JP2002521450A - インテグリン受容体アンタゴニスト - Google Patents
インテグリン受容体アンタゴニストInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明はインテグリン受容体アンタゴニストとしての化合物、それらの誘導体、それらの合成、及びそれらの使用に関する。特には、本発明の化合物はインテグリン受容体αvβ3、αvβ5及び/又はαvβ6のアンタゴニストであり、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療及び予防、並びに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、血管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症、炎症性関節炎、ウイルス性疾患、及び腫瘍の成長及び転移の阻止に有用である。
Description
【0001】 関連出願への相互参照 本発明は1998年7月29日出願の米国仮出願第60/094,478号に
関連し、その内容は参照することによりここに組み込まれる。
関連し、その内容は参照することによりここに組み込まれる。
【0002】 発明の分野 本発明は化合物及びそれらの誘導体、それらの合成、並びにインテグリン受容
体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。特には、本発明の化合物はイ
ンテグリン受容体αvβ3、αvβ5及び/又はαvβ6のアンタゴニストであ
り、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療及び予防、並びに血管再狭窄、糖尿病性網膜
症、黄斑変性症、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症、炎症性関節炎、ウイ
ルス性疾患、腫瘍成長、及び転移の阻害に有用である。
体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。特には、本発明の化合物はイ
ンテグリン受容体αvβ3、αvβ5及び/又はαvβ6のアンタゴニストであ
り、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療及び予防、並びに血管再狭窄、糖尿病性網膜
症、黄斑変性症、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症、炎症性関節炎、ウイ
ルス性疾患、腫瘍成長、及び転移の阻害に有用である。
【0003】 発明の背景 広く様々な疾患状態及び状況にインテグリン受容体に対する作用が介在する可
能性があり、インテグリン受容体アンタゴニストが有用なクラスの薬物を代表す
るものと信じられている。インテグリン受容体はヘテロ二量体膜貫通受容体であ
り、それによって細胞が接着し、かつ細胞外マトリックス及び他の細胞と情報の
伝達を行う。(S.B.Rodan and G.A.Rodan,“Inte
grin Function In Osteoclasts,” Journ
al of Endocrinology, Vol.154, S47−S5
6(1997)を参照。これは、参照することによりその全体がここに組み込ま
れる。) 本発明の一側面において、ここに記載の化合物は骨吸収の阻害に有用である。
骨吸収には破骨細胞として知られる細胞の作用が介在する。破骨細胞は、脊椎動
物において石灰化組織、特には炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムを再吸収す
る、直径が約400mmまでの巨大多核細胞である。破骨細胞は骨の表面に沿っ
て移動する、活発に運動する細胞であり、骨に結合して必要な酸及びプロテアー
ゼを分泌し、それにより骨からの石灰化組織の実際の再吸収を生じる。より具体
的には、破骨細胞は少なくとも2つの生理学的状態、すなわち、分泌状態及び移
動もしくは運動状態で存在するものと信じられている。分泌状態においては、破
骨細胞は平坦であり、堅固な接着帯(封着帯)によって骨のマトリックスに接着
し、高度に分極し、波立った辺縁を形成し、かつリソソーム酵素及びプロトンを
分泌して骨を再吸収する。骨の表面への破骨細胞の接着は骨吸収における重要な
初期工程である。移動もしくは運動状態においては、破骨細胞は骨のマトリック
スを横切って移動し、それらが再度骨に接着するまで再吸収に関与することはな
い。
能性があり、インテグリン受容体アンタゴニストが有用なクラスの薬物を代表す
るものと信じられている。インテグリン受容体はヘテロ二量体膜貫通受容体であ
り、それによって細胞が接着し、かつ細胞外マトリックス及び他の細胞と情報の
伝達を行う。(S.B.Rodan and G.A.Rodan,“Inte
grin Function In Osteoclasts,” Journ
al of Endocrinology, Vol.154, S47−S5
6(1997)を参照。これは、参照することによりその全体がここに組み込ま
れる。) 本発明の一側面において、ここに記載の化合物は骨吸収の阻害に有用である。
骨吸収には破骨細胞として知られる細胞の作用が介在する。破骨細胞は、脊椎動
物において石灰化組織、特には炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムを再吸収す
る、直径が約400mmまでの巨大多核細胞である。破骨細胞は骨の表面に沿っ
て移動する、活発に運動する細胞であり、骨に結合して必要な酸及びプロテアー
ゼを分泌し、それにより骨からの石灰化組織の実際の再吸収を生じる。より具体
的には、破骨細胞は少なくとも2つの生理学的状態、すなわち、分泌状態及び移
動もしくは運動状態で存在するものと信じられている。分泌状態においては、破
骨細胞は平坦であり、堅固な接着帯(封着帯)によって骨のマトリックスに接着
し、高度に分極し、波立った辺縁を形成し、かつリソソーム酵素及びプロトンを
分泌して骨を再吸収する。骨の表面への破骨細胞の接着は骨吸収における重要な
初期工程である。移動もしくは運動状態においては、破骨細胞は骨のマトリック
スを横切って移動し、それらが再度骨に接着するまで再吸収に関与することはな
い。
【0004】 インテグリンは破骨細胞の接着、活性化及び移動に関与する。破骨細胞、例え
ば、ラット、ニワトリ、マウス及びヒト破骨細胞における最も大量のインテグリ
ンはαvβ3として知られるインテグリン受容体であり、これは骨においてRG
D配列を含むマトリックスタンパク質と相互作用するものと考えられている。α
vβ3に対する抗体はイン・ビトロで骨吸収を遮断し、これはこのインテグリン
が再吸収プロセスにおいて鍵となる役割を果たすことを示す。αvβ3リガンド
を哺乳動物においてイン・ビボで破骨細胞介在骨吸収を有効に阻害するのに用い
ることができることを示唆する証拠が増加しつつある。
ば、ラット、ニワトリ、マウス及びヒト破骨細胞における最も大量のインテグリ
ンはαvβ3として知られるインテグリン受容体であり、これは骨においてRG
D配列を含むマトリックスタンパク質と相互作用するものと考えられている。α
vβ3に対する抗体はイン・ビトロで骨吸収を遮断し、これはこのインテグリン
が再吸収プロセスにおいて鍵となる役割を果たすことを示す。αvβ3リガンド
を哺乳動物においてイン・ビボで破骨細胞介在骨吸収を有効に阻害するのに用い
ることができることを示唆する証拠が増加しつつある。
【0005】 公衆が関心を寄せる現時点で主要の骨疾患は骨粗鬆症、悪性の高カルシウム血
症、骨の転移による骨減少症、歯周病、副甲状腺機能亢進症、関節リューマチに
おける関節周囲の糜爛、パジェット病、固定化誘発性の骨減少症、及び糖質コル
チコイド誘発性の骨減少症である。これらの状態の全ては、骨吸収、すなわち破
壊、と骨の形成との間の不均衡から生じる骨の損失を特徴とし、これは生涯を通
して平均で毎年約14%の率で継続する。しかしながら、骨ターンオーバーの率
は部位毎に異なる;例えば、長骨の皮質よりも椎骨の小柱骨及び下顎の歯槽骨で
より高い。骨喪失の可能性はターンオーバーに直接関連し、閉経直後には椎骨に
おいて毎年5%超に達することがあり、その状態は骨折の危険性の増大につなが
る。
症、骨の転移による骨減少症、歯周病、副甲状腺機能亢進症、関節リューマチに
おける関節周囲の糜爛、パジェット病、固定化誘発性の骨減少症、及び糖質コル
チコイド誘発性の骨減少症である。これらの状態の全ては、骨吸収、すなわち破
壊、と骨の形成との間の不均衡から生じる骨の損失を特徴とし、これは生涯を通
して平均で毎年約14%の率で継続する。しかしながら、骨ターンオーバーの率
は部位毎に異なる;例えば、長骨の皮質よりも椎骨の小柱骨及び下顎の歯槽骨で
より高い。骨喪失の可能性はターンオーバーに直接関連し、閉経直後には椎骨に
おいて毎年5%超に達することがあり、その状態は骨折の危険性の増大につなが
る。
【0006】 米国においては、骨粗鬆症による椎骨の検出可能な骨折を患う人々が現時点で
約2000万人存在する。加えて、骨粗鬆症に起因して毎年約250,000の
臀部骨折が存在する。この臨床的状況には最初の2年以内で12%の死亡率が伴
い、患者の30%は骨折後に看護ホームケアを必要とする。
約2000万人存在する。加えて、骨粗鬆症に起因して毎年約250,000の
臀部骨折が存在する。この臨床的状況には最初の2年以内で12%の死亡率が伴
い、患者の30%は骨折後に看護ホームケアを必要とする。
【0007】 上に列挙される全ての状態の患者は骨吸収を阻害する薬剤を用いる治療の恩恵
を受ける。
を受ける。
【0008】 加えて、αvβ3リガンドは、再狭窄(すなわち、心臓弁の是正手術後の狭窄
の再発)、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、及び血管形
成(すなわち、新たな血管の形成)の治療及び/又は阻止、並びにウイルス性疾
患の阻止において有用であることが見出されている。さらに、腫瘍の成長は適切
な血液供給に依存し、その供給は腫瘍内への新たな血管の成長に依存することが
推定されている;したがって、動物モデルにおいて血管形成の阻害は腫瘍の退行
を生じ得る(Harrison’s Principles of Inter
nal Medicine,12th ed.,1991を参照。これは参照す
ることによりその全体がここに組み込まれる)。したがって、血管形成を阻害す
るαvβ3アンタゴニストは、腫瘍の成長を阻害することにより、癌の治療にお
いて有用であり得る(例えば、Brooks et al.,Cell,79:
1157−1164(1994)を参照。これは参照することにによりその全体
がここに組み込まれる)。
の再発)、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、及び血管形
成(すなわち、新たな血管の形成)の治療及び/又は阻止、並びにウイルス性疾
患の阻止において有用であることが見出されている。さらに、腫瘍の成長は適切
な血液供給に依存し、その供給は腫瘍内への新たな血管の成長に依存することが
推定されている;したがって、動物モデルにおいて血管形成の阻害は腫瘍の退行
を生じ得る(Harrison’s Principles of Inter
nal Medicine,12th ed.,1991を参照。これは参照す
ることによりその全体がここに組み込まれる)。したがって、血管形成を阻害す
るαvβ3アンタゴニストは、腫瘍の成長を阻害することにより、癌の治療にお
いて有用であり得る(例えば、Brooks et al.,Cell,79:
1157−1164(1994)を参照。これは参照することにによりその全体
がここに組み込まれる)。
【0009】 血管形成が関節炎疾患の開始及び持続における中心因子であり、血管インテグ
リンαvβ3が炎症性関節炎における好ましい標的であり得ることを示唆する証
拠も提示されている。したがって、血管形成を阻害するαvβ3アンタゴニスト
は、関節リューマチのような関節炎疾患の治療に対する新規治療アプローチを代
表するものであり得る(C.M.Storgard,et al.,“Decr
eased angiogenesis and arthritic dis
ease in rabbits treated with an αvβ3
antagonist,” J.Clin.Invest.,103:47−
