HU213104B - Process for producing 4-methyl-2-imidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing 4-methyl-2-imidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU213104B HU213104B HU9202008A HU9202008A HU213104B HU 213104 B HU213104 B HU 213104B HU 9202008 A HU9202008 A HU 9202008A HU 9202008 A HU9202008 A HU 9202008A HU 213104 B HU213104 B HU 213104B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- phenyl
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű 2-imidazolinon-származékok - ahol a képletben Z jelentése >C=O vagy >CH-OH-csoport; X n értéke 1 vagy 2; R1 és R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt hexametilénimin-gyűrűt, fenil-, halogén-fe- R, 213 104 B A leírás terjedelme: 6 oldal (ezen belül 1 lap ábra)The present invention relates to a novel 2-imidazolinone derivative of formula (I) wherein Z is> C = O or> CH-OH; X is 1 or 2; R1 and R2, together with the nitrogen atom to which they are attached, a hexamethyleneimine ring, phenyl, halo-fluoro, 213 104 B Scope of the description: 6 pages (including 1 sheet)
Description
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek agyi vérkeringést javító és antihypoxiás hatásúak.The compounds of the present invention are cerebrovascular and antihypoxic.
nil-, benzil-, difenil-metil- és 2-pirimidinil-csoporttal szubsztituált piperazingyűrűt, vagy fenil- vagy halogén-fenil-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- vagy piperidingyűrűt képez, azzal a megkötéssel, ha Z jelentése >C=O-csoport és n értéke 1, akkor Rj és R2 jelentése a hozzájuk kapA találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 2imidazolinon-származékok - ahol a képletben Z jelentése >C=O vagy >CH-OH-csoport; n értéke 1 vagy 2;forming a piperazine ring substituted with a nyl, benzyl, diphenylmethyl and 2-pyrimidinyl group or a 1,2,3,6-tetrahydropyridine or piperidine ring substituted with a phenyl or halophenyl group, provided that Z is > C = O and n is 1, Ri and R2 are the subject of the hoe associated invention (I) 2imidazolinon derivatives of formula - wherein Z is> C = O or>CH-OH; n is 1 or 2;
Rj és R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt hexametilénimin-gyűrűt, fenil-, halogén-fenil-, benzil-, difenil-metil- és 2-pirimidinil-csoporttal szubsztituált piperazingyűrűt, vagy fenil- vagy halogén-fenil-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- vagy piperidingyűrűt képez, azzal a megkötéssel, ha Z jelentése >C=O-csoport és n értéke 1, akkor R, és R2 jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt benzilcsoporttal szubsztituált piperazincsoporttól eltérő és savaddíciós sói, valamint az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, főként az agyi vérkeringést javító és antihipoxiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására.R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a hexamethylenimine ring, a piperazine ring substituted by phenyl, halophenyl, benzyl, diphenylmethyl and 2-pyrimidinyl, or a phenyl or halophenyl group substituted by 1,2 , 3,6-tetrahydropyridine or piperidine ring, with the proviso that when Z is> C = O and n is 1 then R 1 and R 2, together with the nitrogen atom to which they are attached, are other than the piperazine and the acid addition salts thereof; for the preparation of pharmaceutical compositions containing these compounds as active ingredients, mainly for improving cerebral circulation and having anti-hypoxic activity.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak az agyi vérkeringés javítására, antihipoxiás állapotok kivédésére és az antihipoxia által okozott memória zavarok befolyásolására.The compounds of the present invention are useful for improving cerebral blood flow, preventing antihypoxic conditions, and controlling memory disorders caused by antihypoxia.
Az (I) általános képletű vegyületek az irodalomban nem ismertek. Mindössze egynéhány 5-metil-2-imidazolinon-4-il-3-(4-benzil-piperazin)-származékról van olyan adat [lásd: C. A. 110, 23 790 m (1989)], hogy pozitív inotróp hatást mutatnak.Compounds of formula I are not known in the literature. Only a few 5-methyl-2-imidazolinon-4-yl-3- (4-benzylpiperazine) derivatives have been reported (see C.A. 110, 23,790m (1989)) to have a positive inotropic effect.
A találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletű 2-imidazolinon-származékokatIn the process of the invention, the 2-imidazolinone derivatives of the formula I are used
- ahol a képletben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott - úgy állítjuk elő, hogywherein the substituents have the meanings given above, are prepared by:
a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol a képletben n értéke 1 vagy 2, X jelentése halogénatom egy Rj-NH-R2 általános képletű aminnal - ahola) a compound of formula II wherein n is 1 or 2, X is halogen with an amine of formula R 1 -NH-R 2
Rí és R2 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagyRi and R2 are as defined above - are reacted, or
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol Z, R, és R2 jelentése a fenti és n értéke 2, egy (ΠΙ) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése metilcsoport - Ri-NH-R2 általános képletű aminnal ahol Rj és R2 jelentése a fenti - és paraformaldehiddel reakcióba viszünk vagyb) for the preparation of a compound of formula I wherein Z, R 1 and R 2 are as defined above and n is 2, a compound of formula ΠΙ wherein R is methyl: with an amine of formula R 1 -NH-R 2 R 1 and R 2 are as defined above and are reacted with paraformaldehyde
c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képviselő (lb) általános képletű vegyületek - ahol a képletben n, R] és R2 jelentése a fenti - előállítására egy (la) általános képletű vegyületet - ahol a képletben n, R] és R2 jelentése a fenti - redukálunk, és kívánt esetben az a), b) vagy c) eljárással kapott (I) általános képletű 2-imidazolinon-származékokat savaddíciós sóvá alakítjuk.c) for the preparation of a compound of general formula (Ib), wherein n, R 1 and R 2 are as defined above, a narrow group of compounds of formula (I) wherein n, R 1 and R 2 is as defined above, and optionally converting the 2-imidazolinone derivatives of formula (I) obtained by process a), b) or c) into an acid addition salt.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket, abban az esetben, ha Z >C=O-csoportot jelent, a (Π) képletű halogén-ketonok - ahol n értéke 1 vagy 2 és X jelentése halogénatom - és a megfelelő amin reakciójával, valamilyen szerves oldószerben savmegkötőjelenlétében állítjuk elő.According to the present invention, the compounds of formula I, when Z is C = O, are reacted with the halo ketones of formula (ahol), wherein n is 1 or 2 and X is halogen, and the corresponding amine. , in an organic solvent in the presence of an acid scavenger.
Oldószerként valamilyen apoláros oldószer, előnyösen toluol vagy dipoláris aprotikus oldószer, előnyösen metil-izobutilketon használható.The solvent may be an apolar solvent, preferably toluene or a dipolar aprotic solvent, preferably methyl isobutyl ketone.
Savmegkötőként valamely szerves bázis, előnyösen trietilamin vagy maga a reaktáns amin, illetve valamely szervetlen bázis, előnyösen kálium-karbonát alkalmazható.The acid acceptor may be an organic base, preferably triethylamine or the reactant amine itself, or an inorganic base, preferably potassium carbonate.
Savmegkötő bázis mennyisége 1-3 mólnyi lehet, attól függően, hogy a felhasznált amint bázisként vagy hidroklorid sójaként visszük be a reakcióba.The amount of the acid-binding base can be 1-3 moles, depending on whether the amine used is added as the base or as its hydrochloride salt.
A reakciót az oldószer forráspontján 2-40 óra reakcióidő alatt hajtjuk végre, keverés közben. A re25 akció lefutását vékonyréteg-kromatográfiával követjük. A képződött (I) képletű vegyületek izolálását a reakcióelegy bepárlásával, majd vizes keverés után szűréssel, illetve extrakcióval végezzük. A terméket kívánt esetben átkristályosítjuk.The reaction is carried out at the boiling point of the solvent for 2-40 hours with stirring. The progress of the re25 action was followed by thin layer chromatography. The resulting compounds of formula (I) are isolated by evaporation of the reaction mixture, followed by filtration or extraction after mixing with water. The product is recrystallized if desired.
Abban az esetben, ha a reaktáns amint alkalmazzuk savmegkötőként, a reakcióelegy bepárlása után valamely szerves oldószerből, előnyösen rövid szénláncú alkoholból, átkristályosítjuk a bepárlási maradékot.In the case where the reactant amine is used as an acid scavenger, the residue is recrystallized from an organic solvent, preferably a lower alcohol, after evaporation of the reaction mixture.
