WO2002016328A1 - Biphenylderivate und ihre verwendung als integrininhibitoren - Google Patents

Biphenylderivate und ihre verwendung als integrininhibitoren Download PDF

Info

Publication number
WO2002016328A1
WO2002016328A1 PCT/EP2001/008970 EP0108970W WO0216328A1 WO 2002016328 A1 WO2002016328 A1 WO 2002016328A1 EP 0108970 W EP0108970 W EP 0108970W WO 0216328 A1 WO0216328 A1 WO 0216328A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compounds
solvates
acid
physiologically acceptable
Prior art date
Application number
PCT/EP2001/008970
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Stähle
Günter Hölzemann
Simon Goodman
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to HU0301784A priority Critical patent/HUP0301784A3/hu
Priority to BR0113374-8A priority patent/BR0113374A/pt
Priority to EP01955384A priority patent/EP1311489A1/de
Priority to KR10-2003-7002577A priority patent/KR20030022418A/ko
Priority to CA002420208A priority patent/CA2420208A1/en
Priority to SK296-2003A priority patent/SK2962003A3/sk
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Priority to AU2001277561A priority patent/AU2001277561A1/en
Priority to US10/362,234 priority patent/US20040010023A1/en
Priority to JP2002521429A priority patent/JP2004524264A/ja
Priority to MXPA03001557A priority patent/MXPA03001557A/es
Publication of WO2002016328A1 publication Critical patent/WO2002016328A1/de
Priority to NO20030813A priority patent/NO20030813D0/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin

Definitions

  • the invention relates to biphenyl derivatives of the formula I.
  • R H A, cycloalkyl, Ar, arylalkyl or Pol,
  • R 2 and R 3 each independently of one another H, A, Hai, NO 2 , OR, N (R) 2 ,
  • R 4 has a mono- or bicyclic aromatic heterocycle
  • N (R 5 ) 2 or NO 2 can be substituted, pyridine,
  • Alkyl carbon chain can be interrupted by -O-,
  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which are used for the production of medicaments.
  • Integrins are membrane-bound, heterodimeric glycoproteins that consist of a subunit and a smaller ß subunit. The relative affinity and specificity for ligand binding is determined by combining the different ⁇ and ⁇ subunits.
  • the compounds according to the invention show particular activity in the case of the integrins ⁇ vßl, ⁇ vß3, ⁇ vß ⁇ , ⁇ llbß3 and ⁇ vß ⁇ and ⁇ vß ⁇ , preferably of ⁇ vß3, ⁇ vß ⁇ and ⁇ vß6.
  • potent selective inhibitors of the integrin ⁇ vß3 were found.
  • the ⁇ vß3 integrin is expressed on a number of cells, for example endothelial cells, cells of the smooth vascular muscles, for example the aorta, cells for breaking down bone matrix (osteoclasts) or tumor cells.
  • endothelial cells for example endothelial cells
  • cells of the smooth vascular muscles for example the aorta
  • osteoclasts bone matrix
  • tumor cells for example, by the method described by JW Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271.
  • Matrix proteins is from P.C. Brooks, R.A. Clark and D.A. Cheresh in Science 1994, 264, 569-571.
  • Cells by a cyclic peptide is from P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T. Hu, G. Klier and D.A. Cheresh in Cell 1994, 79, 1157-1164.
  • ⁇ vß3 antagonists or antibodies against ⁇ vß3 described that cause tumor shrinkage by inducing apoptosis e.g. ⁇ vß3 antagonists or antibodies against ⁇ vß3 described that cause tumor shrinkage by inducing apoptosis.
  • the compounds of the formula I can inhibit the binding of metalloproteinases to integrins and thus prevent the cells from being able to use the enzymatic activity of the proteinase.
  • An example is in the
  • micro-aggregates The spread of tumor cells from a local tumor into the vascular system occurs through the formation of micro-aggregates (microthrombi) through the interaction of the tumor cells with platelets.
  • the tumor cells are shielded by the protection in the micro-aggregate and are not recognized by the cells of the immune system.
  • the micro-aggregates can attach themselves to the vessel walls, which facilitates further penetration of tumor cells into the tissue. Since the formation of the microthrombi by ligand binding to the corresponding integrin receptors, e.g. ⁇ vß3 or ⁇ llbß3, mediated on activated platelets, the corresponding antagonists can be regarded as effective metastasis inhibitors.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for the prophylaxis and / or therapy of diseases of the circulatory system, thrombosis, heart attack, arteriosclerosis, apoplexy, angina pectoris, tumor diseases such as tumor development or tumor metastasis, osteolytic diseases such as Osteoporosis, pathologically angiogenic Diseases such as inflammation, ophthalmological diseases, diabetic retinopathy, macular degeneration, myopia, ocular histoplasmosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rubeotic glaucoma, ulcerative colitis, Crohn's disease, atherosclerosis, psoriasis, restenosis after infection with angioplasty, viral infection, multiple infections , in acute kidney failure and in wound healing to support the healing process.
  • diseases of the circulatory system such as tumor development or tumor metastasis
  • osteolytic diseases such as Osteoporosis
  • ⁇ vß6 is a relatively rare integrin (Busk et al., 1992 J. Biol. Chem. 267 (9), 5790), which is increasingly formed in epithelial tissue during repair processes and preferentially binds the natural matrix molecules fibronectin and tenascin (Wang et al., 1996, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1 ⁇ (5), 664).
  • the physiological and pathological functions of ⁇ vß6 are not yet exactly known, but it is believed that this integrin plays an important role in physiological processes and diseases (e.g. inflammation, wound healing, tumors) in which epithelial cells are involved.
  • ⁇ vß6 is expressed on keratinocytes in wounds (Haapasalmi et al., 1996, J. Invest. Dermatol. 106 (1), 42), from which it can be assumed that in addition to wound healing processes and inflammation, other pathological events of the skin, such as, for example, B. psoriasis
  • Agonists or antagonists of said integrin can be influenced.
  • ⁇ vß6 plays a role in the respiratory epithelium (Weinacker et al., 1995,
  • Role plays, so that appropriate integrin agonists / antagonists in the treatment of inflammation, tumors and wounds of the
  • Gastrointestinal tract could be used.
  • the effect of a compound on an ⁇ v ⁇ 6 integrin receptor and thus the activity as an inhibitor can be demonstrated, for example, by the method described by JW Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271.
  • the compounds of formula I can be used as antimicrobial substances in operations where biomaterials, implants, catheters or pacemakers are used. They have an antiseptic effect.
  • the effectiveness of the antimicrobial activity can be determined by the P. Valentin-Weigund et al. methods described in Infection and Immunity, 1988, 2851-2855.
  • a measure of the absorption of an active pharmaceutical ingredient into an organism is its bioavailability. Is the active ingredient in the form of a solution for injection
  • the organism is added intravenously, its absolute bioavailability, ie the proportion of the drug that remains unchanged in the systemic blood, ie in the large circulation, is 100%.
  • the agent is usually present as a solid in the formulation and must therefore first dissolve so that it can overcome the entry barriers, for example the gastrointestinal tract, the oral mucosa, nasal membranes or the skin, in particular the stratum corneum or can be absorbed by the body.
  • Data on pharmacokinetics, ie on bioavailability can be obtained analogously to the method of J. Shaffer et al, J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318.
  • the compounds of formula I have at least one chiral center and can therefore occur in several stereoisomeric forms. All of these forms (eg D and L forms) and their mixtures (eg the DL forms) are included in the formula.
  • prodrug derivatives are also included in the compounds according to the invention, i.e. with e.g. Alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are quickly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • Solvates of the compounds of the formula I are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds of the formula I, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or addition compounds with alcohols, e.g. with methanol or ethanol.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and solvates according to Claim 1 and to a process for the preparation of compounds of the formula I and their salts and solvates, characterized in that
  • R, R 1 , R 2 , R 3 , o and p have the meanings given in claim 1, but R ⁇ H and in which free hydroxyl or amino groups are present as substituents R 2 or R 3 protected by protective groups, with a compound of formula III
  • R, R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , n, o and p have the meanings given in claim 1, but R ⁇ H and in which free hydroxyl or amino groups as substituents R 2 or R 3 are protected by protective groups are present with a compound of formula V.
  • A means alkyl, is linear or branched, and has 1 to 8, preferably 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • A means preferably methyl, furthermore ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or
  • A 1, 2,2-trimethylpropyl, heptyl or octyl.
  • Further preferred embodiments of A are the alkyl groups mentioned, but which can be substituted one or more times by shark or NO 2 , preferably trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or 2-nitroethyl, or alkyl groups whose carbon chain is interrupted by -O- can be, preferably
  • A is particularly preferably methyl or ethyl.
  • Ar means unsubstituted aryl or mono-, di- or trisubstituted by A, CF 3 , OH, OA, OCF 3 , CN, NO 2 or shark, where aryl is phenyl,
  • Naphthyl, anthryl or biphenylyl means.
  • Ar is preferably phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, CF 3 , OH, OA, OCF3, CN, NO 2 or shark.
  • Ar is particularly preferred phenyl.
  • Arylalkyl means - (CH 2 ) X -Ar, where Ar has one of the preferred meanings given above and where x can be 1, 2 or 3.
  • Arylalkyl is preferably benzyl, phenylethyl or phenylpropyl; benzyl is particularly preferred for arylalkyl.
  • Cycloalkyl with 3 to 15 carbon atoms preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. Cycloalkyl also means mono- or bicyclic terpenes, preferably p-menthan, menthol, pinan, bornan or camphor, including any known stereoisomeric form or adamantyl. For campers, this means both L-campers and D-campers. Shark is preferably F, Cl or bromine. Shark F or Cl is particularly preferred.
  • Pol means a solid phase without a terminal functional group, as explained in more detail below.
  • the terms solid phase and resin are used synonymously in the following.
  • the second phenyl radical is preferably coupled in the 3- or 4-position to the first phenyl radical, particularly preferably to the 4-position of the first phenyl ring.
  • R 1 represents OR or N (R) 2 , where R has one of the meanings below.
  • R 1 OH is particularly preferred.
  • R represents H, A, cycloalkyl, Ar, arylalkyl or Pol, where A, cycloalkyl, Ar and arylalkyl have one of the meanings described above and Pol has one of the meanings described below.
  • R is particularly preferably Pol or H. R is particularly preferred.
  • R 2 and R 3 are each independently H, A, Hai, NO 2 , OR, N (R) 2 , CN, CO-R, SO 3 R, SO 2 R, NH-C (O) A or SR, where A and R have one of the meanings described above.
  • R 2 is particularly preferred.
  • R 3 is particularly preferred is shark, OA or CN; is very particularly preferred
  • R 4 is preferably substituted or unsubstituted 1-, 2- or 3-
  • Pyrrolyl 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, further preferably 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-I H- Indolyl, 1-, 2-, 4- or 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzopyrazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6 -, 7- or 8-quinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolinyl, 3-, 4-, ⁇ -, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-phthalazinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-quinoxalinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl.
  • Het 1 can also mean 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or - ⁇ -pyrrolyl, 2, ⁇ -dihydro-1-, - 2-, -3-, - 4- or - ⁇ -pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or -3-pyrrolyl, tetrahydro-1-, -2- or 4-imidazolyl, 2,3-dihydro -1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-1 H-indolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, - 4- or - ⁇ -pyrazolyl,
  • R 4 particularly preferably denotes benzimidazol-2-yl, imidazol-2-yl, 4,5-dihydro-imidazol-2-yl or 4, ⁇ -dihydro- ⁇ -oxo-imidazol-2-yl; very particularly preferably benzimidazol-2-yl.
  • R 5 denotes H or A, where A has one of the meanings given above. R 5 is particularly preferred.
  • R 6 means shark or NO 2 , where shark has one of the meanings given above.
  • R 6 shark is particularly preferred.
  • n and n each independently represent 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • m is particularly preferably 1, 2, 3 or 4.
  • m is very particularly preferred.
  • n is preferably 1 or 2.
  • n 1 is particularly preferred ,
  • 0 means 1, 2, 3 or 4, particularly preferably 1.
  • p denotes 1, 2, 3, 4 or 5, particularly preferably 1 or 2.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Ic, which correspond to the formula I and in which the radicals which are not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • R means H or A
  • R 4 denotes imidazol-2-yl or benzimidazol-2-yl
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I according to claim 1.
  • Several - identical or different - protected amino and / or hydroxy groups can also be present in the molecule of the starting material. If the existing protective groups are different from one another, they can be split off selectively in many cases (see: TW
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group against chemical reactions. Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protective groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is otherwise not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, carbon atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl
  • Aralkanoyl such as phenylacetyl
  • Aroyl such as benzoyl or toluyl
  • Aryloxyalkanoyl such as phenoxyacetyl
  • Trimethylsilylethoxycarbonyl Teoc
  • arylsulfonyl such as 4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl (Mtr).
  • Preferred amino protecting groups are BOG, Fmoc and Aloe, also CBZ, Benzyl and Acetyl.
  • Particularly preferred protective groups are BOC and Fmoc.