54(1999)を参照。これは参照することによりその全体がここに組み込ま
れる)。
リンαvβ3が炎症性関節炎における好ましい標的であり得ることを示唆する証
拠も提示されている。したがって、血管形成を阻害するαvβ3アンタゴニスト
は、関節リューマチのような関節炎疾患の治療に対する新規治療アプローチを代
表するものであり得る(C.M.Storgard,et al.,“Decr
eased angiogenesis and arthritic dis
ease in rabbits treated with an αvβ3
antagonist,” J.Clin.Invest.,103:47−
54(1999)を参照。これは参照することによりその全体がここに組み込ま
れる)。
【0010】 さらに、本発明の化合物はインテグリン受容体αvβ5のアンタゴニストとし
て作用することにより新血管形成を阻害することも可能である。αvβ5のモノ
クローナル抗体は、ウサギ角膜及び雛漿尿膜モデルにおいてVEGF誘発血管形
成を阻害することが示されている(M.C.Friedlander,et.a
l.,Science 270:1500−1502(1995)を参照。これ
は参照することによりその全体がここに組み込まれる)。したがって、αvβ5
と拮抗する化合物は、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、腫瘍の成長、及び転移の治
療及び予防に有用である。
て作用することにより新血管形成を阻害することも可能である。αvβ5のモノ
クローナル抗体は、ウサギ角膜及び雛漿尿膜モデルにおいてVEGF誘発血管形
成を阻害することが示されている(M.C.Friedlander,et.a
l.,Science 270:1500−1502(1995)を参照。これ
は参照することによりその全体がここに組み込まれる)。したがって、αvβ5
と拮抗する化合物は、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、腫瘍の成長、及び転移の治
療及び予防に有用である。
【0011】 加えて、本発明の化合物はインテグリン受容体αvβ6のアンタゴニストとし
て作用することにより血管形成及び炎症を阻害することが可能であり、これは創
傷治癒の後期段階期間に発現し、その創傷が閉じるまで発現したままになる(C
hristofidou−Solomidouら,“Expression a
nd Function of Endothelial Cell αv I
ntegrin Receptors in Wound−Induced H
uman Angiogenesis in Human Skin/SCID
Mice Chimeras,American Journal of P
athology,Vol.151,No.4,pp.975−983(Oct
ober 1997)を参照。これは参照することによりその全体がここに組み
込まれる)。αvβ6は血管形成の後期段階期間での脈管構造の再構築において
役割を果たすものと推定されている。また、αvβ6は上皮炎症の調節に関与し
、局所的な損傷又は炎症に応答して誘発される(Xiao−Zhu Huang
ら,“Inactivation of the Integrin β6 S
ubunit Gene Reveals a Role of Epithe
lial Integrins in Regulating Inflamm
ation in the Lungs and Skin,”Journal
of Cell Biology,Vol.133,No.4,pp.921
−928(May 1996)を参照。これは参照することによりその全体がこ
こに組み込まれる)。したがって、αvβ6に拮抗する化合物は腫瘍の成長及び
転移を阻害することにより癌の治療又は予防において有用である。
て作用することにより血管形成及び炎症を阻害することが可能であり、これは創
傷治癒の後期段階期間に発現し、その創傷が閉じるまで発現したままになる(C
hristofidou−Solomidouら,“Expression a
nd Function of Endothelial Cell αv I
ntegrin Receptors in Wound−Induced H
uman Angiogenesis in Human Skin/SCID
Mice Chimeras,American Journal of P
athology,Vol.151,No.4,pp.975−983(Oct
ober 1997)を参照。これは参照することによりその全体がここに組み
込まれる)。αvβ6は血管形成の後期段階期間での脈管構造の再構築において
役割を果たすものと推定されている。また、αvβ6は上皮炎症の調節に関与し
、局所的な損傷又は炎症に応答して誘発される(Xiao−Zhu Huang
ら,“Inactivation of the Integrin β6 S
ubunit Gene Reveals a Role of Epithe
lial Integrins in Regulating Inflamm
ation in the Lungs and Skin,”Journal
of Cell Biology,Vol.133,No.4,pp.921
−928(May 1996)を参照。これは参照することによりその全体がこ
こに組み込まれる)。したがって、αvβ6に拮抗する化合物は腫瘍の成長及び
転移を阻害することにより癌の治療又は予防において有用である。
【0012】 加えて、本発明の特定の化合物はαvβ3及びαvβ5受容体の両者に拮抗す
る。「デュアルαvβ3/αvβ5アンタゴニスト」と呼ばれるこれらの化合物
は、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療及び予防、並びに血管再狭窄、糖尿病性網膜
症、黄斑変性症、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症、炎症性関節炎、ウイ
ルス性疾患、腫瘍の成長、及び転移の阻止に有用である。
る。「デュアルαvβ3/αvβ5アンタゴニスト」と呼ばれるこれらの化合物
は、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療及び予防、並びに血管再狭窄、糖尿病性網膜
症、黄斑変性症、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症、炎症性関節炎、ウイ
ルス性疾患、腫瘍の成長、及び転移の阻止に有用である。
【0013】 加えて、本発明の特定の化合物は混合αvβ3、αvβ5、及びαvβ6受容
体アンタゴニストとして有用である。
体アンタゴニストとして有用である。
【0014】 αvβ3インテグリン受容体のペプチジル及びペプチド模倣アンタゴニストが
科学文献及び特許文献の両者に記載されている。例えば、W.J.Hoekst
ra and B.L.Poulter,Curr.Med.Chem. 5:
195−204(1998)及びそこに引用される参考文献;WO95/327
10;WO95/37655;WO97/01540;WO97/37655;
WO98/08840;WO98/18460;WO98/18461;WO9
8/25892;WO98/31359;WO98/30542;WO99/1
5506;WO99/15507;EP853084;EP854140;EP
854145;並びに米国特許第5,780,426号が挙げられる。イン・ビ
トロ及びイン・ビボで骨吸収を阻害するαvβ3インテグリン受容体アンタゴニ
ストの能力の証明が提示されている(V.W.Englemanら,“A Pe
ptidomimetic Antagonist of the αvβ3
Integrin Inhibits Bone Resorption In
Vitro and Prevents Osteoporosis In
Vivo,”J.Clin.Invest. 99:2284−2292(19
97);S.B.Rodanら,“A High Affinity Non−
Peptide αvβ3 Ligand Inhibits Osteocl
ast Activity In Vitro and In Vivo,”J
.Bone Miner.Res. 11:S289(1996);J.F.G
ourvestら,“Prevention of OVX−Induced
Bone Loss With a Non−peptidic Ligand
of the αvβ3 Vitronectin Receptor,”B
one 23:S612(1998);M.W.Larkら,“An Oral
ly Active Vitronectin Receptor αvβ3
Antagonist Prevents Bone Resorption
In Vitro and In Vivo in the Ovariect
omized Rat,”Bone 23:S219(1998)を参照)。
科学文献及び特許文献の両者に記載されている。例えば、W.J.Hoekst
ra and B.L.Poulter,Curr.Med.Chem. 5:
195−204(1998)及びそこに引用される参考文献;WO95/327
10;WO95/37655;WO97/01540;WO97/37655;
WO98/08840;WO98/18460;WO98/18461;WO9
8/25892;WO98/31359;WO98/30542;WO99/1
5506;WO99/15507;EP853084;EP854140;EP
854145;並びに米国特許第5,780,426号が挙げられる。イン・ビ
トロ及びイン・ビボで骨吸収を阻害するαvβ3インテグリン受容体アンタゴニ
ストの能力の証明が提示されている(V.W.Englemanら,“A Pe
ptidomimetic Antagonist of the αvβ3
Integrin Inhibits Bone Resorption In
Vitro and Prevents Osteoporosis In
Vivo,”J.Clin.Invest. 99:2284−2292(19
97);S.B.Rodanら,“A High Affinity Non−
Peptide αvβ3 Ligand Inhibits Osteocl
ast Activity In Vitro and In Vivo,”J
.Bone Miner.Res. 11:S289(1996);J.F.G
ourvestら,“Prevention of OVX−Induced
Bone Loss With a Non−peptidic Ligand
of the αvβ3 Vitronectin Receptor,”B
one 23:S612(1998);M.W.Larkら,“An Oral
ly Active Vitronectin Receptor αvβ3
Antagonist Prevents Bone Resorption
In Vitro and In Vivo in the Ovariect
omized Rat,”Bone 23:S219(1998)を参照)。
【0015】 αvβ3インテグリン受容体はArg−Gly−Asp(RGD)トリペプチ
ド配列をその同族マトリックス及び細胞表面糖ペプチド中に認識する(J.Sa
manenら,“Vascular Indications for Int
egrin αv Antagonists,”Curr.Pharmaceu
t.Design 3:545−584(1997)を参照)。とりわけベンザ
ゼピン核が、Genentech and SmithKline Beech
amにより、N末端が複素環アルギニン模倣体で置換されている非ペプチドαv
β3インテグリン受容体アンタゴニストを同化するための立体配置的に拘束され
たGly−Asp模倣体として用いられている(R.M.Keenanら,“D
iscovery of Potent Nonpeptide Vitron
ectin Receptor (αvβ3) Antagonists,”J
.Med.Chem. 40:2289−2292(1997);R.M.Ke
enanら,“Benzimidazole Derivatives As
Arginine Mimetics in 1,4−Benzodiazep
ine Nonpeptide Vitronectin Receptor
(αvβ3) Antagonists,”Bioorg.Med.Chem.