Abban az esetben, ha n = 2 és Z jelentése -C-, ||In the case where n = 2 and Z is -C-, ||
O akkor az (I) képletű vegyületek előállíthatok a (III) képletű keton és a megfelelő amin Mannich-reakciójával [Arch. Pharm., 250, 647 (1912)] is. Ez a reakció egyértelműen a karbonil-csoport mellett elhelyezkedő metil-csoporton játszódik le és nem érinti az ureido-szerkezeti részt. Ebben az esetben valamely rövid szénláncú alkoholt, előnyösen etanolt alkalmazunk oldószerként. A (II) és (III) képletű ketonokat ismert módon Friedel-Crafts-reakcióval állíthatjuk elő. [J. Am. Chem. Soc. 68, 2350 (1946)]The compounds of formula (I) can then be prepared by the Mannich reaction of the ketone of formula (III) with the corresponding amine [Arch. Pharm., 250, 647 (1912)]. This reaction clearly occurs on the methyl group adjacent to the carbonyl group and does not affect the ureido moiety. In this case, a lower alcohol, preferably ethanol, is used as the solvent. The ketones of formula (II) and (III) can be prepared in a known manner by the Friedel-Crafts reaction. [J. Chem. Soc. 68, 2350 (1946)].
A találmány szerinti (I) képletű vegyületet - abban az esetben, ha Z jelentése -CH-csoport - a megThe compound of formula (I) of the present invention, when Z is -CH, is provided
II
OH felelő ketonvegyületek bázis formájából komplex fémhidridekkel, szerves oldószerben végrehajtott redukcióval állíthatjuk elő.OH base ketones can be prepared from base metal complexes by reduction with complex metal hydrides in an organic solvent.
Szerves oldószerként valamilyen rövid szénláncú alkoholt vagy egy ilyen alkohol és acetonitril elegyét alkalmazzuk 20-50 °C közötti hőmérsékleten.The organic solvent used is a lower alcohol or a mixture of such alcohol and acetonitrile at a temperature between 20-50 ° C.
Redukálószerként előnyösen nátrium-[tetrahidrido-borát(III)]-ot alkalmazunk. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizzük. A termék izolálását a reakcióelegy vízbe öntésével, majd aztPreferably, the reducing agent is sodium tetrahydroborate (III). The progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography. Isolate the product by pouring the reaction mixture into water and then pouring it
HU 213 104 Β követő szűréssel végezzük. A terméket kívánt esetben szerves oldószerből átkristályosítjuk.HU 213 104 Β followed by filtration. The product is recrystallized from an organic solvent if desired.
Az (I) általános képletű keton vegyületek redukciója végrehajtható a Meerwein-Ponndorf-Verley-redukció [Ann. Chem., 444, 224 (1926); Angew. Chem., 39, 138 (1926)] körülményei között is, például izopropanolos közegben alumínium-izopropiláttal.The reduction of the ketone compounds of formula (I) can be accomplished by the Meerwein-Ponndorf-Verley reduction [Ann. Chem., 444, 224 (1926); Angew. Chem., 39, 138 (1926)], for example in an isopropanolic medium with aluminum isopropylate.
Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben valamilyen szerves savval, előnyösen borkősavval vagy szervetlen savval, előnyösen kénsavval, foszforsavval, sósavval reagáltatva savaddíciós sóvá alakíthatjuk.The compounds of formula (I) may be converted, if desired, into an acid addition salt by reaction with an organic acid, preferably tartaric acid or an inorganic acid, preferably sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid.
Az (I) általános képletű vegyületek szerkezetét a spektroszkópiai adatok egyértelműen igazolják.The structure of the compounds of formula I is clearly confirmed by spectroscopic data.
A találmány szerinti vegyületek biológiai hatását részletesen vizsgáltuk.The biological activity of the compounds of the invention has been studied in detail.
Az agy oxigénhiány-tűrőképességének vizsgálatára Cartheuser-módszerét [Cqnad. Physiol. Pharmacol., 66, 1389 (1988)] használtuk, miszerint a belélegzett levegőben lévő oxigén fokozatos megvonására az állat eszméletlen lesz, az agy működését jelző elektromos tevékenység (EEG) pedig izoelektromossá válik (iEEG). A modellt általában anaesthetizált (altatott) állaton használják; mérik az iEEG megjelenéséig eltelt időt (TiEEG).To study the oxygen deficiency of the brain, Cartheuser [Cqnad. Physiol. Pharmacol., 66, 1389 (1988)], whereby the animal becomes unconscious to gradually withdraw oxygen from the inhaled air and the electrical activity (EEG) of brain function becomes isoelectric (iEEG). The model is usually used on an anesthetized (anesthetized) animal; measure the time to the appearance of the iEEG (T iEEG ).
