ES2842592T3 - Compuestos antihelmínticos - Google Patents

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Alan Long
Srinivas Gurrala
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Abstract

Compuesto antihelmíntico de fórmula (IA-1): **(Ver fórmula)** en la que uno de Y y Z es benzotiazolilo o benzoxazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo C1- C3, haloalcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3 o haloalquiltio C1-C3; y el otro de Y y Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de CN, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3 o haloalquiltio C1-C3; X1 es un enlace, -NH- o -NMe-; X6 es -O-, -NH- que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo o haloalquilo; -S-, -S(O)- o -S(O)2-; X8 es un enlace, -NH-, -NMe-, >N(CH2)2NEt2, >NCO2Et o >NCO(CH2)2CO2H; uno del Anillo A y el Anillo B es L19, L20 o L21: **(Ver fórmula)** y el otro del Anillo A y el Anillo B es trans-ciclohexileno, L1 o L4: **(Ver fórmula)** W es O o S; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo o carbociclilo; y n es 0, 1, 2 o 3.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos antihelmínticos
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No.
62/000.256 registrada el 19 de mayo de 2014.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos antihelmínticos nuevos tal como se definen en el presente documento y composiciones que contienen los compuestos.
La presente invención también se refiere al uso de composiciones parasiticidas que comprenden los compuestos, y usos de los compuestos para tratar y prevenir infecciones e infestaciones parasitarias en animales.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los animales, tales como mamíferos y aves, son a menudo susceptibles a las infestaciones/infecciones de parásitos. Estos parásitos pueden ser ectoparásitos, tales como insectos, y endoparásitos, tales como filarias y otros gusanos. Los animales domésticos, tales como gatos y perros, a menudo se infestan con una o más de los siguientes ectoparásitos:
- pulgas (por ejemplo, Ctenocephalides spp, tal como Ctenocephalides felis y similares),
- garrapatas (por ejemplo, Rhipicephalus spp, Ixodes spp, Dermacentor spp., Amblyoma spp., y similares),
- ácaros (por ejemplo, Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., y similares),
- piojos (por ejemplo, Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Lignonathus spp. y similares),
- mosquitos (Aedes spp., Culux spp., Anopheles spp. y similares) y
- moscas (Hematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematobia spp., Coclyomia spp. y similares).
Las pulgas son un problema particular porque no sólo afectan negativamente a la salud del animal o humano, sino que también causan una gran cantidad de estrés psicológico. Además, las pulgas también pueden transmitir agentes patógenos a animales y humanos, tal como la tenia (Dipylidium caninum).
De manera similar, las garrapatas también son perjudiciales para la salud física y psicológica del animal o humano. Sin embargo, el problema más grave asociado con las garrapatas es que son vectores de agentes patógenos en seres humanos y animales. Las principales enfermedades que son causadas por las garrapatas incluyen la borreliosis (enfermedad de Lyme causada por Borrelia burgdorferi), babesiosis (o piroplasmosis causadas por Babesia spp.) y rickettsiosis (por ejemplo fiebre maculosa de las Montañas Rocosas). Las garrapatas también liberan toxinas que causan inflamación o parálisis en el huésped. En ocasiones, estas toxinas son mortales para el huésped.
Del mismo modo, los animales de granja también son susceptibles a infestaciones de parásitos. Por ejemplo, el ganado se ve afectado por un gran número de parásitos. Los parásitos prevalentes entre el ganado en algunas regiones son garrapatas del género Rhipicephalus, especialmente los de la especie microplus (garrapata del ganado) decoloratus y annulatus. Las garrapatas, tales como Rhipicephalus microplus (anteriormente Boophilus microplus), son difíciles de controlar debido a que ponen huevos en el pasto cuando los animales de granja pastan. Esta especie de garrapatas se considera una garrapata de un huésped y pasa los estados inmaduro y adulto en un animal antes del hinchamiento de la hembra y se desprende del huésped para poner sus huevos en el medio. El ciclo de vida de la garrapata es aproximadamente de tres a cuatro semanas. Además de ganado, el Rhipicephalus microplus puede infestar búfalos, caballos, burros, cabras, ovejas, ciervos, cerdos y perros. Una carga pesada de garrapatas en animales puede disminuir la producción y daña la piel, así como transmite enfermedades, tales como babesiasis ("fiebre del ganado") y anaplasmosis.
Los animales y los seres humanos también sufren de infecciones endoparasitarias incluyendo, por ejemplo, la helmintiasis que es causada por un grupo de gusanos parásitos clasificados como cestodos (tenia), nematodos (gusanos redondos) y trematodos (gusano plano). Estos parásitos afectan negativamente a la nutrición del animal y causan graves pérdidas económicas en cerdos, ovejas, caballos y ganado, así como afectan a los animales domésticos y aves de corral. Otros parásitos que se producen en el tracto gastrointestinal de animales y seres humanos incluyen Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius y parásitos que se encuentran en la sangre u otros tejidos y órganos, tales como gusanos filariales y las etapas extraintestinales de Strogyloides, Toxocara y Trichinella.
Otros endoparásitos que perjudican gravemente animales es Dirofilaria immitis, también conocido como gusano del corazón. Los huépedes más comunes son los perros y los gatos, pero otros animales, tales como los hurones y mapaches, también pueden ser infectados. El gusano parásito se transmite por picaduras de mosquito que portan las larvas del gusano del corazón. Los gusanos adultos viven en los principales vasos sanguíneos del pulmón, causando inflamación de los vasos sanguíneos y, potencialmente, dando lugar a daño al corazón y muerte prematura. En las infecciones avanzadas, los gusanos penetran en el corazón también.
Recientemente, se informó de compuestos antihelmínticos con actividad contra varias especies de endoparásitos en los documentos WO 2009/077527 A1, WO 2010/115688 A1, WO 2010/146083 A1 y EP 2468 096 A1. Además, los documentos US 2014/0142114 A1 y Haugwitz et al., J. Med. Chem. 25: 969-974, 1982 describen compuestos antihelmínticos que tienen al menos un grupo carbocíclico o heterocíclico bicíclico. Aunque muchas infecciones parasitarias pueden ser tratadas con compuestos y composiciones antiparasitarias conocidas, hay una necesidad de nuevos agentes activos parasiticidas y composiciones veterinarias y procedimientos con una mayor eficacia, biodisponibilidad y espectro de cobertura para proteger animales contra endoparásitos y/o ectoparásitos. Esta invención aborda esta necesidad.
CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos antihelmínticos nuevos e inventivos de la fórmula (IA-1):
Figure imgf000003_0001
en la que uno de Y y Z es benzotiazolilo o benzoxazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquiltio Ci-C3 o haloalquiltio Ci-C3; y el otro de Y y Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de CN, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3 o haloalquiltio C1-C3;
X1 es un enlace, -NH- o -NMe-;
X6 es -O-, -NH- que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo o haloalquilo; -S-, -S(O)- o -S(O)2-;
Xa es un enlace, -NH-, -NMe-, >N(CH2)2NEt2, >NCO2Et o >NCO(CH3)2CO3H;
uno del Anillo A y el Anillo B es L19, L20 o L21:
Figure imgf000003_0002
W es O o S;
R2 y R3son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo o carbociclilo; y
n es 0, 1,2 o 3.
La presente invención también se refiere a compuestos antihelmínticos nuevos e inventivos de la fórmula (IA-2):
Figure imgf000004_0001
en la que uno de Y y Z es benzotiazolilo o benzoxazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo Ci-C3, haloalcoxi Ci-C3, alquiltio Ci-C3 o haloalquiltio Ci-C3; y el otro de Y y Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de CN, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3 o haloalquiltio C1-C3;
X1 es un enlace, -NH- o -NMe-;
X8 es un enlace, -NMe-, >N(CH2)2NEt2, >NCO2Et o >NCO(CH2)2CO2H;
uno del Anillo A y el Anillo B es L19, L20 o L21:
Figure imgf000004_0002
W es O o S;
R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo o carbociclilo; y
n es 0, 1,2 o 3.
La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención para uso en el tratamiento o prevención de infestación o infecciones parasitarias en animales.
La presente solicitud también proporciona una composición para su uso en el tratamiento y prevención de una infección o infestación parasitaria en un animal que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto antihelmíntico de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Tal como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pretenden abarcar mezclas racémicas, estereoisómeros específicos y formas tautoméricas del compuesto. Otro aspecto de la invención es una forma de sal del compuesto de la invención.
Tal como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pretenden abarcar formas en estado sólido de los compuestos de la invención que consiste en formas cristalinas incluyendo cristales individuales, nanocristales, cocristales, complejos moleculares, hidratos, anhidratos, solvatos, desolvatos, clatratos y complejos de inclusión y formas no cristalinas que incluyen vidrio no cristalino y formas amorfas no cristalinas.
Estas y otras realizaciones se describen o son evidentes a partir de y están abarcadas por la siguiente descripción detallada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona compuestos antihelmínticos nuevos e inventivos de la fórmulas (IA-1) y (IA-2), tal como se describe en el presente documento, y composiciones que comprenden los compuestos junto con un portador farmacéuticamente aceptable. Se ha descubierto que los compuestos de la invención son muy eficaces contra los parásitos internos (endoparásitos) que causan daño a los animales. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención también se pueden usar para combatir parásitos externos (ectoparásitos) que causan daño a los animales.
Los compuestos se pueden combinar con uno o más agentes activos adicionales en composiciones para ampliar el alcance de la cobertura tanto contra endoparásitos como contra ectoparásitos.
También se proporcionan compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de infecciones e infestaciones parasitarias de animales.
Definiciones
Los términos utilizados en este documento tienen su significado habitual en la técnica a menos que se especifique lo contrario. Los restos orgánicos mencionados en las definiciones de las variables de la fórmula (IA-1 y (IA-2) son, como el término halógeno, términos colectivos para listados individuales de los miembros individuales del grupo. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el número posible de átomos de carbono en el grupo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "sustituido" con referencia a una fórmula química significa que uno o más de los átomos de hidrógeno en el compuesto o grupo funcional se sustituye con el sustituyente descrito.
El término "animal" se utiliza en el presente documento para incluir todos los mamíferos, aves y peces e incluyen también todos los animales vertebrados. Los animales incluyen, pero no se limitan a, gatos, perros, ganado vacuno, pollos, vacas, ciervos, cabras, caballos, llamas, cerdos, ovejas y yaks. También incluye un animal individual en todas las etapas de desarrollo, incluyendo las etapas embrionaria y fetal. En algunas realizaciones, el animal será un animal no humano.
A menos que se indique lo contrario específicamente o sea aparente por el contexto, "agente activo" o "ingrediente activo" o "agente terapéutico" como se usa en esta memoria descriptiva, significa un compuesto antihelmíntico de la invención.
El término "ácido graso" se refiere a ácidos carboxílicos que tienen de 4 a 26 átomos de carbono.
Los términos "alcohol graso" o "alcohol alifático de cadena larga" se refieren a alcoholes alifáticos que contienen de 6 a 20 átomos de carbono.
El término "alquilo" se refiere a hidrocarburos saturados lineales, ramificados, cíclicos, primarios, secundarios o terciarios, incluyendo los que tienen de 1 a 20 átomos. En algunas realizaciones, los grupos alquilo incluirán grupo alquilo C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 o C1-C4. Ejemplos de alquilo C1-C10 incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1 -dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3­ metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1-metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, heptilo, octilo, 2-etilhexilo, nonilo y decilo y sus isómeros. Alquilo C1-C4 significa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o 1,1 -dimetiletilo.
El término "carbociclilo" se refiere a sistemas de anillos que contienen carbono, incluyendo grupos “cicloalquilo” y "arilo", tal como se definen en el presente documento.
Los grupos alquilo cíclicos, que están abarcados por alquilo, incluyen aquellos con 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos condensados individuales o múltiples. En algunas realizaciones, los grupos cicloalquilo incluyen grupos alquilo cíclicos C4-C7 o C3-C4. Los ejemplos de grupos cicloalquilo no limitantes incluyen adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.
Los grupos alquilo descritos en este documento pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, carboxilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, acilo, aciloxi, sulfanilo, sulfamoílo, amino, alquilamino o dialquilamino, amido, arilamino, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, ácido sulfónico; alquilo, haloalquilo o sulfato de arilo; alquilo, haloalquilo o aril sulfonilo; arilalquilsulfonilo; alquilo, haloalquilo o aril sulfinilo; arilalquilsulfinilo; haloalquilo alquilo o aril tio; tioarilalquilo; heteroariltio, heteroarilalquiltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilalquilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo, un éster de alquilo, haloalquilo o arilo, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, fosfina, tioéster, tioéter, haluro de ácido, anhídrido, oxima, hidracina, carbamato, ácido fosfórico, fosfato, fosfonato, o cualquier otro grupo funcional viable que no inhiba la actividad biológica de los compuestos de la invención, bien no protegido, o protegido, según sea necesario, tal como es conocido por los expertos en la técnica, por ejemplo, tal como se enseña en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, tercera edición, 1999.
Los términos que incluyen el término "alquilo", tal como "alquilcicloalquilo", "cicloalquilalquilo", "alquilamino" o "dialquilamino" se entenderán que comprenden un grupo alquilo, tal como se define anteriormente, unido al otro grupo funcional, donde el grupo está unido al compuesto a través del último grupo indicado, tal como se entiende por los expertos en la técnica.
El término "alquenilo" se refiere a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. En algunas realizaciones, los grupos alquenilo pueden incluir grupos alquenilo C2-C20. En otras realizaciones, alquenilo incluye grupos alquenilo C2-C12, C2-C10, C1-C8, C2-C6 o C2-C4. En una realización de alquenilo, el número de dobles enlaces es 1-3, en otra realización de alquenilo, el número de dobles enlaces es uno 0 dos. Otros rangos de dobles enlaces carbono-carbono y números de carbono también se contemplan dependiendo de la ubicación del resto alquenilo en la molécula. Los grupos "alquenilo C2-C10" pueden incluir más de un doble enlace en la cadena. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-etenilo, 1­ butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo; 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1 -metil-1 -butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2- metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1 -dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1 -etil-1 -propenilo, 1 -etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1­ metil-2-pentenilo, 2-metil-2- pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1 -dimetil-2-butenilo, 1,1-dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1 -butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1 -butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-1-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1 -butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1 -etil-1-butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 1 -etil-3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-1-metil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-1-propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo.