Lett. 8:3165−3170(1998);及びR.M.Keenan
ら,“Discovery of an Imidazopyridine−C
ontaining 1,4−Benzodiazepine Nonpept
ide Vitronectin Receptor (αvβ3) Anta
gonist With Efficacy in a Restenosis
Model,”Bioorg.Med.Chem.Lett. 8:3171
−3176(1998)を参照)。そのようなベンザゼピン、それに加えて関連
ベンゾジアゼピン及びベンゾシクロヘプテン、αvβ3インテグリン受容体アン
タゴニストを開示する、SmithKline Beechamに譲渡されてい
る特許には、WO96/00574、WO96/00730、WO96/060
87、WO96/26190、WO97/24119、WO97/24122、
WO97/24124、WO98/15278、WO99/05107、WO9
9/06049、WO99/15170、及びWO99/15178が含まれ、
並びにGenentechに譲渡されているものにはWO97/34865が含
まれる。ジベンゾシクロヘプテン核に加えてジベンゾキサゼピン核もαvβ3ア
ンタゴニストを得るためのGly−Asp模倣体として用いられている(WO9
7/01540、WO98/30542、WO99/11626、及びWO99
/15508を参照。これらは全てSmithKline Beechamに譲
渡されている)。
ド配列をその同族マトリックス及び細胞表面糖ペプチド中に認識する(J.Sa
manenら,“Vascular Indications for Int
egrin αv Antagonists,”Curr.Pharmaceu
t.Design 3:545−584(1997)を参照)。とりわけベンザ
ゼピン核が、Genentech and SmithKline Beech
amにより、N末端が複素環アルギニン模倣体で置換されている非ペプチドαv
β3インテグリン受容体アンタゴニストを同化するための立体配置的に拘束され
たGly−Asp模倣体として用いられている(R.M.Keenanら,“D
iscovery of Potent Nonpeptide Vitron
ectin Receptor (αvβ3) Antagonists,”J
.Med.Chem. 40:2289−2292(1997);R.M.Ke
enanら,“Benzimidazole Derivatives As
Arginine Mimetics in 1,4−Benzodiazep
ine Nonpeptide Vitronectin Receptor
(αvβ3) Antagonists,”Bioorg.Med.Chem.
Lett. 8:3165−3170(1998);及びR.M.Keenan
ら,“Discovery of an Imidazopyridine−C
ontaining 1,4−Benzodiazepine Nonpept
ide Vitronectin Receptor (αvβ3) Anta
gonist With Efficacy in a Restenosis
Model,”Bioorg.Med.Chem.Lett. 8:3171
−3176(1998)を参照)。そのようなベンザゼピン、それに加えて関連
ベンゾジアゼピン及びベンゾシクロヘプテン、αvβ3インテグリン受容体アン
タゴニストを開示する、SmithKline Beechamに譲渡されてい
る特許には、WO96/00574、WO96/00730、WO96/060
87、WO96/26190、WO97/24119、WO97/24122、
WO97/24124、WO98/15278、WO99/05107、WO9
9/06049、WO99/15170、及びWO99/15178が含まれ、
並びにGenentechに譲渡されているものにはWO97/34865が含
まれる。ジベンゾシクロヘプテン核に加えてジベンゾキサゼピン核もαvβ3ア
ンタゴニストを得るためのGly−Asp模倣体として用いられている(WO9
7/01540、WO98/30542、WO99/11626、及びWO99
/15508を参照。これらは全てSmithKline Beechamに譲
渡されている)。
【0016】 しかしながら、既述の化合物を上回る改善された効力、薬力学的及び薬物動態
学的特性、例えば、経口バイオアベイラビリティ及び作用持続期間を示す、小分
子、非ペプチド選択的インテグリン受容体アンタゴニストに対する需要が依然と
して残る。このような化合物は、インテグリン受容体の結合並びに細胞の接着及
び活性化が介在する上に列挙される様々な病理の治療、予防、又は抑制に有用で
ある。
学的特性、例えば、経口バイオアベイラビリティ及び作用持続期間を示す、小分
子、非ペプチド選択的インテグリン受容体アンタゴニストに対する需要が依然と
して残る。このような化合物は、インテグリン受容体の結合並びに細胞の接着及
び活性化が介在する上に列挙される様々な病理の治療、予防、又は抑制に有用で
ある。
【0017】 したがって、本発明の目的はインテグリン受容体アンタゴニストとして有用で
ある化合物を提供することである。
ある化合物を提供することである。
【0018】 本発明の別の目的は、αvβ3受容体アンタゴニストとして有用である化合物
を提供することである。
を提供することである。
【0019】 本発明の別の目的は、αvβ5受容体アンタゴニストとして有用である化合物
を提供することである。
を提供することである。
【0020】 本発明の別の目的は、αvβ6受容体アンタゴニストとして有用である化合物
を提供することである。
を提供することである。
【0021】 本発明の別の目的は、αvβ3/αvβ5の両受容体アンタゴニストとして有
用である化合物を提供することである。
用である化合物を提供することである。
【0022】 本発明の別の目的は、混合αvβ3、αvβ5及びαvβ6受容体アンタゴニ
ストとして有用である化合物を提供することである。
ストとして有用である化合物を提供することである。
【0023】 本発明の別の目的は、インテグリン受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を
提供することである。
提供することである。
【0024】 本発明の別の目的は、本発明の医薬組成物の製造方法を提供することである。
【0025】 本発明の別の目的は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、
インテグリン受容体拮抗効果の誘発をそれらを必要とする哺乳動物において生じ
る誘発方法を提供することである。
インテグリン受容体拮抗効果の誘発をそれらを必要とする哺乳動物において生じ
る誘発方法を提供することである。
【0026】 本発明の別の目的は、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、炎症
性関節炎、ウイルス性疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、血管形成、腫瘍の成
長及び転移の阻止に有用である化合物及び医薬組成物を提供することである。
性関節炎、ウイルス性疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、血管形成、腫瘍の成
長及び転移の阻止に有用である化合物及び医薬組成物を提供することである。
【0027】 本発明の別の目的は、骨粗鬆症の治療に有用である化合物及び医薬組成物を提
供することである。
供することである。
【0028】 本発明の別の目的は、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、炎症
性関節炎、ウイルス性疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、血管形成、腫瘍の成
長及び転移を阻止するための方法を提供することである。
性関節炎、ウイルス性疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、血管形成、腫瘍の成
長及び転移を阻止するための方法を提供することである。
【0029】 本発明の別の目的は、骨粗鬆症の治療方法を提供することである。
【0030】 これらの、及び他の目的は以下の詳細な説明から容易に明らかになるであろう
。
。
【0031】 発明の要約 本発明は以下の化学式によって記述される化合物:
【0032】
【化11】 [ここで、Wは、 N、O、及びSからなる群より選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原
子を有する5もしくは6員単環式芳香族又は非芳香族環系であって、環窒素原子
が非置換であるか、又は1つのR1置換基で置換されており、かつ環炭素原子が
非置換であるか、又は1つもしくは2つのR1置換基で置換されている環系、並
びに 9ないし14員多環式環系であって、環の1つ以上が芳香族であり、かつ該多
環式環系がN、O、及びSからなる群より選択される1、2、3もしくは4個の
ヘテロ原子を有し、ここで環窒素原子は非置換であるか、又は1つのR1置換基
で置換されており、かつ環炭素原子は非置換であるか、又は1つもしくは2つの
R1置換基で置換されている環系、 からなる群より選択され; Xは、 −(CH2)v−、及び −(CH2)vNR4(CH2)v−(ここで、R4におけるもの以外のあ
らゆるメチレン(CH2)炭素原子は非置換であるか、又は1つもしくは2つの
R3置換基で置換されている)、 からなる群より選択され; Yは5もしくは6員芳香族環を含むビアリーレン環系であって、N、O、及び
Sからなる群より選択される0−6個のヘテロ原子を含み、非置換であるか1つ
以上のR1置換基で置換されているビアリーレン環系であり; Zは、
子を有する5もしくは6員単環式芳香族又は非芳香族環系であって、環窒素原子
が非置換であるか、又は1つのR1置換基で置換されており、かつ環炭素原子が
非置換であるか、又は1つもしくは2つのR1置換基で置換されている環系、並
びに 9ないし14員多環式環系であって、環の1つ以上が芳香族であり、かつ該多
環式環系がN、O、及びSからなる群より選択される1、2、3もしくは4個の
ヘテロ原子を有し、ここで環窒素原子は非置換であるか、又は1つのR1置換基
で置換されており、かつ環炭素原子は非置換であるか、又は1つもしくは2つの
R1置換基で置換されている環系、 からなる群より選択され; Xは、 −(CH2)v−、及び −(CH2)vNR4(CH2)v−(ここで、R4におけるもの以外のあ
らゆるメチレン(CH2)炭素原子は非置換であるか、又は1つもしくは2つの
R3置換基で置換されている)、 からなる群より選択され; Yは5もしくは6員芳香族環を含むビアリーレン環系であって、N、O、及び
Sからなる群より選択される0−6個のヘテロ原子を含み、非置換であるか1つ
以上のR1置換基で置換されているビアリーレン環系であり; Zは、
【0033】
【化12】 −CH2CH2−及び−CH=CH−からなる群より選択され、ここでいずれか
の炭素原子が1つもしくは2つのR3置換基で置換されていてもよく;
の炭素原子が1つもしくは2つのR3置換基で置換されていてもよく;
【0034】 各々のR1は、独立に、 水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8 シクロヘテロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル、C3−8シ
クロヘテロアルキルC1−6アルキル、アリール、アリールC1−8アルキル、
アミノ、アミノC1−8アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミ
ノC1−8アルキル、(C1−6アルキル)pアミノ、(C1−6アルキル)p アミノC1−8アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−6ア
ルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、C1 −3 アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニルC1−6アルキル、
ヒドロキシカルボニルC1−6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1− 6 アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ニトロ、シアノ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、C1−8アル
キル−S(O)p、(C1−8アルキル)pアミノカルボニル、C1−8アルキ
ルオキシカルボニルアミノ、(C1−8アルキル)pアミノカルボニルオキシ、
(アリールC1−8アルキル)pアミノ、(アリール)pアミノ、アリールC1 −8 アルキルスルホニルアミノ、及びC1−8アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択されるか; 又は、2つのR1置換基が、同じ炭素原子上にあるとき、それらが結合する炭
素原子と共にカルボニル基を形成し;
クロヘテロアルキルC1−6アルキル、アリール、アリールC1−8アルキル、
アミノ、アミノC1−8アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミ
ノC1−8アルキル、(C1−6アルキル)pアミノ、(C1−6アルキル)p アミノC1−8アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−6ア
ルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、C1 −3 アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニルC1−6アルキル、
ヒドロキシカルボニルC1−6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1− 6 アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ニトロ、シアノ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、C1−8アル
キル−S(O)p、(C1−8アルキル)pアミノカルボニル、C1−8アルキ
ルオキシカルボニルアミノ、(C1−8アルキル)pアミノカルボニルオキシ、
(アリールC1−8アルキル)pアミノ、(アリール)pアミノ、アリールC1 −8 アルキルスルホニルアミノ、及びC1−8アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択されるか; 又は、2つのR1置換基が、同じ炭素原子上にあるとき、それらが結合する炭
素原子と共にカルボニル基を形成し;
【0035】 各々のR3は、独立に、 水素、 アリール、 C1−10アルキル、 アリール−(CH2)r−O−(CH2)s−、 アリール−(CH2)rS(O)p−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−N(R4)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−(CH2)s−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 オキソ、 トリフルオロメチル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−5アルコキシ、 C1−5アルコキシカルボニル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルオキシ、 C3−8シクロアルキル、 (C1−6アルキル)pアミノ、 アミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルC1−6アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、 HC≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキル−C≡C−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−C≡C−(CH2)t−、 アリール−C≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−C≡C−(CH2)t−、 CH2=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−CH=CH−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−CH=CH−(CH2)t−、 アリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルキル、 (C1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノ、 (アリール)pアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−6アルキル)pアミノ、 (アリールC1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールC1−6アルキルカルボニルオキシ、 (C1−6アルキル)pアミノカルボニルオキシ、 C1−8アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノ、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 C1−8アルコキシカルボニルアミノ、 C1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 C1−8アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル
、 アミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル
、 C1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 アリールスルホニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 アリールカルボニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニル、及び (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 からなる群より選択されるか; 又は、2つのR3置換基が、同じ炭素原子上にあるとき、それらが結合する炭
素原子と共にカルボニル基もしくはシクロプロピル基を形成し、 ここで、R3置換基のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つないし
3つのR1置換基で置換されており、ただし、各々のR3は、生じる化合物にお
いて、R3が結合する炭素原子(1個もしくは複数個)それ自体が1個を上回る
ヘテロ原子に結合することがないように選択され;
、 アミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル
、 C1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 アリールスルホニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 アリールカルボニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニル、及び (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 からなる群より選択されるか; 又は、2つのR3置換基が、同じ炭素原子上にあるとき、それらが結合する炭
素原子と共にカルボニル基もしくはシクロプロピル基を形成し、 ここで、R3置換基のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つないし
3つのR1置換基で置換されており、ただし、各々のR3は、生じる化合物にお
いて、R3が結合する炭素原子(1個もしくは複数個)それ自体が1個を上回る
ヘテロ原子に結合することがないように選択され;
【0036】 各々のR4は、独立に、 水素、 アリール、 アミノカルボニル、 C3−8シクロアルキル、 アミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニル、 (アリールC1−5アルキル)pアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、 C1−8アルキル、 アリールC1−6アルキル、 (C1−6アルキル)pアミノC2−6アルキル、 (アリールC1−6アルキル)pアミノC2−6アルキル、 C1−8アルキルスルホニル、 C1−8アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールC1−8アルコキシカルボニル、 C1−8アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 C1−8アルキルアミノスルホニル、 (アリール)pアミノスルホニル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、及び アリールC1−6アルキルチオカルボニル、 からなる群より選択され、 ここで、R4のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つないし3つの
R1置換基で置換されており;
R1置換基で置換されており;
【0037】 R5及びR6は、各々独立に、 水素、 C1−10アルキル、 アリール、 アリール−(CH2)r−O−(CH2)s−、 アリール−(CH2)rS(O)p−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−N(R4)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−(CH2)s−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−5アルコキシ、 C1−5アルコキシカルボニル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルオキシ、 C3−8シクロアルキル、 (C1−6アルキル)pアミノ、 アミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルC1−6アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、 HC≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキル−C≡C−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−C≡C−(CH2)t−、 アリール−C≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−C≡C−(CH2)t−、 CH2=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−CH=CH−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−CH=CH−(CH2)t−、 アリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルキル、 (C1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノ、 (アリール)pアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−6アルキル)pアミノ、 (アリールC1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールC1−6アルキルカルボニルオキシ、 (C1−6アルキル)pアミノカルボニルオキシ、 C1−8アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノ、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 C1−8アルコキシカルボニルアミノ、 C1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 C1−8アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル
、 アミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル
、 C1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 アリールスルホニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 アリールカルボニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニル、及び (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 からなる群より選択されるか; 又は、R5及びR6が、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基を形
成し、 ここで、R5及びR6のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つない
し3つのR1置換基で置換されており、 ただし、各々のR5及びR6は、生じる化合物において、R5及びR6が結合
する炭素原子それ自体が1個を上回るヘテロ原子に結合することがないように選
択され;
、 アミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル
、 C1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 アリールスルホニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 アリールカルボニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニル、及び (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 からなる群より選択されるか; 又は、R5及びR6が、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基を形
成し、 ここで、R5及びR6のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つない
し3つのR1置換基で置換されており、 ただし、各々のR5及びR6は、生じる化合物において、R5及びR6が結合
する炭素原子それ自体が1個を上回るヘテロ原子に結合することがないように選
択され;
【0038】 R7及びR8は、各々独立に、 水素、 C1−10アルキル、 アリール、 アリール−(CH2)r−O−(CH2)s−、 アリール−(CH2)rS(O)p−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−N(R4)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−(CH2)s−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−5アルコキシ、 C1−5アルコキシカルボニル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルオキシ、 C3−8シクロアルキル、 (C1−6アルキル)pアミノ、 アミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルC1−6アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、 HC≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキル−C≡C−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−C≡C−(CH2)t−、 アリール−C≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−C≡C−(CH2)t−、 CH2=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−CH=CH−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−CH=CH−(CH2)t−、 アリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルキル、 (C1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノ、 (アリール)pアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−6アルキル)pアミノ、 (アリールC1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールC1−6アルキルカルボニルオキシ、 (C1−6アルキル)pアミノカルボニルオキシ、 C1−8アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノ、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 C1−8アルコキシカルボニルアミノ、 C1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル
、 アミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル
、 C1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 アリールスルホニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 アリールカルボニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、及び C7−20ポリシクリルC0−8アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択され、 ここで、R7及びR8のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つない
し3つのR1置換基で置換されており、 ただし、各々のR7及びR8は、生じる化合物において、R7及びR8が結合
する炭素原子それ自体が1個を上回るヘテロ原子に結合することがないように選
択され;
、 アミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル
、 C1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 アリールスルホニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 アリールカルボニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、及び C7−20ポリシクリルC0−8アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択され、 ここで、R7及びR8のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つない
し3つのR1置換基で置換されており、 ただし、各々のR7及びR8は、生じる化合物において、R7及びR8が結合
する炭素原子それ自体が1個を上回るヘテロ原子に結合することがないように選
択され;
【0039】 R9は、 水素、 C1−8アルキル、 アリール、 アリールC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルオキシC1−4アルキル、 アリールC1−8アルキルカルボニルオキシC1−4アルキル、 C1−8アルキルアミノカルボニルメチレン、及び C1−8ジアルキルアミノカルボニルメチレン、 からなる群より選択され; ここで、各々のpは、独立に、0ないし2の整数であり; 各々のrは、独立に、1ないし3の整数であり; 各々のsは、独立に、0ないし3の整数であり; 各々のtは、独立に、0ないし3の整数であり;かつ 各々のvは、独立に、0ないし6の整数である。] 及びそれらの薬学的に許容し得る塩に関する。
【0040】 また、本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成
物にも関する。
物にも関する。
【0041】 また、本発明は、本発明の医薬組成物の製造方法にも関する。
【0042】 また、本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、イン
テグリン受容体拮抗効果を、それらを必要とする哺乳動物において誘発するため
の方法にも関する。
テグリン受容体拮抗効果を、それらを必要とする哺乳動物において誘発するため
の方法にも関する。
【0043】 また、本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、骨吸
収、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、炎症性関節炎、ウイルス性疾患、
糖尿病性網膜症、黄斑変性症、血管形成、並びに腫瘍の成長及び転移を阻止する
ための方法にも関する。
収、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、炎症性関節炎、ウイルス性疾患、
糖尿病性網膜症、黄斑変性症、血管形成、並びに腫瘍の成長及び転移を阻止する
ための方法にも関する。
【0044】 また、本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、骨粗
鬆症を治療するための方法にも関する。
鬆症を治療するための方法にも関する。
【0045】 発明の詳細な説明 本発明はインテグリン受容体アンタゴニストとして有用な化合物に関する。本
発明の化合物は以下の化学式:
発明の化合物は以下の化学式:
【0046】
【化13】 [ここで、Wは、 N、O、及びSからなる群より選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原
子を有する5もしくは6員単環式芳香族又は非芳香族環系であって、環窒素原子
が非置換であるか、又は1つのR1置換基で置換されており、かつ環炭素原子が
非置換であるか、又は1つもしくは2つのR1置換基で置換されている環系、並
びに 9ないし14員多環式環系であって、環の1つ以上が芳香族であり、かつ該多
環式環系がN、O、及びSからなる群より選択される1、2、3もしくは4個の
ヘテロ原子を有し、ここで環窒素原子は非置換であるか、又は1つのR1置換基
で置換されており、かつ環炭素原子は非置換であるか、又は1つもしくは2つの
R1置換基で置換されている環系、 からなる群より選択され; Xは、 −(CH2)v−、及び −(CH2)vNR4(CH2)v−(ここで、R4におけるもの以外のあ
らゆるメチレン(CH2)炭素原子は非置換であるか、又は1つもしくは2つの
R3置換基で置換されている)、 からなる群より選択され; Yは5もしくは6員芳香族環を含むビアリーレン環系であって、N、O、及び
Sからなる群より選択される0−6個のヘテロ原子を含み、非置換であるか1つ
以上のR1置換基で置換されているビアリーレン環系であり; Zは、
子を有する5もしくは6員単環式芳香族又は非芳香族環系であって、環窒素原子
が非置換であるか、又は1つのR1置換基で置換されており、かつ環炭素原子が
非置換であるか、又は1つもしくは2つのR1置換基で置換されている環系、並
びに 9ないし14員多環式環系であって、環の1つ以上が芳香族であり、かつ該多
環式環系がN、O、及びSからなる群より選択される1、2、3もしくは4個の
ヘテロ原子を有し、ここで環窒素原子は非置換であるか、又は1つのR1置換基
で置換されており、かつ環炭素原子は非置換であるか、又は1つもしくは2つの
R1置換基で置換されている環系、 からなる群より選択され; Xは、 −(CH2)v−、及び −(CH2)vNR4(CH2)v−(ここで、R4におけるもの以外のあ
らゆるメチレン(CH2)炭素原子は非置換であるか、又は1つもしくは2つの
R3置換基で置換されている)、 からなる群より選択され; Yは5もしくは6員芳香族環を含むビアリーレン環系であって、N、O、及び
Sからなる群より選択される0−6個のヘテロ原子を含み、非置換であるか1つ
以上のR1置換基で置換されているビアリーレン環系であり; Zは、
【0047】
【化14】 −CH2CH2−及び−CH=CH−からなる群より選択され、ここでいずれか
の炭素原子が1つもしくは2つのR3置換基で置換されていてもよく; 各々のR1は、独立に、 水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シ
クロヘテロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル、C3−8シク
ロヘテロアルキルC1−6アルキル、アリール、アリールC1−8アルキル、ア
ミノ、アミノC1−8アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミノ
C1−8アルキル、(C1−6アルキル)pアミノ、(C1−6アルキル)pア
ミノC1−8アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−6アル
キル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、C1− 3 アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニルC1−6アルキル、ヒ
