DE2423896A1 - Neue 1- eckige klammer auf n-(p-fluorbenzoylpropyl)-4-piperidyl eckige klammer zu -harnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue 1- eckige klammer auf n-(p-fluorbenzoylpropyl)-4-piperidyl eckige klammer zu -harnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung

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Franz Josef Dr Kuhn
Adolf Dr Langbein
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Description

Case 1/512
We/mw
C. H. BOEHRINGER SOHN, D-6507 Ingelheim am Rhein
Neue 1-[N-(p-Fluorbenzoylpropyl)-4-piperidyl]-harnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue l-[N-(p-Fluorbenzoylpropyl)-4-piperidyl]-harnstoffe der allgemeinen Formel
CH2 - CH2 - CH2 -CO-/ VF (I)
und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
^N - co - N
I
R3
R2
509848/1039
In dieser Formel bedeuten:
R, ein ¥asserstoffatomf einen niederen Alkylrest, vorzugsweise
den Äthylrest,oder einen Fhenylrest, Rp und R, Wasserstoffatome oder zusammen die Gruppe - CH2 - CHp -
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Man kann a) einen entsprechend substituierten l-(Piperidyl-(4))-harnstoff der allgemeinen Formel
N - CO - N -( JlH (II) R2 R3
worin
R.,, R2 und R, die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit einem p-Fluorbutyrophenon der Formel
(III)
CO - CH^ - CH^ - CH~ - Y
worin
Y eine unter den Reaktionsbedingungen abspaltbare Gruppe, insbesondere den Rest einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder einer organi schen Sulfonsäure, zum Beispiel Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder einer Alkylsulfonsäure bedeutet, alkylieren.
509848/1039
Die Alkylierung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wobei die Verbindung der Formel III in der berechneten Menge oder im Überschuß eingesetzt werden kann. Als säurebindende Mittel seien insbesondere Triäthylamin, Dicyclohexyläthylamin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumoxid oder vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat erwähnt.
Obwohl ein Lösungsmittel nicht zwingend erforderlich ist, hat sich der Zusatz eines inerten Lösungsmittels wie eines niederen Alkohols, Chloroform, Toluol, Nitromethan, Tetrahydrofuran oder vorzugsweise Dimethylformamid oder auch eines Gemisches zweier oder mehrerer der genannten Lösungsmittel als zweckmäßig erwiesen.
Die Reaktionstemperatur hängt im wesentlichen ab von den Jeweils eingesetzten Ausgangsstoffen; sie kann in weiten
ο Grenzen variieren und liegt im allgemeinen zwischen 50 und 1500C; vorzugsweise wird bei der RUckflußtemperatur der Reaktionslösung gearbeitet.
In manchen Fällen hat sich die Zugabe katalytischer bis molarer Mengen von Kaliumjodid oder Natriumiodid als günstig für den Reaktionsverlauf erwiesen.
Man kann ferner
b) eine Verbindung der Formel η
r—ν ?
(IV) .
R3
worin
R2 und R, die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit einem Isocyanat der Formel
R1 - N = C = 0 (V)
worin
R1 die oben angeführte Bedeutung besitzt, umsetzen.
5 09848/1039
CO - CH„ - CH„ - CH
Diese Reaktion verläuft bevorzugt in inerten organischen Lösungsmitteln wie Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol oder insbesondere in Benzol. Die Reaktionstemperatur ist abhängig von den jeweils eingesetzten Ausgangsverbindungen; sie ist in weiten Grenzen variabel, bevorzugt arbeitet man bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lö sungsmittels.
Die so erhaltenen Endprodukte der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, z.B. Halogenwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, o-Phosphorsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Essigsäure, Methan- oder Toluolsulfonsäure, SuIfanilsäure, Bernsteinsäure usw..
Die Ausgangsverbindungen für die unter a) und b) beschriebenen Verfahren sind bekannt bzw. können analog zu bekannten Methoden erhalten werden. Insbesondere können Verbindungen der Formel II hergestellt werden gemäß den Angaben der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 341 229.
