CN1447799A - 联苯衍生物及其作为整联蛋白抑制剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的通式(I)的联苯衍生物及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其中R4表示芳族杂环。本发明的化合物是整联蛋白抑制剂，可用于对抗血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、炎症、肿瘤、骨质疏松、感染和血管成形术后再狭窄或者用于通过血管生成来维持或传播的病理学过程。

Description

联苯衍生物及其作为整联蛋白抑制剂的应用
本发明涉及式I的联苯衍生物及其生理上可接受的盐和溶剂化物其中，R1是OR或N(R)2，R是H、A、环烷基、Ar、芳烷基或Pol，R2和R3在各种情况下，彼此独立地是H、A、Hal、NO2、OR、N(R)2、CN、CO-R、SO3R、SO2R、NH-C(O)A或SR，R4是具有1-4个N原子的单环或双环芳族杂环，该杂环可以被Hal、R、OR、CN、N(R5)2或NO2单取代或二取代，其中不包括吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，3，5-、1，2，4-和1，2，3-三嗪和四嗪，R5是H或A，R6是Hal或NO2，A是具有1至8个C原子的烷基，其中该烷基可以被R6单取代或多取代和/或它们的烷基碳链可以被-O-间隔，Ar是未取代的或者单取代、二取代或三取代的芳基，环烷基是具有3至15个C原子的环烷基，Hal是F、Cl、Br或I，Pol是不带有末端官能团的固相，n、m在各种情况下，彼此独立地是1、2、3、4、5或6，o是1、2、3或4，p是1、2、3、4或5。
在WO97/26250中公开了在某些情况下与这些化合物相似的化合物。
本发明的目的在于寻找新的有价值的化合物，尤其是可用于生产药物的那些化合物。
现已发现式I化合物及其盐具有很有价值的药理学特性，并具有良好的耐受性。它们尤其可用作整联蛋白抑制剂，具体地讲，它们可抑制αvβ3或αvβ5整联蛋白受体与配体之间的相互作用，例如玻连蛋白与αvβ3整联蛋白受体的结合。整联蛋白是膜结合的、杂二聚糖蛋白，它由α亚单位和较小的β亚单位组成。对于配体结合的相对亲和性和特异性取决于各种α和β亚单位的组合。本发明的化合物在整联蛋白αvβ1、αvβ3、αvβ5、αllbβ3以及αvβ6和αvβ8的情况下，优选αvβ3、αvβ5和αvβ6的情况下，表现出特别好的活性。特别是，已经找到了整联蛋白αvβ3的高效选择性抑制剂。αvβ3整联蛋白在多种细胞，例如内皮细胞、血管平滑肌组织细胞(如主动脉的)、骨质降解细胞(破骨细胞)或肿瘤细胞中表达。
本发明化合物的作用可以，例如，通过J.W.Smith等人在J.Biol.Chem.1990，265，12267-12271中描述的方法进行证实。
P.C.Brooks、R.A.Clark和D.A.Cheresh在Science1994，264，569-571中描述到，血管生成依赖于血管整联蛋白与胞外基质蛋白之间的相互作用。
P.C.Brooks、A.M.Montgomery、M.Rosenfeld、R.A.Reisfeld、T.Hu、G.Klier和D.A.Cheresh在Cell 1994，79，1157-1164中描述了使用环肽抑制这种相互作用并由此引发血管生成性血管细胞的细胞凋亡(程序化细胞死亡)的可能性。其中描述了可通过引发细胞凋亡使肿瘤缩小的αvβ3拮抗剂或抗αvβ3的抗体。
在类似于F.Mitjans等，J.Cell Science 1995，108，2825-2838的方法的细胞粘附实验中，可提供实验证明本发明的化合物也能阻止活的细胞粘附于相应的基质蛋白，因此也可以阻止肿瘤细胞粘附于基质蛋白。
式I化合物可抑制金属蛋白酶与整联蛋白的结合，由此阻止细胞利用蛋白酶的酶活性。其中的一个实例如P.C.Brooks等，Cell 1996，85，683-693中所述，使用环-RGD肽可抑制MMP-2(基质金属蛋白酶2)与玻连蛋白受体αvβ3的结合。
阻断整联蛋白受体与配体之间的相互作用、例如纤维蛋白原与纤维蛋白原受体(糖蛋白IIb/IIIa)间的相互作用的式I化合物作为拮抗剂可阻止肿瘤细胞通过转移进行扩散，因此可在通过手术切除或攻击肿瘤的手术中用作抗转移的物质。这可通过下列研究证实：
局部肿瘤的肿瘤细胞向脉管系统的扩散通过肿瘤细胞与血小板相互作用形成微聚集物(微血栓)而进行。肿瘤细胞通过保护在微聚集物中而受到掩护，因而不能被免疫系统的细胞识别。微聚集物可固定于血管壁，在此有助于肿瘤细胞进一步侵入组织。因为在活化的血小板上，配体与相应的整联蛋白受体例如αvβ3或αIIbβ3的结合介导微血栓的形成，因此相应的拮抗剂可被认为是有效的转移抑制剂。
化合物对αvβ5整联蛋白受体的作用以及由此作为抑制剂的活性可例如按照J.W.Smith等人在J.Biol.Chem.1990，265，12267-12271中描述的方法进行证实。
式I化合物可用作人和兽药的药物活性化合物，它们尤其可用于预防和/或治疗如下疾病：循环疾病、血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、中风、心绞痛、癌症病，如肿瘤发生和或肿瘤转移、溶骨性疾病，如骨质疏松、病理性血管生成性疾病，如炎症、眼科疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、近视、眼组织胞浆菌病、类风湿性关节炎、骨关节炎、新血管生成性青光眼(rubeotic glaucoma)、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、动脉粥样硬化、银屑病、血管成形术后再狭窄、多发性硬化、病毒感染、细菌感染、真菌感染、急性肾衰以及在伤口愈合中促进愈合过程。
