JP2001503060A

JP2001503060A - インテグリン拮抗薬

Info

Publication number: JP2001503060A
Application number: JP10520638A
Authority: JP
Inventors: デユーガン，マーク・イー; ハートマン・ジヨージ・デイー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1997-10-27
Publication date: 2001-03-06
Also published as: WO1998018460A1; CA2268940A1; ES2194223T3; EP0946165B1; AU5239998A; ATE236626T1; DE69720771T2; EP0946165A4; DE69720771D1; AU722360B2; EP0946165A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ある種の新規化合物および該化合物の誘導体、それらの合成、ならびにそれらのビトロネクチン受容体拮抗薬としての使用に関するものである。本発明のビトロネクチン受容体拮抗薬化合物は、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症および腫瘍成長の阻害に有用なαｖβ３拮抗薬、αｖβ５拮抗薬または二重αｖβ３／αｖβ５拮抗薬である。

Description

【発明の詳細な説明】インテグリン拮抗薬関連出願への相互参照本発明は、１９９６年１０月３０日出願の米国暫定出願６０／０２９２２３号に関連するものであり、該出願の内容は引用によって本明細書に含まれるものとする。発明の属する技術分野本発明は、新規な化合物およびそれの誘導体、それらの合成ならびにそれらのビトロネクチン受容体リガンドとしての使用を提供するものである。詳細には本発明の化合物は、骨吸収、骨粗鬆症の治療および予防ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症および腫痙成長の阻害に有用なαｖβ３拮抗薬、αｖβ５拮抗薬または二重αｖβ３／αｖβ５阻害薬である。発明の背景本発明は、破骨細胞として知られるある種の細胞の作用が介在する骨吸収を阻害する化合物に関する。破骨細胞は、脊椎動物における石化組織、主として炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを吸収する、直径４００μｍ以下の多核細胞である。その細胞は骨の表面を移動する活発な運動性細胞である。その細胞は、骨に結合し、必要な酸およびプロテアーゼを分泌し、それによって骨からの石化組織の実際の吸収を起こすことができる。より具体的には、破骨細胞は、少なくとも２つの生理的状態で存在していると考えられる。分泌状態では、破骨細胞は平坦であり、密着領域（密封領域）を介して骨基質に付着し、非常に極性となり、境界を波打たせ、リソソーム酵素およびプロトンを分泌して、骨を吸収する。骨の表面への破骨細胞の付着は、骨吸収における重要な初期段階である。移動状態すなわち運動状態では、破骨細胞は骨基質を横切って移動し、再度骨に付着するまで吸収には関与しない。インテグリンは、膜貫通性でヘテロダイマーの糖蛋白であり、細胞外基質と相互作用して、破骨細胞の付着、活性化および移動に関与する。破骨細胞（ラット、ニワトリ、マウスおよびヒト）で最も豊富なインテグリンは、ビトロネクチン受容体すなわちαＶβ３であり、ＲＧＤ配列を有する基質蛋白と骨の中で相互作用すると考えられる。αｖβ３に対する抗体は、in vitro で骨吸収を遮断し、そのインテグリンが吸収プロセスにおいて重要な役割を果たしていることを示している。αｖβ３リガンドを用いて、哺乳動物においてin v ivoで破骨細胞介在骨吸収を効果的に阻害できることを示唆する証拠か多く得られるようになっている。現在一般的に関心を持たれている主要な骨疾患としては、骨粗鬆症、悪性の高カルシウム血症、骨代謝によるオステオペニア、歯周病、副甲状腺機能宜進症、慢性関節リウマチにおける関節周囲びらん、ページェット病、固定化誘発オステオペニアおよび糖コルチコイド投与である。これらの状態はいずれも、年平均約１４％の速度で一生を通じて続く骨吸収（破壊）と骨形成の間の不均衡によって生じる骨損失を特徴とするものである。しかしながら、骨代謝の速度は部位によって異なり、例えば椎骨の柱骨および顎における歯槽骨の方が、長骨の皮質より高い。骨損失の可能性は代謝に直接関係し、閉経直後の椎骨で年５％を超える量になると考えられ、その状態によって、骨折のリスクが高くなる。現在米国では、骨粗鬆症による椎骨の検出可能な骨折がある患者は２０００万人に及ぶ。さらに、骨粗鬆症が原因とされる臀部骨折は年間て２５万例である。この臨床状態では、最初の２年間で死亡率が１２％であり、患者の３０％が骨折後に家庭での介護を必要とする。上記の全ての状態を患う患者には、骨吸収を阻害する薬剤を投与するのが有効であると考えられる。さらに、αｖβ３リガンドは、再狭窄（心臓弁に対する矯正手術後の狭窄再発）、アテローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症、黄斑変性および血管形成（新たな血管の形成）の治療および／または阻害に有用であることが認められている。さらに、腫瘍の成長が十分な血液供給に依存していて、腫瘍中への新たな血管の成長に依存していることから、血管形成阻害によって、動物モデルで腫瘍の退行を起こすことが可能であると予想されている（Harrison's Principles of Interna l Medicine ，12th ed.，1991参照）。従って、血管形成を阻害するαｖβ３拮抗薬は、腫瘍成長を阻害する癌治療において有用である(例えば、Brooks et al.，Ｃell，79:1157-1164(1994)参照)。さらに、本発明の化合物は、インテグリン受容体αｖβ５の拮抗薬として作用することで、新血管新生を阻害することもできる。αｖβ５に対するモノクローナル抗体は、ウサギ角膜およびヒヨコ漿尿膜モデルにおいてＶＥＧＦ誘発血管形成を阻害することが明らかになっている（M.C.Friedlander et al.，Science 270:1500-1502，1995）。従って、αｖβ５に拮抗する化合物は、黄斑変性、糖尿病性網膜症およひ腫瘍成長を治療および予防する上で有用である。さらに、本発明のある種の化合物は、αｖβ３受容体とαｖβ５受容体の両方に拮抗する。「二重αｖβ３／αＶβ５拮抗薬」と称されるこれら化合物は、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症および腫瘍成長の阻害に有用である。そこで本発明の目的は、αｖβ３受容体、αｖβ５受容体あるいはαＶβ３受容体およびαｖβ５受容体の両方に結合する化合物を確認することにある。本発明の別の目的は、αｖβ３受容体の拮抗薬として作用する化合物を確認することにある。本発明のさらに別の目的は、動物、好ましくは哺乳動物、特にはヒトにおける破骨細胞介在の骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化、炎症、糖尿病性網膜症、黄斑変性および血管形成を阻害する有用な薬剤である αｖβ３拮抗薬化合物を確認することにある。本発明のさらに別の目的は、動物における腫瘍退行の発生および／または腫瘍成長の阻害を行うαｖβ３拮抗薬を確認することにある。本発明のさらに別の目的は、骨粗鬆症の予防または治療に有用なαｖβ３拮抗薬を確認することにある。本発明のさらに別の目的は、癌治療に有用なαｖβ３拮抗薬を確認することにある。本発明の化合物であるαｖβ３リガンドが、哺乳動物における骨吸収を阻害する上で有用であることが明らかになった。そこで、本発明の化合物は、骨粗鬆症の発生の防止または発生率低下において有用である。さらに、本発明のαｖβ３リガンドは、哺乳動物における再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、アテローム性動脈硬化および／または血管形成の治療および／または阻害にも有用である。発明の概要本発明は、下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩を提供するものである。式中、ＸはＮ，ＯもしくはＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の単環式の芳香族もしくは非芳香族環（該５員もしくは６員の環系は未置換であるかＲ¹およびＲ²によって置換されている）、あるいは９員〜１０員の多環式環系（該環のうちの１以上が芳香族系であり、該多環系はＮ，Ｏもしくはｓから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有し、該多環系は末置換であるかＲ¹およびＲ²によって置換されている）から選択され；Ｙはから選択され；Ｚは不在であるか、あるいは０〜６個の二重結合を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜６個のヘテロ原子を有する４〜１１員の芳香族もしくは非芳香族系の単環式もしくは多環式環系であり；該環系は未置換であるかまたは炭素原子もしくは窒素原子でＲ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷から独立に選択される１以上の基で置換されており：好ましくはＺは６員の単環式芳香族環系であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシまたはヒドロキシＣ_1-6アルキルから選択され；Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵はそれぞれ独立に、水素、アリール、ハロゲン、アリール−（ＣＨ₂）_p−、水酸基、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、アミノカルボニル。Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、アミノＣ_1-6アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、未置換であるかまたはハロゲン、水酸基、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_1-5 アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、オキソ、アミノ、Ｃ_1-3アルキルアミノ、アミノＣ_1-3アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはヒドロキシカルボニルＣ_1-5アルキルから選択される１以上の基で置換されたＣ_1-8アルキル、ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｈ₂Ｃ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_3-7シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、アリール−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルコキシ、アリールＣ_1-6アルコキシ、アリールＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、アリールアミノ、アリールアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルアミノ、アリールＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、アリールカルボニルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ_1-6アルキルスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、アリールオキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、アリールＣ_1-8アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルキル、アリールスルホニルＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルスルホニル、アリールＣ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルカルボニル、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルチオカルボニルアミノ、アリールＣ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルアミノカルホニルＣ_1-6アルキル、アリールアミノカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルまたはアリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルＣ_1-6アルキルから選択され、これらにおいて、いずれのアルキル基も、未置換であるかまたはＲ¹¹およびＲ¹²によって置換されていても良く；ただし、Ｒ⁶およびＲ⁷が結合している炭素原子自体は１個以下のヘテロ原子に結合しており；あるいはＲ⁶とＲ⁷またはＲ¹⁴とＲ¹⁵とが結合してオキソを形成しており、その場合はＲ⁶およびＲ⁷が結合している炭素原子自体は複数のヘテロ原子に結合していても良く；Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ独立に、水素、アリール、ハロゲン、アリール−（ＣＨ₂)_p−、水酸基、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、アミノカルボニル。Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、アミノＣ_1-6アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、未置換であるかまたはハロゲン、水酸基、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_1-5 アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、オキソ、アミノ、Ｃ_1-3アルキルアミノ、アミノＣ_1-3アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはヒドロキシカルボニルＣ_1-5アルキルから選択される１以上の基で置換されたＣ_1-8アルキル、ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｈ₂Ｃ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_3-7シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、アリール−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルコキシ、アリールＣ_1-6アルコキシ、アリールＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、アリールアミノ、アリールアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルアミノ、アリールＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、アリールカルボニルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ_1-6アルキルスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、アリールオキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、アリールＣ_1-8アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルキル、アリールスルホニルＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルスルホニル、アリールＣ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルカルボニル、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルチオカルボニルアミノ、アリールＣ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールアミノカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニル、アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_7-20多環Ｃ_0-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_7-20多環Ｃ_0-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_7-20多環Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_7-20多環Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6 アルキルまたはＣ_7-20多環Ｃ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-6アルキルから選択され、これらにおいて、いずれのアルキル基も、未置換であるかまたはＲ¹¹およびＲ¹²によって置換されていても良く；いずれの多環部分も未置換であるかまたはＲ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰およびＲ²¹によって置換されていても良く；ただし、Ｒ⁸およびＲ⁹が結合している炭素原子自体は１個以下のヘテロ原子に結合しており；あるいはＲ⁸とＲ⁹とが結合してオキソを形成しており、その場合はＲ⁸およびＲ⁹が結合している炭素原子自体は複数のヘテロ原子に結合していても良く；Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-8アルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アリールＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキル、アリールＣ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルメチレンまたはＣ_1-8ジアルキルアミノカルボニルメチレンから選択され；ｍ、ｎおよびｒはそれぞれ独立に０〜３の整数であり；ｐは１〜４の整数であり；ｑは０〜２の整数である。