"Alquinilo" se refiere a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un triple enlace carbonocarbono. En una realización de alquinilo, el número de triples enlaces es 1-3; en otra realización de alquinilo, el número de triples enlaces es uno o dos. En algunas realizaciones, los grupos alquinilo incluyen grupos alquinilo C2-C20. En otras realizaciones, los grupos alquinilo pueden incluir grupos alquinilo C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 o C2-C4. Otros rangos de enlaces triples carbono-carbono y el número de carbonos también se contemplan dependiendo de la ubicación del resto alquenilo en la molécula. Por ejemplo, el término "alquinilo C2-C10" tal como se utiliza en este documento se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace, tal como etinilo, prop-1 -in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, n-but-1 -in-1-ilo, n-but-1-in-3-ilo, n-but-1-in-4- ilo, n-but-2-in-1-ilo, n-pent-1-in-1-ilo, n-pent-1-in-3-ilo, n-pent-1 -in-4-ilo, n-pent-1-in-5-ilo, n-pent-2-in-1-ilo, n-pent-2-in-4-ilo, n-pent-2-in-5-ilo, 3- metilbut-1-in-3-ilo, 3-metilbut-1-in-4-ilo, n-hex-1 -in-1-ilo, n-hex-1 -in-3-ilo, n-hex 1 -in-4-ilo, n-hex-1-in-5-ilo, n-hex-1-in-6-ilo, n-hex-2-in-1-ilo, n-hex-2- in-4-ilo, n-hex-2-in-5-ilo, n-hex-2-in-6-ilo, n-hex-3-in-1-ilo, n-hex-3-in-2-ilo, 3-metilpent-1-in-1-ilo, 3-metilpent-1-in-3-ilo, 3-metilpent-1-in-4-ilo, 3­ metilpent-1 -in-5-ilo, 4-metilpent-1 -in-1-ilo, 4-metilpent-2-in-4-ilo o 4-metilpent-2-in-5-ilo y similares.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, que está sustituido por uno o más átomos de halógeno. Por ejemplo haloalquilo C1-C4 incluye, pero no se limita a, clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1 -fluoroetilo, 2 -fluoroethyl, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-trichloroetilo, pentafluoroetilo y similares.
El término "haloalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo, tal como se define en el presente documento, que está sustituido por uno o más átomos de halógeno.
El término "haloalquinilo" se refiere a un grupo alquinilo, tal como se define en el presente documento, que está sustituido por uno o más átomos de halógeno.
"Alcoxi" se refiere a grupos alquilo-O-, en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Del mismo modo, los términos "alqueniloxi", "alquiniloxi", "haloalcoxi", "haloalqueniloxi", "haloalquiniloxi", "cicloalcoxi", "cicloalqueniloxi", "halocicloalcoxi," y "halocicloalqueniloxi" se refieren a los grupos alquenilo-O-, alquinilo-O-, haloalquilo-O-, haloalquenilo-O-, haloalquinilo-O-, cicloalquilo-O-, cicloalquenilo-O-, halocicloalquilo-O-, y halocicloalquenilo-O-, respectivamente, en los que alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, halocicloalquilo y halocicloalquenilo son como se definen anteriormente. Ejemplos de alcoxi C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-butoxi, C2H5-CH(CHa)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, npentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 2,2-dimetil-propoxi, 1-etilpropoxi, n-hexoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1,1 -dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1 -etil-1-metilpropoxi, 1 -etil-2-metilpropoxi y similares.
El término "alquiltio" se refiere a alquil-S-, en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Del mismo modo, los términos "haloalquiltio", "cicloalquiltio," y similares, se refieren a haloalquil-S- y cicloalquil-S- donde haloalquilo y cicloalquilo son como se definen anteriormente.
El término "halotio" se refiere a (halógeno)5-S-, en el que halógeno es como se ha definido anteriormente. Un ejemplo de "halotio" es el grupo F5S-.
El término "alquilsulfinilo" se refiere a alquil-S(O)-, en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Del mismo modo, el término "haloalquilsulfinilo" se refiere a haloalquil-S(O)-, en el que haloalquilo es como se ha definido anteriormente.
El término "alquilsulfonilo" se refiere a alquil-S(O)2-, en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Del mismo modo, el término "haloalquilsulfonilo" se refiere a haloalquil-S(O)2-, en el que haloalquilo es como se ha definido anteriormente.
El término alquilamino y dialquilamino se refieren a alquil-NH- y (alquilo)2N- en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Del mismo modo, los términos "haloalquilamino" se refiere a haloalquil-NH-, en el que haloalquilo es como se ha definido anteriormente.
Los términos "alquilcarbonilo", "alcoxicarbonilo", "alquilaminocarbonilo" y "dialquilaminocarbonilo" se refieren a grupos alquil-C(O)-, alcoxi-C(O)-, alquilamino-C(O)- y dialquilamino-C(O)-, en los que alquilo, alcoxi, alquilamino y dialquilamino son como se han definido anteriormente. Del mismo modo, los términos "haloalquilcarbonilo", "haloalcoxicarbonilo", "haloalquilaminocarbonilo" y "dihaloalquilaminocarbonilo" se refieren a los grupos haloalquilo-C(O)-, haloalcoxi-C(O)-, haloalquilamino-C(O)- y dihaloalquilamino-C(O)-, en los que haloalquilo, haloalcoxi, haloalquilamino y dihaloalquilamino son como se han definido anteriormente.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tienen un solo anillo o múltiples anillos condensados. En algunas realizaciones, los grupos arilo incluyen grupos arilo C6-C10. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fenilciclopropilo, bifenileno, fluoreno, antraceno, acenafteno, fenantreno e indanilo. Ejemplos de grupos arilo bicíclicos incluyen naftilo e indanilo. Los grupos arilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más restos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquiniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, halocicloalcoxi, halocicloalqueniloxi, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilo-sulfinilo, haloalquilsulfinilo, haloalquenilsulfinilo, haloalquinilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, haloalquilo-sulfonilo, haloalquenilsulfonilo, haloalquinilsulfonilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di(alquil)amino, di(alquenil)amino, di(alquinil)amino, o trialquilsililo.
El término "aralquilo" o “arilalquilo” se refiere a un grupo arilo que está unido al compuesto parental a través de un puente de alquileno dirradical, (-CH2-)n, donde n es 1 a 12 y donde "arilo" es como se define anteriormente.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monovalente de 1 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, que tiene uno o más heteroátomos de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo, preferiblemente de 1 a 4 heteroátomos, o de 1 a 3 heteroátomos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados, siempre que el punto de unión sea a través de un átomo de anillo heteroarilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo y benzotiofenilo. Los anillos heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más restos como se describe para arilo anteriormente.
"Heterociclilo", "heterocíclico" o "heterociclo" se refieren a grupos cíclicos completamente saturados o insaturados, por ejemplo, incluyendo un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros, un anillo monocíclico de 4 a 7 miembros y un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros de; sistemas de anillos bicíclicos de 7 a 12 miembros; tricíclicos de 10 a 15 miembros; o espirocíclicos de 6-12 miembros, que tienen uno o más heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno en el anillo, preferiblemente 1 a 4 o 1 a 3 heteroátomos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre opcionalmente se pueden oxidar y los heteroátomos de nitrógeno opcionalmente se pueden cuaternizar. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillos y puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más restos, tal como se describe para los grupos arilo anteriormente.
Los grupos heterocíclicos monocíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, triazolilo, triazinilo, y similares.
Los grupos heterocíclicos bicíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, indolilo, isoindolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benz[d]isoxazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, cinnolinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, ftalazinilo, 1,2,3-benzotriazinilo, 1,2,4-benzotriazinilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y similares.
Los grupos heterocíclicos tricíclicos de ejemplo incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo, y similares. Halógeno significa los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. La designación de "halo" (por ejemplo, tal como se ilustra en el término haloalquilo) se refiere a todos los grados de sustituciones desde una sola sustitución a una sustitución perhalo (por ejemplo, tal como se ilustra con metilo como clorometilo (-CH2O), diclorometilo (-CHCh), triclorometilo (-C03)).
Compuestos antihelmínticos de la invención
En un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto antihelmíntico de la fórmula se proporciona (IA-1).
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En un segundo aspecto de la invención, se proporciona un compuesto antihelmíntico de la fórmula se proporciona (IA-2).
Figure imgf000008_0002
Uno de Y y Z es benzotiazolilo o benzoxazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3 o haloalquiltio C1-C3; y el otro de Y y Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de CN, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3 o haloalquiltio C1-C3;
X1 es un enlace, -NH- o -NMe-;
X6 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o -NH-, que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo o haloalquilo; y
X8 es un enlace, -NH-, -NMe-, N(CH2)2NEt2, NCO2Et o NCO(CH2)2CO2H;
Tabla 1: Ejemplos de enlazadores
Figure imgf000009_0001
En una realización, el enlazador es L1.
En otra realización, el enlazador es L19, L20 o L21.
En otra realización preferida, X6 es -O-.
En ciertas realizaciones de la presente invención, el compuesto tiene la estructura de la fórmula (IA-1) o (IA-2) que se muestra a continuación:
Figure imgf000009_0002
en las que las variables Y, X1, Xe, Xs y Z son como se definieron anteriormente;
W es O o S;
R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo o carbociclilo;
n es 0, 1,2 o 3; y
el Anillo A o el Anillo B es uno de L19, L20 o L21 que se muestran en la Tabla 1.
En una realización de la fórmula (IA-1), W es O.
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Figure imgf000010_0002
En otra realización, uno de Y o Z es benzoxazolilo o benzotiazolilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más de cloro, fluoro, bromo, CF3, OCF3 o SCF3; y el otro de Y o Z es fenilo opcionalmente sustituido con ciano o CF3. En otra realización, X1 es -NH-.
En otra realización, X1 es un enlace.
En una realización, X8 es -NH-.
En otra realización, X8 es un enlace.
En otra realización de la fórmula (IA-1), X6 es -O-, -NH-, que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo o haloalquilo; -S-, -S(O)- o -S(O)2-.
En otra realización de la fórmula (IA-1), uno de Y y Z es fenilo, benzoxazolilo o benzotiazolilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de halógeno, ciano, alquilo Ci-C3, haloalquilo Ci-C3, alcoxi Ci-C3, haloalcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3 o haloalquiltio C1-C3.
En una realización, uno del Anillo A y B es uno de L19, L20 o L21 que se muestran en la Tabla 1 y el otro es transciclohexileno, L1 o L4;
X1 es un enlace;
W es O o S;
R 2 y R 3 son independientemente H, halógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3;
X6 es -O- o -NH-, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, hidroxialquilo C1-3, amino, alquilamino C1-3, dialquilamino C1-3, aminoalquilo C1-3, alquilo C1-3y haloalquilo C1-3;
Xa es un enlace; y
n es 0, 1,2 o 3.
En otra realización de la fórmula (IA-1), uno de Y o Z es benzoxazolilo o benzotiazolilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más de cloro, fluoro, bromo, CF3, OCF3 o SCF3; y el otro de Y o Z es fenilo opcionalmente sustituido con ciano o CF3;
El anillo A es uno de L19, L20 o L21;
El anillo B es trans-ciclohexileno;
W es O;
X6 es -O- o -NH-;
Xa es un enlace o -NH-;
R2 y R3 son H; y n es 1 o 2.
En otra realización de la fórmula (IA-1), uno de Y o Z es benzoxazolilo o benzotiazolilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más de cloro, fluoro, bromo, CF3, OCF3 o SCF3; y el otro de Y o Z es fenilo opcionalmente sustituido con ciano o CF3;
X1 es un enlace o -NH-;
El anillo A es trans-ciclohexileno;
El anillo B es uno de L19, L20 o L21;
W es O;
X6 es, -O-o -NH-;
X8 es un enlace o -NH-;
R2 y R3 son H; y n es 1 o 2.
En aún otra realización de la fórmula (IA-1), uno de Y o Z es benzoxazolilo o benzotiazolilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más de cloro, fluoro, bromo, CF3, OCF3 o SCF3; y el otro de Y o Z es fenilo opcionalmente sustituido con ciano o CF3;
X1 es un enlace o -NH-;
cada uno de los anillos A y B es independientemente uno de L1, L4, L19, L20 o L21;
W es O;
X6 es -O-o -NH-;
X8 es un enlace o -NH-;
R2 y R3 son H; y n es 1 o 2.
En otras realizaciones, la invención proporciona compuestos de la fórmula (IA-1) que se muestran en la Tabla 2 a continuación, en la que W es O; R2y R3 son H; n es 1 y las variables Y, X1, X6, X8, Z y el Anillo A y Anillo B se describen:
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La presente invención también proporciona compuestos de (IA-2) en la que al menos uno del Anillo A o el Anillo B es L19, L20 o L21.
En una realización de la fórmula (IA-2), W es O.
En otra realización de la fórmula (IA-2), el anillo A es uno de los enlazadores L1, L4, L19, L20 o L21. En otra realización, el Anillo A es uno de L1, L19, L20 o L21. En otra realización, el Anillo A es L1. En otra realización, el Anillo A es L19, L20 o L21.
En otra realización de la fórmula (IA-2), el anillo B es uno de los enlazadores L1, L4, L19, L20 o L21. En otra realización, el Anillo B es uno de L1, L19, L20 o L21. En otra realización, el anillo B es L1. En otra realización, el anillo B es L19, L20 o L21.
En otra realización, uno de Y o Z es benzoxazolilo o benzotiazolilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más de cloro, fluoro, bromo, CF3, OCF3 o SCF3; y el otro de Y o Z es fenilo opcionalmente sustituido con ciano o CF3. En otra realización de la fórmula (IA-2):
El anillo A es uno de los enlazadores L1, L4, L19, L20 o L21;
X1 es un enlace o -NH-;
W es O o S;
R2 y R3 son independientemente H, halógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3;
X8 es un enlace o -NH-; y n es 0, 1, 2 o 3.
En otra realización, Xg es -NH-. En aún otra realización de la fórmula (IA-2), R2 y R3 son H. En otra realización de la fórmula (IA-2), n es 1 ó 2. En aún otra realización de la fórmula (IA-2), X1 es un enlace; W es O, n es 1 o 2 y R2 y R3 son H.
En otras realizaciones, la presenta invención proporciona los compuestos de la fórmula (IA-2) en la Tabla 3 siguiente, en la que Y, X1, R2, R3, n, W, X8, Z y el anillo A y el anillo B:
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Tabla 3: Compuestos de la fórmula (IA-2).