αvβ6是一种相对稀少的整联蛋白(Busk等，1992 J.Biol.Chem.267(9)，5790)，在内皮组织的修复过程中其形成量增加，并优选与天然基质分子纤连蛋白和腱生蛋白结合(Wang等，1996，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.15(5)，664)。αvβ6的生理学和病理学作用尚未确知，但怀疑该整联蛋白在与内皮细胞有关的生理过程和病症(如炎症、伤口愈合、肿瘤)中起着重要作用。因此αvβ6在伤口的角化细胞中表达(Haapasalmi等，1996，J.Invest.Dermatol.106(1)，42)，由此可以假定除伤口愈合过程和炎症以外，皮肤中发生的其它病理学事件(如银屑病)也可能受到所述整联蛋白的激动剂或拮抗剂的影响。此外，αvβ6还在呼吸道上皮中起作用(Weinacker等，1995，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.12(5)，547)，因此该整联蛋白的相应激动剂/拮抗剂可成功地用于呼吸道疾病，例如支气管炎、哮喘、肺纤维化和呼吸道肿瘤。最后，已知αvβ6还在肠道上皮中起作用，因此相应的整联蛋白激动剂/拮抗剂可用于治疗胃肠道的炎症、肿瘤和创伤。
化合物对αvβ6整联蛋白受体的作用以及由此作为抑制剂的活性可例如通过J.W.Smith等人在J.Biol.Chem.1990，265，12267-12271中描述的方法进行证实。
式I化合物可在使用生物材料、植入物、导管或心脏起搏器的手术中作为抗微生物剂使用。它们具有抗菌作用。抗微生物活性的效力可通过P.Valentin-Weigund等人在Infection and Immunity，1988，2851-2855中描述的方法进行证实。
药物活性化合物在生物体中吸收的量度标准是其生物利用度。
如果药物活性化合物以注射液的形式静脉内给予生物体，其绝对生物利用度，即未发生变化就进入系统血液、即进入体循环的药物的比例为100％。
在口服给药治疗活性化合物时，活性化合物通常呈固体制剂的形式，因此必须首先溶出才能跨越进入屏障，例如胃肠道、口腔粘膜、鼻粘膜或皮肤、特别是角质层，或者通过身体吸收。药动学，即生物利用度数据可采用类似于J.Shaffer等人在J.Pharm.Sciences，1999，88，313-318中描述的方法得到。
治疗活性化合物吸收性的另一种量度标准是logD值，该值是分子亲脂性的量度。
式I化合物具有至少一个手性中心，因此可存在数种立体异构体形式。所有这些形式(如D-和L-形式)和它们的混合物(如DL-形式)均包括在本发明的结构式中。
权利要求1的本发明化合物还包括“前药衍生物”，即使用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的式I化合物，它们在生物体中迅速分解为本发明的活性化合物。
作为式I化合物的取代基的游离氨基或游离羟基还可具有适宜的保护基。
式I化合物的溶剂化物应理解为是指惰性溶剂分子与式I化合物的加合物，所述加合物基于它们相互的吸引力而形成。溶剂化物是，例如一水合物或二水合物或者与醇例如甲醇或乙醇的加成化合物。
本发明涉及权利要求1的式I化合物及其盐和溶剂化物，以及制备式I化合物及其盐和溶剂化物的方法，其特征在于a)将式II的化合物
Figure A0181441600101
其中R、R1、R2、R3、o和p具有权利要求1中所示的含义，但R≠H并且其中作为取代基R2或R3的游离羟基或氨基是以用保护基保护的形式存在的，与式III化合物反应
Figure A0181441600102
其中R4、R5、n和m具有权利要求1中所示的含义并且，如果适当的话，将不是H的基团R转化为H并除去R2和/或R3上的保护基，或者b)将式IV化合物
Figure A0181441600111
其中R、R1、R2、R3、R5、n、o和p具有权利要求1中所示的含义，但R≠H并且其中作为取代基R2或R3的游离羟基或氨基是以用保护基保护的形式存在的，与式V化合物反应其中R4、R5和m具有权利要求1中所示的含义并且，如果适当的话，将不是H的基团R转化为H并除去R2和/或R3上的保护基，或者c)在式I化合物中，通过例如下列方式将一个或多个基团R、R1、R2、R3、R4和/或R5转化为一个或多个基团R、R1、R2、R3、R4和/或R5，i)将羟基烷基化，ii)将酯基水解为羧基，iii)将羧基酯化，iv)将氨基烷基化，v)通过Suzuki偶联反应，使芳基溴化物或碘化物与硼酸反应，得到相应的偶联产物，或vi)将氨基酰化，和/或通过用酸或碱处理，将碱性或酸性的式I化合物转化为其盐或溶剂化物。
上式中，A是烷基，是直链或支链的，并且具有1-8个，优选1、2、3、4、5或6个C原子。A优选是甲基，还优选乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，另外还优选戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基、庚基或辛基。在另外优选的方案中，A是所提及的烷基，但它可以被Hal或NO2单取代或多取代，优选是三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或2-硝基乙基，或者其碳链可被-O-间隔，优选是-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2-CH3或-CH2-CH2-O-CH3。A特别优选是甲基或乙基。
Ar是未取代的或者被A、CF3、OH、OA、OCF3、CN、NO2或Hal单取代、二取代或三取代的芳基，其中芳基是苯基、萘基、蒽基或联苯基。Ar优选是苯基或萘基，它们是未取代的或者被A、CF3、OH、OA、OCF3、CN、NO2或Hal单取代、二取代或三取代。Ar特别优选是苯基。
