WO2001032649A1 - Arylalkane, arylalkene und aryl-azaalkane, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Arylalkane, arylalkene und aryl-azaalkane, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

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WO2001032649A1
WO2001032649A1 PCT/EP2000/010463 EP0010463W WO0132649A1 WO 2001032649 A1 WO2001032649 A1 WO 2001032649A1 EP 0010463 W EP0010463 W EP 0010463W WO 0132649 A1 WO0132649 A1 WO 0132649A1
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groups
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dihydro
amino
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PCT/EP2000/010463
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Klaus Rudolf
Wolfgang Eberlein
Wolfhard Engel
Henri Doods
Gerhard Hallermayer
Eckhart Bauer
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Boehringer Ingelheim Pharma Kg
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to compounds of the general formula
  • R is the H 2 N group or the rest of the formula
  • Y is the carbon atom or, if Y is not linked to a hetero atom, also the nitrogen atom,
  • R 2 is a lone pair of electrons if Y represents the nitrogen atom or, if Y represents the carbon atom, the hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms,
  • R 3 and R 4 are hydrogen atoms or together an alkylene bridge with 1 to 3 carbon atoms
  • R 5 and R s are hydrogen atoms or together a one- to three-membered unbranched alkylene bridge, in which a methyl group can be replaced by a methylimmo group,
  • R N is a saturated, mono- or di-unsaturated 5- to 7-membered aza, diaza, triaza, oxaza, thiaza, thiadiaza or S, S-dioxido-thiadiaza heterocycle,
  • heterocycles mentioned above can be linked via a carbon or nitrogen atom and
  • the above-mentioned iminocarbonyl groups being replaced by a cyano group or by can contain an alkoxycarbonyl group with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part,
  • a branched or unbranched alkyl group through a phenyl, phenylmethyl, naphthyl, biphenylyl, pyridinyl, diazinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, 1, 3-0xazolyl , 1, 3-thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, 1-methylpyrazolyl, imidazolyl or 1-methylimidazolyl group may be substituted, where the substituents may be the same or different,
  • an olefinic double bond of one of the aforementioned unsaturated heterocycles with a benzene, pyridine, diazine, 1,3-oxazole, thiophene, furan, thiazole, pyrrole, N-methyl-pyrrole, chmoline, imi - can be condensed ring or N-methyl-imidazole ring,
  • Y represents the carbon atom, the hydroxyl group, a benzoylaminocarbonylamino group, an amine Nitrogen in the phenylamino group optionally substituted by an ammocarbonyl group or a phenylmethylamino group optionally substituted in the benzylamm nitrogen by an alkoxycarbonyl group,
  • Z 1 -Z 2 -Z 3 represents the divalent radical CO-CH 2 -CH 2 -CO, also the 4- [3, 4-dihydro-2 (1H) -oxochmazolin-3 -yl] - [1.4 '] bipiperidinyl-1' -yl radical,
  • Z 1 is a methylene or carbonyl group or, if Z 2 is a divalent radical of the general formula III, also a bond,
  • Z 2 one of the groups - (CH 2 ) 2 - or - (CH 2 ) 3 -,
  • a hydrogen atom bonded to a carbon atom and / or the hydrogen atom of the imino group can each be replaced by a C 3 alkyl group and the Nitrogen atoms are each linked to a carbonyl group of groups Z 1 or Z 3 ,
  • n and n independently of one another represent one of the numbers 1, 2, 3 or 4 and the nitrogen atom is linked to a carbonyl group of group Z 3 ,
  • Z 3 is the methylene or the carbonyl group
  • R is a phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, benzimidazolyl, 1, 3-dihydro-2-oxobenzimidazolyl, octahydro-9-phenanthryl or benzodioxolanyl group,
  • aromatic and heteroaromatic radicals in the carbon skeleton additionally by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by alkyl groups, by cycloalkyl groups with 3 to 8 carbon atoms, phenylalkyl groups, hydroxyl, alkoxy, phenyl, phenylalkoxy, Trifluoromethyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl, carboxy, dialkylammoalkyl, amino, aminoalkyl, alkylammo, dialkylammo, acetylamino, propionylammo, benzoyl, benzoylamino, benzoylmethylammo, 4- (dialkylammoalkyl) -1-p ⁇ perazmyl, piperidmyl -, 4- (1-P ⁇ per ⁇ dmyl) -1-p ⁇ per ⁇ dmyl-, 4- (4-methyl-l-p ⁇ peraz ⁇ --
  • hydroxy, ammo and imidazolyl groups contained in the abovementioned groups can be substituted with the protective residues familiar from peptide chemistry, preferably with the acetyl, benzyloxycarbonyl or tert.butyloxycarbonyl group,
  • a phenylalkoxycarbonyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkoxy part which is optionally substituted by a halogen atom, by a nitro or phenyl group, by one or two methoxy groups,
  • benzyloxycarbonyl for example the benzyloxycarbonyl, 2-nitro-benzyloxycarbonyl, 4-nitro-benzyloxycarbonyl, 4-methoxy-benzyloxy-carbonyl, 2-chloro-benzyloxycarbonyl, 3-chloro-benzyloxy-carbonyl, 4-chloro benzyloxycarbonyl-, 4-b ⁇ phenylyl- ⁇ , -dimethyl -benzyloxycarbonyl- or 3, 5-D ⁇ methoxy- ⁇ , ⁇ -dimethyl -benzyloxycarbonyl distr,
  • the compounds of the general formula I have valuable pharmacological properties which are based on their selective CGRP-antagonistic properties.
  • the invention further relates to medicaments containing these compounds, their use and their preparation.
  • R is the H 2 N group, provided that Z 1 and Z 3 each represent the CO group and R 1 is at least disubstituted by the H 2 N group and an additional substituent or if Z 2 contains no imino group,
  • R is a lone pair of electrons if Y represents the nitrogen atom or, if Y represents the carbon atom, the hydrogen atom or a methyl group,
  • R 3 and R 4 are hydrogen atoms or together an alkylene bridge with 2 to 3 carbon atoms
  • R is a monocyclic saturated to mono- or di-unsaturated 5- to 7-membered aza, diaza, triaza, oxaza, thiaza, thiadiaza or S, S-dioxido-thiadiaza heterocycle, containing one to two immune groups,
  • heterocycles mentioned above are linked via a carbon or nitrogen atom and
  • a carbonyl, thioxo or iminocarbonyl group or two carbonyl groups or a carbonyl group and a thioxo or iminocarbonyl group it being possible for the abovementioned iminocarbonyl groups to be substituted by a cyano group or by an alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, contain,
  • heterocycles containing two imino groups on one of the imino nitrogen atoms can be substituted by an alkanoyl, hydroxycarbonylalkyl or alkoxycarbonylalkyl group each having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl parts,
  • an olefinic double bond of one of the unsaturated heterocycles mentioned above can be condensed with a benzene, pyridine, diazine, thiophene or chmoline ring,
  • R N is not the meaning of the 2, 6-dioxo-3-phenyl - 3, 4, 5, 6-tetrahydro-lH-pyrimidin-3-yl group, which is optionally monosubstituted in the 3-position by an acyl group 2 -Oxo-l, 3,4, 5-tetrahydro-1-imidazolyl - group and the 2 (1H) -Oxo-3, 4, 5, 6-tetrahydro-l-pyrimidinyl group and
  • R 1 is no 2-alkoxy-4-amino-5-chlorophenyl, 2-alkoxy-4-amino-5-bromophenyl, 2-alkoxy-4-acetylamino-5-chlorophenyl or 2-alkoxy -4-acetylamino-5-bromophenyl group if R N is 1, 3-dihydro-2 (2H) - oxobenzimidazol-1-yl-, 1, 3-dihydro-2 (2H) -thioxobenzimi- dazol-1 -yl-, 2 (1H) -oxoquinoxalin-1-yl-, 3-oxo-2,3- dihydrobenzoxazin-4-yl, 3-oxo-2, 3,4, 5-tetrahydrobenz [f] [1, 4] oxazepin-4-yl or 2 (1H) -oxoquinolin-3-yl radical .
  • R 1 is not a 2-alkoxy-4-amino-5-bromophenyl, 2-alkoxy-4-amino-5-chlorophenyl or naphthyl group or
  • Z 2 means no N-containing radical
  • Y represents the carbon atom and Z 1 and Z 3 each represent the CO group, a benzoylaminocarbonylamino group, one optionally on the aniline nitrogen by an aminocarbonyl group and in the phenyl part at least monosubstituted phenylamino group,
  • Z 1 and Z 3 each represent the CO group and each in the rest of the general formula (II) o and p assume the value 1, one on the benzylamine nitrogen, optionally by a C ⁇ - 4 -alkoxy-carbonyl group and at least monosubstituted phenylmethylamino group in the phenyl part,
  • Z 1 -Z -Z 3 represents the divalent radical CO-CH 2 -CH 2 -CO, also the 4- [3, 4-dihydro-2 (1H) -oxochmazolm-3-yl] - [1.4 ' ] b ⁇ p ⁇ pe ⁇ dmyl-1 '-yl radical,
  • Z 1 represents the methylene or carbonyl group or, if Z 2 represents a divalent radical of the general formula III, also a bond,
  • Z 2 one of the groups - (CH 2 ) - or - (CH 2 ) 3 -,
  • n and n independently of one another are one of the numbers 1, 2 or 3 and the nitrogen atom is linked to the group Z 3 in the meaning of a carbonyl group,
  • Z 3 is the carbonyl group or, if R N is not linked via an imino group bonded adjacent to a fused aromatic or heteroaromatic ring, also the methylene group, where at least one of the groups Z 1 and Z 3 represents a carbonyl group and the sequence Z 1 -Z 2 -Z 3 is at least four-membered, and
  • R is a mono-, di- or tri-substituted phenyl group, a benzimidazolyl, 1, 3-dihydro-2-oxobenzimidazolyl, octahydro-9-phenanthryl or benzodioxolanyl group or, if Z 1 and Z 3 each represent the CO group, also represent a 1-naphthyl or 2-naphthyl group,
  • R is the H 2 N group, provided that Z 1 and Z 3 each represent the CO group and R 1 is at least disubstituted by the H 2 N group and an additional substituent or if Z 2 does not contain an imino group, or the rest of the formula
  • R is a lone pair of electrons if Y represents the nitrogen atom or, if Y represents the carbon atom, the hydrogen atom or a methyl group,
  • R 3 and R 4 are hydrogen atoms or together an alkylene bridge with 2 carbon atoms
  • R 5 and R 6 are hydrogen atoms or together an n-propylene bridge, in which the middle methylene group can be replaced by a methylimino group,
  • R is a monocyclic saturated or mono- or di-unsaturated 5-, containing one or two imino groups up to 7-membered aza, diaza, triaza, thiadiaza or S, S-dioxido-thiadiaza heterocycle,
  • heterocycles mentioned above are linked via a carbon or nitrogen atom and
  • heterocycles containing two imino groups mentioned above on one of the imino nitrogen atoms may be substituted by an acetyl, carboxymethyl or methoxycarbonylmethyl group,
  • an olefinic double bond of one of the above-mentioned unsaturated heterocycles can be condensed with a benzene, pyridine, diazine, thiophene or quinoline ring,
  • R N is not the meaning of the 2, 6-dioxo-3-phenyl - 3, 4, 5, 6-tetrahydro-lH-pyrimidin-3-yl group, which is optionally monosubstituted in the 3 position by an acyl group 2 -Oxo-l, 3, 4, 5-tetrahydro-l-imidazolyl group and the 2 (IH) -Oxo-3, 4, 5, 6-tetrahydro-l-pyrimidinyl group and
  • R 1 is no 2-alkoxy-4-amino-5-chlorophenyl, 2-alkoxy-4-amino-5-bromophenyl, 2-alkoxy-4-acetylamino-5-chlorophenyl or 2-alkoxy -4-acetylamino-5-bromophenyl group if R N is 1, 3-dihydro-2 (2H) - oxobenzimidazol-1-yl-, 1, 3-dihydro-2 (2H) -thioxobenzimi- dazol-1 -yl-, 2 (IH) oxoquinoxalin-1-yl-, 3-oxo-2, 3-di-hydrobenzoxazin-4-yl-, 3 -oxo-2, 3,4, 5-tetrahydrobenz [f] [1, 4] oxazepin-4-yl or 2 (IH) -oxoquinolin-3-yl radical,
  • R 1 is not a 2-alkoxy-4-amino-5-bromophenyl, 2-alkoxy-4-amino-5-chlorophenyl or naphthyl group or (ii) Z 2 means no N-containing radical or
  • Y represents the carbon atom and Z 1 and Z 3 each represent the CO group, a benzoylaminocarbonylamino group, one optionally on the aniline nitrogen by an aminocarbonyl group and in the phenyl part at least monosubstituted phenylamino group,
  • Z 1 and Z 3 each represent the CO group and each in the rest of the general formula (II) o and p assume the value 1, one at the benzylamine nitrogen, optionally by a tert. -Butoxycarbonyl devis and at least monosubstituted phenylmethylamino group in the phenyl part,
  • Z x -Z 2 -Z 3 represents the divalent radical CO-CH 2 -CH 2 -CO, also the 4- [3, 4-d ⁇ hydro-2 (IH) -oxoch ⁇ nazolm-3-yl] - [1.4 '] b ⁇ p ⁇ per ⁇ dmyl-1' -yl radical,
  • Z 1 represents the methylene or carbonyl group or, if Z 2 represents a divalent radical of the general formula III, also a bond,
  • Z 2 one of the groups - (CH 2 ) 2 - or - (CH 2 ) 3 -,
  • nitrogen atoms are each linked to a carbonyl group of groups Z 1 or Z 3 and the hydrogen atom of the imino group can in each case be replaced by a Cj 3 alkyl group,
  • R 1 is not an aromatic or heteroaromatic radical substituted by cycloalkyl or phenyl groups or R N is not linked via an imino group bonded in the vicinity of a fused-on benzene group, also a divalent radical of the general formula
  • n is one of the numbers 1, 2 or 3 and the nitrogen atom is linked to the group Z 3 in the meaning of a carbonyl group
  • Z 3 is the carbonyl group or, if R N is not linked via an imino group bonded adjacent to a fused aromatic or heteroaromatic ring, also the methylene group,
  • R is a monosubstituted phenyl group, a 5-benzimidazolyl, 1, 3-dihydro-2-oxobenzimidazol-5-yl, octahydro-9-phenanthryl or 5-benzodoxolanyl group or, if Z 1 and Z 3 each represent the CO group also mean a 1-naphthyl or 2-naphthyl group,
  • the aromatic and heteroaromatic radicals mentioned in the carbon skeleton additionally by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms, by cyclohexyl, hydroxyl, alkoxy groups with up to 3 carbon atoms in the alkyl part, phenyl, Trifluoromethyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbo- nyl, carboxy, amino, aminomethyl, methylamino, dirthylamino, acetylamino, 4- [3- (dimethylaminopropyl) -1-piperazinyl, piperidinyl, 4- (1-piperidinyl) - 1-piperidinyl, 4- (4-methyl-1-piperazinyl) -1-piperidinyl, 4- [4- (3-dimethylaminopropyl) -1-piperazinyl) -1-piperidinyl, nitro, cyano or triflu
  • R is the H 2 N group, provided that Z 1 and Z 3 each represent the CO group and R 1 is at least disubstituted by the H 2 N group and an additional substituent or if Z 2 contains no imino group, or the rest of the formula
  • Y is the carbon atom and o and p independently of one another the numbers 1 or 0 or
  • Y is the nitrogen atom and o and p are each the number 1, 2
  • R em is a lone pair of electrons if Y represents the nitrogen atom or, if Y represents the carbon atom, the hydrogen atom or the methyl group,
  • R 3 and R 4 are hydrogen atoms or together an ethylene bridge
  • R 5 and R 6 are hydrogen atoms or together a -CH 2 -N (CH 3 ) -CH 2 bridge,
  • R is a 3,4-dihydro-2 (IH) -oxochmazolm-3-yl-, 3,4-dihydro-2 (IH) -oxochmazolm-1-yl-, 1,3-dihydro-4-phenyl-2H- 2-oxo ⁇ m ⁇ dazol-l-yl-, 3, 4-d ⁇ hydro-2 (IH) -oxopyri- do [2, 3-d] py ⁇ m ⁇ dm-3-yl-, 4-phenyl -1, 3, 4, 5-tetrahydro -2H-2- oxo ⁇ m ⁇ dazol-1-yl-, 1, 3-D ⁇ hydro-5-methyl-4-phenyl-2H-2-oxo ⁇ m ⁇ dazol-1-yl-, 3, 4-D ⁇ hydro-2 (IH) -oxothieno [ 3, 4-d] py ⁇ - m ⁇ dm-3 -yl-, 1, 3-d ⁇ hydro-4- (3 -thienyl
  • R 1 is not 2-alkoxy-4-amino-5-chlorophenyl-, 2-alkoxy- 4-amino-5-bromophenyl-, 2-alkoxy-4-acetylamino-5-chlorophenyl- or 2-alkoxy-4 represents acetylamino-5-bromophenyl group, also a 1,3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol-1-yl or 2 (IH) -oxoquinolm-3-yl group,
  • R 1 is not a 2-alkoxy-4-amino-5-bromophenyl, 2-alkoxy-4-amino-5-chlorophenyl or naphthyl group or
  • Y represents the carbon atom and Z 1 and Z 3 each represent the CO group, a benzoylaminocarbonylamino group, one optionally on the aniline nitrogen by an aminocarbonyl group and in the phenyl part at least monosubstituted phenylamino group
  • Z 1 and Z 3 each represent the CO group and in the rest of the general formula (II) o and p each assume the value 1, one optionally on the benzylamine nitrogen by a tert. -Butoxycarbonyl devis and at least monosubstituted phenylmethylamino group in the phenyl part,
  • Z 1 -Z 2 -Z 3 represents the divalent radical CO-CH 2 -CH 2 -CO, also 4- [3, 4-dihydro-2 (IH) -oxoquinazolin-3-yl] - [1.4 '] bipiperidinyl-1' -yl radical,
  • Z 1 represents the methylene or carbonyl group or, if Z 2 represents a divalent radical of the general formula III, also a bond, Z 2 one of the groups - (CH 2 ) 2 - or - (CH 2 ) 3 -,
  • R 1 is not an aromatic or heteroaromatic radical substituted by cycloalkyl or phenyl groups or R N is not linked via an imino group bonded in the vicinity of a fused-on benzene group, also a divalent radical of the general formula
  • n is one of the numbers 1, 2 or 3 and the nitrogen atom is linked to the group Z 3 in the meaning of a carbonyl group
  • Z 3 is the carbonyl group or, if R N is not linked via an imino group bonded adjacent to a fused aromatic or heteroaromatic ring, also the methylene group
  • R 1 is as defined above under the particularly preferred compounds
  • the compounds of the general formula I are prepared by methods known in principle. The following processes have proven particularly useful for the preparation of the compounds of the general formula I according to the invention:
  • Z 1 is the methylene group
  • R ' has the meanings given for R with the exception of a 4- [3,4-dihydro-2 (IH) -oxoquinazolin-3-yl] - [1.4'] bipiperidinyl-1'-yl group, with a compound of the general formula
  • X represents a leaving group, for example a halogen atom, such as the chlorine, bromine or iodine atom, an alkylsulfonyloxy group having 1 to 10 carbon atoms in the alkyl part, one optionally by chlorine or bromine atoms, by methyl or nitro groups mono-, di- or trisubstituted phenylsulfonyloxy or naphthylsulfonyloxy group, where the substituents can be the same or different.
  • halogen atom such as the chlorine, bromine or iodine atom
  • an alkylsulfonyloxy group having 1 to 10 carbon atoms in the alkyl part one optionally by chlorine or bromine atoms, by methyl or nitro groups mono-, di- or trisubstituted phenylsulfonyloxy or naphthylsulfonyloxy group, where the substituents can be the same or different.
  • auxiliary bases come alkali and alkaline earth metal hydroxides, for example sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, but preferably alkali metal carbonates, e.g.
  • alkali metal acetates for example sodium or potassium acetate
  • tertiary amines for example pyridine, 2, 4, 6-trimethylpyridine, quinoline, triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, N-ethyl-dicyclohexylamine , 1,4-diaza-bicyclo [2, 2, 2] octane or 1, 8-diazabicyclo [5, 4, 0] undec-7-ene, but preferably solvent, for example dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane dipolar, aprotic solvents, for example acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, methyl isobutyl ketone or mixtures thereof; alkali or alkaline earth Potash hydroxides, alkali carbonates or acetate
  • Z 1 is the carbonyl group
  • Z 2 is one of the groups - (CH 2 ) 2 - or
  • Z 3 represents the methylene or the carbonyl group:
  • R 1 is defined as mentioned at the beginning
  • Z 2 one of the groups - (CH 2 ) 2 - or - (CH 2 ) 3 -, in which a
  • Hydrogen atom can be replaced by a C 3 alkyl or a hydroxy group, one of the groups -CH 2 -NH- or - (CH 2 ) 2 -NH-, in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom and / or the hydrogen atom of the imino group each with a C ! _ 3 alkyl group can be replaced, or the group
  • R has the meanings mentioned above.
  • the coupling is preferably carried out using methods known from peptide chemistry (see, for example, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. 15/2), for example carbodiimides, such as. B. dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC) or ethyl (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, O- (1H-benzotriazol-1-yl) -N, NN ', N' - tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU) or borate (TBTU) or 1H-benzotriazol-1-yl-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) can be used.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DI diisopropylcarbodiimide
  • the couplings are normally made with equimolar proportions of the coupling components and of the coupling reagent in solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP) or mixtures of these and at temperatures between -30 and + 30 ° C, preferably -20 and + 20 ° C, carried out.
  • solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP) or mixtures of these and at temperatures between -30 and + 30 ° C, preferably -20 and + 20 ° C, carried out.
  • DIEA N-ethyl-diisopropylamine
  • the mixed anhydride is obtained from the to be coupled, optionally N 2 -protected ⁇ -amino acid and the carbonic acid monoisobutyl ester
  • the preparation of this mixed anhydride and the coupling with amines is carried out in the emtopf process, using the solvents mentioned above and in Temperatures between -20 and + 20 ° C, preferably 0 and + 20 ° C.
  • Z 1 is the carbonyl group
  • Z 2 is one of the groups - (CH 2 ) 2 - or - (CH 2 ) 3 -, in which a hydrogen atom can be replaced by a Ci 3 alkyl or a hydroxy group
  • one of the groups -CH 2 -NH- or - (CH 2 ) 2 -NH- in which em hydrogen atom bonded to a carbon atom and / or the hydrogen atom of the imino group can each be replaced by a Ci 3 alkyl group
  • the group -CH CH-
  • Z 3 represents a methylene or carbonyl group:
  • a halogen atom such as the chlorine, bromine or iodine atom
  • an alkylsulfonyloxy group with 1 to 10 carbon atoms in the alkyl part one optionally substituted by chlorine or bromine atoms, by methyl or nitro groups by mono-, di- or tri-substituted phenylsulfo nyloxy or naphthylsulfonyloxy group, where the substituents may be the same or different, an 1H-imidazol-1-yl, an 1H-pyrazol-1-yl, optionally 1 or 2 methyl groups in the carbon skeleton, a 1H-1,2, 4-triazol-l-yl-, 1H-1, 2, 3-triazol-l-yl-, 1H-1, 2, 3, 4-tetrazol-1-yl-, a vinyl, propargyl, p-Nitrophenyl-, 2,4-dinitrophenyl-,
  • R is defined as mentioned at the beginning.
  • the reaction is carried out under Schotten-Baumann or Einhorn conditions, that is, the components are in the presence of at least one equivalent of an auxiliary base at temperatures between -50 ° C and + 120 ° C, preferably -10 ° C and + 30 ° C, and optionally reacted in the presence of solvents.
  • auxiliary bases are preferably alkali and alkaline earth metal hydroxides, for example sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, alkali metal carbonates, for. B.
  • alkali acetates for example sodium or potassium acetate
  • tertiary amines for example pyridine, 2, 4, 6-trimethylpyridine, quinoline, triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, N-ethyl-dicyclohexylamine, 1 , 4-di-azabicyclo [2, 2, 2] octane or 1, 8-diazabicyclo [5, 4, 0] undec-7-ene, as solvents, for example dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, Dimethylacetamide, N-methyl-pyrrolidone, or mixtures thereof; If alkali or alkaline earth metal hydroxides, alkali carbonates or acetates are used as auxiliary bases, water can also be added to the reaction mixture as cosolvent.
  • Z 1 and Z 3 each represent the carbonyl group and Z 2 the group - (CH 2 ) 2 -:
  • R-CO-CH CH-CO-R 1 (I ')
  • R and R 1 are defined as mentioned at the beginning.
  • Catalytic hydrogenation can be achieved with both heterogeneous and homogeneous catalysts.
  • heterogeneous catalysts those of metals of the 8th subgroup of the periodic table are preferred, e.g. B. Raney nickel (R-Ni), palladium on charcoal, nickel reduced with sodium borohydride or nickel boride (Paul, Buisson and Joseph, Ind. Eng. Chem. 44, 1006 (1952); Brown, JCS Chem. Commun. 1969 , 952, J. Org. Chem. 35, 1900 (1973); Brown and Ahuja, J. Org. Chem. 38, 2226 (1973), JCS Chem. Commun.
  • Both the catalyst and the required hydrogen can be generated in situ, for example by treating hexachloroplatinic (IV) acid or rhodium (IH9 chloride with sodium borohydride (Brown and Sivasankaran, J. Am. Chem. Soc. 84: 2828 (1962); Brown and Brown, J. Am. Chem. Soc. 84, 1494, 1495, 2829 (1962), J. Org. Chem. 31, 3989 (1966); Brown, Sivasankaran and Brown, J. Org. Chem. 28, 214 (1963)).
  • Particularly suitable solvents for the catalytic hydrogenations in question are ethanol, methanol, ethyl acetate, 1,4-dioxane, acetic acid, insofar as it is miscible, also with the addition of water, and mixtures of these solvents.
  • Z 1 is a methylene or carbonyl group or, if Z 2 is a divalent radical of the general formula III, also a bond,
  • Z 2 is one of the groups -CH 2 -NH- or - (CH 2 ) 2 -NH-, in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom or / and that
  • Hydrogen atom of the imino group can in each case be replaced by a C 3 alkyl group, or a divalent radical of the general formula
  • Z 3 represent the carbonyl group, mean:
  • R 1 is as defined at the outset
  • R is defined as mentioned at the beginning
  • Z 1 is a methylene or carbonyl group or, if Z 2 is a divalent radical of the general formula III, also a bond,
  • Z 2 is one of the groups -CH 2 -NH- or - (CH 2 ) 2 -NH-, in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom and / or the hydrogen atom of the imino group can each be replaced by a C ⁇ _ 3 alkyl group, or a divalent radical of the general formula
  • Z 3 represent the carbonyl group.
  • Coupling is preferred using methods known from peptide chemistry (see, for example, Houben-Weyl, Metho- those of Organic Chemistry, Vol. 15/2) carried out, for example carbodiimides, such as. B. dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC) or ethyl (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, 0- (IH-benzotriazol-l-yl) -N, NN ', N' -tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU) or - tetrafluoroborate (TBTU) or 1H-benzotriazol-1-yl-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) can be used.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DI diisopropylcarbodiimide
  • the couplings are normally made with equimolar proportions of the coupling components and the coupling reagent in solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP) or mixtures of these and at temperatures between - 30 and + 30 ° C, preferably -20 and + 20 ° C, carried out.
  • solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP) or mixtures of these and at temperatures between - 30 and + 30 ° C, preferably -20 and + 20 ° C, carried out.
  • DIEA N-ethyl-diisopropylamine
  • the mixed anhydride is obtained from the to be coupled, optionally N ⁇ -protected ⁇ -amino acid and the carbonic acid monoisobutyl ester.
  • the production this mixed anhydride and the coupling with amines is carried out in a one-pot process, using the abovementioned solvents and at temperatures between -20 and + 20 ° C., preferably 0 and + 20 ° C.
  • Z 1 is a methylene or carbonyl group or, if Z 2 is a divalent radical of the general formula III, also a bond,
  • Z 2 is one of the groups -CH 2 -NH- or - (CH 2 ) 2 -NH-, in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom or / and that
  • Hydrogen atom of the imino group can in each case be replaced by a C 3 alkyl group, or a divalent radical of the general formula
  • n are independently one of the numbers 1, 2, 3 or 4 and
  • Z 3 represent the carbonyl group, mean:
  • R 1 is defined as mentioned at the beginning and - 5 ⁇
  • halogen atom such as the chlorine, bromine or iodine atom
  • an alkylsulfonyloxy group having 1 to 10 carbon atoms in the alkyl part one optionally substituted by chlorine or bromine atoms, by methyl or nitro groups by methyl or nitro groups
  • Phenylsulfonyloxy or naphthylsulfonyloxy group where the substituents may be the same or different, an 1H-imidazol-1-yl, an 1H-pyrazol-1-yl, which is optionally substituted by 1 or 2 methyl groups in the carbon skeleton, a 1H-1, 2, -Triazol- 1-yl-, lH-l, 2,3-triazol-l-yl-, 1H-1, 2, 3, 4-tetrazol-l-yl-, a vinyl, propargyl, p-nitrophenyl -, 2, -Dinitrophenyl-,
  • R is defined as mentioned at the beginning
  • Z 1 is a methylene or carbonyl group or, if Z 2 is a divalent radical of the general formula III, also a bond,
  • Z 2 is one of the groups -CH 2 -NH- or - (CH 2 ) 2 -NH-, in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom and / or the hydrogen atom of the imino group can each be replaced by a C ⁇ _ 3 alkyl group, or a divalent radical of the general formula in which m and n are independently one of the numbers 1, 2, 3 or 4 and
  • Z 3 represent the carbonyl group.
  • auxiliary bases are preferably alkali and alkaline earth metal hydroxides, for example sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, alkali metal carbonates, for. B. sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, alkali acetates, e.g.
  • Sodium or potassium acetate, and also tertiary amines for example pyridine, 2, 4, 6-trimethylpyridine, quinoline, triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, N-ethyl-dicyclohexylamine, 1, 4-diazabicyclo [2, 2, 2] octane or 1, 8-Diazabicyclo [5, 4, 0] - undec-7-ene, as a solvent, for example dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-pyrrolidone or mixtures thereof; If alkali or alkaline earth metal hydroxides, alkali carbonates or acetates are used as auxiliary bases, water can also be added to the reaction mixture as cosolvent.
  • pyridine 2, 4, 6-trimethylpyridine
  • quinoline triethylamine
  • Z 1 is the carbonyl group
  • Z 2 is one of the groups -NH-CH 2 - or -NH- (CH 2 ) 2 -, in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom and / or that
  • Hydrogen atom of the imino group can in each case be replaced by a C 3 alkyl group and
  • Z 3 represents the methylene or carbonyl group:
  • X 1 is a nucleofugic group, preferably the 1H-imidazol-1-yl, 1H-1, 2, 4-triazol-1-yl, trichloromethoxy or the 2,5-dioxopyrrolidin-1-yloxy group, means
  • Z 2 is one of the groups -NH-CH 2 - or -NH- (CH 2 ) 2 -, in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom and / or the hydrogen atom of the imino group can in each case be replaced by a C ⁇ _ 3 alkyl group and Z 3 represents the methylene or carbonyl group.
  • the basically two-stage reactions are usually carried out as a one-pot process, preferably in the meadow, that in the first stage one of the two components XI or XIII with equimolar amounts of the carbonic acid derivative of the general formula XII in a suitable solvent at a lower temperature Brings reaction, then adds at least equimolar amounts of the other component XIII or XI and the reaction ended at a higher temperature.
  • the reactions with bis (trichloromethyl) carbonate are preferably carried out in the presence of at least 2 equivalents (based on bis (trichloromethyl) carbonate) of a tertiary base, for example triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, pyridine, 1,5-di- azabicyclo [4, 3, 0] non-5-ene, 1, 4-diazabicyclo [2, 2, 2] octane or 1, 8-diazabicyclo [5, 4, 0] undec-7-ene.
  • a tertiary base for example triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, pyridine, 1,5-di- azabicyclo [4, 3, 0] non-5-ene, 1, 4-diazabicyclo [2, 2, 2] octane or 1, 8-diazabicyclo [5, 4, 0] undec-7-ene.
