JP6616786B2 - 駆虫性化合物 - Google Patents
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Description
この出願は2014年、5月19日に出願された米国仮特許出願第62/000,256号(これが参照により本明細書にそのまま組み入れられる)の優先権の利益を主張する。
参照による組み入れ
上記出願及び本明細書に引用され、又はそれらの手続追行中に引用された全ての書類(“出願引用書類”)及び出願引用書類中に引用又は参照された全ての書類、並びに本明細書に引用又は参照された全ての書類(“本明細書に引用された書類”)、及び本明細書に引用された書類に引用又は参照された全ての書類は、本明細書又は本明細書に参照により組み入れられたあらゆる書類中に挙げられたあらゆる製品についてのあらゆる製造業者の指示、記載、製品仕様、及び製品シートと一緒に、参照により本明細書に組み入れられ、また本発明の実施に使用されてもよい。
(式中、変数Y及びZの少なくとも一つは二環式の炭素環基又は複素環基であり、変数Y、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8及びZは以下に定義されるとおりであり、X2又はX7の少なくとも一つは本明細書に定義されるリンカーL19 、L20 又はL21 である)の新規駆虫性化合物及びこれらの化合物を含む組成物に関する。本発明はまたこれらの化合物を含む殺寄生虫組成物、並びに動物の寄生虫感染症及び外寄生を治療し、また予防するための方法及び使用に関する。
−ノミ(例えば、イヌノミ属種、例えば、ネコノミ等);
−マダニ(例えば、リピセファルス属種、イキソデス属種、デルマセントール属種、キララマダニ属種等);
−ダニ(例えば、ニキビダニ属種、ヒゼンダニ属種、オトデクテス属種等);
−シラミ(例えば、ケモノハジラミ属種、ツメダニ属種、リノグナツス属種等);
−蚊(例えば、ヤブカ属種、イエカ属種、ハマダラカ属種等);及び
−ハエ(例えば、ヘマトビア属種、ムスカ属種、サシバエ属種、ヒフバエ属種、コクリオミヤ属種等)。
ノミは特別な問題である。何とならば、それらは動物又はヒトの健康に悪影響するだけでなく、それらは多大の精神的ストレスを生じるからである。更に、ノミ、例えば、条虫(瓜実条虫)はまた病原性物質を動物及びヒトに伝播し得る。
同様に、マダニはまた動物又はヒトの肉体的かつ精神的健康に有害である。しかしながら、マダニと関連する最も重大な問題はそれらがヒト及び動物の両方の病原性物質の媒介体であることである。マダニにより伝播し得る主要な疾患として、ライム病関節炎(ボレリア・ブルグドルフェリにより生じられるライム病)、バベシア症(又はバベシア属種により生じられるピロプラズマ病)及びリケッチア病(例えば、ロッキー山紅斑熱)が挙げられる。マダニはまた宿主に炎症又は麻痺を生じる毒物を放出する。時折、これらの毒物は宿主に致死性である。
同様に、家畜はまた寄生虫外寄生を受け易い。例えば、ウシは多数の寄生虫により冒される。或る領域のウシの中で流行している寄生虫はコイタマダニ属のマダニ、特にウシマダニ種(ウシマダニ)、デコロラタス及びアニュラタスのマダニである。オウシマダニの如きマダニは防除し難い。何とならば、それらは家畜が生草を食う牧草地で卵を産むからである。マダニのこの種は一宿主マダニと考えられ、1匹の動物で未熟段階及び成虫段階を過ごし、その後に雌が飽食し、宿主から落下して卵を環境に産む。マダニの生活環はほぼ3〜4週である。ウシに加えて、オウシマダニはバッファロー、ウマ、ロバ、ヤギ、ヒツジ、シカ、ブタ及びイヌに外寄生し得る。動物の重度のマダニ負担は生産を低下し、皮を損傷するだけでなく、バベシア症(“ウシ熱”)及びアナプラズマ病の如き疾患を伝播し得る。
動物に重度に有害な別の内部寄生虫はイヌ糸状虫(また、心糸状虫として知られている)である。最も普通の宿主はイヌ及びネコであるが、イタチ及びラッコの如きその他の動物がまた感染されるかもしれない。寄生虫は蚊の刺しにより伝播され、これらが心糸状虫幼虫を運ぶ。成虫が肺の主要な血管中に住み、血管の炎症を生じ、心臓損傷及び早死にを潜在的にもたらす。進行感染症では、虫が同様に心臓に入る。
最近、種々の内部寄生虫種に対して活性を有する駆虫性化合物がWO 2009/077527 A1 、WO 2010/115688 A1 、WO 2010/146083 A1 及びEP 2 468 096 A1 (全て参考として本明細書に含まれる)に報告されていた。加えて、US 2014/0142114 A1(これが参考として本明細書に含まれる)は、少なくとも一つの二環式の炭素環基又は複素環基を有する駆虫性化合物を記載している。
本発明の化合物は化合物のラセミ混合物、特別な立体異性体及び互変異性体形態を含むことが意図されている。
本発明の別の局面は単結晶、ナノ結晶、共晶を含む結晶性形態、分子錯体、水和物、無水物、溶媒和物、脱溶媒和物、クラスレート及び包接錯体並びに非結晶性ガラス及び非結晶性無定形形態からなる本発明の化合物の固体状形態である。
本発明は本発明の範囲内にあらゆる既に開示された生成物、生成物の製造方法又は生成物の使用方法を含むことを意図しておらず、これはUSPTO (35 U.S.C.112 、第一パラグラフ) 又はEPO (EPC の83条)の記述された説明及び実施可能要件を満足し、その結果、本件出願人はその権利を保有し、これによってあらゆる既に記載された生成物、その生成物の製造方法又はその生成物の使用方法の放棄を開示することが注目される。
この開示、特に特許請求の範囲及び/又はパラグラフにおいて、“含む(comprises)”、“含まれる”、“含むこと”等の如き用語は米国特許法でそれに帰属される意味を有し、例えば、それらが“含む(includes)”、“含まれる”、“含むこと”等を意味し得ること、及び“実質的に・・からなること”及び“実質的に・・からなる”の如き用語は米国特許法でそれに帰属される意味を有し、例えば、それらが明らかに言及されていない要素を許すが、先行技術に見られ、又は本発明の基本的もしくは新規な特徴に影響する要素を排除することが更に注目される。
これらの実施態様及びその他の実施態様が開示され、又は下記の詳細な説明から明らかであり、また下記の詳細な説明により含まれる。
これらの化合物は内部寄生虫及び外部寄生虫の両方に対する対象の範囲を広げるために組成物中で一種以上の付加的な活性薬剤と組み合わされてもよい。
また、有効量の本発明の化合物又は組成物を動物に投与することを含む、動物の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び/又は予防のための方法並びに化合物及び組成物の使用が提供される。
本明細書に使用される用語は特に明記されない限り当業界におけるそれらの通例の意味を有するであろう。式 (I)の変数の定義に挙げられる有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々の基の員の個々の列挙についての集約的用語である。接頭辞Cn-Cm はそれぞれの場合に基中の炭素原子の可能な数を示す。
本明細書に使用される化学式に言及しての“置換され”という用語は化合物又は官能基の1個以上の水素原子が記載された置換基で置換されていることを意味する。
“動物”という用語はあらゆる哺乳類、鳥類及び魚類を含むために本明細書に使用され、そしてまたあらゆる脊椎動物を含む。動物として、ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、ウシ、シカ、ヤギ、ウマ、ラマ、ブタ、ヒツジ及びヤクが挙げられるが、これらに限定されない。また、それは胚段階及び胎児段階を含む、発育のあらゆる段階の個々の動物を含む。或る実施態様において、動物が非ヒト動物であろう。
特別に表わされず、また状況により明らかではない限り、この明細書に使用される“活性薬剤”又は“活性成分”又は“治療薬”は、本発明の駆虫性化合物を意味する。
“脂肪酸”という用語は4個から26個までの炭素原子を有するカルボン酸を表す。
“脂肪アルコール”又は“長鎖脂肪族アルコール”という用語は6個から20個までの炭素原子を含む脂肪族アルコールを表す。
“アルキル”という用語は1〜20個の原子を有するものを含む、飽和直鎖、分枝、環状、一級、二級又は三級炭化水素を表す。或る実施態様において、アルキル基がC1-C12アルキル基、C1-C10アルキル基、C1-C8 アルキル基、C1-C6 アルキル基又はC1-C4 アルキル基を含むであろう。C1-C10 アルキルの例として、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、ヘプチル、オクチル、2-エチルヘキシル、ノニル及びデシル並びにそれらの異性体が挙げられるが、これらに限定されない。C1-C4-アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルを意味する。
“炭素環”という用語は本明細書に定義された“シクロアルキル”基及び“アリール”基の両方を含む、炭素含有環系を表す。
環状アルキル基又は“シクロアルキル”(これらはアルキルにより含まれる)は単環又は多縮合環を有する3〜10個の炭素原子を含むものを含む。或る実施態様において、シクロアルキル基として、C4-C7 又はC3-C4 環状アルキル基が挙げられる。シクロアルキル基の非限定例として、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
“アルケニル”という用語は少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する炭素直鎖及び炭素分枝鎖の両方を表す。或る実施態様において、アルケニル基がC2-C20アルケニル基を含んでもよい。その他の実施態様において、アルケニルがC2-C12、C2-C10、C2-C8 、C2-C6 又はC2-C4 アルケニル基を含む。アルケニルの一実施態様において、二重結合の数が1-3 であり、アルケニルの別の実施態様において、二重結合の数が1又は2である。炭素−炭素二重結合及び炭素数のその他の範囲がまた分子のアルケニル部分の位置に応じて意図されている。 “C2-C10-アルケニル”基はその鎖中に1個より多い二重結合を含んでもよい。例として、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチル-エテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル及び1-エチル-2-メチル-2-プロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。
“ハロアルケニル”という用語は1個以上のハロゲン原子により置換されている、本明細書に定義された、アルケニル基を表す。
“ハロアルキニル”という用語は1個以上のハロゲン原子により置換されている、本明細書に定義された、アルキニル基を表す。
“アルコキシ”はアルキル-O- を表し、この場合、アルキルは先に定義されたとおりである。同様に、“アルケニルオキシ”、“アルキニルオキシ”、“ハロアルコキシ”、“ハロアルケニルオキシ”、“ハロアルキニルオキシ”、“シクロアルコキシ”、“シクロアルケニルオキシ”、“ハロシクロアルコキシ”及び“ハロシクロアルケニルオキシ”という用語は基アルケニル-O- 、アルキニル-O- 、ハロアルキル-O- 、ハロアルケニル-O- 、ハロアルキニル-O- 、シクロアルキル-O- 、シクロアルケニル-O- 、ハロシクロアルキル-O- 、及びハロシウロアルケニル-O- をそれぞれ表し、この場合、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロシクロアルキル、及びハロシクロアルケニルは先に定義されたとおりである。C1-C6-アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、C2H5-CH2O-、(CH3)2CHO-、n-ブトキシ、C2H5-CH(CH3)O-、(CH3)2CH-CH2O-、(CH3)3CO- 、n-ペントキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、3-メチルブトキシ、1,1-ジメチルプロポキシ、1,2-ジメチルプロポキシ、2,2-ジメチル-プロポキシ、1-エチルプロポキシ、n-ヘキソキシ、1-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、 4-メチルペントキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシ、3,3-ジメチルブトキシ、1-エチルブトキシ、2-エチルブトキシ、1,1,2-トリメチルプロポキシ、1,2,2-トリメチルプロポキシ、1-エチル-1-メチルプロポキシ、1-エチル-2-メチルプロポキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
“ハロチオ”という用語は (ハロゲン)5-S- を表し、この場合、ハロゲンは先に定義されたとおりである。“ハロチオ”の例は基F5S-である。
“アルキルスルフィニル”という用語はアルキル-S(O)-を表し、この場合、アルキルは先に定義されたとおりである。同様に、“ハロアルキルスルフィニル”はハロアルキル-S(O)-を表し、この場合、ハロアルキルは先に定義されたとおりである。
“アルキルスルホニル”という用語はアルキル-S(O)2- を表し、この場合、アルキルは先に定義されたとおりである。同様に、“ハロアルキルスルホニル”という用語はハロアルキル-S(O)2- を表し、この場合、ハロアルキルは先に定義されたとおりである。
アルキルアミノ及びジアルキルアミノという用語はアルキル-NH-及び (アルキル)2N- を表し、この場合、アルキルは先に定義されたとおりである。同様に、“ハロアルキルアミノ”という用語はハロアルキル-NH-を表し、この場合、ハロアルキルは先に定義されたとおりである。
“アルキルカルボニル”、“アルコキシカルボニル”、“アルキルアミノカルボニル”及び“ジアルキルアミノカルボニル”という用語はアルキル-C(O)-、アルコキシ-C(O)-、アルキルアミノ-C(O)-及びジアルキルアミノ-C(O)- を表し、この場合、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノは先に定義されたとおりである。同様に、“ハロアルキルカルボニル”、“ハロアルコキシカルボニル”、“ハロアルキルアミノカルボニル”及び“ジハロアルキルアミノカルボニル”という用語は基ハロアルキル-C(O)-、ハロアルコキシ-C(O)-、ハロアルキルアミノ-C(O)-及びジハロアルキルアミノ-C(O)- を表し、この場合、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ及びジハロアルキルアミノは先に定義されたとおりである。
“ヘテロアリール”は環内に1個以上の酸素ヘテロ原子、窒素ヘテロ原子、及び硫黄ヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、又は1〜3個のヘテロ原子を有する、1個から15個までの炭素原子、好ましくは1個から10個までの炭素原子の1価の芳香族基を表す。窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい。このようなヘテロアリール基は単環(例えば、ピリジル又はフリル)又は多縮合環を有することができ、但し、結合の位置がヘテロアリール環原子によることを条件とする。好ましいヘテロアリールとして、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル及びベンゾチオフェニルが挙げられる。ヘテロアリール環は置換されていなくてもよく、又は先にアリールについて記載された1個以上の部分により置換されていてもよい。
“複素環”又は“ヘテロシクロ”は、例えば、3〜8員単環、4〜7員単環及び5〜6員単環;7〜12員二環;10〜15員三環;又は6〜12員スピロ環式環系を含む、完全飽和又は不飽和、環式基を表し、これらは環中に1個以上の酸素ヘテロ原子、硫黄ヘテロ原子又は窒素ヘテロ原子、好ましくは1〜4個又は1〜3個のヘテロ原子を有する。窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、また窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。複素環基は環又は環系のいずれかのヘテロ原子又は炭素原子の位置で結合されてもよく、置換されていなくてもよく、又は先にアリール基について記載された1個以上の部分により置換されていてもよい。
例示の二環式複素環基として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、シノリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フタラジニル、1,2,3-ベンゾトリアジニル、1,2,4-ベンゾトリアジニル、フロピリジニル (例えば、フロ [2,3-c]ピリジニル、フロ [3,2-b]ピリジニル又はフロ [2,3-b]ピリジニル) 、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル (例えば、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル) 、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
例示の三環式複素環基として、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
ハロゲンは原子フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。“ハロ”の表示(例えば、ハロアルキルに示されるような)は単置換からペルハロ置換までの置換の全ての程度(例えば、クロロメチル (-CH2Cl) 、ジクロロメチル (-CHCl2) 、トリクロロメチル (-CCl3)としてメチルで示されるような)を表す。
本発明の駆虫性化合物
本発明の第一の局面において、式 (I)の駆虫性化合物が提供される。
X2又はX7の少なくとも一つは本明細書に定義されたリンカーL19 、L20 もしくはL21 又はスピロ環式炭素環リンカー、二つの複素環を含む複素環リンカ又は1個の炭素原子の位置で結合された炭素環−複素環環系であり、この場合、スピロ環リンカーのそれぞれの環は4個、5個又は6個の環原子を含み、またL19 、L20 もしくはL21 のそれぞれ又はスピロ環リンカーは独立に1個以上のハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ又はオキソにより置換されていてもよく、
Y及びZは独立に二環式炭素環基又は二環式複素環基であり、独立に1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル又はジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル又はヘテロアリールアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、又は
X1は結合、-O- 、-C(O)-、 -C(S)-、-NH-、-S、-S(O) 、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO2- 、-SO2NH- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2- 、-CH2-O- 、-NHCH2- 、-CH2-NH-、-S-CH2- 、-CH2-S- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)- 、-S(O)2-CH2- 、又は-CH2-S(O)2- であり、それぞれの-NH-基、-NHS(O)-基、-S(O)-NH- 基、-NHSO2- 基、-SO2NH- 基、-(CH2)n 基、-C(O)CH2- 基、-CH2-C(O)-基、-O-CH2- 基、-CH2-O基、-NH-CH2 基、-CH2-NH-基、-S-CH2- 基、-CH2-S- 基、-S(O)-CH2-基、-CH2-S(O)-基、-S(O)2-CH2- 基及び-CH2-S(O)2- 基は独立にオキソ (=O) 又は1個以上のハロゲン基、シアノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、ハロアルキニル基、炭素環基、複素環基、炭素環アルキル基、複素環アルキル基又はアリール基で置換されていてもよく、この場合、それぞれの置換基は更にヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
X4は結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、カルボシクリレン又はヘテロシクリレンであり、この場合、-CH2- 、カルボシクリレン基及びヘテロシクリレン基は独立にハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルフィニル又はアリールスルフィニル、アルキルスルホニル又はアリールスルホニル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環及びハロ炭素環からなる群から独立に選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、
X5は不在であり、又は結合、-(CH2)n(式中、nは1〜3である)、カルボシクリレン又はヘテロシクリレンであり、この場合、-(CH2)n基中のそれぞれの-CH2- 、カルボシクリレン基及びヘテロシクリレン基は独立にハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルフィニル又はアリールスルフィニル、アルキルスルホニル又はアリールスルホニル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環及びハロ炭素環からなる群から独立に選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、
X6は-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-、-C(S)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NH-、-C(O)-NH- 、-C(S)-NH- 、-NH-C(O)- 、-NH-C(S)- であり、この場合、-(CH2)n 基中のそれぞれの-CH2- 、-NH-、-C(O)-NH- 、-C(S)-NH- 、-NH-C(O)- 、-NH-C(S)-は独立にハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルフィニル又はアリールスルフィニル、アルキルスルホニル又はアリールスルホニル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環、ハロ炭素環、炭素環アルキル及びハロ炭素環アルキルからなる群から独立に選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
X8は結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、この場合、-(CH2)n-中のそれぞれのCH2 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-は独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環アルキル及び複素環アルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、それぞれの置換基は更にヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよい。