ドロキシカルボニルC1−6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6 アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ニトロ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、C1−8アルキ
ル−S(O)p、(C1−8アルキル)pアミノカルボニル、C1−8アルキル
オキシカルボニルアミノ、(C1−8アルキル)pアミノカルボニルオキシ、(
アリールC1−8アルキル)pアミノ、(アリール)pアミノ、アリールC1− 8 アルキルスルホニルアミノ、及びC1−8アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択されるか; 又は、2つのR1置換基が、同じ炭素原子上にあるとき、それらが結合する炭
素原子と共にカルボニル基を形成し; 各々のR3は、独立に、 水素、 アリール、 C1−10アルキル、 アリール−(CH2)r−O−(CH2)s−、 アリール−(CH2)rS(O)p−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−N(R4)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−(CH2)s−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 オキソ、 トリフルオロメチル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−5アルコキシ、 C1−5アルコキシカルボニル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルオキシ、 C3−8シクロアルキル、 (C1−6アルキル)pアミノ、 アミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルC1−6アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、 HC≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキル−C≡C−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−C≡C−(CH2)t−、 アリール−C≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−C≡C−(CH2)t−、 CH2=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−CH=CH−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−CH=CH−(CH2)t−、 アリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルキル、 (C1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノ、 (アリール)pアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−6アルキル)pアミノ、 (アリールC1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールC1−6アルキルカルボニルオキシ、 (C1−6アルキル)pアミノカルボニルオキシ、 C1−8アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノ、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 C1−8アルコキシカルボニルアミノ、 C1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 C1−8アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル
、 アミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル
、 C1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 アリールスルホニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 アリールカルボニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニル、及び (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 からなる群より選択されるか; 又は、2つのR3置換基が、同じ炭素原子上にあるとき、それらが結合する炭
素原子と共にカルボニル基もしくはシクロプロピル基を形成し、 ここで、R3置換基のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つないし
3つのR1置換基で置換されており、ただし、各々のR3は、生じる化合物にお
いて、R3が結合する炭素原子(1個もしくは複数個)それ自体が1個を上回る
ヘテロ原子に結合することがないように選択され; 各々のR4は、独立に、 水素、 アリール、 アミノカルボニル、 C3−8シクロアルキル、 アミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニル、 (アリールC1−5アルキル)pアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、 C1−8アルキル、 アリールC1−6アルキル、 (C1−6アルキル)pアミノC2−6アルキル、 (アリールC1−6アルキル)pアミノC2−6アルキル、 C1−8アルキルスルホニル、 C1−8アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールC1−8アルコキシカルボニル、 C1−8アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 C1−8アルキルアミノスルホニル、 (アリール)pアミノスルホニル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、及び アリールC1−6アルキルチオカルボニル、 からなる群より選択され、 ここで、R4のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つないし3つの
R1置換基で置換されており; R5及びR6は、各々独立に、 水素、 C1−10アルキル、 アリール、 アリール−(CH2)r−O−(CH2)s−、 アリール−(CH2)rS(O)p−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−N(R4)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−(CH2)s−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−5アルコキシ、 C1−5アルコキシカルボニル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルオキシ、 C3−8シクロアルキル、 (C1−6アルキル)pアミノ、 アミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルC1−6アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、 HC≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキル−C≡C−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−C≡C−(CH2)t−、 アリール−C≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−C≡C−(CH2)t−、 CH2=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−CH=CH−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−CH=CH−(CH2)t−、 アリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルキル、 (C1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノ、 (アリール)pアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−6アルキル)pアミノ、 (アリールC1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールC1−6アルキルカルボニルオキシ、 (C1−6アルキル)pアミノカルボニルオキシ、 C1−8アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノ、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 C1−8アルコキシカルボニルアミノ、 C1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 C1−8アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル
、 アミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル
、 C1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 アリールスルホニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 アリールカルボニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニル、及び (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 からなる群より選択されるか; 又は、R5及びR6が、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基を形
成し、 ここで、R5及びR6のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つない
し3つのR1置換基で置換されており、 ただし、各々のR5及びR6は、生じる化合物において、R5及びR6が結合
する炭素原子それ自体が1個を上回るヘテロ原子に結合することがないように選
択され; R7及びR8は、各々独立に、 水素、 C1−10アルキル、 アリール、 アリール−(CH2)r−O−(CH2)s−、 アリール−(CH2)rS(O)p−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−N(R4)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−(CH2)s−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−5アルコキシ、 C1−5アルコキシカルボニル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルオキシ、 C3−8シクロアルキル、 (C1−6アルキル)pアミノ、 アミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルC1−6アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、 HC≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキル−C≡C−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−C≡C−(CH2)t−、 アリール−C≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−C≡C−(CH2)t−、 CH2=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−CH=CH−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−CH=CH−(CH2)t−、 アリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルキル、 (C1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノ、 (アリール)pアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−6アルキル)pアミノ、 (アリールC1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールC1−6アルキルカルボニルオキシ、 (C1−6アルキル)pアミノカルボニルオキシ、 C1−8アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノ、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 C1−8アルコキシカルボニルアミノ、 C1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル
、 アミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル
、 C1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 アリールスルホニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 アリールカルボニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、及び C7−20ポリシクリルC0−8アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択され、 ここで、R7及びR8のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つない
し3つのR1置換基で置換されており、 ただし、各々のR7及びR8は、生じる化合物において、R7及びR8が結合
する炭素原子それ自体が1個を上回るヘテロ原子に結合することがないように選
択され; R9は、 水素、 C1−8アルキル、 アリール、 アリールC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルオキシC1−4アルキル、 アリールC1−8アルキルカルボニルオキシC1−4アルキル、 C1−8アルキルアミノカルボニルメチレン、及び C1−8ジアルキルアミノカルボニルメチレン、 からなる群より選択され; ここで、各々のpは、独立に、0ないし2の整数であり; 各々のrは、独立に、1ないし3の整数であり; 各々のsは、独立に、0ないし3の整数であり; 各々のtは、独立に、0ないし3の整数であり;かつ 各々のvは、独立に、0ないし6の整数である。] 及びそれらの薬学的に許容し得る塩によって示される。
の炭素原子が1つもしくは2つのR3置換基で置換されていてもよく; 各々のR1は、独立に、 水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シ
クロヘテロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル、C3−8シク
ロヘテロアルキルC1−6アルキル、アリール、アリールC1−8アルキル、ア
ミノ、アミノC1−8アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミノ
C1−8アルキル、(C1−6アルキル)pアミノ、(C1−6アルキル)pア
ミノC1−8アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−6アル
キル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、C1− 3 アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニルC1−6アルキル、ヒ
ドロキシカルボニルC1−6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6 アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ニトロ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、C1−8アルキ
ル−S(O)p、(C1−8アルキル)pアミノカルボニル、C1−8アルキル
オキシカルボニルアミノ、(C1−8アルキル)pアミノカルボニルオキシ、(
アリールC1−8アルキル)pアミノ、(アリール)pアミノ、アリールC1− 8 アルキルスルホニルアミノ、及びC1−8アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択されるか; 又は、2つのR1置換基が、同じ炭素原子上にあるとき、それらが結合する炭
素原子と共にカルボニル基を形成し; 各々のR3は、独立に、 水素、 アリール、 C1−10アルキル、 アリール−(CH2)r−O−(CH2)s−、 アリール−(CH2)rS(O)p−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−N(R4)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−(CH2)s−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 オキソ、 トリフルオロメチル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−5アルコキシ、 C1−5アルコキシカルボニル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルオキシ、 C3−8シクロアルキル、 (C1−6アルキル)pアミノ、 アミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルC1−6アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、 HC≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキル−C≡C−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−C≡C−(CH2)t−、 アリール−C≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−C≡C−(CH2)t−、 CH2=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−CH=CH−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−CH=CH−(CH2)t−、 アリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルキル、 (C1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノ、 (アリール)pアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−6アルキル)pアミノ、 (アリールC1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールC1−6アルキルカルボニルオキシ、 (C1−6アルキル)pアミノカルボニルオキシ、 C1−8アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノ、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 C1−8アルコキシカルボニルアミノ、 C1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 C1−8アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル
、 アミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル
、 C1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 アリールスルホニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 アリールカルボニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニル、及び (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 からなる群より選択されるか; 又は、2つのR3置換基が、同じ炭素原子上にあるとき、それらが結合する炭
素原子と共にカルボニル基もしくはシクロプロピル基を形成し、 ここで、R3置換基のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つないし
3つのR1置換基で置換されており、ただし、各々のR3は、生じる化合物にお
いて、R3が結合する炭素原子(1個もしくは複数個)それ自体が1個を上回る
ヘテロ原子に結合することがないように選択され; 各々のR4は、独立に、 水素、 アリール、 アミノカルボニル、 C3−8シクロアルキル、 アミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニル、 (アリールC1−5アルキル)pアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、 C1−8アルキル、 アリールC1−6アルキル、 (C1−6アルキル)pアミノC2−6アルキル、 (アリールC1−6アルキル)pアミノC2−6アルキル、 C1−8アルキルスルホニル、 C1−8アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールC1−8アルコキシカルボニル、 C1−8アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 C1−8アルキルアミノスルホニル、 (アリール)pアミノスルホニル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、及び アリールC1−6アルキルチオカルボニル、 からなる群より選択され、 ここで、R4のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つないし3つの
R1置換基で置換されており; R5及びR6は、各々独立に、 水素、 C1−10アルキル、 アリール、 アリール−(CH2)r−O−(CH2)s−、 アリール−(CH2)rS(O)p−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−N(R4)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−(CH2)s−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−5アルコキシ、 C1−5アルコキシカルボニル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルオキシ、 C3−8シクロアルキル、 (C1−6アルキル)pアミノ、 アミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルC1−6アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、 HC≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキル−C≡C−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−C≡C−(CH2)t−、 アリール−C≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−C≡C−(CH2)t−、 CH2=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−CH=CH−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−CH=CH−(CH2)t−、 アリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルキル、 (C1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノ、 (アリール)pアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−6アルキル)pアミノ、 (アリールC1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールC1−6アルキルカルボニルオキシ、 (C1−6アルキル)pアミノカルボニルオキシ、 C1−8アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノ、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 C1−8アルコキシカルボニルアミノ、 C1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 C1−8アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル
、 アミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル
、 C1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 アリールスルホニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 アリールカルボニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニル、及び (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 からなる群より選択されるか; 又は、R5及びR6が、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基を形
成し、 ここで、R5及びR6のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つない
し3つのR1置換基で置換されており、 ただし、各々のR5及びR6は、生じる化合物において、R5及びR6が結合
する炭素原子それ自体が1個を上回るヘテロ原子に結合することがないように選
択され; R7及びR8は、各々独立に、 水素、 C1−10アルキル、 アリール、 アリール−(CH2)r−O−(CH2)s−、 アリール−(CH2)rS(O)p−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−N(R4)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−(CH2)s−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−5アルコキシ、 C1−5アルコキシカルボニル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルオキシ、 C3−8シクロアルキル、 (C1−6アルキル)pアミノ、 アミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルC1−6アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、 HC≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキル−C≡C−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−C≡C−(CH2)t−、 アリール−C≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−C≡C−(CH2)t−、 CH2=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−CH=CH−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−CH=CH−(CH2)t−、 アリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルキル、 (C1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノ、 (アリール)pアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−6アルキル)pアミノ、 (アリールC1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールC1−6アルキルカルボニルオキシ、 (C1−6アルキル)pアミノカルボニルオキシ、 C1−8アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノ、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 C1−8アルコキシカルボニルアミノ、 C1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル
、 アミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル
、 C1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 アリールスルホニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 アリールカルボニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、及び C7−20ポリシクリルC0−8アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択され、 ここで、R7及びR8のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つない
し3つのR1置換基で置換されており、 ただし、各々のR7及びR8は、生じる化合物において、R7及びR8が結合
する炭素原子それ自体が1個を上回るヘテロ原子に結合することがないように選
択され; R9は、 水素、 C1−8アルキル、 アリール、 アリールC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルオキシC1−4アルキル、 アリールC1−8アルキルカルボニルオキシC1−4アルキル、 C1−8アルキルアミノカルボニルメチレン、及び C1−8ジアルキルアミノカルボニルメチレン、 からなる群より選択され; ここで、各々のpは、独立に、0ないし2の整数であり; 各々のrは、独立に、1ないし3の整数であり; 各々のsは、独立に、0ないし3の整数であり; 各々のtは、独立に、0ないし3の整数であり;かつ 各々のvは、独立に、0ないし6の整数である。] 及びそれらの薬学的に許容し得る塩によって示される。
【0048】 本発明の化合物において、Wは好ましくは以下のものからなる群より選択され
る。
る。
【0049】
【化15】 より好ましくは、Wは以下のものからなる群より選択される。
【0050】
【化16】 最も好ましくは、Wは以下のものからなる群より選択される。
【0051】
【化17】 本発明の化合物において、Yは好ましくは以下のものからなる群より選択され
る。
る。
【0052】
【化18】 より好ましくは、Yは
【0053】
【化19】 である。
【0054】 最も好ましくは、Yは
【0055】
【化20】 であって、X部分が様々な位置に結合し、かつZ部分がパラ位に結合する。換言
すると、Yについてのこれらの好ましい化合物において、X及びZ置換基はビア
リーレン部分に対して以下の配向を有する。
すると、Yについてのこれらの好ましい化合物において、X及びZ置換基はビア
リーレン部分に対して以下の配向を有する。
【0056】
【化21】 本発明の化合物において、Zは、好ましくは、
【0057】
【化22】 からなる群より選択される。
【0058】 より好ましくは、Zは
【0059】
【化23】 である。
【0060】 本発明の化合物において、R1は、好ましくは、水素、ハロゲン、C1−10 アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロヘテロアルキル、ヒドロキ
シ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる
群より選択される。
シ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる
群より選択される。
【0061】 より好ましくは、R1は水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C3−8シク
ロアルキル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群より選
択される。
ロアルキル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群より選
択される。
【0062】 本発明の化合物において、R3は、好ましくは、 水素、 フルオロ、 トリフルオロメチル、 アリール、 C1−8アルキル、 アリールC1−6アルキル、 ヒドロキシル、 オキソ、 アリールアミノカルボニル、 アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、及び アミノカルボニルC1−6アルキル、 からなる群より選択される。
【0063】 より好ましくは、R3は、 フルオロ、 アリール、 C1−8アルキル、 アリールC1−6アルキル、 ヒドロキシル、 オキソ、及び アリールアミノカルボニル、 からなる群より選択される。
【0064】 本発明の化合物において、R4は、好ましくは、 水素、 アリール、 C3−8シクロアルキル、 C1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 C1−6アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 C1−8アルキルアミノカルボニル、 アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、 アリールC1−8アルコキシカルボニル、及び C1−8アルコキシカルボニル、 からなる群より選択される。
【0065】 より好ましくは、R4は、 水素、 C1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 C1−6アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、及び アリールC1−6アルキルスルホニル、 からなる群より選択される。
【0066】 本発明の一態様において、R5及びR6は、各々独立に、 水素、 アリール、 C1−8アルキル、 アリール−C≡C−(CH2)t−、 アリールC1−6アルキル、 CH2=CH−(CH2)t−、及び HC≡C−(CH2)t−、 からなる群より選択される。
【0067】 本発明のこの態様の一クラスにおいては、R6は水素であり、R5は、 水素、 アリール、 C1−8アルキル、 アリール−C≡C−(CH2)t−、 アリールC1−6アルキル、 CH2=CH−(CH2)t−、及び HC≡C−(CH2)t−、 からなる群より選択される。
【0068】 本発明のこのクラスの一サブクラスにおいては、R6、R7、及びR8は各々
水素であり、かつR5は、 水素、 アリール、 C1−8アルキル、 アリール−C≡C−(CH2)t−、 アリールC1−6アルキル、 CH2=CH−(CH2)t−、及び HC≡C−(CH2)t−、 からなる群より選択される。
水素であり、かつR5は、 水素、 アリール、 C1−8アルキル、 アリール−C≡C−(CH2)t−、 アリールC1−6アルキル、 CH2=CH−(CH2)t−、及び HC≡C−(CH2)t−、 からなる群より選択される。
【0069】 本発明の別の態様において、R7及びR8は、各々独立に、 水素、 アリール、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノ、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 C1−8アルコキシカルボニルアミノ、 C1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル
、 アミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル
、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、及び C7−20ポリシクリルC0−8アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択される。
、 アミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル
、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、及び C7−20ポリシクリルC0−8アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択される。
