1 mmol) und 3 Å Molekularsiebe (0,8 g) wurden bei Raumtemperatur in Trifluorethanol (15 ml) 2 Stunden gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (von Aldrich) wurde zugegeben und die Reaktion 20 Stunden gerührt. Die Siebe wurden dann durch Filtration entfernt und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silikagelsäule (5 % bis 10 % MeOH/NH₃ in CH₂Cl₂) gereinigt, um Verbindung (22) als Öl zu ergeben. MS (FAB) = 765 (MH⁺).
(iv) Herstellung von Verbindung (23)
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 7 (ii) beschrieben wurde Verbindung (22) (0, 34 g, 0, 46 mmol) entschützt, um das HCl-Salz der Titelverbindung (23) zu ergeben. MS(FAB) = 523 (MH⁺).
Beispiel 10. Herstellung der Verbindung (28): (i) Herstellung der Verbindung (26)
Eine Lösung der Verbindung (24) (erhältlich von Aldrich) (2,75 g, 15 mmol), 4-Hydroxypiperidin (25) (von Aldrich) (1,52 g, 15 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (3,04 g, 16 mmol) in Toluol (50 ml) wurde unter azeotroper Entfernung des Wassers unter Verwendung einer Dean-Stark-Falls auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde, wenn sie abgeschlossen war, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 10 % NaOH, Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Konzentration ergab ein bernsteinfarbenes Öl (3,57 g), das in Ether (75 ml) gelöst und mit 1 N HCl in Ether (20 ml) behandelt wurde. Es wurde ein weißer Niederschlag gebildet, der durch Filtration aufgefangen und unter Vakuum getrocknet wurde, was Verbindung (26) als weißen Feststoff ergab. MS(CI) = 268 (MH⁺).
(ii) Herstellung von Verbindung (28)
Verbindung (26) (0, 61 g, 2 mmol) wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 9(iii) beschrieben umgesetzt, wobei durch 4-Imidazolcarboxaldehyd (27) (von Maybridge) ersetzt wurde. Das Produkt wurde 2 Stunden mit 1 N HCl in Methanol bei 60°C gerührt und danach konzentriert und mit Ethylacetat gewaschen, um das HCl-Salz der Verbindung (28) als weißen Feststoff zu ergeben. MS(FAB) = 348 (MH⁺).
Beispiel 11. Herstellung der Verbindung (31): (i) Herstellung der Verbindung (30)
Eine gerührte Suspension des Hydrochloridsalzes von 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin (29) (170 g, 1,02 Mol) und Thionylchlorid (190 ml) wurde 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt und dann konzentriert. Der feste Rückstand wurde mit Ether trituriert und filtriert, um Verbindung (30) als Hydrochloridsalz zu ergeben. MS(CI) = 149 (MH⁺).
(ii) Herstellung von Verbindung (31)
Zu einer gekühlten (Eisbad) Suspension von Natriumcarbonat (240 g, 2,86 Mol) in Wasser (800 ml) wurde portionsweise die gesamte Menge der Verbindung (30) gegeben, die aus der obigen Stufe (i) erhalten wurde, und eine Stunde gerührt. Danach wurde Di-tert.-butyldicarbonat (300 g, 1,38 Mol) in CH₂Cl₂ (1 L) zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl konzentriert, das in kaltem Hexan kristallisiert wurde, um Verbindung (31) zu ergeben. MS(FAB) = 249 (MH⁺), Schmelzpunkt 62–64°C.
Beispiel 12. Herstellung der Verbindung (36): (i) Herstellung der Verbindung (33)
Zu einer gerührten Suspension von Natriumamid [hergestellt aus metallischem Natrium (1,5 g) in flüssigem Ammoniak] in flüssigem Ammoniak (300 ml) wurde im Verlauf von 15 Minuten bei ungefähr –40°C tropfenweise eine Lösung von 2-(4-Chlorbenzyl)pyridin (32) (von Aldrich) (10,2 g, 0,05 Mol) in THF (15 ml) gegeben. Dann wurde eine Lösung von Verbindung (31) (15 g, 0, 06 Mol) in THF (50 ml) zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und im Verlauf von 18 Stunden auf Raumtemperatur er wärmen gelassen. Der Rückstand wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (50 ml) behandelt und mit Ether extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um Verbindung (33) als Sirup zu produzieren. MS(FAB) = 416 (MH⁺).