別の実施態様において、Y又はZの少なくとも一つが二環式複素環基である。別の実施態様において、Y又はZの少なくとも一つが置換されていてもよい二環式ヘテロアリール基である。更に別の実施態様において、Y又はZの少なくとも一つが置換されていてもよいインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル (例えば、フロ [2,3-c]ピリジニル、フロ [3,2-b]ピリジニル又はフロ [2,3-b]ピリジニル) 、ジヒドロイソインドリル又はジヒドロキナゾリニル(例えば、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル)である。
一実施態様において、X1が結合、-C(O)-、-CH2- 、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O) 、-O-CH2- 、-CH2-O- 、-NHCH2- 又は-CH2-NH-であり、この場合、それぞれの-CH2- 、-CH2CH2-、-C(O)CH2- 、-CH2-C(O)-、-O-CH2- 、-CH2-O、-NH-CH2 、-CH2-NH-が独立に1個以上のハロゲン基、アルキル基、ハロアルキル基又はシクロアルキル基で置換されていてもよい。
別の実施態様において、X1が結合、-CH2- 又は-CH2CH2-であり、この場合、それぞれの-CH2- 又は-CH2CH2-が独立に1個以上のハロゲン基、アルキル基又はハロアルキル基で置換されていてもよい。
一実施態様において、X1が-NH-であり、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環アルキル及び複素環アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それぞれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよい。
一実施態様において、X1が-NH-であり、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキル又はハロアルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それぞれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよい。
一実施態様において、X2がC1-C8-アルキレン基、3-8 員カルボシクリレン、1〜4個の窒素ヘテロ原子、酸素ヘテロ原子又は硫黄ヘテロ原子を含む3-8 員ヘテロシクリレン基、又はスピロ環式炭素環リンカー、二つの複素環系を含むスピロ環式複素環リンカー又は1個の炭素の位置で結合されたスピロ環式炭素環−複素環系であり、この場合、スピロ環系のそれぞれの環が4個、5個又は6個の環原子を含み、C1-C8-アルキレン基中の炭素原子の1個以上が窒素原子、酸素原子又は硫黄原子により置換されていてもよく、またC1-C8-アルキレン基、3-8 員カルボシクリレン、3-8 員ヘテロシクリレン基又はスピロ環リンカー基が独立にハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル及びオキソ(=O)から選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよい。
一つの好ましい実施態様において、X2が-C(=O)- 又は置換されていてもよいC1-C3-アルキレンである。
別の実施態様において、X2がX1をX3に橋かけする3個から6個までの原子の鎖(非環式鎖又は環の一部として)を含み、この場合、鎖原子の1個又は2個が窒素である。この実施態様において、X2中の窒素原子が典型的にはX1及び/又はX3に結合される。
更に別の実施態様において、X2がX1をX3に橋かけする3個から6個までの原子の鎖(非環式鎖又は環の一部として)を含み、この場合、鎖原子の1個又は2個が窒素であり、また鎖中のアルキレン基の1個以上がオキソ(=O)で置換されている。
別の実施態様において, X2が少なくとも1個の窒素原子を含む3-8 員ヘテロシクリレン基である。更に別の実施態様において、X2が少なくとも2個の窒素原子を含むヘテロシクリレン基である。更に別の実施態様において、X2が1個又は2個の窒素原子を含む5員又は6員ヘテロシクリレン基である。
別の実施態様において、X2がスピロ環式炭素環リンカー、二つの複素環系を含むスピロ環式複素環リンカー又は1個の炭素原子の位置で結合された炭素環−複素環環系であり、この場合、スピロ環系のそれぞれの環が4個、5個又は6個の環原子を含む。
或る好ましい実施態様において、X2及び/又はX7が下記の表1中のリンカーL1〜L21 の一つから選ばれ、この場合、変数R及びR’はそれぞれ独立に水素、アルキル、ハロアルキル又はアリールアルキルであり、R2及びR3は独立に水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル又は炭素環であり、R4はH、OH、ハロゲン又はC1-3アルキルであり、R5、R6、R7及びR8は独立に水素、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルであり、W及びW’はそれぞれ独立にO又はSであり、かつ表中のそれぞれのリンカーL1〜L21 は独立に1個以上のハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、チオール、C1-C6アルコキシ、オキソ又はチオカルボニルにより置換されていてもよい。
表1: X2リンカー及びX7リンカーの例
一実施態様において、X2及び/又はX7がL1である。別の好ましい実施態様において、X2及び/又はX7がL2である。更に別の好ましい実施態様において、X2及び/又はX7がL11 又はL12 である。別の実施態様において、X2及び/又はX7がL13 又はL14 である。更に別の実施態様において、X2及び/又はX7がL13 であり、この場合、R6基及びR7基が互いにトランス関係にある。更に別の実施態様において、X2及び/又はX7がL13 であり、この場合、R6基及びR7基が互いにシス関係にある。別の実施態様において、X2及び/又はX7がL14 であり、この場合、R6基及びR7基が互いにトランス関係にある。更に別の実施態様において、X2及び/又はX7がL14 であり、この場合、R6及びR7が互いにシス関係にある。更に別の実施態様において、X2及び/又はX7がL15 であり、この場合、R6及びR7が互いにトランスである。更に別の実施態様において、X2及び/又はX7がL15 であり、この場合、R6及びR7が互いにシスである。更に別の実施態様において、X2及び/又はX7がL16 、L17 又はL18 である。別の実施態様において、X2及び/又はX7がL19 、L20 又はL21 である。
一実施態様において、X4が結合である。別の実施態様において, X4が-(CH2)n-(式中、nは1又は2である)であり、この場合、それぞれの-CH2- が独立にハロゲン、アルキル、ハロアルキル及び炭素環からなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよい。
別の実施態様において, X5が結合又は-(CH2)n-(式中、nは1又は2である)であり、この場合、-(CH2)n 基中のそれぞれの -CH2- が独立に1個又は2個のハロゲン基、アルキル基、ハロアルキル基、又は炭素環基で置換されていてもよい。
式 (I)の更に別の実施態様において、X6が-(CH2)n (式中、nは1又は2である)、-O-、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 又は-NH-であり、この場合、-(CH2)n-基中のそれぞれの-CH2- 又はNHが独立にハロゲン、アルキル、ハロアルキル及び炭素環からなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよい。一つの好ましい実施態様において、X6がCH2 である。別の好ましい実施態様において、X6が-O- である。
一実施態様において、X7が1個の環窒素原子を有する3員又は4員ヘテロシクリレンリンカーである。別の実施態様において、X7が1個又は2個の環窒素原子を有する5員又は6員ヘテロシクリレンリンカーである。更に別の実施態様において、X7が1個又は2個の窒素原子を含む二環式ヘテロシクリレンリンカーであり、この場合、二環式環系のそれぞれの環が4個、5個又は6個の環原子を有する。別の実施態様において、X7がスピロ環式炭素環リンカー、2個の複素環系を含むスピロ環式複素環リンカー又は1個の炭素の位置で結合された炭素環−複素環環系であり、この場合、スピロ環系のそれぞれの環が4個、5個又は6個の環原子を含む。
式 (I)の一実施態様において、X8が不在であり、又は結合、-(CH2)n(式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-又は-NH-であり、この場合、-(CH2)n-中のそれぞれのCH2 及び-NH-が独立にハロゲン、アルキル、及びハロアルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよい。一つの特に好ましい実施態様において、X8が-NH-である。別の実施態様において、X8が-C(O)-である。更に別の好ましい実施態様において、X8が-CH2- 、-CF2- 、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2- である。更に別の実施態様において、X8が-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 又は-SO2NH- である。
別の実施態様において、X8が-NH-であり、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環アルキル及び複素環アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それぞれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよい。
本発明の別の実施態様において、X8部分が窒素含有基である場合、それは生体内で未置換-NH-基に変換する基を結合するのに利用されてもよい(例えば、プロドラッグ)。こうして、一実施態様において、本発明はX8がN(CH2) qOR、N(CH2) qNR2 、N(CH2) qO(CH2) qOH、シス- 又はトランス- N(C=O)-=-COOR、 N(C=O)(CH2)qCOORである化合物を含み、式中、Rは水素又はC1-C6-アルキルであり、かつqは1、2、3又は4から選ばれた整数である。
本発明の一局面において、式 (I)の化合物は下に示される構造(IA)を有する。
式(IA)の一実施態様において、環Aが表1に定義されたL1〜L10 、L13 〜L18 又はL19〜L21 の一つであり、これはハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよい。別の実施態様において、環Aがシクロヘキシレン又はフェニレンであり、これはハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよい。式(IA)の別の実施態様において、環Bがシクロヘキシレン又はフェニレンであり、これはハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよい。更に別の実施態様において、環Bが表1で定義されたL1〜L10 、L13 〜L18 又はL19 〜L21 の一つであり、これはハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよい。
式(IA)の一実施態様において、X1が結合、置換されていてもよい-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、又は-C(O)-である。
式(IA)の別の実施態様において、X8が-C(O)-、-NH-又は-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)であり、この場合、-(CH2)n-中のそれぞれのCH2 又は-NH-が置換されていてもよい。
式(IA)の更に別の実施態様において、Y及び/又はZが独立にフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらのそれぞれが1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル又はヘテロアリールアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、但し、Y又はZの少なくとも一つが二環式環であることを条件とする。
式(IA)の或る実施態様において、化合物が下に示される式(IA-1)又は(IA-2)の構造を有する。
式(IA-1)又は(IA-2)の別の実施態様において、環AがリンカーL1、L2、L3、L8、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 、L18 、L19 、L20 又はL21 の一つである。別の実施態様において、環AがL1、L13 、L14 又はL15 の一つである。更に別の実施態様において、環AがL16 、L17 又はL18 である。更に別の実施態様において、環AがL19 、L20 又はL21 である。別の実施態様において、環AがL4、L5、L6、L7、L9又はL10 である。別の実施態様において、環BがL1、L13 、L14 又はL15 である。別の実施態様において、環BがL19 、L20 又はL21 である。
別の実施態様において、環A及び環Bがそれぞれ独立にL1、L2、L3、L8、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 、L18 、L19 、L20 又はL21 の一つである。
式(IA-1)の更に別の実施態様において、Y及び/又はZが独立にベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらは独立に1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
式(IA-1)の別の実施態様において、Y又はZの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これは1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、かつY又はZの他方がフェニル、3-8 員複素環基又は5員もしくは6員ヘテロアリール基であり、これは1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
別の実施態様において、X1が-NH-、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 又は-SO2NH- である。
別の実施態様において、X1が結合、-CH2- 又は-CH2CH2-であり、この場合、それぞれの-CH2- 又は-CH2CH2-が独立に1個以上のハロゲン基、アルキル基又はハロアルキル基で置換されていてもよい。
一実施態様において、X1が-NH-であり、これはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環アルキル及び複素環アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、それぞれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよい。
一実施態様において、X1がN(CH2) qOR、N(CH2) qNR2 、N(CH2) qO(CH2) qOH、シス- もしくはトランス- N(C=O)-=-COOR 又はN(C=O)(CH2)qCOORであり、式中、Rは水素又はC1-C6-アルキルであり、かつqは1、2、3又は4から選ばれた整数である。
一実施態様において、X8が-NH-、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 又は-SO2NH- である。
別の実施態様において、X8が結合、-CH2- 又は-CH2CH2-であり、この場合、それぞれの-CH2- 又は-CH2CH2-が1個以上のハロゲン基、アルキル基又はハロアルキル基で置換されていてもよい。
更に別の実施態様において、X8が-NH-であり、これはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環アルキル及び複素環アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、それぞれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよい。 更に別の実施態様において、X8が-NH-であり、これはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキル及びハロアルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、それぞれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよい。
一実施態様において、X8がN(CH2) qOR、N(CH2) qNR2 、N(CH2) qO(CH2) qOH、シス- もしくはトランス- N(C=O)-=-COOR 又はN(C=O)(CH2)qCOORであり、式中、Rは水素又はC1-C6-アルキルであり、かつqは1、2、3又は4から選ばれた整数である。
式(IA-1)の別の実施態様において、X6が-O- 、-NH-(これはアルキル又はハロアルキルにより置換されていてもよい); -S-, -S(O)- 又は-S(O)2- である。
式(IA-1)の更に別の実施態様において、X1が結合、-C(O)-又は-CH2- であり、WがOであり、X6が-O- であり、nが0、1又は2であり、R2及びR3がHであり、かつm及びqが0である。
式(IA-1)の一実施態様において、Q3が環窒素であり、かつqが1である。別の実施態様において、Q3が環窒素であり、かつqが2である。別の実施態様において、Q4が環窒素であり、かつmが1である。更に別の実施態様において、Q4が環窒素であり、かつmが2である。
一実施態様において、Q2及びQ5がNである。別の実施態様において、Q5及びQ6がNであり、かつQ1及びQ2がC又はCHである。
環Aが表1に示されたL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10 、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 、L18 、L19 、L20 又はL21 の一つであり、
X1が結合、-C(O)-、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2- であり、この場合、それぞれの-(CH2)n-、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、 -S(O)2-CH2-、及び-CH2-S(O)2- が独立にオキソ (=O) 又は1個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基で置換されていてもよく、
WがO、S又はオキセタン基であり、
R2及びR3が独立にH、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり、
X6が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)- であり、この場合、-(CH2)n-基中のそれぞれの-CH2- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)- が独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルからなる群から独立に選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、
X8が結合、-(CH2)n (式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、この場合、-(CH2)n-中のそれぞれのCH2 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-が独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシアルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Q1及びQ2がそれぞれ独立にC-H 又はNであり、
Q3がC-H 又は環窒素であり、
nが0、1、2又は3であり、かつqが0、1又は2である。
式(IA-1)の別の実施態様において、環Aが置換されていてもよいシクロヘキシレン又はフェニレンであり、環BがL19 、L20 又はL21 の一つであり、Y及び/又はZが独立にフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらのそれぞれが独立に1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、但し、Y又はZの少なくとも一つが二環式環であることを条件とし、X1が結合、-C(O)-又は-CH2- であり、WがO又はオキセタン基であり、X6が-O- であり、nが0、1又は2であり、R2及びR3がHであり、m及びqが0であり、かつX8が-NH-、-C(O)-、-CH2- 、-CF2- 、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2- である。
式(IA-1)の別の実施態様において、環AがL19 、L20 又はL21 の一つであり、環Bが置換されていてもよいジラジカルピリジン環リンカーであり、この場合、Q3が環窒素であり、Q1及びQ2がCであり、かつqが1であり、Y及び/又はZが独立にフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらのそれぞれが独立に1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、但し、Y又はZの少なくとも一つが二環式環であることを条件とし、X1が結合、-C(O)-又は-CH2- であり、WがO又はオキセタン基であり、X6が-O- であり、nが0、1又は2であり、R2及びR3がHであり、mが0であり、かつX8が-NH-、-C(O)-、-CH2- 、-CF2- 、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2- である。
式 (IA-1)の別の実施態様において、環AがL19 、L20 又はL21 であり、環Bが置換されていてもよいシクロヘキシレン又はフェニレンであり、Y及び/又はZが独立にフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらのそれぞれが独立に1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、但し、Y又はZの一つが二環式環であることを条件とし、X1が結合、-C(O)-又は-CH2- であり、WがOであり、X6が-O- であり、nが1又は2であり、R2及びR3がHであり、m及びqが0であり、かつX8が-NH-、-C(O)-、-CH2- 、-CF2- 、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2- である。
式(IA-1)の別の実施態様において、環AがL19 、L20 又はL21 であり、環Bが置換されていてもよいシクロヘキシレン又はフェニレンであり、Y及び/又はZが独立にフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらのそれぞれが独立に1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、但し、Y又はZの一つが二環式環であることを条件とし、X1が-NH-であり、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキル及びハロアルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それぞれの置換基が更にヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、WがOであり、X6 が-O- であり、nが1又は2であり、R2及びR3がHであり、m及びqが0であり、かつX8が結合である。