【0070】 本発明のこの態様の一クラスにおいては、R8は水素であり、かつR7は、 水素、 アリール、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノ、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 C1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、及び (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 からなる群より選択される。
【0071】 本発明のこのクラスの一サブクラスにおいては、R5、R6、及びR8は各々
水素であり、かつR7は、 水素、 アリール、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノ、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 C1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、及び (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 からなる群より選択される。
水素であり、かつR7は、 水素、 アリール、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノ、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 C1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、及び (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 からなる群より選択される。
【0072】 本発明の化合物において、R9は、好ましくは、水素、メチル、及びエチルか
らなる群より選択される。
らなる群より選択される。
【0073】 より好ましくは、R9は水素である。
【0074】 好ましくは、本発明の化合物において、各々のvは独立に0ないし2の整数で
ある。
ある。
【0075】 インテグリン受容体アンタゴニストとして有用である本発明の化合物の例示的
ではあるが非限定的な例は以下のものである: 3’−[N−(3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)アミノ
]ビフェニル−4−カルボニル−2(S)−フェニルスルホニルアミノ−β−ア
ラニン、 3’−[N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2
−イル)アミノ]ビフェニル−4−カルボニル−2(S)−フェニルスルホニル
アミノ−β−アラニン、 2(S)−フェニルスルホニルアミノ−3−{4−[4−(1,4,5,6−
テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−チオフェン−2−イル]−ベン
ゾイルアミノ}−プロピオン酸、 2(S)−フェニルスルホニルアミノ−3−({5−[3−(1H−ベンゾイ
ミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−ピリジン−2−カルボニル}−アミ
ノ)−プロピオン酸、 2(S)−フェニルスルホニルアミノ−3−{4−[4−(1,4,5,6−
テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−フラン−2−イル]−ベンゾイ
ルアミノ}−プロピオン酸、 2(S)−フェニルスルホニルアミノ−3−{[4’−(1H−イミダゾル−
2−イルアミノ)−[2,2’]ビチオフェニル−5−カルボニル]−アミノ}
−プロピオン酸、 2(S)−フェニルスルホニルアミノ−3−({4−[3−(1H−ベンゾイ
ミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−1H−ピラゾル−3−カルボニル}
−アミノ)−プロピオン酸、 2(S)−フェニルスルホニルアミノ−3−({5−[5−(1,4,5,6
−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−チオフェン−2−イル]−フ
ラン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、及び 3’−[N−ピリミジン−2−イル−アミノ]ビフェニル−4−カルボニル−
2(S)−フェニルスルホニルアミノ−プロピオン酸; 及びそれらの薬学的に許容し得る塩。
ではあるが非限定的な例は以下のものである: 3’−[N−(3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)アミノ
]ビフェニル−4−カルボニル−2(S)−フェニルスルホニルアミノ−β−ア
ラニン、 3’−[N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2
−イル)アミノ]ビフェニル−4−カルボニル−2(S)−フェニルスルホニル
アミノ−β−アラニン、 2(S)−フェニルスルホニルアミノ−3−{4−[4−(1,4,5,6−
テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−チオフェン−2−イル]−ベン
ゾイルアミノ}−プロピオン酸、 2(S)−フェニルスルホニルアミノ−3−({5−[3−(1H−ベンゾイ
ミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−ピリジン−2−カルボニル}−アミ
ノ)−プロピオン酸、 2(S)−フェニルスルホニルアミノ−3−{4−[4−(1,4,5,6−
テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−フラン−2−イル]−ベンゾイ
ルアミノ}−プロピオン酸、 2(S)−フェニルスルホニルアミノ−3−{[4’−(1H−イミダゾル−
2−イルアミノ)−[2,2’]ビチオフェニル−5−カルボニル]−アミノ}
−プロピオン酸、 2(S)−フェニルスルホニルアミノ−3−({4−[3−(1H−ベンゾイ
ミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−1H−ピラゾル−3−カルボニル}
−アミノ)−プロピオン酸、 2(S)−フェニルスルホニルアミノ−3−({5−[5−(1,4,5,6
−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−チオフェン−2−イル]−フ
ラン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、及び 3’−[N−ピリミジン−2−イル−アミノ]ビフェニル−4−カルボニル−
2(S)−フェニルスルホニルアミノ−プロピオン酸; 及びそれらの薬学的に許容し得る塩。
【0076】 医薬において用いるには、本発明の化合物の塩は非毒性の「薬学的に許容し得
る塩」を指す。しかしながら、他の塩も本発明による化合物又はそれらの薬学的
に許容し得る塩の調製において有用であり得る。「薬学的に許容し得る塩」とい
う用語のうちに包含される塩は本発明の化合物の非毒性の塩を指し、これは、一
般には、遊離塩基を適切な有機もしくは無機酸と反応させることによって調製さ
れる。代表的な塩には以下のものが含まれる:酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム
、カルシン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エ
デト酸塩、エジシレート(edisylate)、エストレート(estola
te)、エシレート(esylate)、フマル酸塩、グルセプテート、グルコ
ン酸塩、グルタミン酸塩、グリコールアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート
(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamin
e)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン
酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート(lactobionate)、ラウリン酸塩
、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチ
ル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸、ナプシレート(napsylate)、硝
酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ
酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸
塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢
酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリ
エトヨーダイド(triethiodide)及び吉草酸塩。さらに、本発明の
化合物が酸性部分を担持する場合、それらの適切な薬学的に許容し得る塩にはア
ルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、
例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩;及び適切な有機配位子と共に形成
される塩、例えば、四級アンモニウム塩が含まれ得る。
る塩」を指す。しかしながら、他の塩も本発明による化合物又はそれらの薬学的
に許容し得る塩の調製において有用であり得る。「薬学的に許容し得る塩」とい
う用語のうちに包含される塩は本発明の化合物の非毒性の塩を指し、これは、一
般には、遊離塩基を適切な有機もしくは無機酸と反応させることによって調製さ
れる。代表的な塩には以下のものが含まれる:酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム
、カルシン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エ
デト酸塩、エジシレート(edisylate)、エストレート(estola
te)、エシレート(esylate)、フマル酸塩、グルセプテート、グルコ
ン酸塩、グルタミン酸塩、グリコールアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート
(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamin
e)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン
酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート(lactobionate)、ラウリン酸塩
、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチ
ル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸、ナプシレート(napsylate)、硝
酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ
酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸
塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢
酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリ
エトヨーダイド(triethiodide)及び吉草酸塩。さらに、本発明の
化合物が酸性部分を担持する場合、それらの適切な薬学的に許容し得る塩にはア
ルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、
例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩;及び適切な有機配位子と共に形成
される塩、例えば、四級アンモニウム塩が含まれ得る。
【0077】 本発明の化合物はキラル中心を有することが可能であり、したがって、ラセミ
化合物、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々
のジアステレオマーを生じることができ、全ての異性体形態が本発明に含まれる
。したがって、化合物がキラルである場合、実質的に他方を含まない別々の鏡像
異性体又はジアステレオマーが本発明の範囲内に含まれる;さらに、2種類の鏡
像異性体の全ての混合物が含まれる。
化合物、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々
のジアステレオマーを生じることができ、全ての異性体形態が本発明に含まれる
。したがって、化合物がキラルである場合、実質的に他方を含まない別々の鏡像
異性体又はジアステレオマーが本発明の範囲内に含まれる;さらに、2種類の鏡
像異性体の全ての混合物が含まれる。
【0078】 ここに記載される化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を含み、他に指示さ
れない限りE及びZ幾何異性体の両者を含むものとする。
れない限りE及びZ幾何異性体の両者を含むものとする。
【0079】 ここに記載される化合物の幾つかは異なる水素の結合点を伴って存在すること
があり、これは互変体と呼ばれる。ケト−エノール互変体として知られるケトン
及びそのエノール形態がそのような例であり得る。個々の互変体に加えてそれら
の混合物が本発明の化合物のうちに包含される。
があり、これは互変体と呼ばれる。ケト−エノール互変体として知られるケトン
及びそのエノール形態がそのような例であり得る。個々の互変体に加えてそれら
の混合物が本発明の化合物のうちに包含される。
【0080】 本発明の化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、メタノールもしくは酢酸エ
チル又はそれらの混合液からの分別結晶により、鏡像異性体のジアステレオ異性
体対に分離することができる。そのようにして得られた鏡像異性体の対は、通常
の手段、例えば、光学的に活性の酸を分離剤として用いることにより、又はキラ
ル固定相を用いるHPLCにより、個々の立体異性体に分離することができる。
その代わりに、既知立体配置の光学的に純粋な出発物質又は試薬を用いる立体特
異的合成により、本発明の化合物のあらゆる鏡像異性体を得ることができる。
チル又はそれらの混合液からの分別結晶により、鏡像異性体のジアステレオ異性
体対に分離することができる。そのようにして得られた鏡像異性体の対は、通常
の手段、例えば、光学的に活性の酸を分離剤として用いることにより、又はキラ
ル固定相を用いるHPLCにより、個々の立体異性体に分離することができる。
その代わりに、既知立体配置の光学的に純粋な出発物質又は試薬を用いる立体特
異的合成により、本発明の化合物のあらゆる鏡像異性体を得ることができる。
【0081】 本発明の化合物の多形及び水和物も本発明の範囲内に含まれる。
【0082】 本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般には、
そのようなプロドラッグは、必要とされる化合物にイン・ビボで容易に変換可能
な本発明の化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療方法におい
て、「投与する」という用語は、具体的に開示される化合物又は具体的には開示
されてはいないが患者に投与した後にイン・ビボで指定された化合物に変換され
る化合物を用いる、記載される様々な状況の治療を包含する。適切なプロドラッ
グ誘導体を選択及び調製するための通常の手順は、例えば、“Design o
f Prodrugs,”H.Bundgaard編,Elsevier,19
85に記載されており、これは参照することによりその全体がここに組み込まれ
る。これらの化合物の代謝物には、本発明の化合物を生物学的環境に導入するこ
とで生じる活性種が含まれる。
そのようなプロドラッグは、必要とされる化合物にイン・ビボで容易に変換可能
な本発明の化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療方法におい
て、「投与する」という用語は、具体的に開示される化合物又は具体的には開示
されてはいないが患者に投与した後にイン・ビボで指定された化合物に変換され
る化合物を用いる、記載される様々な状況の治療を包含する。適切なプロドラッ
グ誘導体を選択及び調製するための通常の手順は、例えば、“Design o
f Prodrugs,”H.Bundgaard編,Elsevier,19
85に記載されており、これは参照することによりその全体がここに組み込まれ
る。これらの化合物の代謝物には、本発明の化合物を生物学的環境に導入するこ
とで生じる活性種が含まれる。
【0083】 「治療上有効な量」という用語は、研究者又は臨床医が求めている組織、系、
動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する、薬物又は医薬の量を意味す
る。
動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する、薬物又は医薬の量を意味す
る。
【0084】 「インテグリン受容体アンタゴニスト」という用語は、ここで用いられる場合
、αvβ3受容体、αvβ5受容体、もしくはαvβ6受容体のいずれかに結合
して拮抗する化合物、又はこれらの受容体の組み合わせに結合して拮抗する化合
物(例えば、デュアルαvβ3/αvβ5受容体アンタゴニスト)を指す。
、αvβ3受容体、αvβ5受容体、もしくはαvβ6受容体のいずれかに結合
して拮抗する化合物、又はこれらの受容体の組み合わせに結合して拮抗する化合
物(例えば、デュアルαvβ3/αvβ5受容体アンタゴニスト)を指す。
【0085】 「骨吸収」という用語は、ここで用いられる場合、破骨細胞が骨を分解するプ
ロセスを指す。
ロセスを指す。
【0086】 「アルキル」という用語は、合計で1ないし10個の炭素原子、又はこの範囲
内のあらゆる数の直鎖もしくは分岐鎖アルカン(すなわち、メチル、エチル、1
−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル等)を意味す
る。
内のあらゆる数の直鎖もしくは分岐鎖アルカン(すなわち、メチル、エチル、1
−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル等)を意味す
る。
【0087】 「アルケニル」という用語は、合計で2ないし10個の炭素原子、又はこの範
囲内のあらゆる数の直鎖もしくは分岐鎖アルキンを意味する。
囲内のあらゆる数の直鎖もしくは分岐鎖アルキンを意味する。
【0088】 「シクロアルキル」という用語は、合計で3ないし8個の炭素原子、又はこの
範囲内のあらゆる数のアルカンの環状環(すなわち、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル)
を意味する。