本発明の１実施態様においては、Ｘが９〜１０員の多環式環系であり；該環の１以上がＮ，ＯもしくはＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有し；該多環系は未置換であるかＲ¹およびＲ²によって置換されており；他の変数は全て上記で定義した通りである化合物、ならびに該化合物の医薬的に許容される塩がある。本発明のあるの群においては、下記式の化合物であって、Ｘは、下記のものから選択され；Ｚは不在であるか、下記のものから選択され；Ｒ⁶は、水素、アリール、 −（ＣＨ₂）_p−アリール、未置換であるかまたはハロゲン、水酸基、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、オキソ、アミノ、Ｃ_1-3アルキルアミノ、アミノＣ_1- ₃ アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはヒドロキシカルボニルＣ_1-5アルキルから選択される１以上の基で置換されたＣ_1-8アルキル、ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｈ₂Ｃ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_3-7シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、アリール−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_r−またはＣ_1-6アルキルアリール−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_r− から選択され、他の変数はいずれも上記で定義した通りである化合物、ならびに該化合物の医薬的に許容される塩である。本発明のある小群においては、下記式の化合物であって、Ｙはから選択され；Ｚは不在であるか、または下記のものから選択され；Ｒ⁶は、水素、 −（ＣＨ₂）_pインドリル、ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ₂）ｒ−、Ｃ_1-6アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｈ₂Ｃ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_3-7シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、アリール−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_r−またはＣ_1-6アルキルアリール−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_r− から選択され；Ｒ¹⁰は水素もしくはＣ_1-8アルキルから選択され、他の変数は全て上記で定義した通りである化合物、ならびに該化合物の医薬的に許容される塩である。本発明の具体例としては、３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−３−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピルカルバモイル］アセチルアミノ｝プロピオン酸エチル；３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−３−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピルカルバモイル］アセチルアミノ｝プロピオン酸；３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン・エチルエステル；３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン；４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン・エチルエステル；４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン；４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β −アラニン・エチルエステル；または４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニンから選択される化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩がある。好ましくは、当該化合物は、３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−３−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピルカルバモイル］アセチルアミノ｝プロピオン酸；３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン；４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン；または４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニンならびに上記化合物の医薬的に許容される塩から選択される。本発明の例を挙げると、上記の化合物のいずれかと医薬的に許容される担体を含む医薬組成物がある。本発明の１例としては、上記の化合物のいずれかと医薬的に許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成物がある。本発明の例としては、上記の化合物のいずれかと医薬的に許容される担体とを組み合わせる段階を有してなる医薬組成物の製造方法がある。さらに別の本発明の例としては、処置を必要とする哺乳動物でのビトロネクチン受容体の拮抗作用が介在する状態の治療および／または予防方法において、治療上有効な量の上記のいずれかの化合物を該哺乳動物に投与する段階を有してなることを特徴とする方法がある。好ましくはその状態は、骨吸収、骨粗鬆症、再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症、癌および腫瘍成長から選択される。より好ましくはその状態は、骨粗鬆症および癌から選択される。最も好ましくはその状態は、骨粗鬆症である。本発明のより具体的な例としては、処置を必要とする哺乳動物でビトロネクチン拮抗効果誘発方法において、治療上有効量の前記のいずれかの化合物または前記のいずれかの医薬組成物を該哺乳動物に投与する段階を有してなることを特徴とする方法である。好ましくは、ビトロネクチン拮抗効果は、αＶβ３拮抗効果であり、より具体的にはαｖβ３拮抗効果は、骨吸収阻害、再狭窄阻害、アテローム性動脈硬化阻害、血管形成阻害、糖尿病性網膜症阻害、黄斑変性阻害、炎症阻害または腫瘍成長阻害から選択される。より好ましくは、αｖβ３拮抗効果は、骨吸収阻害である。別形態として、ビトロネクチン拮抗効果は、αｖβ５拮抗効果または二重αｖβ３／αｖβ５拮抗効果である。αｖβ５拮抗効果の例としては、再狭窄、アテローム性動脈硬化、血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症または腫瘍成長の阻害である。二重αｖ β３／αＶβ５拮抗効果の例としては、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化、血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症または腫瘍成長の阻害である。本発明の別の例としては、処置を必要とする哺乳動物での骨吸収の阻害方法ならびに骨粗鬆症の治療および／または予防方法において、治療上有効な量の前記のいずれかの化合物または前記のいずれかの医薬組成物を該哺乳動物に投与する段階を有することを特徴とする方法である。さらに別の本発明の例としては、さらに治療上有効な量の第２の骨吸収阻害薬を有してなる上記のいずれかの化合物もしくは組成物があり、好ましくは、第２の骨吸収阻害薬はアレンドロネート（alendronate）である。さらに特定の本発明の例としては、上記の骨粗鬆症の治療および／または予防方法および／または骨吸収の阻害方法のいずれかであって、当該化合物を第２の骨吸収阻害薬と併用して投与する方法であり、好ましくは該第２の骨吸収阻害薬はアレンドロネートである。本発明のさらに別の例としては、処置を必要とする哺乳動物での悪性高カルシウム血症、骨代謝によるオステオペニア、歯周病、副甲状腺機能宜進症、慢性関節リウマチにおける関節周囲びらん、ページェット病、固定化誘発オステオペニアおよび糖コルチコイド投与の治療方法において、治療上有効な量の前記のいずれかの化合物またはいずれかの医薬組成物を該哺乳動物に投与する段階を有することを特徴とする方法がある。さらに特定の本発明の例としては、処置を必要とする哺乳動物での骨粗鬆症の治療および／または予防のための医薬品の製造における前記化合物のいずれかの使用がある。本発明のさらに別の例としては、骨吸収、腫瘍成長、癌、再狭窄、アテローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症および／または血管形成の治療および／または予防のための医薬品の製造における上記のいずれかの化合物の使用がある。本発明のさらに別の例としては、処置を必要とする哺乳動物での骨粗鬆症の治療および／または予防に有用な医薬品であって、該医薬品の有効成分が前記のいずれかの化合物である医薬品がある。より具体的な本発明の例としては、処置を必要とする哺乳動物での骨吸収、腫瘍成長、癌、再狭窄、アテローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症および／または血管形成の治療および／または予防に有用な医薬品であって、該医薬品の有効成分が前記のいずれかの化合物である医薬品がある。本発明のさらに別の例としては、処置を必要とする哺乳動物での腫瘍成長の治療方法であって、該哺乳動物に、治療上有効な量の前記のいずれかの化合物とタキソールおよびドキソルビシンなどの細胞毒性もしくは増殖抑制性であることが知られている１以上の薬剤を投与する段階を有してなる方法がある。発明の詳細な説明本発明の代表的な化合物は、ヒトαｖβ３受容体に対してサブミクロ的親和性を示すαｖβ３拮抗薬である。従って、本発明の化合物は、骨吸収増加が原因であるかまたはそれが介在する骨状態を患う哺乳動物であって、そのような治療を必要とする哺乳動物の治療に有用である。医薬的に許容できる塩を含む薬理的に有用な量の当該化合物を哺乳動物に投与して、哺乳動物の破骨細胞の活性を阻害する。本発明の化合物は、例えば骨粗鬆症の予防または治療のような処置が必要なα ｖβ３受容体に拮抗する上で有効な用量で投与する。医薬品で使用する場合、本発明の化合物の塩は、無毒性の「医薬的に許容される塩」であると称される。しかしながら、本発明による化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の製造においては、他の塩が有用な場合もある。「医薬的に許容される塩」という用語に含まれる塩とは、当該遊離塩基を好適な有機もしくは無機酸と反応させることで得られる本発明の化合物の無毒性塩を指す。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸鉛、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート(E disylate)、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（Glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオチン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレート（Napsylate）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート（Embonate））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（Teoclate）、トシル酸塩、トリエチオジド（Triethiodide）および吉草酸塩などがある。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な医薬的に許容される塩には、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびに４級アンモニウム塩などの好適な有機配位子と形成される塩などがあり得る。本発明の化合物は、キラル中心を有する場合があり、ラセミ体、ラセミ混合物として、さらには個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして得られる場合があり、それらの異性体は全て本発明に含まれる。従って、化合物がキラルである場合、実質的に他方のエナンチオマーを含まない別個のエナンチオマーは本発明の範囲に含まれ、さらには、２個のエナンチオマーの全ての混合物も本発明に含まれる。さらには、本発明の化合物の多形体および水和物も本発明の範囲に含まれる。本発明の範囲には、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。そのようなプロドラッグは、in vivoで必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の官能基誘導体である。従って、本発明の治療方法においては、「投与」という用語は、具体的に開示した化合物または具体的に開示されていないが患者に投与した後にin vivoで指定の化合物に変換する化合物による、記載の各種状態の治療を含むものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造についての従来の方法については、例えばバンガードの編著に記載されている（"Design of Prodr ugs"，ed．H.Bundgaard，Elsevier，1985）。これら化合物の代謝物には、本発明の化合物を生体環境に導入した時に生成する活性化学種が含まれる。「治療上有効な量」という用語は、研究者または臨床医が求めている組織、系、動物もしくはヒトの生物学的もしくは医学的応答を誘発する薬剤または医薬品の量を意味するものとする。