Nach den oben angeführten Verfahren lassen sich beispielsweise die folgenden Endprodukte, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze, herstellen:
i-[N-(3-{p-Fluorbenzoyl} -propyl)-4-piperidyl]-3-phenylharnstoff,
1-[N-(3-{p-Fluorbenzoyl} -propyl)-4-piperidyl]-3-methylharnstoff,
l-[N-(3-{p-FluorbenzoylJ-propyl)-4-piperidyl]-imidazolidinon-(2),
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen das typische Wirkungsbild der Neuroleptika und sollen daher als ZNS-dämpfende Mittel, als Sedative und Tranquilizer eingesetzt werden.
Während man bei den bekannten Neuroleptika im Tierversuch starke antagonistische Wirkungen gegen Adrenalin, Amphetamin und Apomorphin nachweisen kann, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz dazu einen starken Adrenalin-Antagonismus bei fehlendem Amphetamin- und Apomorphinantagonismus. Die starke apomorphinantagonistische Wirkung der bekannten Neuroleptika ist Ursache für mehr oder weniger ausgeprägte extrapyramidale Nebenwirkungen, vor allem bei längerer Medikation und höherer Dosierung. Das Fehlen der apomorphinantagonistischen und der amphetaminantagonistischen Wirkung bei den erfindungsgemäßen Stoffen läßt daher darauf schließen, daß die genannten unerwünschten Nebenwirkungen auf das dopaminerge extrapyramidale System zumindest stark reduziert, wenn nicht gänzlich unterdrückt werden können.
Darüber hinaus besitzen die neuen Verbindungen eine wesentlich geringere Toxizität; während die LDn0 des Haloperidols bei ca. 170 mg/kg p.o. liegt, beträgt sie bei den erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen zwischen 1000 und 2000 mg/kg p.o. und liegt in einigen Fällen sogar wesentlich höher.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen dee oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmittel, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
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Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, zum Beispiel Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, zum Beispiel unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen oder Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Den oder die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Die neuen Verbindungen können bei oraler Verabreichung in einer Dosierung von 0,5 - 10, vorzugsweise 1 - 5 mg, zur Anwendung gelangen.
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Beispiel 1
!-[Ν-(3-{p-Fluorbenzovl}-propvl)-4-plperldvl1-lmidazolldlnon-(2)
1,69 g (10 mMol)N-(4-Piperidyl)-imidazolidinon-(2), 2,2 g (11 mMol) p-Fluor-ω -chlorbutyrophenon, 1,26 g (15 mMol) Natriumhydrogencarbonat und 1,66 g (10 mMol) Kaliumiodid werden in 25 ml Dimethylformamid bei 1000C 2 Stunden gerührt. Die Suspension wird bei 700C am Rotationsverdampfer weitestgehend eingeengt.
Der Rückstand wird zwischen 250 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird anschließend 5-mal mit je 125 ml Wasser kräftig geschüttelt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird diese über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das zurückbleibende öl wird in 10 ml Äthanol gelöst und mit 2 ml 5 η äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach vorsichtiger Zugabe von 60 ml Äther fällt das Hydrochlorid obiger Verbindung kristallin aus. Man erhält 1,9 g entsprechend 51,5 % d. Th. mit einem Fp. von 250 - 252°C.
Beispiel 2
1-Fn- (3- ^p-Fluorbenzoyll-propyl)-4-plperldvl1-3-phenyl-harnstoff
2,64 g (10 mMol) 4-(4-Aminopiperidyl)-p-fluorbutyrophenon werden in 50 ml Benzol gelöst. Nach Zugabe von 1,31 g (H mMol) Phenylisocyanat wird die Lösung bis zur vollständigen Umsetzung mehrereStunden am Rückfluß gekocht. Danach engt man bei 40 C am Rotationsverdampfer ein. Die zurückbleibende Rohbase wird in 10 ml Äthanol gelöst, mit 2 ml 5 η äthanolischer Salzsäure angesäuert und vorsichtig mit 60 ml Äther versetzt. Es fällt das Hydrochlorid obiger Verbindung kristallin aus. Man erhält 2,1 g entsprechend einer Ausbeute von 50 % d.Th. mit einem Fp. von 238 - 241°C.
