WO1997023451A1 - Tyrosin-derivate als alpha-v-integrin-inhibitoren - Google Patents

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WO1997023451A1
WO1997023451A1 PCT/EP1996/005646 EP9605646W WO9723451A1 WO 1997023451 A1 WO1997023451 A1 WO 1997023451A1 EP 9605646 W EP9605646 W EP 9605646W WO 9723451 A1 WO9723451 A1 WO 9723451A1
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propionic acid
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guanidino
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PCT/EP1996/005646
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Beate Diefenbach
Claus Fittschen
Joachim Gante
Simon Goodman
Matthias Wiesner
Friedrich Rippmann
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula
  • Y is missing, O, CONH or -C ⁇ C-,
  • R 2 , R 3 each independently of one another H, A, A-SO 2 -, Ar-SO 2 -, camphor-10-SO 2 -, COOA or a conventional amino protecting group,
  • R each independently of one another H, alkyl having 1-10 C atoms or benzyl,
  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability. Above all, they act as integrin inhibitors, in particular inhibiting the interactions of the ⁇ v -integrin receptors with ligands.
  • the compounds are particularly effective in the case of the integrins ⁇ v ß3 and ⁇ v ßs.
  • the compounds are particularly effective as adhesion receptor antagonists for the vitronectin receptor ⁇ v ß3. This effect can be demonstrated, for example, by the method described by JW Smith et al. in J. Biol. Chem. 265, 11008-11013 and 12267-12271 (1990).
  • the compounds of the formula I according to the invention can therefore be used as active pharmaceutical ingredients, in particular for the treatment of tumor diseases, osteoporoses, osteolytic diseases and for suppressing angiogenesis.
  • the invention accordingly relates to compounds of the formula I according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of a medicament for use as an ⁇ v-integrin inhibitor.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, for the prophylaxis and / or therapy of thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, tumor diseases, osteolytic
  • osteoporosis pathologically angiogenic diseases such as B. inflammation, ophthalmic diseases, diabetic retinopathy, macular degeneration, myopia, ocular histoplasmosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rubeotic glaucoma, ulcerative colitis, Crohn's disease, atherosclerosis, psoriasis, restenosis after angioplasty, infection, viral infection, viral infection in acute kidney failure and in wound healing to support the healing processes.
  • the compounds of formula I can be used as antimicrobial substances in operations where biomaterials, implants, catheters or pacemakers are used. They have an antiseptic effect. The effectiveness of the antimicrobial activity can be demonstrated by P.Valentin-Weigund et al., In Infection and
  • the invention furthermore relates to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claim 1,
  • Y is absent, O or -C ⁇ C- and R 4 is alkyl with 1-10 C atoms or benzyl,
  • Y is missing, O or -C ⁇ C-
  • R 3 is a conventional amino protecting group and R 4 is alkyl with 1-10 C atoms or benzyl,
  • the compounds of formula I have at least one chiral center and can therefore occur in several stereoisomeric forms. All of these forms (e.g. D and L forms) and their mixtures (e.g. the DL forms) are included in Formula I.
  • Trt trityl (triphenylmethyl).
  • alkyl preferably represents methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropyl, 1 - ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methyt ⁇ ropyl, 1,1, 2-, 1, 2,2-trimethylpropyl, heptyl , Octyl, nonyl or decyl, also for the 3-menthyl radical.
  • Alkylene preferably means methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, and
  • Aryl is unsubstituted, preferably - as indicated - monosubstituted phenyl, in particular preferably phenyl, o-, m- or p-methylphenyl or benzyl.
  • Amino protecting group preferably means acetyl, propionyl, butyryl, phenylacetyl, benzoyl, toluyl, POA, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl, CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC, Mtr or benzyl.
  • the invention relates in particular to those compounds of the form! I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following partial formulas Ia to Ie, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • R 4 is H
  • R 4 is H
  • R 4 is H
  • R 3 is COOA
  • R 3 is A-SO 2 -
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • Y is missing, O or -C ⁇ C-, and R 4 is alkyl with 1-10 carbon atoms or benzyl, can preferably be obtained by using compounds of
  • R 3 is a conventional amino protecting group
  • R 4 alkyl with 1-10 C atoms or benzyl
  • Y is absent, O or -C ⁇ C- means
  • solvolysing agent in particular a hydrolyzing or hydrogenolysing agent, and then reacted with a compound of the formula II.
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group against chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out at other locations in the molecule is. Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protective groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is otherwise not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, carbon atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl like Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr.
  • Preferred amino protective groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • the amino protective group is split off, depending on the protective group used, e.g. B. with strong acids, suitably with TFA or perchloric acid, but also with other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic carboxylic acids such as
  • Trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid.
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Mixtures of the abovementioned solvents are also suitable.
  • TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70%
  • the reaction temperatures for the cleavage are advantageously between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut and Mtr can e.g. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15 -30 °.
  • Hydrogenolytically removable protective groups can e.g. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal).
  • a catalyst z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal.
  • Suitable solvents are the above, especially z. B. alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • Hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressure between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar. Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds e.g. B. good on 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in methanol / DMF at 20-30 °.
  • the compounds of the formula II are generally known. If they are not known, they can be produced by methods known per se.
  • the compounds of the formula II are generally reacted in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoin. Also the addition of an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid
  • Alkali or alkaline earth metals preferably potassium, sodium, calcium or cesium, can be favorable.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days
  • the reaction temperature is between about -30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 90 °, in particular between about 0 ° and about 70 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or
  • Dichloromethane Dichloromethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol
  • Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone;
  • Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Sulfur carbon; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate, water or mixtures of the solvents mentioned. It is also possible to saponify an ester of the formula I. This is expediently carried out by solvolysis or hydrogenolysis, as indicated above, for example with NaOH or KOH in dioxane-water at temperatures between 0 and 60 ° C., preferably between 10 and 40 ° C.
  • radical R 1 and / or R 2 it is also possible for one radical R 1 and / or R 2 to be converted into another radical R 1 and / or R 2 .
  • an azido group e.g. convert to an amino group by hydrogenolysis as indicated above or an amino group by reaction with an amidinating agent such as e.g.
  • Dimethylpyrazolformamidinium nitrate convert into a guanidino group.
  • the conversion of a cyano group into an amidino group takes place by reaction with e.g. Hydroxylamine and subsequent reduction of the N-hydroxyamidine with hydrogen in the presence of a catalyst such as e.g. Pd / C.
  • a catalyst such as e.g. Pd / C.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, surfamic acid, and also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or poly-based carbon atoms.
  • Sulfonic or sulfuric acids for example formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimeic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, Ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, lauryl sulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, for example picrates, can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I.
  • an acid of the formula I can be converted into one of its physiologically acceptable metal or ammonium salts by reaction with a base.