本明細書で使用している「骨吸収」という用語は、破骨細胞が骨を劣化させるプロセスを指す。「アルキル」という用語は、総炭素数１〜１０またはその範囲内にいずれかの数の直鎖もしくは分岐アルカンを意味するものとする（すなわち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）。「アルケニル」という用語は、総炭素数２〜１０またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐アルケンを意味するものとする。「アルキニル」という用語は、総炭素数２〜１０またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐アルキンを意味するものとする。「シクロアルキル」という用語は、総炭素数３〜８またはその範囲内のいずれかの数の環状アルカンを意味するものとする（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。本明細書で使用している「アルコキシ」という用語は、指定された炭素数（例：Ｃ_1-5アルコキシ）またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐のアルコキシドを指す（すなわち、メトキシ、エトキシなど）。本明細書で使用している「アリール」という用語は、５員およひ６員の完全に不飽和または部分的に不飽和の環を有する単環式または多環式の系であって、該系が１以上の完全に不飽和の環を有してなるものを指し、その場合、環はＮ、ＯもしくはＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有し、未置換であるかまたは水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ₁ _-8 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソまたはＣ_1-5アルキルカルボニルオキシから独立に選択される１以上の基で置換されている。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、チエニル、フリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ（１，３）ジオキソラン、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではなく、それらは未置換であるかまたは水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8 アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソまたはＣ_1-5アルキルカルボニルオキシから独立に選択される１以上の基で置換されている。好ましくはアリール基は、未置換であるか、１〜４個の上記の置換基によってモノ、ジ、トリもしくはテトラ置換されている。より好ましくはアリール基は、未置換であるか、１〜３個の上記の置換基によってモノ、ジもしくはトリ置換されている。最も好ましくはアリール基は、未置換であるか、１〜２個の上記の置換基によってモノもしくはジ置換されている。「アルキル」もしくは「アリール」という用語またはそれらの接頭語のいずれかが置換基の名称にある場合は必ず（例：アリールＣ_0-8アルキル）、それは「アルキル」および「アリール」についての上記の制限を含むものと解釈するものとする。指定された炭素数（例：Ｃ_1-10）は、独立に、アルキル部分もしくは環状アルキル部分における炭素原子数またはアルキルがその接頭語としてある相対的に大きい方の置換基のアルキル部分を指すものとする。「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキルが上記で定義した通りであるアルキル部分を有し、アリールが上記で定義した通りであるアリール部分を有するものである。ｍがそれぞれ１〜１０もしくは２〜１０であるＣ_0-mもしくはＣ₁ _-m という名称は、アリールアルキル単位またはアルキルアリール単位のアルキル要素を指す。アリールアルキルの例としては、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチルおよびチエニルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。アルキルアリールの例としては、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジンおよびブチルピリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。置換基が定義Ｃ₀を含む場合（例：アリールＣ_0-8アルキル）、Ｃ₀によって修飾された基は置換基に存在しない。同様に、変数ｍ、ｎ、ｑまたはｒのいずれかがゼロの場合、その変数によって修飾された基は存在しない。例えばｒがゼロの場合、基「−（ＣＨ₂）_rＣ≡ＣＨ」は「−Ｃ≡ＣＨ」である。「ハロゲン」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むものとする。「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、＝Ｏを意味するものとする。「置換」という用語は、指定の置換基による置換程度が複数含まれると考えるものとする。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、置換化合物は独立に、１以上の開示もしくは特許請求置換基部分によって、単独でもしくは複数で置換されていても良い。本開示を通じて使用される標準的な命名法では、指定の側鎖の末端部分を最初に記載し、次に隣接する官能基を記載し、そして結合点に向かう。例えば、Ｃ_1- ₅ アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル置換基は、下記式のものに等しい。本発明はさらに、本発明の化合物と骨粗鬆症の予防もしくは治療に有用な１以上の薬剤との組み合わせに関するものでもある。例えば、本発明の化合物をビスホスホネート系骨吸収阻害剤などの骨粗鬆症治療で使用される有効量の他薬剤との組み合わせで効果的に投与することができる。好ましくはその骨吸収阻害剤は、現在ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標）として販売されているビスホスホネートアレンドロネートである。好ましい組み合わせとしては、本発明のαｖβ３拮抗薬とＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標）の同時もしくは交互の投与である。本発明の方法によれば、その組み合わせの個々の成分は、治療の途中の異なった時点で別個に投与することができるか、あるいは分割もしくは単一の併用製剤で同時に投与することができる。従って本発明が、そのような同時投与法もしくは交互投与法を全て含むものであることは明らかであり、「投与」という用語はそれに従って解釈されるべきものである。αｖβ３関連の状態の治療に有用な他薬剤と本発明の化合物との組み合わせの範囲には、原則的に、骨粗鬆症治療に有用な医薬組成物との組み合わせが含まれることは明らかであろう。本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、指定の成分を指定の量で含有する製品、ならびに直接もしくは間接に、指定量の指定成分の組み合わせから得られる製品を含むものである。本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放製剤または持続性製剤を含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳剤などの経口製剤で投与することができる。同様に本発明の化合物は、静脈投与（ボーラスまたは注入）、腹腔内投与、局所投与（例：点眼剤）、皮下投与、筋肉投与もしくは経皮投与（例：膏薬）用の製剤、で投与することもでき、それらはいずれも、製薬分野の当業者には公知の製剤を用いるものである。有効であるが無毒性の量の所望の化合物をαｖβ３阻害薬として用いることができる。本発明の化合物を使用する投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療対象状態の重度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；ならびに使用する特定の化合物もしくはその塩などの各種要素に従って選択される。通常の技術を有する医帥、獣医もしくは臨床医であれば、その状態の予防、処置もしくは進行停止に必要な薬剤の有効量を容易に決定・処方することができる。上記で示した効果を得るのに使用される本発明の経口用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与の場合、組成物は好ましくは、治療対象患者への用量の対症的調節のために、有効成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ｍｇ含む錠剤の形で提供する。医薬品は代表的には約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含む。静脈投与では、最も好ましい用量は、定速注入時で約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利には、本発明の化合物は、１日１回投与で投与することができるか、あるいは総１日用量を１日２回、３回もしくは４回の分割用量で投与することができる。さらに、本発明の好ましい化合物は、好適な経鼻媒体の局所使用を介しての経鼻的形態でまたは当業者には公知の経皮膏薬の形態のものを用いる経皮経路を介して投与することができる。経皮投与系の形で投与するには、当然のことながら投与は、投与法を通じて間歇的ではなく、連続的なものとなる。本発明の方法においては、本明細書で詳細に説明した化合物を有効成分とすることができ、それは代表的には、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどに関して適切に選択され、従来の医薬実務に適合する好適な医薬用希釈剤、賦形剤もしくは担体（本明細書ではこれらを総称して「担体」材料と称する）と混合して投与する。例えば、錠剤もしくはカプセルでの経口投与の場合、活性薬剤成分は、乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトールなどの経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。液体製剤での経口投与の場合、経口薬剤成分は、エタノール、グリセリン、水などの経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性な担体と組み合わせることができる。さらに、所望もしくは必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も、混合物に組み入れることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−乳糖などの天然糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および人工のガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどがある。これらの製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、小単層小胞、大単層小胞および多層小胞などのリポソーム投与系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンもしくはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から形成することができる。本発明の化合物はさらに、化合物分子が結合した個々の担体としてのモノクローナル抗体を用いて投与することもできる。本発明の化合物は、目標指向性（ta rgetable）薬剤担体などの可溶性ポリマーと組み合わせることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド− フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポリリジンなどがあり得る。さらに、本発明の化合物は、例えばポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリル酸類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などの薬剤の徐放を行う上で有用な生体分解性ポリマー類と組み合わせることができる。以下の図式および実施例において、各種試薬の記号および略称は以下の意味を有する。ＡｃＯＨ：酢酸ＢＨ₃・ＤＭＳ：ボラン・ジメチルスルフィドＢＯＣ（Ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニルＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートＣＢＺ（Ｃｂｚ）：カルボベンジルオキシまたはベンジルオキシカルボニルＣＤＩ：カルボニルジイミダゾールＣＨ₂Ｃｌ₂：塩化メチレンＣＨＣｌ₃：クロロホルムＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレートＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレートＤＩＢＡＨまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウムＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミンＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジンＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタンＤＭＦ：ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシドＤＰＦＮ：硝酸３，５−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミジンＤＰＰＡ：アジ化ジフェニルホスホリルＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＥｔ：エチルＥｔＯＡｃ：酢酸エチルＥｔＯＨ：エタノールＨＯＡｃ：酢酸ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミドＭｅＯＨ：メタノールＮＥｔ₃：トリエチルアミンＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリンＰＣＡ・ＨＣｌ：ピラゾールカルボキサミジン塩酸塩Ｐｄ／Ｃ：パラジウム−活性炭触媒Ｐｈ：フェニルｐＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸ＴＥＡ：トリエチルアミンＴＦＡ：トリフルオロ酢酸ＴＨＦ：テトラヒドロフランＴＬＣ：薄層クロマトグラフィーＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンＴＭＳ：トリメチルシリル本発明の新規化合物は、適切な材料を用いて、以下の図式および実施例の手順に従って製造したが、以下の具体的な実施例によっても例示してある。本発明の最も好ましい化合物は、以下の実施例に具体的に記載されたもの全てである。しかしながら、これら化合物は本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解釈すべきではなく、それら化合物またはそれらの部分のあらゆる組み合わせ自体が一つの属を形成し得るものである。さらに以下の実施例は、本発明の化合物の製造についての詳細を示したものである。当業者であれば、以下の製造手順の条件および工程についての公知の変法を用いてこれら化合物を製造できることは容易に理解できよう。別段の断りがない限り、温度はいずれも摂氏である。以下の図式および実施例は、本発明の代表的化合物の製造手順を説明するものである。さらに、１９９５年１２月７日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９５／３２７１０号および１９９５年６月２９日公開のＷＯ９５／１７３９７号を、本明細書に記載の開示内容とともに利用することで、当業者であれば、本明細書で特許請求される本発明の別の化合物を容易に製造できる。より具体的には、本発明の化合物のＮ末端の製造方法は、ＷＯ９５／３２７１０号に記載されている。