Jelen vizsgálatokban felnőtt hím, krónikus EEGvizsgálatra előkészített, a mérés idején 350-400 g súlyú, éber, szabadon mozgó Hannover-Wistar patkányokat használtunk. A vegyületeket 50 mg/kg dózisban szájon át adtuk, majd 30 perc múlva az állatokat különkülön átlátszó kamrákba zártuk. A kamrákat nitrogéngázzal áramoltattuk át (1,67 1/perc).Adult male, adult Hannover-Wistar rats weighing 350-400 g, prepared for chronic EEG, were used in these studies. The compounds were administered orally at a dose of 50 mg / kg, and after 30 minutes the animals were individually enclosed in transparent chambers. The chambers were purged with nitrogen gas (1.67 rpm).
Mértük a Tíeeg-C számoltuk a vegyületek kontrolihoz viszonyított százalékos hatását a következő formula szerint: The Thi-C was measured and the percent effect of the compounds on control was calculated using the following formula:
hatás% = [10ΓιΕΕθ/46·5-1]*100effect% = [10 ΓιΕΕθ / 46 · 5 -1] * 100
Ebben a kísérletben a cerebrovasculáris kórképekben általánosan használt ílunarizin, nimodipin és vinpocetin 16-18%-kal, míg az új, (I) általános képletű vegyületek 32-39%-kal csökkentették a TiEEG-t (1. táblázat).In this experiment, lunarizine, nimodipine and vinpocetine, commonly used in cerebrovascular disease, reduced T iEEG by 16-18%, while the new compounds of formula I reduced TIEEG by 32-39 % (Table 1).
1. táblázat. Referencia anyagok és (I) képletű vegyületek hatása a TiEEG-re a kontroll viszonyában patkányokon (N)Table 1. Effect of Reference Materials and Compounds of Formula (I) on TiEEG in Control Rat (N)
A vizsgálati eredmények alapján az (I) általános képletű vegyületek használhatók agyi érrendszeri (agyvérzés, embólia, trombózis, spazmus) és térszűkítő (daganat, haematoma, hydrocephalus) folyamatok, agyi sérülések (commotio, contusio, műtét, oedema), légzésbénulás és szívleállás agyi következményeinek kezelésére.Based on the results of the study, compounds of formula I can be used in cerebrovascular (cerebral haemorrhage, embolism, thrombosis, spasm) and constrictive (tumor, hematoma, hydrocephalus) processes, cerebral injuries (commotio, contusion, surgery, edema), respiratory paralysis and cardiac arrest. consequences.
Az (I) általános képletű vegyület napi dózisa 0,ΙΙΟ mg/testtömegkg orálisan vagy parenterálisan egyszer vagy többször adagolva.The daily dose of the compound of formula (I) is 0.1 mg / kg body weight, administered once or repeatedly, orally or parenterally.
Az (I) általános képletű hatóanyagokat a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajakat és egyebeket alkalmazhatunk.The active compounds of formula (I) may be formulated in pharmaceutical compositions with non-toxic, inert solid or liquid carriers and / or excipients suitable for parenteral or enteral administration. Suitable carriers include, for example, water, gelatine, lactose, starch, pectin, magnesium stearate, talc, vegetable oils and the like.
A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin-kapszula, pirula, kúp és más formában készíthetjük el.The active ingredient may be in the form of conventional pharmaceutical compositions, in particular solid forms such as round or square tablets, dragees, capsules such as gelatin capsules, pills, suppositories and the like.
A szilárd hatóanyag mennyisége széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték lehet. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például - szilárd készítmények esetében - komponensek szitálásával, keverésével, granulálásával és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnológiai műveleteknek, például injekció esetén sterilezésnek is, alávethetjük.The amount of solid active ingredient may vary over a wide range, preferably from about 25 mg to about 1 g. The formulations may also contain conventional pharmaceutical excipients, such as preservatives. They may be prepared by conventional techniques such as sieving, mixing, granulating and pressing components for solid formulations. The compositions may also be subjected to other conventional pharmaceutical techniques, such as sterilization in the case of injection.
