JP2001509176A

JP2001509176A - インテグリンアンタゴニスト

Info

Publication number: JP2001509176A
Application number: JP53447398A
Authority: JP
Inventors: デユーガン，マーク・イー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1997-01-17
Filing date: 1998-01-13
Publication date: 2001-07-10
Also published as: AU729869B2; CA2277273C; CA2277273A1; WO1998031359A1; AU6023198A; EP1007026A4; EP1007026A1

Abstract

(57)【要約】本発明はビトロネクチンレセプターのアンタゴニストとして有用ないくつかの新規な化合物及びその誘導体、それらの合成及びそれらの使用に関する。本発明のビトロネクチンレセプターの拮抗化合物は、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療と予防、再発狭窄症、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症、ウイルス性疾患及び腫瘍増殖の阻害、などに有効なαｖβ３のアンタゴニスト、αｖβ５のアンタゴニストまたはαｖβ３／αｖβ５に対する二重アンタゴニストである。

Description

【発明の詳細な説明】インテグリンアンタゴニスト発明の分野本発明は、１９９７年１月１７日提出の米国仮出願明細書第６０／０３５，６１４号及び１９９７年１０月２０日提出の米国仮出願明細書第６０／０６２，５９４号に関する。これらの出願明細書の記載内容は参照によって本発明に含まれるものとする。本発明はビトロネクチンレセプターのリガンドとして有用な新規な化合物及びその誘導体、それらの合成及びそれらの使用に関する。より特定的には、本発明の化合物は、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療と予防、血管性再発狭窄症、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症、ウイルス性疾患及び腫瘍増殖の阻害、などに有用なαｖβ３のアンタゴニスト、αｖβ５のアンタゴニストまたはαｖβ３／αｖβ５に対する二重アンタゴニストである。発明の背景本発明は、破骨細胞として知られた種類の細胞の作用によって仲介される骨吸収を阻害するための化合物に関する。破骨細胞は、脊椎動物の石灰化組織、主として炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムを吸収する直径４００μｍ以下の多核細胞である。破骨細胞は骨表面に沿って移動する自発運動性細胞である。破骨細胞は骨に結合し、必要な酸及びプロテアーゼを分泌し、これによって実際に骨から石灰化組織を吸収させ得る。より詳細には、破骨細胞は少なくとも２つの生理学的状態で存在すると考えられている。分泌状態では、破骨細胞は偏平であり、緻密な結合ゾーン（シーリングゾーン）を介して骨マトリックスに結合し、高度に分極され、波状縁を形成し、リソソーム酵素及びプロトンを分泌して骨吸収を生じさせる。骨表面に対する破骨細胞の接着が骨吸収の重要な初期段階である。移動性または運動性の状態では破骨細胞は骨マトリックスを通過し、再び骨に接着するまでは骨吸収に関与しない。インテグリンは、細胞外マトリックスと相互作用して破骨細胞の接着、活性化及び移動に関与する膜貫通ヘテロ二量体糖タンパク質である。破骨細胞（ラット、ニワトリ、マウス及びヒト）中に最も多量に存在するインテグリンは、ＲＧＤ配列を含むマトリックスタンパク質と骨中で相互作用すると考えられているビトロネクチンレセプター即ちαｖβ３である。αｖβ３に対する抗体はｉｎｖｉｔｒｏの骨吸収をブロックする。これは、このインテグリンが骨吸収プロセスの基幹的な役割を果たすことを示している。破骨細胞に仲介される動物のｉｎｖｉｖｏ骨吸収を阻害するためにαｖβ３のリガンドの使用が有効であることを示唆する証拠は累増している。社会的にも重大な現在の主要な骨疾患は、骨粗鬆症、悪性の高カルシウム血症、骨転移による骨減少症、歯周病、上皮小体機能充進症、リウマチ様関節炎の関節周囲糜爛、ページェット病、並びに、寝たきり及びグルココルチコイド治療が原因の骨減少症である。これらのすべての障害の特性は骨減少であり、この原因は、平均で毎年約１４％の割合で生涯続く骨吸収（破壊）と骨形成とのバランス失調にある。しかしながら、骨の代謝回転速度は部位毎に違っており、例えば、椎の小柱骨及び顎の歯槽骨の代謝回転速度は長骨の皮質の代謝回転速度よりも速い。骨減少の能力は代謝回転と正の関係を有しており、閉経直後の椎骨では毎年５％を上回る骨減少が生じ、この状態では骨折の危険が大きくなっている。米国では現在２千万人に骨粗鬆症を原因とする椎骨の骨折が検出されている。更に、骨粗鬆症を原因とする股関節骨折は毎年２５万件発生している。この臨床的状態を伴う最初の２年以内の致死率は１２％であるが、３０％の患者は骨折後に看護施設で手当される必要がある。上記のような障害に苦しむ患者はいずれも、骨吸収を阻害する物質による治療の恩恵を受けるであろう。更に、αｖβ３のリガンドは、再発狭窄症（心臓の弁の矯正手術後の狭窄症の再発）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、黄斑変性及び血管形成（新しい血管の形成）の治療及び／または阻害、並びに、ウイルス性疾患の阻害に有効であることが知見された。更に、腫瘍の増殖は適正な血液供給に依存し、血液供給自体は腫瘍内部の新しい血管の成長に依存する。従って、血管形成の阻害は動物モデルの腫瘍の退行を惹起し得ると推測されている（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，１２ｔｈｅｄ.，１９９１参照）。従って、血管形成を阻害するαｖβ３のアンタゴニストは、癌の治療において腫瘍増殖を阻害するために有効である（例えば、Ｂｒｏｏｋｓら，Ｃｅｌｌ，７９：１１５７−１１６４（１９９４）参照）。更に、本発明の化合物はまた、インテグリンレセプターαｖβ５のアンタゴニストとして作用することによって血管新生を阻害し得る。αｖβ５に対するモノクローナル抗体はウサギ角膜及びニワトリ漿尿膜モデルのＶＥＧＦ誘発血管形成を阻害することが判明した。Ｍ．Ｃ．Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ２７０，１５００−１５０２，１９９５。従って、αｖβ５に拮抗する化合物は、黄斑変性、糖尿病性網膜症、腫瘍増殖の治療及び予防に有効である。更に、本発明のいくつかの化合物はαｖβ３レセプター及びαｖβ５レセプターの双方に拮抗する。“αｖβ３／αｖβ５二重アンタゴニスト”と呼ばれるこれらの化合物は、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療及び予防、血管性再発狭窄症、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症及び腫瘍増殖の阻害に有効である。本発明の１つの目的は、αｖβ３レセプターに結合するか、αｖβ５レセプターに結合するかまたはαｖβ３レセプターとαｖβ５レセプターとの双方に結合する化合物を同定することである。本発明のより詳細な目的は、αｖβ３レセプターのアンタゴニストとして作用する化合物を同定することである。本発明の別の目的は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトの破骨細胞によって仲介される骨吸収、再発狭窄症、アテローム性動脈硬化症、炎症、糖尿病性網膜症、黄斑変性及び血管形成の有効な阻害物質であるαｖβ３のアンタゴニストを同定することである。本発明の更に別の目的は、動物の腫瘍退行を惹起するか及び／または腫瘍増殖を阻害するαｖβ３のアンタゴニストを同定することである。本発明の別の目的は、骨粗鬆症の予防または治療に有効なαｖβ３のアンタゴニストを同定することである。本発明の追加の目的は、癌の治療に有効なαｖβ ３のアンタゴニストを同定することである。 αｖβ３のリガンドである本発明の化合物は哺乳動物の骨吸収の阻害に有効であることが知見された。従って、本発明の化合物は、骨粗鬆症の発病予防または発病率低下に有用である。更に、本発明のαｖβ３のリガンドは、哺乳動物の再発狭窄症、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ウィルス性疾患、アテローム性動脈硬化症及び／または血管形成の治療及び／または阻害に有用である。発明の概要本発明は、式：Ｘ−Ｙ−Ｚ−アリール−Ａ−Ｂで示されるαｖβ３のアンタゴニスト化合物及び医薬として許容されるその塩を提供する。上記の式中、アリールは、０、１、２または３個の窒素原子を含み未置換であるかまたはＲ⁸ 及びＲ⁹で置換された６員環の芳香環であり、Ｘは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、５員または６員の環系が未置換であるかまたはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴によって置換されている５員環または６員環の芳香族または非芳香族の単環系、または、１つまたは複数の環が芳香族であり、多環系がＮ、ＯまたはＳから選択された０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、多環系が未置換であるかまたはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴によって置換されている９〜１４員環の多環系、から選択され、Ｙは、Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ¹⁰−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯＮＲ¹⁰−C_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ¹⁰−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−Ｓ（Ｏ）_0-2−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ¹⁰-ＳＯ₂−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキレン、（ＣＨ₂）_0-6アリール（ＣＨ₂）_0-6、（ＣＨ₂）_0-6アリール−ＣＯ−（ＣＨ₂）_0-6、（ＣＨ₂）_0-6アリール−ＣＯ−ＮＲ₁₀−（ＣＨ₂）_0-6、（ＣＨ₂）_0-6アリールＮＲ¹⁰−ＣＯ（ＣＨ₂）_0-6、または、から選択され、Ｚ及びＡの各々は独立に、から選択され、但し、ｍ及びｎの各々は独立に０〜６の整数であり、Ｂは、であり、但し、ｐは１〜３の整数であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²の各々は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、アリールＣ_0-8アルキル、アミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシアミノＣ_0-8アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_0-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、または、ヒドロキシＣ_0-6アルキルから選択され、Ｒ⁶は、水素、フッ素、Ｃ_1-8アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、または、アリールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、から選択され、但し、アルキルまたはＮ原子は未置換であるかまたはＲ⁵で置換されており、Ｒ⁷は、Ｃ_7-20ポリシクリルＣ_0-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_7-20ポリシクリルＣ_0-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_7-20ポリシクリルＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_7-20ポリシクリルＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、または、Ｃ_7-20ポリシクリルＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、から選択され、但し、ポリシクリルは未置換であるかまたはＲ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷で置換されていてもよく、アルキル基はいずれも未置換であるかまたはＲ¹⁴及びＲ¹⁵で置換されていてもよく、Ｒ¹³は、ヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、アリールＣ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、アリールＣ_1-6ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、または、アミド結合によって結合されており且つアミノ酸のカルボン酸部分が遊離酸であるかもしくはＣ_1-6アルキルによってエステル化されているＬ−もしくはＤ− アミノ酸、から選択され、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷の各々は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、オキソ、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1- ₃ アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1- ₆ アルキルアミノ−Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ_1- ₆ アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ−Ｃ_1-6アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_1-8アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-8ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルオキシ、またはＣ_1-8アルキルスルホニルアミノから選択される。