(ii) Herstellung von Verbindung (34)
Eine Lösung von Verbindung (33) (6,5 g, 0,014 Mol) in Methanol (60 ml) und 15 % HCl (wässrig) (60 ml) wurde 18 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Die Konzentration der Mischung ergab das HCl-Salz von Verbindung (34). MS(FAB) = 316 (MH⁺), Schmelzpunkt 220–230 °C.
(iii) Herstellung von Verbindung (35)
Zu einer Lösung der Verbindung (34) (1,0 g, 2,35 Mol) in Methanol (20 ml) wurde gemahlenes Natriumhydroxid (0,25 g, 6,25 mmol) gegeben, gefolgt von 2 Tropfen Essigsäure, einer Lösung von Verbindung (19) aus Beispiel 8(iv) (0,89 g, 2,3 mmol) in 1,1,1-Trifluorethanol (40 ml) und Natriumcyanborhydrid (0,11 g, 1,77 mmol). Nachdem die Mischung zwei Tage gerührt worden war, wurde sie filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 1 N Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Silikagelchromatographie gereinigt, wobei mit (1:4) Methanol:Ethylacetat eluiert wurde, um Verbindung (35) als Sirup zu ergeben. MS(CI) = 680 (MH⁺).
(iv) Herstellung von Verbindung (36)
Eine Lösung von Verbindung (35) (0,96 g, 1,41 Mol) in 15 wässriger HCl (20 ml) und Methanol (20 ml) wurde 1 Stunde auf Rückfluss erwärmt. Konzentration und anschließende Filtration und Waschen mit Ether ergab das HCl-Salz von Verbindung (36). Schmelzpunkt 225–230°C.
*Beispiel 13 Herstellung der Verbindung (39): (i) Herstellung der Verbindung (38)
Zu einer Lösung von Verbindung (34) (1,0 g, 2,35 mmol) in Methanol (15 ml) wurde gemahlenes Kaliumhydroxid (0,08 g, 1,42 mmol) gegeben, gefolgt von 4-Imidazolcarboxaldehyd (37) (von Maybridge) (0,8 g, 2,35 mmol), Magnesiumsulfat (1,0 g) und einer Lösung von Natriumcyanborhydrid (0,145 g, 2,3 mmol) in Methanol (10 ml). Nachdem die Mischung 48 Stunden gerührt worden war, wurde sie filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 0,5 N Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Der Niederschlag wurde filtriert und durch Flash-Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit 5:95 Methanol:CH₂Cl₂ eluiert wurde, um die Titelverbindung (38) als Feststoff zu ergeben. MS(FAB) = 638 (MH⁺).
(ii) Herstellung von Verbindung (39)
Verbindung (38) wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 12(iv) beschrieben umgesetzt, was das HCl-Salz von Verbindung (39) ergab. MS(CI) = 396 (MH⁺), Schmelzpunkt 220–230 °C.
Beispiel 14. Herstellung der Verbindung (45): (i) Herstellung der Verbindung (41)
Zu einer gerührten Lösung von t-Butyloxycarbonylpiperazin (40) (von Aldrich) (2,6 g, 0,014 Mol) und Verbindung (19) in 1,1,1-Trifluorethanol (60 ml) wurden 3 A Molekularsiebe (7 g) und Natriumcyanborhydrid (0,87 g, 0,014 Mol) gegeben. Nachdem die Reaktion 20 Stunden gerührt worden war, wurde sie filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Sirup konzentriert. Weitere Reinigung durch Flash-Silikagelsäulenchromatographie, wobei mit 3–10 % Methanol/Ethylacetat eluiert wurde, ergab Verbindung (41) als Glas. MS(FAB) = 551 (MH⁺).
(ii) Herstellung von Verbindung (42) :
Verbindung (41) wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 12(iv) beschrieben umgesetzt, was das HCl-Salz von Verbindung (42) ergab. MS(CI) = 209 (MH⁺), Schmelzpunkt 290–300 °C.