  • hydroxyl protecting group is also generally known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxyl group against chemical reactions. Typical of such groups are the unsubstituted or substituted aryl, aralkyl, aroyl or acyl groups mentioned above, furthermore also alkyl groups, alkyl, aryl or aralkylsilyl groups or O, O or O, S-acetals.
  • the nature and size of the hydroxyl protective groups is not critical since they are removed again after the desired chemical reaction or reaction sequence; groups with 1-20, in particular 1-10, carbon atoms are preferred.
  • hydroxy protecting groups include Aralkyl groups such as benzyl, 4-methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl, aroyl groups such as benzoyl or p-nitrobenzoyl, acyl groups such as acetyl or pivaloyl, p-toluenesulfonyl,
  • Alkyl groups such as methyl or tert-butyl, but also allyl, alkylsilyl groups such as trimethylsilyl (TMS), triisopropylsilyl (TIPS), tert.-butyldimethylsilyl (TBS) or triethylsilyl, trimethylsilylethyl, aralkylsilyl groups such as tert-butyldiphenylsilyl, acylidylsilyl (TBDPS) -, cyclopentylidene, cyclohexylidene, benzylidene, p-methoxybenzylidene or o, p-dimethoxybenzylidene acetal, acyclic acetals such as tetrahydropyranyl (Thp), methoxymethyl (MOM), methoxyethoxymethyl (MEM), benzyloxymethyl (BOM) or methylthiomethyl , Particularly preferred
  • the groups BOC and O-tert-butyl can e.g. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to ⁇ N HCl in dioxane at 1 ⁇ -30 ° C, the Fmoc group with an about ⁇ - to ⁇ 0% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 ° C.
  • the aloe group can be split gently under precious metal catalysis in chloroform at 20-30 ° C.
  • a preferred catalyst is tetrakis (triphenyl-phosphine) palladium (0).
  • the starting compounds of the formula II to V and 1 to 3 are generally known. If they are new, they can be manufactured according to methods known per se.
  • the compounds of the formula I can also be synthesized on a solid phase, the binding to the solid phase being effected at R 1 .
  • R 1 also means OPol, NHPol or NRPol, Pol meaning a solid phase without a terminal functional group.
  • Pol stands for the polymeric carrier material and for all atoms of the anchor group of a solid phase, except for the terminal functional group.
  • the anchor groups of a solid phase also called linkers, are necessary for the connection of the connection to be functionalized to the solid phase.
  • a summary of solid phase syntheses and the solid phases and / or linkers that can be used for this purpose is given, for example, in Novabiochem - The Combinatorial Chemistry Catalog, March 99, pages S1-S72.
  • the bromophenyl-substituted carboxylic acid 1 is activated in situ by known methods, for example by reaction with diisopropylcarbodiimide, and reacted with the alcohol HO-L, where L has the meaning given above.
  • Subsequent coupling of compound 2 with a (R 3 ) -substituted phenylboronic acid under Suzuki conditions produces the biphenyl derivative 3.
  • Cleavage of the protective group SG-t under known conditions releases a compound of the formula II.
  • the Suzuki reaction is advantageously carried out in a palladium-mediated manner, preferably by adding Pd (PPh 3 ) 4 , in the presence of a base such as potassium carbonate in an inert solvent or solvent mixture, for example DMF, at temperatures between 0 ° and 150 °, preferably between ⁇ 60 ° and 120 °.
  • a base such as potassium carbonate in an inert solvent or solvent mixture, for example DMF
  • the boronic acid derivatives can be prepared by conventional methods or are commercially available. The reactions can be carried out analogously to those described in Suzuki et al., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314ff. and
  • Hydroxy protective group means as described above, which is split off after the coupling.
  • Compounds of the formula IV are obtained by peptide-analogous coupling of a compound of the formula II with a carboxy compound HOOC- [C (R 5 ) 2 ] n -NHSG ⁇ under standard conditions, where SGi means an amino protective group as before
  • the coupling reaction is preferably accomplished in the presence of a dehydrating agent, e.g. a carbodiimide such as
  • DCC Dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • DIC diisopropylcarbodiimide
  • propanephosphonic anhydride cf. Angew. Chem.
  • diphenylphosphoryl azide or 2-ethoxy-N-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline in an inert solvent, for example a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, an ether such as tetrahydrofuran or dioxane , an amide such as DMF or dimethylacetamide, a nitrile such as
  • a preactivated carboxylic acid preferably a carboxylic acid halide
  • a symmetrical or mixed anhydride or an active ester can also be used.
  • residues for activating the carboxy group in typical acylation reactions are described in the literature (e.g. in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
  • Activated esters are conveniently formed in situ, e.g. by adding HOBt (1-hydroxybenzotriazole) or N-hydroxysuccinimide.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, when using a carboxylic acid halide in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metal preferably of potassium, sodium, calcium or cesium, can also be favorable.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids which provide physiologically acceptable salts are suitable for implementation.
  • So inorganic acids can be used, e.g. Sulfuric acid, sulfurous acid, dithionic acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as e.g. Orthophosphoric acid,
  • sulfamic acid also organic acids, especially aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g. Formic acid, acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, octanoic acid, decanoic acid, hexadecanoic acid, octadecanoic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid,
  • Lactic acid tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, trimethoxybenzoic acid, adamantane carboxylic acid, p-toluenesulfonic acid, glyeolic acid, embonic acid,
  • compounds of the formula I with bases can be added to the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal or be converted into the corresponding ammonium salts.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I as claimed in claim 1 and their physiologically acceptable salts or solvates
  • the invention furthermore relates to compounds of the formula I as claimed in claim 1 and their physiologically acceptable salts or solvates as integrin inhibitors.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I as claimed in claim 1 and their physiologically acceptable salts or solvates for use in combating diseases.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts or solvates, which are prepared in particular by a non-chemical route.
  • the compounds of the formula I can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active compounds.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate,
  • Gelatin carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, Dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops, for rectal use suppositories, for parenteral use solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants, for topical use ⁇ ointments, creams or powder.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing them
  • sprays can be used which either dissolved or suspended in a propellant or the active ingredient
  • propellant mixture e.g. CO 2 or chlorofluorocarbons
  • the active ingredient is expediently used in micronized form, it being possible for one or more additional physiologically compatible solvents to be present, for example ethanol.
  • Inhalation solutions can be administered using standard inhalers.
  • the compounds of formula I and their physiologically acceptable salts or solvates can be used as integrin inhibitors in the control of diseases, in particular thromboses, heart attacks, coronary heart diseases, arteriosclerosis, tumors, osteoporosis, inflammation 2 ⁇ and infections.
  • the compounds of formula I according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts are also used in pathological processes which are maintained or propagated by angiogenesis, in particular in tumors, restenoses, diabetic retinopathy or rheumatoid arthritis.
  • the substances according to the invention are generally administered in analogy to the compounds described in WO 97/26260, preferably in doses between about 0.0 ⁇ and ⁇ OO mg, in particular between 0, ⁇ and 100 mg per dosage unit.
  • the daily ⁇ dosage is preferably between about 0.01 and 2 mg / kg
  • Elimination rate, drug combination and severity of the disease to which the therapy applies are preferred.
  • the compounds of the formula I can be used as integrin ligands for the preparation of columns for affinity chromatography for the purification of integrins.
  • the ligand i.e. a compound of formula I is activated via an anchor function, e.g. the carboxy group, on a polymeric support
  • Suitable polymeric carrier materials are the polymeric solid phases known per se in peptide chemistry, with preferably hydrophilic properties, for example cross-linked poly sugars such as cellulose, 2 ⁇ Sepharose or Sephadex R , acrylamides, polyethylene glycol-based polymer or tentacle polymers R.
  • the materials for affinity chromatography for integrin purification are produced under conditions which are customary and known per se for the condensation of amino acids.
  • the compounds of the formula I contain one or more chiral centers and can therefore be present in racemic or in optically active form. Racemates obtained can be separated mechanically or chemically into the enantiomers by methods known per se. Diastereomers are preferably formed from the racemic mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents are, for example, optically active acids, such as the D and L forms of tartaric acid, diacetyl tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid or the various optically active camphor sulfonic acids such as ⁇ -camphor sulfonic acid.
  • optically active acids such as the D and L forms of tartaric acid, diacetyl tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid or the various optically active camphor sulfonic acids such as ⁇ -camphor sulfonic acid.
  • Enantiomer separation using a column filled with an optically active separating agent for example dinitrobenzoyl-phenylglycine
  • a mixture of hexane / isopropanol / acetonitrile for example in a volume ratio of 82: 1 ⁇ : 3, is suitable as the solvent.
  • optically active compounds of the formula I by the methods described above by using starting materials which are already optically active.
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, dried organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel, by preparative HPLC and / or by crystallization. The purified compounds are optionally freeze-dried.
  • Ethylene glycol dimethyl ether is given 2 ⁇ 0 mg tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and 1.7 g of 4-chlorophenylboronic acid under an inert gas atmosphere. The mixture is heated to boiling temperature for 12 h. After the reaction mixture has cooled, 100 ml of a 25% ammonium acetate solution are added and the resin is filtered off.
  • the resin "DE” [prepared by reaction of 3- (3-bromo-phenyl) -3-tert-butoxycarbonylamino-propionic acid with the solid phase polystyrene A OH (Rapp, Art. No. HA 1 400 00 )] with 3-chloro-4-fluorophenylboronic acid, then reacted with FMOC-protected glycine and 4- (1 H-benzimidazol-2-ylamino) butanoic acid. 3- ⁇ 2- [4- (1 H-BenzimidazoI-2-ylamino) butyrylamino] acetylamino ⁇ -3- (3'-chloro-4'-fluorobiphenyl-3-yl) propionic acid is obtained.
  • 3-fluorophenylboronic acid then reacted with FMOC-protected glycine and 4- (1 H-benzimidazol-2-ylamino) butanoic acid.
  • 3- ⁇ 2- [4- (1 H-Benzimidazol-2-ylamino) butyrylamino] acetylamino ⁇ -3- (3'-fluorobiphenyl-3-yl) propionic acid is obtained.
  • Preparative HPLC gives 3- ⁇ 2- [4- (1 H -benzimidazol-2-ylamino) butyrylamino] acetylamino ⁇ -3- (3'-fluorobiphenyl-3-yl) propionic acid trifluoroacetate.
  • Example 4 Analogous to example 1, the resin is "AB"
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and ⁇ g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6, ⁇ in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized and sterile sealed under sterile conditions. Each injection jar contains ⁇ mg of active ingredient.
  • Example B Suppositories 0 A mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient 0 .
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then in the usual. To be coated with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and color.
  • Example G capsules
  • Example H ampoules A solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Neue Biphenylderivate der allgemeinen Formel (I) worin R4 einen aromatischen Heterocyclus bedeutet, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate sind Integrininhibitoren und können zur Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Entzündungen, Tumoren, Osteoporose, Infektionen und Restenose nach Angioplastie oder bei pathologischen Vorgängen, die durch Angiogenese unterhalten oder propagiert werden, eingesetzt werden.