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Se encontró que los compuestos de la invención mostraban una permeabilidad superior en comparación con los compuestos de la técnica anterior. Para un compuesto dosificado por vía oral, la permeabilidad de un compuesto a través de las células del epitelio a lo largo del tracto gastrointestinal es un factor limitante importante para la absorción oral y la disponibilidad sistémica del compuesto. Por lo tanto, la permeabilidad de un compuesto que actúa sistémicamente es una característica que puede afectar significativamente la eficacia de un compuesto contra parásitos internos y/o externos cuando se administra por vía oral o por vía tópica.
En una realización, los compuestos de la invención muestran sorprendentemente una permeabilidad mejorada en comparación con los compuestos de la técnica anterior que tienen solamente anillos monocíclicos en la posición correspondiente a Y y/o Z (por ejemplo, compuestos de los documentos WO 2009/077527 y EP 2468096). Se espera que la permeabilidad significativamente mayor de los compuestos de la invención dé lugar a una mayor eficacia in vivo contra los parásitos internos, tales como nematodos, y parásitos externos que consumen alimentos con sangre y/o residen en tejidos, tales como la mucosa gastrointestinal. Esto es porque el aumento de la permeabilidad a través del intestino de los mamíferos aumenta la cantidad de los compuestos activos presentes en la circulación de la sangre para la liberación y la captación en los sitios requeridos. Además, es probable que el aumento de la permeabilidad de los compuestos dé lugar a un aumento de la permeabilidad a través de la cutícula/exomembrana del nematodo. Además, un aumento de la permeabilidad de los compuestos activos puede dar lugar a un mejor paso transdérmico de los compuestos al torrente sanguíneo y/o tejidos después de la administración tópica.
En una realización, los compuestos de la invención muestran aproximadamente del 20% a aproximadamente el 30% de permeabilidad más alta que los compuestos de la técnica anterior. En otra realización, los compuestos de la invención muestran de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% o de aproximadamente 50% a aproximadamente 70% de permeabilidad más alta que los compuestos de la técnica anterior. En todavía otras realizaciones, los compuestos de la invención muestran de aproximadamente 60% a aproximadamente 100% de permeabilidad más alta. En aún otras realizaciones, los compuestos de la invención muestran de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% o de aproximadamente 30% a aproximadamente 75% de permeabilidad más alta en comparación con los compuestos de la técnica anterior. En aún otras realizaciones, los compuestos de la invención muestran de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% de permeabilidad más alta en comparación con los compuestos de la técnica anterior.
En otras realizaciones, los compuestos de la invención muestran de aproximadamente 50% a aproximadamente 500% de permeabilidad más alta que los compuestos de la técnica anterior. En otras realizaciones, los compuestos de la invención muestran de aproximadamente 100% a aproximadamente 500% de permeabilidad más alta que los compuestos de la técnica anterior. En aún otras realizaciones, los compuestos de la invención muestran de aproximadamente 200% a aproximadamente 400% de permeabilidad más alta. En otras realizaciones, los compuestos de la invención muestran. En otras realizaciones, los compuestos de la invención muestran de aproximadamente 100% a aproximadamente 300% de permeabilidad más alta o de aproximadamente 200% a aproximadamente 300% de permeabilidad más alta que los compuestos de la técnica anterior. En aún otras realizaciones, los compuestos de la invención presentan de aproximadamente 100% a aproximadamente 200% de permeabilidad más alta en comparación con los compuestos de la técnica anterior. En otras realizaciones, los compuestos de la invención muestran de aproximadamente 300% a aproximadamente 500% de permeabilidad más alta o de aproximadamente 400% a aproximadamente 500% de permeabilidad más alta en comparación con los compuestos de la técnica anterior.
Composiciones de la invención
En otro aspecto, la invención proporciona composiciones parasiticidas que comprenden al menos un compuesto antihelmíntico de fórmula (I) de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición de la invención también puede estar en una variedad de formas que incluyen, pero sin limitación, formulaciones orales, formulaciones inyectables, y formulaciones tópicas, dérmicas o subdérmicas. Las formulaciones están destinadas a ser administradas a un animal, que incluye, pero sin limitación, mamíferos, aves y peces. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero sin limitación, seres humanos, vacas, ovejas, cabras, Ilamas, alpacas, cerdos, caballos, burros, perros, gatos y otros mamíferos de ganado o domésticos. Los ejemplos de aves incluyen pavos, gallinas, avestruces y otras aves de ganado o domésticas.
La composición de la invención puede estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como cebos (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos No. 4.564.631), suplementos dietéticos, trociscos, pastillas, masticables, comprimidos, cápsulas duras o blandas, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones acuosas u oleosas, formulaciones por goteo oral, polvos o gránulos dispersables, premezclas, jarabes o elixires, formulaciones entéricas o pastas. Las composiciones destinadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes amargantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar.
Los comprimidos pueden contener el principio activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco, los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregración y absorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse mediante la técnica descrita en las patentes US No.
4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada. Las formulaciones para uso oral pueden ser cápsulas de gelatina dura, en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. Las cápsulas también pueden ser cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o disolventes miscibles, tales como propilenglicol, PEG y etanol, o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.
Las composiciones de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite-en-agua o agua-en­ aceite. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de sorbitán de polioxietileno. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, agentes amargantes, agentes aromatizantes, y/o conservantes.
En una realización de la formulación, la composición de la invención está en forma de una microemulsión. Las microemulsiones son adecuadas como vehículo portador líquido. Las microemulsiones son sistemas cuaternarios que comprenden una fase acuosa, una fase oleosa, un tensioactivo y un cotensioactivo. Son líquidos translúcidos e isotrópicos.
Las microemulsiones se componen de dispersiones estables de microgotas de la fase acuosa en la fase aceitosa o, por el contrario, de microgotas de la fase oleosa en la fase acuosa. El tamaño de estas microgotas es menor de 200 nm (1000 a 100.000 nm para emulsiones). La película interfacial está compuesta por una alternancia de moléculas activas de superficie (SA) y coactivas de superficie que, mediante la reducción de la tensión interfacial, permite que la microemulsión se forme espontáneamente.
En una realización de la fase oleosa, la fase oleosa puede estar formada de aceites minerales o vegetales, de glicéridos poliglicosilados insaturados o de triglicéridos, o, alternativamente, de mezclas de tales compuestos. En una realización de la fase oleosa, la fase oleosa comprende triglicéridos; en otra realización de la fase oleosa, los triglicéridos son triglicéridos de cadena media, por ejemplo triglicérido caprílico/cáprico C8-C10. En otra realización, la fase oleosa representará un intervalo de % v/v seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 2 a aproximadamente 15%; de aproximadamente 7 a aproximadamente 10%; y de aproximadamente 8 a aproximadamente 9% v/v de la microemulsión.
La fase acuosa incluye, por ejemplo, derivados de agua o glicol, tales como propilenglicol, éteres de glicol, polietilenglicoles o glicerol. En una realización de los derivados de glicol, el glicol se selecciona del grupo que consiste en propilenglicol, dietilenglicol monoetil éter, dipropilenglicol monoetil éter y mezclas de los mismos. Generalmente, la fase acuosa representará una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 4% v/v en la microemulsión.
Los tensioactivos para la microemulsión incluyen dietilenglicol monoetil éter, dipropilenglicol monometil éter, glicéridos C8-C10 poliglicolizados o poliglicerilo-6 dioleato. Además de estos tensioactivos, los cotensioactivos incluyen alcoholes de cadena corta, tales como etanol y propanol.
Algunos compuestos son comunes a los tres componentes mencionados anteriormente, es decir, fase acuosa, agente tensioactivo y cotensioactivo. Sin embargo, está dentro de la capacidad del técnico usar diferentes compuestos para cada componente de la misma formulación. En una realización para la cantidad de tensioactivo/cotensioactivo, la proporción de cotensioactivo con respecto a tensioactivo será de aproximadamente 1/7 a aproximadamente 1/2. En otra realización para la cantidad de cotensioactivo, habrá de aproximadamente 25 a aproximadamente 75% v/v de agente tensioactivo y de aproximadamente 10 a aproximadamente 55% v/v de cotensioactivo en la microemulsión.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo, agentes amargantes, y agentes aromatizantes, para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico, u otros conservantes conocidos.
Las suspensiones acuosas pueden contener el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de sorbitol de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán de polietileno. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo etil o /V-propil, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes y/o agentes amargantes, tales como los expuestos anteriormente. Los polvos dispersables y gránulos adecuados para preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, amargantes, aromatizantes y colorantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante, un agente o agentes aromatizantes y/o un agente o agentes colorantes.
En otra realización de la invención, la composición puede estar en forma de pasta. Los ejemplos de realizaciones en forma de pasta incluyen, pero sin limitación, los descritos en las patentes de Estados Unidos Nos. 6.787.342 y 7.001.889. Además de los compuestos antihelmínticos de la invención, la pasta también puede contener sílice de pirólisis; un modificador de viscosidad; un portador; opcionalmente, un absorbente; y, opcionalmente, un colorante, estabilizador, agente tensioactivo, o conservante.
El procedimiento para preparar una formulación de pasta comprende las etapas de:
(a) disolver o dispersar el compuesto antihelmíntico en el portador mediante mezcla;
(b) añadir la sílice de pirólisis al portador que contiene el compuesto antihelmíntico disuelto y mezclar hasta que la sílice se dispersa en el portador;
(c) permitir que el producto intermedio formado en (b) se estabilice durante un tiempo suficiente con el fin de permitir que el aire atrapado durante la etapa (b) se escape; y
(d) añadir el modificador de la viscosidad al intermedio con mezclado para producir una pasta uniforme.
Las etapas anteriores son ilustrativas, pero no limitantes. Por ejemplo, la etapa (a) puede ser la última etapa. En una realización de la formulación, la formulación es una pasta que contiene al menos un compuesto antihelmíntico de fórmula (I), sílice de pirólisis, un modificador de viscosidad, un absorbente, un colorante; y un portador hidrófilo que es triacetina, un monoglicérido, un diglicérido, o un triglicérido.
La pasta también puede incluir, pero sin limitación, un modificador de la viscosidad seleccionado del grupo que consiste en PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamina, trietanolamina, glicerol, propilenglicol, monooleato de sorbitán polioxietilenado (20) (polisorbato 80 o Tween 80), y polioxámeros (por ejemplo, Pluronic L 81); un absorbente seleccionado del grupo que consiste en carbonato de magnesio, carbonato de calcio, almidón, y celulosa y sus derivados; y un colorante seleccionado del grupo que consiste en óxido de hierro, dióxido de titanio, y laca de FD & C azul # 1 aluminio.
Las composiciones pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida que utiliza agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y una solución isotónica de cloruro sódico. También se pueden usar codisolventes, tales como etanol, también se pueden utilizar propilenglicol, glicerol formal o polietilenglicoles. Pueden utilizarse conservantes, tales como fenol o alcohol bencílico.
Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un medio disolvente o de suspensión. Para este propósito se puede utilizar cualquier aceite fijo blando, monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden usar ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables.
Las formulaciones tópica, dérmica y subdérmica pueden incluir emulsiones, cremas, pomadas, geles, pastas, polvos, champús, formulaciones para verter, formulaciones listas para su uso, soluciones y suspensiones spot-on (unción dorsal puntual), baños (“dips”) y aerosoles. La aplicación tópica de un compuesto de la invención o de una composición que incluye al menos un compuesto de la invención entre el agente o agentes activos en la misma, un una composición spot-on o para verter, puede permitir para el compuesto de la invención se absorba por la piel para lograr niveles sistémicos, distribuidos a través de las glándulas sebáceas o sobre la superficie de la piel logrando niveles por todo el pelaje. Cuando el compuesto se distribuye a través de las glándulas sebáceas, pueden actuar como un depósito, mediante lo cual puede haber un efecto de larga duración (hasta varios meses). Las formulaciones spot-on se aplican habitualmente en una región localizada que se refiere a un área diferente del animal completo. En una realización de una región localizada, la ubicación es entre los hombros. En otra realización de una región localizada es una tira, por ejemplo una tira de la cabeza a la cola del animal.
Las formulaciones para verter se describen en la patente de Estados Unidos No. 6.010.710. Las formulaciones para verter pueden ser ventajosamente oleosas, y generalmente comprenden un diluyente o vehículo y también un disolvente (por ejemplo, un disolvente orgánico) para el principio activo si este último no es soluble en el diluyente.
Entre los disolventes orgánicos que se pueden utilizar en la invención se incluyen, pero no se limitan a: citrato de acetiltributilo, ésteres de ácidos grasos, tales como el éster dimetílico, acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, butildiglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dipropilenglicol n-butil éter, etanol, isopropanol, metanol, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol monometil éter, monometilacetamida, dipropilenglicol monometil éter, polioxietilenglicoles líquidos, propilenglicol, 2-pirrolidona incluyendo N-metilpirrolidona, dietilenglicol monoetil éter, propilenglicol monometil éter, propilenglicol monoetiléter éter, etilenglicol, adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo (también conocido como Ce Ra PHYL 230), triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, carbonato de butileno, dimetilsulfóxido, amidas orgánicas que incluyen dimetilformamida y dimetilacetamida, y ftalato de dietilo, o una mezcla de al menos dos de estos disolventes.
En una realización de la invención, el portador farmacéutica o veterinariamente aceptable de la formulación comprende alcoholes C1-C10 o ésteres de los mismos (incluyendo acetatos, tales como acetato de etilo, acetato de butilo y similares), ácidos grasos saturados C10-C18 o ésteres de los mismos, ácidos grasos monoinsaturados C10-C18 o ésteres de los mismos, monoésteres o diésteres de diácidos alifáticos, monoésteres de glicerol (por ejemplo, monoglicéridos), diésteres de glicerol (por ejemplo diglicéridos), triésteres de glicerol (por ejemplo, triglicéridos, tales como triacetina), glicoles, glicol éteres, ésteres de glicol o carbonatos de glicol, polietilenglicoles de diversos grados (PEGs) o monoéteres, diéteres, monoésteres o diésteres de los mismos (por ejemplo, dietilenglicol monoetil éter), o mezclas de los mismos.