但し、化合物は、４−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）エチル〕ベンゾイル−２（Ｓ）〔１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ〕β−アラニンエチルエステル（１−１４）または４−〔２ −（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）エチル〕ベンゾイル−２（Ｓ）−〔１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ〕β−アラニン（１−１５）ではない。本発明の１つの実施熊様は、式中の、アリールは、０、１または２個の窒素原子を含む６員環の芳香環であり、但しアリールは未置換であるかＲ⁸及びＲ⁹で置換されておりＸは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された０、１または２個のヘテロ原子を含み、５員または６員の環系が未置換であるかまたはＲ¹及びＲ²によって置換されている５員環または６員環の芳香族もしくは非芳香族の単環系、または、１つまたは複数の環が芳香族であり、多環系がＮ、ＯまたはＳから選択された０、１、２または３個のヘテロ原子を含み、多環系が未置換であるかまたはＲ¹ 及びＲ²によって置換されている９〜１４員環の融合多環系、から選択され、Ｙは、Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ¹⁰−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯＮＲ¹⁰−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ¹⁰−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−Ｓ（Ｏ）_0-2−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ¹⁰-ＳＯ₂−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキレン、（ＣＨ₂）_0-6アリール（ＣＨ₂）_0-6、（ＣＨ₂）_0-6アリール−ＣＯ−（ＣＨ₂）_0-6、（ＣＨ₂）_0-6アリール−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_0-6、または、から成るグループから選択され、Ｚ及びＡの各々は独立に、から選択され、但し、ｍ及びｎの各々は独立に０〜４の整数であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²の各々は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、アリールＣ_0-8アルキル、アミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシアミノＣ_0-8アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキル、または、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキルから選択され、Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-8アルキル、または、アリールＣ_0-6アルキルから選択され、Ｒ⁷は、Ｃ_7-15ポリシクリルＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、または、Ｃ_7-15ポリシクリルＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、から選択され、但し、ポリシクリルは未置換であるかまたはＲ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷で置換されていてもよく、アルキル基はいずれも未置換であるかまたはＲ¹⁴及びＲ¹⁵で置換されていてもよく、その他のすべての変異要素は上記と同義であるような化合物及び医薬として許容されるその塩を提供する。但し、化合物は、４−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）エチル〕ベンゾイル−２（Ｓ）〔１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ〕β−アラニンエチルエステル（１−１４）または４−〔２ −（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）エチル〕ベンゾイル−２（Ｓ）−〔１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ〕β− アラニン（１−１５）ではない。本発明の化合物の１つのクラスは、式中の、アリールは、未置換であるかまたはＲ8で置換されたフェニルまたはピリジル環であり、Ｘは、１つまたは複数の環が芳香族であり、多環系がＮ、ＯまたはＳから選択された０、１、２または３個のヘテロ原子を含み、多環系が未置換であるかＲ¹及びＲ²によって置換されている９〜１４員環の融合多環系であり、Ｙは、Ｃ_0-6アルキレン、Ｃ_0-6アルキレン−ＮＲ¹⁰-ＣＯ−Ｃ_0-6アルキレン、Ｃ_0-6アルキレン−ＣＯＮＲ¹⁰-Ｃ_0-6アルキレン、Ｃ_0-6アルキレン−Ｏ−Ｃ_0-6アルキレン、Ｃ_0-6アルキレン−ＮＲ¹⁰−Ｃ_0-6アルキレン、Ｃ_0-6アルキレン−Ｓ（Ｏ）_0-2−Ｃ_0-6アルキレン、Ｃ_0-6アルキレン−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−Ｃ_0-6アルキレン、または、Ｃ_0-6アルキレン−アリール−Ｃ_0-6アルキレン、から選択され、Ｚは、から選択され、Ａは、であり、Ｂは、であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²の各々は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、アリールＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキル、または、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキルから選択され、Ｒ⁶は水素であり、Ｒ⁷は、Ｃ_7-10ポリシクリルＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、または、Ｃ_7-10ポリシクリルＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、から選択され、但し、ポリシクリルは未置換であるかまたはＲ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ₁₆及びＲ¹⁷で置換されていてもよく、Ｒ¹³は、ヒドロキシ、またはＣ_1-8アルキルオキシ、から選択され、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷の各々は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、オキソ、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ−Ｃ_1-6アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_1-8アルキルスルホニル、Ｃ_1-8 アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルオキシ、または、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノから選択され、その他のすべての変異要素は上記と同義であるような化合物及び医薬として許容されるその塩である。但し、化合物は、４−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）エチル〕ベンゾイル−２（Ｓ）〔１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ〕β−アラニンエチルエステル（１−１４）または４−〔２ −（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）エチル〕ベンゾイル−２（Ｓ）−〔１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ〕β− アラニン（１−１５）ではない。本発明の１つのサブクラスの化合物は、式：〔式中、Ｘは、から成るグループから選択され、Ｙは、Ｃ_0-6アルキレン、Ｃ_0-6アルキレン−Ｏ−Ｃ_0-6アルキレンまたはＣ_0-6アルキレン−ＮＲ¹⁰−Ｃ_0-6アルキレンから選択され、Ｚは（ＣＨ₂）_mまたは（ＣＨ₂）_m−Ｏ−（ＣＨ₂）_n から選択され、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷の各々は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、オキソまたはヒドロキシから選択され、その他の可変要素は上記と同義である〕の化合物及び医薬として許容されるその塩である。但し、化合物は、４−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）エチル〕ベンゾイル− ２（Ｓ）〔１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ〕β−アラニンエチルエステル（１−１４）または４−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８ −ナフチリジン−７−イル）エチル〕ベンゾイル−２（Ｓ）−〔１（Ｓ）１０− ショウノウスルホニルアミノ〕β−アラニン（１−１５）ではない。本発明を代表する化合物は、式：〔式中、ｑは０〜２の整数であり、Ｒ¹⁸は、から選択され、その他の可変要素は上記と同義である〕の化合物及び医薬として許容されるその塩である。但し、化合物は、４−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）エチル〕ベンゾイル−２（Ｓ）〔１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ〕β−アラニンエチルエステル（１−１４）または４−〔２ −（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）エチル〕ベンゾイル−２（Ｓ）-〔１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ〕β− アラニン（１−１５）ではない。代表的な本発明の化合物は、から選択された化合物及び医薬として許容されるその塩である。本発明の化合物の１つの代表例は、の化合物及び医薬として許容されるその塩である。本発明の実施態様は、上記に記載の化合物のいずれかと医薬として許容される担体とから成る医薬組成物である。本発明の一例は、上記に記載の化合物のいずれかと医薬として許容される担体との組合せによって製造された医薬組成物である。本発明の別の実施態様は、上記に記載の化合物のいずれかと医薬として許容される担体とを組合わせることから成る医薬組成物の製造方法である。本発明の別の実施熊様は、治療有効量の上記に記載の化合物を治療を要する哺乳動物に投与することから成る、ビトロネクチンレセプターの拮抗作用によって仲介される哺乳動物の障害の治療及び／または予防方法である。好ましくは、障害は骨吸収、骨粗鬆症、再発狭窄症、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症、ウイルス性疾患、癌及び腫瘍増殖から選択される。より好ましくは、障害は骨粗鬆症及び癌から選択される。最も好ましくは、障害は骨粗鬆症である。より特定的な本発明の実施態様は、上記に記載の化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを治療有効量で哺乳動物に投与することから成る、治療を要する哺乳動物のビトロネクチン拮抗作用を誘発する方法である。好ましくは、ビトロネクチン拮抗作用はαｖβ３拮抗作用である。より好ましくは、αｖβ３拮抗作用は、骨吸収の阻害、再発狭窄症の阻害、アテローム性動脈硬化症の阻害、血管形成の阻害、糖尿病性網膜症の阻害、黄斑変性の阻害、炎症の阻害、ウイルス性疾患の阻害、または腫瘍増殖の阻害から選択される。最も好ましくは、αｖβ ３拮抗作用は骨吸収の阻害である。代替的には、ビトロネクチン拮抗作用がαｖ β５拮抗作用またはαｖβ３／αｖβ５に対する二重拮抗作用である。αｖβ５拮抗作用の例は、再発狭窄症の阻害、アテローム性動脈硬化症の阻害、血管形成の阻害、糖尿病性網膜症の阻害、黄斑変性の阻害、炎症の阻害または腫瘍増殖の阻害である。αｖβ３／αｖβ５に対する二重拮抗作用の例は、骨吸収の阻害、再発狭窄症の阻害、アテローム性動脈硬化症の阻害、血管形成の阻害、糖尿病性網膜症の阻害、黄斑変性の阻害、炎症の阻害、ウイルス性疾患の阻害または腫瘍増殖の阻害である。本発明の追加の実施態様は、上記に記載の化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを治療有効量で哺乳動物に投与することから成る、治療を要する哺乳動物の骨吸収の阻害、及び、骨粗鬆症の治療及び／または予防方法である。