  • Suitable salts are, in particular, the sodium, potassium, magnesium, calcium and ammonium salts, and also substituted ammonium salts, e.g. B. the dimethyl, diethyl or diisopropyl ammonium salts, monoethanol, diethanol or diisopropylammonium salts, cyclohexyl, dicyclohexylammonium salts, dibenzylethylenediammonium salts, z. B. salts with arginine or lysine.
  • the compounds of the formula I contain one or more chiral centers and can therefore be present in racemic or in optically active form. Racemates obtained can be separated mechanically or chemically into the enantiomers by methods known per se. Diastereomers are preferably formed from the racemic mixture by reaction with an optically active release agent. Suitable release agents are e.g. optically active acids, such as the D and L forms of tartaric acid, diacetyl tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid or the various optically active camphorsulfonic acids such as ß-camphorsurfonic acid. Enantiomer separation using a column filled with an optically active separating agent (e.g.
  • a suitable solvent is e.g. a mixture of hexane / isopropanol / acetonitrile, e.g. in the volume ratio 82: 15: 3.
  • IC 50 values concentration in nmoles / liter which inhibit 50% of the vitronectin binding to the isolated receptor
  • the pharmacological data prove the antagonistic activity of the compounds of the formula I according to the invention for the vitronectin receptors ⁇ v ßs and ⁇ v ßs.
  • IC 50 values (concentrations in ⁇ mol / liter) of representative compounds of the formula I which were obtained analogously to the method by F. Mitjans et al., J. Cell Science 108, 2825-2838 (1995), and the measured FAB values of substances. Vitronectin served as the comparison matrix protein.
  • the pharmacological data demonstrate the antagonistic activity of the compounds of the formula I according to the invention for the adhesion of tumor cells to tissue.
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular in a non-chemical way. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or Hirfstoff and optionally in combination with one or more other active ingredients.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral, topical application or for application in the form of an inhalation spray and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils , Benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or for parenteral use Implants, for topical application of ointments, creams or powders.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, taste and / or several other active substances included, e.g. B. one or more vitamins.
  • sprays can be used which contain the active ingredient either dissolved or suspended in a propellant gas or propellant mixture (for example CO 2 or chlorofluorocarbons).
  • the active ingredient is expediently used in micronized form, it being possible for one or more additional physiologically acceptable solvents to be present, for. B. ethanol.
  • Inhalation solutions can be administered using standard inhalers.
  • the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts can be used as integrin inhibitors in combating diseases, in particular pathologically angiogenic diseases, thromboses, Heart attack, coronary artery disease, arteriosclerosis, tumors, osteoporosis, inflammation and infection can be used.
  • the substances according to the invention can generally be administered in analogy to other known, commercially available peptides, but in particular in analogy to the compounds described in US Pat. No. 4,472,305, preferably in doses between about 0.05 and 500 mg, in particular between 0.5 and 100 mg per dosage unit administered.
  • the daily dosage is preferably between about 0.01 and 2 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the special compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination , Drug combination and severity of each
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated off, dries the organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
  • Example 4 A solution of 1.3 g of (S) -2-butylsulfonamido-3- [4- (4-azidobutoxy) phenylj-propionic acid benzyl ester in 30 ml ethyl acetate / methanol / water in the ratio 5: 3: 1, 0.2 ml TFA and 0.1 g of palladium on activated carbon is hydrogenated for 3 hours at room temperature and normal pressure.
  • Methylmorpholine in 10 ml DMF is 12 hours at room temperature touched.
  • the mixture is worked up in the customary manner and 0.62 g of (S) -3- [4- (4-tert-butyloxycarbonylamino-butyramido) phenyl] -2-butylsulfonamido-propionic acid ethyl ester is obtained; FAB 514.
  • Butylsulfonamido 3- [4- (4-guanidino-butyramido) phenyl3-propionic acid; F. 215-217 °; FAB 428.
  • benzyl ester is obtained starting from benzyl menthyloxycarbonylamino-propionate by reaction with 1,4-dibromobutane (S) -3- [4- (4-bromobutoxy) phenyl] -2-N-menthyloxycarbonylamino-propionic acid benzyl ester.
  • S 1,4-dibromobutane
  • (S) -3- [4- (4-aminobutoxy) phenyl] -2-N-methyloxycarbonylamino-propionic acid is obtained, which with DPFN analogously to Example 5 in
  • Example 16 Analogously to Example 2 and Example 3, 1.97 g of (S) -3- [4- (5-cyanopentyloxy) phenyl] -2-N-tert-butyloxycarbonyl-propionic acid benzyl ester are obtained by treatment with TFA and subsequent reaction with Benzyl butylsulfonyl chloride 1.5 g (S) -2-butylsulfonamido-3- [4- (5-cyanopentyloxy) phenyl] propionate, FAB 487.
  • benzyl ester is obtained from (S) -2-butylsulfonamido-3- [4- (4-Cyanbt ⁇ toxy) phenyl] propionic acid
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate are adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile . Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. Adjust to pH 6.8 makes up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient .
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.
  • Example I Inhalation spray 14 g of active ingredient of the formula I are dissolved in 10 I of isotonic NaCI solution and the solution is filled into commercially available spray vessels with a pump mechanism. The solution can be sprayed into the mouth or nose. One spray (approximately 0.1 ml) corresponds to a dose of approximately 0.14 mg.

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Abstract

Verbindungen der Formel (I), worin X Alkylen mit 1-6 C-Atomen oder 1,4-Piperidyl; Y fehlt, O, CONH oder -C C-; R1 H, CN, N¿3?, NH2, H2N-C(=NH) oder H2N-(C=NH)-NH, wobei die primären Aminogruppen auch mit konventionellen Aminoschutzgruppen versehen sein können; R?2, R3¿ jeweils unabhängig voneinander H, A, A-SO¿2?-, Ar-SO2-, Campher-10-SO2-, COOA oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe; A, R?4¿ jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-10 C-Atomen und Ar unsubstituiertes oder einfach durch CH¿3? substituiertes Phenyl oder Benzyl, bedeuten, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze, können als αv-Integrin-Inhibitoren insbesondere zur Behandlung von Tumorerkrankungen, Osteoporosen, osteolytischen Erkrankungen sowie zur Unterdrückung der Angiogenese eingesetzt werden.