芳烷基是-(CH2)x-Ar，其中Ar具有前面所示的优选含义之一，并且其中x可以是1、2或3。芳烷基优选是苄基、苯基乙基或苯基丙基；芳烷基特别优选是苄基。
具有3-15个C原子的环烷基优选是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。环烷基还可以是单环或双环的萜烃，优选是对薄荷烷、薄荷醇、蒎烷、莰烷或樟脑，其中包括各种已知的立体异构体形式；或者是金钢烷基。对于樟脑，是指L-樟脑和D-樟脑。
Hal优选是F、Cl或溴。Hal特别优选是F或Cl。
Pol是不带有末端官能团的固相，例如下面更详细解释的。术语固相和树脂在下面作为同义词使用。
在式I的联苯衍生物中，第二个苯基优选与第一个苯基在3或4位连接，特别优选连接在第一个苯环的4位。
R1是OR或N(R)2，其中R具有如下含义。R1特别优选是OH。
R是H、A、环烷基、Ar、芳烷基或Pol，其中A、环烷基、Ar和芳烷基具有前面所述的含义并且Pol具有下述含义。R特别优选是Pol或H。R更特别优选是H。
R2和R3在各种情况下，彼此独立地是H、A、Hal、NO2、OR、N(R)2、CN、CO-R、SO3R、SO2R、NH-C(O)A或SR，其中A和R具有前面所述的含义。R2特别优选是H。R3特别优选是Hal、OA或CN；R3更特别优选是Hal。
R4优选是取代的或未取代的1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，3-、4-或5-吡唑基，还优选1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-1H-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-2，3-二氮杂萘基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。所述杂环基团还可以部分或完全被氢化。因此，Het1还可以是2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-3-吡咯基，四氢-1-、-2-或4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-1H-吲哚基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，5-二氢-咪唑-4-酮-2-或-5-基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1，2，3，6-四氢-1-、-2-、-3、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-、3-或4-氮杂环庚烷基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基。
所述杂环也可以被＝O或NHA单取代或二取代。
R4特别优选是苯并咪唑-2-基、咪唑-2-基、4，5-二氢-咪唑-2-基或4，5-二氢-5-氧代-咪唑-2-基；更特别优选是苯并咪唑-2-基。
R5是H或A，其中A具有前面所示的含义。R5特别优选是H。
R6是Hal或NO2，其中Hal具有前面所示的含义。R6特别优选是Hal。
m和n在各种情况下，彼此独立地是1、2、3、4、5或6。m特别优选是1、2、3或4。m更特别优选是3。
n优选是1或2。n更特别优选是1。
o是1、2、3或4，特别优选是1。
p是1、2、3、4或5，特别优选是1或2。
因此，本发明特别涉及其中至少一个所述的基团具有上面所示的优选含义的那些式I化合物。某些优选的化合物可通过下面Ia-Ic的亚结构式表示，这些结构式对应于式I，并且其中没有详细指定的基团具有式I中所示的含义，但其中在式Ia中，R1是OR，在式Ib中，R1是OR并且R是H或A，在式Ic中，R1是OR，R是H并且R4是咪唑-2-基或苯并咪唑-2-基。
权利要求1的式I化合物及制备这些化合物的原料可通过已知的方法，例如文献(如标准著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中描述的方法进行制备，即在已知的且适于所述反应的反应条件下制备。在该情况下也可以采用已知的改进形式，在此不作详述。
如果需要，可就地形成原料，这样无需将它们从反应混合物中分离就可立即进行进一步反应，得到权利要求1的式I化合物。
在原料分子中还可存在多个相同或不同的保护的氨基和/或羟基。如果存在的保护基彼此不同，在许多情形下，可将它们选择性地除去(参见：T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，第2版，Wiley，New York 1991或P.J.Kocienski，Protecting Groups，第1版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart-NewYork，1994)。