Beispiel 3
1-[N-(3 C-p-Fluorbenzoyl}-propyl)-4-piperidyl]-3-methyl-harnstoff
Nach der im Beispiel 1 genannten Arbeitsweise erhält man, ausgehend von l-(4-Piperidyl-(4))-3-methyl-harnstoff und Chlorfluorbutyrophenon,das Hydrochlorid obiger Verbindung in einer Ausbeute von 64 % mit einem Fp. von 89 - 900C.
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Pharmazeutische Anwendungebeispiel·
a) Drawees 2,0 mg
1 Drageekern enthält: 28,5 mg
Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 17,0 mg
Milchzucker 2,0 mg
Maisstärke 0.5 nut
Gelatine
Magne slumstear at
50,0 mg
Herstellung;
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 400C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert. Dragee-Endgewicht: 100 mg.
b) Tabletten
Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung
Milchzucker Maisstärke lösliche Stärke Magnesiumstearat
2,0 mg
55,0 mg
38,0 mg
4,0 mg
1.0
100,0 mg
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Herstellung;
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maiestärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt, die 2 mg Wirkstoff enthalten.
c) Supposltorien
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 1,0 mg
Zäpfchenmasse 1699,0 mg
Herstellung:
Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 350C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
d) Ampullen
Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 2,0 mg Natriumchlorid 18,0 mg
destilliertes Wasser ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst, die Lösung frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 2 ecm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen.
Jede Ampulle enthält 2 mg Wirkstoff.
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Claims (10)

- li - Patentansprüche
1. Neue l-[N-(p-Fluorbenzoylpropyl)-4-piperidyl]-harnstoffe der allgemeinen Formel
N-CO-N -/ \ - CH2 - CH2 - CH2 -CO-^ ^F (I)
worin
R-, ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest, vorzugsweise den Äthylrest,oder einen Phenylrest,
R2 und R, Wasserstoffatome oder zusammen die Gruppe - CH2 - CH2 - bedeuten sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
2. 1-[N-(3—Cp-Fluorbenzoyl}-propyl)-4-piperidyl]-3-phenylharnstoff und dessen Säureadditionssalze.
3. 1- [ N- (3-{p-FluorbenzoylJ--propyl) -4-piperidyl ] -3-methylharnstoff und dessen Säureadditionssalze.
4. 1-[N-(3-ip-FluorbenzoylJ -propyl)-4-piperidyl]-imidazolidinon-(2) und dessen ßäureadditionssalze.
5. Verfahren zur Herstellung neuer l-[N-(p-Fluorbenzoylpropyl)-4-piperidyl]-harnstoffe der allgemeinen Formel
^N-CO-N-/ \ - CH2 - CH2 - CH2 - CO -/ V F (i)
R3
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worin
R-, ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest, vorzugsweise den Äthylrest,oder einen Phenylrest,
Rp und R, Wasserstoffatome oder zusammen die Gruppe - CHp - CHp - bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
^N-CO-N-/ \h (II)
R '
R3
worin
die Reste R-, , Rp und R, die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit einem ρ-Fluorbutyrophenon der Formel
J V CO - CH2 - CH2 - CH2 - Y (III)
worin
Y eine unter den Reaktionsbedingungen abspaltbare Gruppe bedeutet, alkyliert, oder daß man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
F_/ \_ C1CS CZl fZJ Π
■θ!
worin
R2 und R, die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit
einem Isocyanat der Formel
R1 - N = C = 0 (V)
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worin
Rl die oben angeführte, Bedeutung besitzt, umsetzt, und daß man gewünschtenfalls ein so erhaltenes Endprodukt der.Formel I in an sich bekannter Weise in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Y in Formel III den Rest einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder einer organischen Sulfonsäure, zum Beispiel Benzol oder Toluolsulfonsäure oder einer Alkylsulfonsäure, bedeutet.
7. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
8. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Substanzen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
9. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
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10. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
Method» zur Behandlung pe^tfornotorischej^-Erregungszu stände mittels Substanzen der allgemeiner/ Fojrmel I ,bezienungsweisev-iferer Säureadiüxionssalze.
■/'
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