(iii) Herstellung von Verbindung (43)
Zu einer gerührten Suspension von Natriumamid (1,1 Mol) in flüssigem Ammoniak (1,5 L) bei ungefähr –40°C wurde 2-(4-Chlorbenzyl)pyridin (32) (von Aldrich) (203,5 g, 10 Mol) gegeben, gefolgt von Ethylbromacetat (168,0 g, 1 Mol). Die Mischung wurde gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt, als überschüssiges Ammoniak verdampfte. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Ether extrahiert. Kombinierte Etherextrakte wurden konzentriert und der Ölrückstand wurde destilliert, um Verbindung (43) als braunes Öl zu produzieren. Siedepunkt 168-180°C.
(iv) Herstellung von Verbindung (44)
Verbindung (43) (90,5 g, 0,31 Mol) und eine Lösung von Kaliumhydroxid (45 g, 0,8 Mol) in Ethanol (1,2 L) wurden 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Konzentration und Triturierung des Rückstands mit 2 % wässriger HCl (1,6 L) ergab Verbindung (44). Schmelzpunkt 179,5–180,5 °C.
(v) Herstellung von Verbindung (45)
Zu einer Suspension der Verbindung (42) (1,7 g, 5,1 mmol) in CH₂Cl₂ (60 ml) und DMF (15 ml) bei –10°C wurde N,N-Diisopropylethylamin (3,7 g, 28,7 mmol), Verbindung (44) (1,4 g, 5,35 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (von Aldrich) (0,73 g, 5,35 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (1,1 g, 5,7 mmol) gegeben. Nachdem 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Reaktion mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit 2 % NaHCO₃ und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu ei nem Öl konzentriert. Weitere Reinigung durch Flash-Silikagelsäulenchromatographie, wobei mit (90:8:0,5) CH₂Cl₂:Methanol:28 Ammoniumhydroxid eluiert wurde, ergab Verbindung (45) als Glas. MS(CI) = 452 (MH⁺).
Beispiel 15. Herstellung der Verbindung (46):
Die Herstellung von Verbindung (46) ist von N-Y. Shih et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8; 243–248 beschrieben worden.
Beispiel 16. Herstellung der Verbindung (47):
Die Herstellung von Verbindung (47) ist wie von Clitherow et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 8, 833–838, beschrieben und wurde wie in Beispiel 1 trityliert, um Verbindung (47) zu liefern.
Beispiel 17. Herstellung der Verbindung (50):
4-(1-Trityl-1H-imidazol-4-yl)-butylamin (49) (R. Wolin et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8, 2157–2162, (0,125 g, 0,9 mmol) wurde in derselben Weise wie in Beispiel 7(ii) de trityliert und mit im Handel erhältlichem Cetirizin (von Jensen Chemical Limited, London, GB) (48) (0,402 g, 0,99 mmol) in ähnlicher Weise wie in Beispiel 14(v) beschrieben umgesetzt. Das Produkt wurde in Ethylacetat
(20 ml) gelöst, danach mit 1 M HCl/Et₂O (1,26 ml) behandelt. Triturierung und Vakuumkonzentration ergab das HCl-Salz der Titelverbindung (50) als bräunliches Pulver. HRMS: (MH⁺) 510,2625/510,2636.
Beispiel 18. Herstellung der Verbindung (52): (i) : Herstellung von Verbindung (51)
Verbindung (19) (0,409 g, 1,076 mmol) und 1-[(4-Chlorphenyl)pyridin-2-yl-methyl]-piperazin (3) (0,310 g, 1,076 mmol) wurden in Methanol (20 ml) gelöst. Methansulfonsäure (69,8 Mikroliter, 1,076 mmol), Magnesiumsulfat (0,259 g, 2,15 mmol) und 3 Å Molekularsiebe (0,260 g) wurden nacheinander zugegeben und eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde eine Lösung von Natriumcyanoborhydrid in Methanol (20 ml) in einer Portion mittels Spritze zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde dann durch ein Celitekissen filtriert und zwischen CH₂Cl₂ und 1,1 M NaHCO₃ partitioniert. Die organische Phase wurde extrahiert und mit Wasser, danach mit Salzlösung gewaschen, durch Na₂SO₄ filtriert und zu einem schmutzigweißen Halbfeststoff konzentriert. Das Produkt wurde weiter durch Flash-Silikasäulenchromatographie gereinigt, wobei mit CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH (95 : 5 : 0, 5) eluiert wurde, um die Titelverbindung (51) als blassrosa Pulver zu ergeben. MS (MH⁺) = 652.
(ii) : Herstellung von Verbindung (52)
Verbindung (51) aus dem obigen Beispiel 24 (i) wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 12(iv) beschrieben detrityliert. Das Rohprodukt wurde über Silikagel chromatographiert, wobei mit CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH (92,5:7,5:0,5) eluiert wurde, um die freie Basenform der Verbindung (52) zu erhalten, die dann mit 1,0 M HCl/Ethanol behandelt wurde, um die Titelverbindung (52) als Hydrochloridsalz zu ergeben.
Beispiel 19. Herstellung von ω-[1-(Triphenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]-pentanal (56):
(i) Herstellung von (Ethoxycarbonylprop-1-yl)triphenylphosphoniumbromid (53) Br^–P⁺[(CH₂)₃CO₂C₂H₅]Ph₃
Eine Mischung aus Triphenylphosphin (24,6 g, 0,0936 Mol) und Ethyl-4-brombutyrat (von Aldrich) (14,4 ml, 0,101 Mol) wurde über einen Zeitraum von 15 bis 20 Minuten von Raumtemperatur auf 105°C erwärmt, danach wurde das Erwärmen auf 105°C 10 Minuten fortgesetzt. Die Lösung wurde abkühlen gelassen, während sie jedoch noch warm war, wurde vorsichtig Diethylether (50 ml) über einen Kühler zugegeben. Das resultierende Gummi wurde trituriert, um ein weißes Pulver zu erhalten. Ether wurde dekantiert, frischer Diethylether (50 ml) wurde zugegeben, und das Triturieren wurde 10 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, der Filterkuchen mit Diethylether gewaschen und dann Lösungsmittel unter Vakuum aus den kombinierten Filtraten und Wäschen entfernt, um eine Mischung aus Öl und Feststoffen zu erhalten. Diese Mischung wurde auf 100°C erwärmt, vorsichtig mit Diethylether (2 × 55 ml) behandelt und die oben beschriebene Sequenz aus Triturieren, Filtrieren und Konzentrieren wiederholt. Die beiden aus diesem Verfahren erhaltenen Chargen an weißen Feststoffen wurden kombiniert, mit Toluol (150 ml) trituriert, filtriert und die aufgefangenen Feststoffe mit Toluol gewaschen und unter Hoch vakuum getrocknet, um das Titelsalz (53) zu erhalten. FABMS 377 (M⁺); Schmelzpunkt 177–179 °C.
(ii) Herstellung von Ethyl-5-(1-(triphenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]-4-Z-pentenoat (54)
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde das Triphenylphosphoniumsalz (53) (14,0 g, 0,0305 Mol) zu einer gerührten Lösung von Aldehyd (16) (9,81 g, 0,029 Mol) in Tetrahydrofuran (500 ml) gegeben. Die resultierende Suspension wurde auf 0–5°C abgekühlt, 1 M Kalium-t-butoxid in Tetrahydrofuran (31 ml, 0,031 Mol) im Verlauf von 3 bis 5 Minuten zugegeben und die Mischung 20 Minuten bei 0–5°C gerührt. Celite wurde zu der Reaktionsmischung gegeben, die kurz gerührt und filtriert wurde, und der Filterkuchen wurde mit Diethylether und anschließend Dichlormethan gewaschen. Die kombinierten Filtrate und Wäschen wurden unter Vakuum konzentriert. Das restliche Öl wurde an Silikagel chromatographiert. Eluierung mit einem Gradienten von Hexanen-Ethylacetat (3:1 -> 2:1) ergab die Titelverbindung (54) als weißen Feststoff. FABMS 437 (MH⁺); Schmelzpunkt 90-92,5 °C.
(iii) Herstellung von 5-(1-(Triphenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]-4-Z-pentenal (55)
Zu einer gerührten Lösung der Esterverbindung (54) (671 mg, 1,54 mmol) in trockenem Dichlormethan (12 ml), die sich in einem Kältebad befand, wurde im Verlauf von ungefähr 4 Minuten eine 1,0 M Lösung von DIBAL-H in Toluol (3,08 ml, 3,08 mmol) gegeben, während die Reaktionstemperatur auf –55 bis –60°C gehalten wurde. Nachdem 8 bis 10 Minuten bei –58 °C gerührt worden war, wurde die Reaktion durch die Zugabe von Methanol (0,4 ml) und Wasser (6 ml) gequencht. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Der gallertartige Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration durch Celite entfernt. Der Filterkuchen wurde mit Dichlormethan gewaschen, und die kombinierten Filtrate und Wäschen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde filtriert, und Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab den Titelaldehyd (55) als weißes Pulver. FABMS 393 (MH⁺); Schmelzpunkt 117,5–120°C.