  • Suitable solvents which should be anhydrous are, for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, 1, 3-dimethyl-2-imidazolidinone or acetonitrile when using bis- ( Trichloromethyl) carbonate as the carbonyl component, anhydrous chlorinated hydrocarbons, for example dichloromethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, are preferred.
  • the reaction temperatures for the first reaction stage are between -30 and + 25 ° C, preferably -5 and + 10 ° C, for the second reaction stage between +15 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably between + 20 ° C and + 70 ° C (see also: HA Staab and W. Rohr, "Syntheses with heterocyclic amides (azolides)", newer methods of preparative organic chemistry , Volume V, pp. 53-93, Verlag Chemie, Weinheim / Bergstr., 1967; P. Majer and RS Randad, J. Org. Chem. 59, 1937 - 1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara and H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572 (1983)).
  • Z 1 , Z 2 and Z 3 are defined as mentioned at the beginning and
  • R a and R la with the proviso that at least one of these radicals contains one or more alkoxycarbonyl groups which have the meanings given above for R and R 1 ,
  • Lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide are preferred for the alkaline saponification of the esters of the general formula (Ia); however, other alkali metal hybrids are also suitable.
  • hydroxides for example cesium hydroxide, or alkaline earth metal hydroxides, for example barium hydroxide, or also tetralkylammonium hydroxides. It is carried out in aqueous solution and advantageously with the addition of water-miscible cosolvents, preferably alcohols, such as methanol, ethanol or 2-ethoxyethanol, or ethers, such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane. Temperatures suitable for alkaline saponification are between -10 ° C.
  • dilute aqueous organic or inorganic acids e.g. B. acetic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid.
  • Z 1 , Z 2 and Z 3 are defined as mentioned at the outset, R b and R lb with the proviso that R b is represented by an acetylamino, propionylamino, cycloalkanecarbonylamino or benzoylamino group or / and R lb by an acetylamino, Propionylamino or benzoylamino group is substituted, which have the meanings given for R or R 1 .
  • the acidic hydrolysis is carried out using dilute to semi-concentrated aqueous, organic or inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, trichloroacetic acid or sulfuric acid, and in the absence or presence of cosolvents, such as methanol, ethanol, acetic acid or dioxane. Suitable temperatures are between room temperature and 100 ° C., the boiling temperature of the solvent mixture used being preferred.
  • R 1 , Z 1 , Z 2 and Z 3 are defined as mentioned at the outset and R c with the proviso that this radical contains one or two primary or secondary amino groups which are terminated by a tert. Alkoxy carbonyl group are substituted, which has the meanings given for R at the outset.
  • Acidolysis with trifluoroacetic acid is preferred, with and without inert solvents, for example dichloromethane, and preferably in the absence of water. Suitable temperatures are between -50 and + 90 ° C, preferably between 0 ° C and room temperature.
  • the acidolysis of compounds of the general formula (1c) with methanolic hydrogen chloride solution under reflux conditions has also proven successful, with However, experience has shown that an attack on carboxamide and ester functions cannot be completely ruled out, which is why the trifluoroacetic acid variant is generally the method of choice.
  • Z 1 and Z 3 each represent the carbonyl group
  • Z 2 is the group - (CH 2 ) 2 - and the radical R 1 is a phenyl group which is in the 4-position to
  • Linking point carries a tertiary amino group, otherwise can be substituted as described at the beginning:
  • R is defined as mentioned at the outset, Z 1 and Z 3 each represent the carbonyl group, Z 2 the group - (CH 2 ) 2 - and the radical R 1d represents a phenyl group which, in the 4-position relative to the point of attachment, preferably has a nucleophilically exchangeable function Fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, otherwise may be substituted as described above, mean
  • a corresponding amine for example with dimethylamine, piperidine, 1- (3-dimethylaminopropyl) piperazine, [4, l '] bi- piperidinyl, 4- (4-methyl-l-piperazinyl) piperidine or 4- [4- (3-dimethylaminopropyl) -1-piperazinyl] piperidine.
  • the reactions are carried out in excess secondary dialkylamine as solvent or using dipolar, aprotic solvents, such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or sulfolane, and at temperatures between 50 and 160 ° C., preferably 70 and 140 ° C.
  • dipolar, aprotic solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or sulfolane
  • the addition of potassium carbonate to the reaction mixture can have an advantageous effect.
  • R e with the proviso that it is mono-, di- or tri-substituted in the carbon skeleton by the carboxy group, has the meanings given for R and R 1 , Z 1 , Z 2 and Z 3 as mentioned at the outset are defined
  • ammonia or a corresponding alkylamine for example ethanolamine, or a dialkylamine, for example 1-methylpiperazine or morpholine.
  • Coupling is preferred using methods known from peptide chemistry (see, for example, Houben-Weyl, Metho- those of Organic Chemistry, Vol. 15/2) carried out, for example carbodiimides, such as. B. dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC) or ethyl (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, 0- (1H-benzotriazol-1-yl) -N, N- ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU) or tetrafluoroborate (TBTU) or 1H-benzotriazol-1-yl-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) can be used.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DI diisopropylcarbodiimide
  • the couplings are normally made with equimolar proportions of the coupling components and the coupling reagent in solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP) or mixtures of these and at temperatures between -30 and + 30 ° C, preferably -20 and + 20 ° C, carried out.
  • solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP) or mixtures of these and at temperatures between -30 and + 30 ° C, preferably -20 and + 20 ° C, carried out.
  • DIEA N-ethyl-diisopropylamine
  • the mixed anhydride is obtained from the optionally coupled N2-protected ⁇ -amino acid and the carbonic acid monoisobutyl ester.
  • the production this mixed anhydride and the coupling with amines is carried out in a one-pot process, using the abovementioned solvents and at temperatures between -20 and + 20 ° C., preferably 0 and + 20 ° C.
  • R 1 , Z 1 , Z 2 and Z 3 are defined as mentioned at the outset and the radical R f with the proviso that it is substituted in the carbon skeleton by an amino group which has the meanings given for R at the outset.
  • the aminolysis reaction is carried out in water or inert, usually polar and water-miscible solvents, for example tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, pyridine, acetic acid or dimethylformamide, or in mixtures thereof and at temperatures between 0 ° C. and 100 ° C.
  • polar and water-miscible solvents for example tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, pyridine, acetic acid or dimethylformamide, or in mixtures thereof and at temperatures between 0 ° C. and 100 ° C.
  • alcohols such as methanol or ethanol
  • R G represents the methyl, the ethyl, a cycloalkyl or phenyl group and Nu a leaving group, for example a halogen atom, such as the chlorine, bromine or iodine atom, an alkylsulfonyloxy group with 1 to 10 carbon atoms in the alkyl part, one optionally through Chlorine or bromine atoms, mono-, di- or trisubstituted phenylsulfonyloxy or naphthylsulfonyloxy group mono- or di-substituted by methyl or nitro groups, where the substituents can be the same or different, an 1H-imidazol-1-yl, optionally one with 1 or 2 methyl groups in the carbon skeleton substituted 1H-pyrazol-1-yl-, 1H-1,2,4-triazol-l-yl-, 1H-1, 2, 3-triazol-1-yl-, 1H-1, 2, 3, 4 -T
  • R 1 , Z 1 , Z 2 and Z 3 are defined as mentioned at the outset and the radical R f with the proviso that it is substituted in the carbon skeleton by an amino group which has the meanings given for R at the outset.
  • auxiliary bases are preferably alkali and alkaline earth metal hydroxides, for example sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, alkali metal carbonates, for. B. sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, alkali acetates, e.g.
  • Sodium or potassium acetate, and also tertiary amines for example pyridine, 2, 6-trimethylpyridine, quinoline, triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, N-ethyl-dicyclohexylamine, 1, 4-diazabicyclo [2, 2, 2] octane or 1 , 8-Diazabicyclo [5, 4, 0] - undec-7-enes, as solvents, for example dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-pyrrolidone or mixtures thereof; If alkali or alkaline earth metal hydroxides, alkali carbonates or acetates are used as auxiliary bases, water can also be added to the reaction mixture as cosolvent.
  • tertiary amines for example pyridine, 2, 6-trimethylpyridine, quinoline
  • R 1 , Z 1 , Z 2 and Z 3 are defined as mentioned at the outset and the radical R f with the proviso that it is substituted in the carbon skeleton by an amino group which has the meanings given for R at the outset,
  • cyanic acid which is generated in situ from alkali cyanates, for example sodium cyanate or potassium cyanate, and dilute mineral acids, such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • alkali cyanates for example sodium cyanate or potassium cyanate
  • dilute mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • the reaction is carried out in suitable, water-miscible solvents, preferably tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, and using water as the cosolvent.
  • suitable reaction temperatures are between -5 and + 50 ° C, preferably 0 and + 25 ° C.
  • R 1 , Z 1 , Z 2 and Z 3 are defined as mentioned at the outset and the radical R g with the proviso that it is substituted in the carbon skeleton by a nitrile group which has the meanings given for R at the outset.
  • Nickel and palladium catalysts have proven useful for catalysis, e.g. B. Raney nickel (R-Ni), palladium-on-charcoal and nickel or nickel boride reduced with sodium borohydride (Paul, Buisson and Joseph, Ind. Eng. Chem. 44, 1006 (1952); Brown, JCS Chem. Commun. 1969 , 952, J. Org. Chem. 35, 1900 (1973); Brown and Ahuja, J. Org. Chem. 38, 2226 (1973), JCS Chem. Commun. 1973, 553; Schreifels, Maybury and Swartz, J. Org. Chem. 46, 1263 (1981); Nakao and Fujishige, Chem. Lett.
  • Palladium catalysts are also suitable for the hydrogenation of compounds of the general formula Ig under acidic conditions, that is to say in the presence of hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid. While nickel catalysts generally require slightly elevated temperatures between 40 and 100 ° C, the hydrogenations in question with the palladium catalyst mentioned can be achieved even at room temperature.
  • Suitable hydrogen pressures are between normal pressure and 250 bar, when using palladium-carbon as catalyst, pressures up to 10 bar are preferred.
  • R is the 4- [3, 4-dihydro-2 (IH) -thioxoquinazolin-3-yl] -1-piperidinyl or the 4- [3, 4-dihydro-2 (IH) -cyaniminoquinazolin-3-yl ] - 1-piperidinyl residue is:
  • R 1 , Z 1 , Z 2 and Z 3 are defined as mentioned at the outset,
  • reaction is carried out at temperatures between 20 ° C. and + 100 ° C., preferably + 40 ° C. and + 120 ° C., and using inert solvents, for example dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, Dimethylacetamide, N-methyl-pyrolidone or mixtures thereof carried out.
  • inert solvents for example dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, Dimethylacetamide, N-methyl-pyrolidone or mixtures thereof carried out.
  • the invention includes the individual isomers as well as their mixtures.
  • the respective diastereomers can be separated due to their different physicochemical properties, e.g. by fractional crystallization from suitable solvents, by high pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably achiral stationary phases.
  • racemates which contain a basic or acidic function can also be separated via the diastereomeric, optically active salts which, when reacted with an optically active acid, for example (+) - or (-) -tartaric acid, (+) - or (- ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) -monomethyl tartrate or (+) -camphorsulfonic acid, or optically active base, for example with (R) - (+) -1-phenylethylamine, (S) - (-) -1-phenylethylamine or (S) -Brucin.
  • optically active acid for example (+) - or (-) -tartaric acid, (+) - or (- ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) -monomethyl tartrate or (+) -camphorsulfonic acid, or optically active base, for example with (R) - (+) -1-phenyle
  • the racemate of a compound of general formula I is reacted with one of the optically active acids or bases specified above in equimolar amount in a solvent and the crystalline, diastereomeric, optically active salts obtained are separated using their different solubilities.
  • This reaction can be carried out in any type of solvent as long as there is a sufficient difference. clearly show the solubility of the salts.
  • Methanol, ethanol or mixtures thereof, for example in a volume ratio of 50:50, are preferably used.
  • Each of the optically active salts is then dissolved in water, neutralized with a base, such as sodium carbonate or potassium carbonate, sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution, and the corresponding free compound is thereby obtained in the (+) or (-) form.
  • a base such as sodium carbonate or potassium carbonate, sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution
  • 4-aryl-4-oxobutanoic acids of the general formula VI can either be prepared easily by analogy with methods known from the literature or can also be obtained by catalytic hydrogenation of 4-aryl-4-oxo-2-butenoic acids, which in turn are described in German Offenlegungsschriften 2 047 806 and 2 103 749 described processes from suitable alkanophenones by condensation with Glyoxylic acid hydrate can be synthesized under acidic conditions.
  • Compounds of the general formula VII are accessible from VI in the usual way known from the literature.
  • the compounds of general formula I obtained can be converted into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids, in particular for pharmaceutical applications.
  • suitable acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, mandelic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of the formula I obtained contain an acidic function, for example a carboxy group, they can, if desired, be converted into their addition salts with inorganic or organic bases, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable addition salts.
  • bases which can be used here are sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new compounds of general formula I and their physiologically tolerable salts have CGRP-antagonistic properties and show good affinities in CGRP receptor binding studies.
  • the compounds have CGRP-antagonistic properties in the pharmacological test systems described below. The following experiments were carried out to demonstrate the affinity of compounds of the general formula I for human CGRP receptors and their antagonistic properties:
  • SK-N-MC cells are cultivated in "Dulbecco's modified Eagle Medium”. The medium of confluent cultures is removed. The cells are washed twice with PBS buffer (Gibco 041-04190 M), detached by adding PBS buffer, mixed with 0.02% EDTA, and isolated by centrifugation. After resuspension in 20 ml "Balanced Salts Solution” [BSS (in mM): NaCl 120, KC1 5.4, NaHC ⁇ 3 16.2, MgS ⁇ 4 0.8, NaHP0 4 1.0, CaCl2 1.8, D-
  • the cells are centrifuged twice at 100 ⁇ g and resuspended in BSS. After the cell number has been determined, the cells are homogenized using an Ultra-Turrax and centrifuged for 10 minutes at 3000 ⁇ g. The supernatant is discarded and the pellet in Tris buffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, pH
  • the homogenate is diluted 1:10 with assay buffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, pH 7.40) and homogenized with an Ultra-Turrax for 30 seconds.
  • 230 ul of the homogenate are for 180 minutes at room temperature with 50 pM 125 ⁇ _ ⁇ oc j 0 -ty roS yi-calcitonin gene-related peptides (Amersham) and increasing concentrations of the test substances incubated in a total volume of 250 ⁇ l.
  • the incubation is ended by rapid filtration through GF / B glass fiber filters treated with polyethyleneimine (0.1%) using a cell harvester.
  • the radioactivity bound to protein is determined using a gamma counter. The bound radioactivity is defined as non-specific binding after the presence of 1 ⁇ M human CGRP-alpha during the incubation.
  • concentration-binding curves are analyzed with the aid of a computer-aided non-linear curve fitting.
  • the compounds of general formula I show IC5Q values ⁇ 10000 nM in the test described.
  • SK-N-MC cells (1 million cells) are washed twice with 250 ⁇ l incubation buffer (Hanks' HEPES, 1 mM 3-isobutyl-l-methylxanthine,
  • Intracellular cAMP is then by adding 20 ul
  • the compounds of the general formula I show CGRP-antagonistic properties in a dose range between 10 ⁇ H to 10 ⁇ 5 M.
  • the compounds of general formula I and their salts with physiologically compatible acids or bases are therefore suitable for the acute and prophylactic treatment of headaches, in particular migraine or cluster headaches.
  • the compounds of general formula I also have a positive influence on the following diseases: non-insulin-dependent diabetes mellitus ("NIDDM”), cardiovascular diseases, morphine tolerance, skin diseases, in particular thermal and radiation-related skin damage including sunburn, inflammatory diseases, for example inflammatory joint diseases (Arthritis), inflammatory lung diseases, allergic rhinitis, asthma, diseases that are associated with excessive vasodilation and the resulting reduced tissue circulation, such as shock and sepsis.
  • NIDDM non-insulin-dependent diabetes mellitus
  • cardiovascular diseases in particular thermal and radiation-related skin damage including sunburn
  • inflammatory diseases for example inflammatory joint diseases (Arthritis), inflammatory lung diseases, allergic rhinitis, asthma, diseases that are associated with excessive vasodilation and the resulting reduced tissue circulation, such as shock and sepsis.
  • the symptoms of menopausal hot flashes of estrogen-deficient women caused by vasodilation and increased blood flow are influenced by the CGRP antagonists of the present application in a preventive and acutely therapeutic manner, this therapeutic approach being characterized by a lack of side effects before hormone substitution.
  • the compounds of the general formula I have a soothing effect on pain conditions in general. (0 -
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.001 to 30 mg / kg of body weight in the case of intravenous or subcutaneous administration, preferably 0.01 to 5 mg / kg of body weight, and 0.01 to 50 mg in the case of oral, nasal or inhalation administration / kg body weight, preferably 0.1 to 30 mg / kg body weight, each 1 to 3 times a day.
  • the compounds of general formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, in particular with those used in the treatment of migraines, with antiemetics, prokinetics, neuroleptics, antidepressants, neurokinin antagonists, anticonvulsants, histamine HI receptor antagonists, antimuscarinics, ⁇ -blockers, ⁇ -agonists and ⁇ -antagonists, ergot alkaloids, weak analgesics, non-steroidal anti-phlogistics, corticosteroids, calcium antagonists, 5-HT ⁇ p-
  • Agonists or other anti-migraine agents together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fat-containing substances such as hard fat suitable mixtures, work into conventional galenical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions, solutions, metered dose aerosols or suppositories.
  • inert conventional carriers and / or diluents e.g. with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water,
  • meloxicam for example meloxicam, ergotamine, dihydroergotamine, metoclopramide, domperidone, diphenhydramine, cyclizine, promethazine, chlorpromazine, dexamethasone, flunarizine, il -
  • Dextropropoxyphene meperidine, propranolol, nadolol, atenolol, clonidine, indoramine, carbamazepine, phenytoin, valproate, amitptptilin, lidocaine, diltiazem or sumatriptan and other 5-HT_ £ ) -, 5-HT] _B / D _ or 5-HT ⁇ p
  • Agonists such as naratriptan, zolmitriptan, avitriptan, rizatriptan and eletriptan.
  • the dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dose up to 1/1 of the normally recommended dose, for example 20 to 100 mg sumatriptan.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the general formula I as valuable auxiliaries for the production and purification (affinity chromatography) of antibodies and, after suitable radioactive labeling, for example by direct labeling with 125 Qr ⁇ er 131j or by tritiation of suitable precursors, for example by replacing halogen atoms with tritium, in RIA and ELISA assays and as diagnostic or analytical aids in neurotransmitter research.
  • Ammonia 80/20/1 v / v / v FM D dichloromethane / cyclohexane / methanol / conc.
  • TBTU 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1, 1, 3, 3-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • TsOH p-toluenesulfonic acid
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • CDT 1, 1'-carbonyldi (1,2, 4-triazole)
  • THF tetrahydrofuran
  • the aqueous phase was acidified with 1N hydrochloric acid and extracted five times with a mixture of dichloromethane and methanol (9/1 v / v).
  • the combined organic extracts were dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
  • the remaining residue was triturated with diethyl ether and suction filtered. After drying in a forced-air drying cabinet, 0.5 g (44% of theory) of colorless crystals was obtained.
  • R f 0.72 (EE / MeOH / AcOH 80/20/5 v / v / v) or 0.43 (FM D).
  • 1 capsule for powder inhalation contains: Active ingredient 1.0 mg
  • the active ingredient is ground to the grain size required for inhalants.
  • the ground active ingredient is mixed homogeneously with the milk sugar. The mixture is filled into hard gelatin capsules.
  • 1 stroke includes:
  • the active ingredient and benzalkonium chloride are dissolved in water and filled into Resp ⁇ mat ® cartridges.
  • 1 bottle contains:
  • 1 stroke includes:
  • micronized active ingredient is homogeneously suspended in the mixture of lecithm and propellant.
  • the suspension is filled in a pressure vessel with a metering valve.
  • the active ingredient and excipients are dissolved in water and filled into a suitable container.
  • composition active substance 10 mg mannitol 300 mg
  • Dissolve mannitol in water for injections Add human serum albumin; Dissolve the active ingredient while warming up; fill up to volume with Wfl; fill in vials; freeze-dry.
  • Polysorbate 80 Tween 80 20 mg
  • Dissolve polysorbate 80 and mannitol in water for injections (Wfl ' ; fill in ampoules.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) R-Z?1-Z2-Z3-R1¿ in der R, R?1 und Z1 bis Z3¿ wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere CGRP-antagonistische Eigenschaften, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel
R-Z1-Z2-Z3-R1 (I) ,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch vertragliche Salze mit anorganischen oder organischen Sauren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
R die H2N-Gruppe oder den Rest der Formel
Figure imgf000002_0001
o die Zahl 1 oder, sofern Y kein Stickstoffatom bedeutet,
Figure imgf000002_0002
p die Zahl 1 oder, sofern Y kein Stickstoffatom bedeutet, auch die Zahl 0,
Y das Kohlenstoffatom oder, sofern Y nicht mit einem Hete- roatom verknüpft ist, auch das Stickstoffatom,
R2 ein freies Elektronenpaar, wenn Y das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R3 und R4 Wasserstoffatome oder zusammen eine Alkylenbrucke mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R5 und Rs Wasserstoffatome oder zusammen eine ein- bis dreigliedrige unverzweigte Alkylenbrucke, in der eine Me- thylengruppe durch eine Methylimmogruppe ersetzt sein kann,
RN einen gesattigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza- , Thiadiaza- oder S, S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein können und
benachbart zu einem Stickstoffatom eine Carbonyl-, Thioxo- oder Iminocarbonylgruppe oder zwei Carbonyl - gruppen oder eine Carbonylgruppe und eine Thioxo- oder Iminocarbonylgruppe, wobei die vorstehend genannten Iminocarbonylgruppen durch eine Cyanogruppe oder durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein können, enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkanoyl-, Hy- droxycarbonylalkyl- oder Alkoxycarbonylalkylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, durch eine Phe- nyl-, Phenylmethyl- , Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 , 3-0xazolyl- , 1, 3-Thiazolyl- , Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazo- lyl-, Imidazolyl- oder 1 -Methylimidazolyl -Gruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
wobei zusatzlich an die oben erwähnten 5- bis 7-gliedri- gen Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine unverzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoff - atomen oder an die oben erwähnten 5- bis 7-glιedrigen gesattigten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome die Gruppe =CH-S-CH= angefugt oder
eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin-, 1,3-Oxazol-, Thiophen- , Furan- , Thiazol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol- , Chmolin-, Imi- dazol- oder N-Methyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y das Kohlenstoffatom bedeutet, die Hydroxy- gruppe, eine Benzoylaminocarbonylaminogruppe, eine am Ani- Imstickstof f gegebenenfalls durch eine Ammocarbonylgruppe substituierte Phenylammogruppe oder eine am Benzylamm- Stickstof f gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe subst ituierte Phenylmethylammogruppe ,
N wobei die in den unter R erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyrid yl-, Diazmyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 , 3 -Oxazolyl- , 1 , 3-Thιazolyl- , Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl- , Imidazolyl- oder 1-Me- thylimidazolyl -Gruppen sowie benzo- , thieno-, pyπdo-, diazmo- und chmolmokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, durch Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy- , Alkyl- thio-, Alkylsulfmyl- , Alkylsulfonyl- , Alkylsulfonyl- amino-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluormethyl- , Alk- oxycarbonyl - , Alkoxycarbonylalkyl- , Carboxy- , Carboxy- alkyl-, Dialkylammoalkyl- , Hydroxy- , Amino-, Acetyl- a o-, Propionylammo- , Cycloalkancarbonylammo- , Ben- zoyl-, Benzoylammo- , Benzoylmethylammo- , Aminocarbo- nyl-, Alkylammocarbonyl- , Dialkylammocarbonyl- , Hy- droxyalkylammocarbonyl- , (4-Morpholmyl) carbonyl- , ( 1 -Pyrrolld yl ) carbonyl - , (1 -Piperldmyl ) carbonyl - , (Hexahydro-1-aze myl) carbonyl- , (4 -Methyl -1-pιpera- zmyl) carbonyl- , [4- (1-Pιperιdmyl) piperidmyl] carbonyl-, [4- (1-Pιpeπdmyl) piperidmyl] carbonylammo- , Me- thylendioxy- , Ammocarbonylam o- , Ammocarbonylammoal- kyl-, Alkylammocarbonylammo- , Dialkylammocarbonyl - ammo-, Ammomethyl- , Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormeth- oxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsulfmyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisub- stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- , Benzoylaminocarbonylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusatzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl- , Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
und die in den vorstehend erwähnten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können,
darstellen,
oder, sofern Z1-Z2-Z3 den zweiwertigen Rest CO-CH2-CH2-CO darstellt, auch den 4- [3 , 4-Dihydro-2 (1H) -oxochmazolin-3 -yl] - [1.4'] bipiperidinyl-1 ' -yl-Rest ,
Z1 eine Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z2 einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z2 eine der Gruppen -(CH2)2- oder -(CH2)3-,
in denen ein Wasserstoffatom durch eine Cι_3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann,
eine der Gruppen -NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-(CH2)2- oder - (CH2)2-NH-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können und die Stickstoffatome jeweils mit einer Carbonylgruppe der Gruppen Z1 oder Z3 verknüpft sind,
die Gruppe -CH=CH- oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000007_0001
in der
m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 bedeuten und das Stickstoffatom mit einer Carbonylgruppe der Gruppe Z3 verknüpft ist,
Z3 die Methylen- oder die Carbonylgruppe,
wobei mindestens eine der Gruppen Z1 und Z3 eine Carbonylgruppe bedeutet, und
1
R eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Benzimidazolyl- , 1 , 3 -Dihydro-2 -oxobenzimidazolyl- , Octahydro-9-phenanthryl- oder Benzodioxolanylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerust zusatzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch Alkylgruppen, durch Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phe- nylalkylgruppen, Hydroxy- , Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluormethyl- , Alkoxycarbonylalkyl- , Carboxyalkyl- , Alkoxycarbonyl- , Carboxy- , Dialkylammoalkyl- , Ammo-, Aminoalkyl-, Alkylammo-, Dialkylammo- , Acetylamino- , Pro- pionylammo-, Benzoyl-, Benzoylamino- , Benzoylmethylammo- , 4- (Dialkylammoalkyl) -1-pιperazmyl- , Piperidmyl-, 4- (1-Pιperιdmyl) -1-pιperιdmyl- , 4- (4-Methyl-l-pιperazι- nyl) - 1 -piperidmyl - , 4- (4-Dιalkylammoalkyl-l-pιperazmyl) - 1-piperidmyl - , Nitro-, Methansulfonyloxy- , Ammocarbonyl - , Alkylammocarbonyl- , Dialkylammocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan- , Trifluormethoxy- , Trifluormethylthio- , Trifluor- methylsulfmyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylammo- gruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl- , Ammo- oder Acetylammogruppe substituiert sein können,
wobei die m den vorstehend genannten Gruppen enthaltenen Hy- droxy- , Ammo- und Imidazolylgruppen mit den aus der Peptid- chemie geläufigen Schutzresten substituiert sein können, vorzugsweise mit der Acetyl-, Benzyloxycarbonyl- oder tert.Butyl- oxycarbonyl -Gruppe ,
alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl- oder Alkylenteile, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen können und
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 10 Kohlenstoffatome umfassen können. Unter den in den vorstehenden Definitionen genannten Schutzresten sind die aus der Peptidchemie geläufigen Schutzgruppen zu verstehen, insbesondere
eine im Phenylkern gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine Nitro- oder Phenylgruppe , durch eine oder zwei Methoxy- gruppen substituierte Phenylalkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil,
beispielsweise die Benzyloxycarbonyl- , 2-Nιtro-benzyloxy- carbonyl-, 4-Nιtro-benzyloxycarbonyl- , 4-Methoxy-benzyloxy- carbonyl-, 2-Chlor-benzyloxycarbonyl- , 3-Chlor-benzyloxy- carbonyl-, 4-Chlor-benzyloxycarbonyl- , 4-Bιphenylyl- α, -dimethyl -benzyloxycarbonyl- oder 3 , 5-Dιmethoxy-α, α-di- methyl -benzyloxycarbonylgruppe ,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoff- atomen im Alkylteil,
beispielsweise die Methoxycarbonyl- , Ethoxycarbonyl - , n-Propoxycarbonyl- , Isopropoxycarbonyl- , n-Butoxycarbonyl- , 1-Methylpropoxycarbonyl- , 2 -Methylpropoxy-carbonyl- oder tert . Butyloxycarbonylgruppe ,
die Allyloxycarbonyl- , 2 , 2 , 2-Tπchlor- (1 , 1-dιmethylethoxy) carbonyl- oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl -Gruppe oder
die Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe .
Die vorliegende Erfindung betrifft Racemate, sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel I nur ein Chiralitatselement besitzen. Die Anmeldung umfaßt jedoch auch die einzelnen dia- stereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitatselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhanden ist. Von den unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen, in denen Z2 die Gruppe -CH=CH- bedeutet, werden die (E) -konfigurierten Diaste- reomeren bevorzugt .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven CGRP-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R die H2N-Gruppe, sofern Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen und R1 durch die H2N-Gruppe und einen zusatzlichen Substituenten wenigstens disubstituiert ist oder sofern Z2 keine Iminogruppe enthalt,
oder den Rest der Formel
Figure imgf000010_0001
in dem
o, p, R5, R6 und Y wie eingangs erwähnt definiert sind, 2
R ein freies Elektronenpaar, wenn Y das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 und R4 Wasserstoffatome oder zusammen eine Alkylenbrucke mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen,
N .