本発明の追加の実施態様は、上記に記載の化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを治療有効量で哺乳動物に投与することから成る、治療を要する哺乳動物の腫瘍増殖の阻害、及び、癌の治療及び／または予防方法である。より特定的な本発明の実施態様は、治療有効量の第二の骨吸収阻害物質を更に含有する上記に記載の組成物のいずれかである。好ましくは、第二の骨吸収阻害物質はアレンドロネートである。より特定的な本発明の実施態様は、化合物を第二の骨吸収阻害物質と併用投与することから成る、上記に記載の骨粗鬆症の治療及び／または予防及び／または骨吸収の阻害方法のいずれかである。好ましくは、第二の骨吸収阻害物質はアレンドロネートである。本発明の追加の実施態様は、上記に記載の化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを治療有効量で哺乳動物に投与することから成る、治療を要する哺乳動物の悪性の高カルシウム血症、骨転移による骨減少症、歯周病、上皮小体機能亢進症、リウマチ様関節炎の関節周囲糜爛、ページェット病、寝たきり及びグルココルチコイド治療が原因の骨減少症を治療する方法である。より特定的な本発明の実施態様は、治療を要する哺乳動物の骨粗鬆症の治療及び／または予防用の医薬を製造するための上記に記載の化合物のいずれかの使用である。更に別の本発明の実施態様は、骨吸収、腫瘍増殖、癌、再発狭窄症、アテローム性動脈硬化症、炎症、ウイルス性疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性及び／または血管形成の治療及び／または予防用の医薬を製造するための上記に記載の化合物のいずれかの使用である。本発明の別の実施態様は、上記に記載の化合物のいずれかを有効成分とする、治療を要する哺乳動物の骨粗鬆症の治療及び／または予防に有効な医薬である。より特定的な本発明の実施態様は、上記に記載の化合物のいずれかを有効成分とする、治療を要する哺乳動物の骨吸収、腫瘍増殖、癌、再発狭窄症、アテローム性動脈硬化症、炎症、ウイルス性疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性及び／または血管形成の治療及び／または予防に有効な医薬である。本発明の追加の実施態様は、上記に記載の化合物のいずれかとタキソール、ドキソルビシンのような１種または複数の既知の細胞障害性または増殖阻害性の物質とを治療有効量で哺乳動物に投与することから成る、治療を要する哺乳動物の腫瘍増殖の治療方法である。別の実施態様は、放射線治療に併用して本発明の化合物を投与する腫瘍増殖の治療方法である。別の実施態様は、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）阻害化合物と併用して上記化合物を投与する血管形成の阻害方法である。このような併用は、黄斑変性、糖尿病性網膜症及び癌などの疾病状態の治療に有効である。発明の詳細な説明代表的な本発明化合物は、ヒトαｖβ３レセプターにサブマイクロモル的親和性を示すαｖβ３のアンタゴニストである。従って本発明化合物は、αｖβ３レセプターによって誘発または仲介される障害に罹患しており治療を要する哺乳動物の治療に有用である。哺乳動物の破骨細胞の活動、再発狭窄症、腫瘍増殖、アテローム性動脈硬化症、炎症、黄斑変性、糖尿病性網膜症及び血管形成を阻害するために、薬理学的に有効な量の化合物（医薬として許容される塩を含む）を哺乳動物に投与する。本発明化合物は、例えば骨粗鬆症または癌の予防または治療のような場合に、 αｖβ３レセプターに拮抗するために有効な薬用量で投与される。医薬に使用される本発明の化合物の塩は無毒性の“医薬として許容される塩”と呼ばれる。しかしながら、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩の製造に他の塩も使用できるであろう。“医薬として許容される塩”という用語に包含される塩は一般には、遊離塩基を有機または無機の適当な酸と反応させることによって製造される本発明の化合物の無毒性の塩を意味する。代表的な塩を以下に挙げる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、二硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシル酸塩、ヒドロラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボ酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート（Ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチョージド（Ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）及び吉草酸塩。更に、本発明の化合物が酸性部分を含む場合には、医薬として許容される適当なその塩は、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、第四アンモニウム塩のような適当な有機配位子と共に形成される塩である。本発明の化合物はキラルな中心を有していてもよく、ラセミ体、ラセミ混合物及び独立の立体異性体または鏡像異性体として生成してもよく、すべての異性体の形態が本発明に包含される。従って、化合物がキラルである場合、実質的に他方の異性体を含まない個別の鏡像異性体は本発明の範囲に包含される。また、２つの鏡像異性体の混合物もすべて包含される。また、本発明の化合物のすべての多形形態及び水和物が本発明の範囲に包含される。本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般に、このようなプロドラッグはｉｎｖｉｖｏで所要の化合物に容易に転化され得る本発明の化合物の機能性誘導体であろう。従って、本発明の治療方法において“投与する”という用語は、記載の種々の障害を、詳細に開示した化合物または詳細に開示しなかったが患者に投与後にｉｎｖｉｖｏで特定化合物に転化される化合物によって治療することを包含する。適当なプロドラッグ誘導体の従来の選択及び製造の手順は例えば、“ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，”ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝産物は本発明の化合物を生物媒体に導入したときに産生される活性種を包含する。 “治療有効量”なる用語は、研究者または臨床医が望むような組織、系、動物または人間の生物学的または医学的応答を誘発する薬剤または医薬の量を意味する。本文中で使用された“骨吸収”なる用語は、破骨細胞が骨を分解する過程を意味する。 “アルキル”なる用語は、特定された数の炭素原子を有している直鎖状、分枝状または単環状のアルカン、アルケンまたはアルキンを意味する。好ましくは、 “アルキル”なる用語は、Ｃ1-10の炭素原子、即ちこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖状または分枝状のアルカン（例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、など）を意味する。 “アルケニル”なる用語は、２〜１０個の総炭素原子数、即ちこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖状または分枝状のアルケンを意味する。 “アルキニル”なる用語は、２〜１０個の総炭素原子数、即ちこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖状または分枝状のアルキンを意味する。 “シクロアルキル”なる用語は、３〜８個の総炭素原子数、即ちこの範囲内の任意の炭素原子数の環状のアルカン環（即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味する。本文中で使用された“多環”または“ポリシクリル”なる用語は、７〜２０個の炭素原子を含み１以上の不飽和度を含み得る未置換または置換の融合または架橋した多環系を意味する。好ましくは“ポリシクリル”なる用語は、７〜１５個の炭素原子を含み１または２の不飽和度を含み得る未置換または置換の融合または架橋した二環系または三環系を意味する。より好ましくは“ポリシクリル”なる用語は、７〜１０個の炭素原子を含み１または２の不飽和度を含み得る未置換または置換の融合または架橋した二環系または三環系を意味する。好ましいポリシクリル系の非限定例は、デカリン、ショウノウ、アダマンチル及びノルボルニルである。本文中で使用された“複素環アルキル”なる用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環の完全飽和複素環を意味する。複素環アルキル基の非限定例は、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニルである。本文中で使用された“アルコキシ”なる用語は、特定された数の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルコキシド（例えばＣ_1-5アルコキシ）、即ちこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖状または分枝状のアルコキシド（即ち、メトキシ、エトキシ、など）を意味する。 “アルキレン”なる用語は、直鎖状及び分枝状のアルキレン（例えば、−ＣＨ₂ −、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、など）を意味する。本文中で使用された“アリール”なる用語は、少なくとも１つの完全に不飽和の（即ち、芳香族）環を含み、環がＮ、ＯまたはＳから選択された０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５員及び６員から成る単環または多環の系を意味しており、この系は未置換であるかまたは以下の基から独立に選択された１つ以上の基によって置換されている：水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_l-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ−Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソまたはＣ_1-5アルキルカルボニルオキシ。アリールの非限定例は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、チエニル、フリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ（１，３）ジオキソラン、オキサゾリル、イソキサゾリル及びチアゾリルである。これらは未置換でもよくまたは以下の基から独立に選択された１つ以上の基によって置換されていてもよい：水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ₁ _-4 アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソまたはＣ_1-5アルキルカルボニルオキシ。好ましくはアリール基は未置換であるかまたは１〜４個の上記置換基でモノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ−置換されている。より好ましくはアリール基は未置換であるかまたは１〜３個の上記置換基でモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されている。最も好ましくはアリール基は未置換であるかまたは１〜２個の上記置換基でモノ−もしくはジ−置換されている。置換基の名称中に“アルキル”または“アリール”またはこれらの複合形（ｐｒｅｆｉｘｒｏｏｔ）（例えばアリールＣ_0-8アルキル）が存在するとき、これらの置換基は、“アルキル”及び“アリール”に関して上記に与えた制約を含むと理解されたい。指定した炭素原子数（例えばＣ_1-10）は、アルキルもしくは環状アルキル部分の炭素原子数またはアルキルの複合形から成るより大きい置換基のアルキル部分を独立に意味する。 “アリールアルキル”及び“アルキルアリール”なる用語は、アルキル部分のアルキルが前記と同義であり、アリール部分のアリールが前記と同義であることを意味する。ｍが１−１０または２−１０の整数をそれぞれ意味するＣ_0-mまたはＣ_1-mなる用語は、アリールアルキルユニットまたはアルキルアリールユニットのアルキル成分に関する。アリールアルキルの非限定例は、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル及びチエニルプロピルである。アルキルアリールの非限定例は、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジン及びブチルピリジンである。置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³またはＲ¹⁴が定義Ｃ₀（例えばアリールＣ_0-8アルキル）を含むときは、Ｃ₀ によって修飾される基が置換基中に存在しないことを意味する。同様に、変数ｍ、ｑ、ｒまたはｓのいずれかが０である場合、この変数によって修飾される基が存在しないことを意味する。例えば、ｓが０の場合、基“−（ＣＨ₂）sＣ≡ＣＨ ”は“−Ｃ≡ＣＨ”である。 “ハロゲン”なる用語は、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素を意味する。 “オキシ”なる用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。“チオ”なる用語は、イオウ（Ｓ）原子を意味する。“オキソ”なる用語は二価の酸素原子（＝Ｏ）を意味する。 “Ｌ−またはＤ−アミノ酸”なる用語は、天然に産生するＬ−またはＤ−アミノ酸、例えば、例えばＬ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ− アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタル酸、Ｌ−グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン及びＬ−バリンのようなタンパク質アミノ酸から成るヒト体内で天然に産生するＬ−アミノ酸、及び、Ｄ−バリン、Ｄ−アスパラギン、Ｄ−グルタミン酸塩、Ｄ−オルニチン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ −ロイシン、Ｄ−システイン及びＤ−アスパラギン酸塩のような細菌及び真菌によって産生される抗生物質中で見出される非タンパク質アミノ酸から成る天然産生Ｄ−アミノ酸を意味する。（Ｚｕｂａｙ“ＢＩＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ”Ａｄｄｉｓｏｎ−ＷｅｓｌｅｙＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（Ｒｅａｄｉｎｇ，ＭＡ）１９８３ｐｐ．８６７−８７９及びＳｔｒｙｅｒ“ＢＩＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ”Ｗ．Ｈ．ＦｒｅｅｍａｎａｎｄＣｏｍｐａｎｙ（ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ）３ｒｄＥｄｉｔｌｏｎ１９８８ｐｐ．１６−２１参照）。 “置換された”なる用語は、指定された置換基による種々の程度の置換を意味すると理解されたい。多数種類の置換基が開示または請求の範囲に記載されている場合、置換化合物は、開示または請求の範囲に記載された１種類または複数種の置換基の１個または複数個によって独立に置換され得る。本文の開示に使用した標準命名法によれば、指定された側鎖の末端部分を先ず記載し、次いで結合点に近い側の隣接官能基を記載する。例えば、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル置換基は、に等価である。本発明の目的はまた、本発明化合物と骨粗鬆症の予防または治療に有効な１つまたは複数の薬剤との併用である。例えば、本発明化合物をビスホスホネート骨吸収阻害剤のような骨粗鬆症の治療に使用される有効量の他の薬剤と効果的に併用し得る。好ましくは、骨吸収阻害剤はＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標）として販売されているビスホスホネートアレンドロネートである。好ましい併用方法は、本発明のαｖβ３レセプターのアンタゴニストとＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標）とによる同時治療または交互治療である。本発明の方法によれば、併用される個々の成分は、別々の薬剤形態または単一の組合せ形態で治療過程の異なる時期に投与してもよくまたは同時に投与してもよい。従って本発明は、このような同時的または交互的なすべての投与計画を包含し、“投与する”という用語もそれに応じて解釈すべきであることを理解されたい。本発明化合物とαｖβ３関連障害の治療に有効な他の薬剤との併用の範囲は原則として、骨粗霜症の治療に有効な任意の医薬組成物との併用を含むことは理解されよう。本発明の別の実施態様は、（ａ）有機ビスホスホネートまたは医薬として許容されるその塩またはエステルと、（ｂ）エストロゲンレセプターの変調因子と、（ｃ）細胞障害性／抗増殖性物質及びその混合物と、から成るグループから選択された有効成分を更に含有する医薬組成物である。このようなビスホスホネートの非限定例は、アレンドロネート、エチドロネート、パミドロネート、リセドロネート及び医薬として許容されるその塩及びエステルである。特に好ましいビスホスホネートはアレンドロネート、特にアレンドロネート一ナトリウム三水和物である。エストロゲンレセプターの変調因子の非限定例はエストロゲン、プロゲステリン、エストラジオール、ラロキシフェン及びタモキシフェンである。細胞障害性／抗増殖性物質の非限定例はタキソール及びドキソルビシンである。本文中で使用された“組成物”なる用語は、特定された成分を特定された量で含有する生成物、及び、特定された量の特定された複数の成分の組合せから直接または間接に得られる任意の生成物を意味すると理解されたい。本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（各々が持続放出製剤または適時放出製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液剤、シロップ剤及び乳濁液剤のような経口剤形で投与され得る。また、静脈内（濃縮塊または注入）、腹腔内、外用（例えば点眼用滴剤）、皮下、筋肉内または経皮（例えば貼付薬）の剤形で投与され得る。これらはすべて製剤業界の平均的な当業者に公知の形態である。有効ではあるが毒性ではない量の所望の化合物をαｖ β３阻害物質として使用し得る。本発明の化合物を用いる投与計画は、患者の型、種、年齢、体重、性別及び病状、治療すべき障害の重篤度、投与経路、患者の腎機能及び肝機能、使用される特定化合物またはその塩、のような種々の要因に従って選択される。平均的な技量の医師、獣医師または臨床医は、障害の進行を防止、阻止または停止させるために必要な薬剤の有効量を容易に決定し処方し得る。指定された効果を得るために使用されるとき、本発明の経口投薬量は、１日に体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。経口投与の場合、治療される患者の症状に応じて投薬量を調節できるように、経口投与組成物は好ましくは、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。医薬は、典型的には約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含有する。静脈内投与の場合、最も好ましい投薬量は定速注入による約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の投与であろう。本発明の化合物は、１日の総投薬量を１日１回で投与してもよく、２回、３回または４回に分割して投与してもよいという利点がある。更に、本発明の好ましい化合物は、適当な鼻孔内ビヒクルの局部使用によって鼻孔内形態で投与してもよく、または、平均的な当業者に公知の経皮的皮膚貼付薬の形態を用いて経皮的経路で投与してもよい。経皮デリバリーシステムの形態で投与する場合には勿論、投与計画期間を通じて薬剤投与が断続的でなく連続的に行われている。本発明の方法においては、本文中に詳細に記載した化合物が有効成分を形成し、典型的には、経口的な錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などのような所望の投与形態に基づいて適宜選択された製薬業界で慣用の適当な医薬用希釈剤、賦形剤または担体（本文中では総合的に“担体”材料と呼ぶ）との混合物として投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与するためには、薬剤有効成分を、乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどのような医薬として許容される無毒性の経口用不活性担体と混合し得る。液体形態で経口投与するためには、経口薬剤成分をエタノール、グリセロール、水などのような医薬として許容される無毒性の経口用不活性担体と混合し得る。更に、所望または所要の場合には、適当な結着剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤を混合物に混和し得る。適当な結着剤はデンプン、ゼラチン、ブドウ糖またはベータ乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガントゴムまたはアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成のガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどである。これらの剤形に使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤の非限定例は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどである。本発明の化合物はまた、小単層小胞、大単層小胞及び多層小胞のようなリポソームデリバリーシステムの形熊で投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成され得る。本発明の化合物はまた、化合物分子が結合した独立担体としてモノクローナル抗体を使用することによってデリバリーし得る。本発明の化合物はまた、ターゲット可能な薬剤担体となる可溶性ポリマーに結合されてもよい。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド− フェノール、または、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンがある。更に、本発明の化合物は、薬剤の調節放出を行うために有用な生体内分解性高分子のクラス、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーに結合させてもよい。以下の反応スキーム及び実施例で使用した種々の試薬の記号及び略号は以下の意味を有している。ＡｃＯＨ（ＨＯＡｃ）：酢酸ＢＨ₃・ＤＭＳ：ボラン・ジメチルスルフィドＢｏｃ（Ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニルＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートＣＢＺ（Ｃｂｚ）：カルボベンジルオキシまたはベンジルオキシカルボニルＣＤＩ：カルボニルジイミダゾールＣＨ₂Ｃｌ₂：メチレンクロリドＣＨＣｌ₃：クロロホルムＤＥＡＤ・ジエチルアゾジカルボキシレートＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレートＤＩＢＡＨまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウムＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミンＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジンＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタンＤＭＦ：ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシドＤＰＦＮ：３，５−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミジン硝酸塩ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＥｔ：エチルＥｔＯＡｃ：酢酸エチルＥｔＯＨ：エタノールＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミドＭｅＯＨ：メタノールＮＥｔ₃：トリエチルアミンＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリンＰＣＡ・ＨＣｌ：ピラゾールカルボキサミジン塩酸塩Ｐｄ／Ｃ：活性炭に付けたパラジウム触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）₂：酢酸パラジウム（ＩＩ）Ｐｈ：フェニルｐＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸ＴＥＡ：トリエチルアミンＴＦＡ：トリフルオロ酢酸ＴＨＦ：テトラヒドロフランＴＬＣ：薄層クロマトグラフィーＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンＴＭＳ：トリメチルシリルＴｓＣｌ：トシルクロリド本発明の新規な化合物を適当な材料を用いて以下の反応スキーム及び実施例の手順に従って製造した。これらに関しては後出の特定実施例によって更に詳細に説明する。本発明の最も好ましい化合物はこれらの実施例に特定的に示した化合物のいずれかまたは全部である。しかしながら、これらの化合物が本発明として考えられる唯一の属を形成すると理解されてはならない。化合物の任意の組合せまたはそれらの部分もまたそれ自体で１つの属を形成するであろう。以下の実施例は更に、本発明の化合物の製造を詳細に説明する。以下の製造手順の条件及び過程の周知の変形がこれらの化合物の製造に使用できることは当業者に容易に理解されよう。特に注釈がない限り、温度はすべて摂氏で表される。以下の反応スキーム及び実施例は、本発明の代表的な化合物の製造手順を記載している。更に、１９９５年１２月７日公開の国際特許出願公開ＷＯ９５／３２７１０及び１９９５年６月２９日公開の国際特許出願公開ＷＯ９５／１７３９７に詳細に記載された手順を本発明の開示と共に使用することによって平均的な当業者は本発明の請求の範囲に記載された本発明の追加の化合物を容易に製造できよう。より詳細には、本発明の化合物のＮ−末端の製造手順はＷＯ９５／３２７１０に記載されている。更に、本発明の化合物のＣ−末端として利用できるβ−アラニンの合成に関する全般的な記載は、Ｃｏｌｅ，Ｄ．Ｄ．，ＲｅｃｅｎｔＳｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅＳｙｎｔｈｅｔｉｃＡｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏ β−ＡｍｉｎｏＡｃｉｄｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０，９５１７−９５８２；Ｊｕａｒｉｓｔｉ，Ｅら，ＥｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ β−ＡｍｉｎｏＡｃｉｄｓ，ＡｌｄｒｉｃｈｅｍｉｃａＡｃｔａ，１９９４，２７，３を参照するとよい。特に、３−メチルβ−アラニンの合成は、Ｄｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｆ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，３３３２ −３３４１に教示されており、３−エチニルβ−アラニンは、Ｚａｂｌｏｃｋｉ，Ｊ．Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２３７８−２３９４に教示されており、３−ピリド−３−イルβ−アラニンはＲｉｃｏ，Ｊ．Ｇ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８，７９４８−７９５１に教示されており、２−アミノ及び２−トシルアミノβ−アラニンはＸｕｅ，Ｃ−Ｂら，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．，１９９６，６，３３９−３４４に教示されている。反応スキーム１反応スキーム１（続き）反応スキーム１（続き）エチル２（Ｓ）−Ｎα−Ｃｂｚ−２，３−ジアミノプロピオネート塩酸塩（１− ２）１−１（５ｇ，２１ミリモル：Ｂａｃｈｅｍ）を１００ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、０℃に冷却した。ＳＯＣｌ₂（９．２ｍＬ，１２６ミリモル）を添加し、次いで冷却浴を除去した。６時間後、反応物を濃縮すると白色固体状の１−２が得られた。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ７．３５（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。エチル２（Ｓ）−Ｎα−Ｃｂｚ−Ｎβ−Ｂｏｃ−２，３−ジアミノプロピオネート（１−３）１−２（２ｇ，６．６ミリモル）を６０ｍＬのＣＨ₃ＣＮに溶解した。ＮＥｔ₃ （１ｍＬ，７．２ミリモル）を添加し、次いでＢＯＣ₂Ｏ（１．５８ｇ，７．３ミリモル）を添加した。２時間後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃、１０％ＫＨＳＯ₄及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮すると透明油状の１−３が得られた。ＴＬＣＲｆ０．８７（シリカ，８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３５（ｓ，５Ｈ），５．７５（ｂｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｂｓ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。エチル２（Ｓ）−Ｎβ−Ｂｏｃ−２，３−ジアミノプロピオネート（１−４）１−３（２．４ｇ，６．６ミリモル）を１０％Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ）と共にＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）中でＨ2雰囲気下に２０時間撹拌した。反応物をセライトパッドで濾過し、濃縮すると、透明油状の１−４が得られた。ＴＬＣＲｆ０．１３（シリカ，８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５．００（ｂｓ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。エチル２（Ｓ）−Ｎα−（１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ）−Ｎβ −Ｂｏｃ−２，３−ジアミノプロピオネート（１−５）アミン１−４（７６０ｍｇ，３．２７ミリモル）を３５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、０℃に冷却した。ＮＭＭ（７５５ｍＬ，６．８７ミリモル）と１０（＋）ショウノウスルホニルクロリド（１．２３ｇ，４．９ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ）とを添加した。０℃で１時間撹拌後、反応物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、１０％ＫＨＳＯ₄及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮すると、油状物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，２５−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって透明油状の１−５が得られた。ＴＬＣＲｆ０．６６（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ６．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｂｔ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｍ，３Ｈ），３．０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）。エチル２（Ｓ）−Ｎα−（１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ）−２，３−ジアミノプロピオネート塩酸塩（１−６）エステル１−５（９００ｍｇ，２．１８ミリモル）を１５ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、０℃に冷却した。ＨＣｌ（ｇ）を反応混合物に１５分間吹込んだ。反応物を冷却浴から取り出し、Ａｒ（ｇ）で２０分間置換し、次いで濃縮すると、泡状固体の１−６が得られた。ＴＬＣＲｆ０．０５（シリカ，２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）。エチル４−（３−オキソ−ブチル）ベンゾエート（１−９）３−ブテン−２−オール１−７（２．１５ｍＬ，２５ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ），エチル４−ヨードベンゾエート１−８（５．５ｇ，２０ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＮＥｔ₃（３．５ｍＬ，２５ミリモル）を圧力管内でアルゴン下にＣＨ₃ＣＮ（６ｍｌ）に混合した。Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（１９ｍｇ，８０ｕモル）を添加し、反応物を１００℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、次いでエーテルで希釈し、Ｈ₂Ｏ、１０％ＫＨＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮すると、褐色固体状の１−９が得られた。ＴＬＣＲｆ０．２３（シリカ，３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）エチル４−〔２−（１，８−ナフチリジン−７−イル）エチル〕ベンゾエート（１−１１）１−１０（１．７５ｇ，１４．３ミリモル；ＪＯＣ，１９８３，４８，３４０１−３４０８）と、１−９（３．１５ｇ，１４．３ミリモル）と、Ｌ−プロリン（０．８ｇ，７．０ミリモル）とのエタノール溶液（７０ｍＬ）を１６時間還流させた。反応物を濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，６０％−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって黄色固体状の１−１１が得られた。Ｒｆ０．２１（シリカ，３／１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．１（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｊ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。エチル４−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７ −イル）エチル〕エチルベンゾエート（１−１２）１−１１（６４５ｍｇ，２．１ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（６５ｍｇ）とエタノール（１０ｍＬ）との混合物を水素雰囲気下に１８時間撹拌した。セライトパッドで濾過し次いで濃縮すると、未精製の１−１２が得られた。固体を１：１のエーテル／ヘキサンで研和すると淡黄色固体状の１−１２が得られた。ＴＬＣＲｆ０．７５（シリカ，７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。４−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）エチル安息香酸（１−１３）６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）中のエステル１−１２（６８０ｍｇ，２．１ミリモル）を５０℃で１８時間加熱した。濃縮すると、淡黄色固体状の１−１３が得られた。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１），３．４８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。４−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）エチル〕ベンゾイル−２（Ｓ）〔１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ〕β−アラニンエチルエステル（１−１４）１−１３（２００ｍｇ，０．６２７ミリモル）と、アミン１−６（２４０ｍｇ，０．６９ミリモル）と、ＮＭＭ（３４５ｍＬ，３．１３ミリモル）と、ＢＯＰ試薬（３３２ｍｇ，０．７５ミリモル）とを５ｍＬのＣＨ₃ＣＨに混合した。一夜撹拌後、反応物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，ＥｔＯＡｃ）によって１−１４が黄白色泡状固体として得られた。ＴＬＣＲｆ０．１３（シリカ，ＥｔＯＡｃ）¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．５（ｂｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｂｓ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄ．Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｍ，８Ｈ），１．５８（ｂｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）。４−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）エチル〕ベンゾイル−２（Ｓ）−〔１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ〕β−アラニン（１−１５）１−１４（２５０ｍｇ，０．４０９ミリモル）を４ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、１ＭのＮａＯＨ（１．０２ｍＬ，１．０２ミリモル）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで中和し、次いで濃縮すると、泡状固体が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，１８：１０：１：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）によって淡黄色固体状の１−１５が得られた。ＴＬＣＲｆ０．４９（シリカ，１２：１０：１．１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４８（ｂｔ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．３（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．６６（ｓ，３Ｈ）。反応スキーム１に示した化学的方法を使用し市販の出発材料から１−１５の構造近縁類似体を製造できる。このような代表的化合物の幾つかを表１に化合物１〜４として例示する。化合物１及び２は、２（Ｒ）−Ｎα−Ｃｂｚ−２，３−ジアミノプロピオン酸５（Ｂａｃｈｅｍ）または（１Ｒ）−（−）１０−６（Ａｌｄｒｉｃｈ）を夫々使用し反応スキショウノウスルホニルクロリドーム１に示した化学的方法によって容易に得られる。化合物３及び４は、適当なアルコール、１−アダマンタンメタノール７（Ａｌｄｒｉｃｈ）または（１Ｒ）−（−）−ノポール８（Ａｌｄｒｉｃｈ）を夫々出発物質として得られる。これらのアルコールは反応スキーム２に示す標準化学的方法によって対応するスルホニルクロリドに転化され得る。反応スキーム２反応スキーム３反応スキーム３（続き）反応スキーム３（続き）Ｎ−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−Ｌ−アスパラギン（３−２）酸３−１（４．３９ｇ，３３．２ミリモル）と、ＮａＯＨ（１．４９ｇ，３７．２ミリモル）と、ジオキサン（３０ｍｌ）と、Ｈ₂Ｏ（３０ｍｌ）との０℃の撹拌溶液に、ピプシルクロリド（１０．３４ｇ，３４．２ミリモル）を添加した。〜５分後、１５ｍｌのＨ₂Ｏに溶解したＮａＯＨ（１．４９，３７．２ミリモル）を添加し、次いで冷却浴を除去した。２０時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をＨ₂Ｏ（３００ｍｌ）に溶解し、次いでＥｔＯＡｃで洗浄した。水性部分を０℃に冷却し、次いで濃ＨＣｌで酸性化した。固体を収集し、次いでＥｔ2Ｏで洗浄すると白色固体状の３−２が得られた。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ）。２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（３−３）ＮａＯＨ（７．