Description

TYROSIN-DERIVATE ALS ALPHA-V-INTEGRIN-INHIBITOREN
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
Figure imgf000003_0001
worin
Alkylen mit 1-6 C-Atomen oder 1 ,4-Piperidyl,
Y fehlt, O, CONH oder -C≡≡C- ,
R1 H, CN, N3, NH2, H2N-C(=NH), H2N-(C=NH)-NH, wobei die primären Aminogruppen auch mit konventionellen Amino- schutzgruppen versehen sein können,
R2, R3 jeweils unabhängig voneinander H, A, A-SO2-, Ar-SO2- , Campher-10-SO2-, COOA oder eine konventionelle Amino- schutzgruppe,
A, R jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Benzyl,
und
Ar unsubstituiertes oder einfach durch CH3 substituiertes Phenyl oder Benzyl,
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze. Ähnliche Verbindungen sind z. B. aus EP 0 478 363 und EP 0 478 328 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol- len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften be- sitzen. Vor allem wirken sie als Integrin-Inhibitoren, wobei sie insbe¬ sondere die Wechselwirkungen der αv-lntegrin-Rezeptoren mit Liganden hemmen. Besondere Wirksamkeit zeigen die Verbindungen im Fall der Integrine αvß3 und αvßs. Ganz besonders wirksam sind die Verbindungen als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten für den Vitronectin-Rezeptor αvß3 . Diese Wirkung kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 265, 11008-11013 und 12267- 12271 (1990) beschrieben wird.
Die Inhibierung der Vitronectin-Bindung an Rezeptoren wurde für einige repräsentative Verbindungen der Formel I experimentell bewiesen. Die pharmakologischen Testdaten sind in Tabelle I zusammengefaßt.
B. Felding-Habermann und D.A. Cheresh beschreiben in Curr. Opin. Cell. Biol. 5, 864 (1993) die Bedeutungen der Integrine als Adhäsionsrezep¬ toren für die unterschiedlichsten Phänomene und Krankheitsbilder, speziell in Bezug auf den Vitronectinrezeptor αvß3.
Die Abhängigkeit der Entstehung von Angiogenese von der Wechsel¬ wirkung zwischen vaskutären Integrinen und extrazellulären Matrix¬ proteinen ist von P.C. Brooks, R.A. Clark und D.A. Cheresh in Science 264, 569-71 (1994) beschrieben.
Die Möglichkeit der Inhibierung dieser Wechselwirkung und damit zum Einleiten von Apoptose (programmierter Zelltod) angiogener vaskulärer Zellen durch ein cyclisches Peptid ist von P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier und D.A. Cheresh in Cell 79,
1157-64 (1994) beschrieben. Der experimentelle Nachweis, daß auch die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen die Anheftung von lebenden Zellen auf den entsprechenden Matrixproteinen verhindern und dementsprechend auch die Anheftung von Tumorzellen an Matrixproteine verhindern, wurde in einem Zelladhäsions- test erbracht, der analog der Methode von F. Mitjans et al., J. Cell Science 108, 2825-2838 (1995) durchgeführt wurde. Die pharmakologischen Daten sind in Tabelle II aufgeführt.
p.c. Brooks et al. beschreiben in J. Clin. Invest. 96, 1815-1822 (1995) σ.vß3 -Antagonisten zur Krebsbekämpfung und zur Behandlung tumor- iπduzierter angiogener Krankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittelwirkstoffe insbesondere zur Behandlung von Tumorerkran- kungen, Osteoporosen, osteolytischen Erkrankungen sowie zur Unter¬ drückung der Angiogenese eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als αv-lntegrin-lnhibitor.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, zur Prophylaxe und/oder Therapie von Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzünd- ungen, Apoplexie, Angina pectoris, Tumorerkrankungen, osteolytischen
Krankheiten wie Osteoporose, pathologisch angiogenen Krankheiten wie z. B. Entzündungen, ophthalmologischen Krankheiten, diabetischer Retinopathie, makularer Degeneration, Myopia, okularer Histoplasmose, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rubeotischem Glaukom, ulcerativer Colitis, Morbus Crohn, Atherosklerose, Psoriasis, Restenose nach Angio- plastie, viraler Infektion, bakterieller Infektion, Pilzinfektion, bei akutem Nierenversagen und bei der Wundheilung zur Unterstützung der Heilungs¬ prozesse. Die Verbindungen der Formel I können als antimikrobiell wirkende Substanzen bei Operationen eingesetzt werden, wo Biomaterialien, Implantate, Katheter oder Herzschrittmacher verwendet werden. Dabei wirken sie antiseptisch. Die Wirksamkeit der antimikrobiellen Aktivität kann durch das von P.Valentin-Weigund et al., in Infection and
Immunity, 2851 -2855 (1988) beschriebene Verfahren nachgewiesen werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet,
a) daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin
R1 N3, R2 H,
R3 A-SO2- oder Ar-SO2- ,
X Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
Y fehlt, O oder -C≡C- und R4 Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
eine Verbindung, die an sich der Formel I entspricht, worin jedoch
R1 N3,
R2 H,
X Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
Y fehlt, O oder -C≡C- ,
R3 eine konventionelle Aminoschutzgruppe und R4 Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
zuerst mit einem solvolysierenden Mittel behandelt und danach mit einer Verbindung der Formel II
R -L worin
R3 A-SO2- oder Ar-SO2- und
L Cl, Br, I, OH oder eine reaktionsfähig veresterte OH-
Gruppe bedeutet,
umsetzt, oder
b) daß man einen Ester der Formel I verseift, oder
c) daß man einen Rest R1 und/oder R2 in einen anderen Rest R1 und/oder R2 umwandelt, indem man
i) eine Azidogruppe durch Reduktion in eine Aminogruppe umwandelt,
ii) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe umwandelt,
iii) eine Aminogruppe durch Umsetzung mit einem amidinierenden Mittel in eine Guanidinogruppe umwandelt,
iv) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte
Aminogruppe in Freiheit setzt,
v) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat durch Hydrogenolyse freisetzt,
und/oder
d) daß man eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze überführt. Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein chirales Zentrum und können daher in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z. B. D- und L-Formen) und deren Gemische (z. B. die DL- Formen) sind in der Formel I eingeschlossen.
Die vor- und nachstehend aufgeführten Abkürzungen stehen für:
Ac Acetyl
BOC tert.-Butoxycarbonyl
CBZ oder Z Benzyloxycarbonyl
DCCI Dicyclohexylcarbodiimid
DMF Dimethylformamid
EDCI N-Ethyl-N, N'-(dimethylaminopropyl)-carbodiimid
Et Ethyl
Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt 1 -Hydroxybenzotriazol
Me Methyl
Mtr 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl-sulfonyl
HONSu N-Hydroxysuccinimid
OBut tert.-Butylester
Oct Octanoyl
OMe Methylester
OEt Ethylester
POA Phenoxyacetyl
TFA Trifluoressigsäure
Trt Trityl (Triphenylmethyl).
In den vorstehenden Formeln steht Alkyl vorzugsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch für Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1- , 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1 - Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methytρropyl, 1,1 ,2-, 1 ,2,2-Trimethylproρyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl, ferner auch für den 3-Menthylrest. Alkylen bedeutet bevorzugt Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, ferner auch Hexylen.
Aryl ist unsubstituiertes, vorzugsweise - wie angegeben - monosubsti- tuiertes Phenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Methyl¬ phenyl oder Benzyl.
Aminoschutzgruppe bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Phenylacetyl, Benzoyl, Toluyl, POA, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-lodethoxycarbonyl, CBZ ("Carbo- benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC, Mtr oder Benzyl.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni¬ gen Verbindungen der Forme! I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgen¬ den Teilformeln la bis le ausgedrückt werden, die der Formel I ent¬ sprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in a) R1 NH2 ,
X Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
Y O,
R2 H,
R3 A-SO2- und
R4 H bedeuten;
in b) R1 H2N-C(=NH) ,
X Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
Y O,
R2 H,
R3 A-SO2- und
R4 H bedeuten;
in c) R1 H2N-(C=NH)-NH ,
X Alkylen mit 1-6 C-Atomen, Y 0,
R2 H,
R3 A-SO2- und
R4 H bedeuten;
in d) X Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
Y fehlt,
R2, R4 H und
R3 COOA bedeuten;
in e) R1 H2N-(C=NH)-NH,
X Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
Y CONH,
R2, R4 H und
R3 A-SO2- bedeuten;
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her¬ stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge¬ nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I, worin
R1 N3,
R2 H,
R3 A-SO2- oder Ar-SO2- ,
X Alkylen mit 1 -6 C-Atomen
Y fehlt, O oder -C≡C- , und R4 Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Benzyl bedeutet, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der
Formel I
Figure imgf000011_0001
woπn
R3 eine konventionelle Aminoschutzgruppe,
R4 Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Benzyl,
X Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
Y fehlt, O oder -C≡C- bedeutet,
zuerst mit einem solvolysierenden Mittel, insbesondere einem hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel, behandelt und danach mit einer Verbindung der Formel II umsetzt.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um¬ setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind ins- besondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbe¬ sondere 1 -8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um¬ schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero¬ cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2- lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4- Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Per¬ chlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie
Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsutfon- säure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essig- säure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, haloge¬ nierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugs¬ weise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwen- det, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger
Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spal¬ tung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di¬ chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Kata¬ lysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durch¬ geführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
Die Verbindungen der Formel II sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinoün. Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der
Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder
Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon;
Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefel¬ kohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover- bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat, Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Weiterhin ist es möglich, einen Ester der Formel I zu verseifen. Zweckmäßig erfolgt dies durch Solvolyse oder Hydrogenolyse, wie oben angegeben, z.B. mit NaOH oder KOH in Dioxan-Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 60° C, vorzugsweise zwischen 10 und 40° C.
Ferner ist es möglich, daß man einen Rest R1 und/oder R2 in einen anderen Rest R1 und/oder R2 umwandelt.
Insbesondere kann man eine Azidogruppe z.B. durch Hydrogenolyse, wie oben angegeben, in eine Aminogruppe umwandeln oder eine Amino- gruppe durch Umsetzung mit einem amidinierenden Mittel, wie z.B.
Dimethylpyrazolformamidinium Nitrat, in eine Guanidinogruppe umwan¬ deln.
Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z.B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z.B. Pd/C.
Ferner ist es möglich, eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Wasserstoff zu ersetzen, indem die Schutzgruppe, wie oben beschrieben, solvoiytisch oder hydrogenolytisch abgespalten wird oder daß man eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse in Freiheit setzt.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Saure¬ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui- valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor- wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Surfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyc- lische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessig- säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimeünsäure, Fumarsaure, Malein¬ säure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon- säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Lauryl- schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits kann eine Säure der Formel I durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- oder Ammonium- salze übergeführt werden. Als Salze kommen dabei insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, z. B. die Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropyl-ammoniumsalze, Monoethanol-, Diethanol- oder Diiso- propylammoniumsalze, Cyclohexyl-, Dicyclohexylammoniumsalze, Di- benzylethylendiammoniumsalze, weiterhin z. B. Salze mit Arginin oder Lysin.
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen. Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mecha¬ nisch oder chemisch in die Enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milch¬ säure oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren wie ß-Camphersurfonsäure. Vorteilhaft ist auch eine Enantiomerentrennung mit Hilfe einer mit einem optisch aktiven Trennmittel (z.B. Dinitrobenzoyl- phenylglycin) gefüllten Säule; als Laufmittel eignet sich z.B. ein Gemisch Hexan/Isopropanol/Acetonitril, z.B. im Volumenverhältnis 82:15:3.
Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Aus- gangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind. Die Testergebnisse der αvß3- und αvß5-lnhibιerung durch einige repräsentative Verbindungen der Formel I sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefaßt. Für die Vitronectin-Bindungstests sind die IC5o- Werte angegeben, d.h. die Konzentrationen in nMol/Liter, die 50 % der Vitronectm-Bindung an den entsprechenden isolierten Rezeptor inhibieren.
Tabelle I
ICso-Werte (Konzentrationen in nMol/Liter, die 50 % der Vitronectin- Bindung an den isolierten Rezeptor inhibieren) repräsentativer Verbin¬ dungen der Formel I, die analog der Methode von Smith et al., J. Biol. Chem. 265. 12267-71 (1990) erhalten wurden, sowie die gemessenen FAB-Werte der Substanzen.
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0002
(1 ) = H2N-C(=NH)-NH- ; (2) = H2N-C(=NH)- ;
Figure imgf000017_0001
= Racemat ; * = 2-(R)-lsomer
Die pharmakologischen Daten beweisen die antagonistische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I für die Vitronectin- Rezeptoren αvßs und αvßs.
Die Ergebnisse des Zelladhäsionstest für einige repräsentative Verbind¬ ungen der Formel I sind in der nachfolgenden Tabelle II zusammengefaßt. Angegeben sind die IC50-Werte, d.h. die Konzentrationen, bei der 50 % der Bindung erreicht wird, verglichen mit der Kontrolle ohne die Substanzen. Tabelle II
IC50-Werte (Konzentrationen in μMol/Liter) repräsentativer Verbindungen der Formel I, die analog der Methode von F. Mitjans et al., J. Cell Science 108, 2825-2838 (1995) erhalten wurden, sowie die gemessenen FAB- Werte der Substanzen. Als Vergleichsmatrixprotein diente Vitronectin.
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
(1) = H2N-C(=NH)-NH-
Die pharmakologischen Daten beweisen die antagonistische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I für die Adhäsion von Tumorzellen an Gewebe.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her¬ stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemi¬ schem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hirfsstoff und gegebenen¬ falls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden. Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri¬ närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale, topische Applikation oder für eine Applikation in Form eines Inhalation-Sprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagier- en, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylengly- kole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen An¬ wendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pul¬ ver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Sup- positorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implan¬ tate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die an- gegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgator¬ en, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine. Für die Applikation als Inhalationsspray können Sprays verwendet wer¬ den, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgas oder Treibgasgemisch (z. B. CO2 oder Fluorchlorkohlenwasserstoffen) ent¬ halten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können als Integrininhibitoren bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen und Infektionen verwendet werden.
Dabei können die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Ana- logie zu anderen bekannten, im Handel befindlichen Peptiden, insbeson¬ dere aber in Analogie zu den in der US-A-4 472 305 beschriebenen Ver¬ bindungen verabreicht werden, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,05 und 500 mg, insbesondere zwischen 0,5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 2 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, bei¬ spielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausschei- dungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen
Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die parenterale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl¬ acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
Beispiel 1
Eine Lösung aus 2,5 g (S)-3-[4-(4-Brombutoxy)phenyl}-2-N-tert.-butoxy- carbonytamino-propionsäurebenzylester [erhältlich durch Umsetzung von 2 g BOC-L-Tyrosin-benzylester mit 1 ,9 ml 1 ,4-Dibrombutan in Gegenwart von 5 g Kaliumcarbonat, 0,1 g 18-Krone-6 in 20 ml Toluol bei 80 °] in 20 ml DMF und 1 ,6 g Natriumazid wird 12 Stunden gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man (S)-3-[4-(4-Azidobutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxy- carbonylamino-propionsäurebenzylester als farblosen Sirup; FAB 469.
Analog erhält man durch Umsetzung mit Natriumazid aus
(R)-3-[4-(4-Brombutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester,
(S)-3-[4-(5-Brompentyloxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester,
(R,S)-3-[4-(5-Brompentyloxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester,
(S)-3-[4-(3-Brompropoxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester und
(S)-3-[4-(6-Bromhexyloxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester
die nachstehenden Verbindungen
(R)-3-[4-(4-Azidobutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester,
(S)-3-[4-(5-Azidopentyloxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester,
(R,S)-3-[4-(5-Azidopentyloxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester,
(S)-3-[4-(3-Azidopropoxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester und
(S)-3-[4-(6-Azidohexyloxy)phenyI]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester. Beispiel 2
Eine Lösung aus 2,0 g (S)-3-[4-(4-Azidobutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxy- carbonylamino-propionsäurebenzylester und 2 ml Trifluoressigsäure wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Nach Entfernen der TFA erhält man (S)-2-Amino-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäurebenzylester ("A") als farblosen Sirup.
Analog erhält man durch Abspaltung der BOC-Gruppe mit TFA aus
(R)-3-[4-(4-Azidobutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester,
(S)-3-[4-(5-Azidopentyloxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester,
(R,S)-3-[4-(5-Azidopentyloxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester,
(S)-3-[4-(3-Azidopropoxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester und
(S)-3-[4-(6-Azidohexyloxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino- propionsäurebenzylester
die nachstehenden Verbindungen
(R)-2-Amino-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-2-propionsäurebenzylester,
(S)-2-Amino-3-[4-(5-azidopentyloxy)phenyl]-propionsäurebenzyl- ester,
(R,S)-2-Amino-3-[4-(5-azidopentyloxy)phenyl]-propionsäurebenzyl- ester. (S)-2-Amino-3-[4-(3-azidopropoxy)phenyl]-propionsäurebenzylester und
(S)-2-Amino-3-[4-(6-azidohexyloxy)phenyl]-propionsäurebenzylester.
Beispiel 3
Eine Lösung aus 1 ,6 g "A" in 20 ml Dichlormethan wird mit 0,84 ml Butyl- sutfonylchlorid und 1 ,2 ml Triethylamin versetzt und 12 Stunden bei Raum¬ temperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1 ,4 g (S)-2- Butylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäurebenzylester als farblosen Sirup; FAB 489.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A" mit
Propylsulfonylchlorid,
Benzylsurfonylchlorid,
Pentylsulfoπylchlorid,
4-Tolylsulfonylchlorid und
Campher-10-sulfonylchlorid
die nachstehenden Verbindungen
(S)-2-Propylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäure- benzylester,
(S)-2-Benzylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäure- benzylester,
(S)-2-Pentylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäure- benzylester, (S)-2-(4-Tolylsulfonamido)-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäure- benzylester und
(S)-2-(Campher-10-sulfonamido)-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]- propionsäurebenzylester.
Analog erhält man durch Umsetzung
von (S)-2-Amino-3-[4-(5-azidopentyloxy)phenyl]-propionsäurebenzylester mit Butylsulfonylchlorid
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-azidopentyloxy)phenyl]-propionsäure- benzylester,
von (R,S)-2-Amino-3-[4-(5-azidopentyloxy)phenyl]-propionsäurebenzyl- ester mit Butylsulfonylchlorid
(R,S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-azidopentyloxy)phenyl]-propion- säurebenzylester,
von (S)-2-Amino-3-[4-(3-azidopropoxy)phenyl]-propionsäurebenzylester mit Butylsulfonylchlorid
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(3-azidopropoxy)phenyl]-propionsäure- benzylester,
von (R)-2-Amino-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäurebenzylester mit Butylsulfonylchlorid
(R)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäure- benzylester und
von (S)-2-Amino-3-[4-(6-azidohexyloxy)phenyl]-propionsäurebenzylester mit Butylsulfonylchlorid
(S)-2-Butylsurfonamido-3-[4-(6-azidohexyloxy)phenyl]-propionsäure- benzylester,
Beispiel 4 Eine Lösung aus 1 ,3 g (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)- phenylj-propionsäurebenzylester in 30 ml Essigester/Methanol/Wasser im Verhältnis 5:3:1, 0,2 ml TFA und 0,1 g Palladium auf Aktivkohle wird 3 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Entfernen der Lösungsmittel erhält man nach Gefriertrockung aus Acetonitril/Wasser 1,0 g (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4- (4-aminobutoxy)phenyl]-propionsäure als amorphes Pulver; FAB 373.
Analog erhält man durch Hydrierung aus
(S)-2-Propylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäure- benzylester,
(S)-2-Benzylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäure- benzylester,
(S)-2-Pentylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäure- benzylester,
(R,S)-2-Pentylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propion- säurebenzylester,
(S)-2-(4-Tolylsulfonamido)-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäure- benzylester,
(S)-2-Butylsurfonamido-3-[4-(5-azidopentyloxy)phenyl]-propionsäure- benzylester,
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(3-azidopropoxy)phenyl]-propionsäure- benzylester,
(R)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]-propionsäure- benzylester,
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(6-azidohexyloxy)pheny!]-propionsäure- benzylester und (S)-2-(Campher-10-surfonamido)-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]- propionsäurebenzylester
die nachstehenden Verbindungen
(S)-2-Propylsulfonamido-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]-propionsäure,
(S)-2-Benzylsurfonamido-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]-propionsäure,
(S)-2-Pentylsurfonamido-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]-propionsäure,
(R,S)-2-Pentylsulfonamido-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]-propion- säure,
(S)-2-(4-Tolylsurfonamido)-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]-propion- säure,
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-aminopentyloxy)phenyl]-propion- säure,
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(3-aminopropoxy)phenyl]-propionsäure,
(R)-2-Butylsurfonamido-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]-propionsäure,
(S)-2-Butylsurfonamido-3-[4-(6-aminohexyloxy)phenyl]-propionsäure, FAB 387 und
(S)-2-(Campher-10-surfonamido)-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]- propionsäure.
Beispiel 5
200 mg (S)-2-Butylsurfonamido-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]-propionsäure und 170 mg 3,5-Dimethylpyrazol-1-formamidinium-nitrat (DPFN) werden mit 150 μl Triethylamin 12 Stunden bei 60° gerührt. Die Lösung wird an- schließend eingeengt und der Rückstand durch HPLC gereinigt (Lichrocart RP-18, Gradient Acetonitril/Wasser + 0,3 % TFA, 99:1 bis 1 :99 in 1 Stunde). Nach Entfernen der Lösungsmittel erhält man 50 mg (S)-2-Butyl- sulfonamido-3-[4-(4-guanidinobutoxy)phenyl]-propionsäure als amorphes Pulver; F. 70°; FAB 415.
Analog erhält man durch Umsetzung von DPFN mit
(S)-2-Propylsulfonamido-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]-propionsäure,
(S)-2-Benzylsurfonamido-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]-propionsäure,
(S)-2-Pentylsulfonamido-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]-propionsäure,
(S)-2-(4-Tolylsulfonamido)-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]-propion- säure,
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-aminopentyloxy)phenyl]-propion- säure,
(S)-2-Butylsurfonamido-3-[4-(3-aminopropoxy)phenyl]-propionsäure und
(S)-2-(Campher-10-sulfonamido)-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]- propionsäure
die nachstehenden Verbindungen
(S)-2-Propylsurfonamido-3-[4-(4-guanidinobutoxy)phenyl]-propion- säure, FAB 401
(S)-2-Benzylsulfonamido-3-[4-(4-guanidinobutoxy)phenyl]-propion- säure, FAB 449
(S)-2-Pentylsurfonamido-3-[4-(4-guanidinobutoxy)phenyl]-propion- säure, FAB 429 (S)-2-(4-Tolylsulfonamido)-3-[4-(4-guanidinobutoxy)phenyl]-propion- säure, FAB 449
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-guanidinopentyloxy)phenyl]-propion- säure, FAB 429
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(3-guanidinopropoxy)phenyl]-propion- säure, FAB 401 und
(S)-2-(Campher-10-surfonamido)-3-[4-(4-guanidinobutoxy)phenyl]- propionsäure, FAB 509.
Beispiel 6
Analog Beispiel 4 erhält man durch Hydrierung von 0,5 g (S)-3-[4-(4- Azidobutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonylamino-propionsäurebenzyl- ester 370 mg (S)-3-[4-(4-Aminobutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonyl- amino-propionsäure ("B"); FAB 353. Durch Umsetzung von 105 mg "B" mit DPFN analog Beispiel 5 erhält man
160 mg (S)-3-[4-(4-Guanidinobutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butoxycarbonyl- amino-propionsäure; FAB 395.
Durch Abspaltung der BOC-Gruppe analog Beispiel 2 erhält man (S)-2- Amino-3-[4-(4-guanidinobutoxy)phenylJ-propionsäure, FAB 295.
Beispiel 7
Eine Lösung von 0,4 g (S)-3-(4-Aminophenyl)-2-butylsulfonamido-propion- säureethylester, FAB 329 [erhältlich durch Umsetzung von (S)-3-(4-Nitro- phenyl)-2-tert.-butyloxycarbonylamino-propionsäureethylester mit TFA zu (S)-3-(4-Nitrophenyl)-2-amino-propionsäureethylester, anschliessender Umsetzung mit Butylsulfonylchlorid zu (S)-3-(4-Nitrophenyl)-2-butylsulfon- amido-propionsäureethylester, FAB 359, und Reduktion analog Beispiel 4], 0,268 g 4-BOC-Aminobuttersäure, 0,5 g O-(Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'.-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU), 0,05 g HOBT, 260 μl N-
Methylmorpholin in 10 ml DMF wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 0,62 g (S)-3-[4-(4-tert- Butyloxycarbonylamino-butyramido)phenyl]-2-butylsulfonamido-propion- säureethylester; FAB 514.
Beispiel 8
Eine Lösung von 0,62 g (S)-3-[4-(4-tert.-Butyloxycarbonylamino-butyr- amido)phenyl]-2-butylsulfonamido-propionsäureethylester in 5 ml Dioxan wird mit 2,4 ml 1N NaOH 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird anschließend mit TFA neutralisiert, eingeengt und der Rück¬ stand in 2 ml TFA aufgenommen. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtem¬ peratur wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält (S)-3-[4-(4-Amino-butyr- amido)phenyl]-2-butylsulfonamido-propionsäure nach Gefriertrocknung aus Acetonitril/Wasser als weißes amorphes Pulver; FAB 386.
Beispiel 9
Analog Beispiel 5 erhält man durch Umsetzung von 0,155 g (S)-3-[4-(4- Amino-butyramido)phenyl]-2-butylsulfonamido-propionsäure mit 0,121 g DPFN nach Gefriertrocknung als weißes amorphes Pulver 0,160 g (S)- 2-
Butylsulfonamido 3-[4-(4-guanidino-butyramido)phenyl3-propionsäure; F. 215-217°; FAB 428.
Beispiel 10
Eine Lösung von 2,65 g 3-[4-(5-(4-Methylphenylsuffonyloxy)-pentin-1 -yl)- phenyl]-2-butylsurfonamido-propionsäurebenzylester, FAB 612 [erhältlich durch Abspaltung der BOC-Gruppe aus BOC-4-lodphenylalanin-benzyl- ester mit TFA und anschließender Umsetzung mit Butylsulfonylchlorid zu 3-(4-lodphenyl)-2-butylsulfonamido-propionsäurebenzylester, darauffol¬ gender Reaktion mit Pentin-5-ol, 1-Bis-(triphenylphosphin)-palladium-(ll)- chlorid und Kupfer-(l)-iodid in Diethylamin zu 3-[4-(5-Hydroxypentin-1-yl)- phenyl]-2-butylsulfonamido-propionsäurebenzylester, FAB 458, und Umsetzung mit Toluolsulfonylchlorid in Pyridin] und 1,4 g Natriumazid in 25 ml DMF wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der übli- chen Aufarbeitung erhält man 1, 5 g 3-[4-(5-Azido-pentin-1-yl)-phenyl]-2- butylsulfonamido-propionsäurebenzylester als farblosen Sirup; FAB 483.
Beispiel 11
Eine Lösung von 0,2 g 3-[4-(5-Azido-pentin-1-yl)-phenyl]-2-butylsulfon- amido-propionsäurebenzylester in 10 ml Pyridin/Wasser 4:1 wird 30 Minuten mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Nach Entfernen der Lösungs¬ mittel wird der Rückstand in 10 ml Dioxan gelöst und mit 0,8 ml 1 N NaOH versetzt. Nach Reinigung des Rückstandes durch HPLC analog Beispiel 5 erhält man 0,066 g 3-[4-(5-Amino-pentin-1-yl)-phenyl]-2-butylsulfonamido- propionsäure; FAB 367.
Analog Beispiel 5 erhält man durch Umsetzung von 0,05 g 3-[4-(5-Amino- pentin-1 -yl)-phenyl]-2-butylsurfonamido-propionsäure mit 0,038 g DPFN
0,044 g 2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-guanidino-pentin-1 -yl)-phenyl]- propionsäure; F. 147-150°; FAB 409.
Beispiel 12
Analog Beispiel 4 erhält man aus 0,5 g 3-[4-(5-Azido-pentin-1-yl)-phenyl]- 2-butylsurfonamido-propionsäurebenzylester nach üblicher Aufarbeitung 0, 165 g 3-[4-(5-Amino-pent-1 -yl)-phenyl]-2-butylsulfonamido-propionsäure; FAB 371.
Analog Beispiel 5 erhält man durch Umsetzung von 0,11 g 3-[4-(5-Amino- pent-1-yl)-phenyl]-2-butylsulfonamido-propionsäure mit 0,088 g DPFN
0,06 g 2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-guanidino-pent-1-yl)-phenyl]- propionsäure als hygroskopische, zerfließende Masse; FAB 413.
Beispiel 13
Eine Lösung von (S)-2-Butylsurfonamido-3-[4-(4-azidobutoxy)phenyl]- propionsäurebenzylester und 1,1 Moläquivalent NaH in THF wird 1 Stunde unter Inertgasatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man 2 Moläquivalente Methyliodid dazu, arbeitet nach 1 Stunde wie üblich auf und erhält (S)-2-(N-Methyl-butylsulfonamido)-3-[4-(4-azidobutoxy)- phenylj-propionsäurebenzylester.
Analog Beispiel 4 erhält man durch Reduktion (S)-2-(N-Methyl-butylsulfon- amido)-3-[4-(4-aminobutoxy)phenyl]-propionsäure und durch Umsetzung mit DPFN analog Beispiel 5 (S)-2-(N-Methyl-butylsulfonamido)-3-[4-(4- guanidinobutoxy)phenyl]-propionsäure, FAB 429.
Beispiel 14
Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von Menthyloxycarbonylamino- propionsäurebenzylester durch Umsetzung mit 1 ,4-Dibrombutan (S)-3-[4- (4-Brombutoxy)phenyl]-2-N-menthyloxycarbonylamino-propionsäure- benzylester. Durch Umsetzung mit NaN3 und anschließender Reduktion analog Beispiel 4 erhält man (S)-3-[4-(4-Aminobutoxy)phenyl]-2-N-men- thyloxycarbonylamino-propionsäure, die mit DPFN analog Beispiel 5 in
(S)-2-N-Menthyloxycarbonylamino-3-[4-(4-guanidinobutoxy)phenyl]- propionsäure überführt wird, FAB 477.
Beispiel 15
Eine Lösung von 2,3 g (S)-3-[4-(5-Brompentyloxy)phenyl]-2-N-tert.-butyl- oxycarbonyl-propionsäurebenzylester, El 520 [erhältlich duch Umsetzung von 2,0 g BOC-L-Tyrosin-benzylester mit 2,2, ml 1,5-Dibrompentan, 0,815 g Kaliumcarbonat und 0,132 g 18-Krone-6 in 50 ml Toluol], 1,6 g KCN und 0,580 g 18-Krone-6 in 30 ml Acetonitril wird 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1 ,97 g (S)-3-[4-(5-Cyan- pentyloxy)phenyl]-2-N-tert.-butyloxycarbonyl-propionsäurebenzylester, FAB 467, als öligen Sirup.
Analog erhält man aus (S)-3-[4-(4-Brombutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butyl- oxycarbonyl-propionsäurebenzylester
(S)-3-[4-(4-Cyanbutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butyloxycarbonyl- propionsäurebenzylester.
Beispiel 16 Analog Beispiel 2 und Beispiel 3 erhält man aus 1 ,97 g (S)-3-[4-(5- Cyanpentyloxy)phenyl]-2-N-tert.-butyloxycarbonyl-propionsäurebenzyl- ester durch Behandeln mit TFA and anschließender Umsetzung mit Butylsulfonylchlorid 1 ,5 g (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-Cyanpentyl- oxy)phenyl]-propionsäurebenzylester, FAB 487.
Analog erhält man aus (S)-3-[4-(4-Cyanbutoxy)phenyf]-2-N-tert.-butyl- oxycarbonyl-propionsäurebenzylester
(S)-2-Butylsutfonamido-3-[4-(4-Cyanbutoxy)phenyl]-propionsäure- benzylester.
Beispiel 17
Eine Lösung von 1 ,5 g (S)-2-Butylsutfonamido-3-[4-(5-Cyaπpentyloxy)- phenylj-propionsäurebenzylester, 0,646 g Hydroxylamin-hydrochlorid und
0,780 Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Isopropanol/Wasser 6:1 wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1 ,6 g (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(6-Amino-6-N-hydroxylimino-hexyloxy)- phenyl]-propionsäurebenzylester, FAB 520, als farblosen Sirup.
Analog erhält man aus (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-Cyanbtιtoxy)phenyl]-propionsäure- benzy lester
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-Amino-5-N-hydroxylimino- pentyloxy)phenyl]-propionsäurebenzylester und
aus (S)-3-[4-(4-Cyanbutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butyloxycarbonyl-propion- säurebenzylester
(S)-3-[4-(5-Amino-5-N-hydroxylimino-pentyloxy)phenyl]-2-N-tert - butyloxycarbonyl-propionsäurebenzylester.
Beispiel 18
Eine Lösung von 1 ,6 g (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(6-Amino-6-N- hydroxylimino-hexyloxy)phenyl]-propionsäurebenzylester in 30 ml Essigsäure und 1 ml Essigsäureanhydrid wird mit 50 mg Palladium- Katalysator (10 % auf Aktivkohle) 2 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators, üblicher Aufarbeitung und Reinigung durch präparative HPLC analog Beispiel 5 erhält man 0,24 g (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-Amidinopentyloxy)- phenylj-propionsäure, FAB 414.
Analog erhält man aus (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-Amino-5-N-hydroxylimino-pentyloxy)- phenylj-propionsäurebeπzylester (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-Amidinobutoxy)phenyl]- propionsäure, FAB 400 und
aus (S)-3-[4-(5-Amino-5-N-hydroxylimino-pentyloxy)phenyl]-2-N-tert.-butyl- oxycarbonyl-propionsäurebenzylester (S)-3-[4-(4-Amidinobutoxy)phenyl]-2-N-tert.-butyloxycarbonyl- propionsäure, FAB 380.
Beispiel 19
Analog Beispiel 7 erhält man durch Umsetzung von 0,4 g (S)-3-(4-Amϊno- phenyO-2-butylsulfonamido-propionsäureethylester, 0,3 g N-BOC-piperi- din-4-carbonsäure, 0,05 g HOBt und 264 μl N-Methylmorpholin in 10 ml DMF nach üblicher Aufarbeitung 0,428 g (S)-2-Butylsurfonamido-3-[4-(1- tert.-butyloxycarbonyl-piperidin-4-carboxamido)phenyl]-propionsäureethyl- ester, FAB 540.
Beispiel 20
Analog Beispiel 8 erhält aus 0,42 g (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(1-tert.- butyloxycarbonyl-piperidin-4-carboxamido)phenyl]-propionsäureethylester durch Esterhydrolyse mit NaOH und Abspaltung der BOC-Gruppe mit TFA 0,225 g (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(piperidin-4-yl-carboxamido)phenyl]- propionsäure, FAB 412.
Analog Beispiel 5 erhält man durch Umsetzung von 0,16 g (S)-2-Butyl- sulfonamido-3-[4-(piperidin-4-yl-carboxamido)phenyl]-propionsäure mit 0, 115 g DPFN, 105 μl Triethylamin in 5 ml DMF 0,085 g (S)-2-Butylsulfon- amido-3-[4-(1-amidinopiperidin-4-carboxamido)phenyl]-propionsäure, FAB 454.
Beispiel 21
(S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol)pentyloxy)- phenylj-propionsäure [erhältlich durch Umsetzung von (S)-2-Butyl- sulfonamido-3-[4-(6-Amino-6-N-hydroxylimino-hexyloxy)phenyl]-propion- säure mit 1 ,1 Äquivalenten Benzoylchlorid und Triethylamin] wird analog
Beispiel 18 hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators und üblicher Aufarbeitung erhält man (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-Amidinopentyl- oxy)phenyl]-propionsäure, FAB 414.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat werden in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abge¬ füllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kar¬ toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun¬ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Beispiel I: Inhalations-Spray Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000037_0001
worin
X Alkylen mit 1-6 C-Atomen oder 1 ,4-Piperidyl,
Y fehlt, O, CONH, oder -C≡C- ,
R1 H, CN, N3, NH2, H2N-C(=NH) oder H2N-(C=NH)-NH, wobei die primären Aminogruppen auch mit konven¬ tionellen Aminoschutzgruppen versehen sein können,
R2, R3 jeweils unabhängig voneinander H, A, A-SO2-, Ar-SO2- , Campher-10-SO2-, COOA oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe,
A, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-10 C- Atomen oder Benzyl,
und
Ar unsubstituiertes oder einfach durch CH3 substituiertes Phenyl oder Benzyl,
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze.
2. Enantiomere oder Diastereomere der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1.
3. (a) (S)-2-Butylsurfonamido-3-[4-(4-guanidino-butoxy)phenyl]- propionsäure;
(b) (S)-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-3-[4-(4-guanidino-butoxy)- phenyl]-propionsäure;
(c) (S)-2-Propylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-butoxy)phenyl]- propionsäure;
(d) (S)-2-Butylsurfonamido-3-[4-(3-guanidino-propoxy)phenyl]- propionsäure;
(e) (S)-2-Butylsurfonamido-3-[4-(4-guanidino-butyramido)- phenyl]-propionsäure;
(f) 2-Butylsurfonamido-3-[4-(5-guanidino-pentyl)phenyl]- propionsäure;
(g) 2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-guanidino-pentin-1 -yl)phenyl]- propionsäure,
(h) (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(5-guanidino-pentyloxy)phenyl]- propionsäure;
(i) (S)-2-Benzylsurfonamido-3-[4-(4-guanidino-butoxy)phenyl]- propionsäure;
(j) (S)-2-Pentylsulfonamido-3-[4-(4-guanidino-butoxy)phenyl]- propionsäure;
(k) (S)-2-(4-Tolylsulfonamido)-3-[4-(4-guanidino-butoxy)phenyl]- propionsäure; (I) (S)-2-(N-Methyl-butylsulfonamido)-3-[4-(4-guanidino- butoxy)phenyl]-propionsäure;
(m) (S)-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-3-[4-(4-amidino-butoxy)- phenyl]-propionsäure;
(n) (S)-2-Butylsulfonamido-3-[4-(4-amidino-butoxy)phenyl]- propionsäure;
(o) (R)-2-Butylsuffonamido-3-[4-(4-guanidino-butoxy)phenyl]- propionsäure;
(p) (S)-2-(Campher-10-sulfonamido)-3-[4-(4-guanidino-butoxy) phenyl]-propionsäure;
sowie die physiologisch unbedenklichen Saureadditionssalze der genannten Verbindungen.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet,
a) daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin
R1 N3, R2 H,
R3 A-SO2- oder Ar-SO2-
X Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
Y fehlt, O oder -C≡C- , und R4 Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
eine Verbindung, die an sich der Formel I entspricht, worin jedoch
R1 N 3,
>2
R" H, X Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
Y fehlt, O oder -C≡C- ,
R3 eine konventionelle Aminoschutzgruppe und
R4 Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Benzyl bedeutet,
zuerst mit einem solvolysierenden Mittel behandelt und danach mit einer Verbindung der Formel II
R3-L
worin
A-SO2- oder Ar-SO2- und
L Cl, Br, I, OH oder eine reaktionsfähig veresterte OH- Gruppe bedeutet,
umsetzt, oder
b) daß man einen Ester der Formel I verseift, oder
c) daß man einen Rest R1 und/oder R2 in einen anderen Rest R1 und/oder R2 umwandelt, indem man
i) eine Azidogruppe durch Reduktion in eine Aminogruppe umwandelt,
ii) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe umwandelt,
iii) eine Aminogruppe durch Umsetzung mit einem amidinierenden Mittel in eine Guanidinogruppe umwandelt,
iv)eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte
Aminogruppe in Freiheit setzt, v) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat durch Hydrogenolyse freisetzt,
und/oder
d) daß man eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze überführt.
5. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, da¬ durch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb- flüssigen Träger- oder Hirfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
6. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als Integrininhibitoren zur Bekämpfung von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Osteo- porose, Entzündungen und Infektionen.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämpfung von Krankheiten.
10. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als αv-lntegrin-lnhibitor.
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