R einen monocyclischen, em bis zwei Immogruppen enthaltenden gesattigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S, S-Dioxido-thiadiaza- Heterocyclus ,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sind und
benachbart zu einem Stickstoffatom eine Carbonyl-, Thioxo- oder Iminocarbonylgruppe oder zwei Carbonyl - gruppen oder eine Carbonylgruppe und eine Thioxo- oder Iminocarbonylgruppe, wobei die vorstehend genannten Iminocarbonylgruppen durch eine Cyanogruppe oder durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein können, enthalten,
die vorstehend erwähnten zwei Iminogruppen enthaltenden Heterocyclen an einem der Imino-Stickstoffatome durch eine Alkanoyl-, Hydroxycarbonylalkyl- oder Alkoxycarbo- nylalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine unverzweigte Alkylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylme- thyl-, Naphthyl-, Biphenylyl- oder Thienyl -Gruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei zusatzlich an die oben erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine unverzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder an die oben erwähnten 5- bis 7- gliedrigen gesattigten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome die Gruppe =CH-S-CH= angefugt oder
eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin- , Diazin-, Thiophen- oder Chmolin-Ring kondensiert sein kann,
mit den Maßgaben, daß
(i) RN nicht die Bedeutung der 2 , 6-Dioxo-3 -phenyl - 3 , 4 , 5 , 6-tetrahydro-lH-pyrimidin-3-ylgruppe, der gegebenenfalls in 3 -Position durch eine Acylgruppe mono- substituierten 2-Oxo-l ,3,4, 5-tetrahydro-1-imidazolyl - gruppe und der 2 (1H) -Oxo-3 , 4 , 5, 6-tetrahydro-l-pyrimidi- nylgruppe annimmt und
(ii) R1 keine 2-Alkoxy-4-amino-5-chlorphenyl- , 2-Alkoxy- 4-amino-5-bromphenyl- , 2-Alkoxy-4-acetylamino-5-chlor- phenyl- oder 2 -Alkoxy-4-acetylamino-5-bromphenylgruppe darstellt, falls RN die Bedeutung des 1 , 3 -Dihydro-2 (2H) - oxobenzimidazol-1-yl- , 1 , 3-Dihydro-2 (2H) -thioxobenzimi- dazol-1-yl-, 2 (1H) -Oxochinoxalin-1-yl- , 3-Oxo-2,3- dihydrobenzoxazin-4-yl- , 3-Oxo-2 ,3,4, 5-tetrahydro- benz [f] [1 , 4] oxazepin-4-yl- oder 2 (1H) -Oxochinolin-3-yl- Restes annimmt,
oder, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß
(i) R1 keine 2-Alkoxy-4-amino-5-bromphenyl- , 2-Alkoxy- 4-amino-5-chlorphenyl- oder Naphthylgruppe darstellt oder
(ii) Z2 keinen N-haltigen Rest bedeutet oder
(iii) Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen,
auch die Hydroxygruppe
oder, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet und Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen, eine Benzoylami- nocarbonylaminogruppe, eine am Anilinstickstoff gegebenenfalls durch eine Aminocarbonylgruppe und im Phenylteil mindestens monosubstituierte Phenylaminogruppe,
oder auch, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet, Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen und in dem Rest der allgemeinen Formel (II) o und p jeweils den Wert 1 annehmen, eine am Benzylamin-Stickstoff gegebenenfalls durch eine Cι-4-Alkoxy-carbonylgruppe und im Phenylteil mindestens monosubstituierte Phenylmethylaminogruppe,
wobei die in den unter RN erwähnten Resten enthaltenen Phenyl- und Thienylgruppen sowie benzo-, thieno-, pyri- do-, diazmo- und chmolmokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, durch Cycloalkylgruppen mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Methoxy- , Methyl - thio-, Methylsulfmyl- , Methylsulfonyl- , Methansulfonyl- amino-, Phenyl-, Trifluormethyl- , Methoxycarbonyl- , Carboxy- , Hydroxy- , Ammo-, Acetylammo-, Cyclohexancar- bonylammo- , Aminocarbonyl - , Hydroxyethylammocarbonyl - , (4-Morpholmyl) carbonyl- , (1-Pyrrolιdmyl) carbonyl- , (1 -Piperidmyl) carbonyl- , (Hexahydro-1-azepmyl) carbonyl-, (4 -Methyl -1-pιperazmyl) carbonyl- , [4- (1-Pιpen- dmyl ) piperidmyl] carbonyl - , [4 - ( 1 -Piperidmyl ) piperidi - nyl] carbonylam o- , Ammocarbonylammo- , Alkylammocar- bonylammo- , Dialkylammocarbonylammo- , Ammomethyl-, Acetyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono-, dioder trisubstituiert sein können, wobei die Substituen- ten gleich oder verschieden sein können,
darstellen,
oder, sofern Z1-Z -Z3 den zweiwertigen Rest CO-CH2-CH2-CO darstellt, auch den 4- [3 , 4-Dιhydro-2 (1H) -oxochmazolm-3-yl] - [1.4'] bιpιpeπdmyl-1 ' -yl-Rest ,
Z1 die Methylen- oder die Carbonylgruppe oder, sofern Z2 einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z2 eine der Gruppen -(CH2) - oder -(CH2)3-,
in denen ein Wasserstoffatom durch eine Ci 3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann, eine der Gruppen
-NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-(CH2)2- oder -(CH2)2-NH-,
in denen die Stickstoffatome jeweils mit einer Carbonylgruppe der Gruppen Z1 oder Z3 verknüpft sind und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
die Gruppe -CH=CH- oder, sofern R1 keinen durch Cycloalkyl- oder Phenylgruppen substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Rest darstellt oder RN nicht über eine in Nachbarstellung zu einem ankondensierten Benzolring gebundene Iminogruppe verknüpft ist, auch einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000015_0001
in der
m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten und das Stickstoffatom mit der Gruppe Z3 in der Bedeutung einer Carbonylgruppe verknüpft ist,
Z3 die Carbonylgruppe oder, sofern RN nicht über eine in Nachbarstellung zu einem ankondensierten aromatischen oder heteroaromatischen Ring gebundene Iminogruppe verknüpft ist, auch die Methylengruppe, wobei mindestens eine der Gruppen Z1 und Z3 eine Carbonylgruppe bedeutet und die Sequenz Z1-Z2-Z3 mindestens vier- gliedrig ist, und
R eine mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, eine Benzimidazolyl- , 1 , 3-Dihydro-2-oxobenzimidazolyl- , Octahydro- 9-phenanthryl- oder Benzodioxolanylgruppe oder, sofern Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen, auch eine 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe bedeuten,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerust durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Cycloalkylgruppen mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy- , Alkoxy-, Phenyl-, Trifluormethyl- , Methoxycarbonyl- , Ethoxycarbonyl- , Carboxy- , Amino-, Ami- nomethyl-, Methylamino- , Dimethylamino- , Acetylamino- , 4- [3- (Dimethylaminopropyl) ] -1-piperazinyl- , Piperidinyl- , 4- (1 -Piperidmyl) - 1 -piperidinyl - , 4- (4 -Methyl -1-piperazinyl) - 1 -piperidinyl - , 4- [4- (3 -Dimethylaminopropyl) -1-piperazi- nyl] -1-piperidinyl- , Nitro-, Methansulfonyloxy- , Aminocar- bonyl-, Acetyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl - oder Alkylenteile, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 5 Kohlenstoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R die H2N-Gruppe, sofern Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen und R1 durch die H2N-Gruppe und einen zusatzlichen Sub- stituenten wenigstens disubstituiert ist oder sofern Z2 keine Iminogruppe enthalt, oder den Rest der Formel
Figure imgf000017_0001
in dem
o, p und Y wie eingangs erwähnt definiert sind,
2
R ein freies Elektronenpaar, wenn Y das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 und R4 Wasserstoffatome oder zusammen eine Alkylenbrucke mit 2 Kohlenstoffatomen,
R5 und R6 Wasserstoffatome oder zusammen eine n-Propylen- brucke, in der die mittlere Methylengruppe durch eine Methyliminogruppe ersetzt sein kann,
N
R einen monocyclischen, ein bis zwei Iminogruppen enthaltenden gesattigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Thiadiaza- oder S , S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus ,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sind und
benachbart zu einem Stickstoffatom eine Carbonyl-, Thioxo- oder Iminocarbonylgruppe oder zwei Carbonyl - gruppen oder eine Carbonylgruppe und eine Thioxo- oder Iminocarbonylgruppe, wobei die vorstehend genannten Iminocarbonylgruppen durch eine Cyanogruppe oder durch eine tert . -Butoxycarbonylgruppe substituiert sein können, enthalten,
die vorstehend erwähnten zwei Iminogruppen enthaltenden Heterocyclen an einem der Imino-Stickstoffatomedurch eine Acetyl-, Carboxymethyl- oder Methoxycarbonyl- methylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine Methylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl- , Naph- thyl-, Biphenylyl- oder Thienyl -Gruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei zusatzlich an die oben erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine unverzweigte Alkylengruppe mit 4 Kohlenstoffatomen oder an die oben erwähnten 5- bis 7- gliedrigen gesattigten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome die Gruppe =CH-S-CH= angefugt oder - 1 !
eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin- , Thiophen- oder Chinolin-Ring kondensiert sein kann,
mit den Maßgaben, daß
(i) RN nicht die Bedeutung der 2 , 6-Dioxo-3 -phenyl - 3 , 4 , 5 , 6-tetrahydro-lH-pyrimidin-3-ylgruppe, der gegebenenfalls in 3 -Position durch eine Acylgruppe monosubsti- tuierten 2-Oxo-l , 3 , 4 , 5-tetrahydro-l-imidazolylgruppe und der 2 (IH) -Oxo-3 , 4 , 5, 6-tetrahydro-l-pyrimidinylgruppe annimmt und
(ii) R1 keine 2-Alkoxy-4-amino-5-chlorphenyl- , 2-Alkoxy- 4 -amino-5 -bromphenyl - , 2 -Alkoxy-4 -acetylamino- 5 -chlor- phenyl- oder 2-Alkoxy-4-acetylamino-5-bromphenylgruppe darstellt, falls RN die Bedeutung des 1 , 3-Dihydro-2 (2H) - oxobenzimidazol-1-yl- , 1 , 3-Dihydro-2 (2H) -thioxobenzimi- dazol-1-yl-, 2 (IH) Oxochinoxalin-1-yl- , 3-Oxo-2 , 3-di- hydrobenzoxazin-4-yl- , 3 -Oxo-2 ,3,4, 5-tetrahydro- benz [f] [1, 4] oxazepin-4-yl- oder 2 (IH) -Oxochinolin-3-yl- Restes annimmt,
oder, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß
(i) R1 keine 2-Alkoxy-4-amino-5-bromphenyl- , 2-Alkoxy- 4-amino-5-chlorphenyl- oder Naphthylgruppe darstellt oder (ii) Z2 keinen N-haltigen Rest bedeutet oder
(iii) Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen,
auch die Hydroxygruppe ,
oder, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet und Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen, eine Benzoylaminocarbo- nylaminogruppe, eine am Anilinstickstoff gegebenenfalls durch eine Aminocarbonylgruppe und im Phenylteil mindest monosubstituierte Phenylaminogruppe ,
oder auch, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet, Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen und in dem Rest der allgemeinen Formel (II) o und p jeweils den Wert 1 annehmen, eine am Benzylamin-Stickstoff gegebenenfalls durch eine tert . -Butoxycarbonylgruppe und im Phenylteil zumindest monosubstituierte Phenylmethylaminogruppe ,
N wobei die in den unter R erwähnten Resten enthaltenen Phenyl- und Thienylgruppen sowie benzo-, thieno-, pyri- do-, diazino- und chinolinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerust zusatzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Nitro- , Methoxy- , Methansul- fonylamino- , Phenyl-, Trifluormethyl- , Methoxycarbonyl- , Carboxy- , Hydroxy-, Amino-, Acetylamino- , Cyclohexan- carbonylamino- , Aminocarbonyl- , Hydroxyethylaminocarbo- nyl-, (4 -Morpholinyl) carbonyl- , (4 -Methyl -1-piperazi - nyl) carbonyl- , [4- (1-Piperidinyl) -1 -piperidinyl] carbonyl- , [4- (1-Piperidinyl) piperidinyl] carbonylamino- , Aminomethyl- oder Aminocarbonylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
darstellen,
oder, sofern Zx-Z2-Z3 den zweiwertigen Rest CO-CH2-CH2-CO darstellt, auch den 4- [3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxochιnazolm-3-yl] - [1.4'] bιpιperιdmyl-1 ' -yl-Rest ,
Z1 die Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z2 einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z2 eine der Gruppen -(CH2)2- oder -(CH2)3-,
in denen em Wasserstoffatom durch eine Ci 3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann,
eine der Gruppen
-NH-CH2-, -CH2-NH- oder -(CH2)2-NH-,
denen die Stickstoffatome jeweils mit einer Carbonylgruppe der Gruppen Z1 oder Z3 verknüpft sind und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine Cj 3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
die Gruppe -CH=CH- oder , sofern R1 keinen durch Cycloalkyl- oder Phenylgruppen substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Rest darstellt oder RN nicht über eine in Nachbarstellung zu einem ankondensierten Benzolrmg gebundene Iminogruppe verknüpft ist, auch einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000022_0001
m eine der Zahlen 1 oder 2 und n eine der Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten und das Stickstoffatom mit der Gruppe Z3 in der Bedeutung einer Carbonylgruppe verknüpft ist,
Z3 die Carbonylgruppe oder, sofern RN nicht über eine in Nachbarstellung zu einem ankondensierten aromatischen oder heteroaromatischen Ring gebundene Iminogruppe verknüpft ist, auch die Methylengruppe,
wobei mindestens eine der Gruppen Z1 und Z3 eine Carbonylgruppe bedeutet und die Sequenz Zx-Z2-Z3 mindestens vier- gliedπg ist, und
R eine monosubstituierte Phenylgruppe, eine 5-Benzιmιdazolyl- , 1 , 3-Dιhydro-2-oxobenzιmιdazol-5-yl- , Octahydro-9-phenanthryl- oder 5-Benzodιoxolanylgruppe oder, sofern Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen, auch eine 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl- gruppe bedeuten,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerust zusatzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Cyclohexyl-, Hydroxy- , Alkoxygruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenyl-, Trifluormethyl- , Methoxycarbonyl- , Ethoxycarbo- nyl-, Carboxy- , Amino-, Aminomethyl- , Methylamino- , Dirne- thylamino- , Acetylamino- , 4- [3- (Dimethylaminopropyl) -1-pi- perazinyl-, Piperidinyl-, 4- (1-Piperidinyl) -1-piperidinyl- , 4- (4 -Methyl -1-piperazinyl) -1 -piperidinyl- , 4- [4- (3 -Dimethylaminopropyl) -1-piperazinyl) -1-piperidinyl- , Nitro-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono-, di- oder tri- substituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R die H2N-Gruppe, sofern Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen und R1 durch die H2N-Gruppe und einen zusätzlichen Substituenten wenigstens disubstituiert ist oder sofern Z2 keine Iminogruppe enthält, oder den Rest der Formel
Figure imgf000023_0001
in dem
Y das Kohlenstoffatom und o und p unabhängig voneinander die die Zahlen 1 oder 0 oder
Y das Stickstoffatom und o und p jeweils die Zahl 1, 2
R em freies Elektronenpaar, wenn Y das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
R3 und R4 Wasserstoffatome oder zusammen eine Ethylen- brucke,
R5 und R6 Wasserstoffatome oder zusammen eine -CH2-N(CH3) -CH2- Brücke,
N
R eine 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxochmazolm-3-yl- , 3,4-Dιhydro-2 (IH) -oxochmazolm-1-yl- , 1, 3-Dιhydro-4- phenyl-2H-2-oxoιmιdazol-l-yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxopyri- do [2, 3-d]pyπmιdm-3-yl-, 4- Phenyl -1 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-2H-2- oxoιmιdazol-1-yl- , 1 , 3-Dιhydro-5-methyl-4-phenyl-2H-2- oxoιmιdazol-1-yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyπ- mιdm-3 -yl- , 1 , 3-Dιhydro-4- (3 -thienyl) -2H-2-oxoιmιdazol- 1-yl- , 2, 4-Dιhydro-5-phenyl-3 (3H) -oxo-1, 2 , 4-trιazol-2-yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrιmιdm-3-yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxopyπdo [3 , 4-d] pyrιmιdm-3 -yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxopyπdo [4 , 3-d] pyπmιdm-3-yl- , 3,4- Dιhydro-2 (IH) -oxochmolm-3 -yl- , 2 (IH) -Oxochmoxalm-3-yl- , 1, l-Dιoxιdo-3 (4H) -oxo-1, 2, 4-benzothιadιazm-2 -yl- , 1, 3-Dι- hydro-2 (2H) -oxoimidazo [4 , 5-d] pyrιmιdm-3-yl- , 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-Octahydro-2 (IH) -oxochmazolm-3-yl- , 2 , 5-Dιoxo-4- (phenylmethyl) -ιmιdazolιdm-1-yl- , 2 , 5-Dιoxo- 4 -phenyl -ιmιdazolιdm-1-yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 , 2-dιoxιdo-2 ,1,3- benzothιadιazm-3-yl- , 1 , 3-Dιhydro-4- (2-naphthyl) -2H-2 -oxo- ιmιdazol-1-yl- , 4- (4-Bιphenylyl) -1,3 -dιhydro-2H-2-oxoιmι- dazol-1-yl- , 1 , 3-Dιhydro-2 (2H) -oxoimidazo [4 , 5-c] chinolin- 3-yl-, 2- (Dimethylethoxycarbonyla mo) -3 , 4-dιhydrochma- zolm-3-yl-, 2-Ammo-3 , 4-dιhydrochmazolm-3-yl- , 3,4-Dιhy- dro-2 (IH) -thioxochinazolin-3-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -cyan- ιminochinazolm-3-yl- , 2,3,4, 5-Tetrahydro-2 (IH) -oxo- 1, 3-benzodiazepin-3-yl- oder 2 , 4 (IH, 3H) -Dioxochinazolm- 3 -yl -Gruppe oder,
sofern R1 keine 2-Alkoxy-4-amino-5-chlorphenyl- , 2-Alkoxy- 4-amino-5-bromphenyl- , 2-Alkoxy-4-acetylamino-5-chlorphe- nyl- oder 2-Alkoxy-4-acetylamino-5-bromphenylgruppe darstellt, auch eine 1 , 3-Dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol-1-yl- oder 2 (IH) -Oxochinolm-3-yl-Gruppe,
wobei die vorstehend erwähnten zwei Iminogruppen enthaltenden mono- und bicyclischen Heterocyclen an einem der Imino-Stickstoffatome durch eine Acetyl-, Carboxymethyl- oder Methoxycarbonylmethylgruppe substituiert sein können und/oder
im Kohlenstoffgerust und/oder an den in diesen Gruppen enthaltenen Phenylgruppen zusatzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Nitro- , Methoxy- , Methansulfonylamino- , Phenyl-, Trifluormethyl-, Methoxycarbonyl- , Carboxy- , Hydroxy- , Amino-, Acetylamino- , Cyclohexancarbonylamino- , Aminocarbonyl - , Hydroxyethylaminocarbonyl- , (4-Morpholinyl) carbonyl- , (4 -Methyl -1-piperazinyl) carbonyl- , [4- (1 -Piperidinyl) - 1-piperidinyl] carbonyl - , [4 - ( 1 -Piperidinyl ) piperidinyl] - carbonylamino- oder Aminocarbonylaminogruppen mono-, dioder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und eine Mehrfachsubstitution mit den sechs letztgenannten Substituenten ausgeschlossen ist, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß
(i) R1 keine 2-Alkoxy-4-amino-5-bromphenyl- , 2-Alkoxy-4- amino-5-chlorphenyl-oder Naphthylgruppe darstellt oder
(ii) Z2 keinen N-haltigen Rest bedeutet,
auch die Hydroxygruppe ,
oder, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet und Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen, eine Benzoylaminocarbonyl- aminogruppe, eine am Anilinstickstoff gegebenenfalls durch eine Aminocarbonylgruppe und im Phenylteil mindestens monosubstituierte Phenylaminogruppe
oder auch, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet, Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen und in dem Rest der allgemeinen Formel (II) o und p jeweils den Wert 1 annehmen, eine gegebenenfalls am Benzylamin-Stickstoff durch eine tert . -Butoxycarbonylgruppe und im Phenylteil zumindest monosubstituierte Phenylmethylaminogruppe,
darstellen,
oder, sofern Z1-Z2-Z3 den zweiwertigen Rest CO-CH2-CH2-CO darstellt, auch den 4- [3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl] - [1.4'] bipiperidinyl-1 ' -yl-Rest ,
Z1 die Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z2 einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung, Z2 eine der Gruppen -(CH2)2- oder -(CH2)3-,
m denen e Wasserstoffatom durch eine Methyl- oder Hy- droxygruppe ersetzt sein kann,
eine der Gruppen
-NH-CH2-, -CH2-NH- oder -(CH2)2-NH-,
in denen die Stickstoffatome jeweils mit einer Carbonylgruppe der Gruppen Z1 oder Z3 verknüpft sind und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch die Methylgruppe ersetzt sein kann,
die Gruppe -CH=CH- oder, sofern R1 keinen durch Cycloalkyl- oder Phenylgruppen substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Rest darstellt oder RN nicht über eine in Nachbarstellung zu einem ankondensierten Benzolrmg gebundene Iminogruppe verknüpft ist, auch einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000027_0001
der
m eine der Zahlen 1 oder 2 und n eine der Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten und das Stickstoffatom mit der Gruppe Z3 in der Bedeutung einer Carbonylgruppe verknüpft ist, Z3 die Carbonylgruppe oder, sofern RN nicht über eine in Nachbarstellung zu einem ankondensierten aromatischen oder heteroaromatischen Ring gebundene Iminogruppe verknüpft ist, auch die Methylengruppe,
wobei mindestens eine der Gruppen Z1 und Z3 die Carbonylgruppe bedeutet und die Sequenz Z1-Z2-Z3 mindestens vier- gliedπg ist, und
R1 wie vorstehend unter den besonders bevorzugten Verbindungen definiert ist,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende genannt:
(1) 1- { 1- [4- (4-Amιno-3 , 5-dιbromphenyl) -4-oxobutyl] -4 -piperidmyl} -1, 3-dιhydro-2 (2H) -benzimidazolon
(2) 1- { 1- [4- (4 -Ammo- 3 , 5-dιbromphenyl) -4-oxobutyl] -4 -piperidmyl } -1 , 3 -dιhydro-6-methyl-2 (2H) -benzimidazolon
(3) l-{l- [4- (4 -Ammo- 3 , 5-dιbromphenyl) -4-oxobutyl] -4 -piperidmyl} -1 , 3-dιhydro-5-methyl-2 (2H) -benzimidazolon
(4) 1- {l- [4- (4 -Ammo- 3 , 5-dιbromphenyl) -4-oxobutyl] -4 -piperidmyl } -1 , 3-dιhydro-5-nιtro-2 (2H) -benzimidazolon
(5) 5 -Ammo- 1- {l- [4- (4-amιno-3 , 5-dιbromphenyl) -4-oxobutyl] - 4-pιperιdmyl } -1 , 3-dιhydro-2 (2H) -benzimidazolon (6) 5-Acetylamino-l- { 1- [4- (4-amino-3 , 5-dibromphenyl) -4-oxo- butyl] -4 -piperidinyl} -1, 3-dihydro-2 (2H) -benzimidazolon
(7) 3-Acetyl-5-acetylamino-l- {l- [4- (4-amino-3 , 5-dibromphe- nyl) -4-oxobutyl] -4 -piperidinyl } -1, 3-dihydro-2 (2H) -benzimidazolon
(8) 1- {l- [4- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl) -4-oxobutyl] -4-piperi- dinyl } -5-cyclohexancarbonylamino-l , 3-dihydro-2 (2H) -benzimidazolon
(9) 5-Aminocarbonylamino-l- { 1- [4- (4-amino-3 , 5-dibromphenyl) - 4-oxobutyl] -4 -piperidinyl } -1, 3-dihydro-2 (2H) -benzimidazolon
(10) 3- { 1- [4- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl ) -4-oxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(11) 1- {l- [4- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl ) -4-oxobutyl] -4-piperi- dinyl } -3 , 4-dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(12) 1- {l- [4- (4-Amino-3, 5 -dibromphenyl ) -1, 4-dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -1, 3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -imidazolon
(13) 3-{l-[4- (4-Amino-3, 5 -dibromphenyl) -1, 4-dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -pyrido [2 , 3-d] pyrimidinon
(14) 1- {l- [4- (4-Amino-3 , 5 -dibromphenyl) -1, 4-dioxobutyl] -4-pi- peridinyl} -4-phenyl-l, 3,4, 5-tetrahydro-2 (2H) -imidazolon
(15) l-{l-[4- (4-Amino-3 , 5 -dibromphenyl) -1, 4-dioxobutyl] -4 -piperidinyl} -1, 3-dihydro-5-methyl-4-phenyl-2 (2H) -imidazolon (16) 3-{l-[4- (4-Amino-3, 5 -dibromphenyl) -1, 4-dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4-dihydro-8-methyl-2 (IH) -chinazolinon
(17) 3-{l-[4- (4 -Acetylamino-3 -bromphenyl) -1, 4-dioxobutyl] - 4 -piperidinyl } -3 , 4-dihydro-8-methyl-2 (IH) -chinazolinon
(18) 3- {l- [4- (4-Acetylamino-3 -bromphenyl) -1, 4-dioxobutyl] - 4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(19) 1- {l- [4- (4 -Acetylamino-3 -bromphenyl) -1, 4-dioxobutyl] - 4 -piperidinyl } -1 , 3 -dihydro-2 (2H) -benzimidazolon
(20) 1- {l- [4- (4 -Amino-3 -bromphenyl) -1 , 4-dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -1 , 3 -dihydro-2 (2H) -benzimidazolon
(21) 1- {l- [4- (4-Acetylamino-3-bromphenyl) -1, 4-dioxobutyl] - 4 -piperidinyl } -1, 3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -imidazolon
(22) 3- { 1- [4- (4 -Amino-3 -bromphenyl) -1 , 4-dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(23) 3-{l-[4- (4 -Amino-3 -bromphenyl) -1, 4-dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4-dihydro-8-methyl-2 (IH) -chinazolinon
(24) l-{l-[4- (4 -Amino-3 -bromphenyl) -1, 4-dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -1 , 3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -imidazolon
(25) 3,4-Dihydro-3-{l- [1 , 4-dioxo-4- (4-methoxyphenyl) butyl] - 4 -piperidinyl } -2 (IH) -chinazolinon (26) 3,4-Dihydro-3-{l- [4- (4-chlorphenyl) -1 , 4-dioxobutyl] -4 -piperidinyl} -2 (IH) -chinazolinon
(27) 3 ,4 -Dihydro-3- {l- [1 , 4-dioxo-4- (4-methylamino-3-nitrophe- nyl)butyl] -4 -piperidinyl } -2 (IH) -chinazolinon
(28) 3 , 4 -Dihydro-3- {l- [4- (4-chlor-3-nitrophenyl) -1,4-dioxo- butyl] -4 -piperidinyl } -2 (IH) -chinazolinon
(29) 3-{l- [4- (4 -Amino-3, 5 -dibromphenyl) -1 , 4-dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-6, 7-dimethoxy-2 (IH) -chinazolinon
(30) 3-{l-[4- (lH-Benzimidazol-5-yl) -1 , 4-dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(31) 3-{l- [4- (l,3-Dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol-5-yl) -1,4-di- oxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(32) (R,S)-3-{l-[4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -1 , 4-dioxobutyl] - 3-pyrrolidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(33) 3- { 1- [4- (4-Amino-3 , 5 -dibromphenyl) -1 , 4-dioxobutyl] -4-pi- peridinyl } -3 , 4-dihydro-8-methoxy-2 (IH) -chinazolinon
(34) 3-{l-[4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl ) -1, 4-dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -5-chlor- 3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(35) 3-{l-[4- (3-Amino-4-chlorphenyl) -1, 4-dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4-dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(36) 3- {l- [4- (4-Amino-3 , 5 -dibromphenyl) -1 , 4-dioxobutyl] -4-pi- peridinyl} -3 , 4-dihydro-2 (IH) -thieno [3.4-d] pyrimidinon (37) l-{l- [4- (4 -Amino-3, 5 -dibromphenyl) -1 , 4-dioxobutyl] -4 -piperidinyl} -1, 3 -dihydro-4- (3 -trifluormethylphenyl) -2 (2H) -imidazolon
(38) l-{l-[4- (4 -Amino- 3 , 5 -dibromphenyl) -1 , 4-dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -1 , 3 -dihydro-4- (3-thienyl) -2 (2H) -imidazolon
(39) 2-{l-[4- (4 -Amino- 3 , 5-dibromphenyl ) -1 , 4-dioxobutyl] -4 -piperidinyl} -2 , 4 -dihydro-5 -phenyl -3 (3H) -1,2, 4-triazolon
(40) 3- {l- [4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -1, 4-dioxobutyl] -4 -piperidinyl} -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -thieno [3 , 2-d] pyrimidinon
(41) 1- {l- [4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -1, 4-dioxobutyl] -4 -piperidinyl} -1, 3-dihydro-4- (4-trifluormethylphenyl) -2 (2H) -imidazolon
(42) 3-{l-[4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -1 , 4-dioxobutyl] -4 -piperidinyl} -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -pyrido [3 , 4-d] pyrimidinon
(43) 3- {l- [4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl} -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -pyrido [4 , 3-d] pyrimidinon
(44) 3-{l-[4- (4 -Amino-3 , 5-dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4-dihydro-6-hydroxy-2 (IH) -chinazolinon
(45) (E) -3-{l- [4- (4 -Bromphenyl) -1 , 4-dioxo-2-buten-l-yl] -4-pi- peridinyl } -3 , 4-dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(46) (E) -3,4-Dihydro-3-{l- [4- (3 , 4-dimethylphenyl) -1,4-dioxo- 2-buten-l-yl] -4-piperidinyl } -2 (IH) -chinazolinon (47) (E) -3, 4-Dihydro-3-{l- [1, 4-dioxo-4- (4-hydroxyphenyl) - 2-buten-l-yl] -4 -piperidinyl } -2 (IH) -chinazolinon
(48) (E) -3,4-Dihydro-3-{l- [1 , 4-dioxo-4- (1-naphthyl) -2-buten- 1-yl] -4 -piperidinyl } -2 (IH) -chinazolinon
(49) (E) -3,4-Dihydro-3-{l- [4- [4- (1, 1-dimethylethyl) phenyl] - 1, 4-dioxo-2-buten-l-yl] -4 -piperidinyl } -2 (IH) -chinazolinon
(50) (E) -3-{l- [4- (3,4-Dichlorphenyl) -1 , 4 -dioxo-2 -buten-1-yl] - 4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(51) (E) -3,4-Dihydro-3-{l- [1, 4-dioxo-4- (3-nitrophenyl) -2-bu- ten-l-yl] -4 -piperidinyl } -2 (IH) -chinazolinon
(52) (E) -3,4-Dihydro-3-{l- [1 , 4 -dioxo-4 - (3-methylphenyl) -2-bu- ten-l-yl] -4 -piperidinyl } -2 (IH) -chinazolinon
(53) (E) -3, 4 -Dihydro-3- {l- [4- (4 -cyclohexylphenyl) -1, 4-dioxo- 2-buten-l-yl] -4 -piperidinyl } -2 (IH) -chinazolinon
(54) (E)-3-{l-[4-[3, 5-Bis- (1, 1-dimethylethyl) -4 -hydroxyphe- nyl] -1, 4-dioxo-2-buten-l-yl] -4 -piperidinyl } -3 , 4-dihydro-2 (IH) - chinazolinon
(55) (E)-3-{l-[4- (4-Chlor-3-methylphenyl) -1, 4-dioxo-2-buten- 1-yl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(56) (E) -3-{l- [4- (3-Brom-4-nitrophenyl) -1 , 4-dioxo-2-buten- 1-yl] -4-piperidinyl } -3 , 4-dihydro-2 (IH) -chinazolinon (57) (E) -3-{l- [4- (3 -Bromphenyl) -1 , 4-dioxo-2-buten-l-yl] -4-pi- peridinyl } -3 , 4-dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(58) 4 -Amino-3, 5-dibrom-N- {2 - [4- (1, 3 -dihydro-2 (2H) -oxo-1-benz- imidazolyl) -1-piperidinyl] ethyl } -benzamid
(59) 3-{l-[4- (4 -Amino-3, 5 -dibromphenyl ) -1, 4 -dioxobutyl] -4-pi- perazinyl } -2 (IH) -chinolinon
(60) 3 - { 1- [4- (4 -Amino-3 , 5-dibromphenyl) -1-oxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4-dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(61) 3-{l- [4- (4 -Amino-3, 5 -dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4-pi- perazinyl}-2 (IH) -chinoxalinon
(62) 3-{l- [4- (4-Biphenylyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } - 3 , 4 -dihydro-2 ( IH) -chinazolinon
(63) 1- {l- [4- (4 -Amino-3, 5 -dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -1- (4-fluorphenyl) -harnstoff
(64) 1- { 1- [4- (4 -Amino-3 , 5 -dibromphenyl) -1-oxobutyl] -4 -piperidinyl } -1 , 3 -dihydro-4 -phenyl -2 (2H) -imidazolon
(65) 3- {l- [4- (3 , 5-Dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 ( IH) -chinazolinon
(66) 3-{l-[l, 4-Dioxo-4- (2 -methoxyphenyl) butyl] -4 -piperidinyl } - 3 , 4-dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(67) 3-{l- [l,4-Dioxo-4- (4 -fluorphenyl) butyl] -4 -piperidinyl } - 3 , 4-dihydro-2 (IH) -chinazolinon (68) l-{l-[4- (4 -Amino-3 , 5 -dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4-me- thyl -4 -piperidinyl} -1, 3 -dihydro-2 (2H) -benzimidazolon
(69) 3- { 1- [4- (4 -Acetylamino-3 -bromphenyl) -1-oxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4-dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(70) 3- { 1- [4- (4 -Amino-3 -bromphenyl) -1-oxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(71) (E)-3-{l-[4- (4-Cyanphenyl) -1, 4-dioxo-2-buten-l-yl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(72) 3-{l- [4- (4-Cyanphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } - 3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(73) (R, S) -3- {l- [4- (4 -Amino-3 -cyan-5-fluorphenyl) -1, 4-dioxo- 2-hydroxybutyl] -4 -piperidinyl} -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(74) (E)-3-{l-[4- (4 -Amino-3 -cyan-5-fluorphenyl) -1, 4-dioxo- 2-buten-l-yl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(75) 3-{l- [4- (4-Amino-3-cyan-5-fluorphenyl) -1 , 4 -dioxobutyl] - 4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(76) 3- {l- [4- (4 -Aminomethyl) phenyl] -1-oxobutyl] -4-piperidi- nyl } -3 , 4 -dihydro-2 ( IH) -chinazolinon
(77) l-{l-[4- (4 -Amino-3-cyan-5-fluorphenyl) -1 , 4 -dioxobutyl] - 4 -piperidinyl } -1 , 3 -dihydro-4 -phenyl -2 (2H) -imidazolon
(78) 2-{l-[4- (4 -Amino-3, 5 -dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] - 4 -piperidinyl } -1 , 1-dioxido-l , 2 , 4-benzothiadiazin-3 (4H) -on (79) 3-{l'-[4- (4 -Amino- 3, 5 - dibromphenyl ) -1 , 4 -dioxobutyl] - [1.4'] bιpιpeπdmyl-4-yl } -3 , 4 -dihydro -2 (IH) -chinazolinon
(80) 1- [4- (4-Ammo-3 , 5 -dibromphenyl) -1 , 4-dιoxobutyl] - 4 -hydroxypipeπdm
(81) 3- [1 ' - (4 -Ammo- 3 , 5-dιbrombenzoyl) - [1.4'] bipiperidmyl- 4-yl] -3 , 4-dιhydro-2 (IH) -chinazolinon
(82) (E)-3-{l-[4- (4 -Ammo- 3, 5 -dibromphenyl) -1 , 4-dιoxo-2-buten- 1-yl] -4 -piperidmyl } -3 , 4 -dihydro -2 (IH) -chinazolinon
(83) (E) -1- {l- [4- (4-Ammo-3 , 5 -dibromphenyl) -1, 4-dιoxo-2-buten- 1-yl] -4 -piperidmyl } -1 , 3-dιhydro-4-phenyl-2 (2H) -imidazolon