１４ｇ，１８１．８ミリモル）とＨ₂Ｏ（４０ｍｌ）との０℃ の撹拌溶液に、Ｂｒ₂（１．３０ｍｌ，２４．９ミリモル）を１０分間を要して滴下した。〜５分後、酸３−２（９．９ｇ，２４．９ミリモル）とＮａＯＨ（２．００ｇ，４９．８ミリモル）とＨ₂Ｏ（３５ｍｌ）とを混合し、０℃に冷却し、次いで反応物に１回で添加した。０℃で２０分間撹拌後、反応物を９０℃で３０分間加熱し、次いで再度０℃に冷却した。濃ＨＣｌを滴下してｐＨを〜７に調整した。固体を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで真空下で乾燥させると、白色固体状の酸３−３が得られた。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．２１（ｍ，１Ｈ）。エチル２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン− 塩酸塩（３−４）ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の酸３−３（４．０ｇ，１０．８１ミリモル）の懸濁液に、ＨＣｌをＯ℃で１０分間吹込んだ。冷却浴を除去し、反応物を６０℃に加熱した。１８時間後、反応物を濃縮すると白色固体状のエステル３−４が得られた。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．２５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。エチル４−〔２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル〕ベンゾエート（３ −５）エステル３−５ａ（７００ｍｇ，２．６３ミリモル）（製造に関しては、１９９５年１２月７日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９５／３２７１０の反応スキムー２９参照）と１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）とＥｔＯＨとの混合物を１気圧のＨ₂下で撹拌した。２０時間後、反応物をセライトパッドで濾過し、次いで濃縮すると褐色油状のエステル３−５が得られた。ＴＬＣＲｆ＝０．２３（シリカ，４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２６（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．３７（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。４−〔２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル〕安息酸塩酸塩（３−６）６ＮのＨＣｌ（１２ｍｌ）中のエステル３−５（６２５ｍｇ，２．３１ミリモル）の懸濁液を６０℃に加熱した。〜２０時間後、反応物を濃縮すると黄褐色固体状の３−６が得られた。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０９（ｍ，４Ｈ）。エチル４−〔２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル−２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（３−７）酸３−６（４００ｍｇ，１．４３ミリモル）と、アミン３−４（６８６ｍｇ，１．５７ミリモル）と、ＥＤＣ（３５８ｍｇ，１．８６ミリモル）と、ＨＯＢＴ（２５２ｍｇ，１．８６ミリモル）と、ＮＭＭ（６３２μｌ，５．７２ミリモル）と、ＤＭＦ（１０ｍｌ）との溶液を〜２０時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，ＥｔＯＡｃから５％イソプロパノール／ＥｔＯＡｃまで）によって白色固体状のアミド３−７が得られた。ＴＬＣＲｆ＝０．4（シリカ，１０％イソプロパノール／ＥｔＯＡｃ） ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，１４Ｈｚ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。４−〔２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル−２（Ｓ）− （４−ヨードフェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（３−８）エステル３−７（２００ｍｇ，０．３２１３ミリモル）と６ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）との溶液を６０℃に加熱した。〜２０時間後、反応混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，２０：２０：１：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）によって白色固体状の３−８が得られた。ＴＬＣＲｆ＝０．４５（シリカ，２０：２０：１：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｍ，１Ｈ），８．１４（Ｂｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（ｍ，３Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．８５（ｂｓ，２Ｈ），３．８９（ｂｓ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ）。４−〔２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル−２（Ｓ）− （４−トリメチルスタンニル−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（３ −９）ヨウ化物３−８（７０ｍｇ，０．１１７８ミリモル）と（ＣＨ₃Ｓｎ）₂（４９ μｌ，０．２３５６ミリモル）とＰｄ(ＰＰｈ₃)₄(５ｍｇ)とジオキサン（７ｍｌ）との溶液を９０℃に加熱した。２時間後、反応物を濃縮し、次いでｐｒｅｐＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ−ＰａｋＣ１８１５μＭ１００Å，４０×１００ｍｍ；９５：５のＡＥ５：９５のＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＨ）によって精製すると、トリフルオロ酢酸塩が得られた。塩をＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）に懸濁させ、ＮＨ₄ＯＨ（５滴）で処理し、次いで凍結乾燥するとの白色固体状の３−９が得られた。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６７（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９５−７．５２（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｂｓ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ）。４−〔２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル−２（Ｓ）− （４−¹²⁵ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（３−１０）ヨードビーズ（Ｐｉｅｒｃｅ）を５ｍＣｉのＮａ¹²⁵Ｉ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＩＭＳ３０）のシッピングバイアルに添加し、室温で５分間撹拌した。０．０５ｍＬの１０％Ｈ₂ＳＯ₄／ＭｅＯＨ中の０．１ｍｇの３−９の溶液を調製し、直ちにＮａ¹²⁵Ｉ／ヨードビーズバイアルに添加した。室温で３分間撹拌後、約０．０４−０．０５ｍＬのＮＨ₄ＯＨを添加し、反応混合物をｐＨ６−７にした。反応混合物全量をＨＰＬＣに注入して精製した〔Ｖｙｄａｃペプチド−タンパク質Ｃ−１８カラム、４．６×２５０ｍｍ、１０％アセトニトリル（０．１％（ＴＦＡ）：Ｈ₂Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）：Ｈ₂Ｏ（０．１％ＴＦＡ〕までの３０分間の直線状勾配、１ｍＬ／分〕。これらの条件下で３−１０の保持時間は１７分であった。放射能の大部分を含有する画分をプールし、凍結乾燥し、エタノールで希釈すると約１ｍＣｉの３−１０が得られたので、３−８の標品サンプルと共にＨＰＬＣ分析で同時溶出させた。器具：分析用及び分取用のＨＰＬＣは、Ｒｈｅｏｄｙｎｅ７１２５インゼクターの付いた０．１ｍＬのヘッドをもつＷａｔｅｒｓ６００ＥＰｏｗｅｒｌｉｎｅマルチソルベントデリバリーシステムと、ＧｌｉｓｏｎＦＣ２０３マイクロフラクションコレクターの付いたＷａｔｅｒｓ９９０ホトダイオードアレイデテクタとを用いて行った。分析用及び分取用のＨＰＬＣのためには、Ｖｙｄａｃペプチド−タンパク質Ｃ−１８カラム，４．６×２５０ｍｍをＣ−１８Ｂｒｏｗｎｌｅｅモジュラーガードカラムと共に使用した。ＨＰＬＣ分析に使用したアセトニトリルは、ＦｉｓｈｅｒＯｐｔｉｍａグレードであった。使用したＨＰＬＣラジオデテクタはＢｅｃｋｍａｎ１７０ラジオアイソトープデテクタであった。ＶｙｄａｃＣ−１８タンパク質及びペプチドカラム，３．９×２５０ｍｍを分析用及び分取用ＨＰＬＣに使用した。放射能の溶液はＳｐｅｅｄｖａｃ真空遠心機で濃縮した。校正曲線及び化学濃度はＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄＭｏｄｅｌ８４５２ＡＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ分光光度計を使用して決定した。サンプルの放射能はＰａｃｋａｒｄＡ５５３０ガンマカウンターで測定した。本発明化合物のαｖβ３結合活性及び骨吸収阻害活性を測定するために使用した試験手順を以下に記載する。更に、癌を治療するため及び／または腫瘍増殖を阻害するために有効な本発明化合物の活性を、Ｋｏｈｌら，ＰＮＡＳ９１（１９９４）９１４１−４５に記載のヌードマウス腫瘍ゼノグラフトアッセイを用いて確認する。骨吸収ピットアッセイ破骨細胞が骨吸収に関与するとき、これらの破骨細胞の作用を受ける骨表面で所謂ピット形成が生じるであろう。従って、破骨細胞を阻害する化合物の能力の試験には、阻害化合物の存在下の破骨細胞の吸収ピット形成能力の測定が役立つ。６ｍｍの円筒形のウシ大腿骨の骨幹から２０ミクロン厚さの連続的横断切片を低速ダイヤモンドソー（Ｉｓｏｍｅｔ，Ｂｅｕｌｅｒ，Ｌｔｄ．，ＬａｋｅＢｌｕｆｆ，ＩＩ）によって切り出した。骨切片をプールし、１０％エタノール溶液に入れ、後で使用するまで冷蔵した。実験の前に、骨切片をＨ₂Ｏ中で毎回２０分間ずつ２回超音波処理した。清浄にした切片を９６ウェルのプレートに入れ、２つの対照レーン及び各薬剤用量あたり１つのレーンを作製した。各レーンは３つまたは４つの重複培養物を表す。９６ウェルプレート内の骨切片をＵＶ照射によって滅菌した。破骨細胞と共にインキュベーションする前に、１５％のウシ胎仔血清と１％のペニシリン／ストレプトマイシンとを含有する０．１ｍｌの培地１９９，ｐＨ６．９を添加することによって骨切片を水和させた。Ｃｈａｍｂｅｒｓら(Ｊ．Ｃｅ１ｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：３８３−３９９) の修正方法によって１〜３日齢の幼ラット(スプレーグ・ドーリー)の長骨から破骨細胞を単離した。得られた懸濁液（０．７５ｍｌ／骨）を大口径の転移ピペットを用いて９０〜１２０回穏やかに粉砕した。網目１００ミクロンのナイロン網をもつ細胞ストレーナによって骨断片から細胞集団を分離した。１００ μｌの細胞浮遊液を骨切片の各々に載せた。次に所望の実験濃度の被験化合物を添加した。破骨細胞に２０〜２４時間接触させた骨切片を染色処理した。骨切片の各々から組織培養培地を除去した。各ウェルを２００μｌのＨ₂Ｏで洗浄し、骨切片を２．５％のグルタルアルデヒド、０．１Ｍのカコジレート，ｐＨ７．４中で２０分間固定した。固定後、０．２５ＭのＮＨ₄ＯＨの存在下の２分間の超音波処理、次いでＨ₂Ｏ中の２×１５分間の超音波処理を行って、残留している細胞落屑を完全に除去した。骨切片を直ちに、濾過した１％トルイジンブルー及び１％ホウ砂によって６〜８分間染色した。骨切片の乾燥後、被験切片及び対照切片の骨吸収ピットをカウントした。偏光ＮｉｋｏｎＩＧＳフィルターキューブを使用しＭｉｃｒｏｐｈｏｔＦｘ（Ｎｉｋｏｎ）蛍光顕微鏡で骨吸収ピットを観察した。被験用量の結果を対照に比較し、各被験化合物毎に得られたＩＣ₅₀値を測定した。このアッセイから得られたデータを（ヒトを含む）哺乳動物の疾病状態に利用及び使用するために適正化できることはＳａｔｏ，Ｍ．ら，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｏｎｅａｎｄＭｉｎｅｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．１，１９９０に記載された教示から裏付けられる。この論文は、幾つかのビスホスホネートがページェット病、悪性高カルシウム血症、骨転移によって生じる溶骨性病変の治療、及び、寝たきりまたは性ホルモン不足による骨減少の治療に臨床的に使用されて有効であったことを教示している。次に、これらの同じビスホスホネートを上記の骨吸収ピットアッセイで試験し、それらの既知の有効性とアッセイにおけるプラスの性能との間の相関関係を確認する。ＥＩＢアッセイＤｕｏｎｇら,Ｊ．ＢｏｎｅＭｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，８：Ｓ３７８は、ヒトインテグリンαｖβ３を発現させる系を記載している。インテグリンに対する抗体またはエキスタチン（欧州特許公開３８２４５１）のようなＲＧＤ−含有分子は骨吸収を有効にブロックできるので、インテグリンが骨マトリックスに対する破骨細胞の接着を刺激することは示唆されていた。反応混合物：１，１７５μｌのＴＢＳバッファ（５０ｍＭのトリス・ＨＣｌ，ｐＨ７．