さらに、本発明の化合物のＣ末端として利用可能なβ −アラニン類の合成について説明した総説については、コールの報告およびジュアリスティらの報告を参照する（Cole，D.C.，Recent Stereoselective Synthet ic Approaches to β-Amino Acids，Tetrahedron，1994，50，9517-9582；Juari sti，E．et al.，Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids，Aldrichemi ca Acta，1994，27，3）。特に、３−メチルβ−アラニンの合成についてはドゥガンらの報告に（Duggan,M.F．et al.，J.Med.Chem.，1995，38，3332-3341）、３−エチニルβ−アラニンについてはザブロッキらの報告に（Zablocki,J.A．et al.，J.Med.Chem.，1995，38，2378-2394）、３−ピリド−３−イルβ−アラニンについてはリコらの報告に（Rico,J.G．et al.，J.Org.Chem.，1993，58，794 8-7951）、２−アミノβ−アラニンおよび２−トシルアミノβ−アラニンについてはシュエイらの報告に（Xue,C-Betal.，Biorg.Med.Chem.Letts.，1996，6，33 9-344）記載されている。図式１図式１（続き）図式１（続き）２−（エチレンジオキシ）−ペンタン酸エチル（１−２）１−１（４０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ；Aldrich）、エチレングリコール（１７．２ｇ、２７５ｍｍｏｌ）、ｐＴＳＡ（１０ｍｇ）およびベンゼン（４００ｍＬ）の溶液を、ディーンスタークトラップを取り付けたフラスコで２０時間還流させた。冷却した反応混合物を濃縮して、１−２を黄色油状物として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．３２（ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ４．１３（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）２−エチレンジオキシーペンタン酸（１−３）１−２（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、１ＮＮａＯＨ（２４．７ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）およびエタノール（４９ｍＬ）の溶液を室温で６時間攪拌し、濃縮した。残留物をＨ₂ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＫＨＳＯ₄で酸性とした。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、１−３を無色油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ３．９４（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）２−エチレンジオキシ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンタン（１−４）１−３（１．６６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（２．１ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）およびベンゼン（４８ｍＬ）の溶液を２時間加熱還流してから、ベンジルアルコール（１．５ｍＬ、１４．３ｍＬ）を加えた。２０時間後、冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、１０％ＫＨＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１−４を無色油状物として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．４１（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ７．３６（ｍ、５Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．８９（ｂｓ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）２−オキソ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンタン（１−５）１−４（１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ｐＴＳＡ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびアセトン（２５ｍＬ）の溶液を５時間還流させた。冷却した反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃（１０ｍＬ）で処理し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮して、１−５を黄色油状物として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．３１（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ７．３２（ｍ、５Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｂｓ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロパン（１−７）１−５（０．６ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、１−６（０．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ；製造については、Het.，1993，36，2513参照）およびＬ−プロリン（０．８７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（１３ｍＬ）中混合物を２０時間加熱還流した。溶媒の留去後、残留物について、溶離液を０から５％イソプロパノール／ＥｔＯＡｃとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、１−７を黄色油状物として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．２０（酢酸エチル） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ₃）：δ９．０８（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．３０（ｍ、８Ｈ）、５．０８（ｍ、３Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピルアミン（１−８）１−７（０．４０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／炭素（０．０８ｇ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中混合物を、水素風船下で２０時間攪拌した。セライト層濾過および濾液溶媒の留去によって１−８を無色油状物として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．４７（シリカ、１０：１：１エタノール／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂ Ｏ） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ７．１２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．５０（ｍ、６Ｈ）、１．７０〜１．９０（ｍ、４Ｈ）２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピルカルバモイル］酢酸エチル（１−９）１−８（０．０６８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、エチルマロン酸（０．０５２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（０．２４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．１６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．８ｍＬ）中混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。溶媒の留去後、残留物について溶離液を１５％エタノール／ＥｔＯＡｃとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、１−９を無色ガラス状物として得た。ＴＬＣＲｆ＝０．２６（シリカ、１５％エタノール／ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ７．１２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピルカルバモイル］酢酸（１−１０）１−９（０．０７２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）溶液に、１ＮＮａＯＨ（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌後、反応混合物を１ＮＨＣｌ（０．６ｍＬ）で中和し、濃縮して、１−１０とＮａＣｌを得た。ＴＬＣＲ_f＝０．２５（シリカ、３：１［２０：１：１エタノール：ＮＨ₄ＯＨ：Ｈ₂Ｏ／ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ７．５３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．７９（ｍ、４Ｈ）、１．９２（ｍ、４Ｈ）３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−３−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−アセチルアミノ｝プロピオン酸エチル（１−１２）１−１０（０．０７２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−１１（０．０６４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．１３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で脱水した。溶媒の留去後、残留物について溶離液を１：３［２０：１：１エタノール：ＮＨ₄ＯＨ：Ｈ₂Ｏ／ＥｔＯＡｃとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、１−１２を無色ガラス状物として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．６４（シリカ、１：３［２０：１：１エタノール：ＮＨ₄ＯＨ：Ｈ₂Ｏ／ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ₃）：δ８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．５１（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｂｓ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５〜２．５（ｍ、１２Ｈ）、１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−３−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−アセチルアミノ｝プロピオン酸・ビス（トリフルオロ酢酸塩）（１− １３）１−１２（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に、１ＮＮａＯＨ（０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌後、反応混合物を１ＮＨＣｌで中和し、溶媒を留去した。分取ＨＰＬＣ（６０分間かけての９５：５から５０：５０Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって、１−１３を無色油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）：δ８．８５（ｍ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、４Ｈ）図式２図式２（続き）Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−イル酢酸（２−２）２−１（１５ｇ、８７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１２５ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（２５ｍＬ）およびＰｔＯ₂（１．５ｇ）の混合物を、水素雰囲気（５５ｐｓｉ）下にパール装置で４時間振盪した。反応混合物をセライト層濾過し、濾液を濃縮した。残留物をアセトニトリル（５００ｍＬ）に懸濁させ、固体が溶解して混合物が塩基性となるまで１ＮＮａＯＨを加えた。Ｂｏｃ₂Ｏ（２０．８ｇ、９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜攪拌した。アセトニトリルを留去し、水相を１０％ＫＨＳＯ₄で酸性とした。ＥｔＯＡｃによる抽出とそれに続く有機相のブライン洗浄、脱水（ＭｇＳＯ₄）および濃縮によって、２−２を透明油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４〜１．２（ｍ、７Ｈ）Ｎ−Ｂｏｃ−３−（プロパン−２−オン）ピペリジン（２−３）２−２（１３．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）およびエーテル（５００ｍＬ）の０℃溶液に、ＭｅＬｉ（８７ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ；１．４Ｍ／エーテル）を滴下した。滴下終了後、冷却浴を外し、反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物を氷／水混合物に投入し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２−３を無色油状物として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．５９（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ３．８０（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６３〜１．００（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）Ｎ−Ｂｏｃ−３−（［１，８］−ナフチリジン−２−イルメチル）ピペリジン（２−４）２−３（７４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、２−３ａ（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびエタノール（４ｍＬ）の混合物を２０時間還流した。冷却した反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−４を黄色固体として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．２４（シリカ、ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ９．１０（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．