(84) (E) -4 -Ammo- 3 , 5-dιbrom-γ-oxobenzenbutensaureamιd
(85) 3-{l-[4- (4 -Ammo- 3, 5 -dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -2 (IH) -chmolmon
(86) (R,S)-3-{l-[4- (4 -Ammo- 3, 5 -dibromphenyl ) -1 , 4 -dioxobutyl] - 4 -piperidmyl } -3 , 4-dιhydro-2 (IH) -chmolmon
(87) 1- (4-Ammo-3,5-dιbrombenzoyl) -3-{ [4- (3 , 4 -dihydro- 2 (IH) - oxochmazolιn-3-yl) -1 -piperidmyl] carbonyl } -azetidm
(88) 1- (3, 5-Dιbrom-4-hydroxybenzoyl) -3-{ [4- (3 , 4-dιhydro-2 (IH) - oxochmazolm-3-yl) -1 -piperidmyl] carbonyl } -azetidm
(89) 3- [1 ' - (4 -Ammo- 3, 5-dιbrombenzoyl) - [1.4'] bipiperidmyl- 4-yl] -2 , 4 (IH, 3H) -chmazol dion (90) 1- [1 ' - (4 -Amino-3, 5-dibrombenzoyl) - [1.4' ] bipiperidinyl - 4-yl] -1, 3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -imidazolon
(91) 3- [1 ' - (3 , 5-Dibrom-4-hydroxybenzoyl) - [1.4' ] bipiperidinyl - 4-yl] -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(92) 3- [1 ' - (3, 5-Dibrom-4-hydroxybenzoyl) -[1.4' ] bipiperidinyl- 4-yl] -2 , 4 (IH, 3H) -chinazolindion
(93) 1- [1 ' - (3 , 5-Dibrom-4-hydroxybenzoyl) - [1.4 ' ] bipiperidinyl- 4-yl] -1, 3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -imidazolon
(94) 1- [1 ' - (4 -Amino-3 , 5-dibrombenzoyl) - [1.4'] bipiperidinyl- 4-yl] -1 , 3-dihydro-4- (3-trifluormethylphenyl) -2 (2H) -imidazolon
(95) 1- [1 ' - (4 -Amino-3 , 5-dibrombenzoyl ) - [1.4'] bipiperidinyl- 4-yl] -1 , 3-dihydro-5-hydroxy-4- (3-trifluormethylphenyl) -2 (2H) - imidazolon
(96) 1 ' - (4-Amino-3 , 5-dibrombenzoyl) -4- { [ [ (3-trifluormethylben- zoyl ) amino] carbonyl] amino} - [1.4'] bipiperidinyl
(97) 1- [1 ' - (3, 5-Dibrom-4-hydroxybenzoyl) -[1.4' ] bipiperidinyl - 4-yl] -1 , 3-dihydro-4- (3-trifluormethylphenyl) -2 (2H) -imidazolon
(98) 1- (4-Amino-3,5-dibrombenzoyl) -3- [4- (3 , 4 -dihydro-2 (IH) - oxochinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] -azetidin
(99) 3-{l- [4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl ) -1 , 4 -dioxobutyl] -3-aze- tidinyl} -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon (100) l-{l-[4- (4 -Amino-3, 5 -dibromphenyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -4- (4 -amino-3 , 5 -dibromphenyl) -1 , 3 -dihydro-2 (2H) -imidazolon
(101) 3, 4 -Dihydro-3- {l- [4- (3 -fluor-4 -methoxyphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -2 (IH) -chinazolinon
(102) 3-{l-[4-(3, 5-Dibrom-4-methylphenyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(103) (E) -3-{l- [4- [3-Chlor-4- (dimethylamino) phenyl] -1,4-dioxo- 2-buten-l-yl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(104) 3-{l- [4- [3-Chlor-4- (dimethylamino) phenyl] -1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(105) 3-{l- [4- [3-Chlor-4- [4- (3 -dimethylaminopropyl) -1-pipera- zinyl] phenyl] -1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4-dihydro-
2 (IH) -chinazolinon
(106) 3-{l- [4- [3 -Brom-4- [ [1.4 ' ] bipiperidinyl -1 ' -yl] phenyl] -
1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(107) 3- {l- [4- [3 -Brom-4- [4- (4 -methyl-1-piperazinyl) -1 -piperidinyl] phenyl] -1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) - chinazolinon
(108) 3-{l-[4- [3 -Brom-4- [4- (3 -dimethylaminopropyl) -1-piperazi- nyl] phenyl] -1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) - chinazolinon (19) N- [2- (4-Amino-3 , 5 -dibromphenyl) -2-oxoethyl] -N-methyl- 4- (3 , 4 -dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl) -piperidin-1-carb- oxamid
(110) 3-{l-[4-[3, 5-Dibrom-4- [4- (4 -methyl-1-piperazinyl) -1 -piperidinyl] phenyl] -1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro- 2 (IH) -chinazolinon
(111) 3-{l- [4- [3, 5-Dibrom-4- [4- [4- (3 -dimethylaminopropyl) -1-pi- perazinyl] -1-piperidinyl] phenyl] -1 , 4 -dioxobutyl] -4-piperidi- nyl } -3 , 4-dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(112) 1- {l- [4- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl) -4-oxobutyl] -4-piperi- dinyl } -1 , 3-dihydro-3-methoxycarbonylmethyl-2 (2H) -benzimidazolon
(113) 1- { 1- [4- (4 -Amino-3 , 5 -dibromphenyl) -4-oxobutyl] -4 -piperidinyl } -1 , 3-dihydro-3-carboxymethyl-2 (2H) -benzimidazolon
(114) 1- {l- [4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -1 , 3-dihydro-2 (2H) -benzimidazolon
(115) 3- {l- [4- (4 -Amino-3 , 5 -dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl} -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(116) 3-{l-[4- (4 -Amino-3, 5 -dibromphenyl ).-l , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl} -1, 3-dihydro-7-hydroxy-2 (2H) -imidazo [4 , 5-d] pyrimidinon
(117) 3-{l-[4- (4 -Amino-3, 5 -dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl }-3, -dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-7-carbonsaure- methylester (118) 3-{l-[4- (4 -Amino-3, 5 -dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3, -dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-7-carbonsäure
(119) 1- [4- (4 -Amino-3 , 5 -dibromphenyl ) -1 , 4 -dioxobutyl] -4- (2-ami - nocarbonylaminobenzenamino) -piperidin
(120) 3- {l- [4- (4 -Amino-3, 5 -dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-7-carboxamid
(121) 3-{l-[4- (4 -Amino-3, 5 -dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-7- [ (4-methyl-l-piperazinyl) carbonyl] -
2 (IH) -chinazolinon
(122) 3-{l- [4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl ) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-7- [ (4-morpholinyl) carbonyl] -2 (IH) -chinazolinon
(123) 3- {l- [4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl ) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4-dihydro-N- (2-hydroxyethyl) -2 (IH) -oxochinazolin- 7-carboxamid
(124) 1- [4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4- (2-me- thansulfonylaminobenzenamino) -piperidin
(125) N- [2- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2-oxoethyl] -4- (3 , 4-dihy- dro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl) -piperidin- 1-carboxamid
(126) 4-Amino-3, 5-dibrom-N- {3 - [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxo-1-benz- imidazolyl) -1 -piperidinyl] -3-oxopropyl } -benzamid
(127) 4-Amino-3 , 5-dibrom-N- {3- [4- (3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochina- zolin-3-yl) -1-piperidinyl] - 3 -oxopropyl } -benzamid (128) 4-Amino-3 , 5-dibrom-N- {2- [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxo-1-benz- imidazolyl) -1-piperidinyl] -2 -oxoethyl } -benzamid
(129) 4-Amino-3, 5-dibrom-N- {2- [4- (3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] -2 -oxoethyl } -benzamid
(130) 4-Amino-3, 5-dibrom-N- {2 - [4- (1 , 3 -dihydro-4 -phenyl -2 (2H) - oxo-imidazol-1-yl) -1 -piperidinyl] -2 -oxoethyl } -benzamid
(131) 1- [4- (4 -Amino-3, 5 -dibromphenyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -N- (1,1- dimethylethoxycarbonyl) -N- [ (2- aminocarbonylaminophenyl) methyl] -4-piperidinamin
(132) 3- {l- [4- (4-Acetylamino-3 , 5 -dibromphenyl) -1, 4-dioxobutyl] - 4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(133) 1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -N- [ (2- aminocarbonylaminophenyl) methyl] -4-piperidinamin
(134) 1- [4- (4-Amino-3, 5 -dibromphenyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -N- [ (2- methansulfonylaminophenyl) methyl] -4-piperidinamin
(135) 4-Amino-3,5-dibrom-N-{3- [4- (1 , 3 -dihydro-4 -phenyl -2 (2H) - oxo-imidazol-1-yl) -1-piperidinyl] -3 -oxopropyl } -benzamid
(136) 4 -Amino-3, 5-dibrom-N- {2- [4- (1 , 3 -dihydro-2 (2H) -oxo-1-benz- imidazolyl) -1-piperidinyl] -2 -oxoethyl } -N-methyl -benzamid
(137) 4-Amino-3 , 5-dibrom-N- {2- [4- (3 , 4 -dihydro-2 (IH) -oxochinazo- lin-3-yl) -1 -piperidinyl] -2 -oxoethyl } -N-methyl -benzamid (138) 3-{l- [4- (4 -Amino-3, 5 -dibromphenyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl }-3,4,4a,5,6,7,8, 8a-octahydro-2 (IH) -chinazolinon
(139) N-{2- [4- (3,4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl) -1 -piperidinyl] -2 -oxoethyl } -2-naphthalincarboxamid
(140) N-{2- [4- (3 ,4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl) -1 -piperidinyl] -2 -oxoethyl } -1-naphthalincarboxamid
(141) 4-Amino-3-chlor-N- {2- [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxo-1-benzimi- dazolyl) -1-piperidinyl] ethyl} -5-trifluormethylbenzamid
(142) 1, 3-Dihydro-l- {l- [4- (2-naphthyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -4-pipe- ridinyl}-2 (2H) -benzimidazolon
(143) 3,4-Dihydro-3-{l- [4- (2-naphthyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl} -2 (IH) -chinazolinon
(144) 1, 3 -Dihydro- 1- {l- [4- (1-naphthyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -4-pipe- ridinyl}-2 (2H) -benzimidazolon
(145) 3,4-Dihydro-3-{l- [4- (1-naphthyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -2 (IH) -chinazolinon
(146) (R,S)-3-{l-[4- (4 -Amino-3, 5 -dibromphenyl) -1 , 4-dioxo-2-me- thylbutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4-dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(147) 1- [4- (4-Amino-3 , 5 -dibromphenyl) -1 , 4-dioxobutyl] -N- {2- { [1.4 ' ] bipiperidinyl-1 ' -ylcarbonylaminojphenylmethyl } -4-pipe- ridinamin (148) 3- {8- [4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl ) -1, 4 -dioxobutyl] -8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl } -3 , 4-dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(149) 3- {3- [4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -7-me- thyl-3, 7-diazabicyclo [3.3.1] non-9-yl } -3 , 4-dihydro-2 (IH) -chinazolinon (diastereomer zu Lfd. Nr. 150)
(150) 3- {3- [4- (4 -Amino-3, 5 -dibromphenyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -7-me- thyl-3 , 7-diazabicyclo [3.3.1] non-9-yl } -3 , 4-dihydro-2 (IH) -chinazolinon (diastereomer zu Lfd. Nr. 149)
(151) 3-{l-[4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -5- (phenylmethyl) -imidazolidin-2 , 4-dion
(152) 3-{l- [4- (4 -Amino-3, 5 -dibromphenyl ) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -5-phenyl-imidazolidin-2 , 4-dion
(153) 3-{l- [4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl ) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 ,1,3 -benzothiadiazin-2 , 2 -dioxid
(154) 1- {l- [4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -1 , 3 -dihydro-4- (4 -fluorphenyl) -2 (2H) -imidazolon
(155) 4-Amino-N-{2- [4- (3 , 4 -dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl) - 1 -piperidinyl] -2 -oxoethyl } -3-fluor-5-iodbenzamid
(156) 1- {l- [4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl} -1, 3-dihydro-4- (2-naphthyl) -2 (2H) -imidazolon
(157) 1- {l- [4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl ) -1 , 4 -dioxobutyl] -4-piperidinyl} -4- (4-biphenylyl) -1, 3 -dihydro-2 (2H) -imidazolon (158) l-{l-[4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl ) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -1 , 3 -dihydro-4- (2 -methoxyphenyl) -2 (2H) -imidazolon
(159) 1- (l- [4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl ) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -4- (3 , 4-dichlorphenyl) -1, 3 -dihydro-2 (2H) -imidazolon
(160) 3-{l-[4- (4 -Amino-3, 5 -dibromphenyl ) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -6-chlor-3 , 4-dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(161) 3- [1 ' - (4 -Amino-3 , 5-dibrombenzoyl) -[1.4'] bipiperidinyl - 4-yl] -5- (phenylmethyl) -imidazolidin-2 , 4-dion
(162) 1- [1 ' - (4 -Amino-3, 5-dibrombenzoyl) - [1.4'] bipiperidinyl - 4-yl] -1, 3-dihydro-4- (2-naphthyl) -2 (2H) -imidazolon
(163) 3-{l-[4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl ) -1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -1 , 3 -dihydro-2 (2H) -imidazo [4.5-c] chinolinon
(164) 3-{l- [l,4-Dioxo-4- (1,2,3,4,5,6, 7 , 8-octahydro-9-phen- anthryl) butyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(165) (R,S)-1- (4 -Amino-3, 5-dibrombenzoyl ) -3- [4- (3, 4 -dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] -pyrrolidin
(166) (R,S)-1- (3,4-Dichlorbenzoyl) -3- [4- (3 , 4 -dihydro-2 (IH) -oxo- chinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] -pyrrolidin
(167) (E) -3-{l- [4- (4-Biphenylyl) -1 , 4-dioxo-2-buten-l-yl] -4-pi- peridinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(168) (E) -3,4-Dihydro-3-{l- [1 , 4-dioxo-4 - (4 -ethoxycarbonylphe- nyl ) -2-buten-l-yl] -4 -piperidinyl } -2 (IH) -chinazolinon (169) (E) -3,4-Dihydro-3-{l- [1, 4-dioxo-4- (3,4, 5-trimethoxyphe- nyl) -2-buten-l-yl] -4-piperidinyl } -2 (IH) -chinazolinon
(170) (E) -3,4-Dihydro-3-{l- [1 , 4-dioxo-4- (3-trifluormethoxyphenyl) -2-buten-l-yl] -4 -piperidinyl } -2 (IH) -chinazolinon
(171) (E) -3,4-Dihydro-3-{l- [1 , 4-dioxo-4- (3-ethylphenyl) -2-bu- ten-l-yl] -4 -piperidinyl } -2 (IH) -chinazolinon
(172) (E) -3,4-Dihydro-3-{l- [1 , 4-dioxo-4- (3 -methoxyphenyl) -2-bu- ten-l-yl] -4 -piperidinyl } -2 (IH) -chinazolinon
(173) (E) -3,4-Dihydro-3-{l- [1 , 4 -dioxo-4- (4 -methylethoxyphenyl ) - 2-buten-l-yl] -4 -piperidinyl } -2 (IH) -chinazolinon
(174) (E) -3, 4 -Dihydro-3- {l- [1, 4-dioxo-4- (3 -fluor-4 -methoxyphenyl) -2-buten-l-yl] -4 -piperidinyl } -2 (IH) -chinazolinon
(175) (E) -3,4-Dihydro-3-{l- [1 , 4 -dioxo-4- [4- (1-piperidinyl) phenyl] -2-buten-l-yl] -4 -piperidinyl } -2 (IH) -chinazolinon
(176) (E) -3 , 4 -Dihydro-3- {l- [1, 4-dioxo-4- (3, 4 -methylendioxyphe- nyl ) -2-buten-l-yl] -4 -piperidinyl } -2 (IH) -chinazolinon
(177) (E) -3,4-Dihydro-3-{l- [1 , 4 -dioxo-4 - (4 -trifluormethylphenyl ) -2-buten-l-yl] -4 -piperidinyl } -2 (IH) -chinazolinon
(178) (E) -3, 4 -Dihydro-3- {l- [1, 4-dioxo-4- (4-carboxyphenyl) -2-bu- ten-l-yl] -4 -piperidinyl } -2 (IH) -chinazolinon (179) 3-{l- [5- (4-Amino-3, 5 -dibromphenyl) -1, 5-dioxopentyl] -4-pi- peridinyl} -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(180) 3-{l-[4- (4 -Amino-3, 5 -dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -2- (1 , 1-dimethylethoxycarbonylamino) -3 , 4-dihydrochi- nazolin
(181) 2-Amino-3-{l- [4- (4 -amino-3, 5 -dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4-dihydrochinazolin
(182) 3-{l- [4- (4 -Amino-3, 5 -dibromphenyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4-dihydro-2 (IH) -chinazolinthion
(183) 3- {l- [4- (4-Amino-3 , 5 -dibromphenyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -4-pi- peridinyl } -2-cyanimino-l ,2,3, 4-tetrahydrochinazolin
(184) (R,S) -3-{l- [4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -1 , 4-dioxo-3-me- thylbutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon
(185) 3-{l- [4- (4 -Amino-3, 5 -dibromphenyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -7-methoxy-2 ,3,4, 5-tetrahydro-l , 3-benzodiazepin-
2 (IH) -on
(186) 3- {l- [4- (4-Amino-3 , 5 -dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4-pi- peridinyl } -2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-l , 3-benzodiazepin-2 (IH) -on
(187) 1- [4- (4-Amino-3, 5 -dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -N- (1, 1- dimethylethoxycarbonyl-N- [ (2- methansulfonylaminophenyl) methyl] -4-piperidinamin (188) 1- [4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -N- (1,1- dimethylethoxycarbonyl-N- {2- { [1.4 ' ] bipiperidinyl-1 ' - ylcarbonylamino}phenylmethyl } -4 -piperidinamin,
insbesondere jedoch die vorstehend erwähnten Verbindungen (12), (37), (38), (81), (82), (83), (115), (117), (120), (123) , (163) und (182) ,
sowie deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach prinzipiell bekannten Methoden hergestellt. Die folgenden Verfahren haben sich zur Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders bewahrt:
a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Z1 die Methylengruppe, Z2 eine der Gruppen -(CH2)2-, -(CH2)3- oder -CH=CH- und Z3 die Carbonylgruppe bedeuten und
R die eingangs angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer
4- [3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl] -[1.4'] bipiperidinyl-
1 ' -yl -Gruppe hat:
Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R'-H (IVa) ,
in der
R' die eingangs für R angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer 4- [3 , 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl] - [1.4'] bipiperI- dinyl-1 ' -yl -Gruppe hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-CH2-Z2-Z3-R1 (V) ,
in der
R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, Z2 eine der Gruppen -(CH2)2-, -(CH2)3- oder -CH=CH-, Z3 die Carbonylgruppe und
X eine Austrittsgruppe bedeuten, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyl- oxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyl- oxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Die Umsetzung wird mit oder ohne Hilfsbasen bei Temperaturen zwischen 0°C und +140°C, bevorzugt zwischen +20°C und +100°C, und bevorzugt in Gegenwart von Losemitteln durchgeführt. Als Hilfsbasen kommen Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, bevorzugt aber Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat , Kalium- carbonat oder Casiumcarbonat , daneben auch Alkaliacetate, z.B. Natrium- oder Kaliumacetat , sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2 , 4 , 6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Diaza- bicyclo [2 , 2 , 2] octan oder 1, 8-Diazabicyclo [5 , 4 , 0] undec-7-en, als Losemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, bevorzugt aber dipolare, aprotische Losemittel, beispielsweise Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacet- amid, N-Methylpyrrolidon, Methyl -isobutylketon oder Gemische davon, in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdal- kalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden. Zur Steigerung der Reaktionsfähigkeit der Gruppe X in den Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel V werden darüber hinaus der Reaktionsmischung organische oder bevorzugt anorganische Iodide zugesetzt, beispielsweise Natrium- oder Kalium- iodid.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Z1 die Carbonylgruppe, Z2 eine der Gruppen -(CH2)2- oder
-(CH2)3-, in denen ein Wasserstoffatom durch eine Cι_3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann, eine der Gruppen
-CH2-NH- oder -(CH2)2-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der
Iminogruppe jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oder die Gruppe -CH=CH- und
Z3 die Methylen- oder die Carbonylgruppe bedeuten:
Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
HOOC-Z2-Z3-R1 (VI) ,
in der
R1 wie eingangs erwähnt definiert ist,
Z2 eine der Gruppen -(CH2)2- oder -(CH2)3-, in denen ein
Wasserstoffatom durch eine Cι_3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann, eine der Gruppen -CH2-NH- oder -(CH2)2-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C!_3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oder die Gruppe
-CH=CH- und Z3 die Methylen- oder die Carbonylgruppe bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-H (IV) ,
in der
R die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt.
Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) , Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl- (3 -dimethylaminopropyl) -carbodiimid, O- (lH-Benzotriazol-1-yl) -N,N-N' , N' - tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU) oder -tetrafluoro- borat (TBTU) oder lH-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris- (dimethylamino) -phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hy- droxy-4-oxo-3 , 4-dihydro-l , 2 , 3-benzotriazin (HOObt) kann eine eventuelle Racemisierung gewunschtenfalls zusatzlich unterdruckt bzw. die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit aquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Losemitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dirnethylformamid (DMF) , Dimethylacetamid (DMA) , N-Methylpyrro- lidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C, bevorzugt -20 und +20°C, durchgeführt. Sofern erforderlich, wird als zusatzliche Hilfsbase N-Ethyl-diisopropylamin (DIEA) (Hunig-Base) eingesetzt.
Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird das sogenannte "Anhydridverfah- ren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry" , Springer- Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Prmciples of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevorzugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J.R. Vaughan Jr. , J. Amer. Chem.Soc. 73_, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensaureisobu- tylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholm oder 4-Ethylmorpholm, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden, gegebenenfalls N2-geschutzten α-Aminosaure und dem Kohlensauremonoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Ammen erfolgt im Emtopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Losemittel und bei Temperaturen zwischen -20 und +20°C, bevorzugt 0 und +20°C.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Z1 die Carbonylgruppe, Z2 eine der Gruppen -(CH2)2- oder -(CH2)3-, in denen em Wasserstoffatom durch eine Ci 3-Alkyl - oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann, eine der Gruppen -CH2-NH- oder -(CH2)2-NH-, in denen em an e Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine Ci 3-Alkylgruppe ersetzt sein kann, oder die Gruppe -CH=CH- und Z3 eine Methylen- oder Carbonylgruppe bedeuten:
Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Nu-CO-Z2-Z3-R1 (VII),
R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, Z2 eine der Gruppen -(CH2)2- oder -(CH2)3-, in denen ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann, eine der Gruppen -CH2-NH- oder -(CH2)2-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein kann, oder die Gruppe -CH=CH-, Z3 eine Methylen- oder Carbonylgruppe und
Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfo- nyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine lH-Imidazol-1- yl-, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte lH-Pyrazol-1-yl-, eine 1H- 1,2,4-Triazol-l-yl-, 1H-1, 2, 3-Triazol-l-yl-, 1H-1, 2, 3, 4-Te- trazol-1-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2, 4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethyl- aminyloxy-, 2 ( IH) -Oxopyridin-1-yloxy-, 2, 5-Dioxopyrrolidin- 1-yloxy-, Phthalimidyloxy-, lH-Benzotriazol-1-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-H (IV),
in der
R wie eingangs erwähnt definiert ist. Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcar- bonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat , Alkaliacetate, z.B. Natrium- oder Kaliumacetat , sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2, 4, 6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Di- azabicyclo [2, 2, 2] octan oder 1, 8-Diazabicyclo [5, 4, 0] undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Z1 und Z3 jeweils die Carbonylgruppe und Z2 die Gruppe -(CH2)2- bedeuten:
Katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-CO-CH=CH-CO-R1 ( I ' ) ,
in der
R und R1 wie eingangs erwähnt definiert sind. Die katalytische Hydrierung gelingt sowohl mit heterogenen als auch mit homogenen Katalysatoren. Unter den heterogenen Katalysatoren sind solche von Metallen der 8. Nebengruppe des Periodensystems bevorzugt, z. B. Raney-Nickel (R-Ni), Palladium auf Kohle, mit Natriumborhydrid reduziertes Nickel bzw. Nickelborid (Paul, Buisson und Joseph, Ind. Eng. Chem. 44, 1006 (1952); Brown, J. C. S. Chem. Commun. 1969, 952, J. Org. Chem. 35, 1900 (1973); Brown und Ahuja, J. Org. Chem. 38, 2226 (1973), J. C. S. Chem. Commun. 1973, 553; Schreifels, Maybury und Swartz, J. Org. Chem. 46, 1263 (1981); Nakao und Fujishige, Chem. Lett . 1981, 925; Nakao, Chem. Lett. 1982, 997), Platinmetall, Platin auf Kohle, Platin (IV) -oxid, Rhodium, Ruthenium, Natriumhydrid-Natriummethylat-Nickel (II ) - acetat (Brunet, Gallois und Caubere, J. Org. Chem. 45, 1937, 1946 (1980)), unter den homogenen Katalysatoren Chlor- tris (triphenylphosphin) RhCl(Ph3P)3 (Wilkinsons Katalysator; Zusammenfassung: Jardine, Prog. Inorg. Chem. 28, 63-202 (1981) ) . Bei Verwendung der erwähnten heterogenen Katalysatoren werden in den Gruppen R oder R1 vorhandene Nitrogruppen gleichzeitig zu Aminogruppen, bei Wahl zu hoher Temperaturen auch Nitrilgruppen zu Aminomethylgruppen reduziert. Der erwähnte homogene Katalysator Chlortris (triphenylphosphin) läßt hingegen bei der Hydrierung der C=C-Doppelbindungen in Verbindungen der allgemeinen Formel VII evtl. vorhandene Nitro- oder Cyan-Gruppen intakt. Die Hydrierungen werden bei Temperaturen zwischen -5°C und +50°C, bevorzugt zwischen +15 und +25°C und ganz besonders bevorzugt bei Zimmertemperatur durchgeführt. Sowohl der Katalysator als auch der erforderliche Wasserstoff können in situ erzeugt werden, beispielsweise durch Behandlung von Hexachloroplatin (IV) -säure oder Rhodium(IH9-chlorid mit Natriumborhydrid (Brown und Sivasankaran, J. Am. Chem. Soc. 84, 2828 (1962); Brown und Brown, J. Am. Chem. Soc. 84, 1494, 1495, 2829 (1962), J. Org. Chem. 31, 3989 (1966); Brown, Sivasankaran und Brown, J. Org. Chem. 28, 214 (1963)). Als Lösemittel für die fraglichen katalytischen Hydrierungen sind Ethanol, Methanol, Essigsäureethylester, 1,4-Dioxan, Essigsäure, soweit damit mischbar, auch unter Zusatz von Wasser, sowie Gemische dieser Solvenzien besonders geeignet.
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Z1 eine Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z2 einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z2 eine der Gruppen -CH2-NH- oder -(CH2)2-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das
Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine Cι_3-Alkyl- gruppe ersetzt sein kann, oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000055_0001
in der m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 und
Z3 die Carbonylgruppe darstellen, bedeuten:
Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel 0
(VI I I ) ,
HO R
in der
R1 wie eingangs definiert ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-Z1-Z2-H (IX), in der
R wie eingangs erwähnt definiert ist,
Z1 eine Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z2 einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z2 eine der Gruppen -CH2-NH- oder -(CH2)2-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine Cι_3-Alkyl- gruppe ersetzt sein kann, oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000056_0001
in der m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 und
Z3 die Carbonylgruppe darstellen, bedeuten.
Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Metho- den der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) , Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl- (3-dimethylami- nopropyl) -carbodiimid, 0- (IH-Benzotriazol-l-yl) -N, N-N ' , N ' -tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU) oder -tetrafluorobo- rat (TBTU) oder lH-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris- (dimethylamino) -phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hy- droxy-4-oxo-3, 4-dihydro-l, 2, 3-benzotriazin (HOObt) kann eine eventuelle Racemisierung gewünschtenfalls zusätzlich unterdrückt bzw. die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Di- methylformamid (DMF) , Dimethylacetamid (DMA) , N-Methylpyrro- lidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C, bevorzugt -20 und +20°C, durchgeführt. Sofern erforderlich, wird als zusätzliche Hilfsbase N-Ethyl-diisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) eingesetzt.
Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird das sogenannte "Anhydridverfahren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer- Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevorzugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 7_3_Λ 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureiso- butylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden, gegebenenfalls N^-geschützten α-Aminosäure und dem Kohlensäuremonoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen -20 und +20°C, bevorzugt 0 und +20°C.
f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Z1 eine Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z2 einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z2 eine der Gruppen -CH2-NH- oder -(CH2)2-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das
Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine Cι-3-Alkyl- gruppe ersetzt sein kann, oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000058_0001
in der m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 und
Z3 die Carbonylgruppe darstellen, bedeuten:
Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000058_0002
in der
R1 wie eingangs erwähnt definiert ist und - 5Ϊ
Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitro- gruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine lH-Imidazol-1-yl-, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte lH-Pyrazol-1-yl-, eine 1H-1, 2, -Triazol- 1-yl-, lH-l,2,3-Triazol-l-yl-, 1H-1, 2, 3, 4-Tetrazol-l-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2, -Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyra- nyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethylaminyloxy-, 2 (IH) -Oxopyri- din-1-yloxy-, 2, 5-Dioxopyrrolidin-l-yloxy-, Phthalimidyloxy-, lH-Benzotriazol-1-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-Z1-Z2-H (IX), in der
R wie eingangs erwähnt definiert ist,
Z1 eine Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z2 einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z2 eine der Gruppen -CH2-NH- oder -(CH2)2-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine Cι_3-Alkyl- gruppe ersetzt sein kann, oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000060_0001
in der m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 und
Z3 die Carbonylgruppe darstellen, bedeuten.
Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natrium- carbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z.B. Natrium- oder Kaliumacetat , sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2, 4 , 6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1, 4-Diazabicyclo [2, 2, 2] octan oder 1, 8-Diazabicyclo [5, 4 , 0] - undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.
g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R und R1 mit der Maßgabe, daß sie keine freien Aminogruppen tragen dürfen, wie eingangs definiert sind,
Z1 die Carbonylgruppe,
Z2 eine der Gruppen -NH-CH2- oder -NH-(CH2)2-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das
Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine Cι_3-Alkyl- gruppe ersetzt sein kann und
Z3 die Methylen- oder Carbonylgruppe bedeuten:
Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel,
R' ' - H (XI) ,
in der
R' ' mit der Maßgabe, daß der Rest keine freie Aminogruppe enthält, die eingangs für R angegebenen Bedeutungen besitzt,
mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000061_0001
in der
X1 eine nucleofuge Gruppe, bevorzugt die lH-Imidazol-1-yl-, 1H-1, 2, 4-Triazol-l-yl-, Trichlormethoxy- oder die 2,5-Dioxo- pyrrolidin-1-yloxy-Gruppe, bedeutet,
und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-Z2-Z3-R1' (XIII),
in der der Rest R1' mit der Maßgabe, daß der Rest keine freie Aminogruppe enthält, die eingangs für R1 erwähnten Bedeutungen annimmt,
Z2 eine der Gruppen -NH-CH2- oder -NH-(CH2)2-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine Cι_3-Alkyl- gruppe ersetzt sein kann und Z3 die Methylen- oder Carbonylgruppe bedeuten.