(iv) Herstellung von ω-(1-(Triphenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]-pentanal (56)
Eine Mischung des ungesättigten Aldehyds (5,42 g, 13,8 mmol) und 5 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator (0,50 g) in wasserfreiem Methanol (130 ml) wurde 30 Minuten mit 30–35 psi auf einer Parr-Schüttelapparatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Celite filtriert. Verdampfen des Filtrats unter vermindertem Druck und Trocknen des Rückstands unter Hochvakuum ergab die Titelverbindung (56) als gelbes viskoses Öl oder Glas, das für weitere Chemie ausreichend rein war. FABMS = 395 (MH⁺).
Beispiel 20. Herstellung von ω-[1-(Triphenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]-hexanal (57):
Die Titelverbindung (57) wurde in ähnlicher Weise wie in dem obigen Beispiel 19 beschrieben hergestellt, wobei das Phosphoniumsalz (53) aus Beispiel 19, Stufe (i) durch 4-Carbethoxybutyltriphenylphosphoniumbromid (von Lancester Chemicals) ersetzt wurde.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 18 beschrieben, wobei 2-[(4-Chlorphenyl)-piperidin-4-ylidenmethyl]-pyridin (58) (hergestellt gemäß John J. Piwinski et al., J. Med. Chem. 34(1) (1991) 457–461) mit dem passenden Aldehyd (aus Beispielen 8, 19 oder 20) umgesetzt wurde, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 24. Herstellung der Verbindung (61): (i) Herstellung der Verbindung (60)
Diphenyl-4-piperidinomethanol (59) (von Maybridge Chemicals) (0,500, 1,87 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethanol (8,1 ml) gelöst, und danach wurde ω-[1-(Triphenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]-pentanal (56) (0,67 g, 1,70 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bevor Natriumtriacetoxyborhydrid (0,9 g, 4,25 mmol) zugegeben wurde. Nachdem weitere 1,5 Stunden gerührt wurden, wurde die Reaktion mit Natriumbicarbonat gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde weiter durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei mit 5 % MeOH:CH₂Cl₂ eluiert wurde.
(ii) Herstellung von Verbindung (61)
Das trityl-N-geschützte Produkt (60) aus dem obigen Beispiel 24 (i) wurde mit 4 M HCl in Dioxan behandelt und 8 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel abdekantiert. Triturieren mit Diethylether und anschließende Filtration ergaben die Titelverbindung (61) als HCl-Salz. MS(CI⁺/CH4) = 385.
Allgemeines Verfahren für den H₁-Rezeptorbindungsassay:
Das verwendete Verfahren basierte auf demjenigen, das in V.T. Tran et al., "Histamine H₁ receptors identified in mammalian brain membranes with [H-3]mepyramine", Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A . 75 (1978) 6290–6294, offenbart ist
I. Gewebepräparationsprotokoll für Histamin-H₁-Rezeptorbindungsassay:

1. Die Gewebequelle war das Hirn männlicher Sprague-Dawley-Ratten. Diese wurden gestrippt und gefroren gekauft (erhältlich von Rockland Corporation, Gilbertsville, Pennsylvania, USA). Der verwendete Puffer war eiskalter 50 mM Tris-HCl, pH 7,5. (Der pH-Wert wurde bei 25°C ermittelt).
2. Die Hirne wurden auf einer Kunststoffhülle auf dem Arbeitstisch ausgebreitet und 10 bis 15 Minuten tauen gelassen. Danach wurde alles eiskalt gehalten.
3. Zwei Hirne wurden in jedes 50 ml Zentrifugenröhrchen mit rundem Boden gegeben, und es wurden 25 ml Puffer zugege ben. Dann wurden sie mit einem Polytron (von Brinkmann Instruments, Westbury, New York, USA), der mit einer FT-10-Spitze ausgestattet war, mit der Einstellung 6 30 Sekunden lang aufgebrochen.