２、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＢＳＡ、１ｍＭのＣａＣｌ₂、１ｍＭのＭｇＣｌ₂）。２．２５μｌの細胞抽出物（１００ｍＭのオクチルグルコシドバッファで２０００ｃｐｍ／２５μｌに希釈）。３．¹²⁵Ｉ−エキスタチン（２５μｌ／５０，０００ｃｐｍ）（欧州特許公開ＥＰ３８２４５１参照）。４．２５μｌのバッファ（全結合）または非標識エキスタチン（非特異的結合）。反応混合物を次に室温で１時間インキュベートした。Ｓｋａｔｒｏｎ細胞ハーべスターを使用し、未結合αｖβ３と結合αｖβ３とを濾過によって分離した。次にフィルター（１．５％のポリエチレンイミン中で１０分間予浸）を洗浄バッファ（５０ｍＭのトリスＨＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ₂／ＭｇＣｌ₂，ｐＨ７．２）で洗浄した。次にフィルターをガンマカウンターでカウントした。ＳＡＰアッセイ材料１．小麦胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイビーズ（ＳＰＡ）：Ａｍｅｒｓｈａｍ２．オクチルグルコピラノシド：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ３．ＨＥＰＥＳ：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ４．ＮａＣｌ：Ｆｉｓｈｅｒ５．ＣａＣｌ₂：Ｆｉｓｈｅｒ６．ＭｇＣｌ₂：ＳＩＧＭＡ７．フェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）：ＳＩＧＭＡ８．オプチプレート：ＰＡＣＫＡＲＤ９．３−１０（比活性５００−１０００Ｃｉ／ミリモル）１０．被験化合物１１．精製インテグリンレセプター：αｖβ３を超発現している２９３細胞（Ｄｕｏｎｇら，Ｊ．ＢｏｎｅＭｉｎ．Ｒｅｓ．８：Ｓ３７８，１９９３）からＰｙｔｅｌａ（ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１４４・４７５，１９８７）に従ってαｖβ３を精製した。１２．結合用バッファ：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．８、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣａ²⁺／Ｍｇ²⁺、０．５ｍＭのＰＭＳＦ１３．結合用バッファ中の５０ｍＭのオクチルグルコシド：５０−ＯＧバッファ手順１．ＳＰＡビーズの前処理：５００ｍｇの凍結乾燥ＳＰＡビーズを先ず２００ｍｌの５０−ＯＧバッファで４回、１００ｍｌの結合用バッファで１回洗浄し、次いで１２．５ｍｌの結合用バッファに再懸濁させた。２．ＳＰＡビーズ及びレセプター混合物の調各アッセイ管で、２．５μｌ（４０ｍｇ／ｍｌ）の前処理したビーズを９７．５μｌの結合用バッファ及び２０ｍｌの５０−ＯＧバッファに懸濁させた。５μ ｌ（〜３０ｎｇ／μｌ）の精製レセプターを懸濁ビーズに添加し室温で３０分間撹拌した。混合物を次にＢｅｃｋｍａｎＧＰＲＢｅｎｃｈｔｏｐ遠心機で２，５００ｒｐｍで４℃で１０分間遠心した。次いでペレットを５０μｌの結合用バッファ及び２５μｌの５０−ＯＧバッファに再懸濁させた。３．反応オプチプレートの対応するウェルに以下の材料を順次添加した：（ｉ）レセプター／ビーズ混合物（７５μｌ）（ｉｉ）各２５μｌの被験化合物、全結合用の結合用バッファまたは非特異的結合用３−８（最終濃度１μＭ）（ｉｉｉ）結合用バッファ中の３−１０（２５μｌ、最終濃度４０ｐＭ）（ｉｖ）結合用バッファ（１２５μｌ）（ｖ）各プレートをＰＡＣＫＡＲＤ製のプレートシーラーで密閉し、振盪させながら４℃で一夜インキュベートした。４．ＰＡＣＫＡＲＤＴＯＰＣＯＵＮＴを使用してプレートをカウントした。５．阻害％を以下の式で計算した：Ａ＝総カウント数Ｂ＝非特異的カウント数Ｃ＝サンプルカウント数阻害％＝〔｛（Ａ−Ｂ）−（Ｃ−Ｂ）｝／（Ａ−Ｂ）〕／（Ａ−Ｂ）×１００ＯＣＦＯＲＭアッセイマウスの頭蓋冠から初めて得られた骨芽細胞様細胞（１．８細胞）を、リボ− 及びデオキシリボヌクレオシドと１０％ウシ胎仔血清とペニシリン−ストレプトマイシンとを含有するαＭＥＭ培地中のＣＯＲＮＩＮＧの２４ウェル組織培養プレートで平板培養した。午前中に細胞を４０，０００／ウェルで播種した。午後に、６週齢の雄Ｂａｌｂ／Ｃマウスから骨髄細胞を以下の手順で準備した。マウスを殺し、脛骨を摘出し、上記培地に入れた。末端を切断し、２７．５ゲージの針の付いた１ｍＬのシリンジで骨髄腔から管に骨髄を採取した。ピペットを上下に振って骨髄を懸濁させた。懸濁液を＞１００μｍのナイロンの細胞ストレーナに通した。得られた懸濁液を３５０×で７分間遠心した。ペレットを最懸濁させ、サンプルを２％酢酸に希釈して、赤血球を溶解させた。残りの細胞を血球計でカウントした。細胞をペレット化し、１×１０６細胞／ｍＬに再浮遊させた。５０μＬを１．８細胞の各ウェルに添加して５０，０００細胞／ウェルの濃度にし、１，２５−ジヒドロキシービタミンＤ₃（Ｄ₃）を各ウェルに最終濃度１０ｎＭに添加した。湿潤化した５％ＣＯ₂雰囲気中で培養物を３７℃でインキュベートした。４８時間後、培地を交換した。骨髄添加の７２時間後、被験化合物をＤ₃含有の新しい培地と共に４つの重複ウェルに添加した。４８時間後に、Ｄ₃ 含有の新しい培地と共に化合物を再度添加した。更に４８時間後に、培地を除去し、燐酸塩緩衝生理食塩水中の１０％ホルムアルデヒドによって細胞を室温で１０分間固定し、次いでエタノール・アセトン（１：１）で１−２分間処理し、風乾した。次に、細胞を酒石酸塩耐性酸ホスファターゼに対して以下の手順で染色した。３０ｍＭの酒石酸ナトリウムと０．３ｍｇ／ｍＬのファースト・レッド・バイオレットＬＢ塩と０．１ｍｇ／ｍＬのナフトールＡＳ−ＭＸホスフェートとを含有する５０ｍＭの酢酸バッファ，ｐＨ５．０によって細胞を室温で１０〜１５分間染色した。染色後、プレートを脱イオン水で十分に洗浄し、風乾した。各ウェルの多核化した陽性染色細胞をカウントした。配合製剤の実例経口組成物の特定実施例として、１００ｍｇの化合物１（表１に示す）を、十分に微粉砕した乳糖と配合して総量５８０ｇ〜５９０ｍｇとし、サイズＯの硬ゲルカプセルに充填した。本発明をいくつかの好ましい実施態様に基づいて記載し説明したが、本発明の要旨及び範囲を逸脱することなく種々の変更、修正及び代替が可能であることは当業者に理解されよう。例えば、骨吸収を原因とする骨疾患の重篤度または上記の本発明の化合物の他の処方に対する被治療哺乳動物の反応性の変化に従って上記の好ましい投与量以外の有効投薬量を適用することが可能である。同様に、観察される特異的薬理学的応答は、選択された特定活性化合物に従ってもしくは依存して変化し、また、医薬担体の有無、製剤の形態、使用される投与形態次第で変化し、このような予測される結果の変動または違いは本発明の目的及び実施に一致すると考えられる。従って、本発明は後出の請求の範囲のみによって限定され、このような請求の範囲は適正な広い範囲で解釈されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 45/06 Ａ６１Ｋ 45/06 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 19/10 19/10 27/02 27/02 29/00 29/00 31/12 31/12 35/00 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５１１１１１１Ｃ０７Ｄ 235/16 Ｃ０７Ｄ 235/16 471/04 １１４ 471/04 １１４Ａ (31)優先権主張番号６０／０６２，５９４ (32)優先日平成９年10月20日(1997．10．20) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号９７２５９９６．４ (32)優先日平成９年12月９日(1997．12．9) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．式：Ｘ−Ｙ−Ｚ−アリール−Ａ−Ｂ〔式中、アリールは、０、１、２または３個の窒素原子を含み未置換であるかまたはＲ⁸ 及びＲ⁹で置換された６員環の芳香環であり、Ｘは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、５員または６員の環系が未置換であるかまたはＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４によって置換されている５員環または６員環の芳香族または非芳香族の単環系、または、１つまたは複数の環が芳香族であり、多環系がＮ、ＯまたはＳから選択された０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、多環系が未置換であるかまたはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴によって置換されている９〜１４員環の多環系、から選択され、Ｙは、Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ¹⁰−ＣＯ−C_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯＮＲ¹⁰−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ¹⁰−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−Ｓ（Ｏ）_0-2−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ¹⁰−ＳＯ₂−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキレン、（ＣＨ₂）_0-6アリール（ＣＨ₂）_0-6、（ＣＨ₂）_0-6アリール−ＣＯ−（ＣＨ₂）_0-6、（ＣＨ₂）アリール−ＣＯ−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_0-6、（ＣＨ₂）_0-6アリールＮＲ¹⁰−ＣＯ（ＣＨ₂）_0-6、または、から選択され、Ｚ及びＡの各々は独立に、から選択され、但し、ｍ及びｎの各々は独立に０〜６の整数であり、Ｂは、であり、但し、ｐは１〜３の整数であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²の各々は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、アリールＣ_0-8アルキル、アミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシアミノＣ_0-8アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_0-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、または、ヒドロキシＣ_0-6アルキルから選択され、Ｒ⁶は、水素、フッ素、Ｃ_1-8アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、または、アリールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、から選択され、但し、アルキルまたはＮ原子は未置換であるかまたはＲ⁵で置換されており、Ｒ⁷は、Ｃ_7-20ポリシクリルＣ_0-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_7-20ポリシクリルＣ_0-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_7-20ポリシクリルＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_7-20ポリシクリルＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、または、Ｃ_7-20ポリシクリルＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、から選択され、但し、ポリシクリルは未置換であるかまたはＲ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷で置換されていてもよく、アルキル基はいずれも未置換であるかまたはＲ¹⁴ 及びＲ¹⁵で置換されていてもよく、Ｒ¹³は、ヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、アリールＣ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、アリールＣ_1-6ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、または、アミド結合によって結合されており且つアミノ酸のカルボン酸部分が遊離酸であるかもしくはＣ_1-6アルキルによってエステル化されているＬ−もしくはＤ− アミノ酸、から選択され、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷の各々は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、オキソ、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3 アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ−Ｃ_1-6アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_1-8アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-8ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ_1- ₈ アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルオキシ、またはＣ_1-8アルキルスルホニルアミノから選択される〕で示される化合物であるが、４−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７− イル）エチル〕ベンゾイル−２（Ｓ）〔１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ〕β−アラニンエチルエステル（１−１４）または４−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）エチル〕ベンゾイル− ２（Ｓ）−〔１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ〕β−アラニン（１− １５）は除外される化合物及び医薬として許容されるその塩。