A találmányt az alábbi kiviteli példákkal mutatjuk be:The invention is illustrated by the following embodiments:
1. példa l-(5-metil-2-imidazolinon-4-il)-2-hexametilén-imino-etanon-hidrogén-kloridExample 1 1- (5-Methyl-2-imidazolinon-4-yl) -2-hexamethylene-imino-ethanone hydrochloride
5,22 g (0,03 mól) 4-(klór-acetil)-5-metil-2-imidazolont és 6,15 g, 7,0 ml (0,061 mól) hexametilénimint szuszpendálunk 80 ml toluolban, majd 3 órát forraljuk. A reakció befejezése után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot 30 ml víz hozzáadása után 30 ml kloroformmal extraháljuk.5.22 g (0.03 mol) of 4- (chloroacetyl) -5-methyl-2-imidazolone and 6.15 g, 7.0 ml (0.061 mol) of hexamethyleneimine are suspended in 80 ml of toluene and refluxed for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated in vacuo and the resulting residue was added with water (30 mL) and extracted with chloroform (30 mL).
A szerves fázisokat egyesítjük, majd nátrium-szulfáttal való szárítás után sósavas etil-alkohollal pH = 2 értékig savanyítjuk. Az oldatból kapott szuszpenziót éterben eldörzsöljük. A terméket kiszűrjük és metanolból átkristályosítjuk.The organic layers were combined and acidified to pH 2 with hydrochloric acid ethyl alcohol after drying over sodium sulfate. The resulting suspension is triturated with ether. The product was filtered off and recrystallized from methanol.
Termelés: 2,5 g (30,4%) cím szerinti vegyület.Yield: 2.5 g (30.4%) of the title compound.
Olvadáspont: 261-262 ’C.Melting point: 261-262 ° C.
2. példa l-(5-metil-2-imidazolinon-4-il)-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-l-propanon-hidmkloridExample 2 1- (5-Methyl-2-imidazolinon-4-yl) -3- (4-phenylpiperazin-1-yl) -1-propanone hydrochloride
1,97 g (0,01 mól) 4-(3-klór-propionil)-5-metil-2imidazolinont 1,7 g (1,6 ml) (0,01 mól) N-fenil-piperazinnal és 1 g (1,4 ml) (0,01 mól) trietil-aminnal 50 ml toluolban elegyítünk, majd 4 órán át forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 40 ml vízben eldörzsöljük. A kapott kristályos anyagot kiszűrjük és 20 ml metanolból átkristályosítjuk.1.97 g (0.01 mol) of 4- (3-chloropropionyl) -5-methyl-2-imidazolinone with 1.7 g (1.6 ml) (0.01 mol) of N-phenylpiperazine and 1 g of 1.4 ml) (0.01 mol) in triethylamine in 50 ml toluene and refluxed for 4 hours. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was triturated with water (40 mL). The resulting crystalline material was filtered off and recrystallized from methanol (20 mL).
Termelés: 1,4 g (44,6%) cím szerinti vegyület. Olvadáspont: 217-220 ’C.Yield: 1.4 g (44.6%) of the title compound. Melting point: 217-220 ° C.
HU 213 104 Β hűtjük, az elegyet a kivált terméket kiszűqük és kevés etanollal mossuk, metanolból átkristályosítjuk.After cooling, the precipitate was filtered off and washed with a small amount of ethanol and recrystallized from methanol.
Termelés: 1,54 g (44,4%) cím szerinti vegyület.Yield: 1.54 g (44.4%) of the title compound.
Olvadáspont: 241-244 ’C.Melting point: 241-244 ° C.
3. példa ]-(5-metil-2-imidazolinon-4-il)-2-(4-fenil-l,2,3,6tetrahidropiridin -1 -il)-etanonExample 3] - (5-Methyl-2-imidazolinon-4-yl) -2- (4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) -ethanone
Az 1. és 2. példában leírtak alapján eljárva állítjuk elő a cím szerinti terméket.Following the procedure of Examples 1 and 2, the title product is obtained.
Termelés: 84,4%.Yield: 84.4%.
Olvadáspont: 225-226 ’C.Melting point: 225-226 ° C.
4. példa ]-(5-metil-2-imidazolinon-4-il)-2-[4-(4-klór-fenil)1.2.3.6- tetrahidropiridin-l-il]-etanonExample 4] - (5-methyl-2-imidazolinon-4-yl) -2- [4- (4-chlorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl] ethanone
A 3. példa szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti terméket.Example 3 gave the title product.
