NO142348B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 1-(n-(p-fluorbenzoylpropyl)-4-piperidyl)-imidazolidinon-derivater - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye 1-[N-(p-fluor-benzoylpropyl)-4-piperidyl]imidazolidinon-derivater med den generelle formel

hvor R^ betyr et hydrogenatom eller en acetylgruppe, og syreaddisjonssalter derav.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser »ne<3 formel I som følger:

a) en forbindelse med den generelle formel

hvor resten R, har de ovenfor angitte betydninger, alkyleres mea

et p-fluorbutyrofenon med formelen:-

hvor Y betyr en gruppe som kan avspaltes under reaksjonsbetingelsene,

i

særlig resten av en sterk uorganisk eller organisk syre, så som en halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogensyre, bromhydrogensyre eller jodhydrogensyre, svovelsyre eller en organisk sulfonsyre, f.eks. benzen- eller toluensulfonsyre eller en alkylsulfonsyre.

Alkyleringen foretas på vanlig måte, fortrinnsvis i

nærvær av et syrebindende middel, idet forbindelsen med formel III kan anvendes i den beregnede mengde eller i overskudd. Som syrebindende middel kan særlig anvendes trietylamin, dicyklo-heksyletylamin, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumoksyd eller fortrinnsvis natriumhydrogenkarbonat.

Selv om et oppløsningsmiddel ikke er tvingende nødvendig, har det vist seg hensiktsmessig å tilsette et inert oppløsnings-middel så som en lavere alkohol, kloroform, toluen, nitrometan, tetrahydrofuran eller fortrinnsvis dimetylformamid eller også en blanding av to eller flere av de nevnte oppløsningsmidler.

Reaksjonstemperaturen er i vesentlig grad avhengig av

de anvendte utgangsstoffer. Den kan imidlertid variere innen vide grenser og ligger vanligvis mellom 50 og 150°C, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsoppløsningen.

I mange tilfeller har det vist seg å være gunstig for reaksjonsforløpet å tilsette katalytiske til molare mengder av kaliumjodid eller natriumjodid.

b) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor

R.^ betyr en acetylgruppe, kan en forbindelse med formel I hvor

R^ betyr et hydrogenatom, omsettes med acetylklorid eller eddiksyreanhydrid.

De således erholdte sluttprodukter med den generelle-formel I kan på vanlig måte overføres til sine syreaddisjonssalter. For denne omsetning anvendes særlig slike syrer som fører til dannelse av fysiologisk godtagbare salter, f.eks. halogenhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre, o-fosforsyre, oksalsyre, sitronsyre, vinsyre, fumarsyre, maleinsyre, propion-syre, smørsyre, eddiksyre, metan- eller toluensulfonsyre, sulfanilsyre eller ravsyre.

Utgangsforbindelsene for den under a) beskrevne fremgangs-måte er kjent eller kan fremstilles analogt med kjente metoder. Særlig kan forbindelsene med formel II fremstilles i henhold til angivelsene i tysk off.skrift 2.341.229.

De nye forbindelser med den generelle formel I oppviser det typiske virkningsbilde for neuroleptika og kan derfor anvendes som sentralnervesystem-dempende midler, som sedativer og beroligende midler.

Mens det for de kjente neuroleptika ved dyreforsøk kan påvises sterke antagonistiske virkninger overfor adrenalin, amfetamin og apomorfin, oppviser de nye forbindelser derimot en sterk adrenalinantagonisme ved manglende amfetamin- og apomorfin-antagonisme. Den sterke apomorfin-antagonistiske virkning for

de kjente neuroleptika er årsaken til mer eller mindre utpregede ekstrapyramidale bivirkninger, først og fremst ved lengere tids medisinbruk og høyere dosering. Mangelen på apomorfinantagonistisk og amfetaminantagonistisk virkning for de nye forbindelser gjør at man kan slutte seg til at de nevnte uønskede bivirkninger på det dopaminerge ekstrapyramidale system i det minste vil kunne reduseres sterkt eller fullstendig undertrykkes.

Dessuten har de nye forbindelser en vesentlig lavere toksisitet. Mens LD^Q for haloperidol ligger på ca. 170 mg/kg p.o., er verdien for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen vanligvis mellom 1000 og 2000 mg/kg p.o., og ligger i noen tilfeller til og med vesentlig høyere.

De nye forbindelser kan ved oral administrering anvendes med en dosering på 0,5-10, fortrinnsvis 1-5 mg.