4. Das Volumen in dem Röhrchen wurde auf 45 ml gebracht und gemischt, und das Teilchenmaterial wurde mit 1000 g (3000 UpM, SS-34-Rotor) 10 Minuten zentrifugiert, um Kerne und nicht zerbrochene Zellen zu entfernen.
5. Die Pellets wurden verworfen und die Überstände 10 Minuten mit 50 000 g (20 000 UpM, SS-34-Rotor) zentrifugiert.
6. Die Hochgeschwindigkeitspellets wurden in einem Volumen Trispuffer, das dem ursprünglichen entsprach (4 ml), erneut suspendiert, die Inhalte aller Röhrchen wurden zusammengegeben und eine Probe für den BCA-Proteinassay entnommen. Das Material wurde aufgeteilt, 45 ml pro Röhrchen mit Rundboden, und die Resuspension wurde erneut zentrifugiert. Die Ausbeute an Protein betrug ungefähr 20 mg/Hirn, so dass es etwa 40 mg Protein pro Röhrchen war.
7. Die Pellets wurden bei –80°C eingefroren.

II. H₁-Histaminrezeptorbindungsassay:
Materialien: 96-Mulden-Tiefmuldenpolypropylenplatten, [³H]-Pyrilamin, 20–30 Ci/mmol von DuPont NEN Life Science Products, Boston, Massachusetts, USA), Chlorpheniraminmaleat (von Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey, USA) als Standard, gelagert als gefrorene 10^–5, 10^–6 10^–7, 10^–8 M Lösungen.

1. Die Verbindungen für den Assay wurden unabhängig durch Vortexieren oder, falls erforderlich, durch Ultraschallbehandlung mit 1 mg/ml DMSO solubilisiert. Die erste Verdünnung, 100-fach, erfolgte in 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, bei Raumtemperatur. Die drei oder vier nachfolgenden 10-fachen seriellen Ver dünnungen erfolgten in 1 % DMSO/50 mM Tris-HCl, pH 7,5. Arzneimittellösungen und Assayplatten wurden während des Verlaufs des Assayaufbaus auf Raumtemperatur gehalten.
2. Testverbindungen wurden bei vier oder fünf Konzentrationen untersucht: 1, 0,1, 0,01, 0,001 und 0,0001 μg/ml. Zwanzig μl Arzneimittellösung wurden in jede der drei Mulden pipettiert. Ein Chlorpheniraminmaleatstandard wurde bei 10^–9 bis 10^–6 M untersucht, wobei 20 μl von jeder der entsprechenden Lösungen als Dreifachproben in Mulden pipettiert wurden. Die gesamte und unspezifische Bindung (10^–6 M Chlorpheniraminmaleat) wurde mindestens als Vierfachversuch ermittelt. Für die Gesamtbindung wurden 20 μl Puffer pipettiert, und für die unspezifische Bindung wurden 20 μl 10^–5 M Chlorpheniraminmaleat in jede Mulde pipettiert.
3. [³H]Pyrilamin wurde ungefähr 2000-fach mit eiskaltem mM Tris-HCl, pH 7,5 (auf eine Arbeitskonzentration von 20–25 nM) verdünnt und auf Eis gegeben.
4. Ein gefrorenes Gewebepellet wurde in einem Wasserbad mit 25°C aufgetaut, erneut in 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, in 1,7–2 mg/ml durch kurzes Aufbrechen auf dem Polytron suspendiert und auf Eis gegeben.
5. Zwanzig μl von verdünntem [³H]Pyrilamin wurden in jede Mulde gegeben.
6. 150 μl Gewebesuspension wurden in jede Mulde gegeben.
7. Der obere Bereich der Platte wurde abgedeckt und sie wurde 30 Minuten in ein Schüttelwasserbad mit 25°C (etwa 60 Oszillationen/Minute) gegeben.
8. Die Proben wurden mit einem Tomtec Mach 2 Ernter (erhältlich von Tomtec Corporation, Orange, Connecticut, USA) durch eine GF/B-Filtermatte (von Wallac, Inc., Gaithersburg, Maryland, USA) filtriert, die in 0,3 % Polyethylenimin vorge weicht war. Jede Probe wurde drei Mal mit eiskaltem 50 mM Tris-HCl; pH 7,5, gewaschen, 20 Sekunden auf der Tomtec getrocknet und 3–4 Minuten in einem Mikrowellenofen auf einem Papierhandtuch getrocknet. Der Filter wurde mit Wachs-Szintillationsmittel der Marke MELTILEX (von Wallac Corporation) imprägniert und mit einem Betaplate Szintillationszähler (von Wallac Corporation) gezählt.