Termelés: 75,5%.Yield: 75.5%.
Olvadáspont: 247-250 °C.Melting point: 247-250 ° C.
5. példaExample 5
Az 1 .-4. példákban leírtak szerint eljárva az alábbi termékeket kapjuk:1-4. In the same manner as in the Examples, the following products were obtained:
l-(5-metil-2-imidazolinon-4-il)-2-[4-(difenil-metil)1 -piperazinil]-etanon Termelés: 35,9%.1- (5-methyl-2-imidazolinon-4-yl) -2- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] ethanone Yield: 35.9%.
Olvadáspont: 143-146 ’C. l-(5-metil-2-imidazolinon-4-il)-2-[4-(4-klór-fenil)piperidin-1 -il]-etanon-hidroklorid Termelés: 75,1%.Melting point: 143-146 ° C. 1- (5-methyl-2-imidazolinon-4-yl) -2- [4- (4-chlorophenyl) piperidin-1-yl] ethanone hydrochloride Yield: 75.1%.
Olvadáspont: 250 ’C, bomlik. l-(5-metil-2-imidazolinon-4-il)-2-(4-fenil-piperazinl-il)-etanon Termelés: 35,1%.Melting point: 250 'C, dec. 1- (5-Methyl-2-imidazolinon-4-yl) -2- (4-phenylpiperazin-1-yl) ethanone Yield: 35.1%.
Olvadáspont: 229-232 ’C. l-(5-metil-2-imidazolinon-4-il)-2-[4-(2-pirimidinil)piperazin- l-il]-etanon Termelés: 46,4%.Melting point: 229-232 ° C. 1- (5-Methyl-2-imidazolinon-4-yl) -2- [4- (2-pyrimidinyl) piperazin-1-yl] ethanone Yield: 46.4%.
Olvadáspont: 270 °C felett. l-(5-meti]-2-imidazolinon-4-il)-2-3-(4-benzil-piperazin1 -il)-1 -propanon-hidroklorid Termelés: 44,2%.Melting point: above 270 ° C. 1- (5-methyl] -2-imidazolinon-4-yl) -2-3- (4-benzylpiperazin-1-yl) -1-propanone hydrochloride Yield: 44.2%.
Olvadáspont: 220-221 ’C. l-(5-metil-2-imidazolinon-4-il)-2-[4-(4-fluor-fenil)-1,Melting point: 220-221 ° C. l- (5-methyl-2-imidazolinone-4-yl) -2- [4- (4-fluorophenyl) -1,
2.3.6- tetrahidropiridin-1 -il]-etanon Termelés: 91,4%.2.3.6-Tetrahydropyridin-1-yl] -ethanone Yield: 91.4%.
Olvadáspont: 240-244 ’C (b). l-(5-metil-2-imidazolinon-4-il)-3-[4-(2-pirimidinil)piperazin-1 -il]-propanon-hidrokloridMelting point: 240-244 ° C (b). 1- (5-Methyl-2-imidazolinon-4-yl) -3- [4- (2-pyrimidinyl) piperazin-1-yl] -propanone hydrochloride
Termelés: 94,1%.Yield: 94.1%.
Olvadáspont: 250-252 ’C.Melting point: 250-252 ° C.