Die im Prinzip zweistufigen Reaktionen werden in der Regel als Eintopfverfahren durchgeführt, und zwar bevorzugt in der Wiese, daß man in der ersten Stufe eine der beiden Komponenten XI oder XIII mit äquimolaren Mengen des Kohlensäurederivats der allgemeinen Formel XII in einem geeigneten Lösemittel bei tieferer Temperatur zur Reaktion bringt, anschließend wenigstens äquimolare Mengen der anderen Komponente XIII oder XI zugibt und die Umsetzung bei höherer Temperatur beendet. Die Umsetzungen mit Bis- (trichlormethyl) -carbonat werden bevorzugt in Gegenwart von wenigstens 2 Äquivalenten (bezogen auf Bis- (trichlormethyl) -carbonat) einer tertiären Base, beispielsweise Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, Pyridin, 1,5-Di- azabicyclo [4, 3, 0] non-5-en, 1, 4-Diazabicyclo [2, 2, 2] octan oder 1, 8-Diazabicyclo [5, 4, 0] undec-7-en, durchgeführt. Als Lösemittel, die wasserfrei sein sollten, kommen beispielsweise Te- trahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N- Methyl-2-pyrrolidon, 1, 3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder Ace- tonitril in Betracht, bei Verwendung von Bis- (trichlormethyl) - carbonat als Carbonylkomponente werden wasserfreie Chlorkohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan, 1,2-Dichlor- ethan oder Trichlorethylen, bevorzugt. Die Reaktionstemperaturen liegen für die erste Reaktionsstufe zwischen -30 und +25°C, bevorzugt -5 und +10°C, für die zweite Reaktionsstufe zwischen +15 °C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels, bevorzugt zwischen +20°C und +70°C (Siehe auch: H. A. Staab und W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)", Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie, Band V, S. 53 - 93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr . , 1967; P. Majer und R.S. Randad, J. Org. Chem. 59, 1937 - 1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara und H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569 - 4572 (1983)).
h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R und R1 eine oder mehrere Carboxy- gruppen enthält:
Alkalische Verseifung eines Carbonsäureesters der allgemeinen Formel
Ra-Z1-Z2-Z3-Rla (Ia),
in der
Z1, Z2 und Z3 wie eingangs erwähnt definiert sind und
Ra und Rla mit der Maßgabe, daß mindestens einer dieser Reste eine oder mehrere Alkoxycarbonylgruppen enthält, die eingangs für R bzw. R1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
und gewünschtenfalls anschließende Behandlung mit verdünnten organischen oder anorganischen Säuren zwecks Freisetzung der zugrundeliegenden Carbonsäuren aus ihren zunächst entstandenen Salzen.
Zur alkalischen Verseifung der Ester der allgemeinen Formel (Ia) werden Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid bevorzugt; geeignet sind aber auch andere Alkalihy- droxide, beispielsweise Cäsiumhydroxid, oder Erdalkalihydroxide, beispielsweise Bariumhydroxid, oder auch Tetralkylammo- niumhydroxide. Die Durchführung erfolgt in wässeriger Lösung und vorteilhaft unter Zusatz von mit Wasser mischbaren Cosol- venzien, bevorzugt von Alkoholen, wie Methanol, Ethanol oder 2-Ethoxyethanol, oder von Ethern, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan. Zur alkalischen Verseifung geeignete Temperaturen liegen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Wasser-Lösemittel-Gemischs, bevorzugt wird jedoch Zimmertemperatur. Zur Freisetzung der zugrundeliegenden Carbonsäuren aus ihren zunächst entstandenen Salzen eignen sich verdünnte wässerige organische oder anorganische Säuren, z. B. Essigsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure .
i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R und R1 eine oder mehrere Amino- gruppen enthält:
Saure Hydrolyse eines Acylamins der allgemeinen Formel
Rb-Z1-Z2-Z3-Rlb (Ib)
in der
Z1, Z2 und Z3 wie eingangs erwähnt definiert sind, Rb und Rlb mit der Maßgabe, daß Rb durch eine Acetylamino-, Propionylamino-, Cycloalkancarbonylamino- oder Benzoylamino- Gruppe oder/und Rlb durch eine Acetylamino-, Propionylamino- oder Benzoylamino-Gruppe substituiert ist, die eingangs für R bzw. R1 angegebenen Bedeutungen besitzen. Die saure Hydrolyse wird unter Verwendung von verdünnten bis halbkonzentrierten wässerigen, organischen oder anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Trichloressigsäu- re oder Schwefelsäure, und in Abwesenheit oder Gegenwart von Cosolvenzien, wie Methanol, Ethanol, Essigsäure oder Dioxan, durchgeführt. Geeignete Temperaturen liegen zwischen Zimmertemperatur und 100°C, wobei die Siedetemperatur des benutzten Lösemittelgemischs bevorzugt wird.
j) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R eine oder zwei primäre oder sekundäre Aminogruppen enthält :
Acidolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel
Rc-Z1-Z2-Z3-R1 de)
in der
R1, Z1, Z2 und Z3 wie eingangs erwähnt definiert sind und Rc mit der Maßgabe, daß dieser Rest eine oder zwei primäre oder sekundäre Aminogruppen enthält, die durch eine tert . -Alkoxy- carbonyl-Gruppe substituiert sind, die eingangs für R angegebenen Bedeutungen besitzt.
Die Acidolyse mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt, wobei mit und ohne inerte Lösemittel, beispielsweise Dichlormethan, und bevorzugt in Abwesenheit von Wasser gearbeitet wird. Geeignete Temperaturen liegen zwischen -50 und +90°C, bevorzugt zwischen 0°C und Zimmertemperatur. Bewährt hat sich auch die Acidolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel (1c) mit methanolischer Chlorwasserstofflösung unter Rückflußbedingungen, wobei jedoch ein Angriff auf Carboxamid- und Ester-Funktionen erfahrungsgemäß nicht völlig ausgeschlossen werden kann, weshalb die Trifluoressigsäure-Variante in der Regel die Methode der Wahl darstellt.
k) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Z1 und Z3 jeweils die Carbonylgruppe,
Z2 die Gruppe -(CH2)2- und der Rest R1 eine Phenylgruppe darstellt, die in 4-Position zur
Verknüpfungsstelle eine tertiäre Aminogruppe trägt, ansonsten wie eingangs beschrieben substituiert sein kann:
Nucleophile aromatische Substitution (siehe auch: Jerry March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition, Seite 576-578, Verlag John Wiley & Sons, New York-Chichester-Brisbane-Toronto- Singapore, 1985) einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-Z1-Z2-Z3-Rld (Id)
in der
R wie eingangs erwähnt definiert ist, Z1 und Z3 jeweils die Carbonylgruppe, Z2 die Gruppe -(CH2)2- und der Rest Rld eine Phenylgruppe darstellt, die in 4-Position zur Verknüpfungsstelle eine nucleophil austauschbare Funktion, bevorzugt ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, trägt, ansonsten wie eingangs beschrieben substituiert sein kann, bedeuten,
mit einem entsprechenden Amin, beispielsweise mit Dimethyl- amin, Piperidin, 1- (3-Dimethylaminopropyl) piperazin, [4,l']Bi- piperidinyl, 4- (4-Methyl-l-piperazinyl) piperidin oder 4- [4- (3- Dimethylaminopropyl) -1-piperazinyl] piperidin.
Die Umsetzungen werden in überschüssigem sekundärem Dialkyl- amin als Lösemittel oder unter Verwendung von dipolaren, apro- tischen Solvenzien, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Sulfolan, und bei Temperaturen zwischen 50 und 160°C, bevorzugt 70 und 140°C, durchgeführt. Der Zusatz von Kalium- carbonat zum Reaktionsansatz kann sich vorteilhaft auswirken.
1) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R im Kohlenstoffgerüst durch eine Aminocarbonyl-, Al- kylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonyl-Gruppe gleichartig mono-, di- oder trisubstituiert ist:
Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Re-Z Z2-Z3-R1 de)
in der der Rest Re mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch die Carboxy-Gruppe mono-, di- oder trisubstituiert ist, die eingangs für R angegebenen Bedeutungen aufweist und R1, Z1, Z2 und Z3 wie eingangs erwähnt definiert sind,
mit Ammoniak oder einem entsprechenden Alkylamin, beispielsweise Ethanolamin, oder einem Dialkylamin, beispielsweise 1- Methylpiperazin oder Morpholin.
Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Metho- den der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) , Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl- (3-dimethylami- nopropyl) -carbodiimid, 0- (lH-Benzotriazol-1-yl) -N, N- ' , N ' -tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU) oder -tetrafluoro- borat (TBTU) oder lH-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris- (dimethylamino) -phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hy- droxy-4-oxo-3, 4-dihydro-l, 2, 3-benzotriazin (HOObt) kann eine eventuelle Racemisierung gewünschtenfalls zusätzlich unterdrückt bzw. die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), N-Methylpyrro- lidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C, bevorzugt -20 und +20°C, durchgeführt. Sofern erforderlich, wird als zusätzliche Hilfsbase N-Ethyl-diisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) bevorzugt.
Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird das sogenannte "Anhydridverfahren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer- Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevorzugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 7_3, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureisobu- tylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden, gegebenenfalls N2-geschützten α-Aminosäure und dem Kohlensäuremonoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen -20 und +20°C, bevorzugt 0 und +20°C.
m) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R im Kohlenstoffgerüst durch eine Acetylamino-Gruppe oder im Kohlenstoffgerüst durch eine Acetylamino-Gruppe und gleichzeitig an einem der Aza-Stickstoffatome durch eine Ace- tylgruppe substituiert ist:
Aminolyse von Acetanhydrid durch eine Verbindung der allgemeinen Formel
Rf-Z1-Z2-Z3-R1 (If)
in der
R1, Z1, Z2 und Z3 wie eingangs erwähnt definiert sind und der Rest Rf mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Amino-Gruppe substituiert ist, die eingangs für R angegebenen Bedeutungen aufweist.
Die Äminolyse-Reaktion wird in Wasser oder inerten, gewöhnlich polaren und mit Wasser mischbaren Lösemitteln, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Pyridin, Essigsäure oder Dimethylformamid, oder in Gemischen davon und bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C durchgeführt. Um eine selektive Acety- lierung der Aminogruppe im Kohlenstoffgerüst zu erreichen, wird die Verwendung von Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, als Lösemittel und die Durchführung bei Zimmertemperatur bevorzugt . n) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Acetylamino-, Propionylamino-, Cycloalkancarbonylamino-, oder Benzoylamino-Gruppe substituiert ist, wie eingangs definiert ist:
Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000070_0001
in der
RG die Methyl-, die Ethyl-, eine Cycloalkyl- oder Phenylgruppe darstellt und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkyl- sulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyloder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsul- fonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine lH-Imidazol-1- yl-, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte lH-Pyrazol-1-yl-, eine 1H- 1,2,4-Triazol-l-yl-, 1H-1, 2, 3-Triazol-l-yl-, 1H-1, 2, 3, 4-Tetra- zol-l-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dini- trophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethylaminyloxy-, 2 (IH) -Oxopyridin-1-yloxy-, 2, 5-Dioxopyrrolidin-l-yloxy-, Phthalimidyloxy-, lH-Benzotriazol-1-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Rf-Z1-Z -Z3-R1 üf)
in der
R1, Z1, Z2 und Z3 wie eingangs erwähnt definiert sind und der Rest Rf mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Amino-Gruppe substituiert ist, die eingangs für R angegebenen Bedeutungen aufweist.
Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30 °C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natrium- carbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z.B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2, , 6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1, 4-Diazabicyclo [2, 2, 2] octan oder 1, 8-Diazabicyclo [5, 4 , 0] - undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.
o) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Aminocarbonylamino-Gruppe substituiert ist, wie eingangs definiert ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R£-Z1-Z2-Z3-R1 Üf),
in der
R1, Z1, Z2 und Z3 wie eingangs erwähnt definiert sind und der Rest Rf mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Amino-Gruppe substituiert ist, die eingangs für R angegebenen Bedeutungen aufweist,
mit Cyansäure, die in situ aus Alkalicyanaten, beispielsweise Natriumcyanat oder Kaliumcyanat, und verdünnten Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, erzeugt wird. Die Umsetzung wird in geeigneten, mit Wasser mischbaren Lösemitteln, bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, und unter Verwendung von Wasser als Cosolvens durchgeführt. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen zwischen -5 und +50°C, bevorzugt 0 und +25°C.
p) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Aminomethyl-Gruppe substituiert ist, wie eingangs definiert ist und
Z2 mit Ausnahme der Gruppe -CH=CH- die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzt:
Katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel Rg-Z1-Z2-Z3-R1 dg ) ,
in der
R1, Z1, Z2 und Z3 wie eingangs erwähnt definiert sind und der Rest Rg mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Nitril-Gruppe substituiert ist, die eingangs für R angegebenen Bedeutungen hat.
Zur Katalyse haben sich Nickel- und Palladiumkatalysatoren bewährt, z. B. Raney-Nickel (R-Ni) , Palladium auf Kohle und mit Natriumborhydrid reduziertes Nickel bzw. Nickelborid (Paul, Buisson und Joseph, Ind. Eng. Chem. 44, 1006 (1952); Brown, J. C. S. Chem. Commun. 1969, 952, J. Org. Chem. 35, 1900 (1973); Brown und Ahuja, J. Org. Chem. 38, 2226 (1973), J. C. S. Chem. Commun. 1973, 553; Schreifels, Maybury und Swartz, J. Org. Chem. 46, 1263 (1981); Nakao und Fujishige, Chem. Lett. 1981, 925; Nakao, Chem. Lett. 1982, 997) . Generell hat sich das Arbeiten in neutralem bzw. schwach alkalischem Medium bewährt, insbesondere bei Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator, wobei ein Zusatz von Ammoniak zur Reaktionsmischung in der Regel von Vorteil ist. Palladiumkatalysatoren eignen sich auch für Hydrierungen von Verbindungen der allgemeinen Formel Ig unter sauren Bedingungen, das heißt in Gegenwart von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Während Nickelkatalysatoren im allgemeinen leicht erhöhte Temperaturen zwischen 40 und 100°C erfordern, gelingen die fraglichen Hydrierungen mit dem genannten Palladiumkatalysator auch schon bei Zimmertemperatur.
Geeignete Wasserstoffdrucke liegen zwischen Normaldruck und 250 bar, bei Verwendung von Palladiumkohle als Katalysator werden Drucke bis zu 10 bar bevorzugt. Geeignete Lösemittel sind Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Ether, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, oder Ester, z. B Essigsäuremethylester oder Essigsäureethylester . Etwa in der Kette Z1-Z2-Z3-Z4- Z5 des Ausgangsmaterials Ig vorhanden gewesene C=C-Doppel- bindungen werden bei der Hydrierung ebenfalls abgesättigt.
q) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R der 4- [3, 4-Dihydro-2 ( IH) -thioxochinazolin-3-yl] -1-piperidi- nyl-oder der 4- [3, 4-Dihydro-2 (IH) -cyaniminochinazolin-3-yl] - 1-piperidinyl-Rest ist:
Umsetzung eines Diamins der allgemeinen Formel
Figure imgf000074_0001
in der
R1, Z1, Z2 und Z3 wie eingangs erwähnt definiert sind,
mit einem der Kohlensäurederivate N,N' -Thiocarbonyldiimidazol bzw. Cyanimino-diphenylcarbonat . Die Umsetzungen werden bei Temperaturen zwischen 20°C und +100°C, bevorzugt +40°C und +120°C, und unter Verwendung inerter Lösemittel, beispielsweise von Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Ace- tonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrro- lidon oder Gemischen davon durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane der allgemeinen Formel I enthalten teilweise ein Chirali- tätszentrum. Auf Grund einer in der Kette -Z1-Z2-Z3- unter Umständen vorhandenen C=C-Doppelbindung kann ein Teil der Ver- bindungen auch in Form zweier geometrischer Isomeren auftreten, wobei die vorstehend beschriebenen Synthesen vorwiegend die (E) -Isomeren ergeben. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische.
Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.
Die Trennung von unter die allgemeine Formel I fallenden Race- maten gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)-oder (-) -Weinsäure, (+)- oder (-) -Diacetylweinsäure, (+)- oder (-) -Monomethyltartrat oder (+) -Camphersulfonsäure, bzw. optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R) - (+) -1-Phe- nylethylamin, (S) - (-) -1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeiten getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hin- sichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Natronlauge oder Kalilauge neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.
Jeweils nur das (R) -Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel I fallender diastereo- merer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, daß man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- oder (S) -konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.
Die zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I erforderlichen Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formeln V, VIII, X, XII, XIII und XIV sind käuflich oder werden nach literaturbekannten Verfahren hergestellt. Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, IVa und XI sind in der WO 98/11128 beschrieben oder werden in Analogie zu den dort angegebenen Verfahren hergestellt. Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV in Analogie zu literaturbekannten Methoden leicht erhältlich. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, I1 und XV sind nach den in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren leicht zugänglich. 4-Aryl-4-oxobutansäuren der allgemeinen Formel VI sind entweder in Analogie zu literaturbekannten Methoden leicht herstellbar oder auch durch katalytische Hydrierung von 4-Aryl-4-oxo-2-butensäuren zugänglich, die ihrerseits nach einem in den deutschen Offenlegungs- schriften 2 047 806 und 2 103 749 beschriebenen Verfahren aus geeigneten Alkanophenonen durch Kondensation mit Glyoxylsäurehydrat unter sauren Bedingungen synthetisiert werden können. Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind aus VI auf üblichem literaturbekanntem Wege zugänglich.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, können, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen, in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht .
Außerdem lassen sich die erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls sie eine saure Funktion, beispielsweise eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze besitzen CGRP-antagonistische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbin- dungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend beschriebenen pharmakologischen Testsystemen CGRP-antagonistische Eigenschaften auf. Zum Nachweis der Affinität von Verbindungen der allgemeinen Formel I zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt:
A. Bindungsstudien mit (den humanen CGRP-Rezeptor exprimieren- den SK-N-MC-Zellen
SK-N-MC-Zellen werden in "Dulbecco's modified Eagle Medium" kultiviert. Das Medium konfluenter Kulturen wird entfernt. Die Zellen werden zweimal mit PBS-Puffer (Gibco 041-04190 M) gewaschen, durch Zugabe von PBS-Puffer, versetzt mit 0.02% EDTA, abgelöst und durch Zentrifugation isoliert. Nach Resuspension in 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (in mM) : NaCl 120, KC1 5.4, NaHCθ3 16.2, MgSθ4 0.8, NaHP04 1.0, CaCl2 1.8, D-
Glucose 5.5, HEPES 30, pH7.40] werden die Zellen zweimal bei 100 x g zentrifugiert und in BSS resuspendiert. Nach Bestimmung der Zellzahl werden die Zellen mit Hilfe eines Ultra- Turrax homogenisiert und für 10 Minuten bei 3000 x g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet in Tris- Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH
7.40), angereichert mit 1% Rinderserum-Albumin und 0.1% Bacitracin, rezentrifugiert und resuspendiert (1 ml / 1000000 Zellen). Das Homogenat wird bei -80°C eingefroren. Die Membranpräparationen sind bei diesen Bedingungen für mehr als 6 Wochen stabil.
Nach Auftauen wird das Homogenat 1:10 mit Assay-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7.40) verdünnt und 30 Sekunden lang mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. 230 μl des Homogenats werden für 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 50 pM 125χ_χocj0-t-yroSyi-calcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0.1%) behandelte GF/B-Glasfaserfilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gammacounters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität nach Gegenwart von 1 μM humanem CGRP-alpha während der Inkubation definiert.
Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem beschriebenen Test IC5Q-Werte < 10000 nM.
B. CGRP-Antagonismus in SK-N-MC-Zellen
SK-N-MC-Zellen (1 Mio. Zellen) werden zweimal mit 250 μl Inkubationspuffer (Hanks' HEPES, 1 mM 3-Isobutyl-l-methylxanthin,
1% BSA, pH 7.4) gewaschen und bei 37°C für 15 Minuten vorinku- biert. Nach Zugabe von CGRP (10 μl) als Agonist in steigenden
Konzentrationen (10~H bis 10"^ M) bzw. zusätzlich von Substanz in 3 bis 4 verschiedenen Konzentrationen wird nochmals 15 Minuten inkubiert.
Intrazelluläres cAMP wird anschließend durch Zugabe von 20 μl
IM HC1 und Zentrifugation (2000 x g, 4°C für 15 Minuten) extrahiert. Die Überstände werden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei -20°C gelagert. Die cAMP-Gehalte der Proben werden mittels Radioimmunassay (Fa. Amersham) bestimmt und die pA2-Werte antagonistisch wirkender Substanzen graphisch ermittelt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem beschriebenen in-vitro-Testmodell CGRP-antagonistische Eigenschaften in einem Dosisbereich zwischen 10~H bis 10~5 M.
Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren bzw. Basen somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne- bzw. Cluster-Kopfschmerz . Weiterhin beeinflussen die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch die folgenden Erkrankungen positiv: Nicht-insulinabhängigen Diabetes melli- tus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Morphintoleranz, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Hautschäden inclusive Sonnenbrand, entzündliche Erkrankungen, z.B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Arthritis), entzündliche Lungenerkrankungen, allergische Rhinitis, Asthma, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis. Die Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluß verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen wird durch die CGRP- Antagonisten der vorliegenden Anwendung präventiv und akuttherapeutisch günstig beeinflußt, wobei sich dieser Therapieansatz vor der Hormonsubstitution durch Nebenwirkungsarmut auszeichnet . Darüber hinaus zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen. (0 -
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder sub- cutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 x täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, insbesondere mit denen die bei der Behandlung der Migräne eingesetzt werden, mit Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antago- nisten, Anticonvulsiva, Histamin-Hl-Rezeptorantagonisten, Antimuscarinika, ß-Blockern, α-Agonisten und α-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Anti- phlogistica, Corticosteroiden, Calcium-Antagonisten, 5-HTχp-
Agonisten oder anderen Antimigränemitteln, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrro- lidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen einarbeiten.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise Meloxicam, Ergotamin, Dihydro- ergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphenhydramin, Cycli- zin, Promethazin, Chlorpromazin, Dexamethason, Flunarizin, i l -
Dextropropoxyphen, Meperidin, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Ami- tryptilin, Lidocain, Diltiazem oder Sumatriptan und andere 5-HT_£)-, 5-HT]_B/D_ oder 5-HTχp-Agonisten wie z.B. Naratriptan, Zolmitriptan, Avitriptan, Rizatriptan und Eletriptan in Betracht. Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, beispielsweise durch direkte Markierung mit 125 Qr\er 131j oder durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Vorbemerkungen:
Für alle Verbindungen liegen befriedigende Elementaranalysen,
IR-, UV-, 1-H-NMR und in der Regel auch Massenspekten vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F 54 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 5729) ohne Kammersättigung bestimmt. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um 12 -
reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist. Zur Chromatographie wurden die folgenden Fließmittel bzw. Fließmittelgemische verwendet:
FM A = Essigsäureethylester/Methanol 100/5 v/v FM B = Essigsäureethylester/Methanol 80/20 v/v FM C = Essigsäureethylester/Methanol/konz . Ammoniak 80/20/1 v/v/v FM D = Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/konz . Ammoniak
350/75/75/10 v/v/v/v FM E = Essigsäureethylester/Eisessig 99/1 v/v FM F = Essigsäureethylester/Methanol/Eisessig 90/10/1 v/v/v FM G = Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90/10/1 v/v/v FM H = Petrolether/Essigsäureethylester 1/1 v/v FM I = Dichlormethan/Methanol/Eisessig 90/10/1.5 v/v/v FM K = Dichlormethan/Isopropanol 9/1 v/v FM L = Essigsäureethylester/Methanol 9/1 v/v FM M = Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 75/25/5 v/v/v FM N = Dichlormethan/Essigsäureethylester 1/1 v/v FM 0 = Dichlormethan/Methanol 95/5 v/v
In der Versuchsbeschreibung werden die folgenden Abkürzungen verwendet :
Fp . : Schmelzpunkt
(Z) : (Zersetzung)
DIEA: N, N-Diisopropyl-ethylamin
Boc: (1, 1-Dimethylethoxy) carbonyl
TBTU: 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1, 1, 3, 3-tetramethyluronium- tetrafluoroborat TsOH: p-Toluolsulfonsäure HOBt : 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat CDT: 1, l'-Carbonyldi (1,2, 4-triazol) THF: Tetrahydrofuran
DMF: Dimethylformamid
Fmoc : ( 9-Fluorenylmethoxy) carbonyl
EE Essigsäureethylester PE Petrolether LM Lösemittel
Lfd. Nr.: Laufende Nummer
Die Bedeutung der in den Beispielen verwendeten, aus Buchstaben und Zahlen zusammengesetzten Symbole ergibt sich aus der folgenden Übersicht:
14 -
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H
H2N N N N
H II N N o N N
N N9
II N O N O
O , H ' N10
N N8 H
H U
N O . | N
I
1 N N N ' ■ ,, N
1 Nιι ~ N ' N12 N N ' 0
H ■ N13
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i H,C I N „ I N
N _ N I 'I ι
N ' 0 -, NN114 N O 4 N ' Q N15 H i , N16
H H 3 H
H3 I ? N | ?
H I "I ϊ ' " l II ϊ
H3C O N O N O , N O
H N17 H N18 H C° H N19
CI I N N ι I ι i I I N i
■ S | N N O N O N _ N22
H N2° έ N21 H
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N64 N65
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B6
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A. Herstellung von Zwischenverbindungen
Beispiel AI
1- (4 -Amino-3 , 5 -dibromphenyl) -4-chlor-l-butanon
Zu der Losung von 262 g (1.119 Mol) 1- (4-Aminophenyl) -4-chlor- 1-butanon-hydrochlorid (Base: Fp. 88-89°C (Z), Hydrochlorid: Fp. 164-167°C (Z), hergestellt durch Umsetzung von l-(4-Ace- tylaminophenyl) -4-chlor-l-butanon mit halbkonzentrierter Salzsaure) in einem Gemisch aus 1700 ml Eisessig und 850 ml Wasser tropfte man unter Ruhren und äußerer Kühlung mit Eiswasser 115 ml (2.107 Mol) Brom. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgenutscht, zweimal mit einer eiskalten Mischung aus jeweils 170 ml Eisessig und 85 ml Wasser, danach mit reinem Wasser grundlich gewaschen und im Vakuum bei einer Temperatur von 40°C getrocknet. Ausbeute: 293 g (74 % der Theorie). Fp.: 83-84 C.
Beispiel A2
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Struktur:
Figure imgf000094_0001
(E) -4- (3, 5-Dibrom-4-fluorphenyl) -4-oxo-2-butensaure Das Gemisch aus 14.8 g (50.12 mMol) 3 , 5-Dibrom-4-fluor-aceto- phenon, 6.9 g (74.92 mMol) Glyoxylsaurehydrat und 150 ml Eisessig wurde 20 Stunden unter Ruckfluß gekocht. Der Eisessig wurde etwa zur Hälfte abdestilliert, der erkaltete Ansatz anschließend bis zum Ausfallen eines gelben Niederschlags mit Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abgenutscht, gründlich mit Wasser gewaschen und im Umlufttrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 4.9 g (28 % der Theorie) an schwach gelblichen Kristallen vom Rf 0.82 (FM F) .
IR (KBr) : 1705, 1672 (C=0)
MS : ESI: (M-H) " = 348/350/352 (Br2)
Entsprechend wurden erhalten:
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Beispiel A3
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Struktur:
Figure imgf000097_0001
4- (3-Brom-4-fluorphenyl) -4-oxobutansaure
Die Losung von 6.2 g (0.023 Mol) (E) -4- (3-Brom-4-fluorphenyl) 4-oxo-2-butensaure in einem Gemisch aus 200 ml Ethanol und 25 ml Tetrahydrofuran wurde in Gegenwart von 1.0 g lOproz. Platinkohle bei Zimmertemperatur und einem Druck von 50 psi bis zur vollständigen Wasserstoffaufnähme hydriert. Der nach dem Entfernen von Katalysator und Losemittel verbleibende Ruckstand kristallisierte spontan und ergab nach grundlichem Waschen mit Diisopropylether 1.7 g (27 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 108-110°C und Rf 0.73 (FM F) . IR (KBr) : 1711, 1687 (C=0) cm"1 MS : ESI: (M-H) " = 273/275 (Br)
Entsprechend wurden erhalten:
Figure imgf000098_0001
Beispiel A4
4- ( 4-Amino-3, 5-Dibromphenyl) -4-oxobutansäure Die Lösung von 50.0 g (0.213 Mol) 4- (4-Acetylaminophenyl) - 4-oxobutansäure in 500 ml 80proz. Essigsäure wurde bei Zimmertemperatur tropfenweise mit der Lösung von 73.7 g (0.461 Mol) Brom in 150 ml Eiseesig versetzt. Die Mischung wurde abschließend noch 30 Minuten auf 50°C erwärmt. Der nach dem Abkühlen entstandene Niederschlag wurde abgenutscht, mit Diethylether gewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 40 °C getrocknet. Man erhielt die gesuchte Verbindung vom Fp . 200-202 C in einer Ausbeute von 33.1 g (44 % der Theorie) . MS : M+ = 349/351/353 (Br2) IR (KBr) : 3487.1, 3382.9 (NH2) ; 1701.1, 1672.2 (C=0) cm"1
Entsprechend wurden erhalten:
Figure imgf000099_0001
Beispiel A5
(3 , 5-Dibrom-4-fluorphenyl) -ethanon und (3-Brom-4-fluorphenyl) - ethanon
200.0 g (1.5 Mol) fein gepulvertes Aluminiumchlorid wurden unter Rühren und tropfenweise mit 69 g (0.5 Mol) p-Fluoraceto- phenon versetzt, wobei sich die Mischung bis auf 70°C erwärmte. Man hielt noch 20 Minuten bei 75 - 80°C und tropfte dann bei dieser Temperatur und innerhalb von 2.5 Stunden 184 g (1.15 Mol) Brom ein. Abschließend wurde noch 3 Stunden auf 90°C erhitzt. Die erkaltete und entfärbte Mischung wurde zwischen Wasser und tert . -Butylmethylether verteilt. Aufarbeitung der organischen Phase ergab 130 g eines braunschwarzen Ols, das an Kieselgel unter Verwendung von Toluol zum Eluieren in 2 Fraktionen aufgetrennt wurde: a) 41.2 g (28 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp . 59-62°C und Rf = 0.53 (Toluol), die spektroskopisch als 1- (3 , 5 -Dιbrom-4-fluorphenyl) -1 -ethanon identifiziert wurden .
IR (KBr) : 1685 (C=0) cm"1
MS : M+ = 294/296/298 (Br2)
b) 46.0 g (42 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp . 52-55°C und Rf = 0.41 (Toluol), die spektroskopisch als 1- (3 -Brom-4-fluorphenyl) -1-ethanon identifiziert wurden. IR (KBr) : 1682 (C=0) cm"1
MS : M+ = 216/218 (Br)
Entsprechend wurde erhalten:
Figure imgf000100_0001
Beispiel A6
γ-Oxo-lH-benzimidazol-5-butansaure
Hergestellt analog Beispiel 5 aus γ-Oxo-lH-benzimidazol-
5-butansauremethylester, Lithiumhydroxid und Wasser in
Gegenwart von Tetrahydrofuran in einer Ausbeute von 78 % der
Theorie. Farblose Kristalle vom Fp . 251-255°C (Z) .