术语“氨基保护基”是通常已知的并且涉及适于保护(或阻断)氨基，避免其发生化学反应的基团。具体地讲，该类型的代表性基团是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基将在需要的反应(或反应顺序)后除去，因此其性质和大小并不重要；但具有1-20，特别是1-8个C原子的那些基团是优选的。术语“酰基”应作与本发明方法有关的最广义的解释。它包括酰基，特别是由下列酸衍生的烷氧羰基、链烯氧羰基、芳氧羰基以及尤其是芳烷氧羰基：脂肪族、芳脂族、脂环族、芳族或杂环羧酸或磺酸。该类型酰基的实例是链烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基，如苯乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基或甲苯甲酰基；芳氧基链烷酰基，如苯氧基乙酰基；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC、2-碘乙氧羰基；链烯氧羰基，如烯丙氧羰基(Aloc)；芳烷氧羰基，如CBZ(与Z同义)、4-甲氧基苄氧羰基(MOZ)，4-硝基-苄氧羰基或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；2-(苯基磺酰基)乙氧羰基；三甲基甲硅烷基乙氧羰基(Teoc)；或者芳基磺酰基，如4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基-磺酰基(Mtr)。优选的氨基保护基是BOC、Fmoc和Aloc，另外优选CBZ、苄基和乙酰基。特别优选的保护基是BOC和Fmoc。
术语“羟基保护基”也是通常已知的并且涉及适于保护羟基，避免其发生化学反应的基团。该类型的代表性基团是上述的未取代的或取代的芳基、芳烷基、芳酰基或酰基，此外还可以是烷基、烷基-、芳基-或芳烷基-甲硅烷基或者O，O-或O，S-缩醛。由于羟基保护基将在需要的化学反应或反应顺序后除去，因此其性质和大小并不重要；具有1-20，特别是1-10个C原子的基团是优选的。羟基保护基的实例是芳烷基，如苄基、4-甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基；芳酰基，如苯甲酰基或对硝基苯甲酰基；酰基，如乙酰基或新戊酰基；对甲苯磺酰基；烷基，如甲基或叔丁基；但也可以是烯丙基；烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)或三甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙基；芳烷基甲硅烷基，如叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)；环状缩醛，如亚异丙基、亚环戊基、亚环己基、亚苄基、对甲氧基亚苄基或邻，对-二甲氧基亚苄基缩醛；非环状缩醛，如四氢吡喃基(Thp)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苄氧基甲基(BOM)或甲硫基甲基(MTM)。特别优选的羟基保护基是苄基、乙酰基、叔丁基或TBS。
在各种使用保护基的情形下，式I化合物由其官能团衍生物的释出是文献中已知的(如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Chemistry，第2版，Wiley，New York 1991或P.J.Kocienski，Protecting Groups，第1版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart-NewYork，1994)。在该情况下也可以采用已知的改进形式，在此不作详述。
基团BOC和O-叔丁基优选通过，例如使用TFA在二氯甲烷中除去，或者使用约3-5N HCl的二噁烷溶液于15-30℃下除去；Fmoc基团可在15-30℃下，使用约5-50％二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液除去。Aloc基团可在20-30℃下，在氯仿中，在贵金属催化下温和地除去。优选的催化剂是四(三苯基磷)钯(O)。
式II-V和1-3的原料化合物通常是已知的。但如果它们是新的，它们可通过已知的方法制备。
式I化合物也可以固相合成，与固相的结合发生在R1上。在固相合成的情况下，R1也可以是OPol、NHPol或NRPol，其中Pol是不带有末端官能团的固相。Pol代表高分子载体材料和固相的锚定基团的所有原子，末端功能基除外。固相的锚定基团也称为连接基团，是使待官能化的化合物连接到固相上所必需的。关于固相合成及其所用的固相和/或连接基团的概述可参见，例如Novabiochem-The Combinatorial Chemistry Catalog，99年3月，p.S1-S72。
特别适合于合成其中R1＝OR的本发明化合物的固相是具有羟基末端官能团的固相，例如Wang树脂或聚苯乙烯A OH。特别适合于合成其中R1＝N(R)2的本发明化合物的固相是具有氨基末端官能团的固相，例如Rink酰胺树脂。
式II化合物(其中R1＝OL，其中L是Pol或R并且R≠H)可例如通过下面的反应方案1制备，其中SG1是如前所述的氨基保护基。反应方案1：
按照已知方法就地活化溴苯基取代的羧酸1(例如通过与二异丙基碳二亚胺反应)，然后与醇HO-L反应，其中L具有上面所示的含义。随后在Suzuki条件下，将化合物2与(R3)-取代的苯基硼酸偶联制备联苯衍生物3。在已知条件下除去保护基SG1，释出式II化合物。
Suzuki反应可方便地在钯-介导的条件下进行，优选通过加入Pd(PPh3)4在0-150℃、优选60-120℃下，在惰性溶剂或溶剂混合物如DMF中，在碱例如碳酸钾的存在下进行。根据使用的条件，反应时间为数分钟至数天。硼酸衍生物可按照常规方法制备或者通过商业途径得到。该反应可以采用类似于Suzuki等人在J.Am.Chem.Soc.1989，111，314ff和Suzuki等人在Chem.Rev.1995，95，2457ff中所示的方法进行。
式I化合物可在标准条件下，通过式II化合物与式III化合物的类似于肽的偶联，或者通过式IV化合物与式V化合物的类似于肽的偶联得到。式III化合物可在标准条件下，通过式V化合物与氨基化合物H2N-[C(R5)2]n-COOSG2的类似于肽的偶联得到，其中SG2是例如前述的羟基保护基，该保护基在偶联后除去。式IV化合物在标准条件下，通过式II化合物与羧基化合物HOOC-[C(R5)2]n-NHSG1的类似于肽的偶联得到，其中SG1是例如前述的氨基保护基，该保护基在偶联后除去。