6. példaExample 6
-(5-metil-2-imidazolinon-4-il)-3-(4-fenil-l,2,3,6tetrahidropiridin--propanon-hidroklorid 1,4 g (0,01 mól) 4-acetil-5-metil-2-imidazolinont,- (5-Methyl-2-imidazolinon-4-yl) -3- (4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-propanone hydrochloride 1.4 g (0.01 mole) of 4-acetyl-5- methyl-2-imidazolidinone,
1,95 g (0,01 mól) 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinhidrokloridot és 0,3 g (0,01 mól) paraformaldehidet forralunk 10 ml etanolban 4 órán keresztül 0,5 ml sósavas etil-alkohol jelenlétében. Az elegyhez további 0,15 g paraformaldehidet adunk, majd 2 órán át tartó forralás után újabb 0,15 g paraformaldehiddel egészítjük ki. Összesen 30 órai fonalás után 10 ’C-ra4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride (1.95 g, 0.01 mole) and paraformaldehyde (0.3 g, 0.01 mole) in boiling ethanol (10 ml) were boiled in ethyl acetate (0.5 ml) for 4 hours. presence. An additional 0.15 g of paraformaldehyde is added and after another 2 hours reflux, another 0.15 g of paraformaldehyde is added. After a total of 30 hours of threading to 10 'C
7. példa l-(5-metil-2-imidazolinon-4-il)-2-(4-fenil-l,2,3,6tetrahidropiridin-l-il)-etanolExample 7 1- (5-Methyl-2-imidazolinon-4-yl) -2- (4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) -ethanol
4,6 g (0,015 mól) l-(5-metil-2-imidazolinon-4-il)3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il)-etanont szuszpendálunk 60 ml metanolban. Kis részletekben szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,8 g nátrium-ftetrahidrido-borát(IH)]-ot, majd 20 perces keverés után újabb 0,2 g nátrium-[tetrahidrido-borát(III)]-ot. Összesen 1 órás keverés után az elegyet 150 ml vízbe öntjük, majd 10 perces keverés után a terméket kiszűqük, vízzel mossuk, metanolból átkristályosítjuk.4.6 g (0.015 mol) of 1- (5-methyl-2-imidazolinon-4-yl) 3- (4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) -ethanone are suspended in 60 ml of methanol. . Sodium petrahydroborate (1H)] (0.8 g) was added in small portions at room temperature, followed by another 0.2 g of sodium tetrahydroborate (III) after stirring for 20 minutes. After stirring for a total of 1 hour, the mixture was poured into 150 ml of water, and after stirring for 10 minutes, the product was filtered off, washed with water and recrystallized from methanol.
Termelés: 3,65 g (81,6%) cím szerinti vegyület. Olvadáspont: 187-189 ’C.Yield: 3.65 g (81.6%) of the title compound. Melting point: 187-189 ° C.
8. példaExample 8
A 7. példában leírtakkal analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:In analogy to Example 7, the following compounds were prepared:
l-(5-metil-2-imidazolinon-4-il)-2-[4-(4-fluor-fenil)1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il]-etanol1- (5-Methyl-2-imidazolinon-4-yl) -2- [4- (4-fluorophenyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl] ethanol
Termelés: 91,7%.Yield: 91.7%.
Olvadáspont: 199-202 ’C.Melting point: 199-202 ° C.
l-(5-metil-2-imidazolinon-4-il)-3-[4-(2-pirimidinil)piperazin-1 -il]-1 -propanol1- (5-methyl-2-imidazolinon-4-yl) -3- [4- (2-pyrimidinyl) piperazin-1-yl] -1-propanol
Termelés: 52,9%.Yield: 52.9%.
Olvadáspont: 195-200 ’C.Melting point: 195-200 'C.
l-(5-metil-2-imidazolinon-4-il)-3-(4-benzil-piperazin1-il)-1 -propanol1- (5-methyl-2-imidazolinon-4-yl) -3- (4-benzylpiperazin-1-yl) -1-propanol
Termelés: 27,7%.Yield: 27.7%.
Olvadáspont: 223-225 ’C.Melting point: 223-225 ° C.
l-(5-metil-2-imidazolinon-4-il)-3-(4-fenil-piperazin-lil)-l-propanoll- (5-methyl-2-imidazolinone-4-yl) -3- (4-phenyl-piperazin-l-yl) -propanol
Termelés: 62,0%.Yield: 62.0%.
Olvadáspont: 203-207 ’C.Melting point: 203-207 ° C.
l-(5-metil-2-imidazolinon-4-il)-2-[4-(4-klór-fenil)1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il]-etanol1- (5-methyl-2-imidazolinon-4-yl) -2- [4- (4-chlorophenyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl] ethanol
Termelés: 95,2%.Yield: 95.2%.
Olvadáspont: 196-203 ’C.Melting point: 196-203 ° C.
-(5-metil-2-imidazolinon-4-il)-3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il)-1 -propanol- (5-Methyl-2-imidazolinon-4-yl) -3- (4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) -1-propanol
Termelés: 82,3%.Yield: 82.3%.
Olvadáspont: 176-180 ’C.Melting point: 176-180 ° C.
-(5-metil-2-imidazolinon-4-il)-2-(4-fenil-piperidin-1 il)-etanol- (5-Methyl-2-imidazolinon-4-yl) -2- (4-phenyl-piperidin-1-yl) -ethanol
Termelés: 84,1%.Yield: 84.1%.