Como vehículo o diluyente, se pueden citar aceites vegetales, tales como, pero sin limitación, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de oliva, aceite de semilla de uva, aceite de girasol, aceite de coco, etc.; aceites minerales, tales como, pero sin limitación, vaselina, parafina, silicona, etc.; hidrocarburos alifáticos o cíclicos o, alternativamente, por ejemplo, triglicéridos de cadena media (tales como C8 a C12). En otra realización de la invención, se puede añadir un emoliente y/o agente de difusión y/o agente formador de películas. Una realización del emoliente y/o agente de difusión y/o agente formador de películas son aquellos agentes seleccionados del grupo que consiste en:
(a) polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencílico, 2-pirrolidonas,incluyendo, pero sin limitación, N-metilpirrolidona, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitán polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulosa de sodio, aceites de silicona, aceites de polidiorganosiloxano (tales como, aceites de polidimetilsiloxano (PDMS)), por ejemplo, aquellos que contienen funcionalidades silanol, o un aceite 45V2,
(b) tensioactivos aniónicos, tales como estearatos alcalinos, estearatos de sodio, potasio o amonio; estearato de calcio, estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo (por ejemplo, lauril sulfato de sodio y cetilsulfato de sodio); dodecilbencenosulfonato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio; ácidos grasos (por ejemplo, los derivados de aceite de coco),
(c) tensioactivos catiónicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de fórmula N+R'R"R'"R"" Y', en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados e Y- es un anión de un ácido fuerte, tal como los aniones haluro, sulfato y sulfonato; bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los tensioactivos catiónicos que se pueden utilizar,
(d) sales de amina de fórmula N+HR'R"R"', en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados; clorhidrato de octadecilamina es uno de los tensioactivos catiónicos que se pueden utilizar,
(e) agentes tensioactivos no iónicos, tales como ésteres de sorbitán, que están opcionalmente polioxietilenados (por ejemplo, polisorbato 80), éteres de alquilo polioxietilenados; alcoholes grasos polioxipropilado, tales como el polioxipropileW-estirol éter; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, ésteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno,
(f) agentes tensioactivos anfóteros, tales como los compuestos de betaína sustituidos con laurilo; o (g) una mezcla de al menos dos de estos agentes.
El disolvente se utilizará en proporción con la concentración del compuesto antihelmíntico de fórmula (I) y su solubilidad en este disolvente. Se trató de que el volumen fuera el más bajo posible. El vehículo compone la diferencia al 100%.
En una realización de la cantidad de emoliente, el emoliente se utiliza en una proporción de 0,1 a 50% y 0,25 a 5%, en volumen.
En otra realización de la invención, la composición puede estar en forma de solución lista para su uso como se describe en la patente de Estados Unidos No. 6.395.765. Además del compuesto antihelmíntico de la invención, la solución lista para su uso puede contener un inhibidor de la cristalización, un disolvente orgánico y un codisolvente orgánico.
En una realización de la cantidad de inhibidor de la cristalización, el inhibidor de la cristalización puede estar presente en una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 30% (p/v) en la composición. En otras realizaciones, el inhibidor de la cristalización puede estar presente en una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% (p/v) y de aproximadamente 5 a aproximadamente 15%. Los inhibidores aceptables son aquellos cuya adición a la formulación inhibe la formación de cristales cuando se aplica la formulación. En algunas realizaciones, las formulaciones pueden incluir compuestos que funcionan como inhibidores de la cristalización distintos de los enumerados en este documento. En estas realizaciones, la idoneidad de un inhibidor de la cristalización puede determinarse mediante una prueba en la que 0,3 ml de una solución que comprende 10% (p/v) de un compuesto antihelmíntico de la invención en el portador líquido y 10% del inhibidor son depositados sobre un portaobjetos de vidrio a 20°C y se deja reposar durante 24 horas. El portaobjetos se observa a continuación a simple vista. Los inhibidores aceptables son aquellos cuya adición proporciona algunos cristales (por ejemplo, menos de diez cristales) o ningún cristal.
En una realización, el disolvente orgánico tiene una constante dieléctrica de un intervalo seleccionado del grupo que consiste en entre aproximadamente 2 a aproximadamente 35, de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 o de aproximadamente 20 a aproximadamente 30. En otras realizaciones, el disolvente tendrá una constante dieléctrica de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20, o entre aproximadamente 2 y aproximadamente 10. El contenido de este disolvente orgánico en la composición global representa el complemento al 100% de la composición.
Tal como se describió anteriormente, el disolvente puede comprender una mezcla de disolventes que incluye una mezcla de un disolvente orgánico y un codisolvente orgánico. En una realización, el codisolvente orgánico tiene un punto de ebullición de menos de aproximadamente 300°C o menor que aproximadamente 250°C. En otras realizaciones, el codisolvente tiene un punto de ebullición por debajo de aproximadamente 200°C, o por debajo de aproximadamente 130°C. En otra realización adicional de la invención, el codisolvente orgánico tiene un punto de ebullición por debajo de aproximadamente 100°C, o por debajo de aproximadamente 80°C. En otras realizaciones, el codisolvente orgánico tendrá una constante dieléctrica de un intervalo seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 2 a aproximadamente 40, de aproximadamente 10 a aproximadamente 40, o típicamente de aproximadamente 20 a aproximadamente 30. En algunas realizaciones de la invención, este codisolvente puede estar presente en la composición en una proporción peso/peso de codisolvente orgánico/disolvente orgánico (p/p) de aproximadamente 1/15 a aproximadamente 1/2. En algunas realizaciones, el codisolvente es volátil a fin de actuar como promotor de secado, y es miscible con agua y/o con el disolvente orgánico.
La formulación también puede comprender un agente antioxidante destinado a inhibir la oxidación en el aire, estando este agente presente en una proporción seleccionada de un intervalo que consiste de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1% (p/v) y de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05%.
Los inhibidores de la cristalización que son útiles para la invención incluyen, pero sin limitación:
(a) polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, copolímeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona, polietilenglicoles de varios grados, alcohol bencílico, 2-pirrolidonas que incluyen, pero sin limitación, N.metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, manitol, glicerol, sorbitol o ésteres de sorbitán polioxietilenados; lecitina o carboximetilcelulosa de sodio; un disolvente, tal como se describe en el presente documento, que es capaz de inhibir la formación de cristales; derivados acrílicos, tales como acrilatos y metacrilatos y otros polímeros derivados de monómeros acrílicos, y otros;
(b) tensioactivos aniónicos, tales como estearatos alcalinos (por ejemplo, estearato de sodio, potasio o amonio); estearato de calcio o estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo, que incluyen, pero sin limitación, lauril sulfato de sodio y cetilsulfato de sodio; dodecilbencenosulfonato sódico o dioctil sulfosuccinato de sodio; o ácidos grasos (por ejemplo, aceite de coco);
(c) tensioactivos catiónicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de fórmula N+R'R"R'"R"" Y-, en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados idénticos o diferentes e Y- es un anión de un ácido fuerte, tal como los aniones haluro, sulfato y sulfonato; bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los tensioactivos catiónicos que se pueden utilizar,
(d) sales de amina de fórmula N+HR'R"R"', en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados idénticos o diferentes; clorhidrato de octadecilamina es uno de los tensioactivos catiónicos que se pueden utilizar,
(e) agentes tensioactivos no iónicos, tales como ésteres de sorbitán opcionalmente polioxietilenados, por ejemplo, polisorbato 80, o éteres de alquilo polioxietilenados; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, ésteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados, o copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno,
(f) agentes tensioactivos anfóteros, tales como los compuestos de betaína sustituidos con laurilo; o (g) una mezcla de al menos dos de los compuestos indicados en (a)-(f) anteriores.
En una realización del inhibidor de la cristalización, se utilizará un par de inhibidores de la cristalización. Tales pares incluyen, por ejemplo, la combinación de un agente formador de películas de tipo polimérico y de un agente activo de superficie. Estos agentes se seleccionarán entre los compuestos mencionados anteriormente como inhibidores de la cristalización.
En una realización de la agente formador de películas, los agentes son del tipo polimérico, que incluyen, pero sin limitación, los diversos grados de polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, y copolímeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona.
En una realización de los agentes activos de superficie, los agentes incluyen, pero sin limitación, los producidos a partir de tensioactivos no iónicos; en otra realización de los agentes activos de superficie, el agente es un éster de sorbitán polioxietilenado y en otra realización más del agente activo de superficie, los agentes incluyen los diversos grados de polisorbato, por ejemplo, polisorbato 80.
En otra realización de la invención, el agente formador de películas y el agente activo de superficie pueden incorporarse en cantidades similares o idénticas dentro del límite de las cantidades totales de inhibidor de la cristalización mencionadas en otros puntos.
El par así constituido asegura, de una manera destacada, los objetivos de la ausencia de cristalización en el recubrimiento y del mantenimiento de la apariencia estética de la piel humana o de la piel de animal, es decir sin tendencia a la adherencia o hacia un aspecto pegajoso, a pesar de la alta concentración de material activo.
En una realización de los agentes antioxidantes, los agentes son los convencionales en la técnica e incluyen, pero sin limitación, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, galato de propilo, tiosulfato de sodio o una mezcla de no más de dos de los mismos.
Los adyuvantes de formulación mencionados anteriormente son bien conocidos por el técnico en la materia y se pueden obtener comercialmente o por medio de técnicas conocidas. Estas composiciones concentradas se preparan generalmente mediante la simple mezcla de los constituyentes definidos anteriormente; ventajosamente, el punto de partida es mezclar el material activo en el disolvente principal y a continuación se agregan los otros ingredientes o adyuvantes.
El volumen aplicado no está restringido, siempre y cuando se muestre que la cantidad de sustancia administrada sea seguro y eficaz. Típicamente, el volumen aplicado depende del tamaño y el peso del animal, así como la concentración de activo, la extensión de la infestación por parásitos y el tipo de administración. En algunas realizaciones, el volumen aplicado puede ser del orden de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 5 ml o de aproximadamente 0,3 ml a aproximadamente 1 ml. En una realización para el volumen, el volumen está en el orden de aproximadamente 0,5 ml, para los gatos y del orden de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 3 ml para los perros, en función del peso del animal.
En otra realización de la invención, la aplicación de una formulación spot-on de acuerdo con la presente invención también puede proporcionar una eficacia de larga duración y de amplio espectro cuando se aplica la solución al mamífero o ave. Las formulaciones spot-on se proporcionan para la administración tópica de una solución concentrada, suspensión, microemulsión o emulsión para aplicación intermitente en un lugar localizado en el animal, por lo general entre los dos hombros (solución del tipo Spot-On).
Para formulaciones spot-on, el portador puede ser un vehículo portador líquido tal como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 6.426.333, que en una realización de la formulación spot-on comprende un disolvente y un codisolvente en el que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, butildiglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dipropilenglicol n-butil éter, propilenglicol monometil éter, propilenglicol monoetil éter, adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo (también conocido como CERAPHYL 230), triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, carbonato de butileno, dimetilsulfóxido, amidas orgánicas que incluyen dimetilformamida y dimetilacetamida, etanol, isopropanol, metanol, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol monometil éter, monometilacetamida, dipropilenglicol monometil éter, polioxietilenglicoles líquidos, propilenglicol, 2-pirrolidona incluyendo N-metilpirrolidona, dietilenglicol monoetil éter, etilenglicol, ftalato de dietilo, ésteres de ácidos grasos, tales como el éster dietílico o adipato de diisobutilo, y una mezcla de al menos dos de estos disolventes y el codisolvente se selecciona del grupo que consiste en etanol absoluto, isopropanol o metanol.
En una realización de la invención, el portador farmacéutica o veterinariamente aceptable de la formulación comprende alcoholes C1-C10 o ésteres de los mismos (incluyendo acetatos, tales como acetato de etilo, acetato de butilo y similares), ácidos grasos saturados C10-C18 o ésteres de los mismos, ácidos grasos monoinsaturados C10-C18 o ésteres de los mismos, monoésteres o diésteres de diácidos alifáticos, monoésteres de glicerol (por ejemplo, monoglicéridos), diésteres de glicerol (por ejemplo diglicéridos), triésteres de glicerol (por ejemplo, triglicéridos, tales como triacetina), glicoles, éteres de glicol, ésteres de glicol o carbonatos de glicol, polietilenglicoles de diversos grados (PEGs) o monoéteres, diéteres, monoésteres o diésteres de los mismos (por ejemplo, dietilenglicol monoetil éter) o mezclas de los mismos.
El vehículo portador líquido puede contener opcionalmente un inhibidor de la cristalización que incluye un tensioactivo aniónico, un tensioactivo catiónico, un tensioactivo no iónico, una sal de amina, un tensioactivo anfótero o polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, 2-pirrolidona incluyendo N metilpirrolidona (NMP), dimetilsulfóxido, polietilenglicoles, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitán polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulosa sódica, disolventes como se define en el presente documento que pueden inhibir la formación de cristales, y derivados acrílicos, tales como acrilatos o metacrilatos, así como otros polímeros derivados de monómeros acrílicos, o una mezcla de estos inhibidores de la cristalización.
Las formulaciones spot-on se pueden preparar disolviendo los principios activos en el vehículo farmacéutica o veterinariamente aceptable. Alternativamente, la formulación spot-on se puede preparar mediante la encapsulación del principio activo para dejar un residuo del agente terapéutico en la superficie del animal. Estas formulaciones variarán con respecto al peso del agente terapéutico en la combinación dependiendo de la especie de animal huésped a tratar, la gravedad y tipo de infección y el peso corporal del huésped.
Las formas de dosificación pueden contener de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g de un agente activo. En una realización de la forma de dosificación, la dosis es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un agente activo, típicamente de aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 800 mg, o aproximadamente 1.000 mg.
En una realización de la invención, el agente activo está presente en la formulación a una concentración de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 50% peso/volumen. En otras realizaciones, el agente activo puede estar presente en la formulación a una concentración de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 30%, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente 20% (p/v) o de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% (p/v). En otra realización de la invención, el agente activo está presente en la formulación como una concentración de aproximadamente 0,1 a 2% peso/volumen. En aún otra realización de la invención, el agente activo está presente en la formulación como una concentración de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 1,5% peso/volumen. En todavía otra realización de la invención, el agente activo está presente en la formulación como una concentración de aproximadamente 1% peso/volumen.
En una realización ventajosa particular de la invención, la dosis de los compuestos de la invención es de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg. En otras realizaciones, la dosis de los compuestos de la invención es de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 70 mg/kg, de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg o de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg. En otras realizaciones preferidas, la dosis es de 0,5 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de 0,5 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg o de 0,5 mg/kg a aproximadamente de 10 mg/kg. Más típicamente, en algunas realizaciones la dosis de los compuestos activos es de aproximadamente 0,1 mg/kg a 5 mg/kg, de 0,1 mg/kg a aproximadamente 3 mg/kg, o de aproximadamente 0,1 mg/kg a 1,5 mg/kg. En todavía otras realizaciones de la invención, la dosis puede ser tan baja como 0,1 mg/kg (0,02 mg/ml), aproximadamente 0,2 mg/kg (0,04 mg/ml), aproximadamente 0,3 mg/kg (0,06 mg/ml), alrededor de 0,4 mg/kg (0,08 mg/ml), aproximadamente 0,5 mg/kg (0,1 mg/ml), aproximadamente 0,6 mg/kg (0,12 mg/ml), aproximadamente 0,7 mg/kg (0,14 mg/ml), aproximadamente 0,8 8 mg/kg (0,16 mg/ml), aproximadamente 0,9 mg/kg (0,18 mg/ml), aproximadamente 1,0 mg/kg (0,2 mg/ml).
Otra realización de la presente invención está dirigida hacia una composición para usar en el tratamiento de una infestación o infección por endoparásitos en un animal, comprendiendo la composición una cantidad eficaz del compuesto de la invención en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
Por consiguiente, en otra realización la invención proporciona una composición para usar en tratar una infestación o infección por endoparásitos en un animal, comprendiendo la composición una cantidad eficaz de un compuesto antihelmíntico de la invención en combinación con una cantidad eficaz de activadores de los receptores de GABA de invertebrados, incluyendo una avermectina o milbemicina, al animal en necesidad de la misma. Las avermectinas que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina y selamectina. Los compuestos de milbemicinas que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, milbemectina, milbemicina D, moxidectina y nemadectina. También se incluyen los derivados 5-oxo y 5-oxima de dichas avermectinas y milbemicinas.
En una realización, los compuestos y composiciones de la invención pueden utilizarse para tratar una infección o infestación endoparasiticidamente de un endoparásito incluyendo, pero no limitado a, Anaplocephala (Anoplocephala), Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomum, Cylicocyclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus, Dipetalonema, Dipylidium, Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonchus, Metastrongylus, Moniezia, Necator, Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostumum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Schistosoma, Strongylus, Taenia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus, Triodontophorus, Uncinada, Wuchereria, y combinaciones de los mismos.
En una realización particularmente preferida de la invención, los compuestos y composiciones de la invención se usan para tratar o prevenir una infección por Dirofilaria immitis. En otra realización, los compuestos y composiciones de la invención se usan para tratar o prevenir una infección por Dirofilaria repens.
En otra realización de la invención, el helminto es Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia curticei, Nematodirus battus y combinaciones de los mismos.
Otra realización de la invención está dirigida a una composición para usar en tratar la infestación o infección por ectoparásitos en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de la invención en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la infección o infestación es causada por pulgas, garrapatas, ácaros, mosquitos, moscas, piojos, moscardas y combinaciones de los mismos.
En todavía otra realización, la invención proporciona una composición para usar en tratar una infestación o infección por ectoparásitos en un animal, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto antihelmíntico de la invención en combinación con una cantidad eficaz de un agente activo de avermectina o milbemicina al animal en necesidad del mismo.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden utilizar para proteger las plantas y cultivos. En otras realizaciones, los compuestos se pueden usar para tratar superficies y estructuras ambientales.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear como tales o en forma de sus preparaciones (formulaciones) como combinaciones con otras sustancias activas, tales como, por ejemplo, insecticidas, cebos, esterilizantes, acaricidas, nematicidas y con reguladores del crecimiento.
Los bactericidas incluyen, pero no se limitan a, bronopol, diclorofeno, nitrapirina, dimetilditiocarbamato de níquel, kasugamicina, octilinona, ácido furancarboxílico, oxitetraciclina, probenazol, estreptomicina, tecloftalam, sulfato de cobre y otras preparaciones de cobre.
Los insecticidas/acaricidas/nematicidas incluyen aquellos compuestos mencionados en las patentes US Nos.
7.420.062 y 7.001.903, publicación de patente US 2008/0234331, la literatura conocida por la persona experta en la técnica, y los compuestos clasificados por IRAC (Comité de Acción de Resistencia Insecticida). Los ejemplos de insecticidas/acaricidas/nematicidas incluyen, pero se limitan a, carbamatos; triazemato; organofosfatos; organoclorados de ciclodieno; fenilpirazoles; DDT; metoxicloro; piretroides; piretrinas; neonicotinoides; nicotina; bensultap; clorhidrato de cartap; análogos de nereistoxina; espinosinas; avermectinas y milbemicinas; análogos de la hormona juvenil; fenoxicarb; fenoxicarb; haluros de alquilo; cloropicrina; fluoruro de sulfurilo; criolita; pimetrozina; flonicamid; clofentezina; hexitiazox; etoxazol; Bacillus sphaericus; diafentiurón; miticidas orgánicos de estaño; propargita; tetradifón; clorfenapir; DNOC; benzoilureas; buprofezina; ciromazina; diacilhidrazinas; azadiractina; amitraz; hidrametilnon; acequinocilo; fluacripirim; acaricidas METI; rotenona; indoxacarb; metaflumizona; derivados del ácido tetrónico; fosfuro de aluminio; cianuro; fosfina; bifenazato; fluoroacetato; inhibidores de monooxigenasa dependiente de P450; inhibidores de esterasa; diamidas; benzoximato; quinometionato; dicofol; piridalil; bórax; tártaro emético; fumigantes, tales como bromuro de metilo; ditera; clandosan; sincocin.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular de diversas maneras, dependiendo de los parámetros biológicos y/o químico-físicos prevalentes. Los ejemplos de posibles formulaciones son: polvos humectables (WP), polvos solubles en agua (SP), concentrados solubles en agua, concentrados emulsionables (EC), emulsiones (EW), tales como emulsiones aceite-en-agua y agua-en-aceite, soluciones atomizables, concentrados en suspensión (SC), dispersiones sobre una base de aceite o agua, soluciones que son miscibles con aceite, suspensiones en cápsula (CS), polvos (DP), productos de recubrimiento de semillas, gránulos para la dispersión y aplicación en el suelo, gránulos (GR) en forma de microgránulos, gránulos de pulverización, gránulos recubiertos y gránulos de adsorción, gránulos dispersables en agua (WG), gránulos solubles en agua (SG), formulaciones ULV, microcápsulas y ceras. Las formas de estado sólido de los compuestos de la presente invención se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, Byrn et al, "Solid-State Chemistry of Drugs", segunda edición, SSCI Inc., (1999); Glusker et al., "Crystal Structure Analysis - A Primer", segunda edición, Oxford University Press, (1985). Las formulaciones mencionadas pueden prepararse de un modo por sí conocido, por ejemplo, mezclando los compuestos activos con al menos un disolvente o diluyente, emulsionante, dispersante y/o aglutinante o fijador, repelente de agua y opcionalmente uno o más de un desecante, estabilizador de UV, un colorante, un pigmento y otros auxiliares de procesamiento.
Estos tipos de formulación individuales son conocidos en principio y se describen, por ejemplo, en: Winnacker-Küchler, “Chemische Technologie” [Tecnología química], volumen 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4a edición 1986; Wade van Valkenburg, “Pesticide Formulations”, Marcel Dekker, N.Y., 1973; K. Martens, “Spray Drying Handbook”, 3a ed. 1979, G. Goodwin Ltd. London.
Los auxiliares de formulación necesarios tales como materiales inertes, tensioactivos, disolventes y otros aditivos también son conocidos y se describen, por ejemplo, en: Watkins, “Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers”, 2a ed., Darland Books, Caldwell N.J.; H.v. Olphen, “ Introduction to Clay Colloid Chemistry”, 2a ed., J. Wiley & Sons, N.Y.; C. Marsden, “Solvents Guide”, 2a ed., Interscience, N.Y. 1963; McCutcheon's “Detergents and Emulsifiers Annual”, MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley y Wood, “Encyclopedia of Surface Active Agents”, Chem. Publ. Co. Inc., N.Y. 1964; Schonfeldt, “Grenzflachenaktive Áthilenoxidaddukte” [Aductos de óxido de etileno tensioactivos], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; Winnacker-Küchler, “Chemische Technologie” [Tecnología química], volumen 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4a ed. 1986.
Los polvos humectables son preparaciones que son uniformemente dispersables en agua y que, además de los compuestos de fórmula (I), también comprenden tensioactivos iónicos y/o no iónicos (humectantes, dispersantes), por ejemplo, alquilfenoles polioxietilados, alcoholes grasos polioxietilados, aminas grasas polioxietiladas, étersulfatos de poliglicol de alcoholes grasos, alcanosulfonatos o alquilbencenosulfonatos, lignosulfonato de sodio, 2,2'-dinaftilmetano-6,6'-disulfonato de sodio, dibutilnaftalenosulfonato de sodio o cualquier oleoilmetiltaurinato de sodio, además de un diluyente o sustancia inerte. Para preparar los polvos humectables, los compuestos de fórmula (I) se muelen, por ejemplo, finamente en aparatos convencionales tales como molinos de martillos, molinos sopladores y molinos de chorro de aire y se mezclan con los auxiliares de formulación, tanto concomitantemente como después. Se preparan concentrados emulsionables, por ejemplo, disolviendo los compuestos de fórmula (I) en un disolvente orgánico, por ejemplo butanol, ciclohexanona, dimetilformamida, xileno o más compuestos aromáticos de mayor punto de ebullición o hidrocarburos o mezclas de estos, con adición de uno o más tensioactivos iónicos y/o no iónicos (emulsionantes). Los emulsionantes que pueden usarse son, por ejemplo: sales de calcio de ácidos alquilarilsulfónicos tales como dodecilbencenosulfonato de calcio o emulsionantes no iónicos tales como ésteres poliglicólicos de ácidos grasos, éteres alquilarilpoliglicólicos, éteres poliglicólicos de alcoholes grasos, condensados de óxido de propileno/óxido de etileno, poli(éteres de alquilo), ésteres de sorbitano tales como ésteres de ácidos grasos de sorbitano o ésteres de sorbitano polioxietilenados tales como ésteres de ácidos grasos de sorbitano polioxietilenados.
Se obtienen polvos moliendo la sustancia activa con sustancias sólidas finamente divididas, por ejemplo, talco o arcillas naturales tales como caolín, bentonita o pirofilita, o tierra de diatomeas.
Los concentrados en suspensión pueden basarse en agua o en aceite. Pueden prepararse, por ejemplo, por molienda en húmedo por medio de molinos de perlas comercialmente disponibles, si es apropiado, con adición de tensioactivos, como ya se ha mencionado anteriormente, por ejemplo, en el caso de los otros tipos de formulación. Pueden prepararse emulsiones, por ejemplo, emulsiones de aceite en agua (EW), por ejemplo, por medio de agitadores, molinos coloidales y/o mezclas estáticas usando disolventes orgánicos acuosos y, si es apropiado, tensioactivos, como ya se ha mencionado anteriormente, por ejemplo, en el caso de los otros tipos de formulación. Pueden prepararse gránulos tanto pulverizando los compuestos de la presente invención sobre material inerte granulado adsorbente como aplicando concentrados de sustancia activa sobre la superficie de vehículos tales como arena, caolinitas o de material inerte granulado, por medio de aglutinantes, por ejemplo poli(alcohol vinílico), poli(acrilato de sodio) o alternativamente aceites minerales. También pueden granularse sustancias activas adecuadas en el modo que es convencional para la producción de gránulos de fertilizante, si se desea en una mezcla con fertilizantes.
Se preparan gránulos dispersables en agua, como regla, por los procedimientos habituales tales como secado por pulverización, granulación en lecho fluidizado, granulación en disco, mezcla en mezcladoras de alta velocidad y extrusión sin material inerte sólido. Para preparar los gránulos en disco, lecho fluidizado, extrusora y pulverización véanse, por ejemplo, los procedimientos en “Spray-Drying Handbook” 3a ed. 1979, G. Goodwin Ltd., London; J.E. Browning, “Agglomeration”, Chemical and Engineering 1967, páginas 147 y siguientes; “Perry's Chemical Engineer's Handbook”, 5a ed., McGraw-Hill, New York 1973, pág. 8-57. En general, las preparaciones agroquímicas comprenden un intervalo seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 99% en peso y de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 95% en peso de compuestos de fórmula (I).
La concentración de compuestos de la presente invención en polvos humectables es, por ejemplo, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 90% en peso, estando el resto hasta el 100% en peso compuesto por componentes de formulación habituales. En el caso de concentrados emulsionables, la concentración de compuestos de la presente invención puede ascender a intervalos seleccionados del grupo que consiste en de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 90% y de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 80% en peso. Las formulaciones en forma de polvos normalmente se comprenden en el intervalo seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 30% en peso de compuestos de la presente invención y de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 20% en peso de compuestos de la presente invención. Para disoluciones pulverizables comprenden un intervalo seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 80% en peso de compuestos de la presente invención y de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 50% en peso de compuestos de la presente invención. En el caso de los gránulos dispersables en agua el contenido de compuestos de la presente invención depende en parte de si los compuestos de la presente invención están en forma líquida o sólida y de qué auxiliares de granulación, cargas y similares están siendo usados. Los gránulos dispersables en agua, por ejemplo, comprenden un intervalo seleccionado del grupo que consiste en entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 95% y entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 80% en peso.
Además, las formulaciones de compuestos de la presente invención mencionadas comprenden, si es apropiado, los adhesivos, humectantes, dispersantes, emulsionantes, penetrantes, conservantes, agentes anticongelantes, disolventes, cargas, vehículos, colorantes, antiespumantes, inhibidores de la evaporación, reguladores del pH y reguladores de la viscosidad que son convencionales en cada caso.
También se pueden añadir ingredientes farmacéutica o veterinariamente activos adicionales a las composiciones de la invención. En algunas realizaciones, los agentes activos adicionales pueden ser uno o más compuestos parasiticidas, incluyendo acaricidas, antihelmínticos, endectocidas e insecticidas. Los agentes antiparasitarios pueden incluir tanto agentes ectoparasiticidas como agentes endoparasiticidas.
Los agentes farmacéuticos adicionales que pueden incluirse en las composiciones de la invención con los compuestos antihelmínticos de la invención son bien conocidos en la técnica (ver por ejemplo Plumb' Veterinary Drug Handbook, quinta edición, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) o The Merck Veterinary Manual, 9a Edición, (enero de 2005)) e incluyen, pero no se limitan a acarbosa, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida sodio, ácido acético, ácido acetohidroxámico, acetilcisteína, acitretina, aciclovir, albendazol, sulfato de albuterol, alfentanilo HCl, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina HCl, sulfato de amikacina, ácido aminocaproico, hidrogenosulfato de aminopentamida, aminofilina/teofilina, amiodarona HCl, amitraz, amitriptilina HCl, besilato de amlodipina, cloruro de amonio, molibdenato de amonio, amoxicilina, amoxicilina, clavulanato de potasio, desoxicolato de anfotericina B, anfotericina B basada en lípidos, ampicilina, amprolio HCl, antiácidos (orales), antídoto, apomorfiona HCl, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparaginasa, aspirina, atenolol, atipamezol HCl, besilato de atracurio, atropina, auranofina, aurotioglucosa, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofeno, barbitúricos, benazeprilo HCl, betametasona, cloruro de betanecol, bisacodilo, subsalicilato de bismuto, sulfato de bleomicina, undecilenato de boldenona, bromuros, mesilato de bromocriptina, budenosida, buprenorfina HCl, buspirona HCl, busulfano, tartrato de butorfanol, cabergolina, calcitonina de salmón, calcitrol, sales de calcio, captoprilo, carbenicilina indanil sódica, carbimazol, carboplatino, carnitina, carprofeno, carvedilol, cefadroxilo, cefazolina sódica, cefixima, cefoperazona sodica, cefotaxima sódica, cefotetan disódico, cefoxitina sódica, cefpodoxima proxetilo, ceftazidima, ceftiofur sódico, ceftiofur HCl, ceftiaxona sódica, cefalexina, cefalosporinas, cefapirina, carbón (activado), clorambucilo, cloranfenicol, clordiazepóxido, clordiazepóxido /-bromuro de clidinio, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina HCl, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotropina coriónica (HCG), cromo, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatino, sales de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clembuterol HCl, clindamicina, clofazimina, clomipramina HCl, claonazepam, clonidina, cloprostenol sódico, clorazepato dipotásico, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codeína, colchicina, corticotropina (ACTH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproheptadina HCl, citarabina, dacarbazina, dactinomicina/actinomicina D, dalteparina sódica, danazol, dantroleno sódico, dapsona, decoquinato, mesilato de deferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopresina, pivalato de desoxicorticosterona, detomidina HCl, dexametasona, dexpantenol, dexrazoxano, dextrano, diazepam, diazóxido (oral), diclorfenamida, diclorvos, diclofenac sódico, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilestilbestrol (DES), difloxacina HCl, digoxina, dihidrotaquisterol (DHT), diltiazem HCl, dimenhidrinato, dimercaprol/BAL, sulfóxido de dimetilo, trometamina de dinoprost, difenilhidramina HCl, fosfato de disopiramida, dobutamina HCl, docusato/DSS, mesilato de dolasetron, domperidona, dopamina HCl, doramectina, doxapram HCl, doxepina HCl, doxorubicina HCl, doxiciclina, edetato de calcio disódico, EDTA cálcico, cloruro de edrofonio, enalaprilo/enalaprilato, enoxaparina sódica, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoetina/eritropoyetina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol HCl, cipionato de estradiol, ácido etacrínico/etacrinato sódico, etanol (alcohol), etidronato sódico, etodolac, etomidato, agentes de eutanasia con pentobarbital, famotidina, ácidos grasos (esenciales/omega), felbamato, fenbendazol, fentanilo, sulfato ferroso, filgrastim, finasterida, fipronilo, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenilo, flumetasona, meglumina de flunixin, fluorouracilo (5-FU), fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizol (4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, gemcitabina HCl, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagón, agentes de glucocorticoides, glucosamina/sulfato de condroitina, glutamina, gliburida, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorelina, griseofulvina, guaifenesina, halotano, hemoglobina glutamer-200 (Oxyglobin®), heparina, hetastarch, hialuronato sódico, hidrazalina HCl, hidroclorotiazida, bitartrato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiurea, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, dipropinato de imidocarb, impenem-cilastatina sódica, imipramina, lactato de inaminona, insulina, interferón alfa-2a (recombinante humano), yoduro (sodio/potasio), ipecac (jarabe), ipodato sódico, dextrano de hierro, isoflurano, isoproterenol HCl, isotretinoína, isoxsuprina HCl, itraconazol, ivermectina, caolín/pectina, ketamina HCl, ketoconazol, ketoprofeno, trometamina de ketorolac, lactulosa, leuprolida, levamisol, levetiracetam, levotiroxina sódica, lidocaína HCl, lincomicina HCl, liotironina sódica, lisinoprilo, lomustina (CCNU), lufenuron, lisina, magnesio, manitol, marbofloxacina, mecloretamina HCl, meclizina HCl, ácido meclofenámico, medetomidina HCl, triglicéridos de cadena media, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomina, la melatonina, meloxican, melfalan, meperidina HCl, mercaptopurina, meropenem, metformina HCl, metadona HCl, metazolamida, mandelato/hipurato de metenamina, metimazol, metionina, metocarbamol, metohexital sódico, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida HCl, metoprolol, metronidaxol, mexiletina HCl, mibolerlona, midazolam HCl, milbemicina oxima, aceite mineral, minociclina HCl, misoprostol, mitotano, mitoxantrona HCl, tartrato de morantel, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona HCl, decanoato de mandrolona, naproxeno, analgésicos de agonistas narcóticos (opiáceos), sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantoína, nitroglicerina, nitroprusiato sódico, nizatidina, novobiocina sódica, nistatina, acetato de octreotida, olsalazina sódica, omeprozol, ondansetron, antidiarréicos opiáceos, orbifloxacina, oxacilina sódica, oxazepam, oxfendazol, cloruro de oxibutinina, oximorfona HCl, oxitretraciclina, oxitocina, pamidronato disódico, pancreolipasa, bromuro de pancuronio, sulfato de paromomicina, parozetina HCl, pencilamina, penicilinas de información general, penicilina G, penicilina V potásica, pentazocina, pentobarbital sódico, pentosano polisulfato sódico, pentoxifilina, mesilato de pergolida, fenobarbital, fenoxibenzamina HCl, fenilbutazona, fenilefrina HCl, fenilpropanolamina HCl, fenitoína sódica, feromonas, fosfato parenteral, fitonadiona/vitamina K-1, pimobendan, piperazina, pirlimicina HCL, piroxicam, glicosaminoglicano polisulfatado, ponazuril, cloruro de potasio, cloruro de pralidoxima, praziquantel, prazosina HCl, prednisolona/prednisona, primidona, procainamida HCl, procarbazina HCl, proclorperazina, bromuro de propantelina, inyección de Propionibacterium acnes, propofol, propranolol HCl, sulfato de protamina, pseudoefedrina HCl, muciloide hidrófilo de psilio, pamoato de pirantel, bromuro de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina HCl, quinidina, ranitidina HCl, rifampicina, s-adenosil-metionina (SAMe), laxante salino/hiperosmótico, selamectina, selegilina HCl/1-deprenilo, sertralina HCl, sevelamer HCl, sevoflurano, silimarina/cardo mariano, bicarbonato sódico, poliestireno sulfonato sódico, estibogluconato sódico, sulfato sódico, tiosulfato sódico, somatotropina, sotalo1HCl, espectinomicina HCl, espironolactona, estanozolol, estreptocinasa, estreptozocina, succimero, cloruro de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanilo, sulfacloropiridazina sódica, sulfadiazina/trimetroprim, sulfametoxazol/trimetoprim, sulfadimentoxina, sulfadimetoxina/ormetoprim, sulfasalazina, taurina, tepoxalina, terbinaflina HCl, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina HCl, tiabendazol, tiacetarsamida sódica, tiamina HCl, tioguanina, tiopental sódico, tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilina disódica, tiletamina HC1HCl/zolazepam, tilmicosina, tiopronina, sulfato de tobramicina, tocainida HCl, tolazolina HCl, ácido telfenámico, topiramato, tramadol HCl, triamcinolona acetónido, trientina HCl, trilostano, tartrato de trimepraxina con prednisolona, tripelennamina HCl, tilosina, urdosiol, ácido valproico, vanadio, vancomicina HCl, vasopresina, bromuro de vecuronio, verapamilo HCl, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E/selenio, warfarina sódica, xilazina HCl, yohimbina HCl, zafirlukast, zidovudina (AZT), acetato de cinc/sulfato de cinc, zonisamida y mezclas de los mismos.
En una realización de la invención, se pueden combinar compuestos de arilpirazol, tales como fenilpirazoles, conocidos en la técnica con los compuestos antihelmínticos de la invención. Ejemplos de tales compuestos de arilpirazol incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las Patentes de Estados Unidos N° 6.001.384; 6.010.710; 6.083.519; 6.096.329; 6.174.540; 6.685.954 y 6.998.131. Un compuesto de arilpirazol particularmente preferido es fipronil.
En otra realización de la invención, se pueden añadir a las composiciones de la invención una o más lactonas macrocíclicas, que actúan como un acaricida, un agente antihelmíntico y un insecticida.
Las lactonas macrocíclicas incluyen, pero no se limitan a, avermectinas tales como abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina y ML-1.694.554 y milbemicinas tales como milbemectina, milbemicina D, moxidectina y nemadectina. Se incluyen los derivados de 5-oxo y 5-oxima de dichas avermectinas y milbemicinas. Ejemplos de combinaciones de pesticidas activos con lactonas macrocíclicas incluyen, pero no se limitan a, aquellas descritas en las patentes de Estados Unidos No.
6.426.333; 6.482.425; 6.962.713 y 6.998.131.
Los compuestos de lactonas macrocíclicas se conocen en la técnica y pueden obtenerse comercialmente o por técnicas de síntesis conocidas en la técnica. Se hace referencia a la bibliografía técnica y comercial ampliamente disponible. Para avermectinas, irvermectina y abamectina puede hacerse referencia, por ejemplo, al trabajo “Ivermectin and Abamectin”, 1989, por M.H. Fischer y H. Mrozik, William C. Campbell, publicado por Springer Verlag., o Albers-Schonberg et al. (1981), “Avermectins Structure Determinaron”, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216­ 4221. Para doramectina puede consultarse “Veterinary Parasitology”, vol. 49, n° 1, julio de 1993, 5-15. Para milbemicinas puede hacerse referencia, entre otros, a Davies H.G. et al., 1986, “Avermectins and Milbemycins”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, patente de Estados Unidos No. 4.134.973 y EP 0677054.
Las lactonas macrocíclicas son productos tanto naturales como derivados semi-sintéticos de las mismas. La estructura de las avermectinas y milbemicinas están estrechamente relacionadas, por ejemplo, compartiendo un anillo de lactona macrocíclico de 16 miembros complejo. Las avermectinas de producto natural se desvelan en la patente de Estados Unidos n° 4.310.519 a Albers-Schonberg et al., y los compuestos de 22,23-dihidroavermectina se desvelan en Chabala et al., patente de Estados Unidos n° 4.199.569. También se hace mención a Kitano, patente de Estados Unidos n° 4.468.390, Beuvry et al., patente de Estados Unidos n° 5.824.653, EP 0007812 A1, memoria descriptiva de patente de RU 1390336, documento EP 0002916, y la patente de Nueva Zelanda n° 237086, entre otras. Las milbemicinas que se producen naturalmente se describen en Aoki et al., patente de Estados Unidos n° 3.950.360, además de en las diversas referencias citadas en “The Merck Index” 12a ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). La latidectina se describe en “International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHo Drug Information, vol. 17, n° 4, pág. 263- 286 (2003). Los derivados semisintéticos de estas clases de compuestos son muy conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos n° 5.077.308, 4.859.657, 4.963.582, 4.855.317, 4.871.719, 4.874.749, 4.427.663, 4.310.519, 4.199.569, 5.055.596, 4.973.711,4.978.677, 4.920.148 y el documento EP 0667054.
En otra realización de la invención, las composiciones pueden incluir una clase de acaricidas o insecticidas conocidos como reguladores del crecimiento de insectos (IGR). Los compuestos que pertenecen a este grupo son bien conocidos para el experto y representan una amplia gama de diferentes clases químicas. Estos compuestos actúan todos interfiriendo con el desarrollo o crecimiento de las plagas de insectos. Los reguladores del crecimiento de insectos se describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nos. 3.748.356, 3.818.047, 4.225.598, 4.798.837, 4.751.225, EP 0 179022 o UK 2 140010, así como las patentes de Estados Unidos Nos. 6.096.329 y 6.685.954.
En una realización, el IGR que puede ser incluido en la composición es un compuesto que mimetiza la hormona juvenil. Los ejemplos de miméticos de la hormona juvenil incluyen azadiractina, diofenolan, fenoxicarb, hidropreno, kinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetrahidroazadiractina y 4-cloro-2-(2-cloro-2-metil-propil)-5-(6-yodo-3-piridilmetoxi)piridazin-3(2H)-ona. En una realización particularmente preferida, las composiciones de la invención comprenden metopreno o piriproxifeno.
En otra realización, las composiciones de la invención pueden incluir un compuesto IGR que es un inhibidor de la síntesis de quitina. Los inhibidores de la síntesis de quitina incluyen clorofluazuron, ciromazina, diflubenzurón, fluazurón, flucicloxurón, flufenoxurón, hexaflumoron, lufenurón, tebufenozida, teflubenzurón, triflumoron, novalurón, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenilurea, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilurea y 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)fenilurea.
En otra realización de la invención, también se pueden añadir a la composición de la invención insecticidas y acaricidas adulticidas. Éstos incluyen piretrinas (que incluyen cinerina I, cinerina II, jasmolina I, jasmolina II, piretrina I, piretrina II y mezclas de los mismos) y piretroides y carbamatos, que incluyen, pero no se limitan a, benomilo, carbanolato, carbaril, carbofuran, mettiocarb, metolcarb, promacil, propoxur, aldicarb, butocarboxim, oxamil, tiocarboxima y tiofanox.