０５〜２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）Ｎ−Ｂｏｃ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン− ２−イルメチル）ピペリジン（２−５）２−４（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０８ｍｇ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で２０時間攪拌した。反応混合物をセライト層濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、８０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって２−５を無色油状物として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．２１（シリカ、ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ７．０３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｂｓ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．００（ｍ、７Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）ピペリジン・２ＨＣｌ（２−６）２−５（０．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の溶液に、０℃で１５分間ＨＣｌガスを吹き込んだ。さらに１５分後、溶液にアルゴンを１５分間吹き込んでから濃縮した。残留物をエーテルと２回共沸させて、２−６を黄色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ７．６０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．００〜２．６０（ｍ、６Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．００〜１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）ピペリジニルマロン酸エチル（２− ７）２−６（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、マロン酸水素エチル（８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．５３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物をＥＤＣ（１３８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。２０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって、不純な２−７を油状物として得て、それを直接次の段階に使用した。ＴＬＣＲ_f＝０．６２（シリカ、２０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン・エチルエステル（２−８）２−７（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１ＮＮａＯＨ（０．６ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）の溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌ（０．６ｍＬ）で処理し、濃縮して、半固体を得た。残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、１ −１１（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２６５μＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）により、その順で処理した。７２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって、２−８を黄色様油状物として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．１３（シリカ、２０％メタノール／ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ９．２９（ｂｔ、１Ｈ）、８．６０（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（２Ｈ）、３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．２０〜２．４０（ｍ、８Ｈ）、２．００〜１．２０（ｍ、７Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン（２−９）２−８（２０ｍｇ、４０μｍｏｌ）、１ＮＮａＯＨ（６０μＬ）およびエタノール（２ｍＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌ（６０μＬ）で処理し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２５：１０：１：１から１２：１０：１：１ＥｔＯＡｃ／エタノール／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）によって、２−９を白色固体として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．３１（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／［１０：１：１エタノール／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ］） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）：δ８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．４０（ｍ、８Ｈ）、３．００〜２．４０（ｍ、８Ｈ）、２．００〜１．２０（ｍ、６Ｈ）図式３図式３（続き）Ｎ−Ｂｏｃ−４−（プロパン−２−オン）ピペリジン（３−２）３−１（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）およびエーテル（４００ｍＬ）の０℃溶液に、ＭｅＬｉ（６６ｍＬ、９２ｍｍｏｌ；１．４Ｍ／エーテル）を滴下した。滴下終了後、冷却浴を外し、反応混合物を終夜攪拌した。次に、反応混合物を氷／水混合物に投入し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、３−２を油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ４．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｂｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．１０（ｍ、２Ｈ）Ｎ−Ｂｏｃ−４−（［１，８］−ナフチリジン−２−イルメチル）ピペリジン（３−３）３−２（２．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、１−６（１．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびエタノール（７０ｍＬ）の混合物を２０時間還流した。冷却した反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−３を黄色固体として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．２８（シリカ、ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ９．１０（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）Ｎ−Ｂｏｃ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン− ２−イルメチル）ピペリジン（３−４）３−３（２．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２１０ｍｇ）およびエタノール（３２ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で２０時間攪拌した。反応混合物をセライト層濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、７０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ）によって３− ４を無色油状物として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．１５（シリカ、ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ７．０３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｂｓ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、３Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０〜１．００（ｍ、８Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）ピペリジン・２ＨＣｌ（３−５）３−４（１．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２４ｍＬ）の０℃溶液を、４ＭＨＣｌ／ジオキサン（６．０ｍＬ）で処理してから、冷却浴を外した。５時間後、反応混合物を濃縮して、３−５を黄色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ７．６０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｂｔ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．００〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）ピペリジニルマロン酸エチル（３−６）３−５（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、マロン酸水素エチル（７６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物をＥＤＣ（９７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。２０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１５％メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって、不純な３−６を油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ７．０５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｂｓ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．００〜１．００（ｍ、７Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン・エチルエステル（３−７）３−６（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１ＮＮａＯＨ（０．２ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌ（０．２ｍＬ）で処理し、濃縮して、半固体を得た。残留物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、１−１１（２４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（８７μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）により、その順で処理した。２０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、７０：２５：５ＣＨＣｌ₃／メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって、３−７を黄色様油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ８．９７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）０．５Ｈ）、８．６０（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン（３−８）３−７（８．８ｍｇ、１８μｍｏｌ）、１ＮＮａＯＨ（４４μＬ）、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌ（６６μＬ）で処理し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１５：１０：１：１から１２：１０：１：１ＥｔＯＡｃ／エタノール／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）によって、３−８を白色固体として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．１５（シリカ、１５：１０：１：１ＥｔＯＡｃ／エタノール／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．００（ｍ、５Ｈ）、３．００〜２．４０（ｍ、７Ｈ）、２．００〜１．００（ｍ、７Ｈ）図式４図式４（続き）Ｎ−Ｂｏｃ−４−アセチルピペリジン（４−２）４−１（５．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ₃（５．３ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の０℃溶液に、Ｂｏｃ₂Ｏを加えてから、冷却浴を外した。２０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、５％ＫＨＳＯ₄およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、４−２を無色油状物として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．３１（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ４．０８（ｂｓ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）Ｎ−Ｂｏｃ−４−（［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ピペリジン（４−３）４−２（４．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、１−６（２．１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびエタノール（８８ｍＬ）の混合物を４０時間還流した。冷却した反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３％イソプロパノール／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−３を黄色固体として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．２９（シリカ、ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ９．１０（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）Ｎ −Ｂｏｃ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２ −イル）ピペリジン（４−４）４−３（２．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５２ｇ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で２０時間攪拌した。