9. Die spezifische Bindung wurde als Unterschied zwischen gesamter und unspezifischer Bindung bestimmt. Die prozentuale Inhibierung in Gegenwart von Inhibitor oder Standard wurde mit der folgenden Formel bestimmt:

[1-(Probenbindung-unspezifische Bindung)/spezifische Bindung] × 100

Bei Verbindungen, die mehr als 50 % bei 1 μg/ml inhibieren, wurde der IC₅₀-Wert aus Näherungskonzentrationen interpoliert. Der Wert wurde unter Verwendung des Formelgewichts der Verbindung in einen Wert in nM umgerechnet, und der K_i-Wert wurde unter Verwendung der Gleichung von Cheng und Prusoff berechnet: (K_i=IC₅₀/(1+[L]/K_D), (Y-C. Cheng und W. H. Prusoff, "Relationship between the inhibitory constant (K_i) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (IC₅₀) of an enzymatic reaction", Biochem. Pharmacol. 22 (1973) 3099–3108]. Ein niedriger Wert von K_i zeigt größere Bindungsaffinität.
Allgemeines Verfahren für den H₃-Rezeptorbindungsassay:
Die Quelle für die H₃-Rezeptoren in diesem Experiment war Meerschweinchenhirn. Die Tiere wogen 400–600 g. Das Hirngewebe wurde mit einer Lösung von 50 mM Tris, pH 7,5, homogenisiert. Die Endkonzentration von Gewebe in dem Homogenisierungspuffer war 10 % Gew./Vol. Die Homogenisate wurden mit 1000 g 10 Minuten zentrifugiert, um Gewebeklumpen und Trümmer zu entfernen. Die resultierenden Überstände wurden dann mit 50 000 g 20 Minuten zentrifugiert, um die Membranen zu sedimentieren, die danach drei Mal in Homogenisierungspuffer gewaschen wurden (50 000 g für jeweils 20 Minuten). Die Membranen wurden gefroren und bis zum Gebrauch bei –70°C gelagert.
Alle zu testenden Verbindungen wurden in DMSO gelöst und danach mit dem Bindungspuffer (50 mM Tris, pH 7,5) mit 0,1 DMSO verdünnt, so dass die Endkonzentration 2 μg/ml betrug. Dann wurden den Reaktionsröhrchen Membranen zugefügt (400 μg Protein). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 3 nM [³H]R-α-Methylhistamin (8,8 Ci/mmol) oder 3 nM [³H]N^α-Methylhistamin (80 Ci/mmol) gestartet und unter Inkubation bei 30°C 30 Minuten fortgesetzt. Gebundener Ligand wurde durch Filtration von ungebundenem Ligand getrennt, und die Menge an radioaktivem Ligand, der an die Membranen gebunden war, wurde durch Flüssigszintillationsspektrometrie quantifiziert. Alle Inkubationen wurden doppelt durchgeführt, und die Standardabweichung war immer weniger als 10 %. Verbindungen, die mehr als 70 % der spezifischen Bindung von radioaktivem Liganden an den Rezeptor inhibierten, wurden seriell verdünnt, um den K_i (nM) zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 für das HCl-Salz der gezeigten Verbindungen angegeben.
Tabelle 1
Aus diesen Testergebnissen und dem Hintergrundwissen über die Verbindungen, die in den Druckschriften in dem Abschnitt "Hintergrund der Erfindung" beschrieben sind, ist dem Fachmann klar, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Entzündung, Allergie, Erkrankungen des GI-Trakts, kardiovaskulärer Erkrankung, Störungen des zentralen Nervensystems und bereits genannten ähnlichen Erkrankungen nützlich sind.

Claims

Verbindung ausgewählt aus Verbindungen mit nachfolgend aufgeführten Strukturen, oder Enantiomere, Stereoisomere und Tautomere der Verbindungen, oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate davon:
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Verbindung nach Anspruch 1 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2 zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen der Luftwege und von gastrointestinalen Störungen bei einem Säuger als Patienten.