En algunas realizaciones, las composiciones de la invención pueden incluir uno o más agentes antinematodos incluyendo, pero no limitado a, agentes activos en la clase de compuestos de bencimidazoles, imidazotiazoles, tetrahidropirimidinas, organofosfatos. En algunas realizaciones, pueden incluirse en las composiciones bencimidazoles que incluyen, pero no limitado a, tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, ciclobendazol, febantel, tiofanato y su análogo de o,o-dimetilo.
En otras realizaciones, las composiciones pueden incluir un compuesto de imidazotiazol incluyendo, pero no limitado a, tetramisol, levamisol y butamisol. En todavía otras realizaciones, las composiciones de la invención pueden incluir agentes activos de tetrahidropirimidina incluyendo, pero no limitado a, pirantel, oxantel, y morantel. Los agentes activos de organofosfato adecuados incluyen, pero no se limitan a, cumafos, triclorfón, haloxon, naftalofos y diclorvos, heptenofos, mevinfos, monocrotofos, TEPP y tetraclorvinfos.
En otras realizaciones, las composiciones pueden incluir los compuestos antinematodos de fenotiazina, piperazina como el compuesto neutro y en diversas formas de sal, dietilcarbamazina, fenoles, tales como disofenol, arsenicales, tales como arsenamida, etanolaminas, tales como befenio, closilato de tenio, y metiridina; colorantes de cianina, incluyendo cloruro de pirvinio, pamoato de pirvinio y yoduro de ditiazanina; isotiocianatos, que incluyen bitoscanato, suramina de sodio, ftalofina, y varios productos naturales, incluyendo, pero no limitado a, higromicina B, a-santonina y ácido kaínico.
En otras realizaciones, las composiciones de la invención pueden incluir agentes antitremátodos. Los agentes antitremátodos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los miracils tales como miracil D y mirasan; praziquantel, clonazepam y su derivado 3-metilo, oltipraz, lucantona, hicantona, oxamniquina, amoscanato, niridazol, nitroxinil, diversos compuestos de bisfenol conocidos en la técnica, incluyendo hexaclorofeno, bitionol, sulfóxido de bitionol y meniclofolan; diversos compuestos de salicilanilida, incluyendo tribromsalan, oxiclozanida, clioxanida, rafoxanida, brotianida, bromoxanida y closantel; triclabendazol, diamfenetida, clorsulón, hetolín y emetina.
Los compuestos anticéstodos también pueden usarse ventajosamente en las composiciones de la invención incluyendo, pero no limitados a, arecolina en diversas formas de sal, bunamidine, niclosamida, nitroscanato, paromomicina y paromomicina II.
En otras realizaciones, las composiciones de la invención pueden incluir otros agentes activos que son eficaces contra parásitos artrópodos. Los agentes activos adecuados incluyen, pero no se limitan a, bromocicleno, clordano, DDT, endosulfán, lindano, metoxicloro, toxafeno, bromofos, bromofos-etilo, carbofenotión, clorfenvinfos, clorpirifos, crotoxifos, citioato, diazinón, diclorentión, diemtoato, dioxatión, etión, famfur, fenitrotión, fentión, fospirato, yodofenfos, malatión, naled, fosalona, fosmet, foxim, pilpropetamfos, ronnel, stirofos, aletrina, cihalotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato, permetrina, fenotrina, piretrinas, resmetrina, benzoato de bencilo, disulfuro de carbono, crotamitón, diflubenzurón, difenilamina, disulfiram, tiocianato acetato de isobornilo, metropreno, monosulfiram, pirenonilbutóxido, rotenona, acetato de trifenilestaño, hidróxido de trifenilestaño, deet, ftalato de dimetilo, y los compuestos, 1,5a,6,9,9a,9b-hexahidro-4a(4H)-dibenzofurancarboxaldehído (MGK-11), 2-(2-etilhexil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H) diona (Mg K-264), dipropil-2,5-piridindicarboxilato (Mg K-326) y 2-(octiltio)etanol (MGK-874). En una realización particularmente preferida, la composición de la invención incluirá permetrina en combinación con los compuestos antihelmínticos de la invención.
Un agente antiparasitario que se puede combinar con el compuesto de la invención para formar una composición puede ser un péptido o proteína biológicamente activo, incluyendo, pero no limitado a, depsipéptidos, que actúan en la unión neuromuscular por estimulación de los receptores presinápticos que pertenecen a la familia de receptores de secretina que da lugar a la parálisis y la muerte de los parásitos. En una realización del depsipéptido, el depsipéptido es emodépsido (véase Willson et al, Parasitology, enero de 2003, 126 (Pt 1): 79-86). En otra realización, el depsipéptido cíclico es PF1022A (véase, por ejemplo, el documento US 5.116.815).
En otra realización de la presente invención, las composiciones pueden incluir un agente activo de espinosina producido por el actinomiceto del suelo Saccharopolyspora spinosa (ver, por ejemplo, Salgado V.L. y Sparks T.C., "The Spinosyns: Chemistry, Biochemistry, Mode of Action, and Resistance", en Comprehensive Molecular Insect Science, vol. 6, págs. 137-173, 2005) o un agente activo espinosoide semisintético. Las espinosinas suelen denominarse factores o componentes A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, 0, P, Q, R, S, T, U, V, W o Y, y cualquiera de estos componentes, o una combinación de los mismos, puede usarse en las composiciones de la presente invención. El compuesto de espinosina puede ser un sistema de anillo 5,6,5-tricílico, fusionado con una lactona macrocíclica de 12 miembros, un azúcar neutro (ramnosa) y un aminoazúcar (forosamina). Estos y otros compuestos naturales de espinosina, incluida la 21-butenil espinosina producida por Saccharopolyspora pagona, que puede usarse en las composiciones de la invención, pueden producirse mediante fermentación mediante técnicas convencionales conocidas en el sector. Otros compuestos de espinosina que pueden usarse en las composiciones de la invención se describen en las Patentes de Estados Unidos N° 5.496.931; 5,670,364; 5,591,606; 5,571,901; 5,202,242; 5,767,253; 5,840,861; 5,670,486; 5.631.155 y 6.001.981. Los compuestos de espinosina pueden incluir, pero no se limitan a, espinosina A, espinosina D, spinosad, spinetoram o combinaciones de los mismos. Spinosad es una combinación de espinosina A y espinosina D, y spinetoram es una combinación de 3'-etoxi-5,6-dihidro espinosina J y 3'-etoxi espinosina L.
En otra realización, las composiciones de la invención pueden comprender un agente activo de la clase de plaguicidas de los neonicotinoides. Los neonicotinoides se unen e inhiben los receptores de acetilcolina nicotínicos específicos de insectos. En una realización, el agente insecticida neonicotinoide que puede ser incluido en una composición de la invención es imidacloprid. El imidacloprid es un agente activo neonicotinoide bien conocido y es el ingrediente activo clave en los productos parasiticidas tópicos Advantage®, Advantage® II, K9 Advantix®, y K9 Advantix® II comercializados por Bayer Animal Health. Los agentes de esta clase se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos N° 4.742.060 o en el documento EP 0892060.
En otra realización, las composiciones de la invención pueden comprender nitenpiram, otro agente activo de la clase de plaguicidas de los neonicotinoides. Nitenpiram tiene la siguiente estructura química y es el ingrediente activo en el producto oral Capstar ™ Tablets comercializado por Novartis Animal Health.
En ciertas realizaciones, un agente insecticida que se puede combinar con las composiciones de la invención es una semicarbazona, tal como metaflumizona.
En otra realización de la invención, el ácido nodulispórico y sus derivados (una clase de agentes acaricidas, antihelmínticos, antiparasitarios e insecticidas conocidos) se pueden añadir a las composiciones de la invención. Estos compuestos se usan para tratar o prevenir infecciones en humanos y animales y se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos N° 5.399.582, 5.962.499, 6.221.894 y 6.399.786. Las composiciones pueden incluir uno o más de los derivados de ácido nodulispórico conocidos en la técnica, incluyendo todos los estereoisómeros, tales como los descritos en la literatura citada anteriormente.
En otra realización, los compuestos antihelmínticos de la clase de compuestos de amino acetonitrilo (AAD), tales como monepantel (ZOLVIX) y similares se pueden añadir a las composiciones de la invención. Estos compuestos se describen, por ejemplo, en el documento WO 2004/024704 y la patente de Estados Unidos No. 7.084.280; Sager et al, Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54.; Kaminsky et al., Nature vol. 452 13 de marzo de 2008, 176-181. Las composiciones de la invención también pueden incluir compuestos ariloazol-2-il cianoetilamino, tales como los descritos en la patente de Estados Unidos No. 8.088.801 de Soll et al., y derivados de tioamida de estos compuestos, tal como se describe en la patente de Estados Unidos N° 7.964.621.
Las composiciones de la invención también se pueden combinar con compuestos de parahercuamida y derivados de estos compuestos, incluyendo derquantel (ver Ostlind et al, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; y Ostlind et al, Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11,407-408). La familia de compuestos de parahercuamida son una clase conocida de compuestos que incluyen un núcleo de espirodioxepino indol con actividad contra ciertos parásitos (véase Tet Lett 1981,22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, y J. Antibiotics 1991,44, 492).
Además, la familia de compuestos de marcfortina estructuralmente relacionada, tales como marcfortinas A-C, también es conocida y se puede combinar con las formulaciones de la invención (véase J. Chem Soc-Chem Comm 1980, 601 y Tet Lett.. 1981, 22, 1977). Otras referencias a los derivados de parahercuamida se pueden encontrar, por ejemplo, en el documento WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, patente de Estados Unidos 5.703.078 y patente de Estados Unidos 5.750.695.
En otra realización particularmente preferida, las composiciones de la invención pueden incluir ventajosamente uno o más compuestos de la clase de isoxazolina de compuestos. Estos agentes activos se describen en los documentos WO 2007/079162, WO 2007/075459 y US 2009/0133319, WO 2007/070606 y US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, US 7.662.972, WO 2008/122375, WO 2010/003877, WO 2010/003923, WO 2009/025983, WO 2008/150393, WO 2008/154528, WO 2009/045999, WO 2009/051956, WO 2009/126668, WO 2009/0259832, WO 2008/109760, US 2009/0156643, US 2010/0144797, US 2010/0137612, US 2011/009438 y WO 2011/075591.
Cuando proceda, el agente antihelmíntico, parasiticida e insecticida también puede seleccionarse del grupo de compuestos descritos anteriormente como adecuados para el uso de agroquímico.
En general, el agente activo adicional se incluye en una dosis de entre aproximadamente 0,1 |ig y aproximadamente 500 mg. En algunas realizaciones, el agente activo adicional puede estar presente en una dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg. En otras realizaciones, el agente activo adicional puede estar presente en una dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg. En otra realización de la invención, el agente activo adicional se incluye en una dosis de aproximadamente 1 |ig a aproximadamente 10 mg.
En otra realización de la invención, el agente activo adicional se incluye en una dosis de aproximadamente 5 |ig/kg a aproximadamente 50 mg/kg. En otras realizaciones, el agente activo adicional se puede incluir en una dosis de aproximadamente 5 |ig/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 5 |ig/kg a aproximadamente 20 mg/kg o de aproximadamente 5 |ig/kg a aproximadamente 10 mg/kg. En todavía otras realizaciones, el agente activo adicional se puede incluir en una dosis de aproximadamente 10 |ig/kg a aproximadamente 1 mg/kg o de aproximadamente 50 |ig/kg a aproximadamente 500 g/kg de peso del animal. En aún otra realización de la invención, el agente activo adicional se incluye en una dosis entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg de peso del animal. En todavía otra realización de la invención, el agente activo adicional se incluye en una dosis entre aproximadamente 0,5 mg/kg y 50 mg/kg.
Las proporciones, en peso, del compuesto ariloazol-2-il-cianoetilamino y el agente activo adicional son, por ejemplo entre aproximadamente 5/1 y aproximadamente 10.000/1. Sin embargo, un experto en la técnica sería capaz de seleccionar la proporción apropiada de compuesto ariloazol-2-il-cianoetilamino y el agente activo adicional para el huésped pretendido y el uso del mismo.
Procesos de Preparación
Otro aspecto de la presente invención es el proceso de elaboración de los nuevos compuestos antihelmínticos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los procesos descritos en este documento o mediante la aplicación o adaptación de procedimientos conocidos (es decir, procedimientos usados hasta ahora o descritos en la bibliografía química). Por ejemplo, en algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante procedimientos descritos en los documentos WO 2009/077527 A1, WO 2010/115688 A1, WO 2010/146083 A1 y EP 2 468 096 A1, o por adaptación de los procedimientos descritos en estas publicaciones.
Lista de abreviaturas:
AIBN azobisisobutironitrilo
BINAP 2,2'-bis (difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
BSA albúmina de suero bovino
BOC terc-butoxicarbonilo
dba dibencilidinoacetona
CDI 1,1-carbonildiimidazol
CI ionización química
DEGMME dietilenglicol monometil éter
DIAD diisopropilazodicarboxilato
DIEA diisopropiletilamina
DMF N, N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DPPA difenilfosforil azida
EDAC ■ HCl clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida
ES electronebulización
EtOAc acetato de etilo
HATU hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo [4,5 b] piridinio-3-óxido
HBSS solución salina equilibrada de Hank
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
NBS N-bromosuccinimda
NMM N-metilmorfolina
POM polioximetileno (polímero de formaldehído)
TBAF fluoruro de terc-butil amonio
TBHP peróxido de terc-butil hidrógeno
TFA ácido trifluoroacético
TFAA anhídrido de ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
Figure imgf000033_0001
A una solución de 4-[[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,41 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y, a continuación, se concentró al vacío. El material en bruto se diluyó con 100 ml de EtOAc y se lavó con bicarbonato de sodio (solución acuosa saturada) y, a continuación, con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Los sólidos en bruto se recristalizaron en EtOAc/PE para producir N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-amina como un polvo amarillo (93,1 mg, 85% de rendimiento); (ES, m/z): [M+H]+ 270,1; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 87,69 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1 H), 3,42 (m, 1 H), 2,94 (m, 2 H), 2,53 (m, 2 H), 1,82 (d, J = 10,2 Hz, 2 H), 1,27 (m, 2 H).
Ejemplo de referencia 3
Etapa 1: Formación de 4-(4-hidroxi-1-piperidil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo.
Figure imgf000033_0002
A una solución de 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonitrilo (190 mg, 1 mmol, 1 eq) en DMF anhidro (5 ml) se añadió carbonato de potasio (276 mg, 2 mmol, 2 eq). Se disolvió 4-(4-hidroxi-1-piperidil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo (102 mg, 1 mmol, 1 eq) en DMF (5 ml) y se añadió a la solución existente. La reacción se calentó a 80 °C en un bloque de aluminio durante 18 horas. La mezcla se diluyó con 25 ml de H2O y se extrajo con 2 x 25 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron, a continuación, con solución acuosa saturada de LiCl (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un residuo, que se aplicó en una columna de gel de sílice y se eluyó con Heptanos - EtOAc para producir 4-(4-hidroxi-1-piperidil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo como un sólido blanco (200 mg, 74%).
Figure imgf000034_0001
Se enfrió una solución de 4-(4-hidroxi-1-piperidil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo (200 mg, 0,74 mmol, 1 eq) en THF (10 ml) a 0 °C en un baño de hielo. Se añadió hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (90 mg, 2,2 mmol, 3 eq) y la suspensión se agitó durante 15 minutos. Se añadió gota a gota bromoacetato de terc-butilo (293 mg, 1,5 mmol, 2 eq) durante 5 minutos y la solución resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la solución se enfrió a 0 ° C y después se inactivó cuidadosamente con 25 ml de H2O. La mezcla acuosa se extrajo con 2 x 25 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron, a continuación, con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un residuo, que se aplicó en una columna de gel de sílice y se eluyó con heptanos-EtOAc para producir 2-[[1-[4-ciano-3 -(trifluorometil)fenil]-4-piperidil]oxi] acetato de terc-butilo como un sólido ceroso blanco (100 mg, 35%).
Etapa 3. Formación de ácido 2-[[1-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidil]oxi]acético.
Figure imgf000034_0002
A una solución de 2-[[1-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidil]oxi]acetato de terc-butilo (100 mg, 0,26 mmol, 1 eq) en DCM (5 ml) se añadió TFA (5 ml). La solución resultante se agitó durante 2 horas, a continuación, se concentró al vacío hasta un aceite. El aceite se diluyó dos veces en 25 ml de DCM y se concentró al vacío para eliminar cualquier TFA residual. El aceite viscoso se utilizó tal cual en la siguiente reacción, suponiendo una conversión del 100%.
Etapa 4. Formación de 4-[4-[2-oxo-2-[4-[5-(trifluorometM)-1,3-benzotiazol-2-M]piperazm-1-M]etoxi]-1-piperidM]-2-(trifluorometil)benzonitrilo (Compuesto n° 3).
Figure imgf000034_0003
A una solución de ácido 2-[[1-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidil]oxi]acético (85 mg, 0,26 mmol, 1 eq) en DMF (5 ml) se añadieron EDAC • HCl (75 mg, 0,39 mmol, 1,5 eq), HoBt (60 mg, 0,39 mmol, 1,5 eq) y 4-metilmorfolina (0,14 ml, 1,3 mmol, 5 eq). La solución resultante se agitó durante 10 minutos, a continuación, se añadió 2-piperazin-1-il-5-trifluorometil-benzotiazol (75 mg, 0,26 mmol, 1 eq). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con solución acuosa saturada de LiCl (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y, a continuación, se concentró al vacío para dar un residuo en bruto. El producto en bruto se aplicó en una columna de gel de sílice y se eluyó con heptanos - EtOAc para producir un material que se purificó adicionalmente mediante cromatografía de fase inversa con H2O - MeOH para producir 4-[4-[2-oxo-2-[4-[5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]piperazin-1-il]etoxi]-1-piperidil]-2-(trifluorometil)benzonitrilo como un sólido blanco (15,5 mg, 9,9%). (ES, m/z): [M+H]+ 598; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,68-1,86 (m, 2 H), 1,93 -2,17 (m, 2 H), 3,12 -3,36 (m, 2 H), 3,50 -3,95 (m, 11 H), 4,29 (s, 2 H), 6,96 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) ), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H).
Ejemplo 14: Preparación de 4-[4-[2-oxo-2-[3-[[5-(trifluorometM)-1,3-benzotiazol-2-M]ammo]azetidm-1-N]etoxi]-1-piperidil]-2-(trifluorometil)benzonitrilo (compuesto n° 4).
Figure imgf000035_0001
El 2-clorobenzotiazol (690 mg, 2,90 mmol) se combinó con 1-Boc-azetidina (500 mg, 2,90 mmol, 1 eq.) y carbonato de potasio (802 mg, 5,85 mmol, 2 eq.) en 11 ml de DMF y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El contenido de la reacción en bruto se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, una solución acuosa saturada de LiCl y, a continuación, con salmuera antes de secar sobre sulfato de sodio. A continuación, el material en bruto se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Heptanos) para producir 285 mg (26%) de 3-[[5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]amino]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo.
Etapa 2. Formación de N-(azetidin-3-il)-5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-amina.
Figure imgf000035_0002
Se añadió cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (3,4 ml) a una solución agitada de la N-Boc azetidina (127 mg, 0,34 mmol) en 3,4 ml de 1,4-dioxano. Después de 1 hora, se concentró por evaporación rotatoria para proporcionar 148 mg de la N-(azetidin-3-il)-5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-amina en bruto como un sólido blanco.
Etapa 3. Formación de 4-[4-[2-oxo-2-[3-[[5-(trifluorometM)-1,3-benzotiazol-2-M]ammo]azetidm-1-N]etoxi]-1-piperidil]-2-(trifluorometil)benzonitrilo (compuesto n° 4).
Figure imgf000035_0003
Se añadió diisopropiletilamina (110 |il, 0,6 mmol) a una solución agitada de la azetidina (74 mg, 0,24 mmol), el ácido carboxílico (77 mg, 0,24 mmol), y HATU (91 mg, 0,24 mmol) en 1 ml de DMF. Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el contenido de la reacción en bruto se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, una solución acuosa saturada de LiCl y, a continuación, con salmuera antes de secar sobre sulfato de sodio. El material en bruto se concentró, a continuación, por evaporación rotatoria y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Heptanos) para producir 67 mg de 4-[4-[2-oxo-2-[3-[[5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]amino]azetidin-1-il] etoxi]-1-piperidil]-2-(trifluorometil)benzonitrilo como un sólido amarillo pálido (48%). %). (ES, m/z): [M+H]+ 584; 1RMN H (400 MHz, (DMSO-d6) 5: 8,97 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,23 (dd, 8,9, J = 2,5 Hz, 1 H), 4,62-4,68 (m, 1 H), 4,56-4,61 (m, 1H), 4,22-4,31 (m, 1H), 4,14 (dd, 9,1, J = 4,8 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 10,2, 4,7 Hz, 1H), 3,70-3,79 (m, 2 H), 3,63 (tt, J = 7,8, 3,8 Hz, 1 H), 3,22-3,30 (m, 2 H), 1,90 (ancho s, 2 H), 1,46-1,59 (m, 2 H).
Ejemplo 15: Preparación de 4-[3-[2-oxo-2-[4-[5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]piperazm-1-il]etoxi]azetidm-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo (compuesto n° 6).
Figure imgf000036_0001
Se añadió diisopropiletilamina (300 pl, 1,67 mmol) a una solución agitada del ácido carboxílico (201 mg, 0,67 mmol), la piperazina (217 mg, 0,67 mmol) y HATU (254 mg, 0,67 mmol) en 3 ml de DMF. Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el contenido de la reacción en bruto se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, una solución acuosa saturada de LiCl y, a continuación, con salmuera antes de secar sobre sulfato de sodio. A continuación, el material en bruto se concentró mediante evaporación rotatoria sobre Celite y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Heptanos) para proporcionar 127 mg de 4-[3-[2-oxo-2-[4-[5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il] piperazin-1-il]etoxi]azetidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo como un sólido blanco (32 %). (ES, m/z):
[M+H]+ 570; 1RMN H (400 MHz, (DMSO-d6) 5: 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1 H), 4,52-4,59 (m, 1 H), 4,32 (s, 2 H), 4,26 (dd, J = 8,9, 6,7 Hz, 2 H), 3,95 (dd, J = 10,0, 3,9 Hz, 2 H), 3,54-3,70 (m, 8 H).
Ejemplos de actividad biológica
PROCEDIMIENTO A: Procedimiento de cribado para ensayar la actividad de los compuestos contra Haemonchus contortus.
Se añadieron veinte larvas L1 Haemonchus contortus a los pocillos de una placa de microtitulación que contiene un medio nutriente y el compuesto de ensayo en DMSO. Se realizó un análisis a los 4 días para determinar el grado de desarrollo de las larvas. Las larvas expuestas a DMSO solo sirvieron como controles. Los compuestos 6, 12, 48, 49 y 50 proporcionaron una inhibición de la motilidad de al menos el 90% a una concentración de ensayo de menos de o igual < 1 pM cuando se evaluó en el punto de tiempo de 4 días.
Procediiento de referencia B: Procedimiento de cribado para probar la actividad de los compuestos contra microfilarias de Dirofilaria immitis.
Se añadieron microfilarias de Dirofilaria immitis a los pocillos de una placa de microtitulación que contiene tampón y los compuestos de ensayo en DMSO. La evaluación se llevó a cabo a las 24 horas para determinar la supervivencia de las microfilarias.Las microfilarias expuestas a DMSO solo sirvieron como controles para determinar la supervivencia de las microfilarias. Las microfilarias expuestas a DMSO solo sirvieron como controles. Se encontró que el compuesto de referencia 43 tenía valores de eC50 inferiores a 5 pM y los compuestos de referencia 44 y 47 arrojaron valores de EC50 inferiores a 0,01 ppm.
Procedimiento de referencia C: Permeabilidad de los compuestos.
La permeabilidad de un compuesto a través de las células del epitelio a lo largo del tracto gastrointestinal es un factor limitante importante para la absorción oral y la disponibilidad sistémica del compuesto. Se emplea un modelo in vitro utilizando células Caco-2/TC7 para evaluar las características de permeabilidad de nuevas entidades químicas (NCE). Para los compuestos administrados por vía oral, la absorción depende de la permeabilidad intrínseca a través del epitelio intestinal y si el agente activo es un sustrato o inhibidor de la captación o flujo de salida de los transportadores.
Se realizaron los estudios de permeabilidad en condiciones estándar en la dirección apical a basolateral (A ^ B) dirección con un gradiente de pH y un gradiente de BSA (medio apical estándar (BSA al 0,5% a pH 6,5)/medio basal estándar (BSA al 5% a pH 7,4)); condiciones que reflejan más estrechamente las condiciones en la situación in vivo. Las muestras fueron desproteinizadas mediante la adición de 400 pl de acetonitrilo a 200 pl de muestra, seguido de una centrifugación de 20 minutos a 1730 g. Solubilización del compuesto: se prepararon soluciones de compuesto a concentraciones finales de 20 pM siguiendo diluciones de las soluciones madre (a partir de 10 mM en DMSO) en HBSS. La concentración final de DMSO se ajustó a 1%. Condiciones analíticas: los sobrenadantes recuperados después de la centrifugación se analizaron por LC/MS/MS utilizando una columna de fase inversa y las fases móviles suministradas a 0,3 ml/minuto en un gradiente: agua (A) y acetonitrilo (B) (cada uno con ácido fórmico al 0,1%).
La permeabilidad de compuestos estándar en el modelo in vitro CACO-2/TC7 para la permeabilidad se muestra en la Tabla 7. Cada experimento (n) representa la media de 3 filtros por experimento.
Tabla 7. Permeabilidad medida en el modelo CACO-2/TC7
Figure imgf000037_0001
En relación con el compuesto CC-1 de la técnica anterior (descrito en el documento WO2009/077527), los compuestos de referencia 15 y 43 eran un 200-300% más permeables y los compuestos de referencia 44, 45 y 46 un 300% más permeables en el modelo de células intestinales.
Habiendo así descrito en detalle las realizaciones preferidas de la presente invención, debe entenderse que la invención definida por los párrafos anteriores no se limita a los detalles particulares establecidos en la descripción anterior, ya que son posibles muchas variaciones evidentes de los mismos, sin apartarse del alcance de la presente invención.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto antihelmíntico de fórmula (IA-1):
Figure imgf000038_0001
en la que
uno de Y y Z es benzotiazolilo o benzoxazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo Ci-C3, haloalcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3 o haloalquiltio C1-C3; y el otro de Y y Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de CN, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3 o haloalquiltio C1-C3;
X1 es un enlace, -NH- o -NMe-;
X6 es -O-, -NH- que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo o haloalquilo; -S-, -S(O)- o -S(O)2-;
X8 es un enlace, -NH-, -NMe-, >N(CH2)2NEt2, >NCO2Et o >NCO(CH)2CO2H;
uno del Anillo A y el Anillo B es L19, L20 o L21:
Figure imgf000038_0002
W es O o S;
R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo o carbociclilo; y
n es 0, 1,2 o 3.
2. Compuesto antihelmíntico de la fórmula (IA-2):
Figure imgf000038_0003
en la que
uno de Y y Z es benzotiazolilo o benzoxazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo Ci-C3, haloalcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3 o haloalquiltio C1-C3; y el otro de Y y Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de CN, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3 o haloalquiltio C1-C3;
X1 es un enlace, -NH- o -NMe-;
X8 es un enlace, -NMe-, >N(CH2)2NEt2, >NCO2Et o >NCO(CH2)2CO2H;
uno del Anillo A y el Anillo B es L19, L20 o L21:
Figure imgf000039_0001
W es O o S;
R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo o carbociclilo; y
n es 0, 1,2 o 3.
3. Compuesto antihelmíntico de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que uno de Y y Z es benzotiazolilo o benzoxazolilo sustituido con uno o más de CF3, OCF3, SCF3; y el otro de Y y Z es fenilo sustituido con halógeno, CN o CF3.
4. Compuesto antihelmíntico de la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula (IA-1) se selecciona entre los siguientes, donde W es O, R2 y R3 son H, n es 1 y B representa un enlace:
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
5. Compuesto antihelmíntico de la reivindicación 2, en el que el compuesto de la fórmula (IA-2) se selecciona entre los siguientes, donde B representa un enlace:
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
6. Composición para usar en el tratamiento y prevención de una infección o infestación parasitaria en un animal, que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto antihelmíntico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
7. Composición para usar, según la reivindicación 6, en la que la composición comprende un agente activo parasiticida adicional.
8. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para usar en el tratamiento o prevención de una infestación o infección parasitaria en un animal.
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