式(IA-1)の別の実施態様において、環A及び環Bがそれぞれ独立にL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 、L18 、L19 、L20 又はL21 の一つであり、Y及び/又はZが独立にフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらのそれぞれが独立に1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、但し、Y又はZの一つが二環式環であることを条件とし、X1が結合であり、WがOであり、X6が-O- であり、nが1又は2であり、R2及びR3がHであり、m及びqが0であり、かつX8が-NH-であり、その水素がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキル及びハロアルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それぞれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよい。
式(IA-1)の別の実施態様において、Y又はZの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これが1個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3又はSF5 により置換されていてもよく、かつY又はZの他方がフェニルであり、シアノ、ニトロ、CF3 、SF5 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよく、
環AがL19, 、L20 又はL21 の一つであり、
環Bがトランス−シクロヘキシレン又はフェニレンであり、
WがOであり、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合, -(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、この場合、-(CH2)n-中のそれぞれのCH2 及び-NH-が独立にハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、ヒドロキシ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、アミノ-C1-3アルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル及びC2-4アルケニルカルボニルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、これらのそれぞれが更にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
R2及びR3がHであり、nが1又は2であり、かつm及びqが0である。
X1が結合、-C(O)-、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、この場合、-(CH2)n-中のそれぞれのCH2 及び-NH-が独立にハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、ヒドロキシ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、アミノ-C1-3アルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル及びC2-4アルケニルカルボニルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、これらのそれぞれが更にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
環Aがトランス−シクロヘキシレン又はフェニレンであり、
環BがL19, 、L20 又はL21 の一つであり、
WがOであり、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
R2及びR3がHであり、nが1又は2であり、かつm及びqが0である。
式(IA-1)の更に別の実施態様において、Y又はZの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これが1個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3又はSF5 により置換されていてもよく、かつY又はZの他方がフェニルであり、シアノ、ニトロ、CF3 、SF5 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよく、
環A及び環Bのそれぞれが独立にL1、L2、L3、L4、L5、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 、L18 、L19 、L20 又はL21 の一つであり、
WがOであり、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、この場合、-(CH2)n-中のそれぞれのCH2 及び-NH-が独立にハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、ヒドロキシ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、アミノ-C1-3アルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル及びC2-4アルケニルカルボニルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、これらのそれぞれが更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
R2及びR3がHであり、nが1又は2であり、かつm及びqが0である。
その他の実施態様において、本発明は下記の表2に示される式(IA-1)の化合物を提供し、式中、WがOであり、R2及びR3がHであり、nが1であり、かつ変数Y、X1、X6、X8、Z並びに環A及び環B(これらは変数Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、m及びqを含む)が記載される。
式(IA-2)の一実施態様において、WがOである。別の実施態様において、Wがオキセタン基である。
式(IA-2)の別の実施態様において、環AがリンカーL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10 、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 、L18 、L19 、L20 又はL21 の一つである。別の実施態様において、環AがL1、L2、L3、L8、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 、L18 、L19 、L20 又はL21 の一つである。別の実施態様において、環AがL1、L13 、L14 又はL15 である。更に別の実施態様において、環AがL16 、L17 、L18 、L19 、L20 又はL21 である。別の実施態様において、環AがL19, 、L20 又はL21 である。
式(IA-2)の別の実施態様において、環BがリンカーL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10 、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 、L18 、L19 、L20 又はL21 の一つである。別の実施態様において、環BがL1、L2、L3、L8、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 、L18 、L19 、L20 又はL21 の一つである。別の実施態様において、環BがL1、L13 、L14 又はL15 である。更に別の実施態様において、環BがL16 、L17 、L18 、L19 、L20 又はL21 である。別の実施態様において、環BがL19 、L20 又はL21 である。
式(IA-2)の更に別の実施態様において、Y及び/又はZが独立にベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらのそれぞれが独立に1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
式(IA-2)の別の実施態様において、Y又はZの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これが1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、かつY又はZの他方がフェニル、3-7 員複素環基又は5員もしくは6員ヘテロアリール基であり、これが1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
別の実施態様において、Y又はZの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これが1個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3又はSF5 により置換されていてもよく、かつY又はZの他方がフェニルであり、シアノ、ニトロ、CF3 、SF5 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよい。
環AがリンカーL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10 、L13 、L14 、L15 、L16 、L17 、L18 、L19 、L20 又はL21 の一つであり、
X1が結合、-C(O)-、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)- 、-S(O)2-CH2- 、-CH2-S(O)2- 及び-NH-であり、この場合、それぞれの-(CH2)n-、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、-CH2-S(O)2- が独立にオキソ (=O) 又は1個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基で置換されていてもよく、また-NH-がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環アルキル及び複素環アルキルにより置換されていてもよく、この場合、-NH-のそれぞれの置換基が更に独立にヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はカルボキシ (-COOH)基により置換されていてもよく、
WがO、S又はオキセタン基であり、
R2及びR3が独立にH、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり
X8が結合、-(CH2)n (式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、この場合、-(CH2)n-中のそれぞれのCH2 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-が独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシアルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、nが0、1、2又は3であり、かつm及びqが独立に0、1、2、3又は4である。
一実施態様において、X1がN(CH2) qOR、N(CH2) qNR2、N(CH2) qO(CH2) qOH、シス- もしくはトランス- N(C=O)-=-COOR、N(C=O)(CH2)qCOORであり、式中、Rが水素又はC1-C6-アルキルであり、かつqが1、2、3又は4から選ばれた整数である。
別の実施態様において、X8がN(CH2) qOR、N(CH2) qNR2 、N(CH2) qO(CH2) qOH、シス- もしくはトランス- N(C=O)-=-COOR 、N(C=O)(CH2)qCOORであり、式中、Rが水素又はC1-C6-アルキルであり、かつqが1、2、3又は4から選ばれた整数である。
別の実施態様において、X1が置換されていてもよい-(CH2)n-又は-C(O)-である。別の実施態様において、X8が-C(O)-又は置換されていてもよい-NH-もしくは-(CH2)n-である。式(IA-2)の更に別の実施態様において、R2及びR3がHである。式(IA-2)の更に別の実施態様において、nが1又は2である。式(IA-2)の更に別の実施態様において、X1が結合、-C(O)-又は-CH2- であり、WがOであり、nが1又は2であり、R2及びR3がHであり、かつm及びqが0である。
式(IA-2)の別の実施態様において、Y及び/又はZが独立にナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらのそれぞれが1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルで置換されていてもよく、X1が結合、-C(O)-又は-CH2- であり、WがOであり、nが1又は2であり、R2及びR3がHであり、m及びqが0であり、かつX8が-NH-、-C(O)-、-CH2- 、-CF2- 、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2- である。
その他の実施態様において、本発明は下記の表3中の式(IA-2)の化合物を提供し、式中、Y、X1、R2、R3、n、W、X8、Z並びに環A及び環B(これらはQ1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、m及びqを含む)は下記のとおりである。
式(IB)の別の実施態様において、化合物が下に示される式(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)又は(IB-4)の構造を有し、式中、環がL19 、L20 もしくはL21 の一つ又はスピロ環式炭素環リンカー、二つの複素環を含むスピロ環式複素環リンカー又は1個の炭素の位置で結合された炭素環−複素環環系であり、この場合、スピロ環リンカーのそれそれの環が4個、5個又は6個の環原子を含み、これらのそれそれが独立にハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル及びハロアルキニルから独立に選ばれた1〜4個のR1置換基により置換されていてもよい。
式(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)及び(IB-4)の更に別の実施態様において、Y又はZの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これが1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、かつY又はZの他方がフェニル又は5員もしくは6員ヘテロアリール基であり、これが1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
式(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)及び(IB-4)の一実施態様において、Q1がNである。別の実施態様において、Q2がNである。
式(IB-1)の一実施態様において、WがOである。別の実施態様において、Wがオキセタン基である。更に別の実施態様において、環が置換されていてもよいフェニレン基である。更に別の実施態様において、X6が-NH-(その水素がアルキル、ハロアルキル又はアリールアルキルにより置換されていてもよい)、-O- 、-S- 、-S(O)-又は-S(O)2- である。別の実施態様において、X6が-(CH2)n-であり、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルにより置換されていてもよい。式(IB-1)の更に別の実施態様において、R2及びR3がHである。式(IB-1)の更に別の実施態様において、nが1又は2である。式(IB-1)の別の実施態様において、X6が-O- 又は-NH-であり、これがアルキル又はハロアルキル又はアリールアルキルにより置換されていてもよい。
別の実施態様において、X8が結合、-CH2- 又は-CH2CH2-であり、この場合、それそれの-CH2- 又は-CH2CH2-が独立に1個以上のハロゲン基、アルキル基又はハロアルキル基で置換されていてもよい。
更に別の実施態様において、X8が-NH-であり、その水素がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環アルキル及び複素環アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよい。
更に別の実施態様において、X8が-NH-であり、その水素がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキル及びハロアルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよい。
R2及びR3が独立にH、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり、
X6が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)- であり、この場合、-(CH2)n-基中のそれそれの-CH2- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)- が独立にハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル及びハロアルキルからなる群から独立に選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、
X8が結合, -(CH2)n (式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、この場合、-(CH2)n-中のそれそれのCH2 、-NHS(O)- 、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-が独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシアルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
環がハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルにより置換されていてもよく、かつ
nが0、1、2又は3である。
WがO、S又はオキセタン基であり、
R2及びR3が独立にH、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり、
X6が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)- であり、この場合、-(CH2)n-基中のそれそれの-CH2- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)-が独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルからなる群から独立に選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、
X8が結合、-(CH2)n (式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、この場合、-(CH2)n-中のそれそれのCH2 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-が独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル、C2-4アルケニルカルボニル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシアルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく, この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、かつ
nが0、1、2又は3である。
式(IB-1)の別の実施態様において、Y又はZの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これが1個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3 又はSF5 により置換されていてもよく、かつY又はZの他方がフェニルであり、シアノ、ニトロ、CF3 、SF5 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよく、
環がハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルにより置換されていてもよく、
WがOであり、X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合, -(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、
R2及びR3がHであり、かつ
nが1又は2である。
環がL19 であり、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルにより置換されていてもよく、
WがOであり、X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、
R2及びR3がHであり、かつ
nが1又は2である。
式(IB-1)の別の実施態様において、Y又はZの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これが1個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3又はSF5 により置換されていてもよく、かつY又はZの他方がフェニルであり、シアノ、ニトロ、CF3 、SF5 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよく、
環がL20 であり、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルにより置換されていてもよく、
WがOであり、X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、
R2及びR3がHであり、かつ
nが1又は2である。
環がL21 であり、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルにより置換されていてもよく、
WがOであり、X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、
R2及びR3がHであり、かつ
nが1又は2である。
式(IB-1)の別の実施態様において、環がL20 であり、WがOであり、Y及び/又はZが独立に置換されていてもよいナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、X6が-O- であり、nが1又は2であり、R2及びR3がHであり、かつX8が-NH-、-C(O)-、-CH2- 、-CF2- 、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2- である。