Eksempel 1

1- [ N- ( 3-{ p- f luorbenzoyl}- propyl) - 4- piperidyl]- imidazolidinon- ( 2) 1,69 g (.10 mmol) N- (4-piperidyl)-imidazolidinrm- (2) ,

2,2 g (11 mmol) p-fluor-u-klorbutyrofenon,

1,26 g (15 mmol) natriumhydrogenkarbonat og

1,66 g (10 mmol) kaliumjodid omrøres i 25 ml dimetylformamid ved 100°C i 2 timer. Suspensjonen inndampes så godt som mulig ved 70°C på en rotasjonsinndamper. Residuet fordeles mellom 2 50 ml metylenklorid og 100 ml vann. Den organiske fase rystes derefter kraftig 5 ganger med 125- ml vann hver gang. Efter fra-skillelse av den organiske fase tørres denne over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Den gjenværende olje oppløses i .10 ml etanol og tilsettes 2 ml 5n etanolisk saltsyre. Efter forsiktig tilsetning av 60 ml eter utfelles hydrokloridet av den ovenstående forbindelse i krystallinsk form. Man får 1,9 g svarende til 51,5% av det teoretiske med et smeltepunkt på 2 50-2 52°C.

Eksempel 2

l- acetyl- 3-[ 1- ( 3- p- fluorbenzoylpropyl)- 4- piperidyl]-i midazolidinon- 2- hydroklorid

3,3 g (10 mmol) 1-[N-(3-{p-fluorbenzoyl}-propyl)-4-piperidyl]-imidazolidinon-(2) oppløses i 25 ml benzen og kokes under tilbakeløpskjøling i 5 timer med 4,71 ml = 5,1 g (50-mmol) eddiksyreanhydrid. Derefter inndampes på rotasjonsinndamper, residuet gjøres alkalisk med ammoniakk og ekstraheres tre ganger med 50 ml metylenklorid hver gang. Den organiske fase fraskilles, tørres og inndampes. Det gjenværende residuum oppløses i etar.cl, overføres til hydrokloridet med den beregnede mengde etanolisk saltsyre og bringes til krystallisasjon med eter. Man får 3 g hydroklorid svarende til 73% av det teoretiske med et smeltepunkt på 257-258°C.

Farmakologiske sammenligningsforsøk

En forbindelse i henhold til oppfinnelsen ble under-

søkt i sammenligning med kjente, strukturmessig lignende derivater, som er kjent fra britisk patent 1.345.872 og US-patent 3.161.6 37. 1. Den adrenalin-antagonistiske virkning ble undersøkt ved metoden ifølge P.A.J. Janssen et al., Arzneimittelforschung (Drug Research) _13, 203 (196 3) . ed5q er den dose som hos 50% av dyrene medfører en beskyttelse mot en dødelig dose av adrenalin. 2. Den utforskningshemmende virkning ble bestemt ved metoden ifølge J.R. Borssin et al., Therapie 19, 571 (1964).

ED50 er den dose som medfører en 50% reduksjon av utforsknings-trangen ved den såkalte "Planche-å^Trous"-situasjon. 3. Bevegelseshemningen ble bestemt ifølge P.A.J. Janssen et a.-t-. , .Psychopharmacologia 1, 389 (1960). ED50 representerer en 50% hemning av bevegelsen ved en såkalt "Open-Field"-undersøkelse. 4. Toksisiteten ble bestemt over en observasjonstid på 24 timer.. Beregning av LD^Q ble foretatt i henhold til J. T. Litchfield og F. Wilcoxon, J. Pharm. Exp. Ther. 96, 9 9

(1949) .

Forsøkene ble foretatt på mus.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive 1-[N-(p-fluorbenzoylpropyl)-4-piperidyl]imidazolidinon-derivater med den generelle formel

   hvor Rj betyr et hydrogenatom eller en acetylgruppe,

   og syreaddisjbnssalter derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel

   hvor resten R^ har de ovenfor angitte betydninger, alkyleres med et p-fluorbutyrofenon med formelen:

   hvor Y betyr en gruppe som kan avspaltes under reaksjonsbetingelsene, eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R-^ betyr en acetylgruppe, omsettes en forbindelse med formel I hvor R^ betyr et hydrogenatom, -med acetylklorid eller eddiksyreanhydrid,

   og det således erholdte sluttprodukt med formel I overføres eventuelt på kjent måte til et fysiologisk forlikelig syreaddisjonssalt.