IR (KBr): 1672.2 (C=0) cm"1 Entsprechend wurden erhalten:
Figure imgf000101_0001
Beispiel A7
4- (3, 5-Dibromphenyl) -4-oxobutansaure
Die Losung von 3.5 g (0.01 Mol) 4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) - 4-oxobutansaure in 50 ml IN wasseriger Schwefelsaure wurde unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von -5 bis 0°C tropfenweise mit der Losung von 0.76 g (0.011 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser behandelt. Man rührte noch 30 Minuten bei einer Temperatur von 0°C, tropfte dann unter Einhaltung der gleichen Temperatur 50 ml unterphosphorige Saure ein und rührte abermals 1 Stunde bei einer Temperatur von 0°C. Dabei entfärbte sich die Mischung und es fiel eine farblose kristalline Substanz aus. Man verdünnte den Ansatz mit 100 ml Wasser, nutschte den entstandenen Niederschlag ab, wusch ihn gründlich mit Wasser und trocknete ihn im Umlufttrockenschrank. Man erhielt 3.1 g (92 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp . 137-138°C. IR (KBr): 1705.0 (C=0) cm"1 MS : M+ = 334/336/338 (Br2) Beispiel A8
1- [ [1.4 ' ] Bipiperidinyl-4-yl] -1, 3-dihydro-4- (3-trifluormethyl - phenyl) -2 (2H) -imidazolon-bis- (trifluoracetat)
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 1- [1 ' - (Dimethylethoxycarbo- nyl) - [1.4 ■ ] bipiperidinyl-4-yl] -1, 3 -dihydro-4- (3- trifluormethylphenyl) -2 (2H) -imidazolon und Trifluoressigsaure in Gegenwart von Dichlormethan als Losemittel in einer
Ausbeute von 71 % der Theorie. Farblose Kristalle.
IR (KBr) : 1679.7 (C=0) cm"1
MS : M+ = 394
Entsprechend wurden erhalten:
Figure imgf000103_0001
Beispiel A9
-Amino-3-brombenzenbutansaure
Die Mischung aus 0.13 g (0.008662 Mol) 4 -Acetylamino-3 -brom- benzenbutansaure und 10 ml konz. Salzsaure wurde 24 Stunden unter Ruckfluß gekocht. Die nach dem Erkalten ausgefallenen farblosen, nadelformigen Kristalle vom Rf 0.53 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v) wurden spektroskopisch als das Hydrochlorid der gesuchten 4-Amino-3-brombenzenbutansaure identifiziert. Die Kristalle wurden in wenig Wasser gelöst, die entstandene Losung mittels konzentrierter Kaliumcarbonat- Losung auf pH 6 gebracht. Der Niederschlag wurde abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 1.35 g (60 % der Theorie). IR (KBr): 3440.8, 3357.9 (NH) ; 1693.4 (C=0) cm"1
Entsprechend wurde erhalten:
Figure imgf000104_0001
Beispiel AIP
3-{l- [4- (3, 4-Dιchlorphenyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -
3 , 4 -dιhydro-2 ( IH) -chinazolinon
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3 , 4-Dιchlor-γ-oxobenzenbutan- saure und 3- (4-Pιpeπdinyl) -3 , 4-dihydro-2 (IH) -chinazolinon m
Gegenwart von TBTU in einer Ausbeute von 73 % der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp . 224-226°C und R 0.15 (FM EE) .
IR (KBr) : 1666 (C=0) cm"1
MS : ESI: (M+H) + = 482/484/486 (Cl2)
Entsprechend wurden hergestellt :
Figure imgf000105_0001
Beispiel All
4-Acetylamιnobenzenbutansaure
Hergestellt analog Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von
Ethanol als Losemittel, aus 4-Ammobenzenbutansaure und Ace- tanhydrid in einer Ausbeute von 62 % der Theorie. Farblose
Kristalle .
IR (KBr): 3342.4 (NH) ; 1714.6, 1643.4 (C=0) cm"1
Entsprechend wurde, jedoch in Abwesenheit eines Losemittels und unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator, erhalten:
Figure imgf000105_0002
Beispiel A12
3- [1 ' - (1, 1-Dimethylethoxycarbonyl) -[1.4'] bipiperidinyl-4-yl] -
5- (phenylmethyl) -imidazolidιn-2 , 4-dιon
Die Mischung aus 5.5 g (20.2 mMol) 3- (4-Piperidinyl) -5- (phenylmethyl) -ιmιdazolidin-2 , 4-dion, 4.0 g (20.1 mMol) 1-(1,1-Di- methylethoxycarbonyl) -4-piperidinon, 8 ml (20 mMol) Titan (IV)- isopropylat und 100 ml wasserfreiem Ethanol wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann gab man 0.89 g (13.45 mMol) 95proz. Natriumcyanoborhydrid zu, stellte durch tropfenweise Zugabe von Eisessig auf pH 5 und ließ über Nacht bei Zimmertemperatur rühren. Das Gemisch wurde in 200 ml Wasser eingerührt und vom entstandenen Niederschlag befreit. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, bis kein Ethanol mehr überging, die verbleibende wasserige Phase natronalkalisch gestellt und mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert. Übliche Aufarbeitung der Dichlormethan-Extrakte ergab 5.0 g (54 % der Theorie) an farblosen Kristallen. IR (KBr): 1772, 1712 (C=0) cm1
Entsprechend wurden erhalten:
Figure imgf000106_0001
Beispiel A13
N- (2-Aminophenylmethyl) -N- (1 , 1-dimethylethoxycarbonyl) -1- (phe- nylmethyl) -4-piperidinamin
Zu der Mischung aus 80.0 g (270.8 mMol) N- (2-Aminophenylme- thyl) -1- (phenylmethyl) -4-piperidinamin, 39.2 ml (280 mMol) Triethylamin, 500 ml Dioxan und 450 ml Wasser tropfte man unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 5-10 °C und innerhalb von 2 Stunden die Losung von 60.6 g (278 mMol) Di- tert .butyldicarbonat in 400 ml Dioxan. Man rührte noch 3 Stunden bei äußerer Kühlung mit Eiswasser, dann 60 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Dioxan wurde im Vakuum abdestilliert, der wasserige Ruckstand mit insgesamt 1 1 Essigsaureethylester erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Essigester-Auszuge wurden einmal mit 200 ml Wasser, zweimal mit je 250 ml einer gesattigten Natriumhydrogencarbonat-Losung und einmal mit 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das verbliebene braunliche 01 wurde in 150 ml Diisopropylether aufgenommen und schied beim Stehenlassen nach ca. 15 Stunden farblose Kristalle aus, die abgenutscht und getrocknet wurden. Ausbeute: 31.5 g (29 % der Theorie) . IR (KBr): 3438.8, 3363.7 (NH, NH2) ; 1666.4, 1639.4 (C=0) cm"1
Entsprechend wurden erhalten:
Figure imgf000107_0001
Beispiel A14
4 -Dιmethylamino-3 -chloracetophenon Die Mischung aus 9.45 g (0.05 Mol) 3 , 4 -Dichloracetophenon, 6.2 ml (0.1 Mol) Dimethylamin und 2 ml DIEA wurde 20 Stunden im Autoklaven und bei einer Reaktionstemperatur von 120°C gerührt. Nach dem Erkalten wurde die Reaktionsmischung zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Losung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Ruckstand wurde an Kieselgel saulenchromatographisch unter Verwendung von anfangs Toluol, dann tert . -Butyl -methylether zum Eluieren gereinigt . Die geeigneten Eluate wurden vereinigt und ergaben nach üblicher Aufarbeitung 5.6 g (57 % der Theorie) der gesuchten Substanz als farbloses 01. IR (KBr) : 1678 (C=0) cm"1
MS : (M+H)+ = 198/200 (Cl); (M+Na) + = 220/222 (Cl); (2M+Na)+ = 417/419 (Cl)
Entsprechend wurde erhalten:
Figure imgf000108_0001
Beispiel A15
1- (Diphenylmethyl) -3- [ (2-nitrophenylmethyl) amino] -azetidm Die Mischung aus 45.0 g (0.189 Mol) 3 -Amino- 1- (diphenylmethyl) -azetidm, 28.7 g (0.190 Mol) 2 -Nitrobenzaldehyd und 280 ml Methanol wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann gab man 7.4 g (0.196 Mol) Natriumborhydrid, nach weiteren 2 Stunden abermals 6.0 g Natriumborhydrid und 300 ml Methanol und nach nochmals 16 Stunden 4.0 g Natriumborhydrid zu und rührte nochmals 4 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft, der Ruckstand mit 200 ml Dichlormethan und 200 ml Wasser behandelt. Man filtrierte, trocknete die Methylenchloπdphase über Natriumsulfat und befreite sie vom Losemittel. Der Ruckstand wurde an Kieselgel
(30-60 μm) unter Verwendung von Dichlormethan/EE/MeOH/Cy- clohexan/konz . Ammoniak (59/25/7.5/7.5/1 v/v/v/v/v) zum Eluieren, dann an Kieselgel unter Verwendung von Dichlor- methan/EE (l/l v/v) als Eluens chromatographisch gereinigt. Nach Aufarbeitung der geeigneten Fraktionen erhielt man 20.0 g
(28 % der Theorie) der gesuchten Verbindung in Form eines schwach gelben 01s.
IR (KBr) : 1342 (N02) cm"1
MS : ESI: (M+H) + = 374; (M+Na) + = 396
Entsprechend wurden erhalten:
Figure imgf000109_0001
Beispiel A16
3- [ (2-Amιnophenylmethyl) ammo] -1- (diphenylmethyl) -azetidm Die Losung von 20.0 g (0.5355 Mol) 1- (Diphenylmethyl) - 3- [ (2-nιtrophenylmethyl) ammo] -azetidm in 200 ml Methanol wurde in Gegenwart von 4 g 5proz. Rhodiumkohle 5 Stunden lang bei Zimmertemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfil- triert, das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man erhielt 17.7 g (96 % der Theorie) eines farblosen hochviskosen Ols, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurde. Rf = 0.75 (Dichlormethan/EE/MeOH/Cyclohexan/konz . Ammoniak
59/25/7.5/7.5/1 v/v/v/v/v) MS: M+ = 343; ESI: (M+H) + = 344; (M+Na) + = 366
Entsprechend wurden erhalten:
Figure imgf000110_0001
Beispiel AI7
3- { [4- (3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxochmazolm-3-yl) -1-pιperιdmyl] - carbonyl } -azetid -hydrochloπd
Die Losung von 2.07 g (4.0033 mMol) 1- (Diphenylmethyl) -3- { [4- (3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxochιnazolιn-3 -yl) -1-pιperιdmyl] carbonyl } -azetidm-hydrochloπd in einem Gemisch aus 100 ml Methanol und 2 ml Wasser wurde bei einer Temperatur von 50 °C und in Gegenwart von 0.5 g lOproz. Palladiumkohle bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme hydriert. Nach Entfernung des Katalysators und des Losemittels erhielt man 1.36 g (97 % der Theorie) der gesuchten Verbindung in Form einer farblosen, porösen Substanz. IR (KBr): 1652.9 (C=0) cm1 MS : M+ = 314
Entsprechend wurden erhalten:
Figure imgf000112_0001
Beispiel AI8
6-Chlor-3 , 4-dihydro-3- (4 -piperidinyl) -2 (IH) -chinazolinon Zu der Losung von 4.5 g (12.645 mMol) 6-Chlor-3 , 4-dihydro- 3- [ (1- (phenylmethyl) -4 -piperidinyl] -2 (IH) -chinazolinon in 100 ml wasserfreiem Ethylenchlorid gab man 2.17 g (15.178 mMol) Chlorkohlensaure-1-chlorethylester und kochte 1 Stunde unter Ruckfluß. Nach Zugabe von 20 ml Methanol kochte man weitere 3 Stunden unter Ruckfluß. Man ließ erkalten, gab 1.05 ml 12M Salzsaure zu und dampfte im Vakuum ein. Der Ruckstand wurde nacheinander mit Petrolether und mit Diethylether sorgfaltig verrieben. Die Kristalle wurden in wenig Wasser aufgenommen, die erhaltene Losung deutlich natronalkalisch gestellt und mit EE erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Essigesterauszuge wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum zur Trockene gebracht. Die verbleibenden Kristalle wurden mit Diisopropylether verrieben und abgenutscht. Nach dem Trocknen im Umlufttrockenschrank erhielt man 3.21 g (96 % der Theorie) an farblosen Kristallen.
Beispiel A19
4- (1, 3-Dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol-5-yl) -4-oxobutansaureme- thylester
Die Mischung aus 20.0 g (0.09 Mol) 4- (3 , 4-Diaminophenyl) - 4-oxobutansauremethylester , 16.2 g (0.1 Mol) N,N' -Carbonyldi- imidazol und 250 ml Tetrahydrofuran wurde unter Ruhren 90 Minuten lang auf 60°C erhitzt. Nach dem Erkalten wurde die Mischung in 500 ml Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgenutscht und mit Diethylether gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 14.85 g (67 % der Theorie) an farblosen Kristallen. -1
IR (KBr) : 1728.1, 1699.2, 1674.1 (C=0) cm
Entsprechend wurden erhalten:
Figure imgf000114_0001
Beispiel A20
N- [ (2 -Aminocarbonylammophenyl) methyl] -N- (1, 1-dιmethylethoxy- carbonyl) -1- (phenylmethyl) -4-pιperιdmamm
Zu der Losung von 7.91 g (0.02 Mol) N- [ (2 -Ammophenyl) methyl] - N- (1 , 1-dιmethylethoxycarbonyl) -1- (phenylmethyl) -4-pιperιdm- amm in einem Gemisch aus 5.5 ml Eisessig und 80 ml Wasser gab man 2.0 g (0.03 Mol) Natriumcyanat und rührte über Nacht bei Zimmertemperatur. Das Gemisch wurde durch Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Losung schwach alkalisch gestellt, dann mit EE erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Essig- esterextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 8.7 g (99 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Rf 0.71 (FM D) , die ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurden.
Beispiel A21
N-{2-{ [1.4'] Bipiperidinyl-1 ' -ylcarbonylamino}phenylmethyl } -N- (1 , 1-dimethylethoxycarbonyl) -1- (phenylmethyl) -4-piperidinamin Die Mischung von 2.56 g (15.6 mMol) CDT, 5.14 g (13 mMol) N- [ (2 -Aminophenyl) methyl] -N- (1 , 1-dimethylethoxycarbonyl) -1- (phenylmethyl) -4-piperidinamin und 200 ml Tetrahydrofuran wurde 0.5 Stunden unter Eiskuhlung und anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Ruhren wurden 2.4 g (14.3 mMol) [1 , 4 ' ] Bipeπdinyl zugegeben und 4 Stunden unter Ruckfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Essigester verdünnt und die organische Phase zweimal mit je 150 ml wäßriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Losung und einmal mit 100 ml gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Losung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase und Entfernen des Losemittels im Vakuum wurde der Ruckstand saulenchromato- graphisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel , 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Dichlormethan/Isopropanol = 9/1 (v/v)) gereinigt. Man erhielt 5.0 g (65 % der Theorie) eines farblosen amorphen Produkts vom Rf 0.5 (FM D) . IR (KBr): 1687.6, 1660.6 cm"1 (C=0) Beispiel A22
2-Amino-3- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -3 , 4-dihydrochinazo- lin
Die Losung von 10.0 g (33.85 mMol) N- [ (2-Aminophenyl) methyl] - 1- (phenylmethyl) -4 -piperidinamin in 150 ml wasserfreiem Ethanol wurde potionsweise mit 4.0 g (37.76 mMol) Bromcyan versetzt. Man ließ über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, entfernte das Ethanol im Vakuum und verteilte den Ruckstand zwischen Dichlormethan und IN Natronlauge. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 9.3 g (86 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Rf 0.4 (FM D) , die ohne Reinigung weiterverarbeitet wurden.
Beispiel A23
N- [2- (5-Methoxy-2-nitrophenyl) ethyl] -1- (phenylmethyl) -4-pi- peridinamin
Zu der Losung von 27.0 g (70.4 mMol) 5-Methoxy-2-nitro-N-
[1- (phenylmethyl) -4 -piperidinyl] -benzenacetamid in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfte man langsam 34.0 ml
(268.2 mMol) Trimethylsilylchlorid und ließ anschließend noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur rühren. Man gab portionsweise 4.9 g (213.7 mMol) Lithiumborhydrid zu, rührte weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur und dann 4 Stunden bei Ruckflußtemperatur. Nach dem Erkalten tropfte man nacheinander 25 ml Wasser und 25 ml halbkonzentrierte Salzsaure zu und kochte 90 Minuten unter Ruckfluß. Man ließ über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, kühlte anschließend im Eisbad und nutschte den ausgefallenen Niederschlag ab. Die wasserige Phase des Fil- trats wurde ammoniakalisch gestellt und mit EE erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Auszuge wurden mit Natriumsulfat getrocknet, danach mit etherischer Chlorwasserstoff-Losung bis zur Beendigung der Ausfallung versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde mit dem obigen Niederschlag, dem vermutlichen Dihydrochlorid der gesuchten Verbindung, vereinigt, in Ethanol aufgeschlämmt und abgenutscht. Der Filterkuchen wurde in 100 ml Wasser gelost, die Losung ammoniakalisch gestellt und mit EE erschöpfend ausgeschüttelt. Übliche Aufarbeitung der Ethylacetat-Auszuge ergab ein schwach gelbes 01 vom Rf 0.69 (FM D) . Ausbeute: 11.3 g (43 % der Theorie).
IR (KBr) : 1514, 1338 (N02) cm"1 MS : ESI : (M+H) + = 370
Beispiel A24
5-Methoxy-2-nιtro-N- [1- (phenylmethyl) -4 -piperidinyl] -benzen- acetamid
Zu der Losung von 12.0 g (56.8 mMol) 5-Methoxy-2-nitrobenzen- essigsaure in 100 ml Tetrahydrofuran gab man 9.24 g
(56.98 mMol) N, N ' -Carbonyldiimidazol und rührte 40 Minuten bei einer Reaktionstemperatur von 40°C. Nach Zugabe von 11.6 g
(56.88 mMol) 1- (Phenylmethyl) -4-piperidinamin erwärmte man eine weitere Stunde auf 40°C. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, der feste Ruckstand mit e 50 ml Wasser und tert . -Butylmethylether digeriert, abgenutscht und im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet. Man erhielt 19.9 g
(91 % der Theorie) an schwach gelben Kristallen vom Rf 0.6
(Fließmittel : Dichlormethan/EE/Cyclohexan/Methanol/konz . Ammoniak 300/80/25/25/3 v/v/v/v/v) . IR (KBr) : 1638 (C=0) cm"1
MS : ESI: (M+H) + = 384; (M+Na) + = 406; (M-H)" = 382;
(M-H+HC1)" = 418/420 (Cl) Beispiel A25
4- (1,3 -Dihydro-2 (2H) -oxo- 1 -benzimidazolyl) -l-{[2-[(l,l-di- methylethoxycarbonyl) amino] ethyl jpiperidm
Die Losung von 12.0 g (55.2 mMol) 4- (1 , 3-Dihydro-2 (2H) -oxo-1- benzimidazolyl) piperidin und 15.3 ml (110.4 mMol) Triethylamin in 300 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise mit der Losung von 12.4 g (55.3 mMol) 2 -Brom-N- (1, 1-dimethylethoxycarbonyl) - ethylamin in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Ruckfluß gekocht und nach dem Erkalten vom ausgefallenen Triethylamin-hydrobromid befreit. Die verbliebene Losung wurde im Vakuum eingedampft, der Ruckstand in 1 1 EE gelost, die Losung zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und erneut eingeengt. Man erhielt 11.7 g (59 % der Theorie) einer farblosen, wachsartigen Substanz, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. IR (KBr): 3382.9 (NH) ; 1689.5 (C=0) cm"1
Beispiel A26
3- [4- (3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl) -1 -piperidinyl] -
1- (diphenylmethyl) -azetidin
Die Mischung aus 19.7 g (0.0621 Mol) 1- (Diphenylmethyl) -3 -me- syloxyazetidin, 14.4 g (0.0623 Mol) 3 , 4-Dihydro-3- (4-piperidi- nyl) -2 (IH) -chinazolinon, 100 ml Dimethylformamid und 12 ml Triethylamin wurde 4 Stunden auf eine Reaktionstemperatur von 90°C erhitzt. Die anfangs klare Losung ging dabei zunehmend in einen Kristallbrei über. Nach dem Erkalten nutschte man den Niederschlag ab, kristallisierte einmal aus 20 ml heißem Dimethylformamid um und wusch das Produkt grundlich mit Wasser und Ethanol . Nach dem Trocknen im Umlufttrockenschrank erhielt man 13.8 g (49 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Rf
0.76 (FM D) .
IR (KBr) : 1662 (C=0) cm"1
Beispiel A27
N- (1, 1-Dimethylethoxycarbonyl) -N- [ (2-methansulfonylaminophe- nyl) -methyl] -1- (phenylmethyl) -4-piperidinamin
Zur Losung von 7.91 g (20 mMol) N- (1 , 1-Dimethylethoxycarbo- nyl) -N- [ (2 -aminophenyl) methyl] -1- (phenylmethyl) -4-piperidin- amin und 3.0 ml (21 mMol) Triethylamin in 100 ml Tetrahydrofuran tropfte man 1.64 ml (21 mMol) Methansulfonylchlorid und hielt die Mischung noch 12 Stunden bei Zimmertemperatur. Dann verdünnte man mit 100 ml EE und zog zweimal mit je 70 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Losung aus. Die Essigesterphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 8.7 g (92 % der Theorie) einer farblosen Substanz vom Rf 0.85 (FM D) , die ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
Beispiel A28
4- (4-Acetylaminophenyl) -2-methyl-4-oxobutansaure Zu 133.34 g (1.0 Mol) feingepulvertem Aluminiumchlorid wurden innerhalb von 20 Minuten und unter äußerer Kühlung mit Eis 22 ml (0.28 Mol) Dimethylformamid getropft. Nach Abklingen der stark exothermen Reaktion gab man auf einmal und bei einer Anfangstemperatur von 60°C 13.517 g (0.1 Mol) Acetanilid und 11.413 g (0.1 Mol) Methylbernsteinsaureanhydrid zu, wobei sich die Mischung bis auf ca. 80 °C erwärmte. Man hielt noch 3 Stunden bei einer Temperatur von 60-70°C, rührte die noch heiße Mischung in 1 kg gestoßenes Eis ein, gab 60 ml konz. Salzsaure zu und ließ über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Der entstandene Niederschlag wurde abgenutscht und mit Wasser gründlich gewaschen. Man nahm in 150 ml Methanol auf, rührte 30 Minuten bei 50°C, dann weitere 30 Minuten unter äußerer Kühlung mit Eis und nutschte den Miederschlag ab. Nach Trocknung im Umlufttrockenschrank bei 60°C erhielt man 10.4 g (42 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp . 229-231°C und Rf 0.48 (FM I) . IR (KBr): 1714.6, 1662.5 cm"1 (C=0)
Entsprechend wurden erhalten:
Figure imgf000120_0001
Beispiel A29
4- (4-Acetylaminophenyl) -2- (ethoxycarbonyl) -3 -methyl-4 -oxobu- tansaureethylester
Zu der Suspension von 7.631 g (0.159 Mol) Natriumhydrid in 90 ml wasserfreiem Dimethylformamid tropfte man unter Stickstoffatmosphare 24.407 ml (0.16 Mol) Malonsaurediethylester, erwärmte 90 Minuten lang auf 50°C, gab dann 37.462 g (0.166 Mol) 1- (4-Acetylaminophenyl) -2-chlor-l-propanon zu und erhitzte weitere 3 Stunden auf 80°C. Nach dem Erkalten wurde die Mischung in 1 1 Eiswasser eingerührt, mit Natriumchlond gesattigt und mit Essigsaureethylester erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, über Aktivkohle filtriert und im Vakuum einge- dampft, der Ruckstand an Kieselgel saulenchromatographisch gereinigt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 45.0 g (80 % der Theorie) eines farblosen Ols vom Rf 0.7 (FM: EE) . IR (KBr) : 1747, 1732, 1676 cm"1 (C=0) MS : M+ = 349
Beispiel A30
1- (4 -Amino-3 , 5 -dibromphenyl) -2-methylamino-l-ethanon-hydro- chlorid
Die Losung von 10.2 g (0.027 Mol) 4-Amino-3, 5-dibromphenacyl- bromid in 100 ml Dichlormethan wurde im Schuttelautoklaven und in Gegenwart von 3.64 ml (0.062 Mol) Methylamin 4 Stunden lang auf 50°C erhitzt. Nach dem Erkalten wurde die Mischung dreimal mit je 50 ml Wasser ausgeschüttelt, die Dichlormethanphase über Natriumsulfat getrocknet, dann mit 300 ml Diethylether verdünnt und bis zur Beendigung der Fallungsreaktion tropfenweise mit etherischer Chlorwasserstoff-Losung versetzt. Man kühlte über Nacht auf -15°C ab, nutschte den Niederschlag ab und trocknete ihn im Vakuumtrockenschrank bei 40°C. Ausbeute: 6.0 g (61 % der Theorie).
MS: M+ = 320/322/324 (Br2) ; ESI: (M+H) + = 321/323/325 (Br2) . Das Produkt wurde ohne Reinigung verwendet, da das massen- spektroskopisch nachweisbare Nebenprodukt (ESI: (M2+H) + = 609/611/613/615/617/619 (Br4) ) , vermutlich N, N ' -Bis- (4 -amino- 3, 5-dιbromphenacyl) -methylamin, in der anschließenden Umsetzung keinerlei Komplikationen erwarten ließ. Beispiel A31
2 -Amino- 1- (4 -amino-3 , 5 -dibromphenyl) -1-ethanon-hydrochlorid Zu der Losung von 20.0 g (53.8 mMol) 4-Amino-α, 3 , 5-tribromace- tophenon in 600 ml Dichlormethan gab man 7.5 g (53.8 mMol) Urotropin und rührte über Nacht bei Zimmertemperatur. Der entstandene Niederschlag wurde abgenutscht, mit Dichlormethan gewaschen und im Vakuum getrocknet, dann in 600 ml Ethanol suspendiert. Die erhaltene Mischung wurde mit 100 ml konz. Salzsaure versetzt und 2H Stunden unter Ruckfluß gekocht. Nach dem Erkalten wurde der entstandene Niederschlag abgenutscht, sorgfaltig mit kaltem Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute an farblosen Kristallen: 18.5 g (100 % der Theorie). IR (KBr): 3477.5, 3431.2, 3323.2 (NH2) ; 1679.9 (C=0) cm"1
Beispiel A32
1- (Diphenylmethyl) -3- (phthalimido) -azetidin
Die Mischung von 75 g (0.235 Mol) 1- (Diphenylmethyl) -3 - (me- thansulfonyloxy) -azetidin, 47.1 g (0.254 Mol) Phthalimid- Kalium und 800 ml Dimethylformamid wurde IH Stunden unter Ruckfluß gekocht, wobei sich allmählich ein feinkorniger Niederschlag abschied. Nach dem Erkalten filtrierte man vom Niederschlag ab und dampfte das Losemittel im Vakuum, zuletzt im Hochvakuum, ab. Der farblose Ruckstand kristallisierte beim Stehenlassen durch. Ausbeute: 78.0 g (90 % der Theorie) . Rf = 0.95 (FM N) .
Beispiel A33
3 -Amino- 1- (diphenylmethyl) -azetidin Zu der Suspension von 78.0 g (0.212 Mol) 1- (Diphenylmethyl) - 3- (phthalimido) -azetidin in 480 ml Ethanol gab man nacheinander 572 ml 40proz. wasserige Methylamin-Losung und 300 ml Wasser. Nach 7tagigem Ruhren bei Zimmertemperatur hatte sich eine klare Losung gebildet, die im Vakuum vom überschüssigen Methylamin und vom Ethanol befreit wurde. Die verbleibende wasserige Losung wurde mit Essigsaureethylester erschöpfend ausgezogen. Die Essigesterextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gebracht . Man erhielt 45.0 g (89 % der Theorie) eines farblosen Ols, das ohne Reinigung weiterverwendet wurde.
Beispiel A34
4- [4- (Methylamino) -3-nitrophenyl] -4-oxobutansaure Die Losung von 20.0 g (0.0776 Mol) 4- (4-Chlor-3-nitrophenyl) - 4-oxobutansaure in 200 ml 40proz. wasseriger Methylamin-Losung wurde 3 Stunden im geschlossenen Gefäß gerührt. Danach wurde mit dem gleichen Volumen an Wasser verdünnt und mit Essigsaure angesäuert. Das ausgeschiedene Produkt wurde abgenutscht, mit Wasser grundlich gewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 50 C getrocknet. Man erhielt 18.5 g (95 % der Theorie) der gesuchten Verbindung in Form gelber Kristalle.
Beispiel A35
4- (4-Chlor-3-nitrophenyl) -4-oxobutansaure
Unter äußerer Kühlung mit Eis-Kochsalz-Gemisch trug man in 100 ml rauchender Salpetersaure 21.3 g (0.1 Mol) 4-(4-Chlor- phenyl) -4-oxobutansaure potionsweise derart ein, daß die Temperatur der Mischung 0°C nicht überstieg. Man rührte den Ansatz noch 1 Stunde bei einer Innentemperatur zwischen -5 und 0°C, rührte dann in 1 1 Eiswasser ein, sammelte nach H Stunde den Niederschlag auf einem Filter, wusch mit Wasser gut säurefrei und trocknete das kristalline Produkt im Umlufttrockenschrank. Man erhielt 23.4 g (91 % der Theorie) an schwach gelben Kristallen.
Beispiel A36
4- (lH-Benzimidazol-5-yl) -4-oxobutansauremethylester In die Losung von 20.0 g (0.09 Mol) 4- (3, 4-Diaminophenyl) - 4-oxobutansauremethylester in 50 ml Ameisensaure tropfte man unter äußerer Kühlung mit Wasser langsam 75 ml Phosphor (III ) - oxidchlorid und rührte anschließend noch 40 Minuten bei einer Reaktionstemperatur von 60°C. Man ließ erkalten, rührte das Gemisch anschließend unter äußerer Kühlung mit Eis in 500 g gestoßenes Eis ein und stellte es schwach ammoniakalisch. Dann extrahierte man erschöpfend mit Essigsaureethylester, trocknete die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat und dampfte sie im Vakuum ein. Man erhielt 8.29 g (40 % der Theorie) einer farblosen, kristallinen Substanz. IR (KBr): 1732.0, 1679.9 cm"1 (C=0)
Beispiel A37
1- (3 -Dimethylaminopropyl) -4- [1- (phenylmethyl) -4 -piperidinyl] - piperazm
Zu der Losung von 27.8 g (0.15 Mol) 1- (Phenylmethyl) -4-piperi- dinon und 26.5 g (0.15 Mol) 1- (3 -Dimethylaminopropyl) -piperazm in 500 ml Tetrahydrofuran gab man 200 mg p-Toluolsulfonsäure und 13.5 g (0.225 Mol) Eisessig, dann in kleinen Portionen 47.7 g (0.225 Mol) Natriumtriacetoxyborhydrid und ließ über Nacht bei Zimmertemperatur rühren. Unter weiterem Ruhren wurden 100 ml Wasser eingetropft und nach 30 Minuten so viel Kaliumcarbonat zugegeben, daß ein abfiltrierbarer Niederschlag entstand. Man filtrierte und wusch den Filterkuchen nacheinander mit THF und Diethylether grundlich durch. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingedampft, der Ruckstand an 400 g Aluminiumoxid (A1203-ICN, Aktivitatsstufe 3) unter Verwendung von EE/MeOH (95/5 v/v) zum Eluieren saulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt in einer Ausbeute von 35.0 g (68 % der Theorie) ein farbloses 01 vom Rf 0.33 (FM 0). MS: ESI: (M+H) + = 345
B. Herstellung der Endverbindungen
Beispiel 1
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
R
Figure imgf000126_0001
O
1- { 1- [4- (4 -Amino-3 , 5-dibromphenyl) -4-oxobutyl] -4 -piperidinyl } -
1 , 3-dihydro-2 (2H) -benzimidazolon-hydrochlorid (Lfd. Nr. 1)
Die Mischung aus 30.6 g (0.0861 Mol) 1- (4-Amino-3 , 5-dibrom- phenyl) -4-chlor-l-butanon, 18.6 g (0.0856 Mol) 1- (4-Piperidi- nyl) -1, 3 -dihydro-2 (2H) -benzimidazolon, 18.2 g (0.172 Mol) wasserfreiem Natriumcarbonat , 2.0 g Kaliumiodid und 800 ml Methylisobutylketon wurde 130 Stunden lang unter Ruckfluß gekocht. Nach dem Erkalten wurde einmal mit 500 ml Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Ruckstand wurde in 50 ml wasserfreiem Ethanol gelost und tropfenweise mit der äquivalenten Menge an ethanolischer Chlorwasserstofflosung versetzt. Nach 24stundigem Stehen bei Zimmertemperatur wurden die ausgefallenen farblosen Kristalle abgenutscht und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 27.0 g (55 % der Theorie). Fp.: 297-299 C (Z) (Ethanol/Wasser 95/5 v/v). Rf 0.21 (FM A) .