反応混合物をセライト層濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、７０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ）によって４ −４を無色油状物として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．１５（シリカ、１０％イソプロパノール／ＥｔＯＡｃ）¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ７．１３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピペリジン・２ＨＣｌ（４−５）４−４（１．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）の溶液に０℃でＨＣｌガスを３分間吹き込んだ。溶液をさらに１時間攪拌してから濃縮して、４−５を黄色泡状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ７．６３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、２）、１．９６（ｍ、４Ｈ）４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピペリジニルマロン酸エチル（４−６）４−５（１５０ｍg、０．５２ｍｍｏｌ）、マロン酸水素エチル（７６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物をＥＤＣ（９７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。２０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）によって、４− ６を油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｂｓ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．１０〜１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．２８（ｍ、３Ｈ）４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イルーβ−アラニン・エチルエステル（４−７）４−６（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１ＮＮａＯＨ（０．３２ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌ（０．３２ｍＬ）で処理し、濃縮して、半固体を得た。残留物をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かし、１−１１（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１３８μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）により、その順で処理した。２０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、７０：１５：５ＣＨＣｌ₃／メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって、４−７を黄色様油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ９．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、０．５Ｈ）、４．４５（ｍ、０．５Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９Ｏ（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．００〜２．５０（ｍ、６Ｈ）、２．０５〜１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン（４−８）４−７（２０ｍｇ、４２μｍｏｌ）、１ＮＮａＯＨ（１０４μＬ）、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌ（１１０μＬ）で処理し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１５：１５：１：１ＥｔＯＡｃ／エタノール／Ｈ₂ Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）によって、４−８を白色固体として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．１５（シリカ、１５：１０：１：１ＥｔＯＡｃ／エタノール／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．００（ｍ、５Ｈ）、３．００〜２．４０（ｍ、６Ｈ）、２．００〜１．００（ｍ、６Ｈ）図式１〜８に示した化学反応を利用して、下記の化合物５、６、７および８が製造される。図式５図式６図式６（続き）図式６（続き）図式７図式８図式９図式９（続き）図式９（続き）Ｎ−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−Ｌ−アスパラギン（９−２）酸９−１（４．３９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．４９ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（３０ｍＬ）の０℃溶液を撹拌しながら、それに塩化ピプシル（１０．３４ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、ＮａＯＨ（１．４９、３７．２ｍｍｏｌ）をＨ₂Ｏ１５ｍＬに溶かしたものを加えてから、冷却浴を外した。２．０時間後、反応混合物を濃縮した。残留物をＨ₂Ｏ（３００ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を冷却して０℃とし、濃ＨＣｌで酸性とした。固体を回収し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄して、９−２を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）：δ７．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ−β）−アラニン（９−３）ＮａＯＨ（７．１４ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）およびＨ₂Ｏ（４０ｍＬ）の攪拌溶液を０℃とし、それにＢｒ₂（１．３０ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。約５分後、酸９−２（９．９ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２．００ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）およびＨ₂ Ｏ（３５ｍＬ）を合わせ、冷却して０℃とし、それを上記反応液に一気に加えた。０℃で２０分間攪拌後、反応液を加熱して９０℃とし、３０分間経過させ、再度冷却して０℃とした。濃ＨＣｌを滴下することでｐＨを約７に調節した。固体を回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧乾燥して、酸９−３を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）：δ８．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ，１３Ｈｚ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニンエチル塩酸塩（９−４）酸９−３（４．０ｇ）10．８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃で１０分間ＨＣｌガスを急速に吹き込んだ。冷却浴を外し、反応液を加熱して６０℃とした。１８時間後、反応液を濃縮して、エステル９−４を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ７．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．２５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］安息香酸エチル（９−５）エステル９−５ａ（７００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）（製造については、１９９５年１２月７日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９５／３２７１０号の図式２９参照）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）およびＥｔＯＨの混合物を１気圧Ｈ₂ 下に攪拌した。２０時間後、反応液をセライト層濾過し、濃縮して、エステル９ −５を褐色油状物として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．２３（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．３７（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］安息香酸塩酸塩（９−６）エステル９−５（６２５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の６ＮＨＣｌ（１２ｍＬ）懸濁液を加熱して６０℃とした。約２０時間後、反応液を濃縮して、酸９−６を黄褐色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０９（ｍ、４Ｈ）４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）− （４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニンエチル（９−７）酸９−６（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、アミン９−４（６８６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３５８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６３２μＬ、５．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＰ（１０ｍＬ）の溶液を、約２０時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃから５％イソプロパノール／ＥｔＯＡｃ）によって、アミド９−７を白色固体として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．４（シリカ、１０％イソプロパノール／ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（３ＯＯＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ７．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ，１４Ｈｚ）、３．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ，１３Ｈｚ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）− （４−ヨードフェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（９−８）エステル９−７（２００ｍｇ、０．３２１３ｍｍｏｌ）および６ＮＨＣｌ（３０ｍＬ）の溶液を加熱して６０℃とした。約２０時間後、反応混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０：２０：１：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）によって、酸９−８を白色固体として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．４５（シリカ、２０：２０：１：１ＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｂｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．８５（ｂｓ、２Ｈ）、３．８９（ｂｓ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）− （４−トリメチルスタニルフェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（９−９）ヨウ化物９−８（７０ｍｇ、０．１１７８ｍｇ）、（ＣＨ₃Ｓｎ）₂（４９μＬ、０．２３５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（５ｍｇ）およびジオキサン（７ｍＬ）の溶液を加熱して９０℃とした。２時間後、反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Delta-Pak C₁₈１５μＭ１００Å、４０×１００ｍｍ；９５：５から５：９５Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ）精製を行って、トリフルオロ酢酸塩を得た。その塩をＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）に懸濁させ、ＮＨ₄ＯＨ（５滴）で処理し、凍結乾燥して、アミド９−９を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．５６（ｄ、２ＨＮＪ＝８Ｈｚ）、７．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９５〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｂｓ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）− ４−¹²⁵ヨードフェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（９−１０）５ｍＣｉのＮａ¹²⁵Ｉ（Amersham，IMS30）の輸送用瓶にヨウ素玉（Pierce）を入れ、室温で５分間撹拌した。９−９０．１ｍｇの１０％Ｈ₂ＳＯ₄／ＭｅＯＨ（０．０５ｍＬ）溶液を調製し、直ちにＮａ¹²⁵Ｉ／ヨウ素玉瓶に加えた。室温で３分間攪拌後、ＮＨ₄ＯＨ約０．０４〜０．０５ｍＬを加えて、反応混合物をｐＨ６〜７とした。全反応混合物をＨＰＬＣに注入して精製した［Vydacペプチド−蛋白C-18カラム、４．６×２５０ｍｍ、３０分間かけての１０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）：Ｈ₂Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）：Ｈ₂Ｏ（０．１％ＴＦＡ）への直線勾配、１ｍＬ／分］。この条件下での９−１０の保持時間は１７分である。大半の放射能を含む分画を集め、凍結乾燥し、エタノールで希釈して、約１ｍＣｉの９−１０を得た。それについて９−８の標品とともにＨＰＬＣ分析を行った。装置：分析および分取ＨＰＬＣは、レオダイン（Rheodyne）７１２５インジェクタを搭載した０．１ｍＬヘッドを有するウォーターズ（Waters）の装置（600E Powerline Multi Solvent Delivery System）およびギルソン（Gilson）のＦＣ２０３微量フラクションコレクタを搭載したウォーターズの９９０フォトダイオードアレイ検出器を用いて行った。分析および分取ＨＰＬＣには、バイダック（ Vydac）ペプチド−蛋白Ｃ−１８カラム（４．６×２５０ｍｍ）を、Ｃ−１８ブラウンリー（Brownlee）モジュール保護カラムとともに使用した。ＨＰＬＣ分析に使用したアセトニトリルは、フィッシャーオプティマ（Fisher Optima）用であった。