肽合成的常用方法记述于Houben-Weyl，参见上述引文，15/II卷，1974，1-806页。
偶联反应优选在下列条件下进行：在脱水剂，例如碳二亚胺，如二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或二异丙基碳二亚胺(DIC)，以及例如丙烷膦酸酐(参见Angew.Chem.1980，92，129)、二苯基膦酰叠氮化物或2-乙氧基-N-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉的存在下；在惰性溶剂，例如卤代烃(如二氯甲烷)、醚类(如四氢呋喃或二恶烷)、酰胺(如DMF或二甲基乙酰胺)、腈类(如乙腈)中，在二甲亚砜中或这些溶剂的存在下；在约-10至40℃，优选0至30℃的温度下进行。根据使用的条件，反应时间为数分钟至数天。现已证明，加入偶联剂TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐)或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐是特别有利的，因为在这些化合物之一的存在下，仅发生少量外消旋化并且不形成细胞毒性的副产物。
也可使用式III和/或式V化合物的衍生物代替式III和/或式V化合物，所述衍生物优选是预先活化的羧酸，或者酰卤、对称的或混合的酸酐或活泼酯。用于在典型的酰化反应中活化羧基的这类基团在文献中有描述(如，在标准著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie中，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。活化的酯很容易就地形成，例如通过加入HOBt(1-羟基苯并三唑)或N-羟基琥珀酰亚胺来形成。
该反应通常在惰性溶剂中进行，当在酸结合试剂的存在下使用酰卤时，所述的酸结合试剂优选是有机碱，例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。
加入碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属的另一种弱酸盐，优选钾盐、钠盐、钙盐或铯盐也是有益的。
式I的碱可使用酸转化为有关的酸加成盐，例如在惰性溶剂如乙醇中，将等量的碱和酸反应然后蒸发。对于该反应，适宜的酸具体是可得到生理可接受的盐的那些。因此，可使用无机酸，例如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氢卤酸(如氢氯酸或氢溴酸)、磷酸(如正磷酸)、氨基磺酸，另外可使用有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷甲酸、对甲苯磺酸、乙醇酸、扑酸、氯苯氧基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕榈酸、对氯苯氧基异丁酸、环己烷甲酸、葡萄糖1-磷酸、萘一磺酸和萘二磺酸或者月桂基硫酸。与生理不可接受的酸的盐，如苦味酸盐，可用于分离和/或纯化式I化合物。另一方面，式I化合物可使用碱(如氢氧化钠或氢氧化钾或它们的碳酸盐)转化为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或者转化为相应的铵盐。
本发明还涉及作为药物活性化合物的权利要求1的式I化合物及其生理可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及作为整联蛋白抑制剂的权利要求1的式I化合物及其生理可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及用于控制疾病的权利要求1的式I化合物及其生理可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其生理可接受的盐或溶剂化物的药物制剂，所述药物制剂是以非化学方式制备的。可将式I化合物和至少一种固体、液体和/或半液体的载体或赋形剂一起，并且，如果适合的话，和一种或多种其它活性化合物联合制成适合的剂型。
这些制剂可作为人药或兽药使用。可使用的载体是有机的或无机的物质，它们适于肠道(例如口服)或胃肠外给药或者局部应用并且不与本发明的新化合物反应，它们是例如水、植物油、苄醇、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和凡士林。具体地讲，片剂、丸剂、包衣片、胶囊、粉剂、颗粒剂、糖浆、果汁剂或滴剂可用于口服给药；栓剂可用于直肠给药；溶液、优选油性或水性溶液，以及混悬液、乳液或植入剂用于胃肠外给药；软膏剂、霜剂或粉剂用于局部给药。也可将本发明的新化合物冻干，所得的冻干物可用于，例如制备注射剂。所述制剂可进行灭菌和/或可包含赋形剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或一种或多种其它活性化合物，如一种或多种维生素。
对于吸入给药，可使用包含溶于或悬浮在抛射剂或抛射剂混合物(如CO2或含氯氟烃)中的活性化合物的喷雾剂。方便地，在此所用的活性化合物是微粉化形式的，其中可存在一种或多种另外的生理可耐受的溶剂，如乙醇。可借助常规的吸入器施用吸入溶液。
在控制疾病、特别是血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症和感染中，式I化合物及其生理可接受的盐或溶剂化物可用作整联蛋白抑制剂。
权利要求1的式I化合物和/或其生理可接受的盐还可用于通过血管生成来维持或传播的病理过程，特别是肿瘤、再狭窄、糖尿病性视网膜病或类风湿性关节炎。