C22H24Br2N4θ2 * HCI (572.73)
Ber. : C 46.14 H 4.40 Br 27.90 Cl 6.19 N 9.78
Gef.: 45.10 4.92 27.65 6.09 9.95
Analog wurden hergestellt :
Figure imgf000127_0002
Beispiel 2
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
Figure imgf000127_0001
1- { 1- [4- (4 -Ammo-3 , 5 -dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4-pιpeπdι- nyl }-l, 3 -dιhydro-4 -phenyl -2 (2H) -imidazolon (Lfd. Nr. 12)
Die Mischung aus 1.0 g (2.849 mmol) 4-Ammo-3 , 5-dιbrom-γ-oxo- benzenbutansaure, 1.04 g (2.91 mmol) 1 , 3-Dιhydro-l- (4-pιpeπ- d yl) -4-phenyl-2 (2H) -imidazolon, 0.935 g (2.912 mmol) TBTU, 1.02 ml (5.77 mmol) DIEA und 50 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Zitronensaure schwach angesäuert. Der entstandene Niederschlag wurde abgenutscht und mit Wasser, dann mit 3 ml Tetrahydrofuran sorgfaltig gewaschen, schließlich im Umlufttrockenschrank bei einer Temperatur von 60°C getrocknet. Man erhielt 1.3 g (79 % der Theorie) eines farblosen, kristallinen Produkts vom Rf 0.47 (FM A) .
IR (KBr): 1679.9 cm"1 (C=0)
MS : M+ = 574/576/578 (Br2)
Analog wurden hergestellt :
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Beispiel 3
4-Amino-3, 5-dibrom-N- {2- [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxo-1-benzimida- zolyl) -1-piperidinyl] ethyl } -benzamid (Lfd. Nr. 58)
Die Mischung aus 0.279 g (1.0 mmol) 4-Amino-3 , 5-dibrombenzoe- säure, 0.489 g (1.0 mmol) 1- [1- (2-Aminoethyl) -4 -piperidinyl) ] - 1, 3 -dihydro-2 (2H) -benzimidazolon, 0.321 g (1.0 mmol) TBTU, 2 ml Triethylamin und 50 ml DMF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml Wasser verdünnt. Der entstandene Niederschlag wurde säulenchromato- graphisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel , 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol = 95/5/ (v/v/)) gereinigt. Nach Aufarbeitung der geeigneten Eluate erhielt man 200 mg (37 % der Theorie) eines farblosen kristallinen Produkts vom Fp. 228-229°C und Rf 0.12 (FM A) .
IR (KBr): 3468, 3364, 3318 (NH, NH2) ; 1697 cm"1 (C=0)
Analog wurden hergestellt:
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0002
Beispiel 4
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000138_0001
O H
N- {2- [4- (3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxochιnazolm-3-yl) -1-pιpeπdmyl] -
2 -oxoethyl} -2 -naphthalincarboxamid (Lfd. Nr. 140)
Die Mischung aus 0.5 g (1.243 mMol) 3 - [1- (2 -Ammo- 1 -oxoethyl) - 4 -piperidmyl) ] -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon-trifluoracetat , 0.33 g (1.731 mMol) 2-Naphthoylchlorιd, 0.5 ml Triethylamin und 100 ml Acetonitril wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die ausgefallenen farblosen Kristalle wurden abge- nutscht, grundlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0.47 g (85 % der Theorie). Rf 0.34 (FM A) . IR (KBr): 3386.8 (NH, NH2) ; 1670.3, 1633.6 (C=0) MS : M+ = 442
Analog wurde hergestellt
Figure imgf000139_0001
Beispiel 5
(E) -3 , 4 -Dihydro-3- {l- [1, 4-dioxo-4- (4-carboxyphenyl) -2-buten-
1-yl] -4 -piperidinyl} -2 (IH) -chinazolinon (Lfd. Nr. 179)
Zu der Losung von 1.2 g (2.6 mMol) (E) -3 , 4-Dihydro-3- { 1- [1 , 4- dioxo-4- (4-ethoxycarbonylphenyl) -2-buten-l-yl] -4 -piperidinyl } - 2 (IH) -chinazolinon (Lfd. Nr. 169) in 20 ml THF gab man die Losung von 0.24 g (10.0 mMol) Lithiumhydroxid in 20 ml Wasser. Nach 4stundigem Ruhren bei Zimmertemperatur verdünnte man mit 200 ml Wasser und extrahierte einmal mit 100 ml tert .Butylmethylether. Die wasserige Phase wurde mit IN Salzsaure angesäuert und fünfmal mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol (9/1 v/v) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Ruckstand wurde mit Diethylether verrieben und abgenutscht. Nach dem Trocknen im Umlufttrockenschrank erhielt man 0.5 g (44 % der Theorie) an farblosen Kristallen. Rf 0.72 (EE/MeOH/AcOH 80/20/5 v/v/v) bzw. 0.43 (FM D) .
IR (KBr) : 1689 (C=0) MS : kein M+ Analog wurden hergestellt :
Figure imgf000140_0002
Beispiel 6
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
Figure imgf000140_0001
3- { 1- [4- (4 -Ammo-3 -bromphenyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -
3, 4-dihydro-2 (IH) -chinazolinon (Lfd. Nr. 22)
Die Mischung aus 1.5 g (2.84 mMol) 3- { 1- [4- (4-Acetylamino-3- bromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl} -3 , 4 -dihydro-2 (IH) - chinazolinon und 150 ml konz. Salzsaure wurde wurde 1 Stunde unter Ruckfluß gekocht. Der Ruckstand wurde mit Wasser digeriert, der ausgefallene Feststoff abgenutscht, aus Acetonitril umkristallisiert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0.88 g (64 % der Theorie) . Rf 0.34 (FM A) . IR (KBr): 3471.7, 3342.4 (NH, NH2) ; 1666.4 (C=0) MS : M+ = 484/486 (Br) Analog wurden hergestellt:
Figure imgf000141_0001
Beispiel 7
1- [4- (4 -Amino-3 , 5-dibromphenyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -N- [ (2 -amino- carbonylaminophenyl) methyl] -4-piperidinamin (Lfd. Nr. 134)
Zu einer Mischung aus 0.20 g (0.2935 mMol) 1- [4- (4-Amino-3 , 5- dibromphenyl ) -1 , 4-dioxobutyl] -N-dimethylethoxycarbonyl-N- [(2- aminocarbonylaminophenyl) methyl] -4 -piperidinamin (Lfd. Nr. 132) in 20 ml Methylenchlorid wurden 2 ml Trifluoressigsaure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit Ether verrieben und der erhaltene beigefarbene amorphe Feststoff (0.15 g; 74 % der Theorie) abgenutscht .
IR (KBr): 1678.0 (C=0) cm"1
Rf: 0.20 (FM B)
ESI-MS: (M+H) + = 580/582/584 (Br2) Analog wurden hergestellt
Figure imgf000142_0002
Beispiel 8
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000142_0001
3-{l- [4- [3-Chlor-4- [4- (3 -dimethylaminopropyl) -1-piperazinyl] - phenyl] -1,4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) - chinazolinon (Lfd. Nr. 106)
Die Mischung aus 921 mg (2.00 mMol) 3- { 1- [4- (3 , 4-Dichlorphe- nyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon, 377 mg (2.2 mMol) 1- (3 -Dimethylaminopropyl ) iperazin, 10 ml DMSO und 0.276 g (2.00 mMol) Kaliumcarbonat wurde 24 Stunden bei einer Reaktionstemperatur von 85°C gerührt. Die Mischung wurde mit 200 ml Wasser verdünnt, anschließend mit EE erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde zweimal an Kieselgel (Amicon, 35-70 μm) saulenchromatographisch (Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 70/30/1 v/v/v als Eluens) gereinigt. Die geeigneten Eluate wurden vereinigt und ergaben nach üblicher Aufarbeitung 30.0 mg (2.5 % der Theorie) der gesuchten Substanz als farblose, amorphe Substanz. Rf 0.68 (FM D) bzw. 0.35 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 50/50/1 v/v/v) . MS : M+ = 594/596 (Cl); ESI: (M+H) + = 595/597 (Cl)
Analog wurden hergestellt
Figure imgf000143_0001
Beispiel 9
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000144_0001
3- { 1- [4- (4 -Amino-3 , 5 -dibromphenyl ) -1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-7-carboxamid (Lfd.
Nr. 121)
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3- {l- [4- (4-Amino-3 , 5-dibrom- phenyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -oxo- chinazolin-7-carbonsäure (Lfd. Nr. 119), Ammoniumcarbonat und
TBTU in Gegenwart von THF/DMF (5/1 v/v) und Triethylamin in quantitativer Ausbeute.
IR (KBr): 3415.7 (NH, NH2) ; 1652.9 (C=0)
MS : M+ = 605/607/609 (Br2)
Analog wurden hergestellt
Figure imgf000144_0002
Beispiel 10
5 -Acetylamino- 1- { 1- [4- (4 -amino-3 , 5-dibromphenyl) -4-oxobutyl] - 4-piperidinyl } -1, 3-dihydro-2 (2H) -benzimidazolon (Lfd. Nr. 6) und 3 -Acetyl -5 -acetylamino- 1- {l- [4- (4 -amino-3 , 5 -dibromphenyl) 4-oxobutyl] -4 -piperidinyl } -1 , 3 -dihydro-2 (2H) -benzimidazolon (Lfd. Nr. 7) Zu der Losung von 200 mg (0.363 mMol) 5-Amino-l- { 1- [4- (4-ami- no-3 , 5-dibromphenyl) -4-oxobutyl] -4 -piperidinyl } -1 , 3 -dihydro- 2 (2H) -benzimidazolon in 20 ml THF gab man bei einer Reaktionstemperatur von 0°C 73.5 mg (0.72 mMol) Acetanhydrid und rührte anschließend 2 Stunden bei Zimmertemperatur, dann 1 Stunde bei einer Innentemperatur von 50 °C. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Ruckstand an Kieselgel (30-60 μm) unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Cyclohexan/konz . Ammoniak 400/40/40/2.5 v/v/v/v zum Eluieren saulenchromatographisch aufgetrennt. Durch Aufarbeiten der geeigneten Fraktionen erhielt man 39 mg (17 % der Theorie) an 3-Acetyl-5-acetylamino- 1- {l- [4- (4 -amino-3 , 5 -dibromphenyl) -4-oxobutyl] -4 -piperidinyl } - 1 , 3-dihydro-2 (2H) -benzimidazolon (Lfd. Nr. 7), farblose Kristalle (Diisopropylether) vom Rf 0.26 (FM A) ; IR (KBr): 1732.0, 1675.0 (C=0) ; MS: M+ = 633/635/637 (Br2) und 22 mg (10 % der Theorie) an 5-Acetylamino-l- {l- [4- (4-amino-3 , 5-dibromphenyl) - 4-oxobutyl] -4 -piperidinyl } -1 , 3 -dihydro-2 (2H) -benzimidazolon (Lfd. Nr. 6), farblose Kristalle (Diisopropylether) vom Rf 0.29 (FM B) ; IR (KBr): 1695.3 (C=0) ; MS: M+ = 591/593/595 (Br2) .
Beispiel 11
1- {l- [4- (4-Amino-3 , 5 -dibromphenyl) -4-oxobutyl] - -piperidinyl} - 5-cyclohexancarbonylamino-l , 3 -dihydro-2 (2H) -benzimidazolon
(Lfd. Nr. 8)
Zu der Losung von 200 mg (0.363 mMol) 5-Amino-1- { 1- [4- (4-amino-3 , 5 -dibromphenyl) -4-oxobutyl] -4 -piperidinyl } -1 , 3 -dihydro- 2 (2H) -benzimidazolon und 0.056 ml (0.40 mMol) Triethylamin in 10 ml THF gab man bei einer Reaktionstemperatur von 0°C 58.64 mg (0.40 mMol) Cyclohexancarbonsaurechlorid und rührte die entstandene Suspension anschließend 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Ruckstand an Kieselgel (30-60 μm) unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Cyclohexan/konz . Ammoniak 400/40/40/2.5 v/v/v/v zum Eluieren saulenchromatographisch gereinigt. Durch Aufarbeiten der geeigneten Fraktionen erhielt man 106 mg (44 % der Theorie) der gesuchten Verbindung in Form farbloser Kristalle (Diisopropylether) vom Rf 0.67 (FM B) . IR (KBr) : 1695.3 (C=0) MS: (M-H20)+ = 641/643/645 (Br2)
Beispiel 12
5-Aminocarbonylamino-l- { 1- [4- (4 -amino-3 , 5 -dibromphenyl) -4-oxo- butyl] -4 -piperidinyl } -1 , 3 -dihydro-2 (2H) -benzimidazolon (Lfd.
Nr. 9)
Zu der Losung von 200 mg (0.363 mMol) 5-Amino-l- { 1- [4- ( 4-amino-3 , 5 -dibromphenyl) -4-oxobutyl] -4 -piperidinyl } -1 , 3 -dihydro- 2 (2H) -benzimidazolon in 5 ml THF gab man bei einer Reaktionstemperatur von 0°C 1.5 ml IN Salzsaure, dann 47 mg (0.723 mMol) Natriumcyanat. Das Eisbad wurde entfernt und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die orangefarbene Losung wurde vorsichtig mit 100 ml konz. wasseriger Natriumhydrogencarbonat-Losung versetzt und mit 50 ml tert . Butylmethylether uberschichtet . Der entstandene Niederschlag wurde abgenutscht und an Kieselgel (30-60 μm) unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Cyclohexan/konz . Ammoniak 400/40/40/2.5 v/v/v/v zum Eluieren saulenchromatographisch gereinigt. Durch Aufarbeiten der geeigneten Fraktionen erhielt man 106 mg (44 % der Theorie) der gesuchten Verbindung in Form farbloser Kristalle (THF/Diethylether l/l v/v)) vom Rf 0.12 (FM B) . IR (KBr): 3435.0, 3354.0 (NH, NH2) ; 1701.1, 1662.5 (C=0) MS: ESI: (M+H) * = 593/595/597 (Br2) ; (M+Na) + = 615/617/619 (Br2) Beispiel 13
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000147_0001
3-{l- [4- (3-Chlor-4-dimethylaminophenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4- piperidinyl } -3 , 4-dihydro-2 (IH) -chinazolinon (Lfd. Nr. 105) Die Losung von 1.05 g(2.248 mMol) (E) -3 - { 1- [4- (3-Chlor-4-di- methylaminophenyl) -1, 4-dioxo-2-buten-l-yl] -4 -piperidinyl } -3 , 4- dihydro-2 (IH) -chinazolinon (Lfd. Nr. 104) in 110 ml eines Ethanol -THF-Gemischs (10/1 v/v) wurde bei Zimmertemperatur in Gegenwart von 0.5 g Platin auf Aktivkohle bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme hydriert. Das Gemisch wurde von Katalysator und Losemittel befreit und unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak (95/5/0.3 v/v/v) zum Eluieren an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhielt 0.36 g (34 % der Theorie) einer farblosen Substanz vom Rf 0.31 (FM A) .
IR (KBr) : 1672, 1660 (C=0) MS : M+ = 468/470 (Cl)
Analog wurde hergestellt:
Figure imgf000147_0002
Beispiel 14
3- {l- [4- (4-Aminomethylphenyl) -1-oxobutyl] -4 -piperidinyl } -3,4- dihydro-2 (IH) -chinazolinon (Lfd. Nr. 77)
Die Losung von 0.48 g(1.153 mMol) 3- {l- [4- (4-Cyanphenyl) -1 , 4- dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon (Lfd. Nr. 73) und 1.15 ml IN Salzsaure in 100 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur und 3 bar Druck in Gegenwart von 0.25 g lOproz. Palladium auf Aktivkohle bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme hydriert . Das Gemisch wurde von Katalysator und Losemittel befreit und ergab 0.27 g (58 % der Theorie) einer farblosen Substanz vom Rf 0.30 (FM A) . IR (KBr) : 1662.5 (C=0) MS : M+ = 406; ESI: (M+H) * = 407
Beispiel 15
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
Figure imgf000148_0001
N- [2- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2-oxoethyl] -N-methyl-4- (3,4- dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl) -piperidin- 1-carboxamid (Lfd.
Nr. 110)
Zu der Losung von 326.4 mg (1.1 mMol) Triphosgen in 50 ml Dichlormethan tropfte man innerhalb von 30 Minuten die Mischung aus 693.9 mg (3.0 mMol) 3- (4-Piperidinyl) -3 , 4-dihydro-2 (IH) - chinazolinon, 1.2 ml DIEA und 50 ml Dichlormethan. Dann gab man die Mischung aus 1075.4 mg (3.0 mMol) 1- (4-Amino-3 , 5-di- bromphenyl) -2 -methylaminoethanon-hydrochlorid, 2.4 ml DIEA und 50 ml Dichlormethan auf einmal zu und rührte 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Der Ansatz wurde mit 50 ml verdünnter wasseriger Zitronensaure-Losung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, danach vom Losemittel befreit. Der verbliebene Ruckstand wurde an Kieselgel (Amicon, 35-70 μm) unter Verwendung von EE/MeOH/konz . Ammoniak 95/5/0.5 v/v/v zum Eluieren saulenchromatographisch gereinigt. Das kristalline Produkt wurde mit EtOH verrührt, abgenutscht und nach dem Waschen mit Diethylether im Umlufttrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 0.1 g (6 % der Theorie). Fp . 268-270°C. Rf 0.48 (FM A) . IR (KBr) : 3442 (NH, NH2) , 1664 (C=0) MS : M* = 577/579/581 (Br2) ; ESI: (M-H)" = 576/578/580 (Br2) ; (M+Na) + = 600/602/604 (Br2)
Analog wurde hergestellt
Figure imgf000149_0002
Beispiel 16
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
Figure imgf000149_0001
H 3- {l- [4- (4 -Ammo-3 , 5-dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4-piperi- dmyl}-3,4-dihydro-2 (IH) -chinazolinthion (Lfd. Nr. 183) Die Mischung aus 0.5 g (0.929 mMol) 1- [4- (4 -Amino-3 , 5-dιbrom- phenyl ) -1, 4 -dioxobutyl] -N- [ (2-ammophenyl) methyl] -4-pιperιdm- amin, 0.2 g (1.122 mMol) N,N' -Thiocarbonyldiimidazol und 50 ml DMF wurde 1.5 Stunden bei einer Temperatur von 100 °C gerührt. Nach dem Erkalten wurde die Mischung in 300 ml Wasser eingerührt, der ausfallende Niederschlag abgenutscht, gründlich mit ] e 5 ml Methanol und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 480 mg (89 % der Theorie) der gesuchten Substanz m Form von farblosen Kristallen vom Rf 0.97 (FM A) . IR (KBr) : 1669 (C=0) MS : M+ = 578/580/582 (Br2)
Analog wurde hergestellt
Figure imgf000150_0001
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen. die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten:
Beispiel I
Kapseln zur Pulvermhalation mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
1 Kapsel zur Pulvermhalation enthalt: Wirkstoff 1.0 mg
Milchzucker 20.0 mg Hartgelatinekapseln 50.0 mg
71.0 mg
Herstellungsverfahren :
Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngroße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel II
Inhalationslosung für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
1 Hub enthalt :
Wirkstoff 1.0 mg
Benzalkoniumchlorid 0.002 mg
Dinatriumedetat 0.0075 mg
Wasser gereinigt ad 15.0 μl
Herstellungsverfahren :
Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelost und in Respιmat®-Kartuschen abgefüllt.
Beispiel III
Inhalationslosung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
1 Flaschchen enthalt:
Wirkstoff 0.1 g
Natriumchlorid 0.18 g Benzalkoniumchlorid 0.002 g
Wasser gereinigt ad 20.0 ml
Herstellungsverfahren :
Wirkstoff. Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in
Wasser gelost.
Beispiel IV
Tre bgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
1 Hub enthalt:
Wirkstoff 1.0 mg
Lecithm 0.1 %
Treibgas ad 50.0 μl
Herstellungsverfahren :
Der mikronisierte Wirkstoff wird m dem Gemisch aus Lecithm und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird m einen Druckbehalter mit Dos erventil abgefüllt.
Beispiel V
Nasalspray m t 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
Wirkstoff 1.0 mg
Natriumchlorid 0.9 mg
Benzalkoniumchlorid 0.025 mg
Dmatnumedetat 0.05 mg
Wasser gereinigt ad 0.1 ml Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelost und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.
Beispiel VI
Injektionslosung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml
Zusammensetzung :
Wirksubstanz 5 mg
Glucose 250 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Glykofurol 250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Herstellung :
Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflosen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwarmen auflosen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.
Beispiel VII
Injektionslosung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml
Zusammensetzung :
Wirksubstanz 100 mg
Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPθ4*2H2θ 2 mg
Natriumchlorid 180 mg
Human-Serum-Albumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml
Herstellung :
Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflosen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwarmen auflosen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel VIII
Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung : Wirksubstanz 10 mg Mannit 300 mg
Human-Serum-Albumin 20 mg
Herstellung :
Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflosen; Human- Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwarmen auflosen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.
Losungsmittel für Lyophilisat:
Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg
Mannit 200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml Herstellung :
Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl' auflosen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel IX
Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung :
Wirksubstanz 20 mg
Lactose 120 mg
Maisstarke 40 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Povidon K 25 18 mg
Herstellung :
Wirksubstanz, Lactose und Maisstarke homogen mischen; mit einer wasserigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.
Beispiel X
Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung :
Wirksubstanz 20 mg
Maisstarke 80 mg Kieselsaure, hochdispers 5 mg Magnesiumstearat 2.5 mg
Herstellung : Wirksubstanz, Maisstarke und Kieselsaure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfullmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grosse 3 abfüllen.
Beispiel XI
Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung :
Wirksubstanz 50 mg
Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Herstellung :
Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekuhlte Formen ausgiessen.
Beispiel XII
Injektionslosung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml
Zusammensetzung :
Wirksubstanz 10 mg
Mannitol 50 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Herstellung :
Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflosen (Wfl); Human- Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwarmen auflosen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Claims

Patentansprüche
1. Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane der allgemeinen Formel
Figure imgf000157_0001
in der
R die H2N- Gruppe oder den Rest der Formel
Figure imgf000157_0002
in dem
o die Zahl 1 oder, sofern Y kein Stickstoffatom bedeutet, auch die Zahl 0,
p die Zahl 1 oder, sofern Y kein Stickstoffatom bedeutet, auch die Zahl 0,
Y das Kohlenstoffatom oder, sofern Y nicht mit einem Hete- roatom verknüpft ist, auch das Stickstoffatom,
R2 ein freies Elektronenpaar, wenn Y das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 und R4 Wasserstoffatome oder zusammen eine Alkylenbrucke mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R5 und R6 Wasserstoffatome oder zusammen eine ein- bis dreigliedrige unverzweigte Alkylenbrucke, in der eine Methylengruppe durch eine Methyliminogruppe ersetzt sein kann,
RN einen gesattigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S, S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein können und
benachbart zu einem Stickstoffatom eine Carbonyl-, Thioxo- oder Iminocarbonylgruppe oder zwei Carbonyl - gruppen oder eine Carbonylgruppe und eine Thioxo- oder Iminocarbonylgruppe, wobei die vorstehend genannten Iminocarbonylgruppen durch eine Cyanogruppe oder durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein können, enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkanoyl-, Hy- droxycarbonylalkyl- oder Alkoxycarbonylalkylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 , 3-Oxazolyl - , 1, 3-Thiazolyl- , Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazo- lyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl -Gruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
wobei zusatzlich an die oben erwähnten 5- bis 7-gliedri- gen Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine unverzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder an die oben erwähnten 5- bis 7-gliedrigen gesattigten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome die Gruppe =CH-S-CH= angefugt oder
eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazm- , 1,3-Oxazol-, Thiophen- , Furan- , Thiazol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol- , Chinolin-, Imi- dazol- oder N-Methyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y das Kohlenstoffatom bedeutet, die Hydroxygruppe, eine Benzoylaminocarbonylaminogruppe, eine am Anilinstickstoff gegebenenfalls durch eine Ammocarbonylgruppe substituierte Phenylaminogruppe oder eine am Benzylamin- Stickstoff gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe substituierte Phenylmethylaminogruppe ,
N wobei die in den unter R erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 , 3-Oxazolyl- , 1 , 3-Thiazolyl- , Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl- , Imidazolyl- oder 1 -Methylimidazolyl -Gruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido-, diazmo- und chmolmokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, durch Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Alkyl - thio-, Alkylsulfmyl- , Alkylsulfonyl - , Alkylsulfonyl - ammo-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluormethyl- , Alk- oxycarbonyl- , Alkoxycarbonylalkyl- , Carboxy- , Carboxy- alkyl-, Dialkylammoalkyl-, Hydroxy- , Ammo-, Acetylamino-, Propionylammo- , Cycloalkancarbonylammo- , Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylammo- , Ammocarbo- nyl-, Alkylammocarbonyl- , Dialkylammocarbonyl-, Hy- droxyalkylammocarbonyl- , (4-Morpholmyl) carbonyl-, (1-Pyrrolιdmyl) carbonyl- , (1-Piperidmyl) carbonyl- , (Hexahydro-1-azepmyl) carbonyl- , (4 -Methyl -1-pιpera- zmyl) carbonyl- , [4- (1-Piperidmyl) piperidmyl] carbonyl-, [4- (1 -Piperidmyl) piperidmyl] carbonylammo- , Me- thylendioxy- , Ammocarbonylammo- , Ammocarbonylammoal- kyl-, Alkylammocarbonylamino- , Dialkylammocarbonyl - amino-, Ammomethyl-, Alkanoyl-, Cyan- , Trifluormeth- oxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsulfmyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylammocarbonylammo- und Benzoylmethylammogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl- , Ammo- oder Acetylammogruppe substituiert sein können,
und die in den vorstehend erwähnten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können, darstellen,
oder, sofern Z1-Z2-Z3 den zweiwertigen Rest CO-CH2-CH2-CO darstellt, auch den 4- [3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxochmazolm-3-yl] - [1.4'] bιpιpeπdmyl-1 ' -yl-Rest ,
Z1 eine Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z2 einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z2 eine der Gruppen -(CH2)2- oder -(CH2)3-,
in denen em Wasserstoffatom durch eine Ci 3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann,
eine der Gruppen -NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-(CH2)2- oder - (CH2)2-NH-,
m denen em an em Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine Ci 3-Alkylgruppe ersetzt sein können und die Stickstoffatome jeweils mit einer Carbonylgruppe der Gruppen Z1 oder Z3 verknüpft sind,
die Gruppe -CH=CH- oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000161_0001
in der
m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 bedeuten und das Stickstoffatom mit einer Carbonylgruppe der Gruppe Z3 verknüpft ist,
Z3 die Methylen- oder die Carbonylgruppe,
wobei mindestens eine der Gruppen Z1 und Z3 eine Carbonylgruppe bedeutet , und
R eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Benzimidazolyl-, 1 , 3-Dihydro-2 -oxobenzimidazolyl- , Octahydro-9-phenanthryl- oder Benzodioxolanylgruppe bedeuten,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusatzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch Alkylgruppen, durch Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phe- nylalkylgruppen, Hydroxy- , Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluormethyl- , Alkoxycarbonylalkyl- , Carboxyalkyl- , Alkoxycarbonyl- , Carboxy- , Dialkylammoalkyl- , Amino-, Aminoalkyl-, Alkylamino-, Dialkylamino- , Acetylamino-, Pro- pionylamino- , Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino- , 4- (Dialkylammoalkyl) -1-piperazinyl- , Piperidinyl-, 4- (1-Piperidinyl) - 1 -piperidinyl - , 4- (4-Methyl-l-piperazi- nyl) - 1 -piperidinyl - , 4- (4 -Dialkylammoalkyl -1-piperazinyl) - 1 -piperidinyl - , Nitro-, Methansulfonyloxy- , Aminocarbonyl- , Alkylaminocarbonyl - , Dialkylammocarbonyl - , Alkanoyl - , Cyan- , Trifluormethoxy- , Trifluormethylthio- , Trifluor- methylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylammo- gruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl- , Ammo- oder Acetylammogruppe substituiert sein können,
wobei die m den vorstehend genannten Gruppen enthaltenen Hy- droxy- , Ammo- und Imidazolylgruppen mit den aus der Peptidchemie geläufigen Schutzresten substituiert sein können,
alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl- oder Alkylenteile, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen können und
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 10 Kohlenstoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
2. Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R die H2N-Gruppe, sofern Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen und R1 durch die H2N-Gruppe und einen zusätzlichen Substituenten wenigstens disubstituiert ist oder sofern Z2 keine Iminogruppe enthalt, oder den Rest der Formel
Figure imgf000164_0001
in dem
o, p, R5, R6 und Y wie eingangs erwähnt definiert sind,
2
R ein freies Elektronenpaar, wenn Y das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 und R4 Wasserstoffatome oder zusammen eine Alkylenbrucke mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen,
N
R einen monocyclischen, em bis zwei Iminogruppen enthaltenden gesattigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza- , Triaza-, Oxaza- , Thiaza-, Thiadiaza- oder S, S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyc- lus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sind und
benachbart zu einem Stickstoffatom eine Carbonyl-, Thioxo- oder Iminocarbonylgruppe oder zwei Carbonyl - gruppen oder eine Carbonylgruppe und eine Thioxo- oder Iminocarbonylgruppe, wobei die vorstehend genannten Imi- nocarbonylgruppen durch eine Cyanogruppe oder durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein können, enthalten,
die vorstehend erwähnten zwei Iminogruppen enthaltenden Heterocyclen an einem der Imino-Stickstoffatome durch eine Alkanoyl-, Hydroxycarbonylalkyl- oder Alkoxycarbo- nylalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoff tomen durch eine unverzweigte Alkylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl- oder Thienyl-Gruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei zusatzlich an die oben erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine unverzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder an die oben erwähnten 5- bis 7- gliedrigen gesattigten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome die Gruppe =CH-S-CH= angefugt oder
eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazm-, Thiophen- oder Chinolin-Ring kondensiert sein kann,
mit den Maßgaben, daß
(i) RN nicht die Bedeutung der 2 , 6-Dioxo-3-phenyl-
3 , 4 , 5, 6-tetrahydro-lH-pyrimidin-3 -ylgruppe, der gegebe- nenfalls in 3-Position durch eine Acylgruppe monosubsti- tuierten 2-Oxo-l , 3 , 4 , 5-tetrahydro-l-imidazolylgruppe und der 2 (IH) -Oxo-3 , 4 , 5 , 6-tetrahydro-l-pyrimidinylgruppe annimmt und
(ii) R1 keine 2-Alkoxy-4-amino-5-chlorphenyl- , 2-Alkoxy- 4 -amino-5 -bromphenyl- , 2 -Alkoxy-4 -acetylamino-5-chlor- phenyl- oder 2-Alkoxy-4-acetylamino-5-bromphenylgruppe darstellt, falls RN die Bedeutung des 1 , 3 -Dihydro-2 (2H) - oxobenzimidazol-1-yl- , 1,3 -Dihydro-2 (2H) -thioxobenzimi- dazol-1-yl-, 2 (IH) -Oxochinoxalin-1-yl- , 3-Oxo-2,3- dihydrobenzoxazin-4-yl- , 3 -Oxo-2 ,3,4, 5-tetrahydro- benz [f] [1 , 4] oxazepin-4-yl- oder 2 (IH) -Oxochinolin-3-yl- Restes annimmt,
oder, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß
(i) R1 keine 2-Alkoxy-4-amino-5-bromphenyl- , 2-Alkoxy- 4-amino-5-chlorphenyl- oder Naphthylgruppe darstellt oder
(ii) Z2 keinen N-haltigen Rest bedeutet oder
(iii) Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen,
auch die Hydroxygruppe
oder, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet und Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen, eine Benzoylamino- carbonylaminogruppe, , eine am Anilinstickstoff gegebenenfalls durch eine Aminocarbonylgruppe und im Phenylteil mindestens monosubstituierte Phenylaminogruppe,
oder auch, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet, Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen und in dem Rest der allgemeinen Formel (II) o und p jeweils den Wert 1 annehmen, eine am Benzylamin-Stickstoff gegebenenfalls durch eine Cι_4-Alkoxy-carbonylgruppe und im Phenylteil mindestens monosubstituierte Phenylmethylaminogruppe ,
wobei die in den unter RN erwähnten Resten enthaltenen Phenyl- und Thienylgruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido-, diazino- und chinolinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, durch Cycloalkylgruppen mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Methoxy- , Methyl - thio- , Methylsulfinyl- , Methylsulfonyl - , Methansulfonyl- amino-, Phenyl-, Trifluormethyl- , Methoxycarbonyl- , Carboxy- , Hydroxy- , Amino-, Acetylamino-, Cyclohexancar- bonylamino-, Aminocarbonyl- , Hydroxyethylaminocarbonyl- , (4-Morpholinyl) carbonyl- , (1-Pyrrolidinyl) carbonyl- , (1 -Piperidinyl) carbonyl- , (Hexahydro-1-azepinyl) carbonyl-, (4-Methyl-l-piperazinyl) carbonyl- , [4- (1-Piperi- dinyl) piperidinyl] carbonyl- , [4- (1-Piperidinyl) piperidinyl] carbonylamino- , Aminocarbonylamino- , Alkylaminocar- bonylamino-, Dialkylaminocarbonylamino- , Aminomethyl- , Acetyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono-, dioder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
darstellen, oder, sofern Zx-Z2-Z3 den zweiwertigen Rest CO-CH2-CH2-CO darstellt, auch den 4- [3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl] - [1.4 ' ] bipiperidinyl-1 ' -yl-Rest ,
Z1 die Methylen- oder die Carbonylgruppe oder, sofern Z2 einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z2 eine der Gruppen -(CH2)2- oder -(CH2)3-,
in denen ein Wasserstoffatom durch eine Cι_3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann,
eine der Gruppen
-NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-(CH2)2- oder -(CH2)2-NH-,
in denen die Stickstoffatome jeweils mit einer Carbonylgruppe der Gruppen Z1 oder Z3 verknüpft sind und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
die Gruppe -CH=CH- oder, sofern R1 keinen durch Cycloalkyl- oder Phenylgruppen substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Rest darstellt oder RN nicht über eine in Nachbarstellung zu einem ankondensierten Benzolring gebundene Iminogruppe verknüpft ist, auch einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000168_0001
m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten und das Stickstoffatom mit der Gruppe Z3 in der Bedeutung einer Carbonylgruppe verknüpft ist,
Z3 die Carbonylgruppe oder, sofern RN nicht über eine in Nachbarstellung zu einem ankondensierten aromatischen oder heteroaromatischen Ring gebundene Iminogruppe verknüpft ist, auch die Methylengruppe,
wobei mindestens eine der Gruppen Z1 und Z3 eine Carbonylgruppe bedeutet und die Sequenz Z1-Z2-Z3 mindestens vier- gliedπg ist, und
R eine mono-, di- oder tπsubstituierte Phenylgruppe, eine Benzimidazolyl-, 1 , 3-Dιhydro-2-oxobenzιmιdazolyl- , Octahydro- 9-phenanthryl- oder Benzodioxolanylgruppe oder, sofern Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen, auch eine 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe bedeuten,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Cycloalkylgruppen mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy- , Alkoxy-, Phenyl-, Trifluormethyl- , Methoxycarbonyl- , Ethoxycarbonyl- , Carboxy- , Ammo-, Ammo- methyl-, Methylammo-, Dimethylamino-, Acetylamino-, 4- [3- (Dimethylammopropyl) ] -1-pιperazmyl- , Piperidmyl-, 4-(l- Piperidinyl) -1 -piperidmyl- , 4- (4 -Methyl -1-pιperazmyl) -1- pipeπdmyl- , 4- [4- (3 -Dimethylaminopropyl) -1-pιperazmyl] - 1 -piperidinyl - , Nitro-, Methansulfonyloxy- , Aminocarbonyl - , Acetyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl - oder Alkylenteile, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 5 Kohlenstoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
3. Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
R die H2N-Gruppe, sofern Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen und R1 durch die H2N-Gruppe und einen zusatzlichen Substituenten wenigstens disubstituiert ist oder sofern Z2 keine Iminogruppe enthalt, oder den Rest der Formel
Figure imgf000170_0001
in dem
o, p und Y wie eingangs erwähnt definiert sind,
2
R ein freies Elektronenpaar, wenn Y das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R3 und R4 Wasserstoffatome oder zusammen eine Alkylenbrucke mit 2 Kohlenstoffatomen,
R5 und R6 Wasserstoffatome oder zusammen eine n-Propylen- brucke, in der die mittlere Methylengruppe durch eine Methyliminogruppe ersetzt sein kann,
N
R einen monocyclischen, ein bis zwei Iminogruppen enthaltenden gesattigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Thiadiaza- oder S, S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sind und
benachbart zu einem Stickstoffatom eine Carbonyl-, Thioxo- oder Iminocarbonylgruppe oder zwei Carbonyl - gruppen oder eine Carbonylgruppe und eine Thioxo- oder Iminocarbonylgruppe, wobei die vorstehend genannten Imi- nocarbonylgruppen durch eine Cyanogruppe oder durch eine tert . -Butoxycarbonylgruppe substituiert sein können, enthalten,
die vorstehend erwähnten zwei Iminogruppen enthaltenden Heterocyclen an einem der Imino-Stickstoffatomedurch eine Acetyl-, Carboxymethyl- oder Methoxycarbonyl - methylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine Methylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Naph- thyl-, Biphenylyl- oder Thienyl -Gruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei zusatzlich an die oben erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine unverzweigte Alkylengruppe mit 4 Kohlenstoffatomen oder an die oben erwähnten 5- bis 7- gliedrigen gesattigten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome die Gruppe =CH-S-CH= angefugt oder
eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazm- , Thiophen- oder Chinolin-Ring kondensiert sein kann,
mit den Maßgaben, daß
(i) RN nicht die Bedeutung der 2 , 6-Dioxo-3-phenyl- 3 , 4 , 5 , 6-tetrahydro-lH-pyπmidin-3-ylgruppe, der gegebenenfalls in 3 -Position durch eine Acylgruppe monosubsti- tuierten 2-Oxo-l , 3 , 4 , 5-tetrahydro-l-imidazolylgruppe und der 2 (IH) -Oxo-3 , 4 , 5 , 6-tetrahydro-l-pyrimidinylgruppe annimmt und
(ii) R1 keine 2-Alkoxy-4-amino-5-chlorphenyl- , 2 -Alkoxy- 4 -amino-5-bromphenyl - , 2 -Alkoxy-4 -acetylammo-5-chlor- phenyl- oder 2-Alkoxy-4-acetylamino-5-bromphenylgruppe darstellt, falls RN die Bedeutung des 1 , 3-Dihydro-2 (2H) - oxobenzimidazol-l-yl- , 1 , 3 -Dihydro-2 (2H) -thioxobenzimi- dazol-1-yl-, 2 (IH) Oxochinoxalin-1-yl - , 3 -Oxo-2 , 3-dihy- drobenzoxazin-4-yl- , 3 -Oxo-2 ,3,4, 5-tetrahydro- benz[f] [1, 4] oxazepin-4-yl- oder 2 (IH) -Oxochinolin-3-yl- Restes annimmt,
oder, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß
(i) R1 keine 2-Alkoxy-4-amino-5-bromphenyl- , 2-Alkoxy- 4-amino-5-chlorphenyl- oder Naphthylgruppe darstellt oder
(ii) Z2 keinen N-haltigen Rest bedeutet oder
(iii) Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen,
auch die Hydroxygruppe,
oder, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet und Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen, eine Benzoylaminocarbo- nylaminogruppe, eine am Anilinstickstoff gegebenenfalls durch eine Aminocarbonylgruppe und im Phenylteil mindest monosubstituierte Phenylaminogruppe,
oder auch, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet, Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen und in dem Rest der allgemeinen Formel (II) o und p jeweils den Wert 1 annehmen, eine am Benzylamin-Stickstoff gegebenenfalls durch eine tert . -Butoxycarbonylgruppe und im Phenylteil zumindest monosubstituierte Phenylmethylaminogruppe,
N wobei die in den unter R erwähnten Resten enthaltenen Phenyl- und Thienylgruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido-, diazino- und chinolinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusatzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Nitro-, Methoxy- , Methansul- fonylamino-, Phenyl-, Trifluormethyl- , Methoxycarbonyl- , Carboxy- , Hydroxy- , Amino-, Acetylamino-, Cyclohexan- carbonylamino- , Aminocarbonyl- , Hydroxyethylaminocarbo- nyl-, (4 -Morpholinyl) carbonyl- , (4-Methyl-l-piperazi- nyl) carbonyl- , [4- (1-Piperidinyl) -1 -piperidinyl] carbonyl- , [4- (1 -Piperidinyl) piperidinyl] carbonylamino- , Aminomethyl- oder Aminocarbonylaminogruppen mono-, dioder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
darstellen,
oder, sofern Z1-Z2-Z3 den zweiwertigen Rest CO-CH2-CH2-CO darstellt, auch den 4- [3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl] - [1.4'] bipiperidinyl-1 ' -yl-Rest ,
Z1 die Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z2 einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z2 eine der Gruppen -(CH2)2- oder -(CH2)3-,
in denen ein Wasserstoffatom durch eine Cι_3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann,
eine der Gruppen
-NH-CH2-, -CH2-NH- oder -(CH2)2-NH-,
in denen die Stickstoffatome jeweils mit einer Carbonylgruppe der Gruppen Z1 oder Z3 verknüpft sind und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine Cx 3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
die Gruppe -CH=CH- oder, sofern R1 keinen durch Cycloalkyl- oder Phenylgruppen substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Rest darstellt oder RN nicht über eine in Nachbarstellung zu einem ankondensierten Benzolrmg gebundene Iminogruppe verknüpft ist, auch einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000175_0001
in der
m eine der Zahlen 1 oder 2 und n eine der Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten und das Stickstoffatom mit der Gruppe Z3 in der Bedeutung einer Carbonylgruppe verknüpft ist,
Z3 die Carbonylgruppe oder, sofern RN nicht über eine in Nachbarstellung zu einem ankondensierten aromatischen oder heteroaromatischen Ring gebundene Iminogruppe verknüpft ist, auch die Methylengruppe,
wobei mindestens eine der Gruppen Z1 und Z3 eine Carbonylgruppe bedeutet und die Sequenz Z1-Z2-Z3 mindestens vier- gliedrig ist, und
R eine monosubstituierte Phenylgruppe, eine 5-Benzimidazolyl - , 1 , 3-Dιhydro-2-oxobenzιmιdazol-5-yl- , Octahydro-9-phenanthryl- oder 5-Benzodioxolanylgruppe oder, sofern Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen, auch eine 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl- gruppe bedeuten,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusatzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Cyclohexyl-, Hydroxy- , Alkoxygruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenyl-, Trifluormethyl- , Methoxycarbonyl- , Ethoxycarbo- nyl-, Carboxy- , Ammo-, Ammomethyl- , Methylammo- , Dimethylamino-, Acetylamino-, 4- [3- (Dimethylaminopropyl) -1-pι- perazmyl-, Piperidmyl-, 4- (1-Pιperιdmyl) -1-pιpeπdmyl- , 4- (4-Methyl-l-pιperazmyl) -1-pιpeπdmyl- , 4- [4- (3-Dιme- thylammopropyl) -1-pιperazmyl) -1-pιperιdmyl- , Nitro-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
. Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R die H2N-Gruppe, sofern Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen und R1 durch die H2N-Gruppe und einen zusätzlichen Substituenten wenigstens disubstituiert ist oder sofern Z2 keine Iminogruppe enthalt, oder den Rest der Formel
Figure imgf000177_0001
em
Y das Kohlenstoffatom und o und p unabhängig voneinander die die Zahlen 1 oder 0 oder
Y das Stickstoffatom und o und p jeweils die Zahl 1,
2
R ein freies Elektronenpaar, wenn Y das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
R3 und R4 Wasserstoffatome oder zusammen eine Ethylen- brucke,
R5 und R6 Wasserstoffatome oder zusammen eine -CH2-N(CH3) -CH2- Brücke,
N
R eine 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-1-yl - , 1, 3-Dihydro-4- phenyl-2H-2-oxoimidazol-l-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxo- pyrido [2 , 3-d] pyrimidin-3-yl- , 4 -Phenyl- 1, 3,4, 5-tetrahydro- 2H-2 -oxoimidazol-1-yl- , 1 , 3 -Dihydro-5 -methyl -4 -phenyl -2H-2 - oxoimidazol-1-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 1, 3-Dihydro-4- (3 -thienyl) -2H-2- oxoimidazol-1-yl- , 2 , 4 -Dihydro-5-phenyl -3 (3H) -oxo-1 ,2,4- triazol-2-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimidin- 3-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxopyrido [3 , 4-d] pyrimidin-3-yl- , 3 , 4 -Dihydro-2 (IH) -oxopyrido [4, 3-d] pyrimidin-3-yl- , 3,4- Dihydro-2 (IH) -oxochinolin-3-yl- , 2 (IH) -Oxochinoxalin-3-yl- ,
1, l-Dioxido-3 (4H) -oxo-1, 2 , 4-benzothiadiazin-2-yl- ,
1 , 3 -Dihydro-2 (2H) -oxoimidazo [4 , 5-d] pyrimidin-3 -yl - ,
3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-Octahydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl- ,
2 , 5 -Dioxo-4- (phenylmethyl) -imidazolidin-1-yl- , 2 , 5-Dioxo-
4-phenyl-imidazolidin-l-yl- , 3 , 4 -Dihydro-2 , 2-dioxido-2 ,1,3- benzothiadiazin-3-yl- , 1 , 3 -Dihydro-4- (2-naphthyl) -2H-2-oxo- imidazol-1-yl- , 4- (4-Biphenylyl) -1, 3-dihydro-2H-2-oxoimi- dazol-1-yl- , 1 , 3 -Dihydro-2 (2H) -oxoimidazo [4 , 5-c] chinolin-
3-yl-, 2- (Dimethylethoxycarbonylamino) -3 , 4-dihydrochina- zolin-3-yl-, 2-Amino-3 , 4-dihydrochinazolin-3-yl- , 3,4-Dihy- dro-2 (IH) -thioxochinazolin-3-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -cyan- iminochinazolin-3-yl- , 2,3,4, 5-Tetrahydro-2 (IH) -oxo-
1 , 3-benzodiazepin-3-yl- oder 2 , 4 (IH, 3H) -Dioxochinazolin-
3 -yl -Gruppe oder,
sofern R1 keine 2-Alkoxy-4-amino-5-chlorphenyl- , 2-Alkoxy- 4 -amino-5 -bromphenyl- , 2 -Alkoxy-4 -acetylamino-5 -chlorphe- nyl- oder 2 -Alkoxy-4 -acetylamino- 5 -bromphenylgruppe darstellt, auch eine 1 , 3-Dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol-1-yl- oder 2 (IH) -Oxochinolin-3-yl-Gruppe,
wobei die vorstehend erwähnten zwei Iminogruppen enthaltenden mono- und bicyclischen Heterocyclen an einem der Imino-Stickstoffatome durch eine Acetyl-, Carboxymethyl- oder Methoxycarbonylmethylgruppe substituiert sein können und/oder
im Kohlenstoffgerüst und/oder an den in diesen Gruppen enthaltenen Phenylgruppen zusatzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Nitro-, Methoxy-, Methansulfonylamino- , Phenyl-, Trifluorme- thyl-, Methoxycarbonyl- , Carboxy- , Hydroxy- , Amino-, Acetylamino-, Cyclohexancarbonylamino- , Aminocarbonyl- , Hydroxyethylaminocarbonyl- , (4-Morpholinyl) carbonyl- , (4 -Methyl -1-piperazinyl) carbonyl- , [4- (1-Piperidinyl) - 1-piperidinyl] carbonyl - , [4 - ( 1 -Piperidinyl ) piperidinyl ] - carbonylamino- oder Aminocarbonylaminogruppen mono-, dioder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und eine Mehrfachsubstitution mit den sechs letztgenannten Substituenten ausgeschlossen ist,
oder, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß
(i) R1 keine 2-Alkoxy-4-amino-5-bromphenyl- , 2-Alkoxy-4- amino-5-chlorphenyl-oder Naphthylgruppe darstellt oder
(ii) Z2 keinen N-haltigen Rest bedeutet,
auch die Hydroxygruppe,
oder, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet und Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen, eine Benzoylaminocarbo- nylaminogruppe, eine am Anilinstickstoff gegebenenfalls durch eine Aminocarbonylgruppe und im Phenylteil mindestens monosubstituierte Phenylaminogruppe
oder auch, wenn Y das Kohlenstoffatom bedeutet, Z1 und Z3 jeweils die CO-Gruppe darstellen und in dem Rest der allgemeinen Formel (II) o und p jeweils den Wert 1 annehmen, eine gegebenenfalls am Benzylamin-Stickstoff durch eine tert . -Butoxycarbonylgruppe und im Phenylteil zumindest monosubstituierte Phenylmethylaminogruppe,
darstellen,
oder, sofern Z1-Z2-Z3 den zweiwertigen Rest CO-CH2-CH2-CO darstellt, auch den 4- [3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl] - [1.4'] bipiperidinyl-1 ' -yl-Rest ,
Z1 die Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z2 einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z2 eine der Gruppen -(CH2)2- oder -(CH2)3-,
in denen ein Wasserstoffatom durch eine Methyl- oder Hydroxygruppe ersetzt sein kann,
eine der Gruppen
-NH-CH2-, -CH2-NH- oder -(CH2)2-NH-,
in denen die Stickstoffatome jeweils mit einer Carbonylgruppe der Gruppen Z1 oder Z3 verknüpft sind und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch die Methylgruppe ersetzt sein kann,
die Gruppe -CH=CH- oder, sofern R1 keinen durch Cycloalkyl- oder Phenylgruppen substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Rest darstellt oder RN nicht über eine in Nachbarstellung zu einem ankondensierten Benzolring gebundene Iminogruppe verknüpft ist, auch einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000181_0001
in der
m eine der Zahlen 1 oder 2 und n eine der Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten und das Stickstoffatom mit der Gruppe Z3 in der Bedeutung einer Carbonylgruppe verknüpft ist,
Z3 die Carbonylgruppe oder, sofern RN nicht über eine in Nachbarstellung zu einem ankondensierten aromatischen oder heteroaromatischen Ring gebundene Iminogruppe verknüpft ist, auch die Methylengruppe bedeuten,
wobei mindestens eine der Gruppen Z1 und Z3 die Carbonylgruppe bedeutet und die Sequenz Z1-Z2-Z3 mindestens vier- gliedrig ist, und
R1 wie im Anspruch 3 definiert ist,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
5. Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß diese in den Beispielen 1 bis 16 beschrieben werden.
6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I: 1- {l- [4- (4 -Amino-3 , 5 -dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -1, 3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -imidazolon,
1- {l- [4- (4 -Amino-3 , 5 -dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -1, 3 -dihydro-4- (3-trifluormethylphenyl) -2 (2H) -imidazolon,
1- {l- [4- (4 -Amino-3 , 5-dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -1, 3 -dihydro-4- (3 -thienyl) -2 (2H) -imidazolon,
3- [1 ' - (4 -Amino-3 , 5-dibrombenzoyl ) - [1.4'] bipiperidinyl-4-yl] - 3 , 4-dihydro-2 (IH) -chinazolinon,
(E) -3-{l- [4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl ) -1 , 4-dioxo-2-buten-l- yl] -4 -piperidinyl} -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon,
(E) -l-{l- [4- (4 -Amino-3 , 5 -dibromphenyl) -1, 4-dioxo-2-buten-l- yl] -4 -piperidinyl} -1, 3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -imidazolon,
3- {l- [4- (4 -Amino-3 , 5-dibromphenyl ) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinon,
3- {l- [4- (4 -Amino-3 , 5 -dibromphenyl) -1, 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3, 4-dihydro-2 ( IH) -oxochinazolin-7-carbonsauremethylester,
3 - {l- [4- (4 -Amino-3 , 5 -dibromphenyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-7-carboxamid,
3- {l- [4- (4 -Amino-3 , 5-dibromphenyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4-dihydro-N- (2 -hydroxyethyl) -2 (IH) -oxochinazolin- 7 -carboxamid,
3- { 1- [4- (4 -Amino-3 , 5 -dibromphenyl ) -1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -1, 3 -dihydro-2 (2H) -imidazo [4.5-c] chinolinon und
3- { 1- [4- (4 -Amino-3 , 5 -dibromphenyl) -1 , 4 -dioxobutyl] -4 -piperidinyl } -3 , 4 -dihydro-2 (IH) -chinazolinthion sowie deren Salze.
7. Physiologisch vertragliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder organischen Sauren oder Basen.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch vertragliches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Tragerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das CGRP-antagonistische Eigenschaften aufweist.
10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An-' spruche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, zur Behandlung des nicht-insulinabhangigen Diabetes mellitus, von cardiovaskularen Erkrankungen, Erkrankungen der Haut, von entzündlichen Erkrankungen, der allergischen Rhinitis, von Asthma, von Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefaßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, der Morphintoleranz oder zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen geeignet ist.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Tragerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
Z1 die Methylengruppe,
Z2 eine der Gruppen -(CH2)2-, -(CH2)3- oder -CH=CH- und Z3 die Carbonylgruppe bedeuten und
R die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer 4- [3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl] - [1.4'] bipiperidinyl-1 ' -yl -Gruppe hat ,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
R' -H (IVa) ,
in der
R' die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer 4- [3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl] - [1.4 ' ] bipiperidinyl-1 ' -yl -Gruppe hat ,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-CH2-Z2-Z3-R1 (V) ,
in der
R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist, Z2 eine der Gruppen -(CH2)2-, -(CH2)3- oder -CH=CH-, Z3 die Carbonylgruppe und X eine Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, m der
Z1 die Carbonylgruppe,
Z2 eine der Gruppen -(CH2)2- oder -(CH2)3-, in denen em Wasserstoffatom durch eine Ci 3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann, eine der Gruppen -CH2-NH- oder -(CH2)2-NH-, in denen e an em Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine Cx 3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oder die Gruppe -CH=CH- und Z3 die Methylen- oder die Carbonylgruppe bedeuten,
eine Carbonsaure der allgemeinen Formel
HOOC-Z2-Z3-R1 (VI) ,
in der
R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist, Z2 eine der Gruppen -(CH2)2- oder -(CH2)3-, in denen em Wasserstoffatom durch eine Ci 3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann, eine der Gruppen -CH2-NH- oder -(CH2)2-NH-, in denen ein an em Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine Ci 3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oder d e Gruppe -CH=CH- und Z3 die Methylen- oder die Carbonylgruppe bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-H (IV),
in der
R die in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt, gekuppelt wird oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
Z1 die Carbonylgruppe,
Z2 eine der Gruppen -(CH2)2- oder -(CH2)3-, in denen ein Wasserstoffatom durch eine C_..3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann, eine der Gruppen -CH2-NH- oder - (CH2) 2-NH- , in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine
C_._3-Alkylgruppe ersetzt sein kann, oder die Gruppe -CH=CH- und Z3 eine Methylen- oder Carbonylgruppe bedeuten,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Nu-CO-Z2-Z3-R1 (VII) ,
in der
R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist, Z2 eine der Gruppen -(CH2)2- oder -(CH2)3-, in denen ein Wasserstoffatom durch eine Cι_3-Alkyl- oder eine Hydroxygruppe ersetzt sein kann, eine der Gruppen -CH2-NH- oder -(CH2)2-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Was- serstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein kann, oder die Gruppe -CH=CH-, Z3 eine Methylen- oder Carbonylgruppe und Nu eine Austrittsgruppe bedeuten,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-H (IV) ,
in der
R wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist, gekuppelt wird oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
Z1 und Z3 jeweils die Carbonylgruppe und Z2 die Gruppe -(CH2)2- bedeuten,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-CO-CH=CH-CO-R1 (I'),
in der
R und R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, katalytisch hydriert wird oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
Z1 eine Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z2 einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung, Z2 eine der Gruppen -CH2-NH- oder -(CH2) -NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine C1-3 -Alkyl - gruppe ersetzt sein kann, oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000188_0001
in der m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1 , 2 , 3 oder 4 und
Z3 die Carbonylgruppe darstellen, bedeuten,
eine Carbonsaure der allgemeinen Formel
Figure imgf000188_0002
in der R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-Z-1 -Z2-H (IX)
in der
R wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist,
Z1 eine Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z2 einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung, Z2 eine der Gruppen -CH2-NH- oder -(CH2)2-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine Cι-3-Alkyl - gruppe ersetzt sein kann, oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000189_0001
in der m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 und
Z3 die Carbonylgruppe darstellen, bedeuten, gekuppelt wird oder
f) zur Herstellung einer Verbindungen der allgemeinen Formel
I, in der
Z1 eine Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z2 einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z2 eine der Gruppen -CH2-NH- oder -(CH2)2-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das
Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine Cι_3-Alkyl- gruppe ersetzt sein kann, oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000189_0002
in der m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 und
Z3 die Carbonylgruppe darstellen, bedeuten,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000190_0001
in der
R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist und
Nu eine Austrittsgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-ZJ •Z2-H (IX)
in der
R wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist,
Z1 eine Methylen- oder Carbonylgruppe oder, sofern Z2 einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel III darstellt, auch eine Bindung,
Z2 eine der Gruppen -CH2-NH- oder -(CH2)2-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das
Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine Cι_3-Alkyl- gruppe ersetzt sein kann, oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000190_0002
in der m und n unabhängig voneinander eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 und
Z3 die Carbonylgruppe darstellen, bedeuten, gekuppelt wird oder
g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R und R1 mit der Maßgabe, daß sie keine freien Aminogruppen tragen dürfen, wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
Z1 die Carbonylgruppe,
Z2 eine der Gruppen -NH-CH2- oder -NH-(CH2)2- in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das
Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine Cι-3-Alkyl- gruppe ersetzt sein kann und
Z3 die Methylen- oder Carbonylgruppe bedeuten,
ein Amin der allgemeinen Formel,
R' ' - H (XI) ,
in der
R'' mit der Maßgabe, daß der Rest keine freie Aminogruppe enthalt, die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R angegebenen Bedeutungen besitzt,
mit einem Kohlensaurederivat der allgemeinen Formel
O
X XJ (XII)
in der X1 eine nucleofuge Gruppe bedeutet,
und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-Z2-Z3-R1' (XIII) ,
in der der Rest R1' mit der Maßgabe, daß der Rest keine freie Aminogruppe enthalt, die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R1 erwähnten Bedeutungen annimmt ,
Z2 eine der Gruppen -NH-CH2- oder -NH-(CH2)2-/ in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und das Wasserstoffatom der Iminogruppe jeweils durch eine Cι_3-Alkyl- gruppe ersetzt sein kann und
Z3 die Methylen- oder Carbonylgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
h) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R und R1 eine oder mehrere Carboxy- gruppen enthalt,
ein Carbonsaureester der allgemeinen Formel
Ra-Z1-Z2-Z3-Rl (Ia) ,
in der
Z1, Z2 und Z3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
Ra und Rla mit der Maßgabe, daß mindestens einer dieser Reste eine oder mehrere Alkoxycarbonylgruppen enthalt, die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R bzw. R1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
alkalisch verseift und gewunschtenfalls anschließend die zugrundeliegende Carbonsaure durch Behandlung mit einer verdünnten organischen oder anorganischen Saure freigesetzt wird oder
i) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R und R1 eine oder mehrere Aminogruppen enthalt,
e Acylamin der allgemeinen Formel
Rb_zι_z2_z3_Rib (Ib)
in der
Z1, Z2 und Z3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind,
Rb und Rlb mit der Maßgabe, daß Rb durch eine Acetylamino-, Propionylamino- , Cycloalkancarbonylamino- oder Benzoylamino- Gruppe oder/und Rlb durch eine Acetylamino- , Propionylamino- oder Benzoylamino-Gruppe substituiert ist, die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R bzw. R1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sauer hydrolysiert wird oder
j) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
der Rest R eine oder zwei primäre oder sekundäre Aminogruppen enthalt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel Rc _ zι _ z2 _ z3 _ Rι ( I C ) f
in der
R1, Z1, Z2 und Z3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
Rc mit der Maßgabe, daß dieser Rest eine oder zwei primäre oder sekundäre Aminogruppen enthalt, die durch eine tert . -Alkoxycarbonyl -Gruppe substituiert sind, die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R angegebenen Bedeutungen besitzt, sauer hydrolysiert wird oder
k) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
Z1 und Z3 jeweils die Carbonylgruppe,
Z2 die Gruppe -(CH2)2- und der Rest R1 eine Phenylgruppe darstellt, die in 4 -Position zur
Verknupfungsstelle eine tertiäre Aminogruppe tragt, ansonsten wie in den Ansprüchen 1 bis 6 beschrieben substituiert sein kann,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000194_0001
in der
R wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist,
Z1 und Z3 jeweils die Carbonylgruppe,
Z2 die Gruppe -(CH2) - und der Rest Rld eine Phenylgruppe darstellt, die in 4 -Position zur
Verknupfungsstelle eine nucleophil austauschbare Funktion tragt, ansonsten wie in den Ansprüchen 1 bis 6 beschrieben substituiert sein kann, bedeuten,
mit einem entsprechenden Aram nukleophil substituiert wird oder
1) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, der der Rest R im Kohlenstoffgerüst durch eine Ammocarbonyl-, Al- kylammocarbonyl- oder Dialkylammocarbonyl -Gruppe gleichartig mono-, di- oder trisubstituiert ist,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Re-Z1-Z2-Z3-R1 (Ie),
der Rest Re mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch die Carboxy-Gruppe mono-, di- oder trisubstituiert ist, die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R angegebenen Bedeutungen aufweist und R1, Z1, Z2 und Z3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind,
mit Ammoniak oder einem entsprechenden Alkylamm oder Dialkyl - amin, gekuppelt wird oder
m) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
der Rest R im Kohlenstoffgerüst durch eine Acetylamino-Gruppe oder im Kohlenstoffgerüst durch eine Acetylamino-Gruppe und gleichzeitig an einem der Aza-Stickstoffatome durch eine Ace- tylgruppe substituiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Rf-Z1-Z2-Z3-R1 (If) ,
in der
R1, Z1, Z2 und Z3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und der Rest Rf mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Amino-Gruppe substituiert ist, die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R angegebenen Bedeutungen aufweist, acyliert wird oder
n) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Rest R mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Acetylamino-, Propionylamino- , Cycloalkancarbonylammo- , oder Benzoylammo-Gruppe substituiert ist, wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000196_0001
in der
RG die Methyl-, die Ethyl-, eine Cycloalkyl- oder Phenylgruppe darstellt und
Nu eine Austrittsgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Rf - Z1 - Z2 - Z3 - R1 ( I f ) ,
in der
R1, Z1, Z2 und Z3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und der Rest Rf mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Amino-Gruppe substituiert ist, die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R angegebenen Bedeutungen aufweist, gekuppelt wird oder
o) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Rest R mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Aminocarbonylamino-Gruppe substituiert ist, wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Rf-Z1-Z2- -RA (If)
R1, Z1, Z2 und Z3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und der Rest Rf mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Amino-Gruppe substituiert ist, die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R angegebenen Bedeutungen aufweist,
mit Cyansäure umgesetzt wird oder
p) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Rest R mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Aminomethyl-Gruppe substituiert ist, wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und
Z2 mit Ausnahme der Gruppe -CH=CH- die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen besitzt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
R9-Z1-Z2-Z3-R1 (Ig) ,
in der
R1, Z1, Z2 und Z3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und der Rest R9 mit der Maßgabe, daß er im Kohlenstoffgerüst durch eine Nitril-Gruppe substituiert ist, die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R angegebenen Bedeutungen hat, katalytisch hydriert wird oder
q) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
R der 4- [3 , 4-Dihydro-2 (IH) -thioxochinazolin-3-yl] -1-pipeπdι- nyl-oder der 4- [3 , 4-Dihydro-2 (IH) -cyanιminochinazolin-3-yl] - 1-piperidinyl-Rest ist,
ein Diamin der allgemeinen Formel
Figure imgf000198_0001
in der
R1, Z1, Z2 und Z3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind,
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