使用したＨＰＬＣ放射能検出器は、ベックマン（Beckman）１７０放射性同位元素検出器であった。分析および分取ＨＰＬＣには、バイダックＣ−１８蛋白−ペプチドカラム（３．９× ２５０ｍｍ）を使用した。放射活性溶液は、スピードバック（Speedvac）真空遠心機を用いて濃縮した。ヒューレットパッカード（Hewlett Packard）８４５２Ａ型ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ分光光度計を用いて、較正曲線および化学濃度を測定した。サンプルの放射能は、パッカード（Packard）Ａ５５３０ガンマカウンタで測定した。本発明の化合物のａｖｂ３結合ならびに骨吸収阻害活性の測定で用いた試験手順について以下に説明する。骨吸収−孔（PIT）アッセイ破骨細胞が骨吸収を行っている時は、その細胞が作用している骨の表面に文字通り孔を形成する。従って、化合物が破骨細胞を阻害する能力を調べる場合、阻害化合物が存在している場合での破骨細胞の上記吸収孔形成能力を測定するのが有用である。ウシ大腿骨幹の６ｍｍ円柱からの厚さ２００μｍの連続断面を、低速ダイヤモンドノコ（Isomet，Beuler，Ltd.，LakeBluff,II）によって切り取った。骨切片を蓄積し、１０％エタノール溶液に入れ、用時まで冷蔵した。実験に先だって、各骨切片をＨ₂Ｏ中で２０分間２回超音波処理した。清拭した切片を９６ウェルプレートに入れて、２列の対照と各薬剤用量について１列とを使えるようにした。各列３連または４連の培養を示すものである。９６ウェルプレートに入れた骨切片をＵＶ照射によって滅菌した。破骨細胞とのインキュベーションに先だって、１５％ウシ胎仔血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むｐＨ６．９のメディウム（Medium）１９９を０．１ｍＬ加えることで、骨切片を水和させた。破骨細胞は、チャンバースらの方法（Chambers et al. ，J.Cell.Science，66: 383-399）の変法によって、１〜３日齢のラット同腹仔（Sprague-Dawley）の長骨から単離した。得られた懸濁液（０．７５ｍＬ／骨）を、大孔径移液ピペットを用いて９０〜１２０回弱く磨砕した。１００μｍナイロンメッシュを有する細胞濾過器によって、骨断片から細胞群を分離した。細胞懸濁液１００μＬを各骨切片上に乗せた。次に、被験化合物を所望の実験濃度で加えた。２０〜２４時間破骨細胞に曝露した骨切片を、染色用に処理した。各骨切片から組織培養培地を除去した。各ウェルをＨ₂Ｏ２００μＬで洗浄し、次に骨切片を２．５％グルタルアルデヒド、０．１Ｍカコジル酸塩（ｐＨ７．４）中で２０分間固定した。固定後、０．２５ＭＮＨ₄ＯＨ存在下での２分間の超音波処理と、それに続くＨ₂Ｏ中での１５分間の超音波処理２回によって、残留細胞残滓を除去した。直ちに骨切片を、濾過した１％トルイジンブルーおよび１％ホウ砂によって６〜８分間染色した。骨切片を乾燥させた後、試験切片および対照切片について、吸収孔を数えた。吸収孔は、偏光ニコン（Nikon）ＩＧＳフィルターキューブを用いるマイクロフォト（Microphot）Ｆｘ（ニコン）蛍光顕微鏡で見た。試験用量結果を対照と比較し、各被験化合物について得られるＩＣ₅₀値を求めた。このアッセイからのデータを哺乳動物（ヒトを含む）疾患状態での有用性および使用に外挿することが適切であることは、サトウらの報告にある記載によって支持されている（Sato，M.et al. ，Journal of Bone and Mineral Research，Vo l.5，No.1，1990）。その論文では、ある種のビスホスホネートを臨床的に用いて、それがページェット病、悪性高カルシウム血症、骨代謝によって生じる溶骨性病巣、固定化もしくは性ホルモン欠乏による骨損失に有効であるように思われることが記載されている。次に、上記の吸収孔アッセイでそれらと同じビスホスホネートについて試験を行って、それらの公知の有用性とアッセイにおける陽性の成績との間の相関を確認する。ＥＩＢアッセイデュオンらの報告（Duong et al. ，J.Bone Hiner.Res.，8:S378）には、ヒトインテグリンαｖβ３を発現する系について記載されている。エキスタチン（ec histatin；欧州特許公開３８２４５１号）などのインテグリンすなわち含ＲＧＤ分子に対する抗体は骨吸収を効果的に遮断し得ることから、インテグリンが骨基質への破骨細胞の付着を刺激することが提言されている。反応混合物１．ＴＢＳ緩衝液１７５μＬ（５０ｍＭトリス・ＨＣｌｐＨ７．２、１５０ｍＭＮａＣｌ、１％ＢＳＡ、１ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍＭＭｇＣｌ₂）２．細胞抽出物２５μＬ（１００ｍＭオクチルグルコシド緩衝液で希釈して、２０００ｃｐｍ／２５μＬとする）３．¹²⁵Ｉ−エキスタチン（２５μＬ／５００００ｃｐｍ）（ＥＰ３８２４５１号参照）４．緩衝液（全結合）または未標識エキスタチン（非特異的結合）２５μＬ次に、反応混合物を室温で１時間インキュベーションした。未結合および結合 αｖβ３を、濾過（Skatron Cell Harvester使用）によって分離した。次に、フィルター（予め１．５％ポリエチレンイミンで１０分間濡らしたもの）を洗浄緩衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ₂／ＭｇＣｌ₂、ｐＨ７．２）で洗浄した。そして、γ−カウンタでフィルターのカウンティングを行った。ＳＰＡアッセイ材料１．小麦胚凝集素シンチレーション近接ビーズ（Scintillation Proximity Be ads（ＳＰＡ）;Amersham）２．オクチルグルコピラノシド(Calbiochem) ３．ＨＥＰＥＳ（Calbiochem）４．ＮａＣｌ（Fisher）５．ＣａＣｌ₂（Fisher）６．ＭｇＣｌ₂（SIGMA）７．フェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）（SIGMA）８．オプティプレート（Optiplate；PACKARD）９．９−１０（比放射能５００〜１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）１０．被験化合物１１．精製インテグリン受容体：αｖβ３は、ピテラの方法（Pytela；Method s in Enzymology，144:475，1987）に従ってαｖβ３（Duong et al.，J.Bone M in．Res.，8:S378，1993）を過剰発現する２９３細胞から精製した。１２．結合緩衝液：５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、１００ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＣａ²⁺／Ｍｇ²⁺、０．５ｍＭＰＭＳＦ１３．オクチルグルコシドの５０ｍＭ結合緩衝液溶液：５０−ＯＧ緩衝液手順１．ＳＰＡビーズの前処理凍結乾燥ＳＰＡビーズ５００ｍｇを最初に５０−ＯＧ緩衝液２００ｍＬで４回、結合緩衝液１００ｍＬで１回洗浄し、結合緩衝液１２．５ｍＬに再度懸濁させた。２．ＳＰＡビーズと受容体との混合物の調製各アッセイ管中で、前処理したビーズ２．５μＬ（４０ｍｇ／ｍＬ）を、結合緩衝液９７．５μＬおよび５０−ＯＧ緩衝液２０ｍＬに懸濁させた。精製受容体５μＬ（約３０ｎｇ／μＬ）をビーズの懸濁液に加え、室温で３０分間攪拌した。混合物を４℃でベックマンの遠心管（Beckman GPR Benchtop遠心管）中２５００ｒｐｍにて１０分間遠心した。得られたペレットを結合緩衝液５０μＬおよび５０−ＯＧ緩衝液２５μＬに再懸濁させた。３．反応以下のものを、相当するウェル中のオプティプレートにこの順序で加えた。（ｉ）受容体／ビーズ混合物（７５μＬ）（ｉｉ）以下のそれぞれを２５μＬ：被験化合物、全結合用の結合緩衝液、または非特異的結合用の９−８（最終濃度１μＭ）（ｉｉｉ）結合緩衝液中の９−１０（２５μＬ、最終濃度４０ｐＭ）（ｉｖ）結合緩衝液（１２５μＬ）（ｖ）各プレートをプレートシーラー（PACKARD）で密封し、４℃で振盪しながら終夜インキュベーションした。４．プレートのカウンティングを行った（PACKARD TOPCOUNT）。５．阻害％を以下のように計算した。Ａ＝総カウントＢ＝非特異定カウントＣ＝サンプルカウント阻害％＝［｛（Ａ−Ｂ）−（Ｃ−Ｂ）｝／（Ａ−Ｂ）］／（Ａ−Ｂ）×１００ＯＣ型アッセイマウス頭蓋冠由来の骨芽細胞様細胞（１．８細胞）を、ＣＯＲＮＩＮＧ２４ウェル組織培養プレートに入ったリボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシド、１０％ウシ胎仔血清およびペニシリン−ストレプトマイシンを含むＭＥＭ培地に入れた。細胞は、午前中に４００００個／ウェルで接種した。午後に、以下の方法に従って６週齢オスＢａｌｂ／Ｃマウスから骨髄細胞を得た。マウスを屠殺し、脛骨を摘出し、上記の培地に入れた。末端を切り落とし、骨髄を骨小腔から試験管中に、２７．５ゲージ針を有する１ｍＬ注射器を用いて流し出した。ピペットで吸引・吐き出しを行って、骨髄を懸濁させた。懸濁液を＞１００μｍナイロン細胞濾過器に通した。得られた懸濁液を３５０×ｇで７分間遠心した。ペレットを再懸濁させ、サンプルを２％酢酸で希釈して、赤血球を溶解させた。残った細胞を血球計数器でカウントした。細胞をペレット状とし、１×１０⁶個／ｍＬで再懸濁させた。１．８細胞の各ウェルに５０μＬを加えて５００００個／ウェルとし、各ウェルに１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ₃（Ｄ₃）を加えて、最終濃度を１０ｎＭとした。培養液を、加湿５％ＣＯ₂大気中、３７℃でインキュベーションした。４８時間後、培地を交換した。骨髄を加えてから７２時間後に、４連ウェルに、Ｄ₃を含む新鮮な培地とともに被験化合物を加えた。４８時間後に再度、Ｄ₃を含む新鮮な培地とともに化合物を加えた。さらに４８時間後、培地を除去し、細胞を室温で１０分間、リン酸緩衝生理食塩水中１０％ホルムアルデヒドで固定し、次にエタノール：アセトン（１：１）で１〜２分間処理し、風乾した。以下のようにして、細胞を酒石酸耐性酸ホスファターゼについて染色した。３０Ｍ酒石酸ナトリウム、０.３ｍｇ／ｍＬＦａｓｔＲｅｄＶｉｏｌｅｔＬＢ塩および０.１ｍｇ／ｍＬナフトールＡＳ− ＭＸホスフェートを含む５０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）で、室温にて１０〜１５分間細胞を染色した。染色後、プレートを脱イオン水で十分に洗浄し、風乾した。各ウェルについて多核の染色陽性細胞の数をカウントした。本発明の代表的化合物について調べたところ、ヒトαｖβ３インテグリンに結合することが認められた。それらの化合物は、ＳＰＡアッセイで１.０〜１００００ｎＭの範囲のＩＣ₅₀値を有することが認められた。医薬製剤例経口用組成物の具体的な実施態様として、化合物１−１３１００ｍｇを、十分に粉砕した乳糖とともに製剤して、総量５８０〜５９０ｍｇとし、それをサイズＯの硬ゲルカプセルに充填する。以上、本発明のある種の好ましい実施態様を参照しながら、本発明について説明・解説したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、各種変更、修正および切り替えを行うことができることは明らかである。例えば、吸収によって生じる骨障害の重度あるいは上記の本発明の化合物における他の適応症についての治療対象哺乳動物の応答性における変動の結果として、本明細書に記載のような好ましい用量以外の有効な用量を用いることが可能である。同様に、認められる具体的な薬理的応答は、選択される特定の活性化合物または医薬担体の有無、ならびに用いられる製剤および投与形態の種類によって変動し、それらによって決まり得るものであり、結果においてそのように予想される変動もしくは差は、本発明の対象および実務に応じて想到されるものである。従って、本発明は、以下に示す特許請求の範囲のみによって限定されるものであって、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 9/14 9/14 19/10 19/10 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 235/04 Ｃ０７Ｄ 235/04 471/04 １１４ 471/04 １１４Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ハートマン・ジヨージ・デイーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩。［式中、ＸはＮ，ＯもしくはＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の単環式の芳香族もしくは非芳香族環（該５員もしくは６員の環系は未置換であるかＲ¹およびＲ²によって置換されている）、あるいは９員〜１０員の多環式環系（該環のうちの１以上が芳香族系であり、該多環系はＮ，ＯもしくはＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有し、該多環系は未置換であるかＲ¹およびＲ²によって置換されている）から選択され；Ｙはから選択され；Ｚは不在であるか、あるいは０〜６個の二重結合を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜６個のヘテロ原子を有する４〜１１員の芳香族もしくは非芳香族系の単環式もしくは多環式環系であり；該環系は未置換であるかまたは炭素原子もしくは窒素原子でＲ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷から独立に選択される１以上の基で置換されており；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルホニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシまたはヒドロキシＣ_1-6アルキルから選択され；Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵はそれぞれ独立に、水素、アリール、ハロゲン、アリール−（ＣＨ₂）_p−、水酸基、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、アミノカルボニル。Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、アミノＣ_1-6アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、未置換であるかまたはハロゲン、水酸基、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_1-5 アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、オキソ、アミノ、Ｃ_1-3アルキルアミノ、アミノＣ_1-3アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはヒドロキシカルボニルＣ_1-5アルキルから選択される１以上の基で置換されたＣ_1-8アルキル、ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｈ₂Ｃ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_3-7シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、アリール−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルコキシ、アリールＣ_1-6アルコキシ、アリールＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、アリールアミノ、アリールアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルアミノ、アリールＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、アリールカルボニルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ_1-6アルキルスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、アリールオキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、アリールＣ_1-8アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルキル、アリールスルホニルＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルスルホニル、アリールＣ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルカルボニル、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルチオカルボニルアミノ、アリールＣ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールアミノカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルまたはアリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルＣ_1-6アルキルから選択され、これらにおいて、いずれのアルキル基も、未置換であるかまたはＲ¹¹およびＲ¹²によって置換されていても良く；ただし、Ｒ⁶ およびＲ⁷が結合している炭素原子自体は１個以下のヘテロ原子に結合しており；あるいはＲ⁶とＲ⁷またはＲ¹⁴とＲ¹⁵とが結合してオキソを形成しており；Ｒ⁸およびＲ⁹はそれそれ独立に、水素、アリール、ハロゲン、アリール−（ＣＨ₂）_p−、水酸基、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、アミノカルボニル。Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、アミノＣ_1-6アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、未置換であるかまたはハロゲン、水酸基、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_1-5 アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、オキソ、アミノ、Ｃ_1-3アルキルアミノ、アミノＣ_1-3アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはヒドロキシカルボニルＣ_1-5アルキルから選択される１以上の基で置換されたＣ_1-8アルキル、ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｈ₂Ｃ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_3-7シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、アリール−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルコキシ、アリールＣ_1-6アルコキシ、アリールＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、アリールアミノ、アリールアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルアミノ、アリールＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、アリールカルボニルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ_1-6アルキルスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、アリールオキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、アリールＣ_1-8アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルキル、アリールスルホニルＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルスルホニル、アリールＣ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルカルボニル、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルチオカルボニルアミノ、アリールＣ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールアミノカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニル、アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_7-20多環Ｃ_0-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_7-20多環Ｃ_0-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_7-20多環Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_7-20多環Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキルまたはＣ_7-20多環Ｃ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-6アルキルから選択され、これらにおいて、いずれのアルキル基も、未置換であるかまたはＲ¹¹およびＲ¹²によって置換されていても良く；いずれの多環部分も未置換であるかまたはＲ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰およびＲ²¹によって置換されていても良く；ただし、Ｒ⁸およびＲ⁹が結合している炭素原子自体は１個以下のヘテロ原子に結合しており：あるいはＲ⁸とＲ⁹とが結合してオキソを形成しており；Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-8アルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アリールＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキル、アリールＣ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルメチレンまたはＣ_1-8ジアルキルアミノカルボニルメチレンから選択され；Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰およびＲ²¹はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、オキソ、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_1-8アルキル−Ｓ（Ｏ）_q、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-8 ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルオキシまたはＣ_1-8アルキルスルホニルアミノから選択され；ｍ、ｎおよびｒはそれぞれ独立に０〜３の整数であり；ｐは１〜４の整数であり；ｑは０〜２の整数である。］２．Ｘが９〜１０員の多環式環系であり；該環の１以上がＮ，ＯもしくはＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有し；該多環系は未置換であるかＲ¹およびＲ²によって置換されている請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩。３．下記式の請求項２に記載の化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩。［式中、Ｘは、下記のものから選択され；Ｚは不在であるか、下記のものから選択され；Ｒ⁶は、水素、アリール、 −（ＣＨ₂）_p−アリール、未置換であるかまたはハロゲン、水酸基、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、オキソ、アミノ、Ｃ_1-3アルキルアミノ、アミノＣ_1- ₃ アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはヒドロキシカルボニルＣ_1-5アルキルから選択される１以上の基で置換されたＣ_1-8アルキル、ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｈ₂Ｃ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_3-7シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、アリール−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_r−またはＣ_1-6アルキルアリール−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_r− から選択される。］４．下記式の請求項３に記載の化合物ならひに該化合物の医薬的に許容される塩。［式中、Ｙはから選択され；Ｚは不在であるか、または下記のものから選択され；Ｒ⁶は、水素、 −（ＣＨ₂）_pインドリル、ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｈ₂Ｃ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_3-7シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、アリール−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_r−またはＣ_1-6アルキルアリール−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_r− から選択され；Ｒ¹⁰は水素もしくはＣ_1-8アルキルから選択される。］５．３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−３−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロビルカルバモイル］アセチルアミノ｝プロビオン酸エチル；３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−３−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピルカルバモイル］アセチルアミノ｝プロピオン酸；３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン・エチルエステル；３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン；４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン・エチルエステル；４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン；４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン・エチルエステル；または４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニンから選択される請求項４に記載の化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩。６．３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−３−｛２−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピルカルバモイル］アセチルアミノ｝プロピオン酸；３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン；４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン；または４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピペリジニル−マロニル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニンから選択される請求項５に記載の化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩。７．請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。８．請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成物。９．請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせる段階を有してなる医薬組成物の製造方法。１０．処置を必要とする哺乳動物でビトロネクチン拮抗効果を誘発する方法であって、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有してなる方法。１１．前記ビトロネクチン拮抗効果が、骨吸収阻害、再狭窄阻害、血管形成阻害、糖尿病性網膜症阻害、黄斑変性阻害または腫瘍成長阻害から選択される請求項１１に記載の方法。１２．前記ビトロネクチン拮抗効果が、骨吸収阻害である請求項１１に記載の方法。１３．処置を必要とする哺乳動物でのビトロネクチン受容体の拮抗作用が介在する状態の治療もしくは予防方法であって、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有してなる方法。１４．前記状態が、骨粗鬆症および癌からなる群から選択される請求項１３に記載の方法。１５．前記状態が、骨粗鬆症である請求項１４に記載の方法。１６．処置を必要とする哺乳動物での骨吸収の阻害方法であって、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有してなる方法。１７．処置を必要とする哺乳動物での骨粗鬆症の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有してなる方法。１８．処置を必要とする哺乳動物での骨粗鬆症の予防方法であって、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有してなる方法。１９．処置を必要とする哺乳動物でビトロネクチン拮抗効果を誘発する方法であって、治療上有効な量の請求項７に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有してなる方法。２０．処置を必要とする哺乳動物でのビトロネクチン受容体の拮抗作用が介在する状態の治療もしくは予防方法であって、治療上有効な量の請求項７に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有してなる方法。２１．処置を必要とする哺乳動物での骨吸収の阻害方法であって、治療上有効な量の請求項７に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有してなる方法。２２．処置を必要とする哺乳動物での骨粗鬆症の治療方法であって、治療上有効な量の請求項７に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有してなる方法。２３．処置を必要とする哺乳動物での骨粗鬆症の子防方法であって、治療上有効な量の請求項７に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有してなる方法。２４．処置を必要とする哺乳動物での骨粗鬆症、骨吸収、腫瘍成長、癌、再狭窄、アテローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症、黄斑変性または血管形成から選択される状態の治療もしくは予防のための医薬品の製造における請求項１に記載の化合物の使用。２５．処置を必要とする哺乳動物での骨粗鬆症、骨吸収、腫瘍成長、癌、再狭窄、アテローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症、黄斑変性または血管形成から選択される状態の治療もしくは予防に有用な医薬品であって、有効成分が請求項１１に記載の化合物である医薬品。２６．処置を必要とする哺乳動物での腫瘍成長を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物と細胞毒性もしくは細胞増殖抑制性であることが知られている１以上の薬剤を該哺乳動物に投与する段階を有してなる方法。