式(IB-1)の別の実施態様において、環がL21 であり、WがOであり、Y及び/又はZが独立に置換されていてもよいナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、X6が-O- であり、nが1又は2であり、R2及びR3がHであり、かつX8が-NH-、-C(O)-、-CH2- 、-CF2- 、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2- である。
式(IB-2)の一実施態様において、WがOである。別の実施態様において、X1が-O- 、-S-、又は-NH-であり、その水素原子がアルキル、ハロアルキル又はアリールアルキルで置換されていてもよい。式(IB-2)の更に別の実施態様において、X6が-NH-(その水素がアルキル、ハロアルキル又はアリールアルキルにより置換されていてもよい); -O- 、-S- 、-S(O)-又は-S(O)2- である。別の実施態様において、X6が-(CH2)n-であり、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルにより置換されていてもよい。式(IB-2)の更に別の実施態様において、R2及びR3がHである。式(IB-2)の更に別の実施態様において、nが1又は2である。
式(IB-2)の別の実施態様において、Y及びZが独立にフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらのそれそれが1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル又はSF5 により置換されていてもよく、但し、Y又はZの少なくとも一つが二環式環であることを条件とし、
環がL19 、L20 又はL21 であり、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルで置換されていてもよく、
WがO、S又はオキセタン基であり、
R2及びR3が独立にH、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり、
X8が結合、-(CH2)n (式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、この場合、-(CH2)n-中のそれそれのCH2 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-が独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシアルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、かつnが0、1、2又は3である。
X1が結合、-C(O)-、 -(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O-CH2- 、-NH-、-NHCH2-、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)- 、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2-であり、この場合、それそれの-(CH2)n-、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2- が独立にオキソ (=O) 又は1個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基で置換されていてもよく、-NH-がヒドロキシ-C1-3アルキル、アルコキシ-C1-3アルキル、アミノ-C1-3アルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル、C2-4アルケニルカルボニル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニル, C2-4アルキニル、C2-4ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環-C1-3アルキル及び複素環-C1-3アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
WがO、S又はオキセタン基であり、
R2及びR3が独立にH、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり、
X8が結合、-(CH2)n (式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、この場合、-(CH2)n-中のそれそれのCH2 、-NHS(O)-、 -S(O)-NH-、-NHSO2-、-SO2NH- 又は-NH-が独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル、C2-4アルケニルカルボニル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシアルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、かつnが0、1、2又は3である。
環がL19 であり、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルにより置換されていてもよく、
WがOであり、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、
R2及びR3がHであり、かつnが1又は2である。
環がL20 であり、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルにより置換されていてもよく、
WがOであり、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、
R2及びR3がHであり、かつnが1又は2である。
環がL21 であり、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルにより置換されていてもよく、
WがOであり、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、
R2及びR3がHであり、かつnが1又は2である。
式(IB-2)の別の実施態様において、環がL19 であり、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルで置換されていてもよく、WがOであり、Y及び/又はZが独立にフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらのそれそれが1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルで置換されていてもよく、但し、Y又はZの一つが二環式環であることを条件とし、X6が-O- であり、X1が-NH-であり、nが1又は2であり、R2及びR3がHであり、かつX8が-NH-、-C(O)-、-CH2-、-CF2- 、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2- である。
環がL19 であり、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルにより置換されていてもよく、
WがOであり、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、
R2及びR3がHであり、かつnが1又は2である。
式(IB-2)の別の実施態様において、Y又はZの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これが1個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3又はSF5 により置換されていてもよく、かつY又はZの他方がフェニルであり、シアノ、ニトロ、CF3 、SF5 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよく、
WがOであり、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、
R2及びR3がHであり、かつnが1又は2である。
式(IB-2)の別の実施態様において、Y又はZの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これが1個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3又はSF5 により置換されていてもよく、かつY又はZの他方がフェニルであり、シアノ、ニトロ、CF3 、SF5 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよく、
環がL21 であり、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルにより置換されていてもよく、
WがOであり、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、
R2及びR3がHであり、かつnが1又は2である。
式(IB-2)の別の実施態様において、環がL19 、L20 又はL21 であり、WがOであり、Y及び/又はZが独立にフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらのそれそれが1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルで置換されていてもよく、但し、Y又はZの一つが二環式環であることを条件とし、X6が-O- であり、X1が-NH-であり、nが1又は2であり、R2及びR3がHであり、かつX8が-NH-、-C(O)-、-CH2-、-CF2- 、-CH(CH3)- 又は-C(CH3)2- である。
別の実施態様において、本発明は下記の表4中の式(IB-1)及び(IB-2)の化合物を提供し、式中、Y、X1、W、n、R2、R3、X6、X8、及び環 (これは変数Q1及びQ2を含む) は表に記載されるとおりである。
表4:式(IB-1)及び(IB-2)の化合物。X1が結合である化合物は式(IB-1)に相当する。
W及びW’が独立にO、S又はオキセタン基であり、
R及びR’が独立にH、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルであり、
R2及びR3が独立にH、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり、
X6が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)- であり、この場合、-(CH2)n-基中のそれそれの-CH2- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)-が独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルからなる群から独立に選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、
X8が不在であり、又は結合、-(CH2)n (式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、この場合、-(CH2)n-中のそれそれのCH2 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-が独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル、C2-4アルケニルカルボニル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル及びC1-3アルコキシアルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく, この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、かつnが0、1、2又は3である。
式(IB-3)の別の実施態様において、Y又はZの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これが1個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3又はSF5 により置換されていてもよく、かつY又はZの他方がフェニルであり、シアノ、ニトロ、CF3 、SF5 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよく、
環がL19 であり、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルにより置換されていてもよく、
W及びW’がOであり、
R及びR’がH又はC1-3アルキルであり、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、この場合、-NH-がヒドロキシ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、アミノ-C1-3アルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル、C2-4アルケニルカルボニル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環-C1-3アルキル及び複素環-C1-3アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく, この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
R2及びR3がHであり、かつnが1又は2である。
環がL20 であり、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルで置換されていてもよく、
W及びW’がOであり、
R及びR’がH又はC1-3アルキルであり、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、この場合、-NH-がヒドロキシ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、アミノ-C1-3アルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル、C2-4アルケニルカルボニル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環-C1-3アルキル及び複素環-C1-3アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく, この場合、それそれの置換基が更にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
R2及びR3がHであり、かつnが1又は2である。
環がL21 であり、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルで置換されていてもよく、
W及びW’がOであり、
R及びR’がH又はC1-3アルキルであり、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、この場合、-NH-がヒドロキシ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、アミノ-C1-3アルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル、C2-4アルケニルカルボニル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環-C1-3アルキル及び複素環-C1-3アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく, この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
R2及びR3がHであり、かつnが1又は2である。
式(IB-3)の別の実施態様において、Y又はZの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これが1個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3又はSF5 により置換されていてもよく、かつY又はZの他方がフェニルであり、シアノ、ニトロ、CF3 、SF5 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよく、
環がL19 、L20 又はL21 であり、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルで置換されていてもよく、
W及びW’がOであり、
R及びR’がH又はC1-3アルキルであり、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である) 又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、この場合、-NH-がヒドロキシ-C1-3アルキル、アルコキシ-C1-3アルキル、アミノ-C1-3アルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル、C2-4アルケニルカルボニル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環-C1-3アルキル及び複素環-C1-3-アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
R2及びR3がHであり、かつnが1又は2である。
式(IB-4)の一実施態様において、W及びW’がそれそれOである。別の実施態様において、X1が-O- 、-S- 、又は-NH-であり、その水素原子がアルキル、ハロアルキル又はアリールアルキルで置換されていてもよい。別の実施態様において、X8が-O- 、-S- 、又は-NH-であり、その水素原子がアルキル、ハロアルキル又はアリールアルキルで置換されていてもよい。式(IB-4)の更に別の実施態様において、X6が-NH-(その水素がアルキル、ハロアルキル又はアリールアルキルにより置換されていてもよい)、-O- 、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-である。別の実施態様において、X6が-(CH2)n-であり、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルにより置換されていてもよい。式(IB-4)の別の実施態様において、環がL19 である。更に別の実施態様において、環がL20 又はL21 である。別の実施態様において、X1が-(CH2)n-であり、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルにより置換されていてもよい。
W及びW’が独立にO、S又はオキセタン基であり、
環がL19 、L20 又はL21 であり、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルで置換されていてもよく、
R及びR’が独立にH、アルキル又はハロアルキルであり、
X1が結合、-C(O)-、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O-CH2- 、-NH-、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2- 、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-、及び-CH2-S(O)2- であり、この場合、それそれの-(CH2)n-、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2- が独立にオキソ (=O) 又は1個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基で置換されていてもよく、-NH-がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環アルキル及び複素環アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
X6が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)- であり、-(CH2)n-基中のそれそれの-CH2- 、-NH-、-C(O)-NH- 及び-NH-C(O)- が独立にハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル及びハロアルキルからなる群から独立に選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、
X8が結合、-(CH2)n (式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、この場合、-(CH2)n-中のそれそれのCH2 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-が独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環アルキル及び複素環アルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、かつnが0、1、2又は3である。
W及びW’が独立にO、S又はオキセタン基であり、
環がL19 、L20 又はL21 であり、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルで置換されていてもよく、
R及びR’が独立にH、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルであり、
R2及びR3が独立にH、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり、
X1が結合、-C(O)-、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O-CH2- 、-NH-、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、 -S(O)2-CH2-、及び-CH2-S(O)2- であり、この場合、それそれの-(CH2)n-、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2- が独立にオキソ (=O) 又は1個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基で置換されていてもよく、また-NH-がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環アルキル及び複素環アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
X8が結合、-(CH2)n (式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、この場合、-(CH2)n-中のそれそれのCH2 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-が独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル、C2-4アルケニルカルボニル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C2-4ハロアルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環-C1-3アルキル及び複素環-C1-3アルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、かつnが0、1、2又は3である。