本发明的物质通常以类似于WO97/26250中所述的化合物的方式进行给药，其每单位剂量优选为约0.05至500mg，特别是0.5至100mg。每日剂量优选为约0.01至2mg/kg体重。但对于每位患者的具体剂量取决于各种因素，例如所使用的特定化合物的效力、年龄、体重、总的健康状况、性别、饮食、给药的时间和途径，以及排泄速率、联合用药和所治疗的特定疾病的严重程度。优选胃肠外给药。
式I化合物还可用作整联蛋白配体，用于生产制备纯净形式的整联蛋白用的亲和色谱柱。在此，配体(即式I化合物)通过锚官能团例如羧基共价连接在高分子载体上。
适合的高分子载体材料是优选具有亲水性的高分子固相，它们在肽化学领域是已知的，例如交联的多糖，如纤维素、琼脂糖或交联葡聚糖(Sephadex)、丙烯酰胺、基于聚乙二醇的聚合物或Tentakel聚合物。
用于整联蛋白纯化的亲和色谱材料的制备在例如常规的和已知用于氨基酸缩合的条件下进行。
式I化合物包含一个或多个手性中心，因此可以以外消旋或光学活性的形式存在。得到的外消旋体可通过已知的方法物理或化学地分离为对映体。优选通过将外消旋混合物与光学活性的拆分试剂反应形成非对映体。适宜的拆分试剂是，例如光学活性的酸，如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性的樟脑磺酸，如β-樟脑磺酸。借助填充了光学活性的拆分试剂(如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱分离对映体也是优选的；适宜的洗脱剂是，例如己烷/异丙醇/乙腈混合物，其体积比为，例如82∶15∶3。
当然，也可通过上述方法，使用已具有光学活性的原料化合物得到光学活性的式I化合物。
本文中，所有的温度均以℃表示。在下列实施例中，“常规后处理”是指，如果需要，加入水，将该混合物调至pH2-10，如果需要(取决于最终产物的组成)，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离出有机相，经硫酸钠干燥并蒸发，并且残余物经硅胶色谱、制备性HPLC和/或结晶纯化。任选将纯化的化合物冷冻干燥。
RT＝下列系统中HPLC的保留时间(分钟)。
柱：Lichrosorb RP Select B 250×4mm2。
使用的洗脱液为含0.08％TFA(三氟乙酸)的乙腈(B)和含0.1％TFA的水(A)的梯度洗脱液。梯度以乙腈的体积百分数表示。
优选的梯度：线性，t＝0分钟，A∶B＝80∶20，t＝15分钟，A∶B＝0∶100(t＝时间)。
在225nm下检测。
通过制备性HPLC纯化的化合物以三氟乙酸盐的形式分离得到。
质谱(MS)通过FAB(快速原子轰击)方法测定：MS-FAB(M+H)+。
实施例1
(1)向11.4g 3-(4-溴苯基)-3-叔丁氧羰基氨基-丙酸在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入4.168g二异丙基碳二亚胺(DIC)和14.100固相聚苯乙烯A OH(Rapp，项目号HA140000)，并用100mg二甲基氨基吡啶(DMAP)进行处理。将该反应混合物在室温搅拌12小时，然后过滤。树脂用DMF、二氯甲烷和乙醚各150ml洗涤三次并干燥。得到与树脂结合的化合物“AB”，Pol是不带官能团OH基的固相聚苯乙烯A OH。
Figure A0181441600221
(2)惰性气氛下，向5g化合物“AB”在40g乙二醇二甲醚中的悬浮液中加入250mg四(三苯基膦)钯(O)和1.7g 4-氯苯基硼酸。将该混合物在沸点温度下加热12小时。待反应混合物冷却后，加入100ml 25％乙酸铵溶液并滤出树脂。然后将该树脂用下列的溶剂或酸洗涤，每次50ml：用二甲氧基乙烷(DME)洗涤两次，用水洗涤一次，用0.2N盐酸洗涤一次，用DME洗涤两次，用二氯甲烷洗涤两次并用甲醇洗涤两次。得到与树脂结合的3-叔丁氧羰基氨基-3-(4′-氯联苯-4-基)-丙酸“BC”。
Figure A0181441600231
(3)向1g固相“BC”在5ml二氯甲烷中的悬浮液中加入5ml三氟乙酸并将该混合物搅拌30分钟，以除去氨基保护基。将树脂过滤，用二氯甲烷洗涤然后用10ml二甲基甲酰胺(DMF)处理。向该悬浮液中加入0.7gDIC、1.7g FMOC-保护的甘氨酸和20mg DMAP并将其搅拌4-5小时。滤出树脂并用DMF、二氯甲烷和甲醇洗涤。得到与树脂结合的3-(4′-氯联苯-4-基)-3-[2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-乙酰基氨基]-丙酸“CD”。
(4)将2.7g 1，1-硫代羰基二咪唑和210mg咪唑在20ml乙腈中的溶液冷却到0℃。加入1.7g 4-氨基丁酸乙酯盐酸盐和1g三乙胺在10ml乙腈中的溶液。使该混合物解冻并在室温搅拌3小时。然后加入2.2g 1，2-苯二胺并将该混合物在50℃下搅拌3小时，然后在室温搅拌12小时。然后蒸除溶剂，将残余物加到20ml乙醇中。向该溶液中加入1.5g氧化汞(II)和23mg硫并将其加热回流约24小时。过滤该溶液并以常规方式进行后处理。
得到4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酸乙酯；RT7.09分钟。FAB-MS(M+H)+248。
向1.1g 4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酸乙酯在30ml乙二醇单甲醚中的溶液中加入1ml 4N NaOH，并将该混合物在60℃搅拌6小时。蒸除溶剂，残余物用1N盐酸调至pH4。然后将反应混合物真空蒸发至干。得到4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酸，该产物无需纯化就可进一步反应。