Description

BIPHENYLDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS INTEGRININHIBITOREN
Die Erfindung betrifft Biphenylderivate der Formel I
Figure imgf000002_0001
worin
R1 OR oder N(R)2,
R H, A, cycloalkyl, Ar, arylalkyl oder Pol,
R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander H, A, Hai, NO2, OR, N(R)2,
CN, CO-R, SO3R, SO2R, NH-C(O)A oder SR,
R4 einen mono- oder bicyclischen aromatischen Heterocyclus mit
1 bis 4 N-Atomen, der ein- oder zweifach durch Hai, R, OR,
CN, N(R5)2 oder NO2 substituiert sein kann, wobei Pyridin,
Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1 ,3,5-, 1 ,2,4- und 1 ,2,3-Triazin und Tetrazin ausgenommen sind,
Rb H oder A, R6 Hai oder NO2, A Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach durch R6 substituiert sein können und/oder deren
Alkyl-Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein kann,
Ar unsubstituiertes oder ein, zwei- oder dreifach substituiertes
Aryl, cycloalkyl Cycloalkyl mit 3 bis 15 C-Atomen, Hai F, Cl, Br oder l, Pol eine feste Phase ohne endständige funktioneile Gruppe, n, m jeweils unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, o 1 , 2, 3 oder 4, p 1 , 2, 3, 4 oder 5, bedeutet sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Teilweise ähnliche Verbindungen sind aus WO 97/26250 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Vor allem wirken sie als Integrin-Inhibitoren, wobei sie insbesondere die Wechselwirkungen der αvß3- oder αvßδ-lntegrin-
Rezeptoren mit Liganden hemmen, wie z.B. die Bindung von Vitronectin an den αvß3-lntegrinrezeptor. Integrine sind membrangebundene, heterodimere Glycoproteine, die aus einer -Untereinheit und einer kleineren ß-Untereinheit bestehen. Die relative Affinität und Spezifität für eine Ligandenbindung wird durch Kombination der verschiedenen α- und ß- Untereinheiten bestimmt. Besondere Wirksamkeit zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Fall der Integrine αvßl , αvß3, αvßδ, αllbß3 sowie αvßθ und αvßδ, bevorzugt von αvß3, αvßδ und αvß6. Es wurden insbesondere potente selektive Inhibitoren des Integrins αvß3 gefunden. Das αvß3 Integrin wird auf einer Reihe von Zellen, z.B. Endothelzellen, Zellen der glatten Gefäßmuskulatur beispielsweise der Aorta, Zellen zum Abbau von Knochenmatrix (Osteoclasten) oder Tumorzellen, exprimiert. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271 beschrieben wird. Die Abhängigkeit der Entstehung von Angiogenese von der Wechselwirkung zwischen vaskulären Integrinen und extrazellulären
Matrixproteinen ist von P.C. Brooks, R.A. Clark und D.A. Cheresh in Science 1994, 264, 569-571 beschrieben.
Die Möglichkeit der Inhibierung dieser Wechselwirkung und damit zum Einleiten von Apoptose (programmierter Zelltod) angiogener vaskulärer
Zellen durch ein cyclisches Peptid ist von P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T. Hu, G. Klier und D.A. Cheresh in Cell 1994, 79, 1157-1164 beschrieben. Es wurden darin z.B. αvß3-Antagonisten oder Antikörper gegen αvß3 beschrieben, die eine Schrumpfung von Tumoren durch Einleiten von Apoptose bewirken.
Der experimentelle Nachweis, daß auch die erfindungsgemäßen Verbindungen die Anheftung von lebenden Zellen auf den entsprechenden Matrixproteinen verhindern und dementsprechend auch die Anheftung von Tumorzellen an Matrixproteine verhindern, kann in einem Zeiladhäsionstest erbracht werden, analog der Methode von F. Mitjans et al., J. Cell Science 1995, 108, 2825-2838.
Die Verbindungen der Formel I können die Bindung von Metallo- proteinasen an Integrine hemmen und so verhindern, daß die Zellen die enzymatische Aktivität der Proteinase nutzen können. Ein Beispiel ist in der
Hemmbarkeit der Bindung von MMP-2- (Matrix-Metallo-Proteinase-2-) an den Vitronektin-Rezeptor αvß3 durch ein Cyclo-RGD-Peptid zu finden, wie in P.C. Brooks et al., Cell 1996, 85, 683-693 beschrieben. Verbindungen der Formel I, die die Wechselwirkung von Integrinrezeptoren und Liganden, wie z.B. von Fibrinogen an den Fibrinogenrezeptor (Glycoprotein llb/llla) blockieren, verhindern als Antagonisten die Ausbreitung von Tumorzellen durch Metastase und können daher als antimetastatisch wirkende Substanzen bei Operationen eingesetzt werden, bei denen Tumore chirurgisch entfernt oder angegriffen werden. Dies wird durch folgende Beobachtungen belegt:
Die Verbreitung von Tumorzellen von einem lokalen Tumor in das vaskuläre System erfolgt durch die Bildung von Mikroaggregaten (Mikrothromben) durch die Wechselwirkung der Tumorzellen mit Blutplättchen. Die Tumorzellen sind durch den Schutz im Mikroaggregat abgeschirmt und werden von den Zellen des Immunsystems nicht erkannt. Die Mikroaggregate können sich an Gefäßwandungen festsetzen, wodurch ein weiteres Eindringen von Tumorzellen in das Gewebe erleichtert wird. Da die Bildung der Mikrothromben durch Ligandenbindung an die entsprechenden Integrinrezeptoren, z.B. αvß3 oder αllbß3, auf aktivierten Blutplättchen vermittelt wird, können die entsprechenden Antagonisten als wirksame Metastase-Hemmer angesehen werden.
Die Wirkung einer Verbindung auf einen αvßδ-lntegrinrezeptor und damit die Aktivität als Inhibitor kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267- 12271 beschrieben wird.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Kreislaufs, Thrombose, Herzinfarkt, Arteriosklerose, Apoplexie, Angina pectoris, Tumorerkrankungen, wie Tumorentwicklung oder Tumormetastasierung, osteolytischen Krankheiten wie Osteoporose, pathologisch angiogenen Krankheiten wie z.B. Entzündungen, ophthalmologischen Krankheiten, diabetischer Retinopathie, makularer Degeneration, Myopia, okularer Histoplasmose, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rubeotischem Glaukom, ulcerativer Colitis, Morbus Crohn, Atherosklerose, Psoriasis, Restenose nach Angioplastie, Multiplesklerose, viraler Infektion, bakterieller Infektion, Pilzinfektion, bei akutem Nierenversagen und bei der Wundheilung zur Unterstützung des Heilungsprozesses.
αvß6 ist ein relativ seltenes Integrin (Busk et al., 1992 J. Biol. Chem. 267(9), 5790), das bei Reperaturvorgängen in Epithelgewebe vermehrt gebildet wird und die natürlichen Matrixmoleküle Fibronectin und Tenascin bevorzugt bindet (Wang et al., 1996, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1δ(5), 664). Die physiologischen und pathologischen Funktionen von αvß6 sind noch nicht genau bekannt, es wird jedoch vermutet, daß dieses Integrin bei physiologischen Vorgängen und Erkrankungen (z. B. Entzündungen, Wundheilung, Tumore), bei denen epitheliale Zellen beteiligt sind, eine wichtige Rolle spielt. So wird αvß6 auf Keratinozyten in Wunden exprimiert (Haapasalmi et al., 1996, J. Invest. Dermatol. 106(1), 42), woraus anzunehmen ist, daß neben Wundheilungsprozessen und Entzündungen auch andere pathologische Ereignisse der Haut, wie z. B. Psoriasis, durch
Agonisten oder Antagonisten des besagten Integrins beeinflußbar sind.
Ferner'spielt αvß6 im Atemwegsepithel eine Rolle (Weinacker et al., 1995,
Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12(5), δ47), so daß entsprechende Agonisten
/ Antagonisten dieses Integrins bei Atemwegserkrankungen, wie Bronchitis,
Asthma, Lungenfibrosen und Atemwegstumoren erfolgreich eingesetzt werden könnten. Letztlich ist bekannt, daß αvß6 auch im Darmepithel eine
Rolle spielt, so daß entsprechende lntegrin-Agonisten/-Antagonisten bei der Behandlung von Entzündungen, Tumoren und Wunden des
Magen/Darmtraktes Verwendung finden könnten. Die Wirkung einer Verbindung auf einen αvß6-lntegrinrezeptor und damit die Aktivität als Inhibitor kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267- 12271 beschrieben wird.
Die Verbindungen der Formel I können als antimikrobiell wirkende Substanzen bei Operationen eingesetzt werden, wo Biomaterialien, Implantate, Katheter oder Herzschrittmacher verwendet werden. Dabei wirken sie antiseptisch. Die Wirksamkeit der antimikrobiellen Aktivität kann durch das von P. Valentin-Weigund et al. in Infection and Immunity, 1988, 2851-2855 beschriebene Verfahren nachgewiesen werden.
Ein Maß für die Aufnahme eines Arzneimittelwirkstoffs in einen Organismus ist seine Bioverfügbarkeit. Wird der Arzneimittelwirkstoff in Form einer Injektionslösung dem
Organismus intravenös zugefügt, so liegt seine absolute Bioverfügbarkeit, d.h. der Anteil des Pharmakons, der unverändert im systemischen Blut, d.h. in den großen Kreislauf gelangt, bei 100%. Bei oraler Gabe eines therapeutischen Wirkstoffs liegt der Wirkstoff in der Regel als Feststoff in der Formulierung vor und muß sich daher zuerst auflösen, damit er die Eintrittsbarrieren, beispielsweise den Gastrointestinaltrakt, die Mundschleimhaut, nasale Membranen oder die Haut, insbesondere das Stratum corneum, überwinden kann bzw. vom Körper resorbiert werden kann. Daten zur Pharmakokinetik, d.h. zur Bioverfügbarkeit können analog zu der Methode von J. Shaffer et al, J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318 erhalten werden. Ein weiteres Maß für die Resorbierbarkeit eines therapeutischen Wirkstoffes ist der logD-Wert, denn dieser Wert ist ein Maß für die Lipophilie eines Moleküls. Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein chirales Zentrum und können daher in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z.B. D- und L-Formen) und deren Gemische (z.B. die DL- Formen) sind in der Formel eingeschlossen.
In die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 sind auch sogenannte Prodrug-Derivate eingeschlossen, d.h. mit z.B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Ferner können freie Aminogruppen oder freie Hydroxygruppen als Substituenten von Verbindungen der Formel I mit entsprechenden Schutzgruppen versehen sein.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Additionsverbindungen mit Alkoholen, wie z.B. mit Methanol oder Ethanol.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate nach Anspruch 1 sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000009_0001
worin R, R1, R2, R3, o und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, jedoch R ≠ H ist und worin freie Hydroxy- oder Aminogruppen als Substituenten R2 oder R3 durch Schutzgruppen geschützt vorliegen, mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000009_0002
worin R4, R5, n und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben umsetzt und gegebenenfalls den Rest R ≠ H in den Rest R = H umwandelt und die Schutzgruppen an R2 und/oder R3 abspaltet, oder (b) eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000009_0003
worin R, R1, R2, R3, R5, n, o und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, jedoch R ≠ H ist und worin freie Hydroxy- oder Aminogruppen als Substituenten R2 oder R3 durch Schutzgruppen geschützt vorliegen, mit einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000010_0001
worin R4, R5 und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben umsetzt und gegebenenfalls den Rest R ≠ H in den Rest R = H umwandelt und die Schutzgruppen an R2 und/oder R3 abspaltet, oder (c) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Reste R, R1, R2, R3, R4 und/oder R5 in einen oder mehrere Reste R, R1, R2, R3, R4 und/oder R5 umwandelt, indem man beispielsweise i) eine Hydroxygruppe alkyliert, ii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert, iii) eine Carboxygruppe verestert, iv) eine Aminogruppe alkyliert, v) ein Arylbromid oder -iodid durch eine Suzuki-Kupplung mit Boronsäuren zu den entsprechenden Kupplungsprodukten umsetzt.oder vi) eine Aminogruppe acyliert, und/oder eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 8, vorzugsweise 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.- Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1-, 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4- Methylpentyl, 1 ,1-, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2- Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder
1 ,2,2-Trimethylpropyl, Heptyl oder Octyl. Weiterhin bevorzugte Ausführungsformen von A sind die genannten Alkylgruppen, die jedoch ein- oder mehrfach durch Hai oder NO2 substituiert sein können, vorzugsweise Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder 2-Nitroethyl, oder Alkylgruppen, deren Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein können, vorzugsweise
-CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3 oder -CH2-CH2-O-CH3. Besonders bevorzugt für A ist Methyl oder Ethyl.
Ar bedeutet unsubstituiert.es oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, CF3, OH, OA, OCF3, CN, NO2 oder Hai substituiertes Aryl, wobei Aryl Phenyl,
Naphthyl, Anthryl oder Biphenylyl bedeutet. Vorzugsweise ist Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach druch A, CF3, OH, OA, OCF3, CN, NO2 oder Hai substituiertes Phenyl oder Naphthyl. Besonders bevorzugt ist Ar Phenyl.
Arylalkyl bedeutet -(CH2)X-Ar, wobei Ar eine der zuvor angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat und, wobei x 1 , 2 oder 3 sein kann. Vorzugsweise ist arylalkyl Benzyl, Phenylethyl oder Phenylpropyl; besonders bevorzugt für arylalkyl ist Benzyl.
Cycloalkyl mit 3 bis 15 C-Atomen bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Cycloalkyl bedeutet ebenfalls mono- oder bicyclische Terpene, vorzugsweise p-Menthan, Menthol, Pinan, Bornan oder Campher, wobei jede bekannte stereoisomere Form eingeschlossen ist oder Adamantyl. Für Campher bedeutet dies sowohl L-Campher als auch D-Campher. Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Brom. Besonders bevorzugt ist Hai F oder Cl.
Pol bedeutet eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe, wie nachstehend näher erläutert. Die Begriffe feste Phase und Harz werden im folgenden synonym verwendet.
Bei den Biphenylderivaten der Formel I ist der zweite Phenylrest vorzugsweise in der 3- oder 4-Position an den ersten Phenylrest gekuppelt, besonders bevorzugt an die 4-Positon des ersten Phenylrings.
R1 bedeutet OR oder N(R)2, wobei R eine der nachstehenden Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt ist R1 OH.
R bedeutet H, A, cycloalkyl, Ar, arylalkyl oder Pol, wobei A, cycloalkyl, Ar und arylalkyl eine der zuvor beschriebenen Bedeutungen haben und Pol eine der nachstehend beschriebenen Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt ist R Pol oder H. Ganz besonders bevorzugt ist R H.
R2 und R3 sind jeweils unabhängig voneinander H, A, Hai, NO2, OR, N(R)2, CN, CO-R, SO3R, SO2R, NH-C(O)A oder SR, wobei A und R eine der zuvor beschriebenen Bedeutungen haben. Besonders bevorzugt ist R2 H. Besonders bevorzugt ist R3 Hai, OA oder CN; ganz besonders bevorzugt ist
R3 Hai.
R4 ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes 1-, 2- oder 3-
Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-lmidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, weiterhin bevorzugt 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-I H-lndolyl, 1-, 2-, 4- oder 5- Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolinyl, 3-, 4-, δ-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Phthalazinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinoxalinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het1 kann also auch bedeuten 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -δ-pyrrolyl, 2,δ-Dihydro-1-, - 2-, -3-, -4- oder -δ-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -3-pyrrolyl, Tetrahydro-1-, -2- oder 4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-1 H-indolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -δ-pyrazolyl,
Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,δ-Dihydro-imidazol-4-on-2- oder -δ- yl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1 ,2,3,6-Tetrahydro-1-, -2-, -3, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Azepanyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -δ-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3- , -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, - 6-, -7- oder -8-isochinolinyl. Die genannten heterocyclischen Ringe können auch ein- oder zweifach durch =O oder NHA substituiert sein.
R4 bedeutet besonders bevorzugt Benzimidazol-2-yl, lmidazol-2-yl, 4,5- Dihydro-lmidazol-2-yl oder 4,δ-Dihydro-δ-oxo-lmidazol-2-yl; ganz besonders bevorzugt Benzimidazol-2-yl.
R5 bedeutet H oder A, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt ist R5 H.
R6 bedeutet Hai oder NO2, wobei Hai eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt ist R6 Hai.
m und n bedeuten jeweils unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6. Besonders bevorzugt ist m 1 , 2, 3 oder 4. Ganz besonders bevorzugt ist m 3. n bedeutet bevorzugt 1 oder 2. Besonders bevorzugt ist n 1.
0 bedeutet 1 , 2, 3 oder 4, besonders bevorzugt 1. p bedeutet 1 , 2, 3, 4 oder 5, besonders bevorzugt 1 oder 2.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Ic ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la R1 OR bedeutet,
in lb R1 OR und
R H oder A bedeutet,
in Ic R1 OR,
R H und
R4 lmidazol-2-yl oder Benzimidazol-2-yl bedeutet,
Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter
Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 umsetzt. Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden (vgl. dazu: T.W.
Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. Aufl., Wiley, New York 1991 oder P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New- York, 1994).
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren). Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxy- carbonyl-, Alkenyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxy- carbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie Phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl wie
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxy-carbonyl, BOG, 2- iodethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl wie Allyloxycarbonyl (Aloe), Aralkyloxycarbonyl wie CBZ (synonym mit Z), 4-Methoxy- benzyloxycarbonyl (MOZ), 4-Nitro-benzyloxycarbonyl oder 9- fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); 2-(Phenylsulfonyl)ethoxycarbonyl;
Trimethylsilylethoxycarbonyl (Teoc) oder Arylsulfonyl wie 4-Methoxy-2,3,6- trimethylphenyl-sulfonyl (Mtr). Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOG, Fmoc und Aloe, ferner CBZ, Benzyl und Acetyl. Besonders bevorzugte Schutzgruppen sind BOC und Fmoc.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl-, Aroyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen, Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-silylgruppen oder O,O- oder O,S-Acetale. Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u.a. Aralkylgruppen wie Benzyl, 4- Methoxybenzyl oder 2,4-Dimethoxybenzyl, Aroylgruppen wie Benzoyl oder p-Nitrobenzoyl, Acylgruppen wie Acetyl oder Pivaloyl, p-Toluolsulfonyl,
Alkylgruppen wie Methyl oder tert.-Butyl, aber auch Allyl, Alkylsilylgruppen wie Trimethylsilyl (TMS), Triisopropylsilyl (TIPS), tert.-Butyldimethylsilyl (TBS) oder Triethylsilyl, Trimethylsilylethyl, Aralkylsilylgruppen wie tert- Butyldiphenylsilyl (TBDPS), cyclische Acetale wie Isopropyliden-, Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden-, Benzyliden-, p-Methoxybenzyliden- oder o,p-Dimethoxybenzylidenacetal, aeyclische Acetale wie Tetra hydropyranyl (Thp), Methoxymethyl (MOM), Methoxyethoxymethyl (MEM), Benzyloxymethyl (BOM) oder Methylthiomethyl (MTM). Besonders bevorzugte Hydroxyschutzgruppen sind Benzyl, Acetyl, tert.-Butyl oder TBS.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten ist für die jeweils benutzte Schutzgruppe aus der Literatur bekannt (z.B. T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. Aufl., Wiley, New York 1991 oder P.J. Kocienski,
Protecting Groups, 1. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New- York, 1994). Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Gruppen BOC und O-tert.-Butyl können z.B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis δN HCI in Dioxan bei 1δ-30°C abgespalten werden, die Fmoc-Gruppe mit einer etwa δ- bis δ0%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°C. Die Aloe-Gruppe läßt sich schonend unter Edelmetallkatalyse in Chloroform bei 20-30°C spalten. Ein bevorzugter Katalysator ist Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0).
Die Ausgangsverbindungen der Formel II bis V und 1 bis 3 sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können auch an fester Phase synthetisiert werden, wobei die Anbindung an die feste Phase an R1 erfolgt. R1 bedeutet bei Synthese an fester Phase ebenfalls OPol, NHPol oder NRPol, wobei Pol eine feste Phase ohne endständige funktioneile Gruppe bedeutet. Pol steht stellvertretend für das polymere Trägermaterial sowie für alle Atome der Ankergruppe einer festen Phase, bis auf die endständige funktioneile Gruppe. Die Ankergruppen einer festen Phase, auch Linker genannt, sind für die Anbindung der zu funktionalisierenden Verbindung an die feste Phase notwendig. Eine Zusammenfassung über Synthesen an fester Phase und den dazu einsetzbaren festen Phasen und/oder Linkern wird beispielsweise in Novabiochem - The Combinatorial Chemistry Catalog, March 99, Seiten S1-S72 gegeben.
Besonders geeignete feste Phasen für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen mit R1 = OR sind feste Phasen mit einer
Hydroxygruppe als endständige Funktionalität, beispielsweise das Wang- Harz oder Polystyrene A OH. Besonders geeignete feste Phasen für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen mit R1 = N(R)2 sind feste Phasen mit einer Aminogruppe als endständige Funktionalität, beispielsweise Rink Amide-Harz.
Verbindungen der Formel II mit R1 = OL, wobei L für Pol oder R steht und R ≠ H ist, werden beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema 1 hergestellt, wobei SGi eine Aminoschutzgruppe bedeutet, wie zuvor beschrieben.
Reaktionsschema 1 :
Figure imgf000019_0001
Die Bromphenyl-substituierte Carbonsäure 1 wird in situ nach bekannten Methoden aktiviert, beispielsweise durch Umsetzung mit Diisopropylcarbodiimid, und mit dem Alkohol HO-L umgesetzt, wobei L die oben angegebene Bedeutung besitzt. Die anschließende Kupplung der Verbindung 2 mit einer (R3)-substituierten Phenylboronsäure unter Suzuki- bedinungen erzeugt das Biphenylderivat 3. Die Abspaltung der Schutzgruppe SG-t unter bekannten Bedingungen setzt eine Verbindung der Formel II frei. Man führt die Suzuki-Reaktion zweckmäßig Palladium-vermittelt durch, bevorzugt durch Zugabe von Pd(PPh3)4, in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch z.B. DMF bei Temperaturen zwischen 0° und 150°, vorzugsweise zwischen δ 60° und 120°. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten
Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen. Die Boronsäurederivate können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden oder sind kommerziell erhältlich. Die Reaktionen können in Analogie zu den in Suzuki et al., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111 , 314ff. und
10 in Suzuki et al. Chem. Rev. 199δ, 9δ, 24δ7ff. angegebenen Methoden durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel I werden durch eine peptidanaloge Kupplung der Verbindungen der Formel II mit einer Verbindung der Formel III oder durch
1δ peptidanaloge Kupplung der Verbindungen der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V unter Standardbedingungen erhalten. Verbindungen der Formel III werden durch peptidanaloge Kupplung einer Verbindung der Formel V mit einer Aminoverbindung H2N-[C(R5)2]n- COOSG2 unter Standardbedingungen erhalten, wobei SG2 eine
20 Hydroxyschutzgruppe bedeutet wie zuvor beschrieben, die nach der Kupplung abgespaltet wird. Verbindungen der Formel IV werden durch peptidanaloge Kupplung einer Verbindung der Formel II mit einer Carboxyverbindung HOOC-[C(R5)2]n-NHSGι unter Standardbedingungen erhalten, wobei SGi eine Aminoschutzgruppe bedeutet wie zuvor
2δ beschrieben, die nach der Kupplung abgespaltet wird.
Übliche Methoden der Peptidsynthese werden z.B. in Houben-Weyl, I.e., Band 16/11, 1974, Seiten 1 bis 806 beschrieben.
Die Kupplungsreaktion gelingt vorzugsweise in Gegenwart eines 30 Dehydratisierungsmittels, z.B. eines Carbodiimids wie
Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl- carbodiimid-hydrochlorid (EDC) oder Diisopropylcarbodiimid (DIC), ferner z.B. Propanphosphonsäureanhydrid (vgl. Angew. Chem. 1980, 92, 129), Diphenylphosphorylazid oder 2-Ethoxy-N-ethoxycarbonyl-1 ,2- dihydrochinolin, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Amid wie DMF oder Dimethylacetamid, einem Nitril wie
Acetonitril, in Dimethylsulfoxid oder in Gegenwart dieser Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen etwa - 0 und 40°, vorzugsweise zwischen 0 und 30°. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen. Als besonders vorteilhaft hat sich die Zugabe des Kupplungsreagenzes TBTU (O-(Benzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium- tetrafluoroborat) oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat erwiesen, da in Gegenwart einer dieser Verbindungen nur eine geringe Racemisierung auftritt und keine cytotoxischen Nebenprodukte entstehen.
Anstelle von Verbindungen der Formeln III und/oder V können auch Derivate von Verbindungen der Formeln III und/oder V, vorzugsweise eine voraktivierte Carbonsäure, oder ein Carbonsäurehalogenid, ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid oder ein Aktivester eingesetzt werden. Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben. Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z.B. durch Zusatz von HOBt (1-Hydroxybenzotriazol) oder N- Hydroxysuccinimid.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, bei Verwendung eines Carbonsäurehalogenids in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin. Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein. δ
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese
10 Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, schweflige Säure, Dithionsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie z.B. Orthophosphorsäure,
1δ Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Octansäure, Decansäure, Hexadecansäure, Octadecansäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure,
20 Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,
Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Trimethoxybenzoesäure, Adamantancarbonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Glyeolsäure, Embonsäure,
2δ Chlorphenoxyessigsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Prolin, Glyoxylsäure, Palmitinsäure, Parachlorphenoxyisobuttersäure, Cyclohexancarbonsäure, Glucose-1-phosphat, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren oder Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder
30 Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als
Arzneimittelwirkstoffe.
Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Integrininhibitoren.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate, die insbesondere auf nicht-chemischem Wege hergestellt werden. Hierbei können die Verbindungen der Formel I zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder
Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat,
Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung δ Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung
10 des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacksund/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Für die Applikation als Inhalationsspray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgas oder
1 δ Treibgasgemisch (z.B. CO2 oder Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z.B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabreicht werden.
20
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate können als Integrininhibitoren bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen 2δ und Infektionen verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze finden auch Verwendung bei pathologischen Vorgängen, die durch Angiogenese unterhalten oder 30 propagiert werden, insbesondere bei Tumoren, Restenosen, diabetischer Retinopathie oder rheumatoider Arthritis. Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analogie zu den in WO 97/26260 beschriebenen Verbindungen verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,0δ und δOO mg, insbesondere zwischen 0,δ und 100 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche δ Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 2 mg/kg
Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom
10 Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der
Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die parenterale Applikation ist bevorzugt.
δ Ferner können die Verbindungen der Formel I als Integrinliganden zur Herstellung von Säulen für die Affinitätschromatographie zur Reindarstellung von Integrinen verwendet werden. Der Ligand, d.h. eine Verbindung der Formel I, wird dabei über eine Ankerfunktion, z.B. die Carboxygruppe, an einen polymeren Träger
20 kovalent gekuppelt.
Als polymere Trägermaterialien eignen sich die an sich in der Peptidchemie bekannten polymeren festen Phasen mit vorzugsweise hydrophilen Eigenschaften, beispielsweise quervernetzte Polyzucker wie Cellulose, 2δ Sepharose oder SephadexR, Acrylamide, Polymer auf Polyethylenglykolbasis oder TentakelpolymereR.
Die Herstellung der Materialien für die Affinitätschromatographie zur Integrinreinigung erfolgt unter Bedingungen, wie sie für die Kondensation 0 von Aminosäuren üblich und an sich bekannt sind. Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen. Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in die Enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L- Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren wie ß-Camphersulfonsäure. Vorteilhaft ist auch eine Enantiomerentrennung mit Hilfe einer mit einem optisch aktiven Trennmittel (z.B. Dinitrobenzoyl-phenylglycin) gefüllten Säule; als Laufmittel eignet sich z.B. ein Gemisch Hexan/Isopropanol/Acetonitril, z.B. im Volumenverhältnis 82:1 δ:3.
Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt duch Chromatographie an Kieselgel, durch präparative HPLC und/oder durch Kristallisation. Die gereinigten Verbindungen werden gegebenenfalls gefriergetrocknet.
RT = Retentionszeit (in Minuten) bei HPLC in den folgenden Systemen: Säule: Lichrosorb RP Select B 2δ0 x 4 mm2. Als Eluenten kommen Gradienten aus Acetonitril (B) mit 0,08 % TFA (Trifluoressigsäure) und Wasser (A) mit 0,1 % TFA zum Einsatz. Der Gradient wird in Volumenprozent Acetonitril angegeben. Bevorzugter Gradient: linear, t = 0 min, A:B = 80:20, t = 15 min, A:B = 0:100 (t = Zeit).
Detektion bei 225 nm.
Die durch präparative HPLC gereinigten Verbindungen werden als Trifluoracetate isoliert. Massenspektrometrie (MS) mittels FAB (Fast Atom Bombardment): MS- FAB (M+H)+.
Beispiel 1 :
(1 ) Zu einer Lösung von 11 ,4 g 3-(4-Brom-phenyl)-3-tert- butoxycarbonylamino-propionsäure in 100 ml N,N-Dimethylformamid werden 4,168 g Diisopropylcarbodiimid (DIC) und 14,100 g der festen Phase Polystyrene A OH (Rapp, Art. Nr. HA 1 400 00) zugegeben und mit
100 mg Dimethylaminopyridin (DMAP) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt und dann abfiltriert. Das Harz wird dreimal mit je 1δ0 ml DMF, Dichlormethan und Diethylether gewaschen und getrocknet. Man erhält die harzgebundene Verbindung "AB", wobei Pol die feste Phase Polystyrene A OH bedeutet, ohne die funktioneile OH-Gruppe.
Figure imgf000028_0001
(2) Zu einer Suspension von 5 g der Verbindung "AB" in 40 g
Ethylenglycoldimethylether werden unter Inertgasatmosphäre 2δ0 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) und 1 ,7 g 4-Chlorphenylboronsäure gegeben. Es wird 12 h auf Siedetemperatur erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung werden 100 ml einer 25%igen Ammoniumacetatlösung zugegeben und das Harz abfiltriert.
Anschließend wird das Harz mit jeweils δO ml der folgenden Lösungsmittel oder Säuren gewaschen: zweimal mit Dimethoxyethan (DME), einmal mit Wasser, einmal mit 0,2 N Salzsäure, zweimal mit DME, zweimal mit Dichlormethan und zweimal mit Methanol. Man erhält harzgebundene 3- tert-Butoxycarbonylamino-3-(4'-chloro-biphenyl-4-yl)-propionsäure "BC".
Figure imgf000029_0001
(3) Zu einer Suspension von 1 g der festen Phase "BC" in 5 ml Dichlormethan werden δ ml Trifluoressigsäure zugegeben und 30 min zur Abspaltung der Aminoschutzgruppe gerührt. Das Harz wird filtriert und mit Dichlormethan gewaschen und anschließend mit 10 ml Dimethylformamid (DMF) versetzt. Zu dieser Suspension werden 0,7 g DIC, 1 ,7 g FMOC- geschütztes Glycin und 20 mg DMAP zugegeben und 4-5 h gerührt. Das Harz wird abfiltriert und mit DMF, Dichlormethan und Methanol gewaschen. Man erhält harzgebundene 3-(4'-Chloro~biphenyl-4-yl)-3-[2-(9H-fluoren-9- ylmethoxycarbonylamino)-acetylamino]-propionsäure "CD".
Figure imgf000029_0002
(4) Eine Lösung von 2,7 g 1 ,1-Thiocarbonyldiimidazol und 210 mg Imidazol in 20 ml Acetonitril wird auf 0°C gekühlt. Es werden 1 ,7 g 4- Amino-butansäureethylester Hydrochlorid und eine Lösung von 1 g Triethylamin in 10 ml Acetonitril zugegeben. Man läßt auftauen und rührt 3 h bei Raumtemperatur. Anschließend werden 2,2 g 1 ,2-Phenylendiamin zugegeben und 3 h bei δ0°C und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird vom Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 20 ml Ethanol aufgenommen. Zu dieser Lösung werden 1 ,5 g Quecksilber(ll)-oxid und 23 mg Schwefel zugegeben und ca. 24 h zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird filtriert und wie üblich aufgearbeitet.
Man erhält 4-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)-butansäureethylester; RT 7.09 min, FAB-MS (M+H)+ 248.
Zu einer Lösung von 1 ,1 g 4-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)- butansäureethylester in 30 ml Ethylenglycolmonoethylether wird 1 ml 4 N NaOH zugegeben und 6 h bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit 1 N Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 4-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)-butansäure, die ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
(δ) Zu einer Suspension des Harzes "CD" in 10 ml DMF werden 2,δ ml Piperidin zur Abspaltung der FMOC-Schutzgruppe zugegeben und 30 min. gerührt. Anschließend wird filtriert und das Harz mit DMF und Dichlormethan gewaschen und getrocknet.
Nach erneutem Aufnehmen des Harzes in δ ml DMF und Zugabe von 0,2 ml DIC, 0,6 g 4-(1 H-Benzimidazol-2-yIamino)-butansäure und 20 mg DMAP wird 1δ h gerührt, filtriert und gewaschen. Zur Abspaltung wird das Harz mit 0,δ ml 4N NaOH, 1 ml Methanol und 4 ml Dioxan versetzt. Die Abspaltlösung wird neutralisiert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3- {2-[4-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-3-(4'-chloro- biphenyl-4-yl)-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-{2-[4-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)- butyrylamino]-acetylamino}-3-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-propionsäure Trifluoracetat, RT 9.81 min, FAB-MS (M+H)+ δ3δ.
Beispiel 2:
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit
3-Chlor-4-fluorphenylboronsäure, anschließend mit FMOC-geschütztem Glycin und 4-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-{2-[4-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-3- (3'-chlor-4'-fluor-biphenyl-4-yl)-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-{2-[4-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)- butyrylamino]-acetylamino}-3-(3'-chlor-4'-fluor-biphenyl-4-yl)-propionsäure Trifluoracetat, RT 8.91 min, FAB-MS (M+H)+ 5δ2.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit
3-Fluor-phenylboronsäure, anschließend mit FMOC-geschütztem Glycin und 4-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3- {2-[4-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-3-(3'-fluor- biphenyl-4-yl)-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-{2-[4-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)- butyrylamino]-acetylamino}-3-(3'-fluor-biphenyl-4-yl)-propionsäure Trifluoracetat, RT 9.65 min, FAB-MS (M+H)+ 518.
Beispiel 3:
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "DE" [hergestellt durch Reaktion von 3- (3-Brom-phenyl)-3-tert-butoxycarbonylamino-propionsäure mit der festen Phase Polystyrene A OH (Rapp, Art. Nr. HA 1 400 00)]
Figure imgf000032_0001
mit 3-Chlor-4-fluor-phenylboronsäure, anschließend mit FMOC- geschütztem Glycin und 4-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-{2-[4-(1 H-BenzimidazoI-2-ylamino)-butyrylamino]- acetylamino}-3-(3'-chlor-4'-fluor-biphenyl-3-yl)-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-{2-[4-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)- butyrylamino]-acetylamino}-3-(3'-chlor-4'-fluor-biphenyl-3-yl)-propionsäure Trifluoracetat.
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "DE" mit
3-Fluorphenylboronsäure, anschließend mit FMOC-geschütztem Glycin und 4-(1 H-Benzimidazol-2-yIamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3- {2-[4-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-3-(3'-fluor- biphenyl-3-yl)-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-{2-[4-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)- butyrylamino]-acetylamino}-3-(3'-fluor-biphenyl-3-yl)-propionsäure Trifluoracetat.
Beispiel 4: Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit
4-Ethoxyphenylboronsäure, anschließend mit FMOC-geschütztem Glycin und 4-(1 H-lmidazol-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-(4'-
Ethoxy-biphenyl-4-yl)-3-{2-[4-(1 H-imidazol-2-ylamino)-butyrylamino]- acetylaminoj-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-(4'-Ethoxy-biphenyl-4-yl)-3-{2-[4-(1 H- imidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-propionsäure
Trifluoracetat. Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit
3-Cyano-phenylboronsäure, anschließend mit FMOC-geschütztem Glycin und 4-(4,δ-dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-(3'-Cyano-biphenyl-4-yl)-3-{2-[4-(4,δ-dihydro-1 H-imidazol-2- ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(3'-Cyano-biphenyl-4-yl)-3-{2-[4-(4,δ- dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-propionsäure
Trifluoracetat. 0
Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "AB" mit
4-Chlor-phenylboronsäure, anschließend mit FMOC-geschütztem Glycin und 4-(4,δ-Dihydro-δ-oxo-1 H-lmidazol-2-ylamino)-butansäure umgesetzt. Man erhält 3-(4'-Chloro-biphenyl-4-yl)-3-{2-[4-(δ-oxo-4,δ-dihydro-1 H- δ imidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-propionsäure.
Durch präparative HPLC erhält man 3-(4'-Chloro-biphenyl-4-yl)-3-{2-[4-(δ- oxo-4, δ-dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}- propionsäure Trifluoracetat.
0 Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und δ g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzδ säure auf pH 6,δ eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält δ mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien 0 Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
r- Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in 0 Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt δOO mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99, δ g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. 15
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff 0 enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher ,. Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher weise in Hartgelatinekapseln 0 gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Beispiel I: Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

3δPatentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000036_0001
0 worin
R1 OR oder N(R)2,
R H, A, cycloalkyl, Ar, arylalkyl oder Pol,
R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander H, A, Hai, NO2, OR, N(R)2, CN, CO-R, SO3R, SO2R, NH-C(O)A oder SR, 5
R4 einen mono- oder bicyclischen aromatischen Heterocyclus mit
1 bis 4 N-Atomen, der ein- oder zweifach durch Hai, R, OR, CN, N(R5)2 oder NO2 substituiert sein kann, wobei Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1 ,3,5-, 1 ,2,4- und 1 ,2,3-Triazin und Tetrazin ausgenommen sind, 0
Rs H oder A, R6 Hai oder NO2, A Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach durch R6 substituiert sein können und/oder deren Alkyl-Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein kann, δ
Ar unsubstituiert.es oder ein, zwei- oder dreifach substituiertes
Aryl, cycloalkyl Cycloalkyl mit 3 bis 15 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I,
Pol eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe, 0 n, m jeweils unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, o 1 , 2, 3 oder 4 und p 1 , 2, 3, 4 oder 5, bedeutet sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 a) 3-{2-[4-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-3-(4'- chloro-biphenyl-4-yl)-propionsäure, b) 3-{2-[4-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-3-(3'- chloro-4'-fluoro-biphenyl-4-yl)-propionsäure, c) 3-{2-[4-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)-butyrylamino]-acetylamino}-3-(3'- fluoro-biphenyl-4-yl)-propionsäure, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze und Solvate dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000037_0001
worin R, R1, R2, R3, o und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, jedoch R ≠ H ist und worin freie Hydroxy- oder Aminogruppen als Substituenten R2 oder R3 durch Schutzgruppen geschützt vorliegen, mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000038_0001
worin R s , D R5 , n und m die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben umsetzt und gegebenenfalls den Rest R ≠ H in den Rest R = H umwandelt und die Schutzgruppen an R2 und/oder R3 abspaltet, oder (b) eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000038_0002
worin R, R1, R2, R3, R5, n, o und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, jedoch R ≠ H ist und worin freie Hydroxy- oder Aminogruppen als Substituenten R2 oder R3 durch Schutzgruppen geschützt vorliegen, mit einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000038_0003
worin R ι4 , ι R-ι5 und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben umsetzt und gegebenenfalls den Rest R ≠ H in den Rest R = H umwandelt und die Schutzgruppen an R2 und/oder R3 abspaltet, oder (c) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Reste R, R1, R2, R3, R4 und/oder R5 in einen oder mehrere Reste R, R1, R2, R3, R4 und/oder R5 umwandelt, indem man beispielsweise δ vii) eine Hydroxygruppe alkyliert, viii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert, ix) eine Carboxygruppe verestert, x) eine Aminogruppe alkyliert, xi) ein Arylbromid oder -iodid durch eine Suzuki-Kupplung mit 10 Boronsäuren zu den entsprechenden Kupplungsprodukten umsetzt,oder xii) eine Aminogruppe acyliert, und/oder eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit 15 einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
20 5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Integrininhibitoren.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Anwendung bei der Bekämpfung 5 von Krankheiten.
7. Pharmazeutische Zubereitung gekennzeichnet duch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel l nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate. 0
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels.
δ 9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Entzündungen, Tumoren, Osteoporose, Infektionen, rheumatischer Arthritis, diabetischer
10 Retinopathie und Restenose nach Angioplastie.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate bei pathologischen Vorgängen, die durch Angiogenese unterhalten oder 15 propagiert werden.
0
δ
0
PCT/EP2001/008970 2000-08-23 2001-08-02 Biphenylderivate und ihre verwendung als integrininhibitoren WO2002016328A1 (de)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BR0113374-8A BR0113374A (pt) 2000-08-23 2001-08-02 Derivados de bifenila e seu uso como inibidores da integrina
EP01955384A EP1311489A1 (de) 2000-08-23 2001-08-02 Biphenylderivate und ihre verwendung als integrininhibitoren
KR10-2003-7002577A KR20030022418A (ko) 2000-08-23 2001-08-02 비페닐 유도체, 및 인테그린 저해제로서의 그의 용도
CA002420208A CA2420208A1 (en) 2000-08-23 2001-08-02 Biphenyl derivatives and their use as integrin inhibitors
SK296-2003A SK2962003A3 (en) 2000-08-23 2001-08-02 Biphenyl derivatives and the use thereof as integrin inhibitors
HU0301784A HUP0301784A3 (en) 2000-08-23 2001-08-02 Biphenyl derivatives, of imidazole and benzimidazole the use thereof, process for the preparation of compounds and pharmaceutical compositions containing them
AU2001277561A AU2001277561A1 (en) 2000-08-23 2001-08-02 Biphenyl derivatives and the use thereof as integrin inhibitors
US10/362,234 US20040010023A1 (en) 2000-08-23 2001-08-02 Biphenyl derivatives and the use thereof as integrin inhibitors
JP2002521429A JP2004524264A (ja) 2000-08-23 2001-08-02 ビフェニル誘導体およびインテグリン阻害剤としてのその使用
MXPA03001557A MXPA03001557A (es) 2000-08-23 2001-08-02 Derivados bifenilo.
NO20030813A NO20030813D0 (no) 2000-08-23 2003-02-21 Bifenylderivater og deres anvendelse som integrininhibitorer

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10041423.0 2000-08-23
DE10041423A DE10041423A1 (de) 2000-08-23 2000-08-23 Biphenylderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2002016328A1 true WO2002016328A1 (de) 2002-02-28

Family

ID=7653540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2001/008970 WO2002016328A1 (de) 2000-08-23 2001-08-02 Biphenylderivate und ihre verwendung als integrininhibitoren

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20040010023A1 (de)
EP (1) EP1311489A1 (de)
JP (1) JP2004524264A (de)
KR (1) KR20030022418A (de)
CN (1) CN1447799A (de)
AU (1) AU2001277561A1 (de)
BR (1) BR0113374A (de)
CA (1) CA2420208A1 (de)
CZ (1) CZ2003671A3 (de)
DE (1) DE10041423A1 (de)
HU (1) HUP0301784A3 (de)
MX (1) MXPA03001557A (de)
NO (1) NO20030813D0 (de)
PL (1) PL359668A1 (de)
SK (1) SK2962003A3 (de)
WO (1) WO2002016328A1 (de)
ZA (1) ZA200302256B (de)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002074730A1 (en) * 2001-03-16 2002-09-26 Merck Patent Gmbh INHIBITORS OF INTEGRIN αvβ¿6?
WO2002098858A1 (de) * 2001-06-02 2002-12-12 Merck Patent Gmbh Integrinantagonisten
US10759756B2 (en) 2018-04-12 2020-09-01 Morphic Therapeutic, Inc. Antagonists of human integrin α4β7
US11021480B2 (en) 2018-08-29 2021-06-01 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibiting (α-V)(β-6) integrin
US11040955B2 (en) 2017-02-28 2021-06-22 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
US11046685B2 (en) 2017-02-28 2021-06-29 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (α-v)(β-6) integrin
US11104661B1 (en) 2019-10-16 2021-08-31 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibiting human integrin (α-4) (β-7)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005229015C1 (en) * 2004-04-02 2013-01-17 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for treating and preventing disease associated with alphaVbeta5 integrin
EP2456460A4 (de) 2009-07-24 2013-02-20 Univ California Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung und prävention von mit avb5-integrin assoziierten krankheiten

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997026250A1 (en) * 1996-01-16 1997-07-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
WO1999026921A1 (en) * 1997-11-24 1999-06-03 Merck & Co., Inc. SUBSTITUTED β-ALANINE DERIVATIVES AS CELL ADHESION INHIBITORS
WO2000048996A2 (de) * 1999-02-20 2000-08-24 Merck Patent Gmbh Beta-alaninderivate

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997026250A1 (en) * 1996-01-16 1997-07-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
WO1999026921A1 (en) * 1997-11-24 1999-06-03 Merck & Co., Inc. SUBSTITUTED β-ALANINE DERIVATIVES AS CELL ADHESION INHIBITORS
WO2000048996A2 (de) * 1999-02-20 2000-08-24 Merck Patent Gmbh Beta-alaninderivate

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7632951B2 (en) 2001-03-16 2009-12-15 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Inhibitors of integrin ανβ6
WO2002074730A1 (en) * 2001-03-16 2002-09-26 Merck Patent Gmbh INHIBITORS OF INTEGRIN αvβ¿6?
WO2002098858A1 (de) * 2001-06-02 2002-12-12 Merck Patent Gmbh Integrinantagonisten
US11795167B2 (en) 2017-02-28 2023-10-24 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (α-v)(β-6) integrin
US11827621B2 (en) 2017-02-28 2023-11-28 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (α-v)(β-6) integrin
US11040955B2 (en) 2017-02-28 2021-06-22 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
US11046669B2 (en) 2017-02-28 2021-06-29 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (α-v)(β-6) integrin
US11046685B2 (en) 2017-02-28 2021-06-29 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (α-v)(β-6) integrin
US10759756B2 (en) 2018-04-12 2020-09-01 Morphic Therapeutic, Inc. Antagonists of human integrin α4β7
US11174228B2 (en) 2018-04-12 2021-11-16 Morphic Therapeutic, Inc. Antagonists of human integrin (α4)(β7)
US11739087B2 (en) 2018-08-29 2023-08-29 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibiting (α-v)(β-6) integrin
US11021480B2 (en) 2018-08-29 2021-06-01 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibiting (α-V)(β-6) integrin
US11370773B1 (en) 2019-10-16 2022-06-28 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibiting human integrin (alpha-4) (beta-7)
US11104661B1 (en) 2019-10-16 2021-08-31 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibiting human integrin (α-4) (β-7)

Also Published As

Publication number Publication date
NO20030813L (no) 2003-02-21
PL359668A1 (en) 2004-08-23
KR20030022418A (ko) 2003-03-15
HUP0301784A2 (hu) 2003-12-29
JP2004524264A (ja) 2004-08-12
SK2962003A3 (en) 2003-06-03
HUP0301784A3 (en) 2004-03-29
CA2420208A1 (en) 2003-02-21
CN1447799A (zh) 2003-10-08
MXPA03001557A (es) 2003-06-06
CZ2003671A3 (cs) 2003-06-18
EP1311489A1 (de) 2003-05-21
AU2001277561A1 (en) 2002-03-04
NO20030813D0 (no) 2003-02-21
BR0113374A (pt) 2003-07-08
US20040010023A1 (en) 2004-01-15
ZA200302256B (en) 2004-07-26
DE10041423A1 (de) 2002-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1097127B1 (de) Diacylhydrazinderivate als integrin-inhibitoren
WO1997023451A1 (de) Tyrosin-derivate als alpha-v-integrin-inhibitoren
DE10112771A1 (de) Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶
DE10006139A1 (de) Indol-3-yl-Derivate
EP1124824B1 (de) Chromenon- und chromanonderivate als integrinhemmer
EP1472224B1 (de) 3-alkanoylamino-propionsäure-derivate als inhibitoren des integrins avss6
DE60105192T2 (de) Harnstoff- und urethanderivate als integrin inhibitoren
EP1153014B1 (de) Beta-alaninderivate
EP1311489A1 (de) Biphenylderivate und ihre verwendung als integrininhibitoren
WO2001096365A1 (de) PYRIDIN-2-YL-AMINOALKYLCARBONYLGLYCYL-β-ALANIN UND DERIVATE
DE19713000A1 (de) Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
EP1194401B1 (de) Diacylhydrazinderivate
EP1480971A1 (de) Isochinolinderivate
DE10118550A1 (de) Liganden des Integrins alpha¶nu¶beta¶6¶
WO2001014337A1 (de) INHIBITOREN DES INTEGRINS αvβ¿3?
WO2002016323A1 (de) Biphenylderivate und ihre verwendung als intigrininhibitoren
EP1392654A1 (de) Integrinantagonisten
WO2003014088A1 (de) Biphenylthioamide als integrinrezeptorantagonisten

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001955384

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001277561

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2003/001557

Country of ref document: MX

Ref document number: 018144160

Country of ref document: CN

Ref document number: 2002521429

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2420208

Country of ref document: CA

Ref document number: 1020037002577

Country of ref document: KR

Ref document number: 10362234

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV2003-671

Country of ref document: CZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2962003

Country of ref document: SK

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020037002577

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 314/KOLNP/2003

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003/02256

Country of ref document: ZA

Ref document number: 200302256

Country of ref document: ZA

Ref document number: 1200300272

Country of ref document: VN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2003107563

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

Ref country code: RU

Ref document number: RU A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001955384

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV2003-671

Country of ref document: CZ

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: PV2003-671

Country of ref document: CZ

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2001955384

Country of ref document: EP