環がL19 であり、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルで置換されていてもよく、
W及びW’がOであり、
R及びR’がH又はC1-3アルキルであり、
X1が結合、-C(O)-、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O-CH2- 、-NH-、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、 -S(O)2-CH2-、及び-CH2-S(O)2- であり、この場合、それそれの-(CH2)n-、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2- が独立にオキソ (=O) 又は1個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基で置換されていてもよく、また-NH-がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環アルキル及び複素環アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合、-C(O)-、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O-CH2- 、-NH-、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2- 、-CH2-S(O)- 、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2- であり、この場合、それそれの-(CH2)n-、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2- が独立にオキソ (=O) 又は1個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基で置換されていてもよく、また-NH-がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環アルキル及び複素環アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
R2及びR3がHであり、かつnが1又は2である。
環がL20 であり、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルで置換されていてもよく、
W及びW’がOであり、
R及びR’がH又はC1-3アルキルであり、
X1が結合、-C(O)-、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O-CH2- 、-NH-、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、 -S(O)2-CH2-、及び-CH2-S(O)2- であり、この場合、それそれの-(CH2)n-、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2- が独立にオキソ (=O) 又は1個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基で置換されていてもよく、また-NH-がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環アルキル及び複素環アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
R2及びR3がHであり、かつnが1又は2である。
環がL21 であり、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルで置換されていてもよく、
W及びW’がOであり、
R及びR’がH又はC1-3アルキルであり、
X1が結合、-C(O)-、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O-CH2- 、-NH-、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、 -S(O)2-CH2-、及び-CH2-S(O)2- であり、この場合、それそれの-(CH2)n-、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2- が独立にオキソ (=O) 又は1個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基で置換されていてもよく、また-NH-がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環アルキル及び複素環アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合、-C(O)-、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O-CH2- 、-NH-、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2- 、-CH2-S(O)- 、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2- であり、この場合、それそれの-(CH2)n-、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2- が独立にオキソ (=O) 又は1個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基で置換されていてもよく、また-NH-がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環アルキル及び複素環アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
R2及びR3がHであり、かつnが1又は2である。
環がL19 であり、
W及びW’がOであり、
R及びR’がH又はC1-3アルキルであり、
X1が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-NH-であり、この場合、それそれの-(CH2)n-が独立に1個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基で置換されていてもよく、また-NH-がヒドロキシ-C1-3アルキル、アルコキシ-C1-3アルキル、アミノ-C1-3アルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル、C2-4アルケニルカルボニル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環-C1-3アルキル及び複素環-C1-3アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、又は-NH-であり、この場合、それそれの-(CH2)n-が独立に1個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基で置換されていてもよく、また-NH-がヒドロキシ-C1-3アルキル、アルコキシ-C1-3アルキル、アミノ-C1-3アルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル、C2-4アルケニルカルボニル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環-C1-3アルキル及び複素環-C1-3アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
R2及びR3がHであり、かつnが1又は2である。
環がL20 であり、
W及びW’がOであり、
R及びR’がH又はC1-3アルキルであり、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、又は-NH-であり、この場合、それそれの-(CH2)n-が独立に1個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基で置換されていてもよく、また-NH-がヒドロキシ-C1-3アルキル、アルコキシ-C1-3アルキル、アミノ-C1-3アルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル、C2-4アルケニルカルボニル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環-C1-3アルキル及び複素環-C1-3アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
R2及びR3がHであり、かつnが1又は2である。
環がL21 であり、
W及びW’がOであり、
R及びR’がH又はC1-3アルキルであり、
X1が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-NH-であり、この場合、それそれの-(CH2)n-が独立に1個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基で置換されていてもよく、また-NH-がヒドロキシ-C1-3アルキル、アルコキシ-C1-3アルキル、アミノ-C1-3アルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル、C2-4アルケニルカルボニル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環-C1-3アルキル及び複素環-C1-3アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X8が結合、-(CH2)n- (式中、nは1〜3である)、又は-NH-であり、この場合、それそれの-(CH2)n-が独立に1個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基で置換されていてもよく、また-NH-がヒドロキシ-C1-3アルキル、アルコキシ-C1-3アルキル、アミノ-C1-3アルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル、C2-4アルケニルカルボニル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環-C1-3アルキル及び複素環-C1-3アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
R2及びR3がHであり、かつnが1又は2である。
別の実施態様において、本発明は下記の表5中の式(IB-3)及び(IB-4)の化合物を提供し、この場合、Y、X1、R、R’、 X6、X8、Z及び環(変数Q1及びQ2を含む)はその表に記載され、かつW、W’はOであり、R2及びR3 はHであり、かつnは2である。
表5:式(IB-3)及び(IB-4)の化合物(式中、W、W’はOであり、R2及びR3 はHであり、かつnは2である) X1が結合 (B)である化合物は式(IB-3)に相当する:
式(IC)の一実施態様において、Y及び/又はZがナフチルであり、これが1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル又はヘテロアリールアルキルスルホニルで置換されていてもよい。
ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これが1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、かつY又はZの他方がフェニル又は5員もしくは6員ヘテロアリール基であり、これが1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
別の実施態様において、Y又はZの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これが1個以上のクロロ、フルオロ、ブロモ、CF3 、OCF3、SCF3、ハロチオにより置換されていてもよく、かつY又はZの他方がフェニルであり、シアノ、ニトロ、CF3 、S(O)C1-3アルキル、S(O)2-C1-3アルキル、S(O)C1-3ハロアルキル又はS(O)2C1-3ハロアルキルにより置換されていてもよい。
式(IC)の一実施態様において、環AがL19 である。別の実施態様において、環AがL20 である。更に別の実施態様において、環Aが先に表1に示されたL21 である。別の実施態様において、環Aがスピロ環式炭素環リンカー、二つの複素環を含むスピロ環式複素環リンカー又は1個の炭素の位置で結合された炭素環−複素環系であり、この場合、スピロ環リンカーのそれぞれの環が4個、5個又は6個の環原子を含む。
式(IC)の一実施態様において、化合物が下に示される構造を有する。
式(IC-1)の更に別の実施態様において、Y及び/又はZが独立にベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらのそれそれが1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルで置換されていてもよい。
式(IC-1)の更に別の実施態様において、Y又はZの一つがナフチル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これが1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよく、かつY又はZの他方がフェニル又は5員もしくは6員ヘテロアリール基であり、これが1個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルにより置換されていてもよい。
別の実施態様において、X1が置換されていてもよい-(CH2)n-又は-C(O)-である。別の実施態様において、X8が-C(O)-又は置換されていてもよい-NH-もしくは-(CH2)n-である。式(IC-1)の更に別の実施態様において、R2及びR3がHである。式(IC-1)の更に別の実施態様において、nが1又は2である。式(IC-1)の更に別の実施態様において、X1が結合、-C(O)-又は-CH2- であり、WがOであり、nが1又は2であり、かつR2及びR3がHである。
別の実施態様において、X1が結合、-C(O)-、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O-CH2-、-NH-、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2-であり、この場合、それそれの-(CH2)n-、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2- 、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2- が独立にオキソ (=O)又は1個以上のハロゲン基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基で置換されていてもよく、また-NH-がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環アルキル及び複素環アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよい。
X1が結合、-C(O)-、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-NH-、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2- であり、この場合、それそれの-(CH2)n-、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2- が独立にオキソ (=O) 又は1個以上のハロゲン基、シアノ基、-C1-3-アルキル基、-C1-3-ハロアルキル基、-C3-8-シクロアルキル基もしくはアリール基で置換されていてもよく、また-NH-がヒドロキシ-C1-3-アルキル、アルコキシ-C1-3アルキル、アミノ-C1-3アルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル、C2-4アルケニルカルボニル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環-C1-3アルキル及び複素環-C1-3アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
環AがL19 であり、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルで置換されていてもよく、
WがO、S又はオキセタン基であり、
R2及びR3が独立にH、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり、
X8が結合、-(CH2)n (式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、この場合、-(CH2)n-中のそれそれのCH2 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-が独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル、C2-4アルケニルカルボニル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環-C1-3アルキル及び複素環-C1-3アルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、かつnが0、1、2又は3である。
X1が結合、-C(O)-、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-NH-、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2- であり、この場合、それそれの-(CH2)n-、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2- が独立にオキソ (=O) 又は1個以上のハロゲン基、シアノ基、-C1-3-アルキル基、-C1-3ハロアルキル基、-C3-8シクロアルキル基もしくはアリール基で置換されていてもよく、また-NH-がヒドロキシ-C1-3-アルキル、アルコキシ-C1-3アルキル、アミノ-C1-3アルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル、C2-4アルケニルカルボニル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環-C1-3アルキル及び複素環-C1-3アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
環AがL20 であり、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルで置換されていてもよく、
WがO、S又はオキセタン基であり、
X8が結合、-(CH2)n (式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、この場合、-(CH2)n-中のそれそれのCH2 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-が独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル、C2-4アルケニルカルボニル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環-C1-3アルキル及び複素環-C1-3アルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、qが0であり、かつnが0、1、2又は3である。
X1が結合、-C(O)-、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-NH-、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2- であり、この場合、それそれの-(CH2)n-、-O-CH2- 、-NHCH2- 、-S-CH2- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 、及び-CH2-S(O)2- が独立にオキソ (=O) 又は1個以上のハロゲン基、シアノ基、-C1-3-アルキル基、-C1-3ハロアルキル基、-C3-8シクロアルキル基もしくはアリール基で置換されていてもよく、また-NH-がヒドロキシ-C1-3-アルキル、アルコキシ-C1-3アルキル、アミノ-C1-3アルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル、C2-4アルケニルカルボニル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環-C1-3アルキル及び複素環-C1-3アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
WがO、S又はオキセタン基であり、
R2及びR3が独立にH、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり、
X8が結合、-(CH2)n (式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、この場合、-(CH2)n-中のそれそれのCH2 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-が独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル、C2-4アルケニルカルボニル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環-C1-3アルキル及び複素環-C1-3アルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、かつnが0、1、2又は3である。
環AがL19 であり、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルで置換されていてもよく、
WがOであり、X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X1が結合、-NH-、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、又は-C(O)-であり、
X8が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、この場合、-NH-がヒドロキシ-C1-3アルキル、アルコキシ-C1-3アルキル、アミノ-C1-3アルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル、C2-4アルケニルカルボニル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環-C1-3アルキル及び複素環-C1-3アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
R2及びR3がHであり、かつ
nが1又は2である。
環AがL20 であり、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルで置換されていてもよく、
WがOであり、X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X1が結合、-NH-、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、又は-C(O)-であり、
X8が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、この場合、-NH-がヒドロキシ-C1-3アルキル、アルコキシ-C1-3アルキル、アミノ-C1-3アルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル、C2-4アルケニルカルボニル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環-C1-3アルキル及び複素環-C1-3アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
R2及びR3がHであり、かつ
nが1又は2である。
環AがL21 であり、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルで置換されていてもよく、
WがOであり、X6が結合、-O- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)又は-NH-であり、
X1が結合、-NH-、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、又は-C(O)-であり、
X8が結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 又は-NH-であり、この場合、-NH-がヒドロキシ-C1-3アルキル、アルコキシ-C1-3アルキル、アミノ-C1-3アルキル、C1-3アルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3ジアルキルアミノ-C1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニル、C1-3アルキルカルボニル、C2-4アルケニルカルボニル、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環-C1-3アルキル及び複素環-C1-3アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それそれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-3アルキル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
R2及びR3がHであり、かつ
nが1又は2である。
別の実施態様において、本発明は下記の表6中の式(IC)の化合物を提供する。
表6:式(IC-1)の化合物
一実施態様において、本発明の化合物はY及び/又はZに相当する位置に単環式環のみを有する従来技術の化合物(例えば、WO 2009/077527及びEP 2468096の化合物)と較べて驚く程に改良された透過性を示す。本発明の化合物の有意に高い透過性は内部寄生虫、例えば、線虫並びに血液食を消費し、かつ/又は胃腸粘膜の如き組織中に住む外部寄生虫に対する一層高いin vivo 効力をもたらすと予想される。これは哺乳類の腸を横切っての増大された透過性が必要とされる部位における送出及び吸収のための血液循環中に存在する活性化合物の量を高めるからである。更に、化合物の増大された透過性はおそらく線虫の表皮/外膜を横切っての増大された透過性をもたらす。加えて、活性化合物の増大された透過性は局所投与後に血流及び/又は組織への化合物の改良された経皮通過をもたらし得る。
その他の実施態様において、本発明の化合物は従来技術の化合物よりも約50%〜約500%大きい高い透過性を示す。その他の実施態様において、本発明の化合物は従来技術の化合物よりも約100 %〜約500 %大きい透過性を示す。更にその他の実施態様において、本発明の化合物は約200 %〜約400 %大きい透過性を示す。更にその他の実施態様において、本発明の化合物は従来技術の化合物よりも約100 %〜約300 %大きい透過性又は約200 %〜約300 %大きい透過性をを示す。更にその他の実施態様において、本発明の化合物は従来技術の化合物と較べて約100 %〜約200 %高い透過性を示す。その他の実施態様において、本発明の化合物は従来技術の化合物と較べて約300 %〜約500 %高い透過性又は約400 %〜約500 %高い透過性を示す。
別の局面において、本発明は本発明の式 (I)の少なくとも一種の駆虫性化合物及び医薬上許される担体を含む殺寄生虫組成物を提供する。本発明の組成物はまた経口製剤、注射製剤、並びに局所製剤、皮膚製剤又は皮下製剤を含むが、これらに限定されない種々の形態であってもよい。製剤は哺乳類、鳥類及び魚類を含むが、これらに限定されない動物に投与されることが意図されている。哺乳類の例として、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ラマ、アルパカ、ブタ、ウマ、ロバ、イヌ、ネコ及びその他の家畜又は家庭内の哺乳類が挙げられるが、これらに限定されない。鳥類の例として、シチメンチョウ、ニワトリ、ダチョウ及びその他の家畜又は家庭内の鳥が挙げられる。
本発明の組成物は経口使用に適した形態、例えば、餌(例えば、米国特許第4,564,631 号(参考として本明細書に含まれる)を参照のこと)、食事サプリメント、トローチ、ロゼンジ、咀嚼物、錠剤、硬質もしくは軟質カプセル、エマルション、水性もしくは油性懸濁液、水性もしくは油性溶液、経口飲薬製剤、分散性粉末又は顆粒、プレミックス、シロップ又はエリキシル剤、腸製剤或いはペーストであってもよい。経口使用に意図される組成物は医薬組成物の製造について当業界で知られているあらゆる方法に従って調製されてもよく、このような組成物は医薬上優れ、かつ嗜好性の製剤を提供するために甘味料、苦味剤、風味料、着色剤及び防腐剤からなる群から選ばれた一種以上の薬剤を含んでもよい。
錠剤は錠剤の製造に適している無毒性の、医薬上許される賦形剤と混合して活性成分を含んでもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム;造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉、又はアルギン酸;結合剤、例えば、澱粉、ゼラチン又はアカシア、及び滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよく、錠剤は被覆されていなくてもよく、又はそれらは胃腸道中の崩壊及び吸収を遅延するために既知の技術により被覆されてもよく、それにより一層長い期間にわたって持続された作用を与える。例えば、時間遅延物質、例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートが使用されてもよい。それらはまた制御された放出のための浸透圧治療錠剤を生成するために米国特許第4,256,108 号、同第4,166,452 号、及び同第4,265,874 号(参考として本明細書に含まれる)に記載された技術により被覆されてもよい。
本発明の組成物はまた水中油エマルション又は油中水エマルションの形態であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油、又は鉱油、例えば、液体パラフィン或いはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は天然産ホスファチド、例えば、大豆、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール酸無水物から誘導されたエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。エマルションはまた甘味料、苦味剤、風味料、及び/又は防腐剤を含んでもよい。
製剤の一実施態様において、本発明の組成物がミクロエマルションの形態である。ミクロエマルションは液体担体ビヒクルとして良く適している。ミクロエマルションは水相、油相、表面活性剤及び補助表面活性剤を含む4成分系である。それらは半透明かつ等方性の液体である。
ミクロエマルションは油相中に水相の微小液滴の安定な分散液を含み、又は逆に水相中の油相の微小液滴の安定な分散液を含む。これらの微小液滴のサイズは200 nm 未満である(エマルションについて1000〜100,000 nm )。界面フィルムは交互の表面活性(SA)分子及び補助表面活性 (Co-SA)分子を含み、これが界面張力を低下することによりミクロエマルションが自然に生成されることを可能にする。
水相は、例えば、水又はグリコール誘導体、例えば、プロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール又はグリセロールを含む。グリコール誘導体の一実施態様において、グリコールがプロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル及びこれらの混合物からなる群から選ばれる。一般に、水相はミクロエマルション中約1%から約4%v/v までの比率に相当するであろう。
ミクロエマルション用の表面活性剤として、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ポリグリコール化C8-C10 グリセリド又はポリグリセリル-6ジオレエートが挙げられる。これらの表面活性剤に加えて、補助表面活性剤として、短鎖アルコール、例えば、エタノール及びプロパノールが挙げられる。
幾つかの化合物が先に説明された3成分、即ち、水相、表面活性剤及び補助表面活性剤に共通である。しかしながら、同じ製剤のそれぞれの成分について異なる化合物を使用することは当業者のスキルレベル内に良くある。表面活性剤/補助表面活性剤の量についての一実施態様において、補助表面活性剤対表面活性剤の比は約1/7 から約1/2 までであろう。補助表面活性剤の量についての別の実施態様において、ミクロエマルション中に約25%から約75%v/v までの表面活性剤及び約10%から約55%v/v までの補助表面活性剤があるであろう。
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含んでもよい。このような賦形剤は懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムであり、分散剤又は湿潤剤は天然産ホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトール酸無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。水性懸濁液はまた一種以上の防腐剤、例えば、安息香酸エチル、又は安息香酸n-プロピル、p-ヒドロキシ安息香酸エステル、一種以上の着色剤、一種以上の風味料、及び一種以上の甘味料及び/又は苦味剤、例えば、先に示されたものを含んでもよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び一種以上の防腐剤と混合して活性成分を与える。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は既に上記されたものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味料、苦味剤、風味料及び着色剤がまた存在してもよい。
シロップ及びエリキシル剤は甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖で製剤化されてもよい。このような製剤はまた粘滑薬、防腐剤、一種以上の風味料及び/又は一種以上の着色剤を含んでもよい。
ペースト製剤の調製方法は
(a) 駆虫性化合物を混合により担体に溶解又は分散する工程、
(b) ヒュームドシリカを溶解された駆虫性化合物を含む担体に添加し、シリカが担体中に分散されるまで混合する工程、
(c) 工程(b) 中に閉じ込められた空気を逃がすために(b) で生成された中間体を充分な時間にわたって沈降させる工程、及び
(d) 粘度改質剤を混合により中間体に添加して一様なペーストを生成する工程を含む。
先の工程は例示であるが、限定ではない。例えば、工程 (a)が最後の工程であってもよい。
製剤の一実施態様において、製剤が式 (I)の少なくとも一種の駆虫性化合物、ヒュームドシリカ、粘度改質剤、吸収剤、着色剤、及びトリアセチン、モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリドである親水性担体を含むペーストである。
組成物は無菌注射水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は先に挙げられたこれらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知の技術に従って製剤化されてもよい。無菌注射製剤はまた、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液のような、無毒性の非経口上許される希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液であってもよい。使用し得る許されるビヒクル及び溶媒の中に、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。補助溶媒、例えば、エタノール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール又はポリエチレングリコールがまた使用されてもよい。防腐剤、例えば、フェノール又はベンジルアルコールが、使用されてもよい。
加えて、無菌の不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として通常使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含むあらゆる銘柄の不揮発性油が使用されてもよい。加えて、脂肪酸、例えば、オレイン酸が注射組成物の調製に用途がある。
局所製剤、皮膚製剤及び皮下製剤として、エマルション、クリーム、軟膏、ゲル、ペースト、粉末、シャンプー、滴下施用製剤、直ぐに使用できる製剤、スポット−オン(spot-on)溶液及び懸濁液、浸液並びにスプレーが挙げられる。本発明の化合物又は一種以上の活性薬剤の中の少なくとも一種の本発明の化合物をその中に含む組成物、スポット−オンもしくは滴下施用組成物の局所適用は、本発明の化合物が皮膚により吸収されて全身のレベルを得、皮脂腺中又は皮膚の表面に分布されて毛髪衣中のレベルを得ることを可能にし得る。化合物が皮脂腺中に分布される場合、それらは溜めとして作用でき、それにより長く持続する(数ヶ月まで)効果があり得る。スポット−オン製剤は典型的には局在化領域(動物全体以外の領域を表す)に適用される。局在化領域の一実施態様において、その位置が肩の間である。局在化領域の別の実施態様において、それが線条、例えば、動物の頭部から尾部までの線条である。
本発明において使用し得る有機溶媒として、クエン酸アセチルトリブチル、脂肪酸エステル、例えば、そのジメチルエステル、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、N-メチルピロリドンを含む2-ピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル(またCERAPHYL 230として知られている)、トリアセチン、酢酸ブチル、酢酸オクチル、プロピレンカーボネート、ブチレンカーボネート、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドを含む有機アミド、並びにフタル酸ジエチル、又はこれらの溶媒の少なくとも二種の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ビヒクル又は希釈剤として、植物油、例えば、大豆油、落花生油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿油、オリーブ油、ブドウ実油、ヒマワリ油、ヤシ油(これらに限定されない)等;鉱油、例えば、石油、パラフィン、シリコーン(これらに限定されない)等;脂肪族又は環状炭化水素或いはまた、例えば、中間鎖(例えば、C8〜C12 )トリグリセリドが挙げられる。
本発明の別の実施態様において、皮膚軟化薬及び/又は展着剤及び/又はフィルム形成剤が添加し得る。皮膚軟化薬及び/又は展着剤及び/又はフィルム形成剤の一実施態様は
(a) ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、N-メチルピロリドンを含むが、これらに限定されない2-ピロリドン、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、シリコーンオイル、ポリジオルガノシロキサンオイル(例えば、ポリジメチルシロキサン(PDMS)オイル)、例えば、シラノール官能基を含むもの、又は45V2オイル、
(b) アニオン表面活性剤、例えば、アルカリ性ステアリン酸塩、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム又はステアリン酸アンモニウム;ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸トリエタノールアミン;アビエチン酸ナトリウム;アルキルスルフェート(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム);ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム;脂肪酸(例えば、ヤシ油から誘導されたもの)、
(d) 式 N+ HR’R"R’" のアミン塩(式中、基R、R’、R"及びR’"は独立にヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基である);オクタデシルアミン塩酸塩が使用し得るカチオン表面活性剤の中にある、
(e) ノニオン表面活性剤、例えば、ソルビタンエステル(これらはポリオキシエチレン化されていてもよい)(例えば、POLYSORBATE 80)、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル;ポリオキシプロピル化脂肪アルコール、例えば、ポリオキシプロピレン-スチロールエーテル;ポリエチレングリコールステアレート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのコポリマー、
(f) 両性表面活性剤、例えば、ベタインの置換ラウリル化合物、又は
(g) これらの薬剤の少なくとも二種の混合物
からなる群から選ばれたこれらの薬剤である。
溶媒は式 (I)の駆虫性化合物の濃度及びこの溶媒中のその溶解性に比例して使用されるであろう。できるだけ最低の容積を有することが求められるであろう。ビヒクルは100%までの差を補う。
皮膚軟化薬の量の一実施態様において、皮膚軟化薬が0.1 容量%から50容量%まで、及び0.25容量%から5容量%までの比率で使用される。
本発明の別の実施態様において、組成物が米国特許第6,395,765 号(参考として本明細書に含まれる)に記載されているような直ぐに使用できる溶液形態であってもよい。本発明の駆虫性化合物に加えて、直ぐに使用できる溶液が結晶化抑制剤、有機溶媒及び有機補助溶媒を含んでもよい。
一実施態様において、有機溶媒が約2〜約35、約10〜約35又は約20〜約30からなる群から選ばれた範囲の比誘電率を有する。その他の実施態様において、溶媒が約2〜約20、又は約2〜約10の比誘電率を有するであろう。全組成物中のこの有機溶媒の含量は組成物の100 %までの補給分に相当するであろう。
先に説明されたように、溶媒が有機溶媒(有機溶媒の混合物を含む)と有機補助溶媒の混合物を含んでもよい。一実施態様において、有機補助溶媒が約300 ℃未満又は約250 ℃未満の沸点を有する。その他の実施態様において、補助溶媒が約200 ℃より下、又は約130 ℃より下の沸点を有する。本発明の更に別の実施態様において、有機補助溶媒が約100 ℃より下、又は約80℃より下の沸点を有する。更にその他の実施態様において、有機補助溶媒が約2〜約40、約10〜約40、又は典型的には約20〜約30からなる群から選ばれた範囲の比誘電率を有するであろう。本発明の或る実施態様において、この補助溶媒が約1/15〜約1/2 の有機補助溶媒/有機溶媒質量/質量(W/W) 比で組成物中に存在してもよい。或る実施態様において、補助溶媒が乾燥促進剤として作用するように揮発性であり、水及び/又は有機溶媒と混和性である。
製剤はまた空気中の酸化を抑制すると意図される酸化防止剤を含むことができ、この薬剤は約0.005 %〜約1%(w/v) 及び約0.01%〜約0.05%からなる範囲から選ばれた比率で存在する。
(a) ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、種々の銘柄のポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、N-メチルピロリドンを含むが、これらに限定されない2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、マンニトール、グリセロール、ソルビトール又はソルビタンのポリオキシエチレン化エステル;レシチン又はナトリウムカルボキシメチルセルロース;結晶生成を抑制し得る本明細書に記載された溶媒;アクリル誘導体、例えば、アクリレート及びメタクリレート又はアクリルモノマーから誘導されたその他のポリマー等、
(b) アニオン表面活性剤、例えば、アルカリ性ステアリン酸塩(例えば、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム又はステアリン酸アンモニウム);ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸トリエタノールアミン;アビエチン酸ナトリウム;アルキルスルフェート(これらはラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない);ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム又はジオクチルスルホコハク酸ナトリウム;又は脂肪酸(例えば、ヤシ油)、
(c) カチオン表面活性剤、例えば、式 N+R’R"R"’R""Y- の水溶性四級アンモニウム塩(式中、R基は同じ又は異なるヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、かつY-は強酸のアニオン、例えば、ハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオンである);セチルトリメチルアンモニウムブロミドが使用し得るカチオン表面活性剤の一つである、
(d) 式 N+ HR’R"R’" のアミン塩(式中、R基は同じ又は異なるヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基である);オクタデシルアミン塩酸塩が使用し得るカチオン表面活性剤の一つである、
(e) ノニオン表面活性剤、例えば、ソルビタンのポリオキシエチレン化されていてもよいエステル、例えば、POLYSORBATE 80 、又はポリオキシエチレン化アルキルエーテル;ポリエチレングリコールステアレート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸又はエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのコポリマー、
(f) 両性表面活性剤、例えば、ベタインの置換ラウリル化合物、又は
(g) 上記(a)-(f) にリストされた化合物の少なくとも二種の混合物
が挙げられるが、これらに限定されない。
フィルム形成剤の一実施態様において、これらの薬剤はポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及び酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマーの種々の銘柄を含むが、これらに限定されないポリマー型のものである。
表面活性剤の一実施態様において、これらの薬剤はノニオン表面活性剤からつくられたものを含むが、これらに限定されず、表面活性剤の別の実施態様において、その薬剤がソルビタンのポリオキシエチレン化エステルであり、表面活性剤の更に別の実施態様において、これらの薬剤がPOLYSORBATE の種々の銘柄、例えば、POLYSORBATE 80を含む。
本発明の別の実施態様において、フィルム形成剤及び表面活性剤がいずれかに記述された結晶化抑制剤の合計量の制限内で同様又は同じ量で混入し得る。
こうして構成された対は、注目に値する方法で、高濃度の活性物質にもかかわらず、被覆上の結晶化の不在及び皮膚又は柔毛の化粧上の美観の維持、即ち、粘着又は粘着性の外観への傾向のないという目的を確保する。
先に説明された製剤アジュバントはこの業界の当業者に公知であり、商業上又は既知の技術により得られてもよい。これらの濃縮された組成物は一般に先に定義された成分の単なる混合により調製され、有利には、出発点が活性物質を主溶媒に混合することであり、次いでその他の成分又はアジュバントが添加される。
投与される物質の量が安全かつ有効と示される限り、適用される容積は制限されない。典型的には、適用される容積は動物のサイズ及び体重だけでなく、活性物質の濃度、寄生虫による外寄生の程度及び投与の型に依存する。或る実施態様において、適用される容積が約0.3 ml〜約5 ml又は約0.3 ml〜約1 mlのオーダのものであってもよい。容積についての一実施態様において、容積が動物の体重に応じて、ネコについて約0.5 mlのオーダであり、またイヌについて約0.3 ml〜約3 mlのオーダである。
スポット−オン製剤について、担体が米国特許第6,426,333 号(参考として本明細書に含まれる)に記載された液体担体ビヒクルであってもよく、その一実施態様において、スポット−オン製剤が溶媒及び補助溶媒を含み、溶媒がアセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル(またCERAPHYL 230として知られている)、トリアセチン、酢酸ブチル、酢酸オクチル、プロピレンカーボネート、ブチレンカーボネート、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドを含む有機アミド、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、N-メチルピロリドンを含む2-ピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、フタル酸ジエチル、脂肪酸エステル、例えば、そのジエチルエステル又はアジピン酸ジイソブチル、並びにこれらの溶媒の少なくとも二種の混合物からなる群から選ばれ、また補助溶媒が無水エタノール、イソプロパノール又はメタノールからなる群から選ばれる。
液体担体ビヒクルはアニオン表面活性剤、カチオン表面活性剤、ノニオン表面活性剤、アミン塩、両性表面活性剤又はポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、N-メチルピロリドン (NMP)を含む2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、結晶の生成を抑制し得る本明細書に特定された溶媒、及びアクリル誘導体、例えば、アクリレート又はメタクリレートだけでなく、アクリルモノマーから誘導されるその他のポリマー、又はこれらの結晶化抑制剤の混合物を含む結晶化抑制剤を含んでもよい。
スポット−オン製剤は活性成分を医薬上又は獣医学上許されるビヒクルに溶解することにより調製されてもよい。また、スポット−オン製剤は治療薬の残渣を動物の表面に残すための活性成分の封入により調製し得る。これらの製剤は治療される宿主動物の種、感染の重度及び型並びに宿主の体重に応じて組み合わせ中の治療薬の質量に関して変化するであろう。
本発明の一実施態様において、活性薬剤が約0.05% 〜約50% 質量/容積の濃度で製剤中に存在する。その他の実施態様において、活性薬剤が約0.1% 〜約 30%、約0.5%〜約 20% (w/v)又は約1%〜約10% (w/v)の濃度で製剤中に存在してもよい。本発明の別の実施態様において、活性薬剤が約0.1 〜2% 質量/容積の濃度で製剤中に存在する。本発明の更に別の実施態様において、活性薬剤が約0.25〜約1.5% 質量/容積の濃度で製剤中に存在する。本発明の更に別の実施態様において、活性薬剤が約1% 質量/容積の濃度で製剤中に存在する。
本発明の特に有利な実施態様において、本発明の化合物の用量が体重1kg当り約0.1 mg〜約100 mgである。その他の実施態様において、本発明の化合物の用量が約0.5 mg/kg〜約 70 mg/kg 、約0.5 mg/kg 〜約50 mg/kg又は約0.5 mg/kg 〜約30 mg/kgである。その他の好ましい実施態様において、用量が0.5 mg/kg 〜約30 mg/kg 、0.5 mg/kg 〜約20 mg/kg 又は0.5 mg/kg 〜約10 mg/kgである。更に典型的には、或る実施態様において、活性化合物の用量が約0.1mg/kg〜5 mg/kg 、約0.1 mg/kg 〜約3 mg/kg、又は約0.1 mg/kg 〜1.5mg/kg である。本発明の更にその他の実施態様において、用量が0.1 mg/kg (0.02 mg/ml)、約0.2 mg/kg (0.04 mg/ml)、約0.3 mg/kg (0.06 mg/ml) 、約0.4 mg/kg (0.08 mg/ml)、約0.5 mg/kg (0.1 mg/ml) 、約0.6 mg/kg (0.12 mg/ml)、約0.7mg/kg (0.14 mg/ml)、約0.8 mg/kg (0.16 mg/ml)、約0.9 mg/kg (0.18 mg/ml)、約1.0 mg/kg (0.2 mg/ml)程度に低くてもよい。
一実施態様において、本発明の化合物及び組成物は裸頭条虫、十二指腸虫、アメリカ鉤虫、回虫、ブルギア、ブノストマム、毛細線虫、カベルティア、クーペリア、シアトストムム、シリコシクルス、シリコドントフォラス、シリコステファヌス、クラテオストマム、ディクチオカウルス、ジペタロネーマ、ディピリジウム、イヌ糸状虫、ドラクンクルス、エキノコックス、ギョウチュウ、カンテツ、フィラロイデス、ハブロネーマ、ヘモンクス、メタストロンギルス、モニエジア、アメリカ鉤虫、ネマトジルス、ニッポストロンギルス、腸結節虫、オンコセルカ、オステルタジア、オキシユリス、パラスカリス、住血吸虫、ストロンギルス、タエニア(Taenia)、トキソカラ、ストロンギロイデス、トキソカラ、トリキネラ、鞭虫、トリコストロンギルス、トリオドントホラス、ウンシナリア、糸状虫、及びこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない内部寄生虫外寄生又は感染症を治療するのに使用し得る。
本発明の特に好ましい実施態様において、本発明の化合物及び組成物は犬糸状虫による感染症を治療又は予防するのに使用される。別の実施態様において、本発明の化合物及び組成物はディロフィラリア・レペンスによる感染症を治療又は予防するのに使用される。
本発明の別の実施態様は有効量の本発明の化合物をそれを要する動物に投与することを含むそれを要する動物の外部寄生虫外寄生又は感染症の治療方法に関する。
一実施態様において、感染症又は外寄生がノミ、マダニ、ダニ、蚊、ハエ、シラミ、クロバエ及びこれらの組み合わせにより引き起こされる。
更に別の実施態様において、本発明は有効量のアベルメクチン又はミルベマイシン活性薬剤と組み合わせて有効量の本発明の駆虫性化合物をこれを要する動物に投与することを含む、動物の外部寄生虫外寄生又は感染症の治療方法を提供する。
或る実施態様において、本発明の化合物が植物及び穀物を保護するのに使用し得る。その他の実施態様において、化合物が環境表面及び構造を処理するのに使用し得る。
式 (I)の化合物又はそれらの塩はそのまま使用でき、又はその他の活性物質、例えば、殺虫剤、誘引剤、刺激剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、及び成長調節剤との組み合わせとしてのそれらの製剤の形態で使用し得る。
殺菌剤として、ブロノポール、ジクロロフェン、ニトラピリン、ニッケルジメチルジチオカルバメート、カスガマイシン、オクチリノン、フランカルボン酸、オキシテトラサイクリン、プロベナゾール、ストレプトマイシン、テクロフタラム、銅硫酸塩及びその他の銅製剤が挙げられるが、これらに限定されない。
殺虫剤/殺ダニ剤/殺線虫剤として、米国特許第7,420,062 号及び同第7,001,903 号、米国特許公開第2008/0234331号(それぞれ参考として本明細書に含まれる)、当業者に知られている文献に挙げられたこれらの化合物、並びにIRAC (殺虫剤耐性作用委員会) により分類された化合物が挙げられる。殺虫剤/殺ダニ剤/殺線虫剤の例として、カルバメート;トリアゼメート;有機リン酸塩;シクロジエン有機クロリン;フェニルピラゾール;DDT ;メトキシクロル;ピレスロイド;ピレスリン;ネオニコチノイド;ニコチン;ベンスルタップ;カルタップ塩酸塩;ネレイストキシン類似体;スピノシン;アベルメクチン及びミルベマイシン;幼若ホルモン類似体;フェノキシカルブ;アルキルハライド;クロロピクリン;フッ化スルフリル;クリオライト;ピメトロジン;フロニカミド;クロフェンテジン;ヘキシチアゾックス;エトキサゾール;バシラス・スフェリカス;ジアフェンチウロン;有機スズ殺ダニ剤;プロパルガイト;テトラジフォン;クロルフェナピル;DNOC;ベンゾイル尿素;ブプロフェジン;シロマジン;ジアシルヒドラジン;アザジラクチン;アミトラズ;ヒドラメチルノン;アセキノシル;フルアクリピリム;METI殺ダニ剤;ロテノン;インドキサカルブ;メタフルミゾン;テトロン酸誘導体;アルミニウムホスファイド;シアニド;ホスフィン;ビフェナゼート;フルオロアセテート; P450-依存性モノオキシゲナーゼ阻害薬;エステラーゼ阻害薬;ジアミド;ベンゾキシメート;チノメチオナート;ジコフォール;ピリダリル;ボラックス;酒石催吐薬;くん蒸剤、例えば、臭化メチル;ジテラ;クランドサン;シンコシンが挙げられるが、これらに限定されない。
式 (I)の化合物の固体状態の形態は当業界で知られている方法、例えば、Byrnら著, “Solid-State Chemistry of Drugs”, 第2編, SSCI Inc., (1999); Glusker ら著, “Crystal Structure Analysis - A Primer”, 第2編, Oxford University Press, (1985) により調製し得る。
挙げられた製剤はそれ自体知られている様式で、例えば、活性化合物を少なくとも一種の溶媒又は希釈剤、乳化剤、分散剤及び/又はバインダー又は固定剤、撥水剤及び任意の一種以上の乾燥剤、UV安定剤、着色剤、顔料及びその他の加工助剤と混合することにより調製し得る。
必要な製剤化助剤、例えば、不活性物質、表面活性剤、溶媒及びその他の添加剤はまた知られており、例えば、Watkins 著, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 第2編, Darland Books, Caldwell N.J.; H.v.Olphen著, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 第2編, J.Wiley & Sons, N.Y.; C.Marsden 著, "Solvents Guide", 第2編, Interscience, N.Y.1963; McCutcheonの"Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ.Corp., Ridgewood N.J.; Sisley及びWood著, "Encyclopedia of Surface Active Agents", Chem.Publ.Co.Inc., N.Y.1964; Schonfeldt 著, "Grenzflachenaktive Athylenoxidaddukte" [表面活性エチレンオキサイド付加物], Wiss.Verlagsgesell., Stuttgart 1976; Winnacker-Kuchler 著, "Chemische Technologie" [化学技術], 7巻, C.Hauser Verlag, Munich, 第4編1986に記載されている。
湿潤性粉末は水に一様に分散性である製剤であり、これらは、式 (I)の化合物の他に、希釈剤又は不活性物質に加えて、イオン表面活性剤及び/又はノニオン表面活性剤(湿潤剤、分散剤)、例えば、ポリオキシエチル化アルキルフェノール、ポリオキシエチル化脂肪アルコール、ポリオキシエチル化脂肪アミン、脂肪アルコールポリグリコールエーテル表面活性剤、アルカンスルホネート又はアルキルベンゼンスルホネート、リグノスルホン酸ナトリウム、2,2’-ジナフチルメタン-6,6’-ジスルホン酸ナトリウム、ジブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム又はオレイルメチルタウリン酸ナトリウムをまた含む。湿潤性粉末を調製するために、式 (I)の化合物が、例えば、通常の装置、例えば、ハンマーミル、ブロワーミル及びエアージェットミル中で微細に粉砕され、製剤化助剤と、同時に、又はその後に混合される。
粉剤は活性物質を微細固体物質、例えば、タルク又は天然クレー、例えば、カオリン、ベントナイトもしくはピロフィライト、又はケイソウ土とともに粉砕することにより得られる。
懸濁濃厚物は水性又は油性であってもよい。それらは、例えば、適当な場合には表面活性剤を添加して、市販のビードミルによる湿式粉砕により調製し得る。何とならば、それらが、例えば、その他の製剤型の場合に既に先に挙げられたからである。
エマルション、例えば、水中油エマルション(EW)は、例えば、水性有機溶媒、そして、適当な場合には、表面活性剤を使用して撹拌機、コロイドミル及び/又はスタチックミキサーにより調製し得る。何とならば、それらが、例えば、その他の製剤型の場合に既に先に挙げられたからである。
顆粒は式 (I)の化合物を吸着性の、造粒された不活性物質に噴霧することにより、又は活性物質濃厚物を担体、例えば、砂、カオリナイト又は像粒された不活性物質の表面に、バインダー、例えば、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム又は鉱油により適用することにより調製し得る。好適な活性物質は肥料顆粒の製造に通常である様式で、所望の場合には肥料との混合物中で造粒し得る。
湿潤性粉末中の式 (I)の化合物の濃度は、例えば、約10質量%〜約90質量%であり、100 質量%までの残部が通例の製剤成分を含む。乳化性濃厚物の場合、式 (I)の化合物の濃度が約1質量%〜約90質量%及び約5質量%〜約80質量%からなる群から選ばれた範囲の量であり得る。粉剤の形態の製剤は通常約1質量%〜約30質量%の式 (I)の化合物及び約5質量%〜約20質量%の式 (I)の化合物からなる群から選ばれた範囲を含む。噴霧可能な溶液については、約0.05質量%〜約80質量%の式 (I)の化合物及び約2質量%〜約50質量%の式 (I)の化合物からなる群から選ばれた範囲を含む。水分散性顆粒の場合には、式 (I)の化合物の含量は式 (I)の化合物が液体又は固体形態であるか否か及びどの造粒助剤、充填剤などが使用されているかに一部依存する。水分散性顆粒は、例えば、約1質量%〜約95質量%及び約10質量%〜約80質量%からなる群から選ばれた範囲を含む。
付加的な医薬又は獣医薬活性成分がまた本発明の組成物に添加されてもよい。或る実施態様において、付加的な活性薬剤が一種以上の殺ダニ剤、駆虫剤、エンドクトサイド及び殺虫剤を含む一種以上の殺寄生虫化合物であってもよい。殺寄生虫剤は殺外部寄生虫剤及び殺内部寄生虫剤の両方を含み得る。
本発明の駆虫性化合物とともに本発明の組成物中に含まれてもよい付加的な医薬物質は当業界で公知であり(例えば、Plumb’ Veterinary Drug Handbook, 第5編, Donald C.Plumb 編集, Blackwell Publishing, (2005)又はThe Merck Veterinary Manual, 第9編 (2005年1月)を参照のこと)、アカルボース、アセプロマジンマレエート、アセトアミノフェン、アセトアゾラミド、アセトアゾラミドナトリウム、酢酸、アセトヒドロキサム酸、アセチルシステイン、アシトレチン、アサイクロバー、アルベンダゾール、アルブテロールスルフェート、アルフェンタニル、アロプリノール、アルプラゾラム、アルトレノゲスト、アマンタジン、アミカシンスルフェート、アミノカプロン酸、アミノペンタミド硫酸水素塩、アミノフィリン/テオフィリン、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピンベシレート、塩化アンモニウム、モリブデン酸アンモニウム、アモキシシリン、クラブラネートカリウム、アンホテリシンBデスオキシコレート、アンホテリシンB脂質ベース、アンピシリン、アムプロリウム、制酸薬(経口)、アンチベニン、アポモルヒオン、アプラマイシンスルフェート、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、アスピリン、アテノロール、アチパメゾール、アトラクリウムベシレート、アトロピンスルフェート、オーノフィン、オーロチオグルコース、アザペロン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バクロフェン、バルビツエート、ベナゼプリル、ベタメタゾン、ベタネコールクロリド、ビサコジル、
本発明の別の実施態様において、殺ダニ剤、駆虫剤及び/又は殺虫剤として作用する一種以上の大環状ラクトン又はラクタムが、本発明の組成物に添加し得る。
大環状ラクトンとして、アベルメクチン、例えば、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン及びML-1,694,554 、並びにミルベマイシン類、例えば、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン及びネマデクチンが挙げられるが、これらに限定されない。また、前記アベルメクチン類及びミルベマイシン類の5-オキソ誘導体及び5-オキシム誘導体が含まれる。大環状ラクトンとのアリールピラゾール化合物の組み合わせの例として、米国特許第6,426,333 号; 同第6,482,425 号; 同第6,962,713 号及び同第6,998,131 号(全て参考として本明細書に含まれる−それぞれがMerial, Ltd., Duluth, GAに譲渡されている)に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
大環状ラクトンは天然産物であり、又はこれらの半合成誘導体である。アベルメクチン類及びミルベマイシン類の構造は、例えば、複雑な16員大環状ラクトン環を共有することにより密接に関連している。天然産物アベルメクチン類は米国特許第4,310,519 号に開示されており、また22,23-ジヒドロアベルメクチン化合物は米国特許第4,199,569 号に開示されている。また、とりわけ、米国特許第4,468,390 号、同第5,824,653 号、欧州特許第0 007 812 A1 号、英国特許第1 390 336 号明細書、欧州特許第0 002 916 号、及びニュージーランド特許第237 086 号(全て、参考として本明細書に含まれる)が挙げられる。天然産ミルベマイシン類が米国特許第3,950,360 号(参考として本明細書に含まれる)だけでなく、“The Merck Index” 第12編, S.Budavari編集, Merck & Co., Inc.Whitehouse Station, New Jersey (1996)に引用されている種々の文献に記載されている。ラチデクチンは “International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, 17巻, 4号, 263- 286頁, (2003) に記載されている。これらのクラスの化合物の半合成誘導体が当業界で公知であり、例えば、米国特許第5,077,308 号、同第4,859,657 号、同第4,963,582 号、同第4,855,317 号、同第4,871,719 号、同第4,874,749 号、同第4,427,663 号、同第4,310,519 号、同第4,199,569 号、同第5,055,596 号、同第4,973,711 号、同第4,978,677 号、同第4,920,148 号及び欧州特許第0 667 054 号(全て、参考として本明細書に含まれる)に記載されている。
一実施態様において、組成物中に含まれてもよいIGR は幼若ホルモンを模擬する化合物である。幼若ホルモンミメチックスの例として、アザジラクチン、ジオフェノラン、フェノキシカルブ、ヒドロプレン、キノプレン、メソプレン、ピリプロキシフェン、テトラヒドロアザジラクチン及び4-クロロ-2(2-クロロ-2-メチル-プロピル)-5-(6-ヨード-3-ピリジルメトキシ)ピリダジン-3(2H)-オンが挙げられる。特に好ましい実施態様において、本発明の組成物がメソプレン又はピリプロキシフェンを含む。
別の実施態様において、本発明の組成物がキチン合成阻害薬であるIGR 化合物を含んでもよい。キチン合成阻害薬として、クロロフルアズロン、シロマジン、ジフルベンズロン、フルアズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、ヘキサフルモロン、ルフェヌロン、テブフェノジド、テフルベンズロン、トリフルモロン、ノバルロン、1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル尿素、1-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル尿素及び1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェニル尿素が挙げられる。
或る実施態様において、本発明の組成物がベンゾイミダゾール類、イミダゾチアゾール類、テトラヒドロピリミジン類、及び有機ホスフェートクラスの化合物中の活性薬剤を含むが、これらに限定されない一種以上の殺線虫剤を含んでもよい。或る実施態様において、チアベンダゾール、カムベンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、アルベンダゾール、シクロベンダゾール、フェバンテル、チオファネート及びそのo,o-ジメチル類似体を含むが、これらに限定されないベンゾイミダゾール類が組成物中に含まれてもよい。
その他の実施態様において、組成物がテトラミソール、レバミソール及びブタミソールを含むが、これらに限定されないイミダゾチアゾール化合物を含んでもよい。更にその他の実施態様において、本発明の組成物がピランテル、オキサンテル、及びモランテルを含むが、これらに限定されないテトラヒドロピリミジン活性薬剤を含んでもよい。好適な有機ホスフェート活性薬剤として、クマフォス、トリクロルフォン、ハロキソン、ナフタロフォス及びジクロルボス、ヘプテノフォス、メビンフォス、モノクロトフォス、TEPP、並びにテトラクロルビンフォスが挙げられるが、これらに限定されない。
その他の実施態様において、本発明の組成物が坑吸虫薬を含んでもよい。好適な坑吸虫薬として、ミラシル類、例えば、ミラシルD及びミラサン;プラジクアンテル、クロナゼパム及びその3-メチル誘導体、オルチプラズ、ルカンソン、ヒカンソン、オキサムニキン、アモスカネート、ニリダゾール、ニトロキシニル;ヘキサクロロフェン、ビチオノール、ビチオノールスルホキシド及びメニクロホランを含む当業界で知られている種々のビスフェノール化合物;トリブロムサラン、オキシクロザニド、クリオキサニド、ラフォキサニド、ブロチアニド、ブロモキサニド及びクロサンテルを含む種々のサリチルアニリド化合物;トリクラベンダゾール、ジアムフェネチド、クロルスロン、ヘトリン及びエメチンが挙げられるが、これらに限定されない。
更にその他の実施態様において、本発明の組成物が節足動物寄生虫に対して有効であるその他の活性薬剤を含んでもよい。好適な活性薬剤として、ブロモシクレン、クロルダン、DDT 、エンドスルファン、リンダン、メトキシクロル、トキサフェン、ブロモフォス、ブロモフォス−エチル、カルボフェノチオン、クロルフェンビンフォス、クロルピリフォス、クロトキシフォス、シチオエート、ジアジノン、ジクロレンチオン、ジエムソエート、ジオキサチオン、エチオン、ファムフル、フェニトロチオン、フェンチオン、フォスピレート、ヨードフェンフォス、マラチオン、ナレド、フォサロン、ホスメット、フォキシム、プロペタムフォス、ロンネル、スチロフォス、アレスリン、シハロスリン、シペルメスリン、デルタメスリン、フェンバレレート、フルシスリネート、ペルメスリン、フェノスリン、ピレスリン、レスメスリン、ベンジルベンゾエート、二硫化炭素、クロタミトン、ジフルベンズロン、ジフェニルアミン、ジスルフィラム、イソボルニルチオシアネートアセテート、メソプレン、モノスルフィラム、ピレノニルブトキシド、ロテノン、トリフェニルスズアセテート、トリフェニルスズ水酸化物、ディート、ジメチルフタレート、並びに化合物1,5a,6,9,9a,9b-ヘキサヒドロ-4a(4H)-ジベンゾフランカルボキシアルデヒド(MGK-11)、2-(2-エチルヘキシル)-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-4,7-メタノ-1H-イソインドール-1,3(2H)ジオン (MGK-264) 、ジプロピル-2,5-ピリジンジカルボキシレート (MGK-326)及び2-(オクチルチオ)エタノール (MGK-874) が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい実施態様において、本発明の組成物が本発明の駆虫性化合物と組み合わせてペルメスリンを含むであろう。
本発明の化合物と組み合わされて組成物を生成し得る坑寄生虫剤は環状デプシペプチドを含むが、これらに限定されない生物学的に活性なペプチド又はタンパク質であってもよく、これらは神経筋肉接合部でセクレチン受容体ファミリーに属するプレシナプス受容体を刺激することにより作用して寄生虫の麻痺及び死滅をもたらす。デプシペプチドの一実施態様において、デプシペプチドがエモデプシド(Willson ら著, Parasitology, 2003年1月, 126(Pt 1):79-86 を参照のこと)である。別の実施態様において、環状デプシペプチドがPF1022A (例えば、米国特許第5,116,815 号(これが参考として本明細書に含まれる)を参照のこと)又はその誘導体である。
別の実施態様において、本発明の組成物が殺有害生物剤のネオニコチノイドクラスの別の活性薬剤、ニテンピラムを含んでもよい。ニテンピラムは下記の化学構造を有し、Novartis Animal Healthにより販売される経口製品CAPSTARTM 錠剤中の活性成分である。
或る実施態様において、本発明の組成物と組み合わされ得る殺虫剤はセミカルバゾン、例えば、メタフルミゾンである。
本発明の別の実施態様において、ノデュリスポリン酸及びその誘導体(既知の殺ダニ剤、駆虫剤、坑寄生虫薬及び殺虫剤のクラス)が本発明の組成物に添加されてもよい。これらの化合物はヒト及び動物の感染症を治療又は予防するのに使用され、例えば、米国特許第5,399,582 号、同第5,962,499 号、同第6,221,894 号及び同第6,399,786 号(これらの全てが参考として本明細書にそのまま含まれる)に記載されている。組成物が全ての立体異性体を含む、当業界で知られている一種以上の既知のノデュリスポリン酸誘導体、例えば、先に引用された特許に記載されたものを含んでもよい。
本発明の組成物がまたデルカンテル(Ostlind ら著, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; 及びOstlind ら著, Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408 を参照のこと)を含む、パラヘルクアミド化合物及びこれらの化合物の誘導体と組み合わされてもよい。化合物のパラヘルクアミドファミリーは或る種の寄生虫に対して活性を有するスピロジオキセピノインドールコアーを含む既知のクラスの化合物である(Tet.Lett.1981, 22, 135; J.Antibiotics 1990, 43, 1380、及びJ.Antibiotics 1991, 44, 492 を参照のこと)。加えて、化合物の構造上関連するマークフォルチンファミリー、例えば、マークフォルチン A-Cがまた知られており、本発明の製剤と組み合わされてもよい(J.Chem.Soc.- Chem.Comm.1980, 601及びTet.Lett.1981, 22, 1977を参照のこと)。パラヘルクアミド誘導体についての更なる言及が、例えば、WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988 、WO 01/076370、WO 09/004432、米国特許第5,703,078号及び同第5,750,695号(これらの全てが参考として本明細書にそのまま含まれる)に見られる。
別の特に好ましい実施態様において、本発明の組成物が化合物のイソオキサゾリンクラスの一種以上の化合物を有利に含んでもよい。これらの活性薬剤がWO 2007/079162、WO 2007/075459及びUS 2009/0133319 、WO 2007/070606及びUS 2009/0143410 、WO 2009/003075, WO 2009/002809、WO 2009/024541、US 7,662,972、WO 2008/122375、WO 2010/003877、WO 2010/003923、WO 2009/025983、WO 2008/150393、WO 2008/154528、WO 2009/045999、WO 2009/051956、WO 2009/126668、WO 2009/0259832、WO 2008/109760、US 2009/0156643、US2010/0144797、US 2010/0137612 、US 2011/009438 及びWO 2011/075591(これらの全てが参考として本明細書にそのまま含まれる)に記載されている。
適当な場合、駆虫剤、殺寄生虫剤及び殺虫剤がまた農業化学上の使用に適していると上記された化合物の群から選ばれてもよい。
本発明の別の実施態様において、付加的な活性薬剤が約5μg/kg 〜約50 mg/kgの用量で含まれる。その他の実施態様において、付加的な活性薬剤が約5μg/kg〜約30 mg/kg、約5μg/kg〜約 20mg/kg又は約5μg/kg〜約10 mg/kgの用量で含まれてもよい。更にその他の実施態様において、付加的な活性薬剤が動物の体重の約10μg/kg〜約1 mg/kg 又は約50μg/kg〜約500 μg/kgの用量で含まれてもよい。本発明の更に別の実施態様において、付加的な活性薬剤が動物の体重の約0.1 mg/kg 〜約10 mg/kgの用量で含まれる。本発明の更に別の実施態様において、付加的な活性薬剤が約0.5 mg/kg 〜50 mg/kgの用量で含まれる。
そのアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物と付加的な活性薬剤の質量基準の比率は、例えば、約5/1 〜約10,000/1である。しかしながら、当業者は意図される宿主及びその使用についてアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物と付加的な活性薬剤の適当な比を選ぶことができるであろう。
本発明の別の局面は本発明の新規駆虫性化合物の製造方法である。本発明の化合物は本明細書に記載される方法に従って、又は既知の方法(即ち、従来使用された方法又は化学文献に記載された方法)の適用もしくは適応により調製し得る。例えば、或る実施態様において、本発明の化合物がWO 2009/077527 A1 、WO 2010/115688 A1 、WO 2010/146083 A1 及びEP 2 468 096 A1 (全て参考として本明細書に含まれる)に記載された方法により、又はこれらの刊行物に記載された方法の適応により調製し得る。
略号のリスト:
AIBN アゾビスイソブチロニトリル
BINAP 2,2’-ビス (ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
BSA ウシ血清アルブミン
BOC tert-ブトキシカルボニル
dba ジベンジリデンアセトン
CDI 1,1’-カルボニルジイミダゾール
CI 化学イオン化
DEGMME ジエチレングリコールモノメチルエーテル
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシドd
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
EDAC・HCl 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩
ES 電子噴霧
EtOAc 酢酸エチル
HATU 1-[ビス (ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ [4,5b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HBSS ハンクス緩衝塩溶液
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
NBS N-ブロモスクシンイミド
NMM N-メチルモルホリン
POM ポリオキシメチレン (ホルムアルデヒドポリマー)
TBAF フッ化tert-ブチルアンモニウム
TBHP tert-ブチル過酸化水素
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA 無水トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
工程 1. tert-ブチル 4-[[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの生成
工程 2. N-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-アミンの生成
工程 1. tert-ブチル 4-[[4-シアノ-3-トリフルオロメチル]フェニル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの生成
工程 1: 4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの生成
工程 2. tert-ブチル 2-[[1-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]オキシ]アセテートの生成
工程 4. 4-[4-[2-オキソ-2-[4-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ピペラジン-1-イル]エトキシ]-1-ピペリジル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (化合物 #3)の生成
工程 1.塩化シンナモイルの生成
工程 2. N-(4-フルオロフェニル)シンナムアミドの生成
工程 4. 2-クロロ-6-フルオロキノリンの生成
工程 5. 6-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)キノリンの生成
工程 1. 3,3-ジエトキシプロパン酸の生成
工程 2. (2E)-3-エトキシプロプ-2-エノイルクロリドの生成
工程 3. (2E)-3-エトキシ-N-(4-メチルフェニル)プロプ-2-エナミドの生成
工程 5. 2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)キノリンの生成
工程 6. 2-(ピペラジン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)キノリンの生成
工程 1. 1-アリルオキシ-4-フルオロ-ベンゼンの生成
工程 2. 2-アリル-4-フルオロ-フェノールの生成
工程 3. 5-フルオロ-2-ヨードメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフランの生成
工程 1. 1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジンの生成
工程 2. 2-クロロ-1-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エタン-1-オンの生成
工程 1. 7-メトキシナフタレン-2-オールの生成
工程 2. 7-メトキシナフタレン-2-アミンの生成
工程 3. 1-ヨード-7-メトキシナフタレン-2-アミンの生成
工程 5. 7-メトキシ-2-ニトロ-1-(トリフルオロメチル)ナフタレンの生成
工程 6. 7-アミノ-8-(トリフルオロメチル)ナフタレン-2-オールの生成
工程 1. 2-アミノ-4-トリフルオロメチルフェノールの生成
工程 2. 2-クロロメチル-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾールの生成
工程 1. 2-(ブロモメチル)-5-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾールの生成
工程 2. 5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,3-ベンゾチアゾールの生成
工程s 1-2. (3-フルオロフェニル)チオ尿素の生成
工程 3. 5-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンの生成
工程 4. 2-ブロモ-5-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾールの生成
工程 4. 5-フルオロ-2-(ピペラジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾールの生成
工程 1. tert-ブチル 3-[[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]アミノ]アゼチジン-1-カルボキシレートの生成
工程 2. N-(アゼチジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンの生成
工程 3. 4-[4-[2-オキソ-2-[3-[[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]アミノ]アゼチジン-1-イル]エトキシ]-1-ピペリジル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (化合物 # 4)の生成
方法A:捻転胃虫に対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法
20匹のL1捻転胃虫幼虫をDMSO中に栄養培地及び試験化合物を含むミクロタイタ・プレートのウェルに加えた。分析を4日目に行なって幼虫の発達の程度を測定した。DMSO単独に暴露された幼虫が対照として利用できた。化合物3、6、12、15、43、44、45、46、47、48、49、及び50は4日目の時点で評価した場合に1μM以下の試験濃度で少なくとも90%の運動性抑制を示した。
方法B:イヌ糸状虫のミクロフィラリアに対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法
イヌ糸状虫のミクロフィラリアをDMSO中に栄養培地及び試験化合物を含むミクロタイタ・プレートのウェルに加えた。分析を24時間の時点で行なってミクロフィラリアの生存を測定した。DMSO単独に暴露されたミクロフィラリアが対照として利用できた。化合物43は5μM未満のEC50値を有することがわかり、化合物44及び47は0.01 ppm未満のEC50値を生じた。
胃腸道に沿っての上皮細胞を横切る化合物の透過性は化合物の経口吸収及び全身の利用能についての重要な制限因子である。Caco-2/TC7細胞を利用するin vitroモデルを使用して新しい化学実体 (NCE)の透過性特性を評価する。経口投与された化合物につき、吸収は腸上皮を横切っての固有の透過性及び活性薬剤が吸収又は外向きフラックストランスポーターの基質又は阻害薬であるか否かに依存する。
透過性研究をpH勾配及びBSA 勾配(通常の頂端培地(pH 6.5で0.5 %のBSA )/通常の基礎培地(pH 7.4で5%のBSA ))を用いる頂端〜基底外側(A→B)方向の通常の条件;in vivo 状況の条件を最も精密に反映する条件下で行なった。サンプルを200 μlへのアセトニトリル400 μlの添加、続いて1730 gで20分の遠心分離により脱プロテイン化した。化合物可溶化:20μMの最終濃度の化合物溶液をHBSS中の原液の希釈(DMSO中10 mM から開始する)後に調製した。DMSOの最終濃度を1%に調節した。分析条件:遠心分離後に回収された上澄みを逆相カラム及び勾配:水 (A)及びアセトニトリル (B)(それぞれ0.1%のギ酸を含む)で0.3 ml /分で送出される移動相を使用してLC/MS/MS により分析した。
透過性についてのCACO-2/TC7 in vitroモデルにおける標準化合物の透過性を表7に示す。各実験 (n)は実験当り3フィルターの平均に相当する。
表7. CACO-2/TC7 モデルで測定された透過性
こうして本発明の好ましい実施態様を詳しく記載したので、上記パラグラフにより特定された発明は先の記載に示された特別な詳細に限定されるべきではないことが理解されるべきである。何とならば、その多くの明らかな変化が本発明の精神又は範囲から逸脱しないで可能であるからである。
Claims (15)
- 式(IA-1):
の化合物。
[式中、
Yは、1個以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル又はヘテロアリールアルキルスルホニルにより置換されたベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、
Zは、シアノで置換され、かつ1個以上のハロゲン、C 1 -C 3 アルキル、C 1 -C 3 ハロアルキル、C 1 -C 3 アルコキシ、C 1 -C 3 ハロアルコキシ、C 1 -C 3 アルキルチオ又はC 1 -C 3 ハロアルキルチオでさらに置換されていてもよいフェニルであり、
X1は結合、-O- 、-C(O)-、 -C(S)-、-NH-、-S、-S(O) 、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO2- 、-SO2NH- 、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2- 、-CH2-O- 、-NHCH2- 、-CH2-NH-、-S-CH2- 、-CH2-S- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)- 、-S(O)2-CH2- 、又は-CH2-S(O)2- であり、それぞれの-NH-、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 、-(CH2)n 、-C(O)CH2- 、-CH2-C(O)-、-O-CH2- 、-CH2-O、-NH-CH2 、-CH2-NH-、-S-CH2- 、-CH2-S- 、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2- 及び-CH2-S(O)2- は独立にオキソ (=O) 又はハロゲン基、シアノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、ハロアルキニル基、炭素環基、複素環基、炭素環アルキル基、複素環アルキル基もしくはアリール基からなる群から選ばれた1個もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、この場合、それぞれの置換基は更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
X6 は-O- であり、
X8は結合、-(CH2)n-(式中、nは1〜3である)、-O- 、-C(O)-、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-であり、この場合、-(CH2)n-中のそれぞれのCH2 、-NHS(O)-、-S(O)-NH- 、-NHSO2- 、-SO2NH- 又は-NH-は独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル及びオキソ(=O)からなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、それぞれの置換基は更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよく、
環A及び環Bの一つがL19 、L20 又はL21:
環A及び環Bの他方がトランス−シクロヘキシレン、L1又はL4:
WはO又はSであり、
R2及びR3は独立に水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル又は炭素環であり、
nは1、2又は3であり、
mは0であり、かつ
qは0である] - X1が-NH-であり、これがヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、炭素環、複素環、炭素環アルキル及び複素環アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく、この場合、それぞれの置換基が更に独立にヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はカルボキシ (-COOH)により置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
- X 1 が結合である、請求項1記載の化合物。
- X 8 が結合である、請求項1記載の化合物。
- X 1 及びX 8 がいずれも結合である、請求項1記載の化合物。
- Yが、1個以上のハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、C1-C3アルキルスルフィニル、C1-C3ハロアルキルスルフィニル、C1-C3アルキルスルホニル又はC1-C3ハロアルキルスルホニルで置換されたベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルである、請求項1記載の化合物。
- Yが、1個以上のハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ又はC1-C3ハロアルキルチオで置換されたベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、かつ
Zが、CNで置換され、かつ1個以上のハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ又はC1-C3ハロアルキルチオでさらに置換されたフェニルである、請求項1記載の化合物。 - Yが、1個以上のCF3 、OCF3、SCF3で置換されたベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、かつ
Zが、CNで置換され、かつ1個以上のハロゲン又はCF3 でさらに置換されたフェニルである、請求項7記載の化合物。 - X1が結合、-NH-又は-NMe- である、請求項1及び6から8のいずれか1項記載の化合物。
- X8が結合、-NH-又は-NMe- である、請求項1及び6から8のいずれか1項記載の化合物。
- Yが、1個以上のCF 3 、OCF 3 、SCF 3 で置換されたベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、
Zが、CNで置換され、かつ1個以上のCF 3 又はフルオロでさらに置換されたフェニルであり、
X 1 が結合であり、かつ
X 8 が結合である、請求項1記載の化合物。 - 請求項1から11のいずれか1項記載の少なくとも一種の化合物を含む、動物の寄生虫感染症又は外寄生の治療及び予防のための組成物。
- 付加的な殺寄生虫活性薬剤を含む、請求項12記載の組成物。
- 請求項1から11のいずれか1項記載の化合物を非ヒト動物に投与することを含む、非ヒト動物の寄生虫感染症又は外寄生の治療及び予防のための方法。
- 動物の寄生虫外寄生又は感染症の治療のための薬物の製造における請求項1から11のいずれか1項記載の化合物の使用。
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