(5)向树脂“CD”在10ml DMF中的悬浮液中加入2.5ml哌啶以除去保护基，将该混合物搅拌30分钟。然后过滤，树脂用DMF和二氯甲烷洗涤并干燥。
将树脂再次加到5ml DMF中后，加入0.2ml DIC、0.6g 4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酸和20mg DMAP，将其搅拌15小时，过滤并洗涤。为进行裂解，用0.5ml 4N NaOH、1ml甲醇和4ml二噁烷处理树脂。将裂解溶液中和并以常规方式进行后处理。得到3-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(4′-氯联苯-4-基)-丙酸。
通过制备性HPLC得到3-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(4′-氯联苯-4-基)-丙酸三氟乙酸盐，RT9.81分钟。FAB-MS(M+H)+535。
实施例2：
类似于实施例1，将树脂“AB”与3-氯-4-氟苯基硼酸反应，然后与FMOC-保护的甘氨酸和4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)丁酸反应。得到3-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(3′-氯-4′-氟联苯-4-基)-丙酸。
通过制备性HPLC，得到3-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(3′-氯-4′-氟联苯-4-基)-丙酸三氟乙酸盐，RT8.91分钟。FAB-MS(M+H)+552。
类似于实施例1，将树脂“AB”与3-氟苯基硼酸反应，然后与FMOC-保护的甘氨酸和4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酸反应。得到3-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(3′-氟联苯-4-基)-丙酸。
通过制备性HPLC得到3-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(3′-氟联苯-4-基)-丙酸三氟乙酸盐，RT9.65分钟。FAB-MS(M+H)+518。
实施例3：
类似于实施例1，将树脂“DE”[通过将3-(3-溴苯基)-3-叔丁氧羰基氨基丙酸与固相聚苯乙烯A OH(Rapp，项目号HA 140000)反应制得]
Figure A0181441600251
与3-氯-4-氟苯基硼酸反应，然后与FMOC-保护的甘氨酸和4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酸反应。得到3-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(3′-氯-4′-氟联苯-3-基)-丙酸。
通过制备性HPLC得到3-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(3′-氯-4′-氟联苯-3-基)-丙酸三氟乙酸盐。
类似于实施例1，将树脂“DE”与3-氟苯基硼酸反应，然后与FMOC-保护的甘氨酸和4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酸反应。得到3-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(3′-氟联苯-3-基)-丙酸。
通过制备性HPLC得到3-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(3′-氟联苯-3-基)-丙酸三氟乙酸酯。实施例4：
类似于实施例1，将树脂“AB”与4-乙氧基苯基硼酸反应，然后与FMOC-保护的甘氨酸和4-(1H-咪唑-2-基氨基)-丁酸反应。得到3-(4′-乙氧基联苯-4-基)-3-{2-[4-(1H-咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}丙酸。
通过制备性HPLC得到3-(4′-乙氧羰基联苯-4-基)-3-{2-[4-(1H-咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐。
类似于实施例1，将树脂“AB”与3-氰基-苯基硼酸反应，然后与FMOC-保护的甘氨酸和4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-丁酸反应。得到3-(3′-氰基-联苯-4-基)-3-{2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸。
通过制备性HPLC得到3-(3′-氰基-联苯-4-基)-3-{2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐。
类似于实施例1，将树脂“AB”与4-氯苯基硼酸反应，然后与FMOC-保护的甘氨酸和4-(4，5-二氢-5-氧代-1H-咪唑-2-基氨基)-丁酸反应。得到3-(4′-氯-联苯-4-基)-3-{2-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸。
通过制备性HPLC得到3-(4′-氯-联苯-4-基)-3-{2-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐。
下列实施例涉及药物制剂：
实施例A：小瓶注射剂
用2N盐酸将100g式I的活性化合物和5g磷酸氢二钠在3L双蒸水中的溶液调至pH6.5，经无菌过滤分装到注射小瓶中。每瓶注射剂包含5mg活性化合物。
实施例B：栓剂
将20g式I的活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g椰子油的混合物熔融，倾入模具中并使其冷却。每枚栓剂包含20mg活性化合物。实施例C：溶液
由1g式I的活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸水中制备溶液。将该溶液调至pH6.8后，加至1L并通过辐射灭菌。该溶液可用作滴眼液。
实施例D：软膏剂
将500mg式I的活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
将1kg式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石与0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，每片含10mg活性化合物。
实施例F：包衣片
类似于实施例E压制片剂，然后以常规方式使用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂的包衣剂包衣。
实施例G：胶囊
将2kg式I的活性化合物以常规方式填充到硬明胶胶囊中，这样每粒胶囊含20mg活性化合物。
实施例H：安瓿
将1kg式I的活性化合物在60L双蒸水中的溶液进行灭菌过滤，分装到安瓿中，在无菌条件下冻干并无菌密封。每个安瓿含10mg活性化合物。
实施例I：吸入喷雾剂
将14g式I的活性化合物溶于10L等渗的NaCl溶液中并将该溶液填充到市售的带有泵装置的喷雾容器中。该溶液可喷雾到口腔或鼻腔中。每次喷雾(约0.1ml)相当于约0.14mg的剂量。

Claims (10)

1.式I化合物及其生理上可接受的盐和溶剂化物其中，R1是OR或N(R)2，R是H、A、环烷基、Ar、芳烷基或Pol，R2和R3在各种情况下，彼此独立地是H、A、Hal、NO2、OR、N(R)2、CN、CO-R、SO3R、SO2R、NH-C(O)A或SR，R4是具有1-4个N原子的单环或双环芳族杂环，该杂环可以被Hal、R、OR、CN、N(R5)2或NO2单取代或二取代，其中不包括吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，3，5-、1，2，4-和1，2，3-三嗪和四嗪，R5是H或A，R6是Hal或NO2，A是具有1至8个C原子的烷基，其中该烷基可以被R6单取代或多取代和/或它们的烷基碳链可以被-O-间隔，Ar是未取代的或者单取代、二取代或三取代的芳基，环烷基是具有3至15个C原子的环烷基，Hal是F、Cl、Br或I，Pol是不带有末端官能团的固相，n、m在各种情况下，彼此独立地是1、2、3、4、5或6，o是1、2、3或4，p是1、2、3、4或5。
2.权利要求1的化合物，所述化合物是a)3-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(4′-氯联苯-4-基)-丙酸，b)3-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(3′-氯-4′-氟联苯-4-基)-丙酸，c)3-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(3′-氟联苯-4-基)-丙酸，及它们的生理可接受的盐和溶剂化物。
3.权利要求1的式I化合物及其盐和溶剂化物的制备方法，其特征在于a)将式II的化合物
Figure A0181441600031
其中R、R1、R2、R3、o和p具有权利要求1中所示的含义，但R≠H并且其中作为取代基R2或R3的游离羟基或氨基是以用保护基保护的形式存在的，与式III化合物反应
Figure A0181441600032
其中R4、R5、n和m具有权利要求1中所示的含义并且，如果适当的话，将不是H的基团R转化为H并除去R2和/或R3上的保护基，或者b)将式IV化合物其中R、R1、R2、R3、R5、n、o和p具有权利要求1中所示的含义，但R≠H并且其中作为取代基R2或R3的游离羟基或氨基是以用保护基保护的形式存在的，与式V化合物反应其中R4、R5和m具有权利要求1中所示的含义并且，如果适当的话，将不是H的基团R转化为H并除去R2和/或R3上的保护基，或者c)在式I化合物中，通过例如下列方式将一个或多个基团R、R1、R2、R3、R4和/或R5转化为一个或多个基团R、R1、R2、R3、R4和/或R5，i)将羟基烷基化，ii)将酯基水解为羧基，iii)将羧基酯化，iv)将氨基烷基化，v)通过Suzuki偶联反应，使芳基溴化物或碘化物与硼酸反应，得到相应的偶联产物，或vi)将氨基酰化，和/或通过用酸或碱处理，将碱性或酸性的式I化合物转化为其盐或溶剂化物。
4.作为药物活性化合物的权利要求1的式I化合物及其生理可接受的盐或溶剂化物。
5.作为整联蛋白抑制剂的权利要求1的式I化合物及其生理可接受的盐或溶剂化物。
6.用于控制疾病的权利要求1的式I化合物及其生理可接受的盐或溶剂化物。
7.药物制剂，其特征在于包含至少一种权利要求1所述的式I化合物和/或其生理可接受的盐或溶剂化物。
8.权利要求1所述的式I化合物和/或其生理可接受的盐或溶剂化物用于制备药物的应用。
9.权利要求1所述的式I化合物和/或其生理可接受的盐或溶剂化物在制备用于控制疾病的药物中的应用，所述疾病是血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、炎症、肿瘤、骨质疏松、感染、类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病和血管成形术后再狭窄。
10.权利要求1所述的式I化合物和/或其生理可接受的盐或溶剂化物在通过血管生成来维持或传播的病理学过程中的应用。
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