Olvadáspont: 208-212 ’C.Melting point: 208-212 ° C.
l-(5-metil-2-imidazolinon-4-il)-2-(4-benzil-piperazinl-il)-etanoll- (5-methyl-2-imidazolinone-4-yl) -2- (4-benzyl-piperazin-l-yl) ethanol
Termelés: 63,3%.Yield: 63.3%.
Olvadáspont: 207-211 ’C.Melting point: 207-211 ° C.
l-(5-metil-2-imidazolinon-4-il)-2-[4-(2-pirimidinil)piperazin-1 -il]-etanol1- (5-methyl-2-imidazolinon-4-yl) -2- [4- (2-pyrimidinyl) piperazin-1-yl] ethanol
Termelés: 32,9%.Yield: 32.9%.
Olvadáspont: 191-193 ’C.Melting point: 191-193 ° C.
Claims (5)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9202008A HU213104B (en) | 1992-06-17 | 1992-06-17 | Process for producing 4-methyl-2-imidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9202008A HU213104B (en) | 1992-06-17 | 1992-06-17 | Process for producing 4-methyl-2-imidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9202008D0 HU9202008D0 (en) | 1992-09-28 |
HUT64325A HUT64325A (en) | 1993-12-28 |
HU213104B true HU213104B (en) | 1997-02-28 |
Family
ID=10982058
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9202008A HU213104B (en) | 1992-06-17 | 1992-06-17 | Process for producing 4-methyl-2-imidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU213104B (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002044141A3 (en) * | 2000-09-20 | 2002-11-07 | Schering Corp | Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists |
-
1992
- 1992-06-17 HU HU9202008A patent/HU213104B/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002044141A3 (en) * | 2000-09-20 | 2002-11-07 | Schering Corp | Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU9202008D0 (en) | 1992-09-28 |
HUT64325A (en) | 1993-12-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3491093A (en) | Derivatives of 5 aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindoles | |
EP0385351B1 (en) | Nicotinic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
CH649539A5 (en) | ANTIDEPRESSIVE EFFECTIVE PIPERAZINYLALKYL-1,2,4-TRIAZOL-3-ONE. | |
US3931197A (en) | Substituted piperidine derivatives | |
EP0106462B1 (en) | Dihydropyridines | |
HU217813B (en) | Process for producing piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US4999355A (en) | Isoindolinone derivatives, processes for preparing them and medicines containing them | |
HU196195B (en) | Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds | |
US5569659A (en) | 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines | |
HU196194B (en) | Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds | |
JP2001521035A (en) | 3-Substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives, their preparation and their use | |
US4868184A (en) | Benzhydrylpiperazines pharmaceutical compositions thereof and method of use | |
EP0288575A1 (en) | Piperazine compounds and their medicinal use | |
EP1776339B1 (en) | 3-(((4-phenyl)-piperazin-1-yl)-alkyl)-3-alkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives and related compounds for the treatment of central nervous system disorders | |
HU213104B (en) | Process for producing 4-methyl-2-imidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
SK289692A3 (en) | Imidazolylmethyl-pyridine, method of preparation thereof, medicament and pharmaceutical composition containing this pyridine | |
KR20010031297A (en) | 2-Substituted 1,2-Benzisothiazole Derivatives and Their Use as Serotonin Antagonists (5-HT1A, 5-HT1B and 5-HT1D) | |
US5635521A (en) | Imidazolylmethyl-pyridines | |
NZ226502A (en) | Piperazinylmethyl-pyrrolyl (or furanyl)-alkyl piperidin-2-one derivatives and pharmaceutical compositions | |
JPS6344749B2 (en) | ||
JP2002534467A (en) | Use of 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives for prevention and treatment of cerebral ischemia | |
US5519023A (en) | New aminoalkylchromones, processes for the preparation thereof | |
EP0425282A2 (en) | Triazolo derivatives and process for their preparation | |
US5096902A (en) | Heterocyclic compounds containing nitrogen and sulfur, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
HU210827B (en) | Process for preparing 2-imino-3-heterocyclylalkyl-benzothiazoline derivates and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFD9 | Temporary prot. cancelled due to non-payment of fee | ||
DNF4 | Restoration of lapsed final protection | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |