MXPA02004271A

MXPA02004271A - Arilalcano, arilalqueno y aril- azaalcano, medicamentos que contienen estos compuestos y metodo para su obtencion.

Info

Publication number: MXPA02004271A
Application number: MXPA02004271A
Authority: MX
Inventors: Eberlein Wolfgang
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1999-10-29
Filing date: 2000-10-24
Publication date: 2002-10-31
Also published as: US20070208036A1; CA2387613A1; DE19952146A1; AU1515301A; EP1228060A1; JP2003513088A; WO2001032649A1; US7230001B1

Abstract

La invencion se refiere a los compuestos de formula general R-Z1-Z2-Z3-R1, donde R, R1 y Z1-Z3 estan definidas como en la reivindicacion 1, sus tautomeros, diastereomeros, enantiomeros, mezclas y sales de los mismos, especialmente sus sales fisiologicamente compatibles preparadas con acidos organicos o inorganicos y bases, que presentan propiedades farmacologicas valiosas, especialmente propiedades antagonisticas de CGRP. La invencion tambien se refiere a medicamentos que contienen los compuestos anteriormente mencionados, al uso de los mismos, y al metodo para su obtencion.

Description

',' .

ARILALCANO, ARILALQUENO Y ARIL - AZAALCANO, MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS Y MÉTODO PARA SU OBTENCIÓN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención son los compuestos de fórmula general R-Z^Z2- Z3-Rx ( i : sus tautómeros, sus diaestereómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente tolerables con ácidos o bases inorgánicas u orgánicas, a medicamentos que contienen estos compuestos, a su uso y a métodos para su obtención. En la fórmula general I precedente R significa el grupo H2N o el radical de fórmula en el cual constituyen o el número 1 ó, en cuanto Y no signifique un átomo de nitrógeno, también el número 0, p el número 1 ó, en cuanto Y no signifique un átomo de hidrógeno, también el número 0, Y el átomo de carbono ó, en cuanto Y no esté enlazado con un heteroátomo, también el átomo de nitrógeno, R2 un par electrones libres si Y constituye el átomo de nitrógeno ó, si Y constituye el átomo de carbono, el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, R3 y R4 átomos de hidrógeno o juntos un puente de alquileno con 1 a 3 átomos de carbono, R5 y R6 átomos de hidrógeno o juntos un puente de alquileno no ramificado de uno a tres miembros en el cual un grupo metileno puede estar sustituido por un grupo metilimino, RN un aza, diaza, triaza, oxaza, tiaza, tiadiaza, o S,S-dióxido-tiadiaza heterociclo de 5 a 7 miembros, saturado, mono o biinsaturado, siendo " que los heterociclos precedentemente mencionados pueden estar enlazados a través de un átomo de carbono o de nitrógeno y, pueden contener adyacentes a un átomo de nitrógeno un grupo carbonilo, tioxo o iminocarbonilo o dos grupos carbonilos o un grupo carbonilo y un grupo tioxo o iminocarbonilo, siendo que los grupos iminocarbonilo precedentemente mencionados pueden estar sustituidos por un grupo ciano o por un grupo alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono en la parte alquilo, pueden estar sustituidos en uno de los átomos de nitrógeno por un grupo alcanoilo, hidroxicarbonilalquilo o alcoxicarbonilalquilo, pueden estar sustituidos en uno o en dos átomos de carbono por un grupo alquilo ramificado o no ramificado, por un grupo fenilo, fenilmetilo, naftilo, bifenililo, piridinilo, diacinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, 1, 3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1-metilpirazolilo, imidazolilo, o 1-metilimidazolilo, siendo que los sustitutos pueden ser iguales o diferentes, siendo que adicionalmente a los heterociclos de 5 a 7 miembros precedentemente mencionados se pueden unir un grupo alquileno no ramificado con 3 a 6 átomos de carbono a través de dos átomos de carbono adyacentes o a los heterociclos saturados de 5 a 7 miembros precedentemente mencionados el grupo =CH-S-CH= a través de dos átomos de carbono adyacentes, o un doble enlace olefinico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados puede estar condensado con un anillo benceno, piridino, diazinino, 1,3-oxazolo, tiofeno, furano, tiazolo, pirrólo, N-metil-pirrolo, quinolino, imidazolo o N-metil-imidazolo, o, en cuanto Y significa el átomo de carbono, el grupo hidroxi, un grupo benzoilaminocarbonilamino, un grupo fenilamino opcionalmente sustituido en el nitrógeno de anilina por un grupo aminocarbonilo o un grupo fenilmetilamino opcionalmente sustituido en el nitrógeno bencilamino por un grupo alcoxicarbonilo, siendo que los grupos fenilo, piridinilo, diacinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1, 3-oxazolilo, 1, 3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1-metilpirazolil, imidazolilo o 1-metilidazolilo asi como los heterociclos benzo-, tieno-, pirido-, diacino- y quinolino-condensados contenidos entre los radicales mencionados bajo RN pueden estar adicionalmente mono, bi o trisustituidos con átomos de flúor, cloro o bromo, por grupos alquilo, por grupos cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, grupos nitro, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, fenilo, fenilalcoxi, trifluormetilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxi, amino, acetilamino, propionilamino, cicloalcancarbonilamino, benzoilo, benzoilamino, benzoilmetilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, hidroalquilaminocarbonilo, (4-morfolinil) carbonilo, (1-pirrolidinil) carbonilo, (1-piperidinil) carbonilo, (hexahidro-1-azepinil) carbonilo, (4-metil-l-piperacinil) carbonilo, [4- (1-piperidinil) piperidinil] carbonilo, [4- (1-piperidinil) piperidinil] carbonilamino, metilenodioxi, aminocarbonilamino, aminocarbonilaminoalquilo, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, aminometilo, alcanoilo, ciano, trifluormetoxi, trifluormetiltio, trifluormetllsulfinilo o trifluormetilsulfonilo, siendo que los sustitutos pueden ser iguales o diferentes y los grupos benzoilo, benzoilamino, benzoilaminocarbonilamino y benzoilmetilamino precedentemente mencionados pueden por su parte estar adicionalmente sustituidos en la parte fenilo por un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo, trifluormetilo, amino o acetilamino, y que los grupos alquilo contenidos en los radicales precedentemente mencionados pueden contener 1 a 5 átomos de - carbono en cuanto no se haya indicado otxa cosa, ó, en cuanto Z1-Z2-Z3 constituye el radical bivalente CO-CH2- CH2-C0, también significa el radical 4- [3, 4-dihidro-2 (1H) - oxoquinazolin-3-il] -[1.4'] bipiperidinil-1 ' -ilo, Z1 un grupo metileno o carbonilo o, en cuanto Z2 constituye un radical bivalente de fórmula general III, también un enlace, Z2 significa uno de los grupos -(CH2)2- o -(CH2)3-, en los que un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un grupo alquilo C?_3 o un grupo hidroxilo, uno de los grupos -NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-(CH2)2- ó -(CH2)2-NH-, en los que un átomo de hidrógeno ligado al átomo de carbono o/y el átomo de hidrógeno del grupo imino en cada caso pueden estar sustituidos por un grupo alquilo-C?_3, y los átomos de nitrógeno en cada caso están ligados con un grupo carbonilo de los grupos Z1 ó Z3, el grupo -CH=CH- o un radical bivalente de fórmula general en la cual m y n independientes una de otra significan uno de los números 1, 2, 3 ó 4, y el átomo de nitrógeno está enlazado con un grupo carbonilo del grupo Z3, Z3 significa el grupo metileno o carbonilo, siendo que al menos uno de los grupos Z1 y Z3 constituye un grupo carbonilo, y R1 significa un grupo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bencimidazolilo, 1, 3-dihidro-2-oxobencimidazolilo, octahidro-9-fenantrilo o benzodioxolanilo, siendo que los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden adicionalmente estar mono, bi o trisustituidos en la estructura de carbono por átomos de flúor, cloro o yodo, por grupos alquilo, por grupos cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, grupos fenilalquilo, grupos hidroxi, alcoxi, fenilo, fenilalcoxi, trifluormetilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonlo, carboxi, dialquilaminoalquilo, amino, aminoalquilo, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, propionilamino, benzoilo, benzoilamino, benzoilmetilamino, 4- (dialquilaminoalquil) -1-piperacinilo, piperidinilo, 4-(l-piperidinil) -1-piperidinilo, 4- (4-metil-l-piperacinil) -1-piperidinilo, 4- ( 4-dialquilaminoalquil-l-piperacinil) -1-piperidinilo, nitro, metansulfoniloxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcanoilo, ciano, trifluormetoxi, trifluormetiltio, trifluormetilsulfinilo o trifluormetilsulfonilo, y los sustitutos pueden ser iguales o diferentes y los grupos benzoilo, benzoilamino y benzoilmetilamino precedentemente mencionados pueden por su parte estar adicionalmente sustituidos en la parte fenilo por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo alquilo, trifluormetilo, amino o acetilamino, siendo que los grupos hidroxi, amino e imidazolilo contenidos en los grupos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos con los radicales protectores que se conocen por la química de los péptidos, preferiblemente con el grupo acetilo, benciloxicarbonilo o ter-butiloxicarbonilo, que todos los grupos alquilo y alcoxi precedentemente mencionados, y las partes alquilo y alquileno existentes dentro de los otros radicales mencionados, pueden comprender 1 a 7 átomos de carbono en cuanto no se indique otra cosa, y que todos los grupos cicloalquilo precedentemente mencionados, asi como los grupos cicloalquilo existentes dentro de los otros radicales mencionados, pueden comprender 5 a 10 átomos de carbono en cuanto no se indique otra cosa. Por radicales protectores mencionados en las definiciones precedentes se entiende los grupos protectores que se conocen por la química de los péptidos, en particular un grupo fenilalcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono en la parte alcoxi, opcionalmente sustituido en el núcleo fenilo por un átomo de halógeno, por un grupo nitro o fenilo, por uno o dos grupos metoxi, por ejemplo, el grupo benciloxicarbonilo, 2-nitro- benciloxicarbonilo, 4-nitro-benciloxicarbonilo, 4- metoxi-benciloxicarbonilo, 2-cloro-benciloxicarbonilo, 3-cloro-benciloxicarbonilo, 4-cloro-bencioxicarbonilo, 4-bifenilil-a, a-dimeltil-benciloxicarbonilo o 3,5- dimetoxi-a, a-dimeti1-benciloxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo con un total de 1 a 5 átomos de carbono en la parte alquilo, por ejemplo, el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n- butoxicarbonilo, 1-metilpropoxicarbonilo, 2- metilpropoxicarbonilo o ter-butoxicarbonilo, el grupo aliloxicarbonilo, 2, 2, 2-tricloro- (1, 1-dimetiletoxi) -carbonilo o 9-fluorenilmetoxicarbonilo, o el grupo formilo, acetilo o trifluoracetilo. La presente invención se refiere a racematos en cuanto _ los compuestos de fórmula general I solo tienen un elemento quiral. Pero sin embargo, la invención también abarca, los pares de antipodas diaestereómeros individuales o sus mezclas que existen cuando existe mas de un elemento quiral en los compuestos de fórmula general (I) . De entre los compuestos que entran dentro de la fórmula general I en los que Z2 significa el grupo -CH=CH- se prefieren los diaestereómeros de configuración (E) . Los compuestos de fórmula general I tienen valiosas propiedades farmacológicas que se fundan en sus propiedades selectivas antagonisticas de CGRP. Otro objeto de la invención son los medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y su obtención. Los compuestos de la precedente fórmula general I preferidos son aquellos en los que R constituye el grupo H2N, en cuanto Z1 y Z3 constituyen respectivamente el grupo CO y R1 está a lo menos disustituido por el grupo H2N y un sustituto adicional o en cuanto Z2 no contiene un grupo imino, o el radical de fórmula en la cual o, p, R5, R6 e Y s definen como se mencionó al principio, R2 constituye un par de electrones libre si Y constituye el átomo de nitrógeno o, si Y constituye el átomo de carbono, el átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3 y R4 constituyen átomos de hidrógeno o juntos un puente alquileno con 2 a 3 átomos de carbono, RN constituye un aza, diaza, triaza, oxaza, tiaza, tiadiaza o S, S-dióxido-tiadiaza heterocíclo monocíclico, saturado, mono o biinsaturado que contiene uno o dos grupos imino, siendo que los heterociclos precedentemente mencionados están enlazados a través de un átomo de carbono o nitrógeno y, , contienen adyacente a un átomo de nitrógeno un grupo carbonilo, tioxo o iminocarbonilo, o dos grupos carbonilo, o un grupo carbonilo y un grupo tioxo o iminocarbonilo, siendo que los grupos iminocarbonilo precedentemente mencionados pueden estar sustituidos por un grupo ciano o por un grupo alcoxicarbonilo con respectivamente 1 a 3 átomos de carbono en las partes alquilo, los heterociclos precedentemente mencionados que contienen dos grupos imino pueden estar sustituidos en uno de los átomos de nitrógeno imino por un grupo alcanoilo, hidroxicarbonilalquilo o alcoxicarbonilalquilo con respectivamente 1 a 3 átomos de carbono en las partes alquilo, pueden estar sustituidos en uno o dos átomos de carbono por un grupo alquilo no ramificado, por un grupo fenilo, fenilmetilo, naftilo, bifenililo o tienilo, siendo que los sustitutos pueden ser iguales o diferentes, y siendo que adicionalmente puede estar unido a los heterociclos de 5 a 7 miembros precedentemente mencionados, a través de dos átomos de carbono adyacentes, un grupo alquileno no ramificado con 3 a 4 átomos de carbono, o a los heterociclos saturados de 5 a 7 miembros precedentemente mencionados, a través de dos átomos de carbono adyacentes, el grupo =CH-S-CH=, o que un enlace doble de olefina de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados puede estar condensado con un anillo benceno, piridirio, diacino, tiofeno o quinolino, con las condiciones de que (i) RN no adopte el significado del grupo 2,6-dioxo- 3-fenil-3, , 5, 6-tetrahidro-lH-pirimidin-3-ilo, del grupo 2-oxo-1, 3, , 5-tetrahidro-l-imidazolilo que opcionalmente en la posición 3 está monosustituido por un grupo acilo y del grupo 2 (1H) -oxo-3, 4 , 5, ß-tetrahidro-1-pirimidinilo, y (ii) R1 no constituya un grupo 2-alcoxi-4-amino-5-clorofenilo, 2-alcoxi-4-amino-5-bromofenilo, 2-alcoxi-4-acetilamino-5-clorofenilo o 2-alcoxi-4-acetilamino-5-bromofenilo en el caso de que RN adopte el significado del radical 1, 3-dihidro-2 (2H) -oxobencimidazol-1-ilo, 1,3-dihidro-2 (2H) -tioxobencimidazol-1-ilo, 2 (1H) -oxoquinoxalin-1-ilo, 3-oxo-2, 3-dihidrobenzoxacin-4-ilo, 3-oxo-2, 3, 4, 5-tetahidro-benz[f][l, 4]oxacepin-4-ilo ó 2 (1H) -oxoquinolin-3-ilo, ó, si Y significa el átomo de carbono, con la condición de que (i) R1 no constituya un grupo 2-alcoxi-4-amino-5-bromofenilo, 2-alcoxi-4-amino-5-clorofenilo ó naftilo, o (ii) Z2 no constituya un radical que contiene N, ó (iii) Z1 y Z3 constituyan en cada caso el grupo CO, también el grupo hidroxilo ó, si Y significa el átomo de carbono y Z1 y Z3 en cada caso constituyen el grupo CO, un grupo benzoilaminocarbonil-amino, un grupo fenilamino opcionalmente sustituido por un grupo aminocarbonilo en el nitrógeno de la anilina y al menos monosustituido en la parte fenilo, ó también, si Y significa el átomo de carbono, Z1 y Z3 constituyen en cada caso el grupo CO y en el radical de la fórmula general (II) o y p adoptan respectivamente el valor 1, un grupo fenilmetilamino opcionalmente sustituido en el nitrógeno de la bencilamina por un grupo alcoxi-C?_4-carbonilo y a lo menos monosustituido en la parte fenilo, siendo que los grupos fenilo y tienilo así como los heterociclos benzo-, tieno-, pirido-, diacino- y quinolino-condensados contenidos en los radicales mencionados bajo RN pueden estar adicionalmente mono, di o trisustituidos en la estructura de carbono por átomos de flúor, cloro o bromo, por grupos metilo, por grupos cicloalquilo con 5 a 6 átomos de carbono, grupos nitro, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metiisulfonilo, metanosulfonilamino, fenilo, trifluormetilo, metoxicarbonilo, carboxi, hidroxi, amino, acetilamino, ciclohexancarbonilamino, aminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, (4-morfolinil) carbonilo, (1-pirrolidinil) carbonilo, (1-piperidinil) carbonilo, (hexahidro-1-acepinil) carbonilo, (4-metil-l-piperacinil) -carbonilo, [4- ( 1-piperidinil) piperidinil]carbonilo, [4-(l-piperidinil) piperidiniljcarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquil-aminocarbonilamino, aminometilo, acetilo, ciano ó trifluormetoxi, siendo que los sustitutos pueden ser iguales o diferentes, ó, en cuanto Z1-Z2-Z3 constituye el radical bivalente C0-CH2-CH2-CO, también el radical 4-[3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il]-[l, 4 ']bipiperidinil-l ' -ilo, Z1 el grupo metileno o el grupo carbonilo ó, en cuanto Z2 constituye un radical bivalente de la fórmula general III, también un enlace, Z2 uno de los grupos (CH2)2- ó (CH2)3-, en los que un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un grupo alquilo-C?_3 o hidroxilo, uno de los grupos -NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-(CH2)2-, -(CH2)2-NH-, en los que los átomos de nitrógeno están en cada caso enlazados con un grupo carbonilo de los grupos Z1 ó Z3 y el átomo de hidrógeno del grupo imino puede en cada caso estar sustituido por un grupo alquilo-C?_3, el grupo -CH=CH- ó, en cuanto R1 no constituya un radical aromático ó heteroaromático sustituido por grupos cicloalquilo o fenilo, o RN no esté enlazado a través de un grupo imino ligado en posición adyacente a un anillo de benceno condensado, también un radical bivalente de fórmula general en la cual m y n independientemente una de otra significan uno de los números 1, 2 ó 3, y el átomo de nitrógeno está enlazado con el grupo Z3 en el significado de un grupo carbonilo, Z3 el grupo carbonilo o, en cuanto RN no esté enlazado a través de un grupo imino ligado en posición adyacente a un anillo aromático o heteroaromático condensado, también el grupo metileno, siendo que al menos uno de los grupos Z1 y Z3 significa un grupo carbonilo y que la secuencia Zx-Z2-Z3 tiene cuando menos cuatro miembros, y R1 un grupo fenilo mono, di o trisustituido, un grupo bencimidazolilo, 1, 3-dihidro-2-oxobencimidazolilo, octahidro-9-fenantrilo ó benzodioxolanilo, ó, en cuanto Z1 y Z3 constituyen en cada caso el grupo CO, también un grupo 1-naftilo ó 2-naftilo, siendo que los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono, di o trisustituidos en la estructura de carbono por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, por grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por grupos cicloalquilo con 5 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, alcoxi, fenilo, tri-fluormetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxi, amino, aminometilo, metilamino, dimetilamino, acetilamino, 4-[3- (dimetilaminopropil) ]-l-piperacinilo, piperidinilo, 4-(l-piperidinil) -1-piperidinilo, 4- (4-metil-l-piperacinil) -1-piperidinilo, 4-[4- (3-dimetilaminopropil) -l-piperacinil]-l-piperidinilo, nitro, metanosulfoniloxi, aminocarbonilo, acetilo, ciano ó trifluormetoxi, y los sustitutos pueden ser iguales o diferentes, siendo que todos los grupos alquilo y alcoxi precedentemente mencionados así como las partes alquilo o alquileno existentes dentro de los otros radicales mencionados pueden comprender 1 a 5 átomos de carbono en cuanto no se indique otra cosa, sus tautómeros, sus diastereómeros, sus enantiómeros y sus sales . Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula general I precedente son aquellos en los que constituyen R el grupo H2N, en cuanto Z1 y Z3 constituyen en cada caso el grupo CO y R1 está a lo menos disustituido por el grupo H2N y un sustituto adicional o en cuanto Z2 no contiene un grupo imino, o el radical de fórmula H2? ^ tClffi*) - • CKR' Y (II ) , / \ .. R (CíR > ' Ciii? en la cual o, p e Y se definen como se mencionó al principio, R2 un par de electrones libre, si Y constituye el átomo de nitrógeno, o, si Y constituye el átomo_ de carbono, el átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3 y R4 átomos de hidrógeno o juntos un puente alquileno con 2 átomos de carbono, R5 y R6 átomos de hidrógeno o juntos un puente n-propileno en el cual el grupo metileno central puede estar sustituido por un grupo metilimino, RN un aza, diaza, triaza, tiadiaza ó S, S-dióxido-tiadiaza heterociclo de 5 a 7 miembros, monocíclico, saturado, mono o biinsaturado que contiene uno a dos grupos imino, siendo que los heterociclos precedentemente mencionados están enlazados a través de un átomo de carbono o nitrógeno, y contienen adyacente a un átomo de nitrógeno un grupo carbonilo, tioxo o iminocarbonilo o dos grupos carbonilo o un grupo carbonilo y un grupo tioxo o imino, siendo que los grupos iminocarbonilo precedentemente mencionados pueden estar sustituidos por un grupo ciano o por un grupo ter-butoxicarbonilo, los heterociclos precedentemente mencionados que contienen dos grupos imino pueden estar sustituidos en uno de los átomos de nitrógeno imino por un grupo acetilo, carboximetilo o metoxicarbonilmetilo, pueden estar sustituidos en uno o en dos átomos de carbono por un grupo metilo, por un grupo fenilo, fenilmetilo, naftilo, bifenililo o tienilo, siendo que los sustitutos pueden ser iguales o diferentes, y siendo que adicionalmente es posible unir a los heterociclos de 5 a 7 miembros precedentemente mencionados, a través de idos átomos de carbono adyacentes, un grupo alquileno no ramificado con 4 átomos de carbono, a los heterociclos saturados de 5 a 7 miembros precedentemente mencionados, a través de dos átomos de carbono adyacentes, el grupo =CH-S-CH=, o que un doble enlace olefínico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados puede estar condensado con un anillo benceno, piridino, diacino, tiofeno o quinolino, con las condiciones de que (i) RN no adopte el significado del grupo 2, 6-dioxo- 3-fenil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-lH-pirimidin-3-ilo, del grupo 2-oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l-imidazolilo opcionalmente monosustituido en la posición 3 por un grupo acilo y del grupo 2 (1H) -oxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-l-pirimidinilo, y (ii) R1 no constituya un grupo 2-alcoxi-4-amino-5-clarofenilo, 2-alcoxi-4-amino-5-bromofenilo, 2-alcoxi-4-acetilamino-5-clorofenilo o 2-alcoxi-4-acetilamino-5-bromofenilo, en el caso de que RN adopte el significado del radical 1, 3-dihidro-2 (2H) -oxobencimidazol-1-ilo, 1,3-dihidro-2 (2H) -tioxobencimidazol-1-ilo, 2 (1H) -oxoquinoxalin- 1-ilo, 3-OXO-2, 3-dihidrobenzoxacin-4-ilo, 3-oxo-2, 3, 4, 5-tetahidro-benz[f][1, 4]oxacepin-4-ilo ó 2 ( 1H) -oxoquinolin-3-ilo, ó, si Y significa el átomo de carbono, con la condición de que (i) R1 no constituya un grupo 2-alcoxi-4-amino-5-bromofenilo, 2-alcoxi-4-amino-5-clorofenilo ó naftilo, ó (ii) Z2 no constituya un radical que contiene N, ó (iii) Z1 y Z3 constituyan en cada caso el grupo CO, también el grupo hidroxilo ó, si Y significa el átomo de carbono y Z1 y Z3 en cada caso constituyen el grupo CO, un grupo benzoilaminocarbonil-amino, un grupo fenilamino opcionalmente sustituido por un grupo aminocarbonilo en el nitrógeno de anilina y al menos monosustituido en la parte fenilo, ó también, si Y significa el átomo de carbono, Z1 y Z3 constituyen en cada caso el grupo CO y en el radical de la fórmula general (II) o y p adoptan respectivamente el valor 1, un grupo fenilmetilamino opcionalmente sustituido en el nitrógeno de la bencilamina por un grupo alcoxi-C?_ -carbonilo y a lo menos monosustituido en la parte fenilo, siendo que los grupos fenilo y tienilo así como los heterociclos benzo-, tieno-, pirido-, diacino- y quinolino-condensados contenidos en los radicales mencionados bajo RN pueden estar adicionalmente mono, di o trisustituidos en la estructura de carbono por átomos de flúor, cloro o bromo, por grupos metilo, nitro, metoxi, metanosulfonilamino, fenilo, trifluormetilo, metóxicarbonilo, carboxi, hidroxi, amino, acetilamino, ciclohexancarbonilamino, aminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, (4-morfolinil) -carbonilo, (4-metil-l-piperacinil) -carbonilo, [4-(l-piperidinil) piperidiniljcarbonilo, [4- ( 1-piperidinil) -piperidiniljcarbonilamino, aminometilo ó aminocarbonil-amino, siendo que los sustitutos pueden ser iguales o diferentes, ó, en cuanto Z1-Z2-Z3 constituye el radical bivalente CO-CH2-CH2-CO, también el radical 4-[3, 4-dihidro-2 ( 1H) -oxoquinazolin-3-il]-[l, 4 ']bipiperidinil-l ' -ilo, Z1 el grupo metileno o el grupo carbonilo ó, en cuanto Z2 constituye un radical bivalente de la fórmula general III, también un enlace, Z2 uno de los grupos (CH2)2- ó (CH2)3-, en los que un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un grupo alquilo-C?_3 o hidroxilo, uno de los gr pos -NH-CH2-, -CH2-NH- ó -(CH2)2-NH-, en los que los átomos de nitrógeno están en cada caso enlazados con un grupo carbonilo de los grupos Z1 ó Z3 y el átomo de hidrógeno del grupo imino puede en cada caso estar sustituido por un grupo alquilo-C?_3, el grupo -CH=CH- ó, en cuanto R1 no constituya un radical aromático ó heteroaromático sustituido por grupos cicloalquilo o fenilo, o RN no esté enlazado a través de un grupo imino ligado en posición adyacente a un anillo de benceno condensado, también un radical bivalente de fórmula general en la cual m significa uno de los números 1 ó 2 y n uno de los números 1, 2 ó 3, y el átomo de nitrógeno está enlazado con el grupo Z3 en el significado de un grupo carbonilo, Z3 el grupo carbonilo o, en cuanto RN no esté enlazado a través de un grupo imino ligado en posición adyacente a un anillo aromático o heteroaromático condensado, también el grupo metileno, siendo que al menos uno de los grupos Z1 y Z3 significa un grupo carbonilo y que la secuencia Z1-Z2-Z3 tiene cuando menos cuatro miembros, y R1 un grupo fenilo monosustituido, un grupo 5-bencimidazolilo, 1, 3-dihidro-2-oxobencimidazol-5-ilo, octahidro-9-fenantrilo ó 5-benzodioxolanilo, ó, en cuanto Z1 y Z3 constituyen en cada caso el grupo CO, también un grupo 1-naftilo ó 2-naftilo, siendo que los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono, di o trisustituidos en la estructura de carbono por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, por grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por grupos ciciohexilo, hidroxi, alcoxi con hasta 3 átomos de carbono en la parte alquilo, grupos fenilo, trifluormetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxi, amino, aminometilo, metilamino, dimetilamino, acetilamino, 4-[3- (difi.etilaminopropil) ]-l-piperacinilo, piperidinilo, 4- ( 1-piperidinil) -1-piperidinilo, 4-(4-metil-1-piperacinil) -1-piperidinilo, 4-[4- (3-dimetilaminopropil) -l-piperacinil]-l-piperidinilo, nitro, ciano ó trifluor-metoxi, y los sustitutos pueden ser iguales o diferentes, sus tautómeros, sus diastereómeros, sus enantiómeros y sus sales . Los compuestos muy particularmente preferidos de la fórmula general I precedente son aquellos en los que constituyen R el grupo H2N, en cuanto Z1 y Z3 constituyen en cada caso el grupo CO y R1 está a lo menos bisustituido por el grupo H2N y un sustituto adicional o en cuanto Z2 no contiene un grupo imino, o el radical de fórmula en la cual Y constituye el átomo de carbono y o y p independientes uno de otro los números 1 ó 0, ó Y constituye el átomo de nitrógeno y o y p en cada caso el número 1, R2 un par .'e electrones libre, si Y constituye el átomo de nitrógeno, o, si Y constituye el átomo de carbono, el átomo de hidrógeno o el grupo metilo, R3 y R4 átomos de hidrógeno o juntos un puente etileno, R5 y R6 átomos de hidrógeno o juntos un puente -CH2-N(CH3)- CH2-, RN un grupo 3 , 4-dihidro-2 ( 1H) -oxoquinazolin-3-ilo, 3, 4-dihidro-2 ( 1H) -oxoquinazolin-1-ilo, 1, 3-dihidro-4-f enil-2H- 2-oxoimidazol-l-ilo, 3, -dihidro-2 ( 1H) -oxopirido[2 , 3-d]pirimidin-3-ilo, 4-fenil-l , 3 , 4 , 5-tetrahidro-2H-2- oxo imida zol- l-ilo, l , 3-dihidro-5-metil-4-fenil-2H-2-oxoimidazol-1-ilo, 3 , 4 -dihidro-2 ( 1H) -oxotieno[3 , 4 -d]pir imidin- 3-ilo, 1 , 3-dihidro-4- ( 3-tienil ) -2H-2-oxoimida zol- l-ilo, 2 , 4-dihidro-5-fenil-3 ( 3H) -oxo-1 , 2 , 4-triazol-2-ilo, 3, 4-dihidro-2 ( 1H) -oxotieno[3, 2-d]pirimidin-3-ilo, 3, 4-dihidro-2 (1H) -oxopirido [3, 4-d]pirimidin-3-ilo, 3, -dihídro-2 (1H) -oxopirido[4 , 3-d]pirimidin-3-ilo, 3,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinolin-3-ilo, 2 (1H) -oxoquinoxalin-3-ilo, 1, 1-dióxido-3 (4H) -oxo-1, 2, -benzotiadiacin-2-ilo, 1,3-dihidro-2 (2H) -oxoimidazo[4, 5-d]pirimidin-3-ilo, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-octahidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-ilo, 2,5-dioxo-4- (fenilmetil) -imidazolidin-1-ilo, 2, 5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-ilo, 3, 4-dihidro-2, 2-dióxido-2, 1, 3-benzotiadiacin-3-ilo, 1, 3-dihidro-4- (2-naftil) -2H-2-oxo-iimmiiddaazzooll--1l--iilloo,, 4- (4-bifenilil) -1, 3-dihidro-2H-2-oxoimidazol-1-ilo, 1, 3-dihidro-2 (2H) -oxoimidazo[4 , 5-c]quinolin-3-ilo, 2- (dimetiletoxicarbonilamino) -3, 4-dihidroquinazolin-3-ilo, 2-amino-3, 4-dihidroquinazolin-3-ilo, 3, 4-dihidro-2 (1H) -tioxoquinazolin-3-ilo, 3,4-dihidro-2 (1H) -cian-iminoquinazolin-3-ilo, 2, 3, 4, 5-tetrahidro-2 (1H) -oxo-1, 3-benzodiacepin-3-ilo ó 2, 4 (1H, 3H) -dioxoquinazolin-3-ilo, ó en cuanto R1 no constituye un grupo 2-alcoxi-4-amino-5-clorofenilo, 2-alcoxi-4-amino-5-bromofenilo, 2-alcoxi-4-acetilamino-5-clorofenilo o 2-alcoxi-4-acetilamino-5-bromofenilo, también un grupo 1, 3-dihidro-2 (2H) -oxobencimidazol-1-ilo ó 2 (1H) -oxoquinolin-3-ilo, siendo que los heterociclos mono ó bicíclicos precedentemente mencionados que contienen dos grupos imino pueden estar sustituidos en uno de los átomos de nitrógeno imino por un grupo acetilo, carboximetilo o metoxicarbonilmetilo y/o pueden estar adicionalmente mono, di o trisustituidos en la estructura de carbono y/o en los grupos fenilo contenidos en estos grupos por átomos de flúor, cloro o bromo, por grupos metilo, nitro, metoxi, metanosulfonilamino, fenilo, trifluormetilo, metoxicarbonilo, carboxi, hidroxi, amino, acetilamino, ciclohexancarbonilamino, amino-carbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, (4-morfolinil) -carbonilo, (4-metil-1-piperacinil) -carbonilo, [4- ( 1-piperidinil) -1-piperidinil]carbonilo, [4- (1-piperidinil) -piperidinil]-carbonilamino ó aminocarbonil-amino, siendo que los sustitutos pueden ser iguales o diferentes y se excluye una sustitución múltiple con los seis últimos sustitutos mencionados, ó, si Y significa el átomo de carbono, con la condición de que (i) R1 no constituya un grupo 2-alcoxi-4-amino-5-bromofenilo, 2-alcoxi-4-amino-5-clorofenilo ó naftilo, ó (ii) Z2 no constituya un radical que contiene N también el grupo hidroxilo ó, si Y significa el átomo de carbono y Z1 y Z3 en cada caso constituyen el grupo CO, un grupo benzoilaminocarbonil-amino, un grupo fenilamino opcionalmente sustituido por un grupo aminocarbonilo en el nitrógeno de anilina y al menos monosüstituido en la parte fenilo, ó también, si Y significa el átomo de carbono, Z1 y Z3 constituyen en cada caso el grupo CO y en el radical de la fórmula general (II) o y p adoptan respectivamente el valor 1, un grupo fenilmetilamino opcionalmente sustituido en el nitrógeno de la bencilamina_ por un grupo ter-butoxicarbonilo y a lo menos monosustituido en la parte fenilo, ?, en cuanto Zx-Z2-Z3 constituye el radical bivalente CO-CH2-CH2-CO, también el radical 4-[3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il]-[l, 4 ']bipiperidinil-l ' -ilo, Z1 el grupo metileno o el grupo carbonilo ó, en cuanto Z2 constituye un radical bivalente de la fórmula general III, también un enlace, Z2 uno de los grupos (CH2)2- ó (CH2)3-, en los que un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un grupo metilo o hidroxilo, uno de los grupos -NH-CH2-, -CH2-NH- ó -(CH2)2-NH-, en los que los átomos de nitrógeno están en cada caso enlazados con un grupo carbonilo de los grupos Z1 ó Z3 y el átomo de hidrógeno del grupo imino puede en cada caso estar sustituido por un grupo metilo, el grupo -CH=CH- ó, en cuanto R1 no constituya un radical aromático ó heteroaromático sustituido por grupos cicloalquilo o fenilo, o RN no esté enlazado a través de un grupo imino ligado en posición adyacente a un anillo de benceno condensado, también un radical bivalente de fórmula general en la cual m significa uno de los números 1 ó 2 y n uno de los números 1, 2 ó 3, y el átomo de nitrógeno está enlazado con el grupo Z3 en el significado de un grupo carbonilo, Z3 el grupo carbonilo o, en cuanto RN no esté enlazado a través de un grupo imino ligado en posición adyacente a un anillo aromático o heteroaromático condensado, también el grupo metileno, siendo que al menos uno de los grupos Z1 y Z3 significa un grupo carbonilo y que la secuencia Z1-Z2-Z3 tiene cuando menos cuatro miembros, y R1 se define como precedentemente entre los compuestos particularmente preferidos, sus tautómeros, sus diastereómeros, sus enantiómeros y sus sales . Como compuestos muy particularmente preferidos se mencionan a guisa de ejemplo los siguientes: (1) 1-{1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -4-oxobutil] -4-piperidinil}-l, 3-dihidro-2 (2H) -benzimidazolona (2) l-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -4-oxobutil] -4-piperidinil } -1, 3-dihidro-6-metil-2 (2H) -benzimidazolona (3) 1-{1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -4-oxobutil] -4-piperidinil } -1, 3-dihidro-5-metil-2 (2H) -benzimidazolona (4) l-{l-[4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -4-oxobutil] -4-piperidinil }-l, 3-dihidro-5-nitro-2 (2H) -benzimidazolona (5) 5-amino-l-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -4-oxobutil] -4-piperidinil } -1, 3-dihidro-2 (2H) -benzimidazolona (6) 5-acetilamino-l-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -4-oxobutil] -4 -piperidinil }-l, 3-dihidro-2 (2H) -benzimidazolona (7) 3-acetil-5-acetilamino-l-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -4-oxobutil] -4-piperidinil }-l, 3-dihidro-2 (2H) -benzimidazolona (8) 1-{1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -4-oxobutil] -4-piperidinil } -5-ciclohexancarbonilamino-l, 3-dihidro-2 (2H) -benzimidazolona ( 9) 5-aminocarbonilamino-l-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) 4-oxobutil] -4-piperidinil } -1, 3-dihidro-2 (2H) -benzimidazolona (10) 3-{l- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -4-oxobutil] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (11) 1-{1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -4-oxobutil] -4-piperidinil}-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (12) l-{l-[4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil }-l, 3-dihidro-4-fenil-2 (2H) -imidazolona (13) 3-{l- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -3, -dihidro-2 (1H) -pirido [2, 3-d] pirimidinona (14) 1-{1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil}-4-fenil-l, 3, 4, 5-tetrahidro-2 (2H) -imidazolona (15) 1-{1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -1, 3-dihidro-5-metil-4-fen?l-2 (2H) -imidazolona (16) 3-{l- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-diqxobutil] -4-piperidinil}-3, 4-dihidro-8-metil-2 (1H) -quinazolinona (17) 3-{ 1- [4- (4-acetilamino-3-bromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -3, 4 -dihidro-8-meti1-2 (1H) -quinazolinona (18) 3-{l-[4-(4-acetilamino-3-bromofenil)-l,4-dioxobutil]-4-piperidinil } -3, 4-dihidro-2 ( 1H) -quinazolinona (19) l-{ 1- [4- (4-acetilamino-3-bromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil}-l, 3-dihidro-2 (2H) -benzimidazolona (20) 1-{1- [4- (4-amino-3-bromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil }-l, 3-dihidro-2 (2H) -benzimidazolona (21) l-{ 1- [4- (4-acetilamino-3-bromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil) -1, 3-dihidro-4-fenil-2 (2H) -imidazolona (22) 3-{l- [4- (4-amino-3-bromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil}-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (23) 3-{l-[4-(4-amino-3-bromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil}-3, 4-dihidro-8-metil-2 (1H) -quinazolinona (24) 1-{1- [4- (4-amino-3-bromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil }-l, 3-dihidro-4-feníl-2 (2H) -imidazolona (25) 3, 4-dihidro-3-{l- [1, 4-dioxo-4- ( 4-metoxifenil) butil] -4-piperidinil } -2 (1H) -quinazolinona (26) 3, 4-dihidro-3-{l-[4- (4-clorofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -2 (1H) -quinazolinona '(27) 3, -dihidro-3-{l- [1, -dioxo-4- (4-metilamino-3-nitrofenil) butil] -4-piperidinil } -2 ( 1H) -quinazolinona (28) 3,4-dihidro-3-{l-[4-(4-cloro-3-nitrofenil)-l,4-dioxobutil] -4-piperidinil}-2 (1H) -quinazolinona (29) 3-{l- [4- [4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-6, 7-dimetoxi-2 ( 1H) -quinazolinona (30) 3-{l- [4- (lH-benzimidazol-5-il) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil }-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolona (31) 3-{ 1- [4- (1, 3-dihidro-2 (2H) -oxobenzimidazol-5-il) -1, -dioxobutil] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-2 ( 1H) -quinazolinona (32) (R, S) -3-{l-[4-(4-amino-3, 5-dibromofenil ) -1,4-dioxobutil] -3-pirrolidinil }-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (33) 3-{l- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-8-metoxi-2 (1H) -quinazolinona (34) 3-{l- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, -dioxobutil] -4-piperídinil }-5-cloro-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (35) 3-{l- [4- (3-amino-4-clorofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil}-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (36) 3-{l- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] - -piperidinil }-3, 4-dihidro-2 (1H) -tieno (3, 4-d] pirimidinona (37) 1-{1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, -dioxobutil] -4-piperidinil } -1, 3-dihidro-4- (3-trifluormetil-fenil) -2 (2H) -imidazolona (38) 1-{1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil}-l, 3-dihidro-4- (3-tienil) -2 (2H) -imidazolona (39) 2-{l-[4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil }-2, 4-dihidro-5-fenil-3 (3h) -1, 2, 4-triazolona (40) 3-{l-[4-(4-amino-3,5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -3, 4-dihidro-2 (1H) -tieno [3, 2-d] pirimidinona (41) 1-{1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil }-l, 3-dihidro-4- (4-trifluor-metilfenil) -2 (2H) -imidazolona (42) 3-{l- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil}-3, 4-dihidro-2 (1H) -pirido [3, 4-d] pirimidinona (43) 3-{l- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil}-3, 4-dihidro-2 (1H) -pirido [4, 3-d] pirimidinona (44) 3- (1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, -dioxobutil] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-6-hidroxi-2 (1H) -quinazolinona (45) (E) -3-{l- [4- ( -bromofenil) -1, 4-dioxo-2-buten-l-il] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (46) (E) -3,4-dihidro-3-{l-[4-(3,4-dimetilfenil)-l,4-dioxo-2-buten-1-il] -4-piperidinil }-2 (1H) -quinazolinona (47) (E) -3, 4-dihidro-3-{l-[l,4-dioxo-4-( 4-hidroxifenil) -2-buten-1-il] -4-piperidinil } -2 (1H) -quinazolinona (48) (E)-3,4-dihidro-3-{l-[l,4-dioxo-4-(l-naftil) -2-buten-1-il] - -piperidinil }-2 (1H) -quinazolinona (49) (E) -3,4-dihidro-3-{l-[4-[4-(l, 1-dimetiletil) fenil] - 1, -dioxo-2-buten-l-il] -4-piperidinil } -2 ( 1H) -quinazolinona (50) (E) -3-{l-[4-(3,4-diclorofenil) -1, 4-dioxo-2-buten-l-il] -4-piperidinil} -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (51) (E) -3,4-dihidro-3-{l-[l,4-dioxo-4-(3-nitrofenil) -2-buten-1-il] -4-piperidinil }-2 (1H) -quinazolinona (52) (E) -3, 4-dihidro-3-{l- [1, 4-dioxo-4- (3-metilfenil) -2-buten-1-il] -4-piperidinil} -2 (1H) -quinazolinona (53) (E) -3, 4-dihidro-3-{l- [4- (4-ciclohexilfenil) -1, 4-dioxo-2-buten-l-il] -4-píperidinil }-2 (1H) -quinazolinona (54) (E) -3- {l-[ 4- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -1, 4-dioxo-2-buten-1-il] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (55) (E) -3-{l-[4- (4-cloro-3-metilfenil) -1, 4-dioxo-2-buten-1-il] -4-piperidinil}-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (56) (E) -3-{ 1- [4- (3-bromo-4-nitrofenil) -1, 4-dioxo-2-buten-1-11] -4-piperidinil}-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (57) (E) -3-{ 1- [4- (3-bromofenil) -1, 4-dioxo-2-buten-l-il] -4-piperidinil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (58) 4-amino-3,5-dibromo-N-{2-[4-(l,3-dihidro-2(2H)-oxo-l-benzimidazolil) -1-piperidinil] etil } -benzamida (59) 3-{l- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperacinil } -2 ( 1H) -quinolinona (60) 3-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1-oxobutil] -4-piperidinil}-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (61) 3-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, -dioxobutil] -4-piperacinil } -2 (1H) -quinoxalinona (62) 3-{l- [4- (4-bifenilil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil }-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (63) 1-{1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -1- (4-fluorfenil) -urea (64) 1-{1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1-oxobutil] -4-piperidinil } -1, 3-dihidro-4-fenil-2 (2H) -imidazolona (65) 3-{l- [4- (3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (66) 3-{l-[l, 4-dioxo-4- (2-metoxifenil) butil] -4-piperidinil}-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (67) 3-{l-[l, 4-dioxo-4- (4-fluorfenil) butil] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (68) 1-{1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, -dioxobutil] -4-metil-4-piperidinil}-l, 3-dihidro-2 (2H) -benzimidazolona (69) 3-{l- [4- (4-acetilamino-3-bromofenil) -1-oxobutil] -4-piperidinil}-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (70) 3-{l-[4-(4-amino-3-bromofenil)-l-oxobutil]-4-piperidinil}-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (71) (E) -3-{l- [4- (4-cianfenil) -1, -dioxo-2-buten-l-il] -4-piperidinil }-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (72) 3-{l-[4-(4-cianfenil)-l,4-dioxobutil]-4-piperidinil}-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (73) (R,S) -3-{l-[4-(4-amino-3-cian-5-fluorfenil) -1,4-dioxo-2-hidroxibutJ.1] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-2 (1H) quinazolinona (74) (E) -3-{l- [4- (4-amino-3-cian-5-fluorfenil) -1, 4-dioxo-2-buten-1-il] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (75) 3- { 1- [4- ( 4-amino-3-cian-5-fluorfenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil}-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (76) 3-{l- [4- (4-aminometil) fenil] -1-oxobutil] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (77) l-{l-[4-(4-amino-3-cian-5-fluorfenil)-l,4-dioxobutil] -4-piperidinil}-l, 3-dihidro-4-fenil-2 (2H) -imidazolona (78) 2-{l-[4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil}-!, 1-dioxido-l, 2, 4-benzotiadiacin-3 (4H) -ona (79) 3-{l'-[4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] - [1, ' ]bipiperidinil-4-il}-3, -dihidro-2 (1H) -quinazolinona (80) 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-hidroxipiperidina (81) 3- [1' - (4-amino-3, 5-dibromobenzoil) - [1.4' ]bipiperidinil-4-il] -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (82) (E) -3-{l-[4-(4-amino-3,5-dibromofenil) -1, 4-dioxo-2-buten-1-il] -4-piperidinil}-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (83) (E) -l-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxo-2-buten-1-il] -4-piperidinil } -1, 3-dihidro-4-fenil-2 (2H) -imidazolona (84) amida del ácido (E) -4-amino-3, 5-dibromo-?-oxobencenbuténico (85) 3-{l-[4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -2 (1H) -quinolinona (86) (R, S) -3-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidínil}-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinolinona (87) 1- (4-amino-3, 5-dibromobenzoil) -3-{ [4- (3, 4-dihidro- 2 (1H) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil } -acetidina (88) l-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzoil)-3-( [4- (3, 4-dihidro-2 (1H) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil } -acetidina (89) 3- [1' - (4-amino-3, 5-dibromobenzoil) -[1.4' ]bipiperidinil-4-il] -2, 4 (1H, 3H) -quinazolindiona (90) 1- [1' - (4-amino-3, 5-dibromobenzoil) - [1.4' ]bipiperidinil-4-il]-l,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-imidazolona (91) 3- [1' - (3, 5-dibromo-4-hidroxibenzoil) -[1.4'] bipiperidinil-4-il] -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (92) 3-[l'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzoil) - [1.4' ] bipiperidinil-4-il] -2, 4 (1H, 3H) -quinazolindiona (93) l-[l'-(3, 5-dibromo-4-hidroxibenzoil) - [1.4' ]bipiperidinil-4-il] -1, 3-dihidro-4-fenil-2 (2H) -imidazolona (94) 1- [1' - (4-amino-3, 5-dibromobenzoil) -[1.4' ]bipiperidinil-4-il] -1, 3-dihidro-4- (3-trifluormetilfenil) -2 (2H) -imidazolona (95) 1- [1' - (4-amino-3, 5-dibromobenzoil) -[1.4'] bipiperidinil-4-il] -1, 3-dihidro-5-hidroxi-4- (3-triflu'ormetilfenil) -2 (2H) -imidazolona (96) l'-(4-amino-3,5-dibromobenzoil) -4 { [ [ (3-trifluormetilbenzoil) amino] carbonil] amino} -[1.4'] bipiperidinilo (97) 1-[1'- (3, 5-dibromo-4-hidroxibenzoil) -[1,4' ] bipiperidinil-4-il]-l,3-dihidro-4- (3-trifluormetilfenil) -2 (2H) -imidazolona (98) 1- (4-amino-3, 5-dibromobenzoil) -3- [4- (3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -acetidina (99) 3-{l- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -3-acetidinil}-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (100) l-{l-[4-(4-amino-3,5-dibromofenil) -1,4-dioxobutil] -4-piperidinil}-4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 3-dihidro-2 (2H) -imidazolona (101) 3,4-dihidro-3-{l-[4-(3-fluor-4-metoxifenil) -1,4-dioxobutil] -4-piperidinil } -2 ( 1H) -quinazolinona (102) 3-{l-[4-(3,5-dibromo-4-metilfenil) -1,4-dioxobutil] -4-piperidinil }-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (103) (E) -3-{l-[4-[3-cloro-4- (dimetilamino) fenil] -1,4-dioxo-2-buten-l-il] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-2 ( 1H) -quinazolinona (104) 3-{l- [4- [3-cloro-4- (dimetilamino) fenil] -1,4-dioxobutil] -4-piperidinil}-3, 4-dihidro-2 ( 1H) -quinazolinona (105) 3-{l-[4-[3-cloro-4-[4-(3-dimetilamino-propil)-l-piperacinil] fenil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -3,4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (106) 3-{l-[4-[3-bromo-4-[ [1,4' ] bipiperidinil-1' -il] fenil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -3, 4-dihidro-2 (1H) -qúinazolinona (107) 3-{l-[4-[3-bromo-4-[4-(4-metil-l-piperacinil)-l-piperidinil] fenil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-2 (1H) quinazolinona (108) 3-{l-[4-[3-bromo-4-[4-(3-dimetilaminopropil) -1-piperacinil] fenil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (109) N- [2- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -2-oxoetil] -N-metil-4- (3, -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -piperidin-1-carboxamida (110) 3-{l- [4- [3, 5-dibromo-4- [4- (4-metil-l-piperacinil) -1-piperidinil] fenil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (111) 3-{l-[4-[3,5-dibromo-4-[4-[4-(3-dimetil-aminopropil) -1-piperacinil] -1-piperidinil] fenil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (112) 1-{1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -4-oxobutil] -4-piperidinil } -1, 3-dihidro-3-metoxicarbonilmetil-2 (2H) -benzimidazolona (113) l-{'l- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -4-oxobutil] -4-piperidinil}-l, 3-dihidro-3-carboximetil-2 (2H) -benzimidazolona (114) 1-{1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil}-l, 3-dihidro-2 (2H) - benzimidazolona (115) 3-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-2 ( 1H) -quinazolinona _ (116) 3-{l-[4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1,4-dioxobutil] -4-piperidinil }-l, 3-dihidro-7-hidroxi-2 (2H) -imidazo [4, 5-d] pirimidinona (117) Ester metílico del ácido 3- { 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro- 2 (1H) -oxoquinazolin-7-carboxílico (118) Acido 3-{l-[4- (4-amino-3,5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -3, 4-dihidro-2 ( 1H) -oxoquinazolin- 7-carboxílico (119) 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4- (2-aminocarbonilaminobencenamino) -piperidina (120) 3-{l- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-7-carboxamida (121) 3r{l-[4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil}-3, 4-dihidro-7- [ (4-metil-l-piperacinil) carbonil] -2 (1H) -quinazolinona (122) 3-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-7- [ ( -morfolinil) carbonil] -2 ( 1H) -quinazolinona (123) 3-{l-[4-(4-amino-3,5-dibromofenil) -1,4-dioxobutil] -4-piperidinil}-3, 4-dihidro-N- (2-hidroxietil) -2 (lH)'-oxoquinazolin-7-carboxamida (124) l-[4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobut?l] -4- (2-metansulfonilaminobencenamino) -piperidina (125) N-[2-(4-amino-3, 5-dibromofenil) -2-oxoetil] -4- (3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -piperidin-1-carboxamida (126) 4-amino-3, 5-dibromo-N-{ 3- [4- (1, 3-dihidro-2 (2H) -oxo-1-bencimidazolil) -1-piperidinil] -3-oxopropil } -benzamida (127) 4-amino-3, 5-dibromo-N- { 3- [4- (3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -3-oxopropil } -benzamida (128) 4-amino-3,5-dibromo-N-{2-[4-(l,3-dihidro-2(2H)-oxo-1-benzimidazolil) -1-piperidinil] -2-oxoetil } -benzamida (129) 4-amino-3,5-dibromo-N-{2-[4-(3,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -2-oxoetil} -benzamida (130) 4-amino-3, 5-dibromo-N-{2- [4- (1, 3-dihidro-4-fenil-2 (2H) -oxo-imidazol-1-il) -1-piperidinil] -2-oxoetil }-benzamida (131) l-[4- (4-amino-3,5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -N- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) -N- [ (2-aminocarbonilaminofenil) metil] -4-piperidinamina '(132) 3-{l-[4-(4-acetilamino-3,5-dibromofenil)-l,4-dioxobutil] -4-piperidinil }-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (133) l-[4- (4-amino-3,5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -N-[ (2-aminocarbonilaminofenil) metil] -4-piperidinamina (134) l-[4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -N- [ (2-metansulfonilaminofenil) metil] -4-piperidinamina (135) 4-amino-3, 5-dibromo-N-{ 3- [4- (1, 3-dihidro-4-fenil-2 (2?) -oxo-imidazol-1-il) -1-piperidinil] -3-oxopropil } -benzamida (136) 4-amino-3,5-dibromo-N-{2-[4-(l,3-dihidro-2 (2H) -oxo-1-benzimidazolil) -1-piperidinil] -2-oxoetil } -N-metil-benzamida (137) 4-amino-3, 5-dibromo-N- { 2- [4- (3, -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -2-oxoetil } -N-metil-benzamida (138) 3-{l- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -3, , 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-octahidro-2 (1H) -quinazolinona (139) N-{2- [4- (3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -2-oxoetil} -2-naftalincarboxamida (140) N-{2-[4-(3,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -2-oxoetil } -1-naftalincarboxamida (141) 4-amino-3-cloro-N-{2- [4- (1, 3-dihidro-2 (2H) -oxo-1-benzimidazolil) -1-piperidinil] etil}-5-trifluormetilbenzamida (142) 1, 3-dihidro-l-{ 1- [4- (2-naftil) -1, -dioxobutil] -4-piperidinil}-2 (2H) -benzimidazolona (143) 3, 4-dihidro-3-{l- [4- (2-naftil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil) -2 (1H) -quinazolinona (144) 1, 3-dihidro-l-í 1- [4- (1-naftil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperídinil } -2 (2H) -benzimidazolona (145) 3,4-dihidro-3-{l-[4-(l-naftil)-l,4-dioxobutil]-4-piperidinil} -2 (1H) -quinazolinona (146) (R,S) -3-{l-[4- (4-amino-3,5-dibromofenil) -1, 4-dioxo-2-metilbutil] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (147) 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -N-{2-{[1,4'] bipiperidini1-1' -il-carbonilamino } fenilmetil } -4-piperidinamina (148) 3-{8-[4-(4-amino-3,5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il) -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (149) 3- {3- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -7-metil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-9-il} -3,4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (diastereómero del número sucesivo No. 150) (150) 3-{3- [4- (4-amino-3,5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -7-metil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-9-il}-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (diastereómero del número sucesivo No. 149) (151) 3-{l- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -5- (fenilmetil) -imidazolidin-2, 4-diona (152) 3-{l-[4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -5-fenil-imidazolidin-2, 4-diona (153) 3-{l- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-2, 1, 3-benzotiadiacin-2, 2-dióxido (154) 1-{1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil }-l, 3-dihidro-4- (4-fluorfenil) -2 (2H) -imidazolona (155) 4-amino-N-{2- [4- (3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -2-oxoetil } -3-flúor-5-yodobenzamida (156) l-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil}-!, 3-dihidro-4- (2-naftil) -2 (2H) -imidazolona (157) l-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil }-4- (4-bifenilil) -1, 3-dihidro-2 (2H) -imidazolona (158) 1- (l-[4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -1, 3-dihidro-4- (2-metoxifenil) -2 (2H) -imidazolona (159) l-{l-[4-(4-amino-3,5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperídinil } -4- (3, 4-diclorofenil) -1, 3-dihidro-2 (2H) -imidazolona (160) 3-{l-[4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -6-cloro-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (161) 3- [1' - (4-amino-3, 5-dibromobenzoil) - [1.4' ]bipipiiridinil-4-il]-5- (fenilmetil) -imidazolidin-2, -diona (162) 1- [1' - (4-amino-3, 5-dibromobenzoil) -[1.4' ]bipiperidinil-4-il] -1, 3-dihidro-4- (2-naftil) -2 (2H) -imidazolona (163) 3-{l- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil}-!, 3-dihidro-2 (2H) -imidazo [4.5-c] quinolinona (164) 3-{l-[l,4-dioxo-4-(l,2,3,4,5, 6, 7 , 8-octahidro-9-fenantril) butil] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-2 ( 1H) -quinazolinona (165) (R, S) -1- (4-amino-3, 5-dibromobenzoil) -3- [4- (3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -pirrolidina (166) (R, S) -1- (3, 4-diclorobenzoil) -3- [4- (3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -pirrolidina (167) (E) -3- {l-[ 4- (4-bifenilil) -1, 4-dioxo-2-buten-l-il] -4-piperidinil}-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (168) (E)-3,4-dihidro-3-{l-[l,4-dioxo-4-(4-etoxicarbonilfenil) -2-buten-1-il] -4-piperidinil } -2 (1H) -quinazolinona (169) (E)-3,4-dihidro-3-{l-[l,4-dioxo-4-(3,4,5-trimetoxifenil) -2-buten-l-il] -4-piperidinil } -2 (1H) -quinazolinona (170) (E)-3,4-dihidro-3-{l-[l,4-dioxo-4-(3-trifluormetoxifenil) -2-buten-1-il] -4-piperidinil} -2 (1H) -quinazolinona (171) (E) -3, 4-dihidro-3-{ 1- [1, 4-dioxo-4- (3-etilfenil) -2-buten-1-il] -4-piperidinil } -2 (1H) -quinazolinona (172) (E)-3,4-dihidro-3-{l-[l,4-dioxo-4-(3-metoxifenil) -2-buten-l-il] -4-piperidinil}-2 (1H) -quinazolinona (173) (E)"-3, 4-dihidro-3-{l- [1, 4-dioxo-4- (4-metiletoxifenil) -2-buten-l-il] -4-piperidinil } -2 (1H) -quinazolinona (174) (E) -3, 4-dihidro-3-{ 1- [1, 4-dioxo-4- (3-fluor-4-metoxifenil) -2-buten-l-il] -4-piperidinil}-2 (1H) -quinazolinona (175) (E)-3,4-dihidro-3-{l-[l,4-dioxo-4-[4- (1-piperidinil) fenil] -2-buten-1-il] -4-piperidinil } -2 (1H) -quinazolinona (176) (E) -3, 4-dihidro-3-{ 1- [1, -dioxo-4- (3, 4-metilendioxifenil) -2-buten-1-il] -4-piperidinil }-2 (1H) -quinazolinona (177) (E)-3,4-dihidro-3-{l-[l,4-dioxo-4-(4-trifluormetilfenil) -2-buten-l-il] -4-piperidinil } -2 (1H) -quinazolinona (178) (E)-3,4-dihidro-3-{l-[l,4-dioxo-4-(4-carboxifenil) -2-buten-1-il] -4-piperidinil } -2 (1H) -quinazolinona (179) 3-{ 1- [5- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 5-dioxopentil] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (180) 3-{l- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -2- (1, 1-dimetiletoxicarbonil-amino) -3,4-dihidroquinazolina (181) 2-amino-3-{l- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1,4-dioxobutil] -4-piperidinil }-3, 4-dihidroquinazolina (182) 3-{l-[4-(4-amino-3,5-dibromofenil) -1,4-dioxobutil] - -piperidinil } -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolintiona (183) 3-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -2-cianimino-l, 2,3,4-tetrahidroquinazolina (184) (R,S)-3-{l-[4-(4-amino-3,5-dibromofenil)-l,4-dioxo-3-metilbutil] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (185) 3-{l- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -7-metoxi-2, 3,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-2 (1H) -ona (186) 3-{l-[4-(4-amino-3,5-dibromofenil) -1,4-dioxobutil] -4-piperidinil } -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-2 (1H) -ona (187) l-[4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -N- (1, 1-dimetiletoxicarbonil-N- [ (2-metansulfonilaminofenil) metil] -4-piperidinamina (188) ' l-[4- (4-amino-3, 5-dibromofenil ) -1, 4-dioxobutil] -N- (1, 1-dimetiletoxicarboni1-N- { 2- { [1.4']-bipiperidinil-1' -iIcarbonilamino} fenilmetil) -4-piperidinamina, pero en especial los compuestos (12), (37), (38), (81), (82), (83), (115), (117), (120), (123), (163) y (182) precedentemente mencionados, así como sus sales. Los compuestos de fórmula general I se producen según métodos en principio conocidos. Se han acreditado particularmente los siguientes métodos para la obtención de los compuestos de fórmula general I de conformidad con la invención: a) Para la obtención de los compuestos de fórmula general I en la que Z1 significa el grupo metileno, Z2 uno de los grupos - (CH2)2- o -(CH2)3- o -CH=CH- y Z3 el grupo carbonilo y R tiene los significados especificados al principio excepto el de un grupo 4-[3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il]-[1, 4 ']bipiperidinil-l ' -ilo: alquilación de un compuesto de fórmula general R'-H (IVa) en la que R1 tiene los significados especificados al principio excepto el de un grupo 4-[3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il]-[l, 4 ']bipiperidinil-l ' -ilo, con un compuesto de fórmula general X-CH2)2-Z2-Z3-R1 (V) en la que R1 se define como se mencionó al principio Z2 significa uno de los grupos -(CH2)2- o -(CH2)3- o -CH=CH-, Z3 el grupo carbonilo y X un grupo perdido, por ejemplo un átomo de halógeno, como el átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo alquilsulfoniloxi con 1 a 10 átomos de carbono en la parte alquilo, un grupo fenilsulfoniloxi ó naftilsulfoniloxi opcionalmente mono, di ó trisustituido por átomos de cloro o bromo, por grupos metilo o nitro, siendo que los sustitutos pueden ser iguales o diferentes. La reacción se lleva a cabo con o sin bases auxiliares a temperaturas entre 0°C y +140°C, preferiblemente entre +20°C y +100°C, y preferiblemente en presencia de solventes. Como bases auxiliares entran en consideración hidróxidos alcalinos y alcalinoterreos, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de bario, pero preferiblemente carbonatos alcalinos, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, además también acetatos alcalinos, por ejemplo, acetato de sodio o de potasio, así como aminas terciarias, por ejemplo, piridina, 2,4,6- trimetilpiridina, quinolina, trietilamina, N-etil- diisopropilamina, N-etil-diciclohexilamina, 1,4-diaza- biciclo [2, 2, 2] octano ó 1, 8-diazabiciclo [5, 4, 0] undec-7-eno, como solventes, por ejemplo, diclorometano, * tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pero preferiblemente solventes dipolares apróticos, por ejemplo, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, metil-isobutilcetona o mezclas de estos; si como bases auxiliares se usan hidróxidos alcalinos o alcalinoterreos, carbonatos o acetatos alcalinos, entonces también es posible adicionarle a la mezcla de la reacción agua como cosolvente. Para incrementar la capacidad de reacción del grupo X en los materiales de partida de fórmula general V, a la mezcla de la reacción se le adicionan además yoduros orgánicos o preferiblemente inorgánicos, por ejemplo, yoduro de sodio o de potasio. b) Para la obtención de los compuestos de fórmula general I en la que - Z1 significa el grupo carbonilo, Z2 uno de los grupos -(CH2)2_ o -(CH2)3 en los que un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un grupo alquilo-C?_3 o un grupo hidróxi, uno de los grupos -CH2-NH- ó -(CH2)2-NH-, en los que un átomo de hidrógeno ligado al átomo de carbono o/y el átomo de hidrógeno del grupo imino pueden en cada caso estar sustituidos por un grupo alquilo-C?_3, ó el grupo -CH=CH-, y Z3 significa el grupo metileno o el grupo carbonilo: acoplamiento de un ácido carboxílico de fórmula general HOOC-Z2-Z3-R1 (VI) en la que R1 se define como se mencionó al principio, Z2 significa uno de los grupos -(CH2)2- o -(CH2)3-, en los que un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un grupo alquilo-C?_3 o un grupo hidróxi, uno de los grupos -CH2-NH- ó -(CH2)2-NH-, en los que un átomo de hidrógeno ligado al átomo de carbono o/y el átomo de hidrógeno del grupo imino pueden en cada caso estar sustituidos por un grupo alquilo-C?_3, ó el grupo -CH=CH-, y Z3 el grupo metileno o el grupo carbonilo, con un compuesto de fórmula general R-H „ (IV) en la que R tiene los significados mencionados al principio. El acoplamiento se lleva a cabo preferiblemente usando los métodos conocidos de la química de los péptidos (ver, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. 15/2), siendo que se usan, por ejemplo, carbodiimidas como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC) ó etil- (3-dimetil-aminopropil) -carbodiimida, 0- ( IH-benzotriazol-l-il) -N, N- N' , N' -tetrametiluronio hexafluorfosfato (HBTU) ó tetrafluorborato (TBTU) ó lH-benzotriazol-1-il-oxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio hexafluorfosfato (BOP) . Mediante la adición de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) ó de 3-hidroxi-4-oxo-3, 4-dihidro-l, 2, 3-benzotriacina (HOObt) es posible en caso deseado adicionalmente suprimir una eventual racemización, respectivamente incrementar la velocidad de reacción. Los acoplamientos normalmente se llevan a cabo con proporciones equimolares de los componentes de acoplamiento y del reactivo de acoplamiento en solventes como diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMA) , N-metilpirrolidona (NMP) ó mezclas de éstos y a temperaturas entre -30 y + 30°C, preferiblemente -20 y +20°C. En cuanto sea necesario se usa como base auxiliar adicional N-etil-diisopropilamina (DIEA) (base de Húnig) . Como método de acoplamiento adicional para la síntesis de compuestos de la fórmula general I se usa el llamado "método anhídrido" (ver también: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", editorial Springer 1988, página 58-59; M. Bodanszky, "Principies of Peptide Synthesis", editorial Springer 1984, página 21-27) . Se prefiere el "método anhídrido mixto" en la variante según Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), mediante la cual, con el uso de éster butílico del ácido clorocarboxílico en presencia de bases como 4-metilmorfolina o 4-etilmorfolina se obtiene la mezcla de anhídrido del aminoácido a a ser acoplado, opcionalmente N2-protegido, y el monoisobutil-éster de ácido carboxílico. La producción de esta mezcla anhídrida y el acoplamiento con aminas tiene lugar según el método de recipiente de reacción único, con el uso de los solventes precedentemente mencionados y a temperaturas entre -20 y +20°C, preferiblemente 0 y +20°C. c) Para la obtención de compuestos de fórmula general I en la que Z1 significa el grupo carbonilo, Z2 uno de los grupos -(CH2)2- ó -(CH2)3-, en los que un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un grupo alquilo-C?_3 o un grupo hidróxi, uno de los grupos -CH2-NH- ó -(CH2)2-NH-, en los que un átomo de hidrógeno ligado al átomo de carbono o/y el átomo de hidrógeno del grupo imino pueden en cada caso estar sustituidos por un grupo alquilo-C?_3, ó el grupo -CH=CH-, y Z3 un grupo metileno ó carbonilo: acoplamiento de un compuesto de fórmula general Nu-CO-Z2-Z3-R1 (VII) en la cual R1 se define como se mencionó al principio, Z2 significa uno de los grupos -(CH2)2- o -(CH2)3-, en los que un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un grupo alquilo-C?_3 o un grupo hidróxi, uno de los grupos -CH2-NH- ó -(CH2)2-NH-, en los que un átomo de hidrógeno ligado al átomo de carbono o/y el átomo de hidrógeno del grupo imino pueden en cada caso estar sustituidos por un grupo alquilo-C?_3, ó el grupo -CH=CH-, Z3 un grupo metileno o el grupo carbonilo y Nu un grupo perdido, por ejemplo, un átomo de halógeno como el átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo alquilsulfoniloxi con 1 a 10 átomos de carbono en la parte alquilo, un grupo fenilsulfoniloxi ó naftilsulfoniloxi opcionalmente mono, di ó trisustituido por átomos de cloro o bromo, por grupos metilo o nitro, siendo que los sustitutos pueden ser iguales o diferentes, un grupo lH-imidazol-1-ilo, un grupo lH-pirazol-1-ilo opcionalmente sustituido en la estructura de carbono por 1 ó 2 grupos metilo, un grupo 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilo, 1H-1, 2, 3, 4-triazol-1-ilo, un grupo vinilo, propargilo, p-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, triclorofenilo, pentaclorofenilo, pentafluorfenilo, piranilo ó piridinilo, un grupo dimetilaminiloxi, 2 (1H) -oxopiridin-1-iloxi, 2,5-dioxopirrolidin-1-iloxi, ftalimidiloxi, lH-benzotriazol-1-iloxi ó azido, con un compuesto de fórmula general R-H " ' (IV) en la cual R se define como se menciona al principio. La reacción se lleva a cabo bajo condiciones de Schotten-Baumann o Einhorn, es decir, los componentes se hacen reaccionar en presencia de un mínimo de un equivalente de una base auxiliar a temperaturas entre -50°C y 120aC, preferiblemente -10°C y +30°C, y opcionalmente en presencia de solventes. Como bases auxiliares entran en consideración preferiblemente hidróxidos alcalinos y alcalinoterreos, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de bario, carbonatos alcalinos, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, acetatos alcalinos, por ejemplo, acetato de sodio o de potasio, así como aminas terciarias, por ejemplo, piridina, 2, 4, 6-trimetilpiridina, quinolina, trietilamina, N-etil-diisopropilamina, N-etil-diciclohexilamina, 1, 4-diaza-biciclo [2, 2, 2] octano ó 1,8-diazabiciclo [5, 4, 0] undec-7-eno, como solventes, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o mezclas de estos; si como bases auxiliares se usan hidróxidos alcalinos o alcalinoterreos, carbonatos o acetatos alcalinos, entonces también es posible adicionarle a la mezcla de la reacción agua como cosolvente. d) Para la obtención de compuestos de fórmula general I en la cual Z1 y Z3 significan respectivamente el grupo carbonilo y Z2 el grupo -(CH2)2- : la hidrogenación catalítica de un compuesto de fórmula general R-CO-CH=CH-CO-R1 (I') en la que R y R1 se definen como se mencionó al principio. La hidrogenación catalítica da buen resultado tanto con catalizadores heterogéneos como también con catalizadores homogéneos. Entre los catalizadores heterogéneos se prefieren aquellos de metales del 8. grupo secundario del sistema periódico, por ejemplo, níquel Raney (R-Ni) , paladio sobre carbón, níquel, respectivamente níquel boruro reducido con borhidruro de sodio (Paul, Buisson y Joseph, Ind. Eng. Chem. 44, 1006 (1952); Brown, J. C. S. Chem. Commun. 1969, 952, J^ Org. Chem. 35, 1900 (1973); Brown y Ahuja, J. Org. Chem. 38, 2226 (1973), J. C. S. Chem. Commun. 1973, 553; Schreifels, Maybury y Swartz, J. Org. Chem. 46, 1263 (1981); Nakao y Fujishige, Chem. Lett. 1981, 925; Nakao, Chem. Lett. 1982, 997), platino metálico, platino sobre carbón, óxido de platino- (IV) , rodio, rutenio, acetato de níquel- (II) sodiohidruro-sodiometilato (Brunet, Gallois y Caubére, J. Org. Chem. 45, 1937, 1946 (1980)), entre los catalizadores homogéneos cloro-tris (trifenilfosfina) RhCl(Ph2P)3 (catalizador de Wilkinsons; resumen: Jardine, Prog. Inorg. Chem. 28, 63-202 (1981) ) . En el caso del uso de los catalizadores heterogéneos, los grupos nitro existentes en los grupos R ó R1 se reducen simultáneamente a grupos amino, en el caso de seleccionar temperaturas demasiado altas también se reducen los grupos nitrilo a grupos aminometilo. El catalizador homogéneo clortris (trifenilfosfina) mencionado en cambio deja intactos los grupos nitro o ciano eventualmente existentes durante la hidrogenación de los enlaces dobles C=C en los compuestos de la f_rmula general VII. Las hidrogenaciones se llevan a cabo a temperaturas entre -5°C y +50°C, preferiblemente entre +15 y +25°C, y de manera muy particularmente preferida a la temperatura ambiente. Tanto el catalizador como también el hidrógeno necesario se pueden producir in situ, por ejemplo, mediante el tratamiento de ácido hexacloroplatmico (IV) ó cloruro de rodio (III) con borohidruro de sodio (Brown y Sivasankaran, J. Am. Chem. Soc. 84, 2828 (1962); Brown y Brown, J. Am. Chem. Soc. 84, 1494, 1495, 2829, (1962), J. Org. Chem. 31, 3989); Brown, Sivasankaran y Brown, J. Org. Chem. 28, 214 (1963)). Como solvente para las hidrogenaciones catalíticas en cuestión son particularmente adecuados etanol, metanol, acetato de etilo, 1,4-dioxano, ácido acético, siempre y cuando se puedan mezclar con ellas, incluso con la adición de agua, así como mezclas de estos solventes. e) Para la obtención de compuestos de fórmula general I en la cual Z1 significa un grupo metileno o carbonilo, o, en cuanto Z2 constituya un radical bivalente de la fórmula general III, también un enlace, Z2 uno de los grupos -CH2-NH- o -(CH2)2-NH-, en los que un átomo de hidrógeno ligado al átomo de carbono o/y el átomo de hidrógeno del grupo imino pueden en cada caso estar sustituidos por un grupo alquilo-C?_3, o un radical bivalente de la fórmula general en la que m y n constituyen independientes una de otra uno de los números 1, 2, 3 ó 4, y Z3 constituye el grupo carbonilo: acoplamiento de un ácido carboxílico de fórmula general en la que R1 se define como al principio, con un compuesto de fórmula general R-Z1-Z2-H (IX) en la cual R se define como se mencionó al principio, Z1 significa un grupo metileno o carbonilo, o, en cuanto Z2 constituya un radical bivalente de la fórmula general III, también un enlace, Z2 uno de los grupos -CH2-NH- o -(CH2)2-NH-, en los que un átomo de hidrógeno ligado al átomo de carbono o/y el átomo de hidrógeno del grupo imino pueden en cada caso estar sustituidos por un grupo alquilo-C?_3, o un radical bivalente de la fórmula general en la que m y n significan independientes una de otra uno de los números 1, 2, 3 ó 4, y Z3 significan el grupo carbonilo. El acoplamiento se lleva a cabo preferiblemente usando los métodos conocidos de la química de los péptidos (ver, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. 15/2), siendo que se usan, por ejemplo, carbodiimidas como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC) ó etil- (3-dimetil-aminopropil) -carbodiimida, O- ( lH-benzotriazol-1-il) -N, N- N' ,N' -tetrametiluronio hexafluorfosfato (HBTU) ó tetrafluorborato (TBTU) ó IH-benzotriazol-l-il-oxi-tris-(dimetilamino) -fosfonio hexafluorfosfato (BOP) . Mediante la adición de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) ó de 3-hidroxi-4-oxo-3, 4-dihidro-l, 2, 3-benzotriacina (HOObt) es posible en caso deseado, adicionalmente suprimir una eventual racemización, respectivamente incrementar la velocidad de reacción. Los acoplamientos normalmente se llevan a cabo con proporciones equimolares de los componentes de acoplamiento y del reactivo de acoplamiento en solventes como diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMA) , N-metilpirrolidona (NMP) ó mezclas de éstos y a temperaturas entre -30 y + 30°C, preferiblemente -20 y +20°C. En cuanto sea necesario se usa como base auxiliar adicional N-etil-diisopropilamina (DIEA) (base de Hünig) . Como método de acoplamiento adicional para la síntesis de compuestos de la fórmula general I se usa el llamado "método anhídrido" (ver también: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", editorial Springer 1988, página 58-59; M. Bodanszky, "Principies of Peptide Synthesis", editorial Springer 1984, página 21-27) . Se prefiere el "método anhídrido mixto" en la variante según Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), mediante la cual, con el uso de éster butílico del ácido clorocarboxílico en presencia de bases como 4-metilmorfolina o 4-etilmorfolina se obtiene la mezcla de anhídrido del aminoácido a a ser acoplado, opcionalmente N2-protegido, y el monoisobutil-éster de ácido carboxílico. La producción de esta mezcla anhídrida y el acoplamiento con aminas tiene lugar según el método de recipiente de reacción único con el uso de los solventes precedentemente mencionados y a temperaturas entre -20 y +20°C, preferiblemente 0 y +20°C. f) Para la obtención de compuestos de fórmula general I en la que Z1 significa un grupo metileno ó carbonilo ó, en cuanto Z2 constituye un radical bivalente de la fórmula general III, también un enlace, Z2 uno de los grupos -(CH2)2- ó -(CH2)3-, en los que un átomo de hidrógeno ligado al átomo de carbono o/y el átomo de hidrógeno del grupo imino pueden en cada caso estar sustituidos por un grupo alquilo-C?_3, ó o un radical bivalente de la.? fórmula general en la que m y n significan independientes una de otra uno de los números 1, 2, 3 ó 4, y Z3 constituye el grupo carbonilo: acoplamiento de un compuesto de fórmula general ÍX. -en la que R1 se define como al principio, y Nu un grupo perdido, por ejemplo, un átomo de halógeno como el átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo alquilsulfoniloxi con 1 a 10 átomos de carbono en la parte alquilo, un grupo fenilsulfoniloxi ó naftilsulfoniloxi opcionalmente mono, di ó trisustituido por átomos de cloro o bromo, por grupos metilo o nitro, siendo que los sustitutos pueden ser iguales o diferentes, un grupo lH-imidazol-1-ilo, un grupo lH-pirazol-1-ilo opcionalmente sustituido en la estructura de carbono por 1 ó 2 grupos metilo, un grupo 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilo, 1H-1, 2, 3, 4-triazol-l-ilo,un grupo vinilo, propargilo, p-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, triclorofenilo, pentaclorofenilo, pentafluorfenilo, piranilo ó piridinilo, un grupo dimetilaminiloxi, 2 (1H) -oxopiridin-1-iloxi, 2,5-dioxopirrolidin-1-iloxi, ftalimidiloxi, lH-benzotriazol-1-iloxi ó azido, con un compuesto de fórmula general R-Z1-Z2-H (IX) en la cual R se define como se mencionó al principio, Z1 significa un grupo metileno o carbonilo, o, en cuanto Z2 constituya un radical bivalente de la fórmula general III, también un enlace, Z2 uno de los grupos -CH2-NH- o -(CH2)2-NH-, en los que un átomo de hidrógeno ligado al átomo de carbono o/y el átomo de hidrógeno del grupo imino pueden en cada caso estar sustituidos por un grupo alquilo-C?_3, o un radical bivalente de la fórmula general en la que m y n significan independientes una de otra uno de los números 1, 2, 3 ó 4, y Z3 significan el grupo carbonilo. La reacción se lleva a cabo bajo condiciones de Schotten-Baumann o Einhorn, es decir, los componentes se hacen reaccionar en presencia de un mínimo de un equivalente de una base auxiliar a temperaturas entre -50°C y 120°C, preferiblemente -10°C y +30°C, y opcionalmente en presencia de solventes. Como bases auxiliares entran en consideración preferiblemente hidróxidos alcalinos y alcalinoterreos, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de bario, carbonatos alcalinos, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, acetatos alcalinos, por ejemplo, acetato de sodio o de potasio, así como aminas terciarias, por ejemplo, piridina, 2, 4, 6-trimetilpiridina, quinolina, trietilamina, N-etil-diisopropilamina, N-etil-diciclohexilamina, 1, 4-diaza-biciclo [2, 2, 2] octano ó 1,8-diazabicicloI5, 4, 0] undec-7-eno, como solventes, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o mezclas de estos; si como bases auxiliares se usan hidróxidos alcalinos o alcalinoterreos, carbonatos o acetatos alcalinos, entonces también es posible adicionarle a la mezcla de la reacción agua como cosolvente. g) Para la obtención de compuestos de fórmula general I, en la que R y R1 se definen como al principio con la condición de que no deben portar grupos amino libres, Z1 significa el grupo carbonilo, Z2 uno de los grupos -CH2-NH- o - (CH2) 2-NH-, en los que un átomo de hidrógeno ligado al átomo de carbono o/y el átomo de hidrógeno del grupo imino pueden en cada caso estar sustituidos por un grupo alquilo-C?_3, y Z3 el grupo metileno o carbonilo: reacción de una amina de fórmula general R"-H (XI) en la que R' ' tiene los significados especificados para R al principio, con la condición de que el radical no contiene un grupo amino libre, con un derivado de ácido carboxílico de fórmula general O ^x1 ÍXIT? en la que X1 significa un grupo nucleófugo, preferiblemente el grupo IH-imidazol-l-ilo, 1H-1, 2, 4-triazol-l-ilo, triclorometoxi o 2, 5-dioxo-pirrolidin-l-iloxi, y con un compuesto de fórmula general H-Z2-Z3-Rlf (XIII) en la cual el radical R1' adopta los significados mencionados al principio para R1 con la condición de que el radical no contenga un grupo amino libre, Z2 significa uno de los grupos -CH2-NH- o -(CH2)2-NH-, en los que un átomo de hidrógeno ligado al átomo de carbono o/y el átomo de hidrógeno del grupo imino pueden en cada caso estar sustituidos por un grupo alquilo-C?-3, y Z3 significa el grupo metileno ó carbonilo. Las reacciones que en principio son de dos etapas por regla general se llevan a cabo como proceso de recipiente reacción único, y específicamente de manera que en una primera etapa se hace reaccionar uno de los dos componentes XI ó XIII con cantidades equimolares del derivado de ácido carbónico de fórmula general XII en un 5 solvente adecuado a temperatura mas baja, a continuación se agregan a lo menos cantidades equimolares del otro componente XIII u XI y se termina la reacción a temperatura mas elevada. Las reacciones con bis- ( triclorometil) - carbonato se llevan preferiblemente a cabo en presencia de 10 a lo menos 2 equivalentes (referidos al bis- (triclorometi'l) -carbonato) de una base terciaria, por ejemplo, trietilamina, N-etil-diisopropilamina, piridina, 1, 5-diazabiciclo[4, 3, 0]non-5-eno, 1, 4-diazabiciclo[2,2,2]- • octano ó 1, 8-diazabiciclo[5, 4, 0]-undec-7-eno. Como 15 solventes, los cuales debieran ser anhidros, entran en consideración, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetil-acetamida, N-metil-2-pirrolidona, 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona ó acetonitrilo, al usar bis- (triclorometil) -carbonato como componente carbonilo se 20 prefieren hidrocarburos clorados anhidros, por ejemplo, # diclorometano, 1, 2-dicloroetano ó tricloretileno. Las temperaturas de reacción para la primera etapa de reacción se encuentran entre -30 y +25°C, preferiblemente -5 y +10°C, para la segunda etapa de reacción entre +15°C y la 25 temperatura de ebullición del solvente empleado, preferiblemente entre +20°C y +70°C (ver también: H. A.

Staab y W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden) ", Neuere Methoden der Práparativen Organischen Chemie, volumen V, pág. 53 - 93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr. , 1967; P. Majer y R.S. Randad, J. Org.

Chem. 59, 1937 - 1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A.

Saiki, T. Sukahara y H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569 - 4572 (1983) ) . h) Para la obtención de los compuestos de fórmula general I en la que a lo menos uno de los radicales R y R1 contiene uno o varios grupos carboxi: la saponificación alcalina de un éster de ácido carboxílico de fórmula general Ra-Z1-Z2-Z3-Rla (la) en la que Z1, Z2 y Z3 se definen como se mencionó al principio y Ra y Rla, con la condición de que alguno de estos radicales contiene uno ó varios grupos alcoxicarbonilos, tienen los significados especificados al principio para R respectivamente R1, y opcionalmente el subsiguiente tratamiento con ácidos orgánicos e inorgánicos diluidos con el fin de liberar los ácidos carboxílicos básicos de sus sales que primeramente se formaron.

Para la saponificación alcalina de los esteres de fórmula general (la) se prefieren hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; pero también son adecuados otros hidróxidos alcalinos, por ejemplo, hidróxido de cesio, o hidróxidos alcalinotérreos, por ejemplo, hidróxido de bario, o también hidróxidos de tetralquilamonio. La ejecución se lleva a cabo en solución acuosa y convenientemente con la adición de cosolventes miscibles con agua, preferiblemente alcoholes como metanol, etanol jd 2-etoxietanol, o de éteres como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano. Las temperaturas adecuadas para la saponificación alcalina se encuentran entre -10°C y la temperatura de ebullición de la mezcla de agua y solvente empleada, pero sin embargo preferiblemente a la temperatura ambiente. Para la liberación de los ácidos carboxílicos * básicos de sus sales primeramente formadas son adecuados los ácidos orgánicos o inorgánicos acuosos, diluidos, por ejemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico. i) Para la obtención de los compuestos de fórmula general I en la que a lo menos uno de los radicales R y R1 contiene uno o varios grupos amino: la hidrólisis acida de una acilamina de fórmula general Rb-Z1- Z2-Z3-Rlb (Ib) en la que Z1, Z2 y Z3 se definen como se mencionó al principio y Rb y Rlb tienen los significados especificados al principio para R respectivamente R1 con la condición de que Rb este sustituido por un grupo acetilamino, propionilamino, cicloalcancarbonila ino o benzoilamino o/y Rlb este sustituido por un grupo ' acetilamino, propionilamino o benzoilamino . La hidrólisis acida se lleva a cabo con el uso de ácidos orgánicos o inorgánicos, diluidos a semiconcentrados, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido tricloracético o ácido sulfúrico, y en ausencia o presencia de cosolventes, como metanol, etanol, acetato de etilo ó dioxano. Las temperaturas adecuadas se encuentran entre la temperatura ambiente y 100°C, siendo que se prefiere la temperatura de ebullición de la mezcla de solventes empleados. j) Para la obtención de compuestos de fórmula general I, en la que el radical R contiene uno o dos grupos amino primarios o secundarios : hidrólisis acida de un compuesto de fórmula general Rc-Z1-Z2-Z3-R1 (Ic) en la cual R1, Z1, Z2 y Z3 se definen como se mencionó al principio, y Rc tiene los significados especificados al principio para R con la condición de que este radical contenga uno o dos grupos amino primarios o secundarios que están sustituidos por un grupo ter-alcoxi-carbonilo. Se prefiere la hidrólisis acida con ácido trifluoracético, siendo que se trabaja con y sin solventes inertes, por ejemplo, diclorometano, y preferiblemente en ausencia de agua. Las temperaturas adecuadas se encuentran entre " -50 y +90°C, preferiblemente entre 0°C y la temperatura ambiente. También se ha acreditado la hidrólisis acida de compuestos de fórmula general (le) con solución metanólica de cloruro de hidrógeno bajo condiciones de reflujo, siendo que sin embargo, de acuerdo a la experiencia, no es posible excluir completamente un ataque a las funciones de carboxamida y esteres, por lo que normalmente la variante de ácido trifluoracético representa el método de elección. k) Para la obtención de los compuestos de fórmula general I, en la cual Z1 y Z3 constituyen respectivamente el grupo carbonilo, Z2 el grupo -(CH2)2- y el radical R1 un grupo fenilo que en la posición 4 con respecto al punto de enlace porta un grupo amino terciario, que por lo demás puede estar sustituido como se describió al principio: sustitución aromática nucleófila ¡vert también: Jerry March, Advances Organic Chemistry, tercera ^edición, página 576-578, editorial John Wiley & Sons, New York-Chichester- Brisbane-Toronto-Singapore, 1985) de un compuesto de fórmula general R-Z1-Z2-Z3-Rld (Id) en la cual R se define como al principio, Z1 y Z3 significan respectivamente el grupo carbonilo, Z2 el grupo -(CH2)2- y el radical Rl representa un grupo fenilo que en la posición 4 con respecto al punto de enlace porta una función de intercambio nucleófilo, preferiblemente un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, que por lo demás puede estar sustituido como se describe al principio, con una 'amina correspondiente, por ejemplo con dimetilamina, piperidina, 1- (3-dimetilaminopropil) -piperacina, [4, 1' ] bipiperidinilo, 4- (4-metil-l-piperacinil) piperidina ó 4- [4- (3-dimetilaminopropil) -1-piperacinil] piperidina . Las reacciones se llevan a cabo en un exceso de dialquilamina secundaria como solvente con el uso de solventes apróticos dipolares como dimetiisulfóxido, dimetilformamida o sulfolano, y a temperaturas entre 50 y 160°C, preferiblemente 70 y 140°C. Puede tener un efecto favorable la adición de carbonato de potasio a la composición de la reacción. 1) Para la obtención de compuestos de fórmula general I, en la cual el radical R se encuentra mono, di o trisustituido de manera idéntica en la estructura de carbono por un grupo aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilamino-carbonilo: acoplamiento de un compuesto de fórmula general Re-Z1-Z2-Z3-R1 (le) en la cual el radical tiene los significados especificado al principio para R, con la condición de estar mono, di o trisustituido en la estructura de carbono por el grupo carboxi, y R1, Z1, Z2 y Z3 se definen como se menciona al principio, con amoniaco o una alquilamina análoga, por ejemplo, etanolamina, o una dialquilamina, por ejemplo, 1-metilpiperacina o morfolina. El acoplamiento se lleva a cabo preferiblemente usando los métodos conocidos de la química de los péptidos (ver, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. 15/2), siendo que se usan, por ejemplo, carbodiimidas como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC) ó etil- (3-dimetil-aminopropil) -carbodiimida, 0- (lH-benzotriazol-1-il) -N, N-N' , N' -tetrametiluronio hexafluorfosfato (HBTU) ó tetrafluorborato (TBTU) ó lH-benzotriazol-l=il-oxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio hexafluorfosfato (BOP) . Mediante la adición de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) ó de 3-hidrox?-4-oxo-3, 4-dihidro-l, 2, 3-benzotriacina (HOObt) es posible en caso deseado adicionalmente suprimir una eventual racemización, respectivamente incrementar la velocidad de reacción. Los acoplamientos normalmente se llevan a cabo con proporciones equimolares de los componentes de acoplamiento y del reactivo de acoplamiento en solventes como diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMA) , N-metilpirrolidona (NMP) ó mezclas de éstos y a temperaturas entre -30 y + 30°C, preferiblemente -20 y +20°C. En cuanto sea necesario se usa como base auxiliar adicional N-etil-diisopropilamina (DIEA) (base de Hunig) . Como método de acoplamiento adicional para la síntesis de compuestos de la fórmula general I se usa el llamado "método anhídrido" (ver también: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", editorial Springer 1988, página 58-59; M. Bodanszky, "Principies of Peptide Synthesis", editorial Springer 1984, página 21-27) . Se prefiere el "método anhídrido mixto" en la variante según Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), mediante la cual, con el uso de éster butílico del ácido clorocarboxílico en presencia de bases como 4-metilmorfolina o 4-etilmorfolina se obtiene la mezcla de anhídrido del aminoácido a ser acoplado, opcionalmente N2-protegido, y el monoisobutil-éster de ácido carboxílico. La producción de esta mezcla anhídrida y el acoplamiento con aminas tiene lugar según el método de recipiente de reacción único, con el uso de los solventes precedentemente mencionados y a temperaturas entre -20 y +20°C, preferiblemente 0 y +20°C. m) Para la obtención de los compuestos de fórmula general I, en la cual el radical R esta sustituido en la estructura de carbono por un grupo acetilamino, o en la estructura de carbono por un grupo acetilamino y simultáneamente en uno de los átomos de nitrógeno aza por un grupo acetilo: aminólisis de anhídrido acético por un compuesto de fórmula general Rf-Z1-Z2-Z3-R1 (If) en la que R1, Z1, Z2 y Z3 se definen como se menciona al principio y el radical Rf tiene los significados especificados al comienzo para R, con la condición de que en la estructura de carbono esté sustituido por un grupo amino.

La reacción de aminólisis se lleva a cabo en agua o en solventes inertes, por lo común polares y miscibles con agua, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, piridina, ácido acético o dimetilformamida, o en mezclas de estos y a temperaturas entre 0°C y 100°C. Para lograr una acetilación selectiva del grupo amino en la estructura de carbono se prefiere el uso de alcoholes, como metanol ó etanol, como solvente, y la ejecución a la temperatura ambiente. n) Para la obtención de los compuestos de fórmula general I, en la cual el radical R se define como al principio, con la condición de que esté sustituido en la estructura de carbono por un grupo acetilamino, propionilamino, cicloalcancarbonilamino o benzoilamino: acoplamiento de un compuesto de fórmula general en la que RG constituye el grupo metilo, etilo, un grupo cicloalquilo o fenilo, y Nu un grupo perdido, por ejemplo, un átomo de halógeno como el átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo alquilsulfoniloxi con 1 a 10 átomos de carbono en la parte alquilo, un grupo fenilsulfoniloxi ó naftilsulfoniloxi opcionalmente mono, di ó trisustituido por átomos de cloro o bromo, por grupos metilo o nitro, siendo que los sustitutos pueden ser iguales o diferentes, un grupo 1H-imidazol-1-ilo, un grupo IH-pirazol-l-ilo opcionalmente sustituido en la estructura de carbono por 1 ó 2 grupos metilo, un grupo 1H-1, 2, 4-triazol-l-ilo, 1H-1, 2, 3-triazol-1-ilo, 1H-1, 2, 3, 4-triazol-l-ilo, un grupo vinilo, propargilo, p-nitrofenilo, 2, 4-dinitrofenilo, triclorofenilo, pentaclorofenilo, pentafluorfenilo, piranilo ó piridinilo, un grupo dimetilaminiloxi, 2(1H)-oxopiridin-1-iloxi, 2, 5-dioxopirrolidin-l-iloxi, ftalimidiloxi, lH-benzotriazol-1-iloxi ó azido, con un compuesto de fórmula Rf-Z1-Z2-Z3-R1 (If) en la cual R1, Z1, Z2 y Z3 se definen como se menciona al principio y el radical Rf tiene el significado especificado al principio para R con la condición de que esté sustituido en la estructura de carbono por un grupo amino. La reacción se lleva a cabo bajo condiciones de Schotten-Baumann o Einhorn, es decir, los componentes se hacen reaccionar en presencia de un mínimo de un equivalente de una base auxiliar a temperaturas entre -50°C y 120°C, preferiblemente -10°C y +30°C, y opcionalmente en presencia de solventes. Como bases auxiliares entran en consideración preferiblemente hidróxidos alcalinos y alcalinoterreos, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de bario, carbonatos alcalinos, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, acetatos alcalinos, por ejemplo, acetato de sodio o de potasio, así como aminas terciarias, por ejemplo, piridina, 2, 4, 6-trimetilpiridina, quinolina, trietilamina, N-etil-diisopropilamina, N-etil-diciciohexilamina, 1, 4-diaza-biciclo [2, 2, 2] octano ó 1,8-diazabiciclo [5, 4, 0] undec-7-eno, como solventes, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o mezclas de estos; si como bases auxiliares se usan hidróxidos alcalinos o alcalinoterreos, carbonatos o acetatos alcalinos, entonces también es posible adicionarle a la mezcla de la reacción agua como cosolvente. o) Para la obtención de compuestos de fórmula general I, en la cual el radical R se define como al principio, con la condición de que esté sustituido en la estructura de carbono por un grupo aminocarbonilamino: reacción de un compuesto de fórmula general Rf-Z1-Z2-Z3-•R1 (If) en la cual R1, Z1, Z2 y Z3 se definen como se menciona al principio, y el radical Rf tiene los significados especificados al principio para R, con la condición estar sustituido en la estructura de carbono por un grupo amino, con ácido ciánico, el cual se produce in situ a partir de cianatos alcalinos, por ejemplo, cianato de sodio o cianato de potasio, y ácidos minerales diluidos, como ácido clorhídrico ó ácido sulfúrico. La reacción se lleva a cabo en solventes adecuados miscibles con agua, preferiblemente tetrahidrofurano ó 1,4-dioxano con el uso de agua como cosolvente. Las temperaturas de reacción adecuadas se encuentran entre -5 y +50°C, preferiblemente 0 y 25°C. p) Para la obtención de compuestos de fórmula general I, en la cual el radical R se define como al principio, con la condición de que esté sustituido en la estructura de carbono por un grupo aminometilo, y Z2 tiene los significados especificados al principio a excepción del grupo -CH=CH: la hidrogenación catalítica de un compuesto de fórmula general Rg-Z1-Z2-Z3-R1 (Ig) en la cual R1, Z1, Z2 y Z3 se definen como se menciona al principio, y el radical Rg tiene los significados especificados al principio para R, con la condición estar sustituido en la estructura de carbono por un grupo nitrilo. Para la catálisis se han acreditado los catalizadores de níquel y paladio, por ejemplo, níquel Raney (R-Ni) , paladio sobre carbón y níquel respectivamente níquel boruro reducido con borhidruro de sodio (Paul, Buisson y Joseph, Ind. Eng. Chem. 44, 1006 (1952) ; Brown, J. C. S. Chem. Commun. 1969, 952, J. Org. Chem. 35, 1900 (1973); Brown y Ahuja, J. Org. Chem. 38, 2226 (1973), J. C. S. Chem. Commun. 1973, 553; Schreifels, Maybury y Swartz, J. Org. Chem. 46, 1263 (1981); Nakao y Fujishige, Chem. Lett. 1981, 925; Nakao, Chem. Lett. 1982, 997) . En general se ha acreditado trabajar en medio neutral, respectivamente ligeramente alcalino, en particular al usar níquel Raney como catalizador, siendo que por regla general es conveniente una adición de amoniaco a la mezcla de la reacción. Los catalizadores de paladio también son adecuados para la hidrogenación de compuestos de la fórmula general Ig bajo condiciones acidas, es decir, en presencia de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. En tanto que los catalizadores de níquel por lo general requieren de temperaturas ligeramente elevadas entre 40 y 100°C, las hidrogenaciones en cuestión se obtienen con el catalizador de paladio mencionado incluso ya a la temperatura ambiente.

Las presiones de hidrógeno adecuadas se encuentran entre la presión normal y 250 bar, si se usa paladio sobre carbón como catalizador se prefieren presiones de hasta 10 bar. Los solventes adecuados son alcoholes como metanol o etanol, éteres como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, o esteres, por ejemplo, éster metilacético ó acetato de etilo. Los enlaces dobles C=C que eventualmente existieron en la cadena Z1-Z2-Z3-Z4-Z5 del material de partida Ig asimismo se desaturan durante la hidrogenación . q) Para la preparación de los compuestos de fórmula general I, en la cual R es el radical 4- [3, 4-dihidro-2 (1H) -tioxoquinazolin-3-il] -1-piperidinilo ó el radical 4- [3, 4-dihidro-2 (1H) -cianiminoquinazolin-3-il] -1-piperidinilo: reacción de una diamina de fórmula general en la que R1, Z1, Z2 y Z3 se definen como se mencionó al principio, con uno de los derivados de ácido carboxílico N,N'-tiocarbonildiimidazol respectivamente cianimino-difenilcarbonato . Las reacciones se llevan a cabo a temperaturas entre 20°C y +100°C, preferiblemente +40°C y +120°C, y con el uso de solventes inertes, por ejemplo de diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-pirrolidona ó mezclas de estos. Los arilalcanos, arilalquenos y aril-azalcanos de fórmula general I de conformidad con la invención contienen en parte un centro quiral. En virtud de un doble enlace C=C eventualmente existente en la cadena Z1-Z2-Z3, una parte de los compuestos también puede aparecer en la forma de dos isómeros geométricos, siendo que las síntesis que precedentemente se describen arrojan preponderantemente los isómeros (E) . La invención abarca tanto los isómeros individuales como también sus mezclas. La separación de los respectivos diastereómeros se logra en virtud de sus diferentes propiedades físico-químicas, por ejemplo mediante cristalización fraccionada en solventes adecuados, mediante cromatografía líquida de alto rendimiento o cromatografía en columna con el uso de fases estacionarias quirales o preferiblemente aquirales. La separación de los racematos que caen bajo la fórmula general I se logra, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en fases estacionarias quirales adecuadas (por ejemplo, Chiral AGP, Chiralpak AD) . Los racematos que contienen una función básica o acida también se pueden separar a través de las sales diastereomeras con actividad óptica que se producen durante la reacción con un ácido de actividad óptica, por ejemplo, ácido tartárico (+) ó (-) , ácido diacetiltartárico (+) ó (-), monometiltartrato (+) ó (-) ó ácido canfosulfónico (+) , respectivamente con una base de actividad óptica, por ejemplo con (R) - (+) -1-feniletilamina, (S) - (-) -1-feniletilamina o (S)-brucina. De acuerdo a un método usual para la separación de los isómeros se hace reaccionar el racemato de un compuesto de fórmula general I con uno de los ácidos, respectivamente de las bases de actividad óptica anteriormente especificadas en cantidad equimolar en un solvente, y las sales diastereómeras, cristalinas, de actividad óptica que se obtienen se separan aprovechando sus diferentes solubilidades. Esta reacción se puede llevar a cabo en todo tipo de solventes, siempre y cuando tengan una diferencia suficiente en cuanto a la solubilidad de las sales. Preferiblemente se usan metanol, etanol ó mezclas de estos, por ejemplo en la proporción volumétrica de 50:50. Seguidamente se disuelve en agua cada una de las sales ópticamente activas, se neutraliza con una base como carbonato de sodio o carbonato de potasio, hidróxido de - sodio ó hidróxido de potasio, y mediante ello ae obtiene el respectivo compuesto libre en la forma (+) ó (-) . También se obtiene en cada caso solo el enantiómero (R) respectivamente una mezcla de dos compuestos diastereómeros ópticamente activos que caen bajo la fórmula general I si se llevan a cabo la síntesis precedentemente descritas en cada caso con un componente de reacción adecuado de configuración (R) ó (S) . Los materiales de partida de las fórmulas generales V, VIII, X, XII, XIII y XIV que se requieren para la síntesis de los compuestos de fórmula general I son comerciales o se obtienen de acuerdo a métodos conocidos por la literatura. Los compuestos de las fórmulas generales IV, IVa y XI se describen en el documento WO 98/11128 ó se producen en forma análoga a los métodos allí especificados. Los compuestos de la fórmula general IX se obtienen fácilmente en forma análoga a los métodos conocidos por la literatura a partir de compuestos de la fórmula general IV. A los compuestos de las fórmulas generales la, Ib, le, Id, le, If, Ig, I1 y XV se accede fácilmente de acuerdo a los métodos que se describen en la presente solicitud. Los ácidos 4-aril-4-oxobutanóicos de fórmula general VI o bien se pueden producir fácilmente en forma análoga a los métodos conocidos por la literatura o son también accesibles mediante la hidrogenación catalítica de ácidos 4-aril-4-oxo-2-buténicos, los cuales a su vez se pueden sintetizar de acuerdo a uno de los métodos descritos en los escritos de publicación alemanes 2 047 806 y 2 103 749 a partir de alcanofenonas adecuadas mediante la condensación con hidrato de ácido glioxílico bajo condiciones acidas. A los compuestos de fórmula general VII se accede a partir de VI por la ruta usual conocida por la literatura. En cuanto contienen funciones básicas adecuadas, los compuestos de fórmula general I que se obtienen se pueden convertir, en particular para fines farmacéuticos, a sus sales fisiológicamente tolerables con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos para este propósito entran en consideración, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico ó ácido maléico. En caso de contener una función acida, por ejemplo un grupo carboxi, los nuevos compuestos de fórmula general I que se obtienen se pueden convertir además en caso deseado a sus sales de adición con bases inorgánicas u orgánicas, en particular para el uso farmacéutico a sus sales de adición fisiológicamente compatibles. Como bases entran en consideración para este propósito, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amoniaco, ciclohexílamina, diciciohexilamina, etanolamina, dietanolamina ó trietanolamina. Los nuevos compuestos de fórmula general I y sus sales fisiológicamente compatibles poseen propiedades antagonísticas de CGRP y muestran buenas afinidades en estudios de liga al receptor CGRP. Los compuestos tienen propiedades antagonísticas de CGRP en los sistemas de ensayos farmacológicos descritos a continuación. Para comprobar la afinidad de los compuestos de fórmula general I a los receptores CGRP humanos y sus propiedades antagonísticas se llevaron a cabo los siguientes ensayos: A. Estudios de enlace con las células SK-N-MC (que expresan el receptor CGRP humano) Las células SK-N-MC se cultivan en el medio "Dulbecco 's modified Eagle Médium". El medio de cultivos confluentes se elimina. Las células se lavan dos veces con regulador PBS (Gibco 041-04190 M) , se desprenden mediante la adición de regulador PBS mezclado con 0.02% de EDTA, y se aislan mediante centrifugación. Después de suspenderlas en 20 ml de solución "Balanced Salts Solution" [BSS (en mM) : NaCl 120, KCl 5.4, NaHC03 16.2, MgS04 0.8, NaHP04 1.0, CaCl2 1.8, D-glucosa 5.5, HEPES 30, pH 7.40] las células se centrifugan dos veces a 100 x g y se resuspenden en BSS. Después de determinar el número de células las células se homogenizan con el auxilio de un Ultra-Turrax y se centrifugan durante 10 minutos a 3000 x g. El sobrenadante se desecha y el aglomerado se recentrifuga y resuspende (1 ml / 1000000 células) en regulador Tris (10 mM de tris, 50 mM de NaCl, 5 mM de MgCl2, 1 mM de EDTA, pH 7.40), enriquecido con 1% de albúmina de suero de bovino y 0.1% de bacitracina. El homogenizado se congela a -80°C. Las preparaciones de membrana se mantienen estables durante mas de 6 semanas bajo estas condiciones. Después de deshelarse el homogenizado se diluye 1:10 con regulador de ensayo (50 mM de tris, 150 mM de NaCl, 5 mM de MgCl2, 1 mM de EDTA, pH 7.40) y se homogeniza durante 30 segundos con un Ultra-Turrax. 230 µl del homogenizado se incuban durante 180 minutos a la temperatura ambiente con 50 pM del péptido 125I-Iodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related (Amersham) y a concentraciones que van en aumento de las sustancias de ensayo, en un volumen total de 250 µl . La incubación se termina mediante la rápida filtración a través de filtros de fibra de vidrio GF/B tratados con polietilenimina (0.1%) mediante un recolector de células. La radioactividad ligada a proteína se determina con el auxilio de un contador gama. Como enlace no específico se define la radioactividad ligada después de la presencia de 1 µM de CGR'P-alfa humano durante la incubación. El análisis de las curvas de concentración y enlace se lleva a cabo con el auxilio' de una adaptación de curva no lineal apoyada por computadora. Los compuestos de fórmula general I muestran en el ensayo descrito valores CI50 = 10000 nM. B. Antagonismo CGRP en células SK-N-MC Las células SK-N-MC (1 millón de células) se lavan dos veces con 250 µl de regulador de incubación (HEPES de Hank, 1 mM de 3-isobutil-l-metilxantina, 1% de BSA, pH 7.4) y se preincuban durante 15 minutos a 37°C.

Después de adicionar CGRP (10 µl} como agonista en concentraciones en aumento (10""11 a 1Q~6 M) , respectivamente de sustancia en 3 a 4 concentraciones diferentes se incuba nuevamente durante 15 minutos. El cAMP intracelular se extrae a continuación mediante la adición de 20 µl de HCl 1M y centrifugación (2000 x g, 4°C durante 15 minutos) . "Los sobrenadantes se congelan en nitrógeno líquido y se almacenan a -20°C. Los contenidos de cAMP de las pruebas se determinan mediante análisis radioinmunológico (Amersham) y se determinan gráficamente los valores pA2 de las sustancias con actividad antagonística.

Los compuestos de fórmula general I muestran en el modelo de ensayo in vitro descrito propiedades antagonísticas de CGRP en una gama de dosis entre 10 -11 10~5 M. En virtud de sus propiedades farmacológicas, los compuestos de la fórmula general I y sus sales con ácidos, respectivamente bases fisiológicamente aceptables son por consiguiente adecuados para el tratamiento agudo y profiláctico de dolores de cabeza, en particular dolor de cabeza de migraña, respectivamente concentrados. Además los compuestos de fórmula general I también influyen positivamente en las siguientes enfermedades: diabetes mellitus no dependiente de la insulina ("NIDDM" por sus siglas en inglés) , enfermedades cardiovasculares, tolerancia a la morfina, enfermedades de la piel, en particular lesiones cutáneas de origen térmico o radial, incluso eritema solar, enfermedades inflamatorias, por ejemplo enfermedades inflamatorias de las articulaciones (artritis) , enfermedades inflamatorias del pulmón, rinitis alérgica, asma, enfermedades acompañadas con una expansión vascular excesiva y una reducción de la irrigación sanguínea de los tejidos condicionada por esto, por ejemplo, choque o sepsis. Los síntomas en las mujeres menopáusicas deficientes en estrógeno de los bochornos ocasionados por la expansión vascular y el aumento del flujo sanguíneo sufre una influencia favorable debido a los antagonistas de CGRP con el uso terapéutico preventivo y agudo, siendo que este enfoque de terapia se caracteriza por deficiencia de efectos secundarios en comparación con la sustitución de hormonas. Adicionaimente a lo anterior, los compuestos de fórmula general I tienen en general un efecto mitigador de estados de algesia. La dosificación necesaria para obtener una actividad correspondiente convenientemente es de 0.001 a 30 mg/kg de peso corporal en el caso de administración intravenosa o subcutánea, preferiblemente de 0.01 a 5 mg/kg de peso corporal, y en el caso de administración oral, nasal o inhalada de 0.01 a 50 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0.1 a 30 mg/kg de peso corporal, en cada caso de 1 a 3 x día. Para este propósito los compuestos de fórmula general I obtenidos de conformidad con la invención, opcionalmente en combinación con otros principios activos, en particular aquellos que se usan para el tratamiento de la migraña, con antieméticos, procinéticos, neurolépticos, antidepresivos, antagonistas de neurocinina, agentes anticombulsivos, antagonistas del receptor de histamina Hl, antímuscarínicos, ß-bloqueadores, a-agonistas y a-antagonistas, ergotalcaloides, analgésicos débiles, antiflogísticos no esteroides, corticosteroides, antagonistas de calcio, 5-HT?o-agonistas u otros agentes antimigrañas, en combinación con uno o varios vehículos y/o diluyentes inertes usuales, por ejemplo, con almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña, celulosa microcistalina, esteafato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua y etanól, agua y glicerina, agua y sorbitol, agua y polietilenoglicol, propilenoglicol, cetilestearilalcohol, carboximetilcelulosa o sustancias que contienen grasas como grasa dura o sus mezclas adecuadas, se pueden incorporar en preparaciones galénicas usuales como tabletas, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones, aerosoles de dosificación o supositorios. Para las combinaciones precedentemente mencionadas entran por consiguiente en consideración como sustancias activas adicionales, por ejemplo, meloxicam, ergatamina, dihidroergotamina, metoclópramida, domperidon, difenhidramina, ciclicina, prometacina, clorpromacina, dexametasona, flunaricina, dextropropoxifeno, meperidina, propanolol, nadolol, atenolol, clonidina, indoramina, carbamacepina, fenitoina, valproato, amitriptilina, lidocaina, diltiacem o sumatriptano y otros agonistas de 5- HTID-, 5-HTIB/D- ó 5-HT?F-, como por ejemplo naratriptano, zolmitriptano, avitriptano, rizatriptáno o eletriptano. La dosis para estas sustancias activas es en este caso convenientemente 1/5 de la dosificación mas baja usualmente recomendada hasta 1/1 de la dosificación normalmente recomendada, o sea, por ejemplo, 20 a 100 mg de sumatriptano . Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de fórmula general I como coadyuvantes valiosos para producir una purificación (cromatografía de afinidad) de anticuerpos, así como después de una marcación radioactiva adecuada, por ejemplo mediante marcación directa con I125 ó I131, ó mediante tritiación de etapas previas adecuadas, por ejemplo mediante la sustitución de átomos de halógeno por tritio, en ensayos RÍA y ELISA y como auxiliares de diagnóstico, respectivamente análisis en la investigación de neurotransmisores.

Los ejemplos siguientes deberán explicar con mayor detalle la invención: Advertencias preliminares: Para todos los compuestos existen análisis elementares satisfactorios, IR, UV, RMN-H1 y por regla general también espectros de masa. Sino se indica otra cosa, los valores Rf se determinaron con el uso de placas DC prefabricadas de gel de sílice 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, artículos No. 5729) sin saturación de cámara. En caso de faltar indicaciones mas detalladas con respecto a la configuración queda sin determinar si se trata de enantiómeros puros o si se produjo una racemización parcial o incluso completa. Para la cromatografía se utilizaron los siguientes eluyentes, respectivamente mezclas de eluyentes: FM A = Acetato de etilo/metanol 100/5 v/v FM B = Acetato de etilo/metanol 80/20 v/v FM C = Acetato de etilo/metanol/amoniaco concentrado 80/20/1 v/v/v FM D = Diclorometano/ciclohexano/metanol/amoniaco concentrado 350/75/75/10 v/v/v/v FM E = Acetato de etilo/ácido acético glacial 99/1 v/v FM F = Acetato de etilo/metanol/ácido acético glacial 90/10/1 v/v/v FM G = Diclorometano/metanol/amoniaco concentrado 90/10/1 v/v/v FM H = Éter de petróleo/acetato de etilo 1/1 v/v FM I = Diclorometano/metanol/ácido acético glacial 90/10/1.5 v/v/v FM K = Diclorometano/isopropanol 9/1 v/v FM L = Acetato de etilo/metanol 9/1 v/v FM M = Diclorometano/metanol/amoniaco concentrado 75/25/5 v/v/v FM N = Diclorometano/acetato de etilo 1/1 v/v FM O = Diclorometano/metanol 95/5 v/v En la descripción de las pruebas se usan las siguientes abreviaciones: Fp . : Punto de fusión (Z) : (Descomposición) DIEA: N, N-diisopropil-etilamina Boc: (1, 1-dimetiletoxi) carbonilo TBTU: Tetrafluorborato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) - 1,1,3, 3-tetrametiluronio TsOH: Acido p-toluensulfónico HOBt: Hidrato de 1-hidroxibenzotriazol CDT: 1,1' -carbonildi (1, 2, 4-triazol) THF: Tetrahidrofurano DMF: Dimetilformamida Fmoc: (9-fluorenilmetoxi) carbonilo EE: Acetato de etilo PE: Éter de petróleo LM: Solvente Lfd. No.: Número de orden (No do) El significado de los símbolos que se componen de letras y números usados en los ejemplos se desprende de la siguiente sinopsis: M O K M N N N N 11 . Mil N 0 12 N N O H N13 N N H3C N N N _ N" N „ I , tí O O N14 H N o*1* H.C ? a H CH- N N N . ?7 N H C ' » 1 " «",. J l( * *V- O N MI 7 ? 1*1 A ' N ° H Cl I ? N K N N N H ' O N ' O N 0 H22 H N2° H H31 H N62 NI 15 A. Obtención de los compuestos intermedios Ejemplo Al 1- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -4-clor-l-butanona A la solución, de 262 g (1.119 mol) de clorhidrato de 1- (4-aminofenil) -4-clor-l-butanona (base: p.f. 88-89°C (descomposición), clorhidrato: p.f. 164-167°C (descomposición, preparada mediante la reacción de 1- (4-acetilaminofenil) -4-clor-l-butanona con ácido clorhídrico semiconcentrado) en una mezcla de 1700 ml de ácido acético glacial y 850 ml de agua se adicionaron gota a gota bajo agitación y enfriamiento externo con agua/hielo 115 ml (2, 107 mol) de bromo. El sedimento que se precipita se separó por filtración al vacío, se lavó con una mezcla helada de respectivamente 170 ml de ácido acético glacial y 85 ml de agua, después completamente con agua pura y se secó al vacío a una temperatura de 40°C. Rendimiento: 293 g (74% de la teoría). P.f.: 83-84°C Ejemplo A2 Obtención de compuestos de estructura general: Acido (E) -4- (3, 5-dibromo-4-fluorfenil) -4-oxo-2-butenóico La mezcla de 14.8 g (50.12 mmol) de 3,5- dibromo-4-flúor-acetofenona, 6.9 g (74.92 mmol) de hidrato de ácido glioxílico y 159 ml de ácido acético glacial se mantuvo a ebullición durante 20 horas a reflujo. El ácido acético glacial se eliminó aproximadamente a la mitad por destilación, la preparación enfriada se mezcló a continuación con agua hasta que se precipitó un sedimento amarillo. El producto precipitado se separó por filtración al vacío, se lavó completamente con agua y se secó hasta la constancia de peso en el armario desecador de aire circulante. Después de recristalizar con etanol se obtuvieron 4.9 g (28% de la teoría) de cristales ligeramente amarillos con Rf 0.82 (FM F) . IR (KBr) : 1705, 1672 (C=0) EM: ESI: (M-H)- = 348/350/352 Br2 Se obtuvieron de manera análoga Ejemplo A3 Obtención de los compuestos de estructura general: Acido 4- (3-bromo-4-fluorfenil) -4-oxobutanóico La solución de 6.2 g (0.023 mol) de ácido (E)- 4- (3-bromo-4-fluorfenil) -4-oxo-2-butenóico en una mezcla de 200 ml de etanol y 25 ml de tetrahidrofurano se hidrogenó hasta la saturación con hidrógeno en presencia de 1.0 g de platino sobre carbón al 10 por ciento, a la temperatura ambiente y una presión 3.515 kg/cm2. El residuo restante después de eliminar el catalizador y el solvente cristalizó espontáneamente y después de lavarlo completamente con éter diisopropílico rindió 1.7 g (27% de la teoría) de cristales incoloros de p.f. de 108-110°C y Rf 0.73 (FM F) . IR (KBr) : 1711, 1687 (C=0) cm" -i EM: ESI: (M-H)" = 273/275 Br Ejemplo A4 Acido 4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -4-oxobutanóico La solución de 50.0 g (0.213 mol) de ácido 4- (4-acetilaminofenil) -4-oxobutanóico en 500 ml de ácido acético glacial al 80 por ciento se mezcló gota a gota a la temperatura ambiente con la solución de 73.7 g (0.461 mol) de bromo en 150 ml de ácido .acético glacial. La mezcla se calentó para finalizar otros 30 minutos a 50°C. El sedimento que se produce después del enfriamiento se separó por filtración al vacio, se lavó con éter dietílico y se secó a 40°C en el armario desecador de aire circulante. Se obtuvo el compuesto buscado con p.f. de 200-202°C en un rendimiento de 33.1 g (44% de la teoría) . EM: ESI: M+ = 349/351/353 (Br2) IR (KBr): 3487.1, 3382.9 (NH2) ; 1701.1, 1672.2 (C=0) cm"1 Ejemplo A5 (3, 5-dibromo-4-fluorfenil) -etanona y (3-bromo-4-fluorfenil) -etanona 200.0 g (1.5 mol) de polvo fino de cloruro de aluminio se mezclaron bajo agitación y gota a gota con 69 g (0.5 mol) de p-fluoracetofenona, con lo cual la mezcla se calentó hasta 70°C. Se mantuvo otros 20 minutos a 75- 80 °C y a continuación se adicionaron a esta temperatura gota a gota y dentro de un lapso de 2.5 horas 184 g (1.15 mol) de bromo. Para finalizar se calentó otras 3 horas a 90°C. La mezcla enfriada y descolorada se distribuyó entre agua y ter-butilmetiléter . El reacondicionamiento de la fase orgánica arrojó 130 g de un aceite café negrusco que se separó en 2 fracciones sobre gel de silice utilizando tolueno para la elución. a) 41.2 g (28% de la teoría) de cristales incoloros con p.f. de 59-62°C y Rf = 0.53 (tolueno), que se identificaron mediante espectroscopia como l-(3,5-dibromo-4-fluorfenil) -1-etanona IR (KBr) : 1685 (C=0) cm"1 EM: M+ = 294/296/298 (Br2) b) 46.0 g (42% de la teoría) de cristales incoloros con p.f. de 52-55°C y Rf = 0.41 (tolueno), que se identificaron mediante espectroscopia como l-(3-bromo- 4-fluorfenil) -1-etanona IR (KBr) : 1682 (C=0) cm"1 EM: M+ = 216/218 Br Se obtuvieron de manera análoga Ejemplo A6 Acido ?-oxo-lH-bencimidazol-5-butanóico Preparado de manera análoga al ejemplo 5 a partir de éster metílico del ácido ?-oxo-lH-bencimidazol- 5-butanóico, hidróxido de litio y agua en presencia de tetrahidrofurano con un rendimiento de 78% de la teoría. Cristales incoloros con p.f! de 251-255°C (descomposición) . IR (KBr): 1672.2 (C=0) cm"1 Se obtuvieron de manera análoga: Ejemplo A7 Acido 4- (3, 5-dibromofenil) -4-oxobutanóico La solución de 3.5 g (0.01 mol) de ácido 4- (4- amino-3, 5-dibromofenil) -4-oxobutanóico en 50 ml de ácido sulfúrico acuoso 1N se trató gota a gota con la solución de 0.76 g (0.O11 mol) de nitrito de sodio en 10 ml de agua conservando una temperatura de reacción de -5 a 0°C. Se siguió agitando otros 30 minutos a una temperatura de 0°C, luego se adicionaron gota a gota 50 ml de ácido fosfórico inferior manteniendo la misma temperatura y se volvió a agitar durante 1 hora a una temperatura de 0°C. Con esto la mezcla se descoloró y se precipitó una sustancia cristalina incolora. La preparación se diluyó con 100 ml de agua, el sedimento resultante se separó por filtración al vacío, se lavó completamente con agua y se secó en el armario desecador de aire circulante. Se obtuvieron 3.1 g (92% de la teoría) de cristales incoloros de p.f. de 137-138°C.

IR (KBr): 1705.0 (C=0) cm"1 EM: M+ = 334/336/338 (Br2) Ejemplo A8 1- [ [1, 4 ' ] bipiperidinil-4-il] -1, 3-dihidro-4- (3-trifluor-metil-feníl) -2 (2H) -imidazolon-bis- (trifluoracetato) Preparado de manera análoga al ejemplo 7 a partir de 1- [1 ' - (dimetiletoxicarbonil) - [1, 4 ' ] -bipiperidinil-4-il] -1, 3-dihidro-4- (3-trifluormetilfenil) -2 (2H) -imidazolona y ácido trifluoracético en presencia de diclorometano como solvente, con un rendimiento de 71% de la teoría. Cristales incoloros. IR (KBr): 1679.7 (C=0) cm"1 EM: M+ = 394 Se obtuvieron de manera análoga: Ejemplo A9 Acido 4-amino-3-bromobencenbutanóico La mezcla de 0.13 g (0.008662 mol) de ácido 4- acetilamino-3-bromo-bencenbutanoico y 10 ml de ácido clorhídrico concentrado se mantuvo a ebullición durante 24 horas a reflujo. Los cristales incoloros con forma de agujas que se precipitan después del enfriamiento de Rf 0.53 (eluyente: diclorometano/metanol 9/1 v/v) se identifican mediante espectroscopia como el clorhidrato del ácido 4-amino-3-bromobencenbutanóico buscado. Los cristales se disolvieron en poca agua, la solución resultante se llevó a pH 6 mediante solución concentrada de carbonato de potasio. El sedimento se separó por filtración al vacío, se lavó con agua y se secó en el armario desecador de aire circulante a 60 °C. Rendimiento 1.35 g (60% de la teoría) . IR (KBr): 3440.8, 3357.9 (NH) ; 1693.4 (C=0) cm"1 Ejemplo AlO 3-{l-[4-(3,4-diclorofenil) -1, 4-dioxobutil] -4- piperidinil} -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona Preparada de manera análoga al ejemplo 2 a partir de ácido 3, 4-diclor-?-oxobencenbutanóico y 3- (4-píperidinil) -3, 4-dihidro-2 ( 1H) -quinazolinona en presencia de TBTU con un rendimiento de 73% de la teoría. Cristales incoloros con p.f. de 224-226°C y Rf 0.15 (FM EE) . IR (KBr) : 1666 (C=0) cm"1 Ejemplo All Acido 4-acetilaminobencenbutanóico Preparado de manera análoga al ejemplo 10, pero con el uso de etanol como solvente, a partir de ácido 4- aminobencenbutanóico y anhídrido acético con un rendimiento del 62% de la teoría. Cristales incoloros. IR [KBr): 3342.4 (NH) ; 1714.6, 1643.4 (C=0) cm"1 De manera análoga, pero" "en ausencia de un solvente y utilizando ácido p-toluensulfónico como catalizador se obtuvieron: Ejemplo A12 3- [1 ' - (1, 1-dimetiletoxicarbonil) -[1,4'] bipiper?;??nil-4- il] -5- (fenilmetil) -imidazolidin-2, 4-diona La mezcla de 5.5 g (20.2 mmol) de 3-(4- piperidinil) -5- (fenilmetil) -imidazolidin-2, 4-diona, 4.0 g (20.1 mmol) de 1- (1, 1-dimetiletoxícarbonil) -4-piperidinona, 8 ml (20 mmol) de isopropilato de titanio (IV) y 100 ml de etanol anhidro se agitó durante 1 hora a la. temperatura ambiente. A continuación se adicionaron 0.89 g (13.45 mmol) de cianoborohidruro de sodio al 95 por ciento, se ajustó a pH 5 mediante la adición gota a gota de ácido acético glacial y se mantuvo bajo agitación a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se incorporó agitando en 200 ml de agua y se liberó del sedimento resultante. El filtrado se concentró al vacío hasta que ya no pasó etanol, la fase acuosa restante se ajustó alcalina con tartrato sódicopotásico y se extrajo exhaustivamente con diclorometano. ?l reacondicionamiento usual de los extractos de diclorometano arrojó 5.0 g (54% de la teoría) de cristales incoloros. IR (KBr) : 1772, 1712 (C=0) cm"1 Se obtuvieron de manera análoga: Ejemplo A13 N- (2-aminofenilmetil) -N- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) -1- (fenilmetil) -4-piperidinamina A la mezcla de 80.0 g (270.8 mmol) de N-(2-aminofenilmetil) -1- (fenilmetil) -4-piperidinamina, 39.2 ml (280 mmol) de trietilamina, 500 ml de dioxano y 450 ml de agua se adicionó gota a gota dentro de 2 horas y manteniendo una temperatura de reacción de 5-10°C, la solución de 60.6 g (278 mmol) de dicarbonato de di-ter-butilo en 400 ml de dioxano. Se siguió agitando otras 3 horas enfriando externamente con agua/hielo, después 60 horas a la temperatura ambiente. El dioxano se eliminó por destilación al vacío, el residuo acuoso se extrajo exhaustivamente con 1 1 de acetato de etilo. Los extractos reunidos de acetato de etilo se lavaron una vez con 200 ml de agua, dos veces con respectivamente 250 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 200 ml de agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron por evaporación al vacío. El aceite parduzco restante se absorbió con 150 ml de éter diisopropílico y, cuando se dejó reposar precipitó después de aproximadamente 15 horas cristales incoloros que se separaron por filtración al vacío y se secaron. Rendimiento: 31.5 g (29% de la teoría) IR (KBr): 3438.8, 3363.7 (NH, NH2) ; 1666.4, 1639.4 (C=0) Se obtuvieron de manera análoga Ejemplo A14 4-dimetilamino-3-cloroacetofenona La mezcla de 9.45 g (0.05 mol) de 3,4- dicloroacetofenona, 6.2 ml (0.1 mol) de dimetilamina y 2 ml de DIEA se agitó durante 20 horas en el autoclave y a una temperatura de reacción de 120°C. Después del enfriamiento la mezcla de la reacción se distribuyó entre diclorometano y agua, la fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando para eluir al principio tolueno, después ter-butil-metiléter. Los lixiviados adecuados se reunieron y después del reacondicionamiento usual arrojaron 5.6 g (57% de la teoría) de la sustancia buscada como aceite incoloro. IR (KBr) : 1678 (C=0) cm"1 EM: (M+H)+ = 198/200 (Cl) ; (M+Na)+ = 220/222 (Cl) ; (2M+Na)+ = 417/419 (Cl) ; Ejemplo A14 -dimetilamino-3-cloroacetofenona La mezcla de 9.45 g (0.05 mol) de 3,4- dicloroacetofenona, 6.2 ml (0.1 mol) de dimetilamina y 2 ml de DIEA se agitó durante 20 horas en el autoclave y a una temperatura de reacción de 120°C. Después del enfriamiento la mezcla de la reacción se distribuyó entre diclorometano y agua, la fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando para eluir al principio tolueno, después ter-butil-metiléter . Los lixiviados adecuados se reunieron y después del reacondicionamiento usual arrojaron 5.6 g (57% de la teoría) de la sustancia buscada como aceite incoloro. IR (KBr) : 1678 (C=0) cm"1 EM: (M+H)+ = 198/200 (Cl); (M+Na)+ = 220/222 (Cl) ; (2M+Na)+ = 417/419 (Cl) ; De manera análoga se obtuvieron Ejemplo A15 1- (difenilmetil) -3- [ (2-nitrofenilmetií) amino] -acetidina La mezcla de 45.0 g (0.189 mol) de 3-amino-l- (difenilmetil) -acetidina, 28.7 g (0.190 mol) de 2-nitrobenzaldehido y 280 ml de metanol se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. Luego se adicionaron 7.4 g (0.196 mol) de borohidruro de sodio, después de otras 2 horas nuevamente 6.0 g de borohidruro de sodio y 300 ml de metanol, y después de nuevamente 16 horas 4.0 g de borohidruro de sodio ; y se agitó nuevamente durante 4 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se concentró por evaporación al vacío, el residuo se trató con 200 ml de diclorometano y 200 ml de agua. Se filtró, se secó sobre sulfato de sodio la fase de cloruro de metileno y se liberó del solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (30-60 µm) usando diclorometano/EE/MeOH/ciclohexano/ amoniaco concentrado (59/25/7.5/7.5/1 v/v/v/v/v) para eluir, después sobre gel de sílice usando diclorometano/EE (1/1 v/v) como eluyente. Después de reacondicionar las fracciones adecuadas se obtuvieron 20.0 g (28% de la teoría) del compuesto buscado en forma de un aceite ligeramente amarillo. IR (KBr) : 1342 (N02) cm"1 EM: ESI: (M+H)+ = 374; (M+Na)+ = 396 De manera análoga se obtuvieron Ejemplo Al6 3- [ (2-aminofenilmetil) a ino] -1- (difenilmetil) -acetidina La solución de 20.0 g (0.5355 mol) de 1- (difenilmetil-3- [ (2-nitrofenilmetil) amino] acetidina en 200 ml de metanol se hidrogenó durante 5 horas a la temperatura ambiente en presencia de 4 g de rodio sobre carbón al 5 por ciento. El catalizador se eliminó por filtración, el filtrado se concentró por evaporación. Se obtuvieron 17.7 g (96% de la teoría) de un aceite incoloro altamente viscoso que se sigue procesando sin mayor purificación. Rf = 0.75 (diclorometano/EE/MeOH/ciclohexano/amoniaco concentrado 59/25/7.5/7.5/1 v/v/v/v/v EM:' M+ = 343; ESI: (M+H)+ = 344; (M+Na)+ = 366 De manera análoga se obtuvieron: Ejemplo Al7 ^Clorhidrato de 3-{ [4- (3, 4-díhidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3- il) -1-piperidinil] -carbonil} -acetidina La solución de 2.07 g (4.0033 mmol) de clorhidrato de 1- (difenilmetil) -3-{ [4- (3, 4-dihidro-2 ( 1H) - oxaquinazolin-3-íl) -1-piperidinil] carbonil }acetidina en una mezcla de 100 ml de metanol y 2 ml de agua se hidrogenó a una temperatura de 50 °C y en presencia de 0.5 g de paladio sobre carbón al 10% hasta la terminación de la absorción de hidrógeno. Después de eliminar el catalizador y el solvente se obtuvieron 1.36 g (97% de la teoría) de la sustancia buscada e forma de una sustancia porosa incolora. IR (KBr): 1652.9 (C=0) cm"1 EM: M+ = 314 Se obtuvieron de manera análoga: Ejemplo Al8 6-cloro-3, 4-dihidro-3- (4-piperidinil) -2 (1H) -quinazolinona A la solución de 4.5 g (12.645 mmol) de 6-cloro- 3, 4-dihidro-3- [ (1- (fenilmetil) -4-piperidinil] -2 (1H) - quinazolinona en 100 ml de cloruro de etileno anhidro se adicionaron 2.17 g (15.178 mmol) de cloretiléster del ácido clorocarboxílico y se mantuvo a ebullición durante 1 hora a reflujo. Después de adicionar 20 ml de metanol se mantuvo a ebullición durante 3 horas mas a reflujo. Se permitió enfriar, se adicionaron 1.0~5 ml de ácido clorhídrico 12M y se concentró por evaporación al vacío. El residuo se trituró completamente sucesi amente con éter de petróleo y éter dietílico. Los cristales se absorbieron en algo de agua, la solución obtenida se ajustó claramente alcalina mediante tartrato sódico potásico y se extrajo completamente con EE. Los extractos reunidos de acetato de etilo se secaron sobre carbonato de potasio y se llevaron a sequedad al vacío. Los cristales remanentes se trituraron con éter diisopropílico y se separaron por filtración al vacío. Después de secar en el armario resecador por circulación de aire se obtuvieron 3.21 g (96% de la teoría) de cristales incoloros. Ejemplo Al9 Ester metílico del ácido 4- (1, 3-dihidro-2 (2H) - £ oxobencimidazol-5-il) -4-oxobutanóico La mezcla de 20.0 g (0.09 mol) de éster metílico del ácido 4- (3, 4-diaminofenil) -4-oxobutanóico, 16.2 g (0.1 mol) de N, N ' -carbonildiimidazol y 250 ml de tetrahidrofurano se calentaron con agitación durante 90 minutos a 60°C. Después del enfriamiento la mezcla se incorporó agitando en 500 ml de agua helada, el sedimento precipitado se separó por filtración al vacío y se lavó con éter dietílico. Después del secado al vacío se obtuvieron 14.85 g (67% de la teoría) de cristales incoloros IR (KBr): 1728.1, 1699.2, 1674.1 (C=0) cm1 De manera análoga se obtuvieron: Ejemplo A20 N- [ (2-aminocarbonilaminofenil) metil] -N- (1,1- dimetiletoxicarbonil) -1- (fenilmetil) -4-piperidinamina A la solución de 7.91 g (_0.02 mol) de N-[(2- aminofenil) metil] -N- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) -1- (fenilmetil) -4-piperidinamina en una mezcla de 5.5 ml de ácido acético glacial y 80 mm de agua se adicionaron 2.0 g (0.03 mol) de cianato de sodio y se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La mezcla se ajustó ligeramente alcalina mediante la adición de solución saturada de bicarbonato de sodio y luego se extrajo completamente con EE. Los extractos de acetato de etilo reunidos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron por evaporación al vacío. Se obtuvieron 8.7 g (99% de la teoría) de cristales incoloros con Rf de 0.71 (FM D) , los cuales se siguen procesando sin mayor purificación. Ejemplo A21 N-{2-{ [1.4 ' ] bipiperidinil-1 ' -ilcarbonilamino} fenilmetil } -N- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) -1- (fenilmetil) -4-piperidinamina La mezcla de 2.56 g (15.6 mmol) de CDT, 5.14 g (13 mmol) de N- [ (2-aminofenil) metil] -N- (1, 1-dimetiíetoxicarbonil) -1- (fenilmetil) -4-piperidinamina en 200 ml de tetrahidrofurano se agitó durante 0.5 horas con enfriamiento por hielo, y a continuación durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Con agitación se adicionaron 2.4 g (14.3 mmol) de [1.4 ' ]biperidinilo y se mantuvo a ebullición durante 4 horas a reflujo. La mezcla de la reacción se diluyó con 200 ml de acetato de etilo y la fase 4 orgánica se lavó dos veces con respectivamente 150 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con 100 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio.

Después de secar las fases orgánicas y eliminar el solvente al vacío el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice MN 60, Macherey-Nagel, 70-230 mallas ASTM, eluyente: diclorometano/isopropa <nol = 9/1 (v/v)). Se obtuvieron 5.0 g (65% de la teoría) de un producto amorfo incoloro con Rf de 0.5 (FM D) . IR (KBr): 1687.6, 1660.6 crrf1 (C=0) Ejemplo A22 2-amino-3- [1- (fenilmetil) -4-piperidinil] -3, 4-dihidro-quinazolina La solución de 10.0 g (33.85 mmol) de N-[(2-aminofenil) metil] -1- (fenilmetil) -4-piperidinamina en 150 ml de etanol anhidro se mezcló por porciones con 4.0 g (37.76 mmol) de bromociano. Se permitió reposar a la temperatura ambiente durante la noche, se eliminó el etanol al vacío y el residuo se distribuyó entre diclorometano e hidróxido sódico 1N. Después del reacondicionamiento normal se obtuvieron 9.3* g (86% de la teoría) de cristales incoloros con Rf de 0.4 (FM D) , que se siguieron procesando sin purificación. Ejemplo A23 N- [2- (5-metoxi-2-nitrofenil) etil] -1- (fenilmetil) -4-piperidinamina A la solución de 27.0 g (70.4 mmol) de 5-metoxi-2-nitro-N- [1- (fenilmetil) -4-piperidinil] -bencenacetamida en 400 ml de tetrahidrofurano anhidro se adicionaron lentamente gota a gota 34.0 ml (268.2 mmol) de cloruro de trimetilsililo y se siguió agitando durante 1 hora mas a la temperatura ambiente. Se adicionaron en porciones 4.9 g (213.7 mmol) de borohidruro de litio, se agitó 30 minutos mas a la temperatura ambiente y después durante 4 horas a temperatura de reflujo. Después del enfriamiento se adicionaron sucesivamente gota a gota 25 ml de agua y 25 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado y se mantuvo a ebullición durante 90 minutos a reflujo. Se permitió reposar a la temperatura ambiente durante la noche, a continuación se enfrío en baño de hielo y el sedimento precipitado se separó por filtración al vacío. La fase acuosa del filtrado se ajustó amoniacal y se extrajo completamente con EE. Los extractos reunidos de acetato de etilo se secaron con sulfato de sodio, luego se mezclaron con solución etérica de cloruro de hidrógeno hasta la terminación de la precipitación. El producto precipitado se reunió con el sedimento precedente, el supuesto diclorhidrato del compuesto buscado, se suspendió en etanol y se separó por filtración al vacío. La torta de filtrado se disolvió en 100 ml de agua, la solución se ajustó amoniacal y se extrajo completamente por agitación con EE. El reacondicionamiento usual de los extractos de acetato de etilo arrojó un aceite débilmente amarillo con Rf de 0.69 (FM D) . Rendimiento: 11.3 g (43% de la teoría) IR (KBr) : 1514, 1338 (N02) cm""1 EM: ESI: (M+H) + = 370 Ejemplo A24 5-metoxi-2-nitro-N- [1- (fenilmetil) -4-piperidinil] -bencenacetamída A la solución de 12.0 g (56.8 mmol) de ácido 5-metoxí-2-nitrobencenacético en 100 iml de tetrahidrofurano se adicionaron 9.24 g (56.98 mmol) de N,N'-carbonildiimidazol y se agitó durante 40 minutos a una temperatura de reacción de 40°C. Después de adicionar 11.6 g (56.88 mmol) de 1- (fenilmetil) -4-piperidinamma se calentó 1 hora mas a 40°C. La mezcla de la reacción se concentró por evaporación al vacío, el residuo sólido se digirió con respectivamente 50 ml de agua y ter-butilmetiléter, se separó por filtración al vacío y se secó en el armario resecador de aire circulante a 50°C. Se obtuvieron 19.9 g (91% de la teoría) de cristales débilmente amarillos con Rf de 0.6 (eluyente: diclorometano/EE/ciciohexano/metanol/amoniaco concentrado 3stJ/80/25/25/3 v/v/v/v/v) . JR (KBr) : 1638 (C=0) cpf1 ÉM: ESI: (M+H) + = 384; (M+Na)+ = 406; (M+H)~ = 382; (M- H+HC1)" = 418/420 (Cl) Ejemplo A25 4-(l,3-dihidro-2 (2H) -oxo-1-bencimidazolil) -l-{ [2-[ (1,1-dimetiletoxicarbonil) amino] etil} piperidina La solución de 12.0 g (55.2 mmol) de 4-(l,3-dihidro-2 (2H) -oxo-1-bencimidazolil) iperidina y 15.3 ml (110.4 mmol) de trietilamina en 300 ml de tetrahidrofurano se mezcló gota a gota con la solución de 12.4 g (55.3 mmol) de 2-bromo-N- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) -etilamina en 50 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se mantuvo a ebullición durante 20 horas a reflujo y después del enfriamiento se liberó del bromhidrato de trietilamina precipitado. La solución restante se concentró por evaporación al vacío, el residuo se disolvió en 1 1 de EE, la solución se lavó dos veces con respectivamente 200 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se volvió a concentrar. Se obtuvieron 11.7 g (59% de la teoría) de una sustancia incolora a manera de cera que se usó sin mayor purificación. IR (KBr): 3382'.9 (NH) , 1689.5 (C=0) cm""1 Ejemplo A26 3- [4- (3, 4-dihidro-2 ( 1H) -oxoquinasolin-3-il) -1-piperidinil] -1- (difenilmetil) -acetidina La mezcla de 19.5 g (0.0621 mol) de 1-(difenilmetil) -3-mesiloxiacetidina, 14.4 g (0.0623 mol) de 3, 4-dihidro-3- (4-piperidinil) -2 (1H) -quinazolinona, 100 ml de dimetilformamida y 12 ml de trietilamina se calentaron durante 4 horas a una temperatura de reacción de 90°C. La solución que al principio era transparente se fue transformando con esto cada vez mas en una pasta cristalina. Después del enfriamiento se separó el sedimento por filtración al vacío, se cristalizó una vez con 20 ml de dimetilformamida caliente y el producto se lavó completamente con agua y etanol. Después de secar en el armario resecador de aire circulante se obtuvieron 13.8 g (49% de la te ría) de cristales incoloros con Rf de 0.76 (FM D) . IR (KBr) : 1662 (C=0) c "1 Ejemplo A27 N- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) -N- [ (2-metanosulfonilamino-fenil) -metil] -1- (fenilmetil) -4-piperidinamina A la solución dé 7.91 g (20 mmol) de N-(l,l-dimetiletoxicarbonil) -N- [ (2-aminofenil) etil] -1- (fenilmetil) -4-piperidinamina y 3.0 ml (21 mmol) de trietilamina en 100 ml de tetrahidrofurano se adicionaron gota a gota 1.64 ml (21 mmol) de metansulfonilcloruro y la mezcla se conservó otras 12 horas a la temperatura ambiente. Luego se diluyó con 100 ml de EE y se extrajo dos veces con respectivamente 70 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación al vacío. Se obtuvieron 8.7 g (92% de la teoría) de una sustancia incolora con Rf de 0.85 (FM D) , que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Ejemplo A28 Acido 4- (4-acetilaminofenil) -2-metil-4-oxobutanóico A 133.34 g (1.0 mol) de polvo fino de cloruro de aluminio se adicionaron gota a gota dentro de un lapso de 20 minutos y con enfriamiento extremo con hielo 22 ml (0.28 mol) de dimetilformamida. Después de extinguirse la reacción fuertemente exotérmica se adicionaron de una sola vez, y a una temperatura de partida de 60°C, 13.517 g (0.1 mol) de acetanilida y 11.413 g (0.1 mol) de anhídrido del ácido metilsuccínico, con lo cual la mezcla se calentó hasta aproximadamente 80°C. Se mantuvo 3 horas mas a una temperatura de 60-70°C, la mezcla todavía caliente se incorporó agitando en 1 kg de hielo machacado, se adicionaron 60 ml de ácido clorhídrico concentrado y se permitió reposar a la temperatura ambiente durante la noche. El sedimento resultante se separó por filtración al vacío y se lavó completamente con agua. Se absorbió en 150 ml de metanol, se agitó durante 30 minutos a 50°C, después otros 30 minutos con enfriamiento extremo con hielo y el sedimento se separó por filtración al vacío. Después del secado en el armario resecador de aire circulante a 60°C se obtuvieron 10.4 g (42% de la teoría) de cristales incoloros con punto de fusión de 229-231°C y Rf de 0.48 (FM I) . IR (KBr): 1714.6, 1662.5 cm-1 (C=0) De manera análoga se obtuvieron Ejemplo A29 Ester etílico del ácido 4- (4-acetilaminofenil) -2- (etoxi- carbonil) -3-metil-4-oxobutanóico A la suspensión de 7.631 g (0.159 mol) de hidruro de sodio en 90 ml de dimetilformamida anhidra se adicionaron gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno 24.407 ml (0.16 mol) de éster dietílico del ácido malónico, se calentó durante 90 minutos a 50°C, se adicionaron entonces 37.462 g (0.166 mol) de 1- (4-acetilaminofenil) -2-clor-l-propanona y se calentó 3 horas mas a 80°C. Después del enfriamiento la mezcla se incorporó agitando a 1 1 de agua helada, se saturó con cloruro de sodio y se extrajo completamente con acetato de etilo. Los extractos reunidos de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron sobre carbón activo y se concentraron por evaporación al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. Después del reacondicionamiento usual se obtuvieron 45.0 g (80% de la teoría) de un aceite incoloro con Rf de 0.7 (FM: EE) . IR (KBr) : 1747, 1732, 1676 cm"1 (C=0) EM: M+ = 349 Ejemplo A30 Clorhidrato de 1- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -2-metilamino-l-etanona La solución de 10.2 g (0.027 mol) de 4-amino-3, 5-dibromofenacilbromuro en 100 ml de diclorometano se calentó durante 4 horas a 50°C en el autoclave agitado y en presencia de 3.64 ml (0.062 mol) de metilamina. Después del enfriamiento la mezcla se extrajo agitando tres veces con respectivamente 50 ml de agua, la fase de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio, luego se diluyó con 300 ml de éter dietílico y se mezcló hasta el final de la reacción de precipitación gota a gota con solución etérica de cloruro de hidrógeno. Se enfrío durante la noche a -15°C, el sedimento se separó por filtración al vacío y se secó en el armario de secado al vacío a 40°C. Rendimiento: 6.0 g (61% de la teoría) . EM: M+ = 320/322/324 (Br2) ; ESI: (M+H) + = 321/323/325 (Br2) . El producto se usó sin purificación en virtud de que del producto secundario comprobable mediante espectroscopia de masa (ESI: (M2+H) + 609/611/613/615/617/619 (Br2) ) , probablemente N,N'-bis-(4-amino-3, 5-dibromofenacil) -metilamina, no se esperaban complicaciones durante la reacción subsiguiente.

Ejemplo A31 Clorhidrato de 2-amino-l- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1-etanona A la solución de 20.0 g (53.8 mmol) de 4-amino- , 3, 5-tribromoacetofenona en 600 ml de diclorometano se adicionaron 7.5 g (53.8 mmol) de urotropina y se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. El sedimento resultante se separó por filtración al vacío, se lavó con diclorometano y se secó al vacío, luego se suspendió en 600 ml de etanol. La mezcla obtenida se mezclo con 100 ml de ácido clorhídrico concentrado y se mantuvo a ebullición durante 2 1/2 horas a reflujo. Después del enfriamiento el sedimento resultante se separó por filtración al vacío, se lavó cuidadosamente con etanol frío y se secó al vacío. Rendimiento de cristales incoloros: 18.5 g (100% de la teoría) . IR (KBr): 3477.5, 3431.2, 3323.2 (NH2) ; 1679.9 (C=0) cm"1 Ejemplo A32 1- (difenilmetil) -3- (ftalimido) -acetidina La mezcla de 75 g (0.235 mol) de 1-(difenilmetil) -3- (metansulfoniloxi) -acetidina, 47.1 g (0.254 mol) de ftalimida y potasio y 800 ml de dimetilformamida se mantuvieron a ebullición durante 1 1/2 horas a reflujo, con lo que se segregó progresivamente un sedimento de grano fino. Después del enfriamiento se filtró separando el sedimento y el solvente se evaporó al vacío, finalmente al alto vacío. El residuo incoloro cristalizó durante el reposo. Rendimiento: 78.0 g (90% de la teoría). Rf 0.95 (FM N) . Ejemplo A33 3-amino-l- (difenilmetil) -acetidina A la suspensión de 78.0 g (0.212 mol) de 1- (difenilmetil) -3- (ftalimido) -acetidina en 480 ml de etanol se adicionaron sucesivamente 572 ml de solución acuosa de metilamina al 40 por ciento y 300 ml de agua. Después de agitar durante 7 días a la temperatura ambiente se formó una solución transparente que se liberó al vacío del exceso de metilamina y de etanol. La solución acuosa remanente se extrajo completamente con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de sodio y se secaron al vacío. Se obtuvieron 45.0 g (89% de la teoría) de un aceite incoloro que se siguió ^ procesando sin mayor purificación.

Ejemplo A34 Acido 4- [4- (metilamino) -3-nitrofenil] -4-oxobutanóico La solución de 20.0 g (0.0776 mol) de ácido 4-(4-cloro-3-nitrofenil) -4-oxobutanóico en 200 ml de solución acuosa de metilamina al 40 por ciento se agitó en recipiente cerrado durante 3 horas. Después de esto se diluyó con el mismo volumen de agua y se aciduló con ácido acético. El producto precipitado se separó por filtración al vacío, se lavó completamente con agua y se secó a 50°C en el armario resecador por circulación de aire. Se obtuvieron 18.5 g (95% de la teoría) del compuesto buscado en forma de cristales amarillos.

Ejemplo A35 Acido 4- (4-cloro-3-nitrofenil) -4-oxobutanóico Bajo enfriamiento extremo con una mezcla de hielo y cloruro de sodio se introdujeron en porciones, en 100 ml de ácido nítrico fumante, 21.3 g (0.1 mol) de ácido 4- (4-clorofenil) -4-oxobutanóico de manera que la temperatura de la mezcla no sobrepasó los 0°C. La preparación se agitó durante 1 hora mas a una temperatura interna de entre -5 y 0°C, se incorporó a continuación agitando en 1 1 de agua helada, después de 1/2 hora se recolectó el sedimento sobre un filtro, se lavó bien con agua para eliminar el ácido y el producto cristalino se secó en el armario resecador por circulación de aire. Se obtuvieron 23.4 g (91% de la teoría) de cristales débilmente amarillos.

Ejemplo A36 Ester metílico del ácido 4- (lH-bencimidazol-5-il) -4-oxobutanóico Al interior de la solución de 20.0 g (0.09 mol) de éster metílico de ácido 4- (3, 4-diaminofenil) -4-oxobutanóico en 50 ml de ácido fórmico se adicionaron lentamente gota a gota bajo enfriamiento extremo con agua 75 ml de oxicloruro de fósforo (III) y a continuación se agitó 40 minutos mas a una temperatura de 60°C. Se permitió enfriar, a continuación la mezcla se incorporó con enfriamiento extremo con hielo en 500 g de hielo machacado y se ajustó ligeramente amoniacal. Luego se extrajo completamente con acetato de etilo, los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación al vacío. Se obtuvieron 8.29 g (40% de la teoría) de una sustancia cristalina incolora. IR (KBr): 1732.0, 1679.9 cm"1 (C=0) Ejemplo A37 1- (3-dimetilaminopropil) -4- [1- (fenilmetil) -4-piperidinil] -piperacina A la solución de 27.8 g (0.15 mol) de 1- (fenilmetil) -4-piperídinona y 26.5 g (0.15 mol) de l-(3-dimetilaminopropil) -piperacina en 500 ml de tetrahidrofurano se adicionaron 200 mg de ácido p-toluensulfónico y 13.5 g (0.225 mol) de ácido acético glacial, luego en porciones pequeñas 47.7 g (0.225 mol) de triacetoxiborohidruro de sodio y se mantuvo bajo agitación a la temperatura ambiente durante la noche. Continuando con la agitación se adicionaron gota a gota 100 ml de agua y después de 30 minutos tanto carbonato de potasio que se produjo un sedimento capaz de ser separado por filtración. Se filtró y la torta de filtración se lavó a fondo sucesivamente con THF y éter dietílico. Los filtrados reunidos se concentraron por evaporación al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre 400 g de óxido de aluminio (A1203-ICN, etapa de actividad 3) utilizando EE/Me (95/5 v/v) para eluir. Se obtuvo con un rendimiento de 35.0 g (68% de la teoría) un aceite incoloro de Rf de 0.33 (FM O) . EM: ESI: (M+H)+ = 345 B. Obtención de los compuestos finales Ejemplo 1 Obtención de los compuestos de fórmula general Clorhidrato de l-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -4-oxobutil] -4-piperidinil } -1, 3-dihidro-2 (2H) -becimidazolona (número de orden 1) La mezcla de 30.6 g (0.0861 mol) de 1- (4-amino-3, 5-dibromo-fenil) -4-cloro-l-butanona, 18.6 g (0.0856 mol) de l-(4-piperidinil) -1, 3-dihidro-2 (2H) -bencimidazolona, 18.2 g (0.172 mol) de carbonato de sodio anhidro, 2.0 g de yoduro de potasio y 800 ml de metilisobutilcetona se mantuvieron en ebullición a reflujo durante 130 horas. Después del enfriamiento se extrajo una vez con 500 ml de agua, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación al vacío. El residuo se disolvió en 50 ml de etanol anhidro y se mezcló gota a gota con la cantidad equivalente de solución etanólica de cloruro de hidrógeno. Después del un reposo de 24 horas a la temperatura ambiente los cristales incoloros precipitados se separaron por filtración al vacío y se secaron al vacío. Rendimiento 27.0 g (55% de la teoría) . Punto de fusión: 297-299°C (descomposición) (etanol/agua 95/5 v/v). Rf 0.21 (FM A). C22H24Br2N402 * HCl (572.73) Calculado: C 46.14 H 4.40 Br 27.90 Cl 6.19 N 9.78 Encontrado: 45.10 4.92 27.65 6.09 9.95 Ejemplo 2 Obtención de compuestos de fórmula general Ejemplo 2 Obtención de compuestos de fórmula general l-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4- piperidinil } -1, 3-dihidro-4-fenil-2 (2H) -imidazolona (No. d.o. 12) La mezcla de 1.0 g (2.849 mmol) de ácido 4-amino-3, 5-dibromo-?- oxobencenbutanóico, 1.04 g (2.91 mmol) de 1, 3-dihidro-l- (4- piperidinil) -4-fenil-2 (2H) -imidazolona, 0.935 g (2.912 mmol) de TBTU, 1.02 ml (5.77 mmol) de DIEA y 50 ml de tetrahidrofurano se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. La mezcla d la reacción se diluyó con 300 ml de agua y se aciduló ligeramente con ácido cítrico. El precipitado que se formó se separó mediante filtrción al vacío y se lavó completamente con agua, luego con 3 ml de tetrahidrofurano, finalmente se secó a una temperatura de 60°C en el armario resecador de aire circulante. Se obtuvieron 1.3 g (79% de la teoría) de un producto cristalino incoloro con Rf de 0.47 (FM A) . IR (KBr): 1679.9 cm _1 (C=0) EM: M+ = 574/576/578 (Br2) De manera análoga se obtuvieron Ejemplo 3 4-amino-3, 5-dibromo-N-{2- [4- (1, 3-dihidro-2 (2H) -oxo-1- bencimidazolil) -1-piperidinil] etil }-benzamida (No 58) La mezcla de 0.279 g (1.0 mmol) de ácido 4-amino- 3, 5-dibromobenzóico, 0.489 g (1.0 mmol) de 1- [1- (2-amino- etil) -4-piperidinil) ] -1, 3-dihidro-2 (2H) -bencimidazolona, 0.321 g (1.0 mmol) de TBTU, 2 ml de trietilamina y 50 ml de DMF se agitó a la temperatura ambiente durante la noche.

La mezcla de la reacción se diluyó con 300 ml de agua. El sedimento resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice MN 60, Macherey-Nagel, 70-230 mallas ASTM, eluyente: acetato de etilo/metanol = 95/5 (v/v)). Después de reacondicionamiento de los lixiviados adecuados se obtuvieron 200 mg (37 % de la teoría) de un producto cristalino incoloro con punto de fusión de 228-229°C y Rf de 0.12 (FM A) . IR (KBr): 3468, 3364, 3318 (NH, NH2) ; 1697 cm-1 (C=0) De manera análoga se obtuvieron: Ejemplo 4 Preparación de los compuestos de fórmula general: N-{2-[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oxoquinazolin-3-il) -1- piperidinil] -2-oxoetil }-2-naftalincarboxamida (número de orden 140) La mezcla de 0.5 g (1.243 mmol) de trifluoracetato de 3- [1- (2-amino-l-oxoetil) -4- piperidinil) ] -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona, 0.33 g (1.731 mmol) de cloruro de 2-naftoilo, 0.5 ml de trietilamina y 100 ml de acetonitrilo se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Los cristales incoloros^ que se precipitaron se separaron por filtración al vacío, se lavaron completamente con agua y se secaron al vacío. Rendimiento: 0.47 g (85% de la teoría). Rf 0.34 (FM A) . IR (KBr): 3386.8 (NH, NH2) ; 1670.3, 1633.6 (C=0) EM: M+ = 442 De manera análoga se preparó: Ejemplo 5 (E) -3, 4-dihidro-3-{l-[l, 4-dioxo-4- (4-carboxifenil) -2-buten- 1-il] -4-piperidinil }-2 (1H) -quinazolinona (número de orden 179) A la solución de 1.2 g (2.6 mmol) de (E)-3,4- dihidro-3-{ 1- [1, 4-dioxo-4- (4-etoxicarbonilfenil) -2-buten-l- il] -4-piperidinil}-2 (1H) -quinazolinona (número de orden 169) en 20 ml de THF se le adicionó la solución de 0.24 g (10.0 mmol) de hidróxido de litio en 20 ml de agua. Después de agitar durante 4 horas a la temperatura ambiente se diluyó con 200 ml de agua y se extrajo una vez con 100 ml de ter-butilmetiléter . La fase acuosa se aciduló con ácido clorhídrico ÍN y se extrajo cinco veces con una mezcla de diclorometano y metanol (9/1 v/v) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron por evaporación al vacío.' El residuo restante se trituró con éter dietílico y se separó mediante filtración al vacío. Después de secar en el armario resecador por circulación de aire se obtuvieron 0.5 g (44% de la teoría) de cristales incoloros. Rf 0.72 (EE/MeOH/AcOH 80/20/5 v/v/v) respectivamente 0.43 (FM D) . IR (KBr) : 1689 (C=0) EM: sin M+ Ejemplo 6 Preparación de compuestos de fórmula general: 3-{ 1- [4- (4-amino-3-bromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4- piperidinil } -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (número de orden 22) La mezcla de 1.5 g (2.84^ mmol) de 3-{l-[4-(4- acetilamino-3-bromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } - 3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona y 150 ml de ácido clorhídrico concentrado se mantuvo a ebullición durante 1 hora a reflujo. El residuo se digirió con agua, el sólido precipitado se separó mediante filtración al vacío, se recristalizó con acetonitrilo y se secó al vacío. Rendimiento: 0.88 g (64% de la teoría). Rf 0.34 (FM A). IR (KBr): 3471.7, 3342.4 (NH, NH2) ; 1666.4 (C=0) EM: M+ = 484/486 (Br) Ejemplo 7 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -N- [ (2- aminocarbonilaminofenil) metil] -4-piperidinamina (número de orden 134) A una mezcla de 0.20 g (0.2935 mmol) 1- [4- (4-amino-3, 5- dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -N-dimetiletoxicarbonil-N- [ (2- aminocarbonilaminofenil) metil] -4-piperidinamina (número de orden 132) en 20 ml de cloruro de metileno se adicionaron 2 ml de ácido trifluoracético. La mezcla de la reacción se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente y a continuación se concentró al vacío. El residuo restante se trituró con éter y el sólido amorfo de color ocre obtenido (0.15 g; 74% de la teoria) se separó mediante filtración al vacío. IR (KBr): 1678.0 (C=0) cm"1 Rf 0.20 (FM B) . EM ESI: (M+H)+ = 580/582/584 (Br2) De manera análoga se obtuvieron: Ejemplo 8 Preparación de compuestos de formula general: 3-{l- [4- [3-clor-4- [4- (3-dimetilaminopropil) -1-piperacinil] - fenil] -1, 4-dioxobutil] -4-r iperidinil } -3, 4-dihidro-2 (1H) - quinazolinona (número de orden 106) La mezcla de 921 mg (2.00 mmol) de 3-{ 1- [4- (3, 4- diclorfenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil }-3, 4-dihidro- 2 (1H) -quinazolinona, 377 mg (2.2 mmol) de l-(3- dimetilaminopropil) piperacina, 10 ml de DMSO y 0.276 g (2.Q0 mmol) de carbonato de potasio se agitó durante 24 horas a una temperatura de reacción de 85°C. La mezcla se diluyó con 200 ml de agua, a continuación se extrajo completamente con EE. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron por evaporación al vacío. El residuo restante se purificó dos veces mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Amicon, 35-70 µm) (diclorometano/metanol/amoniaco concentrado 70/30/1 v/v/v como eluyente) . Los lixiviados adecuados se reunieron y después del reacondicionamiento usual arrojaron 30.0 mg (2.5% de la teoría) de la sustancia buscada como sustancia amorfa incolora. Rf 0.68 (FM D) respectivamente 0.35 (eluyente: diclorometano/metanol/amoniaco concentrado 50/50/1 v/v/v) . EM: M+ = 594/596 (Cl) ; ESI: (M+H)+ = 595/597 (Cl) Ejemplo 9 Preparación de compuestos de fórmula general 3-{l- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-7-carboxamida (número de orden 121) Preparado de manera análoga al ejemplo 2 a partir de ácido 3-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil}-3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-7-carboxílico (número de orden 119) , carbonanto de amonio y TBTU en presencia de THF/DMF (5/1 v/v) y trietilamina en rendimiento cuantitativo. IR (KBr): 3415.7 (NH, NH2) ; 1652.9 (C=0) EM: M+ = 605/607/609 (Br2) be manera análoga se prepararon Ejemplo 10 5-acetilamino-l-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -4- oxobutil] -4-piperidinil } -1, 3-dihidro-2 (2H) -bencimidazolona (número de orden 6) y 3-acetil-5-acetilamino-l-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) - 4-oxobutil] -4-piperidinil}-l, 3-dihidro-2 (2H) - bencimidazolona (número de orden 7) A la solución de 200 mg (0.363 mmol) de 5-amino- 1- { 1-14- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -4-oxobutil] -4-piperidinil } -1, 3-dihidro-2 (2H) -bencimidazolona en 20 ml de THF se le adicionaron a una tempertura de reacción de 0°C 73.5 mg (0.72 mmol) de anhídrido acético y se agitó a continuación durante 2 horas a la temperatura ambiente, luego 1 hora a una temperatura interna de 50°C. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se separó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (30-60 µm) utilizando diclorometano/metanol/ciciohexano/amoniaco concentrado 400/40/40/2.5 v/v/v/v para eluir. Mediante el reacondicionamiento de las fracciones adecuadas se obtuvieron 34 mg (17% de la teoría) de 3-acetil-5-acetilamino-l-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -4-oxobutil] -4-piperidinil}-l, 3-dihidro-2 (2H) -bencimidazolona (número de orden 7), cristales incoloros (éter diisopropílico) de Rf 0.26 (FM A); IR (KBr): 1732.0, 1675.0 (C=0) ; EM: M+ 633/635/637 (Br2) y 22 mg (10% de la teoría) de 5-acetilamino-l-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -4-oxobutil] -4-piperidinil}-l, 3-dihidro-2 (2H) -bencimidazolona (número de orden 6) , cristales incoloros (éter diisopropílico) de Rf 0.29 (FM B) ; IR (KBr): 1695.3 (C=0) ; EM: M+ 591/593/595 (Br2) .

Ejemplo 11 l-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -4-oxobutil] -4-piperidinil } -5-ciclohexancarbonilamino-l, 3-dihidro-2 (2H) -bencimidazolona (número de orden 8) A la solución de 200 mg (0.363 mmol) de 5-amino-l-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -4-oxobutil] -4-piperidinil}-l, 3-dihidro-2 (2H) -bencimidazolona y 0.056 ml (0.40 mmol) de trietilamina en 10 ml de THF se le adicionaron a una temperatura de reacción de 0°C 58.64 mg (0.40 mmol) de cloruro de ácido ciclohexancarboxílico y a continuación se agitó la suspensión resultante durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (30-60 µm) usando diclorometano/metanol/ciciohexano/amoniaco concentrado 400/40/40/2.5 v/v/v/v para eluir. Mediante el reacondicionamiento de las fracciones adecuadas se obtuvieron 106 mg (44% de la teoría) del compuesto buscado en forma de cristales incoloros (éter diisopropílico) de Rf 0.67 (FM B) . IR (KBr) : 1695.3 (C=0) ; EM: (M-H20)+ = 641/643/645 (Br2) .

Ejemplo 12 5-aminocarbonilamino-l- { 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -4-oxobutil] -4-piperidinil } -1, 3-dihidro-2 (2H) -bencimidazolona (número de orden 9) A la solución de 200 mg (0.363 mmol) de 5-amino-1-{1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -4-oxobutil] -4-piperidinil}-l, 3-dihidro-2 (2H) -bencimidazolona en 5 ml de THF se le adicionaron a una temperatura de reacción de 0°C 1.5 ml de ácido clorhídrico ÍN, luego 47 mg (0.723 mmol) de cianato de sodio. El baño de hielo se retiró y se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La solución color naranja se mezcló cuidadosamente con 100 ml de solución acuosa concentrada de bicarbonato de sodio y se recubrió con 50 ml de ter-butilmetíléter . El sedimento resultante se separó mediante filtración al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (30-60 µm) usando diclorometano/metanol/ciciohexano/amoniaco concentrado 400/40/40/2.5 v/v/v/v para eluir. Mediante el reacondicionamiento de las fracciones adecuadas se obtuvieron 106 mg (44% de la teoría) del compuesto buscado en forma de cristales incoloros (THF/dietiléter 1/1 v/v) de Rf 0.12 (FM B) . IR (KBr): 3435.0, 3354.0 (NH, NH2) ; 1701.1, 1662.5 (C=0) ; EM: ESI: (M+H) + = 593/595/597 (Br2) ; (M+Na)+ = 615/617/619 (Br2) Ejemplo 13 Obtención de los compuestos de fórmula general O 3-{ 1- [4- (3-cloro-4-dimetilaminofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperídinil}-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (Número de orden 105) La solución de 1.05 g (2.248 mmol) de (E)-3-{l- [4- (3-cloro-4-dimetilaminofenil) -1, 4-dioxo-2-buten-l-il] -4- piperidinil } -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (número de orden 104) en 110 ml de una mezcla de etanol y THF (10/1 v/v) se hidrogenó a la temperatura ambiente en presencia de 0.5 g de platino sobre carbón activo hasta que terminó la absorción de hidrogeno. La mezcla se liberó del catalizador y del solvente y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando para eluir diclorometano/metanol/amoniaco concentrado (95/5/0.3 v/v/v) . Se obtuvieron 0.36 g (34% de la teoría) de una sustancia incolora con Rf de 0.31 (FM A) . IR (KBr) : 1672, 1660 (C=0) EM : M+ = 468/470 (Cl) De manera análoga se obtuvieron Ejemplo 14 3-{l- [4- (4-aminometilfenil) -1-oxobutil] -4-piperidinil} -3, 4- dihidro-2 (1H) -quinazolinona (Número de orden 77) La solución de 0.48 g (1.153 mmol) de 3-{l-[4-(4-cianofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil }-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona (número de orden 73) y 1.15 ml de ácido clorhídrico ÍN en 100 ml de metanol se hidrogenaron a la temperatura ambiente y una presión de 3 bar en presencia de 0.25 g de paladio al 10 p.c. sobre carbón activo hasta la terminación de la absorción de hidrógeno. La mezcla se liberó del catalizador y del solvente y arrojó 0.27 g (58% de la teoría) de una sustancia incolora con Rf de 0.30 (FM A) . IR (KBr) : 1662.5 (C=0) EM : M+ = 406; ESI: (M+H) + = 407 Ejemplo 15 Obtención de compuestos de fórmula general H N- [2- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -2-oxoetil] -N-metil-4- (3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -piperidin-1-carboxamida (número de orden 110) A la solución de 326.4 mg (1.1 mmol) de trifósgeno en 50 ml de diclorometano se adicionó gota a gota dentro de un lapso de 30 minutos la mezcla de 693.9 mg (3.0 mmol) de 3- (4-piperidinil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona, 1.2 ml de DIEA y 50 ml de diclorometano. Luego se adicionó de una sola vez la mezcla de 1075.4 mg (3.0 mmol) de clorhidrato de 1- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -2-metilaminoetanona, 2.4 ml de DIEA y 50 ml de diclorometano, y se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. La preparación se lavó con 50 ml de una solución acuosa diluida de ácido cítrico, se secó sobre sulfato de sodio y después se liberó del solvente. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Amicon, 35-70 µm) utilizando EE/MeOH/amoniaco concentrado 95/5/0.5 v/v/v para eluir. El producto cristalino se incorporó agitando en EtOH, se separó por filtración al vacío y después de lavarlo con dietiléter se secó en el armario de secado por aire circulante. Rendimiento: 0.1 g (6% de la teoría). Punto de fusión 268-270°C. Rf 0.48 (FM A) . IR (KBr): 3442 (NH, NH2) , 1664 (C=0) EM : M+ = 577/579/581 (Br2) ; ESI: (M-H)" = 576/578/580 (Br2) ; (M+Na)+ = 600/602/604 (Br2) De manera análoga se obtuvieron: »».» Ejemplo 16 Obtención de los compuestos de fórmula general: 3-{l- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4- piperidinil}-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolintiona (número de orden 183) La mezcla de 0.5 g (0.929 mmol) de 1- [4- (4-amino- 3, 5-díbromofenil) -1, 4-dioxobutil] -N- [ (2-aminofenil) metil] - 4-piperidinamina, 0.2 g (1.122 mmol) de N,N ' -tiocarbonil- diimidazol y 50 ml de DMF se agitó durante 1.5 horas a una temperatura de 100°C. Después de enfriarse la mezcla se incorporó agitando en 300 ml de agua, el sedimento que se precipitó se separó por filtración al vacío, se lavó completamente con respectivamente 5 ml de metanol y éter dietílico, y se secó al vacío. Se obtuvieron 480 mg (89% de la teoría) de la sustancia buscada en forma de cristales incoloros con Rf de 0.97 (FM A) . IR (KBr) : 1669 (C=0) EM: M+ = 578/580/582 (Br2) De manera análoga se obtuvieron Los siguientes ejemplos describen la preparación de formas de uso farmacéuticas que contienen como principio activo un compuesto a discreción de la fórmula general I: Ejemplo I Cápsulas para la inhalación de polvo con 1 mg de principio activo Composición 1 cápsula para la inhalación de polvo contiene: Principio activo 1.0 mg Lactosa 20.0 mg Cápsulas de gelatina dura 50.0 mg 71.0 mg Método de preparación: El principio activo se muele a un tamaño de grano que se requiere para inhaladores. El principio activo molido se mezcla de manera homogénea con lactosa. La mezcla se llena en cápsulas de gelatina dura. Ejemplo II Solución inhalable para Respimat® con 1 mg de principio activo Composición 1 carrera contiene: Principio activo 1.0 mg Cloruro de benzalconio 0.002 mg Edetato disódico 0.0075 mg Agua purificada suficiente para 15.0 µl Método de preparación: El principio activo y el cloruro de benzalconio se disuelven en agua y se llenan en cartuchos de Respimat®. Ejemplo III Solución inhalable para nebulizadores con 1 mg de principio activo Composición: 1 frasquito contiene: Principio activo 0.1 g Cloruro de sodio 0.18 g Cloruro de benzalconio 0.002 g Agua purificada suficiente para 20.0 ml Método de preparación: El principio activo, el cloruro de sodio y el cloruro de benzalconio se disuelven en agua. Ejemplo IV Aerosol dosificador por gas propulsor con 1 mg de principio activo Composición: 1 carrera contiene: Principio activo 1.0 mg Lecitina 0.1 % Gas propulsor suficiente para 50.0 µl Método de preparación El principio activo micronizado se suspende de manera homogénea en la mezcla de lecitina y gas propulsor.

La suspensión se llena en un recipiente dosificador con válvula dosificadora. Ejemplo V Atomizador nasal con 1 mg de principio activo Composición: Principio activo 1.0 mg Cloruro de sodio 0.9 mg Cloruro de benzalconio 0.025 mg Edetato disódico Q.05 mg Agua purificada suficiente para 0.1 ml Método de preparación: El principio activo y las sustancias auxiliares se disuelven en agua y se llenan en un recipiente adecuado.

Ejemplo VI Solución inyectable con 5 mg de principio activo por 5 ml Composición: Principio activo 5 mg Glucosa 250 mg Albúmina de suero humano 10 mg Glicofurol 250 mg Agua para fines de inyección hasta 5 ml Preparación : El glicofurol y la glucosa se disuelven en agua para fines inyectables (Wfl por sus siglas en alemán) ; se adiciona la albúmina de suero humano; el principio activo se disuelve con calentamiento; se llena con agua para fines inyectables hasta el volumen de preparación; se llena en ampollas bajo atmósfera de nitrógeno. E emplo VII Solución inyectable con 100 mg de principio activo por 20 ml Composición: Principio activo 100 mg Ortofosfato de potasio = KH2P04 12 mg Ortofosfato disódico = Na2HP04 x H20 2 mg Cloruro de sodio 180 mg Albúmina de suero humano 50 mg Polisorbato 80 20 mg Agua para fines inyectables hasta 20 ml Preparación: El polisorbitol 80, el cloruro de sodio, el ortofosfato de potasio, el ortofosfato disódico se disuelven en agua para fines inyectables; se adiciona la albúmina de suero humano; el principio activo se disuelve con calentamiento; se llena hasta el volumen de la preparación con agua para fines inyectables; se llena en ampollas . Ejemplo VIII Liofilizado con 10 mg de principio activo Composición: Principio activo 10 mg Manitol 300 mg Albúmina de suero humano 20 mg Preparación: El manitol se disuelve en el agua para fines inyectables; se adiciona la albúmina de suero humano; se disuelve el principio activo con calentamiento; se llena hasta el volumen de preparación con agua para fines inyectables; se llena en ampollas pequeñas; se liofiliza.

Solvente para el liofilizado: Polisorbato 80 = Tween 80 20 mg Manitol 200 mg Agua para fines inyectables hasta 10 ml Preparación: El polisorbato 80 y el manitol se disuelven en agua para fines inyectables; se llena en ampollas. Ejemplo IX Tabletas en 20 mg de principio activo Composición: Principio activo 20 mg Lactosa 120 mg Almidón de maíz 40 mg Estearato de magnesio 2 mg Povidona K 25 18 mg Preparación: Se mezclan de manera homogénea el principio activo, la lactosa y el almidón de maíz; se granulan con una solución acuosa de povidona; se mezcla con el estearato de" magnesio; se comprime en una prensa para tabletear; peso de la tableta 200 mg. Ejemplo X Cápsulas con 20 mg de principio activo Composición: Principio activo 20 mg Almidón de maíz 80 mg Acido silícico, altamente disperso 5 mg Estearato de magnesio 2.5 mg Preparación: Se mezclan homogéneamente el principio activo, el almidón de maíz y el ácido silícico; la mezcla se llena en cápsulas de gelatina dura de tamaño 3 en una máquina llenadora de cápsulas. Ejemplo XI Supositorios con 50 mg de principio activo Composición: Principio activo 50 mg Grasa dura (Adeps solidus) cantidad s.p. 1700 mg Preparación La grasa dura se funde a aproximadamente 38 °C; el principio activo molido se dispersa de manera homogénea en la grasa dura fundida; después de enfriar a aproximadamente 35°C se vierte en moldes previamente enfriados. Ejemplo XII Solución inyectable con 10 mg de principio activo por 1 ml Composición: Principio activo 10 mg Manitol 50 mg Albúmina de suero humano 10 mg Agua para fines inyectables c.s.p. 1 ml Preparación El manitol se disuelve en agua para fines inyectables; se adiciona la albúmina de suero humano; el principio activo se disuelve con calentamiento; se llena con agua para fines inyectables hasta el volumen de la preparación; se llena en ampollas bajo atmósfera de nitrógeno.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Arilalcanos, arilalquenos y arilo azaalcanos de fórmula general R-Z1-Z2-Z3-R1 (I! en la que R significa el grupo H2N o el radical de fórmula en el cual constituyen o el número 1 ó, en cuanto Y no signifique un átomo de nitrógeno, también el número 0, p el número 1 ó, en cuanto Y no signifique un átomo de hidrógeno, también el número 0, Y el átomo de carbono ó, en cuanto Y no esté enlazado con un heteroátomo, también el átomo de nitrógeno, R2 un par electrones libres si Y constituye el átomo de nitrógeno ó, si Y constituye el átomo de carbono, el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, R3 y R4 átomos de hidrógeno o juntos un puente de alquileno con 1 a 3 átomos de carbono, R5 y R6* átomos de hidrógeno o juntos un puente de alquileno no ramificado de uno a tres miembros en el cual un grupo metileno puede estar sustituido por un grupo metilimino, RN un aza, diaza, triaza, oxaza, tiaza, tiadiaza, o S,S-dióxido-tiadiaza heterociclo de 5 a 7 miembros, saturado, mono o biinsaturado, siendo que los heterociclos precedentemente mencionados pueden estar enlazados a través de un átomo de carbono o de nitrógeno y, pueden contener adyacentes a un átomo de nitrógeno un grupo carbonilo, tioxo o iminocarbonilo o dos grupos carbonilos o un grupo carbonilo y un grupo tioxo o iminocarbonilo, siendo que los grupos iminocarbonilo precedentemente mencionados pueden estar sustituidos por un grupo ciano o por un grupo alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono en la parte alquilo, pueden estar sustituidos en uno de los átomos de nitrógeno por un grupo alcanoilo, hidroxicarbonilalquilo o alcoxicarbonilalquilo, pueden estar sustituidos en uno o en dos átomos de carbono por un grupo alquilo ramificado o no ramificado, por un grupo fenilo, fenil etilo, naftilo, bifenililo, piridinilo, diacinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, 1, 3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1-metilpirazolilo, imidazolilo, o 1-metilimidazolilo, siendo que los sustitutos pueden ser iguales o diferentes, siendo que adicionalmente a los heterociclos de 5 a 7 miembros precedentemente mencionados se puede unir un grupo alquileno no ramificado con 3 a 6 átomos de carbono a través de dos átomos de carbono adyacentes o a los heterociclos saturados de 5 a 7 miembros precedentemente mencionados el grupo =CH-S-CH= a través de dos átomos de carbono adyacentes, o un doble enlace olefínico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados puede estar condensado con un anillo benceno, piridino, diazinino, 1,3-oxazolo, tiofeno, furano, tiazolo, pirrólo, N-metil-pirrolo, quinolino, imidazolo o N-metil-imidazolo, o, en cuanto Y significa el átomo de carbono, el grupo hidroxi, un grupo benzoilaminocarbonilamino, un grupo fenilamino opcionalmente sustituido en el nitrógeno de anilina por un grupo aminocarbonilo o un grupo fenilmetilamino opcionalmente sustituido en el nitrógeno bencilamino por un grupo alcoxicarbonilo, siendo que los grupos fenilo, piridinilo, diacinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1, 3-oxazolilo, 1, 3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1-metilpirazolil, imidazolilo o 1-metilidazolilo así como los heterociclos benzo-, tieno-, pirído-, diacino- y quinolino-condensados contenidos entre los radicales mencionados bajo RN pueden estar adicionalmente mono, bi o trisustituidos con átomos de flúor, cloro o bromo, por grupos alquilo, por grupos cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, grupos nitro, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, fenilo, fenilalcoxi, trifluormetilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxi, amino, acetilamino, propionilamino, cicloalcancarbonilamino, benzoilo, benzoilamino, benzoilmetilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, hidroalquilaminocarbonilo, (4-morfolinil) carbonilo, (1-pirrolidinil) carbonilo, ( 1-piperidinil) carbonilo, (hexahidro-1-azepinil) carbonilo, (4-metil-l-piperacinil) carbonilo, [4- (1-piperidinil) piperidinil] carbonilo, [4- (1-piperidinil) piperidinil] carbonilamino, metilenodioxi, aminocarbonilamino, aminocarbonilaminoalquilo, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, aminometilo, alcanoilo, ciano, trifluormetoxi, trifluormetiltio, trifluormetilsulfinilo o trifluormetilsulfonilo, siendo que los sustitutos pueden ser iguales o diferentes y los grupos benzoilo, benzoilamino, benzdilaminocarbonilamino y bénzoilmetilamino precedentemente mencionados pueden por su parte estar adicionalmente sustituidos en la parte fenilo por un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo, trifluormetilo, amino o acetilamino, y que los grupos alquilo contenidos en los radicales precedentemente mencionados pueden contener 1 a 5 átomos de carbono en cuanto no se haya indicado otra cosa, ó, en cuanto Z1-Z2-Z3 constituye el radical bivalente CO-CH2-CH2-CO, también constituye el radical 4- [3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il] -[1.4'] bipiperidinil-1 ' -ilo, Z1 un grupo metileno o carbonilo o, en cuanto Z2 constituye un radical bivalente de fórmula general III, también un enlace, Z2 significa uno de los grupos -(CH2)2- o -(CH2)3-, en los que un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un grupo alquilo-C?-3 o un grupo hidroxilo, uno de los grupos -NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-(CH2)2- ó -(CH2)2-NH-, en los que un átomo de hidrógeno ligado al átomo de carbono o/y el átomo de hidrógeno del grupo imino en cada caso pueden estar sustituidos por un grupo alquilo-C?_3, y los átomos de nitrógeno en cada caso están ligados con un grupo carbonilo de los grupos Z1 ó Z3, el grupo -CH=CH- o un radical bivalente de fórmula general en la cual m y n independientes una de otra significan uno de los números 1, 2, 3 Ó 4, y el átomo de nitrógeno está enlazado con un grupo carbonilo del grupo Z3, Z3 significa el grupo metileno o carbonilo, siendo que al menos uno de los grupos Z1 y Z3 constituye un grupo carbonilo, y R1 significa un grupo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bencimidazolilo, 1, 3-dihidro-2-oxobencimidazolilo, octahidro-9-fenantrilo o benzodioxolanilo, siendo que los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden adicionalmente estar mono, bi o trisustituidos en la estructura de carbono por átomos de flúor, cloro o yodo, por grupos alquilo, por grupos cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, grupos fenilalquilo, grupos hidroxi, alcoxi, fenilo, fenilalcoxi, trifluormetilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonlo, carboxi, dialquilaminoalquilo, amino, aminoalquilo, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, propionilamino, benzoilo, benzoilamino, benzoilmetilamino, 4- (dialquilaminoalquil) -1-piperacinilo, piperidinilo, 4-(l-piperidinil) -1-piperidinilo, 4- (4-metil-l-piperacinil) -1-piperidinilo, 4- (4-dialquilaminoalquil-l-piperacinil) -1-piperidinilo, nitro, metansulfoniloxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcanoilo, ciano, trifluormetoxi, trifluormetiltio, trifluormetilsulfinilo o trifluormetilsulfonilo, y los sustitutos pueden ser iguales o diferentes y los grupos benzoilo, benzoilamino y benzoilmetilamino precedentemente mencionados pueden por su parte estar adicionalmente sustituidos en la parte fenilo por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo alquilo, trifluormetilo, amino o acetilamino, siendo que los grupos hidroxi, amino e imidazolilo contenidos en los grupos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos con los radicales protectores que se conocen por la química de los péptidos, que todos los grupos alquilo y alcoxi precedentemente mencionados, y las partes alquilo y alquileno existentes dentro de los otros radicales mencionados, pueden comprender 1 a 7 átomos de carbono en cuanto no se indique otra cosa, y que todos los grupos cicloalquilo precedentemente mencionados, así como los grupos cicloalquilo existentes dentro de los otros radicales mencionados, pueden comprender 5 a 10 átomos de carbono en cuanto no se indique otra cosa, sus tautómeros, sus diastereómeros, sus enantiómeros y sus sales . 2. Compuestos de la fórmula general I precedente según la reivindicación 1, en los que R constituye el grupo H2N, en cuanto Z1 y Z3 constituyen respectivamente el grupo CO y R1 está a lo menos disustituido por el grupo H2N y un sustituto adicional o en cuanto Z2 no contiene un grupo imino, o el radical de fórmula en el cual o, p, R5, R6 e Y s definen como se mencionó al principio, R2 constituye un par de electrones libre si Y constituye el átomo de nitrógeno o, si Y constituye el átomo de carbono, el átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3 y R4 constituyen átomos de hidrógeno o juntos un puente alquileno con 2 a 3 átomos de carbono, RN constituye un aza, diaza, triaza, oxaza, tiaza, tiadiaza o S, S-dióxido-tiadiaza heterocíclo monocíclico, saturado, mono o biinsaturado que contiene uno o dos grupos imino, siendo que los heterociclos precedentemente mencionados están enlazados a través de un átomo de carbono o nitrógeno y, contienen adyacente a un átomo de nitrógeno un grupo carbonilo, tioxo o iminocarbonilo, o dos grupos carbonilo, o un grupo carbonilo y un grupo tioxo o iminocarbonilo, siendo que los grupos iminocarbonilo precedentemente mencionados pueden estar sustituidos por un grupo ciano o por un grupo alcoxicarbonilo con respectivamente 1 a 3 átomos de carbono en las partes alquilo, los heterociclos precedentemente mencionados que contienen dos grupos imino pueden estar sustituidos en uno de los átomos de nitrógeno imino por un grupo alcanoilo, hidroxicarbonilalquilo o alcoxicarbonilalquilo con respectivamente 1 a 3 átomos de carbono en las partes alquilo, pueden estar sustituidos en uno o dos átomos de carbono por un grupo alquilo no ramificado, por un grupo fenilo, fenilmetilo, naftilo, bifenililo o tienilo, siendo que los sustitutos pueden ser iguales o diferentes, y siendo que adicionalmente puede estar unido a los heterociclos de 5 a 7 miembros precedentemente mencionados, a través de dos átomos de carbono adyacentes, un grupo alquileno no ramificado con 3 a 4 átomos de carbono, o a los heterociclos saturados de 5 a 7 miembros precedentemente mencionados, a través de dos átomos de carbono adyacentes, el grupo =CH-S-CH=, o un enlace doble olefínico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados puede estar condensado con un anillo benceno, piridino, diacino, tiofeno o quinolino, con las condiciones de que (i) RN no adopte el significado del grupo 2, 6-dioxo-3-fenil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-pirimidin-3-ilo, del grupo 2-oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l-imidazolilo que opcionalmente en la posición 3 está monosustituido por un grupo acilo y del grupo 2 (1H) -oxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-l-pirimidinilo, y (ii) R1 no constituya un grupo 2-alcoxi-4-amino-5-clorofenilo, 2-alcoxi-4-amino-5-bromofenilo, 2-alcoxi-4-acetilamino-5-clorofenilo o 2-alcoxi-4-acetilamino-5-bromofenilo en el caso de que RN adopte el significado del radical 1, 3-dihidro-2 (2H) -oxobencimidazol-1-ilo, 1,3-dihidro-2 (2H) -tioxobencimidazol-1-ilo, 2 (1H) -oxoquinoxalin-1-ilo, 3-OXO-2, 3-dihidrobenzoxacin-4-ilo, 3-oxo-2, 3, 4, 5-tetahidro-benz[f][l, 4]oxacepin-4-ilo ó 2 (1H) -oxoquinolin-3-ilo, ó, si Y significa el átomo de carbono, con la condición de que (i) R1 no constituya un grupo 2-alcoxi-4-amino-5-bromofenilo, 2-alcoxi-4-amino-5-clorofenilo ó naftilo, o (ii) Z2 no constituya un radical que contiene N, ó (üi) Z1 y Z3 constituyan en cada caso el grupo CO, también el grupo hidroxilo ó, si Y significa el átomo de carbono y Z1 y Z3 en cada caso constituyen el grupo CO, un grupo benzoilaminocarbonil-amino, un grupo fenilamino opcionalmente sustituido por un grupo aminocarbonilo en el nitrógeno de la anilina y al menos monosustituido en la parte fenilo, ó también, si Y significa el átomo de carbono, Z1 y Z3 constituyen en cada caso el grupo CO y en el radical de la fórmula general (II) o y p adoptan respectivamente el valor 1, un grupo fenilmetilamino opcionalmente sustituido en el nitrógeno de la bencilamina por un grupo alcoxi-C?_-carbonilo y a lo menos monosustituido en la parte fenilo, siendo que los grupos fenilo y tienilo así como los heterociclos benzo-, tieno-, pirido-, diacino- y quinolino-condensados contenidos en los radicales mencionados bajo RN pueden estar adicionalmente mono, di o trisustituidos en la estructura de carbono por átomos de flúor, cloro o bromo, por grupos metilo, por grupos cicloalquilo con 5 a 6 átomos de carbono, grupos nitro, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metiisulfonilo, metanosulfonilamino, fenilo, trifluor-metilo, metoxicarbonilo, carboxi, hidroxi, amino, acetilamino, ciclohexancarbonilamino, aminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, (4-morfolinil) carbonilo, (1-pirrolidinil) carbonilo, (1-piperidinil) carbonilo, (hexahidro-1-azepinil) carbonilo, (4-metil-l-piperacinil) -carbonilo, [4- (1-piperidinil) piperidiniljcarbonilo, [4-(l-piperídinil) piperidiniljcarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquil-aminocarbonilamino, aminometilo, acetilo, ciano ó trifluormetoxi, siendo que los sustitutos pueden ser iguales o diferentes, ó, en cuanto Z1-Z2-Z3 constituye el radical bivalente CO-CH2-CH2-CO, también el radical 4-[3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il]-[l, 4 ' ]bipiperidinil-l ' -ilo, Z1 el grupo metileno o el grupo carbonilo ó, en cuanto Z2 constituye un radical bivalente de la fórmula general III, también un enlace, Z2 uno de los grupos (CH2)2- ó (CH2)3-, en los que un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un grupo alquilo-C?-3 o hidroxilo, uno de los grupos -NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-(CH2)2-, -(CH2)2-NH-, en los que los átomos de nitrógeno están en cada caso enlazados con un grupo carbonilo de los grupos Z1 ó Z3 y el átomo de hidrógeno del grupo imino puede en cada caso estar sustituido por un grupo alquilo-C?_3, el grupo -CH=CH- ó, en cuanto R1 no constituya un radical aromático ó heteroaromático sustituido por grupos cicloalquilo o fenilo, o RN no esté enlazado a través de un grupo' imino ligado en posición adyacente a un anillo de benceno condensado, también un radical bivalente de fórmula general en la cual m y n independientemente una de otra significan uno de los números 1, 2 ó 3, y el átomo de nitrógeno está enlazado con el grupo Z3 en el significado de un grupo carbonilo, Z3 el grupo carbonilo o, en cuanto RN no esté enlazado a través de un grupo imino ligado en posición adyacente a un anillo aromático o heteroaromático condensado, también el grupo metileno, siendo que al menos uno de los grupos Z1 y Z3 significa un grupo carbonilo y que la secuencia Z1-Z2-Z3 tiene cuando menos cuatro miembros, y R1 un grupo fenilo mono, di o trisustituido, un grupo bencimidazolilo, 1, 3-dihidro-2-oxobencimidazolilo, octahidro-9-fenantrilo ó benzodioxolanilo, ó, en cuanto Z1 y Z3 constituyen en cada caso el grupo CO, también un grupo 1-naftilo ó 2-naftilo, siendo que los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono, di o trisustituidos en la estructura de carbono por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, por grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por grupos cicloalquilo con 5 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, alcoxi, fenilo, trifluormetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxi, amino, aminometilo, metilamino, dimetilamino, acetilamino, 4-[3- (dimetilaminopropil) ]-l-piperacinilo, piperidinilo, 4-(l-piperidinil) -1-piperidinilo, 4- (4-metil-l-piperacinil) -1-piperidinilo, 4-[4- (3-dimetilaminopropil) -l-piperacinil]-l-piperidinilo, nitro, metanosulfoniloxi, aminocarbonilo, acetilo, ciano ó trifluormetoxi, y los sustitutos pueden ser iguales o diferentes, siendo que todos los grupos alquilo y alcoxi precedentemente mencionados así como las partes alquilo o alquileno existentes dentro de los otros radicales mencionados pueden comprender 1 a 5 átomos de carbono en cuanto no se indique otra cosa, sus tautómeros, sus diastereómeros, sus enantiómeros y sus sales . 3. Compuestos de la fórmula general I precedente según la reivindicación 1, en los que constituyen R el grupo H2N, en cuanto Z1 y Z3 constituyen en cada caso el grupo CO y R1 está a lo menos disustituido por el grupo H2N y un sustituto adicional o en cuanto Z2 no contiene un grupo imino, o el radical de fórmula en la cual o, p e Y se definen como se mencionó al principio, R2 un par de electrones libre, si Y constituye el átomo de nitrógeno, o, si Y constituye el átomo de carbono, el átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3 y R4 átomos de hidrógeno o juntos un puente alquileno con 2 átomos de carbono, R5 y R6 átomos de hidrógeno o juntos un puente n-propileno en el cual el grupo metileno central puede estar sustituido por un grupo metilimino, RN un aza, diaza, triaza, tiadiaza ó S, S-dióxido-tiadiaza heterociclo de 5 a 7 miembros, monocíclico, saturado, mono. o biinsaturado que contiene uno a dos grupos imino, siendo que los heterociclos precedentemente mencionados están enlazados a través de un átomo de carbono o nitrógeno, y contienen adyacente a un átomo de nitrógeno un grupo carbonilo, tioxo o iminocarbonilo o dos grupos carbonilo o un grupo carbonilo y un grupo tioxo o imino, siendo que los grupos iminocarbonilo precedentemente mencionados pueden estar sustituidos por un grupo ciano o por un grupo ter-butoxicarbonilo, los heterociclos precedentemente mencionados que contienen dos grupos imino pueden estar sustituidos en uno de los átomos de nitrógeno imino por un grupo acetilo, carboximetilo o metoxicarbonilmetilo, pueden estar sustituidos en uno o en dos átomos de carbono por un grupo metilo, por un grupo fenilo, fenilmetilo, naftilo, bifenililo o tienilo, siendo que los sustitutos pueden ser iguales o diferentes, y siendo que adicionalmente es posible unir a los heterociclos de 5 a 7 miembros precedentemente mencionados, a través de dos átomos de carbono adyacentes, un grupo alquileno no ramificado con 4 átomos de carbono, a los heterociclos saturados de 5 a 7 miembros precedentemente mencionados, a través de dos átomos de carbono adyacentes, el grupo =CH-S-CH=, o que un doble enlace olefínico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados puede estar condensado con un anillo benceno, píridino, diacino, tiofeno o quinolino, con las condiciones de que (i) RN no adopte el significado del grupo 2,6-dioxo- 3-fenil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-pirimidin-3-ilo, del grupo 2-oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-

l-imidazolilo opcionalmente ono-sustituido en la posición 3 por un grupo acilo y del grupo
2 (1H) -oxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-l-pirimidinilo, y (ii) R1 no constituya un grupo 2-alcoxi-4-amino-5-clorofenilo, 2-alcoxi-4-amino-5-bromofenilo, 2-alcoxi-4-acetilamino-5-clorofenilo o 2-alcoxi-4-acetilamino-5-bromofenilo, en el caso de que RN adopte el significado del radical 1, 3-dihidro-2 (2H) -oxobencimidazol-1-ilo, 1,3-dihidro-2 (2H) -tioxobencimidazol-1-ilo, 2 (1H) -oxoquinoxalin-1-ilo, 3-oxo-2, 3-dihidrobenzoxacin-4-ilo, 3-oxo-2, 3, 4, 5-tetahidro-benz[f][l, 4]oxacepin-4-ilo ó 2 (1H) -oxoquinolin-3-ilo, ó, si Y significa el átomo de carbono, con la condición de que (i) R1 no constituya un grupo 2-alcoxi-4-amino-5-bromofenilo, 2-alcoxi-4-amino-5-clorofenilo ó naftilo, ó (ii) Z2 no constituya un radical que contiene N, ó (iii) Z1 y Z3 constituyan en cada caso el grupo CO, también el grupo hidroxilo ó, si Y significa el átomo de carbono y Z1 y Z3 en cada caso constituyen el grupo CO, un grupo benzoilaminocarbonil-amino, un grupo fenilamino opcionalmente sustituido por un grupo aminocarbonilo en el nitrógeno de anilina y al menos monosustituido en la parte fenilo, ó también, si Y significa el átomo de carbono, Z1 y Z3 constituyen en cada caso el grupo CO y en el radical de la 5 fórmula general (II) o y p adoptan respectivamente el valor 1, un grupo fenilmetilamino opcionalmente sustituido en el nitrógeno de la bencilamina por un grupo alcoxi-C?_4- ¿z=- carbonilo y a lo menos monosustituido en la parte fenilo, siendo que los grupos fenilo y tienilo así como los 10 heterociclos benzo-, tieno-, pirido-, diacino- y quinolino- condensados contenidos en los radicales mencionados bajo RN pueden estar adicionalmente mono, di o trisustituidos en la estructura de carbono por átomos de flúor, cloro o bromo, por grupos metilo, nitro, metoxi, metanosulfonilamino, 15 fenilo, trifluormetilo, metoxicarbonilo, carboxi, hidroxi, amino, acetilamino, ciclohexancarbonilamino, aminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, (4-morfolinil) - carbonilo, (4-metil-l-piperacinil) -carbonilo, [4-(l- piperidinil) piperidinil]carbonilo, [4- (1-piperidinil) - 20 piperidinil]carbonilamino, aminometilo ó aminocarbonil- amino, siendo que los sustitutos pueden ser iguales o diferentes, ó, en cuanto Z1-Z2-Z3 constituye el radical bivalente C0- CH2-CH2-CO, también el radical 4-[3, 4-dihidro-2 ( 1H) - 25 oxoquinazolin-3-il]-[l, 4 ']bipiperidinil-l ' -ilo, Z1 el grupo metileno o el grupo carbonilo ó, en cuanto Z2 constituye un radical bivalente de la fórmula general III, también un enlace, Z2 uno de los grupos (CH2)2- ó (CH2)3-, en los que un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un grupo alquilo-C?_3 o hidroxilo, uno de los grupos -NH-CH2-, -CH2-NH- ó -(CH2)2-NH-, en los que los átomos de nitrógeno están en cada caso enlazados con un grupo carbonilo de los grupos Z1 ó Z3 y el átomo de hidrógeno del grupo imino puede en cada caso estar sustituido por un grupo alquilo-C?_3, el grupo -CH=CH- ó, en cuanto R1 no constituya un radical aromático ó heteroaromático sustituido por grupos cicloalquilo o fenilo, o RN no esté enlazado a través de un grupo imino ligado en posición adyacente a un anillo de benceno condensado, también un radical bivalente de fórmula general en la cual m significa uno de los números 1 ó 2 y n uno de los números 1, 2 ó 3, y el átomo de nitrógeno está enlazado con el grupo Z3 en el significado de un grupo carbonilo, Z3 el grupo carbonilo o, en cuanto RN no esté enlazado a través de un grupo imino ligado en posición adyacente a un anillo aromático o heteroaromático condensado, también el grupo metileno, siendo que al menos uno de los grupos Z1 y Z3 significa un grupo carbonilo y que la secuencia Z1-Z2-Z3 tiene cuando menos cuatro miembros, y R1 un grupo fenilo monosustituido, un grupo 5-bencimidazolilo, 1, 3-dihidro-2-oxobencimidazol-5-ilo, octahidro-9-fenantrilo ó 5-benzodioxólanilo, ó, en cuanto Z1 y Z3 constituyen en cada caso el grupo CO, también un grupo 1-naftilo ó 2-naftilo, siendo que los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono, di o trisustituidos en la estructura de carbono por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, por grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por grupos ciciohexilo, hidroxi, alcoxi con hasta 3 átomos de carbono en la parte alquilo, grupos fenilo, trifluormetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxi, amino, aminometilo, metilamino, dimetilamino, acetilamino, 4-[3- (dimetilaminopropil) ]-l-piperacinilo, piperidinilo, 4- (1-piperidinil) -1-piperidinilo, 4- (4-metil-1-piperacinil) -1-piperidinilo, 4-[4- (3-dimetilaminopropil) -l-piperacinil]-l-piperidinilo, nitro, ciano ó trifluor-metoxi, y los sustitutos pueden ser iguales o diferentes, sus tautómeros, sus diastereómeros, sµs enantiómeros y sus sales . 4. Compuestos de la fórmula general I precedente según la reivindicación 1, en los que constituyen R el grupo H2N, en cuanto Z1 y Z3 constituyen en cada caso el grupo CO y R1 está a lo menos bisustituido .por el grupo H2N y un sustituto adicional o en cuanto Z2 no contiene un grupo ímino, o el radical de fórmula en el que Y constituye el átomo de carbono y o y p independientes uno de otro los números 1 ó 0, ó Y constituye el átomo de nitrógeno y o y p en cada caso el número 1, R2 un par de electrones libre, si Y constituye el átomo de nitrógeno, o, si Y constituye el átomo de carbono, el átomo de hidrógeno o el grupo metilo, R3 y R4 átomos de hidrógeno o juntos un puente etileno, R5 y R6 átomos de hidrógeno o juntos un puente -CH2-N(CH3)-CH2-, RN un grupo 3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-ilo, 3,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-1-ilo, 1, 3-dihidro-4-fenil-2H- 2-oxoimidazol- l-ilo, 3, 4-dihidro-2 (1H) -oxopirido[2, 3-d]pirimidin-3-ilo, 4-fenil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2-oxo imidazol- l-ilo, l,3-dihidro-5-metil-4-fenil-2H-2-oxoimidazol- l-ilo, 3, 4-dihidro-2 (1H) -oxotieno[3, 4-d]pirimidin-3-ilo, 1, 3-dihidro-4- (3-tienil) -2H-2-oxo imida zol -l-ilo, 2, 4-dihidro-5-fenil-3 (3H) -oxo-1, 2, 4-triazol-2-ilo, 3, 4-dihidro-2 (1H) -oxotieno[3, 2-d]pirimidin-3-ilo, 3, 4-dihidro-2 (1H) -oxopirido [3, 4-d]pirimidin-3-ilo, 3, 4-dihidro-2 (1H) -oxopirido[4, 3-d]pirimidin-3-ilo, 3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinolin-3-ilo, 2 (1H) -oxoquinoxalin-3-ilo, 1, l-dióxido-3 (4H) -oxo-1, 2, 4-benzotiadiacin-2-ilo, 1, 3-dihidro-2 (2H) -oxoimidazo[4 , 5-d]pirimidin-3-ilo, 3, 4, 4a, 5, 6, 7 , 8, 8a-octahidro-2 ( 1H) -oxoquinazolin-3-ilo, 2,5-dioxo-4- (fenilmetil) -imidazolidin-1-ilo, 2, 5-dioxo-4-f enil-imidazolidin-1-ilo, 3, 4-dihidro-2, 2-dióxido-2, 1, 3-benzotiadiacin-3-ilo, 1, 3-dihidro-4- (2-naftil) -2H-2-oxo-imidazol-l-ilo, 4- (4-bifenilil) -1, 3-dihidro-2H-2-oxoimidazol-l-ilo, 1, 3-dihidro-2 (2H) -oxoimidazo[4 , 5-c]quinolin-3-ilo, 2- (dimetiletoxicarbonilamino) -3, 4-dihidroquinazolin-3-ilo, 2-amino-3, 4-dihidroquinazolin-3-ilo, 3, 4-dihidro-2 (1H) -tioxoquinazolin-3-ilo, 3,4-dihidro- 2 (1H) -cian-iminoquinazolin-3-ilo, 2,3,4, 5-tetrahidro-2 (1H) -oxo-1, 3-benzodiacepin-3-ilo ó 2, 4 (1H, 3H) -dioxoquinazolin-3- ilo, ó en cuanto R1 no constituye un grupo 2-alcoxi-4-amino-5-clorofenilo, 2-alcoxi-4-amino-5-bromofenilo, 2-alcoxi-4-acetilamino-5-clorofenilo o 2-alcoxi-4-acetilamino-5-bromofenilo, también un grupo 1, 3-dihidro-2 (2H) -oxobencimidazol-1-ilo ó 2 (1H) -oxoquinolin-3-ilo, siendo que los heterociclos mono ó bicíclicos precedentemente mencionados que contienen dos grupos imino pueden estar sustituidos en uno de los átomos de nitrógeno imino por un grupo acetilo, carboximetilo o metoxicarbonilmetilo y/o pueden estar adicionalmente mono, di o trisustituidos en la estructura de carbono y/o en los grupos fenilo contenidos en estos grupos por átomos de flúor, cloro o bromo, por grupos metilo, nitro, metoxi, metanosulfonilamino, fenilo, trifluormetilo, metoxicarbonilo, carboxi, hidroxi, amino, acetilamino, ciclohexancarbonilamino, amino-carbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, (4-morfolinil) -carbonilo, (4-metil-1-piperacinil) -carbonilo, [4- (1-piperidinil) -1-piperidiniljcarbonilo, [4- (1-piperidinil) -piperidinil]-carbonilamino ó aminocarbonil-amino, siendo que los sustitutos pueden ser iguales o diferentes y se excluye una sustitución múltiple con los seis últimos sustitutos mencionados, ó, si Y significa el átomo de carbono, con la condición de que (i) R1 no constituya un grupo 2-alcoxi-4-amino-5-bromofenilo, 2-alcoxi-4-amino-5-clorofenilo ó naftilo, ó (ÜJ Z2 no constituya un radical que contiene N también el grupo hidroxilo ó, si Y significa el átomo de carbono y Z1 y Z3 en cada caso constituyen el grupo CO, un grupo benzoilaminocarbonil-amíno, un grupo fenilamino opcionalmehte sustituido por un grupo aminocarbonilo en el nitrógeno de anilina y al menos monosustituido en la parte fenilo, ó también, si Y significa el átomo de carbono, Z1 y Z3 constituyen en cada caso el grupo CO y en el radical de la fórmula general (II) o y p adoptan respectivamente el valor 1, un grupo fenilmetilamino opcionalmente sustituido en el nitrógeno de la bencilamina por un grupo ter-butoxicarbonilo y a lo menos monosustituido en la parte fenilo, ó, en cuanto Z1-Z2-Z3 constituye el radical bivalente C0-CH2-CH2-CO, también el radical .4-[3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il]-[l, 4 ']bipiperidinil-l ' -ilo, Z1 el grupo metileno o el grupo carbonilo ó, en cuanto Z2 constituye un radical bivalente de la fórmula general III, también un enlace, Z2 uno de los grupos (CH2)2- ó (CH2)3-, en los que un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un grupo metilo o hidroxilo, uno de los grupos -NH-CH2-, -CH2-NH- ó -(CH2)2-NH-, en los que los átomos de nitrógeno están en cada caso enlazados con un grupo carbonilo de los grupos Z1 ó Z3 y el átomo de hidrógeno del grupo imino puede en cada caso estar sustituido por un grupo metilo, el grupo -CH=CH- ó, en cuanto R1 no constituya un radical aromático ó heteroaromático sustituido por grupos cicloalquilo o fenilo, o RN no esté enlazado a través de un grupo imino ligado en posición adyacente a un anillo de benceno condensado, también un radical bivalente de fórmula general en la cual m significa uno de los números 1 ó 2 y n uno de los números 1, 2 ó 3, y el átomo de nitrógeno está enlazado con el grupo Z3 en el significado de un grupo carbonilo, Z3 el grupo carbonilo o, en cuanto RN no esté enlazado a través de un grupo imino ligado en posición adyacente a un anillo aromático o heteroaromático condensado, también el grupo metileno, siendo qué al menos uno de los grupos Z1 y Z3 significa un grupo carbonilo y que la secuencia Z1-Z2-Z3 tiene cuando menos cuatro miembros, y R1 se .define como en la reivindicación 3, sus tautómeros, sus diastereómeros, sus enantiómeros y sus sales . 6. Los siguientes compuestos de fórmula general I: l-{l-[4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil }-l, 3-dihidro-4-fenil-2 (2H) -imidazolona, l-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperídinilj-l, 3-dihidro-4- (3-trifluormetilfenil) -2 (2H) -imidazolona, l-{l-[4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -1, 3-dihidro-4- (3-tienil) -2 (2H) -imidazolona, 3- [1 ' - (4-amino-3, 5-dibrombenzoil) - [1.4 ' ] bipiperidinil-4-il] -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona, (E)-3-{l-[4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxo-2-buten-l-il] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona, (E) -1-{1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxo-2-buten-l-il] -4-piperidinil}-l, 3-dihidro-4-fenil-2 (2H) -imidazolona,
3-{l-[
4- (4-amino-3,
5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil}-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona, Ester metílico del ácido 3- { 1- [4- (4-ámino-3, 5-dibromo-fenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil}-3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-7-carboxílico, 3-{l-[4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -3, 4-dihidro-2 (llí) -oxoquinazolin-7-carboxamida, 3-{l- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil}-3, 4-dihidro-N- (2-hidroxietil) -2 (1H) -oxoquinazolin-7-carboxamida, 3-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -1, 3-dihidro-2 (2H) -imidazo [4.5-c] quinolinona, y 3-{ 1- [4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil}-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolintiona así como sus sales. 7. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según a lo menos una de las reivindicaciones 1 a 6 con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 8. Medicamento que contiene un compuesto según a lo menos una de las reivindicaciones 1 a 6 ó una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 7 en combinación con uno o varios vehículos inertes y/o diluyentes . 9. Uso de un compuesto según a lo menos una de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento que tiene propiedades antagonísticas de CGRP. 10. Uso de un compuesto según a lo menos una de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento que es adecuado para el tratamiento agudo y profiláctico de dolores de cabeza, para el tratamiento de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, de enfermedades cardiovasculares, enfermedades de la piel, de enfermedades inflamatorias, de la rinitis alérgica, de asma, de enfermedades que van acompañadas de una ampliación vascular excesiva y una irrigación sanguínea reducida de los tejidos condicionada por esto, la tolerancia a la morfina o para combatir los bochornos de la menopausia. 11. Método para la preparación de un medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque por la vía no química se incorpora un compuesto según a lo menos una de las reivindicaciones 1 a 7 en uno o varios vehículos inertes y/o diluyentes. 12. Método para la obtención de los compuestos de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque a) para la obtención de un compuesto de fórmula general I, en la que Z1 significa el grupo metileno, Z2 uno de los grupos -(CH2)2- o -(CH2)3- o -CH=CH- y Z3 el grupo carbonilo y R tiene los significados especificados en las reivindicaciones 1 a 6 excepto el de un grupo 4-[3,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il]-[l, 4 ']bipiperidinil-l ' -ilo: hacer reaccionar un compuesto de fórmula general R'-H (IVa) en la que R1 tiene los significados especificados en las reivindicaciones 1 a 6 excepto el de un grupo 4-[3 , 4-dihidro-2 ( 1H) -oxoquinazolin-3-il]-[l , 4 ' ]bipiperidinil-l ' -ilo, con un compuesto de fórmula general X-CH2) 2-Z2-Z3-RX (V) en la que R1 se define como se mencionó en las reivindicaciones 1 a 6 Z2 significa uno de los grupos -(CH2)2- o -(CH2)3- o -CH=CH-, Z3 el grupo carbonilo y X un grupo perdido, ó b) para la obtención de un compuesto de fórmula general I en la que Z1 significa el grupo carbonilo, Z2 uno de los grupos -(CH2)2- o -(CH2)3 en los que un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un grupo alquilo-Ci-3 o un grupo hidróxi, uno de los grupos -CH2-NH- ó -(CH2)2-NH-, en los que un átomo de hidrógeno ligado al átomo de carbono o/y el átomo de hidrógeno del grupo imino pueden en cada caso estar sustituidos por un grupo alquilo-C?_3, ó el grupo -CH=CH-, y Z3 significa el grupo metileno o el grupo carbonilo: se acopla un ácido carboxílico de fórmula general HOOC-Z2-Z3-R1 (VI) en la que R1 se define como se mencionó en las reivindicaciones 1 a 6, Z2 significa uno de los grupos -(CH2)2- o -(CH2)3-, en los que un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un grupo alquilo-C?_3 o un grupo hidróxi, uno de los grupos -CH2-NH- ó -(CH2)2-NH-, en los que un átomo de hidrógeno ligado al átomo de carbono o/y el átomo de hidrógeno del grupo imino pueden en cada caso estar sustituidos por un grupo alquilo-C?_3, ó el grupo -CH=CH-, y Z3 el grupo metileno o el grupo carbonilo, con un compuesto de fórmula general R-H (IV) en la que R tiene los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 6, ó c) para obtener un compuesto de fórmula general I en la que Z1 significa el grupo carbonilo, Z2 uno de los grupos -(CH2)2- ó -(CH2)3-, en los que un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un grupo alquilo-Ci-3 o un grupo hidróxi, uno de los grupos -CH2-NH- ó -(CH2)2-NH-, en los que un átomo de hidrógeno ligado al átomo de carbono o/y el átomo de hidrógeno del grupo imino pueden en cada caso estar sustituidos por un grupo alquilo-C?_3, ó el grupo -CH=CH-, y Z3 un grupo metileno ó carbonilo: se acopla un compuesto de fórmula general Nu-CO-Z2-Z3-R1 (VII) en la cual R1 se define como se mencionó en las_ reivindicaciones 1 a 6, Z2 significa uno de los grupos -(CH2)2- o -(CH2)3-, en los que un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un grupo alquilo-C?_3 o un grupo hidróxi, uno de los grupos -CH2-NH- ó -(CH2)2-NH-, en los que un átomo de hidrógeno ligado al átomo de carbono o/y el átomo de hidrógeno del grupo imino pueden en cada caso estar sustituidos por un grupo alquilo-C?_3, ó el grupo -CH=CH-, Z3 un grupo metileno o carbonilo y Nu significa un grupo perdido, con un compuesto de fórmula general R-H (IV) en la cual R se define como se menciona en las reivindicaciones 1 a 6, ó d) para obtener un compuesto de fórmula general I en la cual Z1 y Z3 significan respectivamente el grupo carbonilo y Z2 el grupo -(CH2)2-, la hidrogenación catalítica de un compuesto de fórmula general R-CO-CH=CH-CO-R1 (I') en la que R y R1 se definen como se mencionó en las reivindicaciones 1 a 6, ó e) para obtener un compuesto de fórmula general I en la cual Z1 significa un grupo metileno o carbonilo, o, en cuanto Z2 constituye un radical bivalente de la fórmula general III, también un enlace, Z2 uno de los grupos -CH2-NH- o -(CH2)2-NH-, en los que un átomo de hidrógeno ligado al átomo de carbono o/y el átomo de hidrógeno del grupo imino pueden en cada caso estar sustituidos por un grupo alquilo-C?-3, o un radical bivalente de la fórmula general en la que m y n constituyen independientes una de otra uno de los números 1, 2, 3 ó 4, y Z3 constituye el grupo carbonilo, se acopla un ácido carboxílico de fórmula general ÍVT?T) en la que R1 se define como en las reivindicaciones 1 a 6, con un compuesto de fórmula general R-Z1-Z2-H (IX) en la cual R se define como se mencionó en las reivindicaciones 1 a 6, Z1 significa un grupo metileno o carbonilo, o, en cuanto Z2 constituye un radical bivalente de la fórmula general III, también un enlace, Z2 uno de los grupos -CH2-NH- o -(CH2)2-NH-, en los que un átomo de hidrógeno ligado al átomo de carbono o/y el átomo de hidrógeno del grupo imino pueden en cada caso estar sustituidos por un grupo alquilo-C?_3, o un radical bivalente de la fórmula general en la que m y n significan independientes una de otra uno de los números 1, 2, 3 ó 4, y Z3 significan el grupo carbonilo, ó f) para obtener un compuesto de fórmula general I en la que Z1 significa un grupo metileno ó carbonilo ó, en cuanto Z2 constituye un radical bivalente de la fórmula general III, también un enlace, Z2 uno de los grupos -(CH2)2- ó -(CH2)3-, en los que un átomo de hidrógeno ligado al átomo de carbono o/y el átomo de hidrógeno del grupo imino pueden en cada caso estar sustituidos por un grupo alquilo-C?-3, ó o un radical bivalente de la fórmula general en la que m y n significan independientes una de otra uno de los números 1, 2, 3 ó 4, y Z3 constituye el grupo carbonilo, se acopla un compuesto de fórmula general en la que R1 se define como en las reivindicaciones 1 a 6, y Nu significa un grupo perdido, con un compuesto de fórmula general R-Z1-Z2-H (IX) en la cual R se define como se mencionó en las reivindicaciones 1 a 6, Z1 significa un grupo metileno o carbonilo, o, en cuanto Z2 constituya un radical bivalente de la fórmula general III, también un enlace, Z2 uno de los grupos -CH2-NH- o -(CH2)2-NH-, en los que un átomo de hidrógeno ligado al átomo de carbono o/y el átomo de hidrógeno del grupo imino pueden en cada caso estar sustituidos por un grupo alquilo-C?_3, o un radical bivalente de la fórmula general en la que m y n significan independientes una de otra uno de los números 1, 2, 3 ó 4, y Z3 el grupo carbonilo, ó g) para obtener un compuesto de fórmula general I, en la que R y R1 se definen como en las reivindicaciones 1 a 6 con la condición de que no deben portar grupos amino libres, Z1 significa el grupo carbonilo, Z2 uno de los grupos -CH2-NH- o -(CH2)2-NH-, en los que un átomo de hidrógeno ligado al átomo de carbono o/y el átomo de hidrógeno del grupo imino pueden en cada caso estar sustituidos por un grupo alquilo-C?_3, y Z3 el grupo metileno o carbonilo, se hace reaccionar una amina de fórmula general R"-H (XI) en la que R' ' tiene los significados especificados para R en las reivindicaciones 1 a 6, con la condición de que el radical no contiene un grupo amino libre, con un derivado de ácido carboxílico de fórmula general O ÍXIIJ X en la que X1 significa un grupo nucleófugo, y con un compuesto de fórmula general H-Z2-Z3-R1' (XIII) en la cual el radical R1' adopta los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 6 para R1 con la condición de que el radical no contenga un grupo amino libre, Z2 significa uno de los grupos -CH2-NH- o -(CH2)2-NH-, en los que un átomo de hidrógeno ligado al átomo de carbono o/y el átomo de hidrógeno del grupo imino pueden en cada caso estar sustituidos por un grupo aIquilo-C?_3, y Z3 significa el grupo metileno ó carbonilo, ó h) para la obtención de un compuesto de fórmula general I en la que a lo menos uno de los radicales R y R1 contiene uno o varios grupos carboxi, la saponificación alcalina de un éster de ácido carboxílico de fórmula general Rd -Z2-Z3-Rla (la) en la que Z1, Z2 y Z3 se definen como se mencionó en las reivindicaciones 1 a 6, y Ra y Rla, con la condición de que a lo menos uno de estos radicales contiene uno ó varios grupos alcoxicarbonilos, tienen los significados especificados en las reivindicaciones 1 a 6 para R, respectivamente R1, y en caso deseado a continuación se libera el ácido carboxílico fundamental mediante el tratamiento con un ácido orgánico o inorgánico diluido, ó i) para la obtención de un compuesto de fórmula general I en la que a lo menos uno de los radicales R y R1 contiene uno o varios grupos amino, la hidrólisis acida de una acilamina de fórmula general Rb-Z1-Z2-Z3-Rlb (Ib) en la que Z1, Z2 y Z3 se definen como se mencionó en las reivindicaciones 1 a 6 y Rb y Rlb tienen los significados especificados en las reivindicaciones 1 a 6 para R respectivamente R1 con la condición de que Rb este sustituido por un grupo acetilamino, propionilamino, cicloalcancarbonilamino o benzoilamino o/y Rlb este sustituido por un grupo acetilamino, propionilamino o benzoilamino, ó j ) para obtener un compuesto de fórmula general I, en la que el radical R contiene uno o dos grupos amino primarios o secundarios : la hidrólisis acida de un compuesto de fórmula general Rc-Z1-Z2-Z3-R1 (IcJ en la cual R1, Z1, Z2 y Z3 se definen como se menciona en las reivindicaciones 1 a 6, y Rc tiene los significados especificados en las reivindicaciones 1 a 6 para R, con la condición de que este radical contenga uno o dos grupos amino primarios o secundarios que están sustituidos por un grupo ter-alcoxi-carbonilo, ó k) para la obtención de un compuesto de fórmula general I, en la cual Z1 y Z3 constituyen respectivamente el grupo carbonilo, Z2 el grupo -(CH2)2- y el radical R1 un grupo fenilo que en la posición 4 con respecto al punto de enlace porta un grupo amino terciario, que por lo demás puede estar sustituido como se describió en las reivindicaciones 1 a 6, sustitución nucleófila de un compuesto de fórmula general en la cual R se define como en las reivindicaciones 1 a 6, Z1 y Z3 significan respectivamente el grupo carbonilo, Z2 el grupo -(CH2)2- y el radical Rld constituye un grupo fenilo que en la posición 4 con respecto al punto de enlace porta una función de intercambio nucleófilo, por lo demás puede estar sustituido como se describe en las reivindicaciones 1 a 6, con una amina correspondiente, ó 1) para obtener un compuesto de fórmula general I, en la cual el radical R se encuentra mono, di o trisustituido de manera idéntica en la estructura de carbono por un grupo aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo, acoplar un compuesto de fórmula general Re-Z1-Z2-Z3-R1 (le) en la cual el radical Re tiene los significados especificado en las reivindicaciones 1 a 6 para R, con la condición de estar mono, di o trisustituido en la estructura de carbono por el grupo carboxi, y R1, Z1, Z2 y Z3 se definen como se menciona en las reivindicaciones 1 a 6, con amoniaco o una alquilamina o dialquilamina análoga, ó m) para la obtención de un compuesto de fórmula general I, en la cual el radical R esta sustituido en la estructura de carbono por un grupo acetilamino, o en la estructura de carbono por un grupo acetilamino y simultáneamente en uno de los átomos de nitrógeno aza por un grupo acetilo, acilación de un compuesto de fórmula general Rf-Zx-Z2- Z3-Rx (If) en la que R1, Z1, Z2 y Z3 se definen como se menciona en las reivindicaciones 1 a 6 y el radical Rf tiene los significados especificados en las reivindicaciones 1 a 6 para R, con la condición de que en la estructura de carbono esté sustituido por un grupo amino, ó n) para la obtención de un compuesto de fórmula general I, en la cual el radical R se define como en las reivindicaciones 1 a 6, con la condición de que esté sustituido en la estructura de carbono por un grupo acetilamino, propionilamino, cicloalcancarbonilamino o benzoilamino, acoplar un compuesto de fórmula general en la que RG constituye el grupo metilo, etilo, un grupo cicloalquilo o fenilo, y Nu constituye un grupo perdido, con un compuesto de fórmula Rf-Zx-Z: -Z3-Rx (If) en la cual R1, Z1, Z2 y Z3 se definen como se menciona en las reivindicaciones 1 a 6 y el radical Rf tiene el significado especificado en las reivindicaciones 1 a 6 para R con la condición de que esté sustituido en la estructura de carbono por un grupo amino, ó o) para obtener un compuesto de fórmula general I, en la cual el radical R se define como en las reivindicaciones 1 a 6, con la condición de que esté sustituido en la estructura de carbono por un grupo aminocarbonilamino : hacer reaccionar un compuesto de fórmula general Rt -Z1-Z2-Z3-R1 (If) en la cual R1, Z1, Z2 y Z3 se definen como se menciona en las reivindicaciones 1 a 6, y el radical Rf tiene los significados especificados en las reivindicaciones 1 a 6 para R, con la condición estar sustituido en la estructura de carbono por un grupo amino, con ácido ciánico, ó p) para obtener un compuesto de fórmula general I, en la cual el radical R se define como en las reivindicaciones 1 a 6, con la condición de que esté sustituido en la estructura de carbono por un grupo aminometilo, y Z2 tiene los significados especificados en las reivindicaciones 1 a 6 a excepción del grupo -CH=CH, la hidrogenación catalítica de un compuesto de fórmula general Rg-Z1-Z2-Z3-R1 (Ig) en la cual R1, Z1, Z2 y Z3 se definen como se menciona en las reivindicaciones 1 a 6, y el radical R tiene los significados especificados en las reivindicaciones 1 a 6 para R, con la condición estar sustituido en la estructura de carbono por un grupo nitrilo, ó q) para la obtención de un compuesto de fórmula general I, en la cual R es el radical 4- [3, 4-dihidro-2 (1H) -tioxoquinazolin-3-il] - 1-piperidinilo ó el radical 4- [3, 4-dihidro-2 (1H) -cianiminoquinazolin-3-il] -1-piperidinilo, hacer reaccionar una diamina de fórmula general (XV), en la que R1, Z1, Z2 y Z3 se definen como se mencionó en las reivindicaciones 1 a 6, con uno de los derivados de ácido carboxílico N,N'-tiocarbonildiimidazol, respectivamente cianimino-difenilcarbonato .