２．式中の、アリールは、０、１または２個の窒素原子を含む６員環の芳香環であり、但しアリールは未置換であるかＲ⁸及びＲ⁹で置換されておりＸは、Ｎ、ＯまたはＳから選択された０、１または２個のヘテロ原子を含み、５員または６員の環系が未置換であるかまたはＲ¹及びＲ²によって置換されている５員環または６員環の芳香族もしくは非芳香族の単環系、または、１つまたは複数の環が芳香族であり、多環系がＮ、ＯまたはＳから選択された０、１、２または３個のヘテロ原子を含み、多環系が未置換であるかまたはＲ¹ 及びＲ²によって置換されている９〜１４員環の融合多環系、から選択され、Ｙは、Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ¹⁰-ＣＯ−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯＮＲ¹⁰−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ¹⁰−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−Ｓ（Ｏ）_0-2−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ¹⁰−ＳＯ₂−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキレン、（ＣＨ₂）_0-6アリール（ＣＨ₂）_0-6、（ＣＨ₂）_0-6アリール−ＣＯ−（ＣＨ₂）_0-6、（ＣＨ₂）_0-6アリール−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_0-6、または、から成るグループから選択され、Ｚ及びＡの各々は独立に、から選択され、但し、ｍ及びｎの各々は独立に０〜４の整数であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²の各々は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキル、アミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシアミノＣ_0-8アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキル、または、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキルから選択され、Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-8アルキル、または、アリールＣ_0-6アルキルから選択され、Ｒ⁷は、Ｃ_7-15ポリシクリルＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、または、Ｃ_7-15ポリシクリルＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、から選択され、但し、ポリシクリルは未置換であるかまたはＲ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷で置換されていてもよく、アルキル基はいずれも未置換であるかまたはＲ¹⁴ 及びＲ¹⁵で置換されていてもよい化合物であるが、４−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）エチル〕ベンゾイル−２（Ｓ）〔１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ］β−アラニンエチルエステル（１−１４）または４−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８− ナフチリジン−７−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−〔１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ〕β−アラニン（１−１５）は除外されることを特徴とする請求項１に記載の化合物及び医薬として許容されるその塩。３．式中の、アリールは、未置換であるかまたはＲ⁸で置換されたフェニルまたはピリジル環であり、Ｘは、１つまたは複数の環が芳香族であり、多環系がＮ、ＯまたはＳから選択された０、１、２または３個のヘテロ原子を含み、多環系が未置換であるかＲ¹及びＲ² によって置換されている９〜１４員環の融合多環系であり、Ｙは、Ｃ_0-6アルキレン、Ｃ_0-6アルキレン−ＮＲ¹⁰-ＣＯ−Ｃ_0-6アルキレン、Ｃ_0-6アルキレン−ＣＯＮＲ¹⁰-Ｃ_0-6アルキレン、Ｃ_0-6アルキレン−Ｏ−Ｃ_0-6アルキレン、Ｃ_0-6アルキレン−ＮＲ¹⁰−Ｃ_0-6アルキレン、Ｃ_0-6アルキレン−Ｓ（Ｏ）_0-2−Ｃ_0-6アルキレン、Ｃ_0-6アルキレン−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−Ｃ_0-6アルキレン、または、Ｃ_0-6アルキレン−アリール−Ｃ_0-6アルキレン、から選択され、Ｚは、から選択され、Ａは、であり、Ｂは、であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²の各々は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、アリールＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキル、または、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキルから選択され、Ｒ⁶は水素であり、Ｒ⁷は、Ｃ_7-10ポリシクリルＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、または、Ｃ_7-10ポリシクリルＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、から選択され、但し、ポリシクリルは未置換であるかまたはＲ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷で置換されていてもよく、Ｒ¹³は、ヒドロキシ、またはＣ_1-8アルキルオキシ、から選択され、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷の各々は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、オキソ、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ₁ _-8 アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6 ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ−Ｃ_1-6アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_1-8アルキルスルホニル、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルオキシ、または、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノから選択される化合物であるが、４−〔２−（１，２，３，４ −テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）エチル〕ベンゾイル−２（Ｓ）〔１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ〕β−アラニンエチルエステル（１−１４）または４−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）エチル〕ベンゾイル−２（Ｓ）−〔１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ〕β−アラニン（１−１５）は除外されることを特徴とする請求項２に記載の化合物及び医薬として許容されるその塩。４．式：〔式中、Ｘは、から成るグループから選択され、Ｙは、Ｃ_0-6アルキレン、Ｃ_0-6アルキレン−Ｏ−Ｃ_0-6アルキレンまたはＣ_0-6アルキレン−ＮＲ¹⁰-Ｃ_0-6アルキレンから選択され、Ｚは（ＣＨ₂）_mまたは（ＣＨ₂）_m−Ｏ−（ＣＨ₂）_n から選択され、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷の各々は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、オキソまたはヒドロキシから選択される〕化合物であるが、４−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）エチル〕ベンゾイル−２（Ｓ）〔１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ〕β−アラニンエチルエステル（１−１４）または４−〔２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）エチル〕ベンゾイル−２（Ｓ）-〔１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ〕β−アラニン（１−１５）は除外されることを特徴とする請求項３に記載の化合物及び医薬として許容されるその塩。５．式：〔式中、ｑは０〜２の整数であり、Ｒ¹⁸は、から選択される〕化合物であるが、４−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ −１，８−ナフチリジン−７−イル）エチル〕ベンゾイル−２（Ｓ）〔１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ〕β−アラニンエチルエステル（１−１４）または４−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７ −イル）エチル〕ベンゾイル−２（Ｓ）−〔１（Ｓ）１０−ショウノウスルホニルアミノ〕β−アラニン（１−１５）は除外されることを特徴とする請求項３に記載の化合物及び医薬として許容されるその塩。６．から選択された請求項５に記栽の化合物及び医薬として許容されるその塩。７．式で示される請求項４に記載の化合物及び医薬として許容されるその塩。８．請求項１の化合物と医薬として許容される担体とから成る医薬組成物。９．請求項１の化合物と医薬として許容される担体との組合せによって製造された医薬組成物。１０．請求項１の化合物と医薬として許容される担体とを組合わせることから成る医薬組成物の製造方法。１１．治療有効量の請求項１の化合物を哺乳動物に投与することから成る、治療を要する哺乳動物のビトロネクチン拮抗作用の誘発方法。１２．ビトロネクチン拮抗作用が、骨吸収の阻害、再発狭窄症の阻害、血管形成の阻害、アテローム性動脈硬化症の阻害、炎症の阻害、ウイルス性疾患の阻害、糖尿病性網膜症の阻害、黄斑変性の阻害、または、腫瘍増殖の阻害から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の方法。１３．ビトロネクチン拮抗作用が腫瘍増殖の阻害であることを特徴とする請求項１２に記載の方法。１４．治療有効量の請求項１の化合物を治療を要する哺乳動物に投与することから成る、ビトロネクチンレセプターの拮抗作用によって仲介される哺乳動物の障害の治療または予防方法。１５．障害が骨粗鬆症及び癌から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１４に記載の方法。１６．治療有効量の請求項１の化合物を哺乳動物に投与することから成る、治療を要する哺乳動物の腫瘍増殖の阻害方法。１７．前記化合物の投与が放射線治療と併用されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。１８．治療有効量の請求項１の化合物を哺乳動物に投与することから成る、治療を要する哺乳動物の癌の治療方法。１９．治療有効量の請求項８の組成物を哺乳動物に投与することから成る、治療を要する哺乳動物のビトロネクチン拮抗作用の誘発方法。２０．治療有効量の請求項８の組成物を治療を要する哺乳動物に投与することから成る、ビトロネクチンレセプターの拮抗作用によって仲介される哺乳動物の障害の治療または予防方法。２１．治療有効量の請求項８の組成物を哺乳動物に投与することから成る、治療を要する哺乳動物の腫瘍増殖の阻害方法。２２．治療有効量の請求項８の組成物を哺乳動物に投与することから成る、治療を要する哺乳動物の癌の治療方法。２３．請求項１の化合物と１種または複数の既知の細胞障害性または増殖阻害性の物質とを治療有効量で哺乳動物に投与することから成る、治療を要する哺乳動物の癌の治療方法。２４．請求項１の化合物とＶＥＧＦ阻害化合物とを治療有効量で哺乳動物に投与することから成る、治療を要する哺乳動物の血管形成の阻害方法。２５．更に、癌、黄斑変性または糖尿病性網膜症から選択された障害の治療から成る請求項２４に記載の方法。２６．（ａ）有機ビスホスホネートまたは医薬として許容されるその塩またはエステルと、（ｂ）エストロゲンレセプターの変調因子と、（ｃ）細胞障害性／抗増殖性物質及びその混合物と、から成るグループから選択された有効成分を更に含有する請求項８に記載の組成物。２７．前記有機ビスホスホネートまたは医薬として許容されるその塩またはエステルがアレンドロネート−ナトリウム三水和物であることを特徴とする請求項２６に記載の組成物。