範囲内のあらゆる数のアルカンの環状環(すなわち、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル)
を意味する。
【0089】 「シクロヘテロアルキル」という用語は、ここで用いられる場合、N、O、又
はSから選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む3ないし8員の完全に飽
和の複素環を意味する。シクロヘテロアルキル基の例にはピペリジニル、ピロリ
ジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニルが含まれるが、これらに限
定されるものではない。
はSから選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む3ないし8員の完全に飽
和の複素環を意味する。シクロヘテロアルキル基の例にはピペリジニル、ピロリ
ジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニルが含まれるが、これらに限
定されるものではない。
【0090】 「アルコキシ」という用語は、ここで用いられる場合、指定された数の炭素原
子(例えば、C1−5アルコキシ)、又はこの範囲内のあらゆる数(すなわち、
メトキシ、エトキシ等)の直鎖もしくは分岐鎖アルコキシドを指す。
子(例えば、C1−5アルコキシ)、又はこの範囲内のあらゆる数(すなわち、
メトキシ、エトキシ等)の直鎖もしくは分岐鎖アルコキシドを指す。
【0091】 「アリール」という用語は、ここで用いられる場合、少なくとも1つの芳香族
環を含む単環式もしくは多環式系を指し、ここでその単環式もしくは多環式系は
、N、O、又はSから選択される0、1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を
含み、かつその単環式もしくは多環式系は非置換であるか、又は水素、ハロゲン
、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、アリールC1−3ア
ルキル、アミノ、アミノC1−6アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3ア
シルアミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアミ
ノC1−6アルキル、ジ(C1−6)アルキルアミノ、ジ(C1−6)アルキル
アミノ−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1 −4 アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシ
C1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アル
キル、C1−5アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニルC1−6 アルキル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロ
キシC1−6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ又はC1−5アル
キルカルボニルオキシから独立に選択される1つ以上の基で置換されている。ア
リールの例には、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラ
ジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル
、ベンゾキサゾリル、インドリル、チエニル、フリル、ジヒドロベンゾフリル、
ベンゾ(1,3)ジオキソラニル、ベンゾ(1,4)ジオキサニル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが含まれるがこれらに限
定されるものではなく、これらは非置換であるか、又は水素、ハロゲン、C1− 8 アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、アリールC1−3アルキル、
アミノ、アミノC1−6アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミ
ノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアミノC1− 6 アルキル、ジ(C1−6)アルキルアミノ、ジ(C1−6)アルキルアミノ−
C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アル
キルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシ C1− 6 アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、
C1−5アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニルC1−6アルキ
ル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC 1−6 アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ又はC1−5アルキルカ
ルボニルオキシから独立に選択される1つ以上の基で置換されている。好ましく
は、アリール基は非置換であるか、1つないし3つの上で指定される置換基で一
、二、三置換されている;より好ましくは、アリール基は非置換であるか、1つ
ないし2つの上で指定される置換基で一又は二置換されている。
環を含む単環式もしくは多環式系を指し、ここでその単環式もしくは多環式系は
、N、O、又はSから選択される0、1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を
含み、かつその単環式もしくは多環式系は非置換であるか、又は水素、ハロゲン
、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、アリールC1−3ア
ルキル、アミノ、アミノC1−6アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3ア
シルアミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアミ
ノC1−6アルキル、ジ(C1−6)アルキルアミノ、ジ(C1−6)アルキル
アミノ−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1 −4 アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシ
C1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アル
キル、C1−5アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニルC1−6 アルキル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロ
キシC1−6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ又はC1−5アル
キルカルボニルオキシから独立に選択される1つ以上の基で置換されている。ア
リールの例には、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラ
ジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル
、ベンゾキサゾリル、インドリル、チエニル、フリル、ジヒドロベンゾフリル、
ベンゾ(1,3)ジオキソラニル、ベンゾ(1,4)ジオキサニル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが含まれるがこれらに限
定されるものではなく、これらは非置換であるか、又は水素、ハロゲン、C1− 8 アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、アリールC1−3アルキル、
アミノ、アミノC1−6アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミ
ノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアミノC1− 6 アルキル、ジ(C1−6)アルキルアミノ、ジ(C1−6)アルキルアミノ−
C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アル
キルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシ C1− 6 アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、
C1−5アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニルC1−6アルキ
ル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC 1−6 アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ又はC1−5アルキルカ
ルボニルオキシから独立に選択される1つ以上の基で置換されている。好ましく
は、アリール基は非置換であるか、1つないし3つの上で指定される置換基で一
、二、三置換されている;より好ましくは、アリール基は非置換であるか、1つ
ないし2つの上で指定される置換基で一又は二置換されている。
【0092】 「ビアリーレン」という用語は、ここで用いられる場合、(縮合しているもの
とは対照的に)非縮合の二環式環系を指す。このビアリーレン系は2つの結合性
又は結合点によって本発明の分子内に組み込まれる。
とは対照的に)非縮合の二環式環系を指す。このビアリーレン系は2つの結合性
又は結合点によって本発明の分子内に組み込まれる。
【0093】 このビアリーレン系は2つの芳香族環系を含み、これらの芳香族環系の各々は
5もしくは6員芳香族環系である。ビアリーレン系は、N、O、及びSからなる
群より選択される0−6個のヘテロ原子を含む。ビアリーレン系は非置換である
か、又は1つ以上のR1置換基で置換されていてもよい。ビアリーレン系の2つ
の芳香族環系は同じであっても異なっていてもよい。ここで有用なビアリーレン
系の非限定的な例には以下のものからなる群より選択されるものが含まれる。
5もしくは6員芳香族環系である。ビアリーレン系は、N、O、及びSからなる
群より選択される0−6個のヘテロ原子を含む。ビアリーレン系は非置換である
か、又は1つ以上のR1置換基で置換されていてもよい。ビアリーレン系の2つ
の芳香族環系は同じであっても異なっていてもよい。ここで有用なビアリーレン
系の非限定的な例には以下のものからなる群より選択されるものが含まれる。
【0094】
【化24】 「アルキル」もしくは「アリール」又はそれらの接頭語根のいずれかが置換基
の名称に現れる(例えば、アリールC0−8アルキル)場合には常に、「アルキ
ル」及び「アリール」について上に示される制限を含むものと解釈される。指定
された炭素原子の数(例えば、C1−8)は、独立に、アルキルもしくは環状ア
ルキル部分、又はアルキルがその接頭語根に現れるより大きな置換基のアルキル
部分の炭素原子の数を指す。
の名称に現れる(例えば、アリールC0−8アルキル)場合には常に、「アルキ
ル」及び「アリール」について上に示される制限を含むものと解釈される。指定
された炭素原子の数(例えば、C1−8)は、独立に、アルキルもしくは環状ア
ルキル部分、又はアルキルがその接頭語根に現れるより大きな置換基のアルキル
部分の炭素原子の数を指す。
【0095】 「アリールアルキル」及び「アルキルアリール」という用語は、アルキルが上
に定義される通りであるアルキル部分及びアリールが上に定義される通りである
アリール部分を含む。アリールアルキルの例にはベンジル、フルオロベンジル、
クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル
、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、及びチエニルプロ
ピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。アルキルアリールの例に
はトルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリ
ジン、プロピルピリジン及びブチルピリジンが含まれるが、これらに限定される
ものではない。
に定義される通りであるアルキル部分及びアリールが上に定義される通りである
アリール部分を含む。アリールアルキルの例にはベンジル、フルオロベンジル、
クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル
、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、及びチエニルプロ
ピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。アルキルアリールの例に
はトルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリ
ジン、プロピルピリジン及びブチルピリジンが含まれるが、これらに限定される
ものではない。
【0096】 本発明の化合物において、2つのR2置換基は、同じ炭素原子上にあるとき、
それらが結合する炭素原子と共にカルボニル基を形成することができる。
それらが結合する炭素原子と共にカルボニル基を形成することができる。
【0097】 「ハロゲン」という用語には、ヨウ素、臭素、塩素、及びフッ素が含まれる。
【0098】 「オキシ」という用語は酸素(O)原子を意味する。「チオ」という用語はイ
オウ(S)原子を意味する。「オキソ」という用語は“=O”を意味する。「カ
ルボニル」という用語は“C=O”を意味する。
オウ(S)原子を意味する。「オキソ」という用語は“=O”を意味する。「カ
ルボニル」という用語は“C=O”を意味する。
【0099】 「置換された」という用語は、指定された置換基による様々な程度の置換を含
むものと考えられる。複数の置換基部分が開示又は請求される場合、置換された
化合物は、独立に、1つ以上の開示又は請求される置換基部分によって1つづつ
、又は複数毎に置換されたものであり得る。独立に置換するが意味するところは
、(2つ以上の)置換基が同じであっても異なっていてもよいということである
。
むものと考えられる。複数の置換基部分が開示又は請求される場合、置換された
化合物は、独立に、1つ以上の開示又は請求される置換基部分によって1つづつ
、又は複数毎に置換されたものであり得る。独立に置換するが意味するところは
、(2つ以上の)置換基が同じであっても異なっていてもよいということである
。
【0100】 本開示を通して用いられる標準的な命名法の下では、指定された側鎖の末端部
分が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能性がそれに続く。例えば、
C1−5アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル置換基は以下のものに等し
い。
分が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能性がそれに続く。例えば、
C1−5アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル置換基は以下のものに等し
い。
【0101】
【化25】 本発明の化合物の選択において、当該技術分野における通常の技術を有する者
は、様々な置換基、すなわち、W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5 、R6、R7、R8、及びR9が公知の化学構造接続性の原理に従って選択され
るべきであることを認めるであろう。
は、様々な置換基、すなわち、W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5 、R6、R7、R8、及びR9が公知の化学構造接続性の原理に従って選択され
るべきであることを認めるであろう。
【0102】 本発明の代表的な化合物は、典型的には、インテグリン受容体、特にはαvβ
3、αvβ5及び/又はαvβ6受容体に対するマイクロモル以下の親和性を示
す。したがって、本発明の化合物は、骨吸収の増加によって生じ、又はそれが介
在する骨の状態を患い、そのような治療を必要とする哺乳動物の治療に有用であ
る。これらの化合物(それらの薬学的に許容し得る塩を含む)の薬理学的に有効
な量を哺乳動物に投与し、哺乳動物の破骨細胞の活性を阻害する。
3、αvβ5及び/又はαvβ6受容体に対するマイクロモル以下の親和性を示
す。したがって、本発明の化合物は、骨吸収の増加によって生じ、又はそれが介
在する骨の状態を患い、そのような治療を必要とする哺乳動物の治療に有用であ
る。これらの化合物(それらの薬学的に許容し得る塩を含む)の薬理学的に有効
な量を哺乳動物に投与し、哺乳動物の破骨細胞の活性を阻害する。
【0103】 本発明の化合物は、αvβ3受容体の拮抗に有効な投与量が、例えば骨粗鬆症
の予防又は治療のような、そのような治療が必要とされる場合に投与される。
の予防又は治療のような、そのような治療が必要とされる場合に投与される。
【0104】 本発明の説明は、インテグリン受容体拮抗効果がαvβ3拮抗効果である方法
である。特には、このαvβ3拮抗効果は骨吸収、再狭窄、血管形成、糖尿病性
網膜症、黄斑変性症、炎症、炎症性関節炎、ウイルス性疾患、腫瘍の成長、又は
転移の阻止から選択される。この方法の一態様においては、αvβ3拮抗効果は
骨吸収の阻害である。
である。特には、このαvβ3拮抗効果は骨吸収、再狭窄、血管形成、糖尿病性
網膜症、黄斑変性症、炎症、炎症性関節炎、ウイルス性疾患、腫瘍の成長、又は
転移の阻止から選択される。この方法の一態様においては、αvβ3拮抗効果は
骨吸収の阻害である。
【0105】 本発明の別の例は、インテグリン受容体拮抗効果がαvβ5拮抗効果である方
法である。特には、このαvβ5拮抗効果は再狭窄、血管形成、糖尿病性網膜症
、黄斑変性症、炎症、腫瘍の成長、又は転移の阻止から選択される。
法である。特には、このαvβ5拮抗効果は再狭窄、血管形成、糖尿病性網膜症
、黄斑変性症、炎症、腫瘍の成長、又は転移の阻止から選択される。
【0106】 本発明のさらなる説明は、インテグリン受容体拮抗効果がデュアルαvβ3/
αvβ5拮抗効果である方法である。特には、このデュアルαvβ3/αvβ5
拮抗効果は骨吸収、再狭窄、血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、炎症、ウ
イルス性疾患、腫瘍の成長、又は転移の阻止から選択される。
αvβ5拮抗効果である方法である。特には、このデュアルαvβ3/αvβ5
拮抗効果は骨吸収、再狭窄、血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、炎症、ウ
イルス性疾患、腫瘍の成長、又は転移の阻止から選択される。
【0107】 本発明のさらなる説明は、インテグリン受容体拮抗効果がαvβ6拮抗効果で
ある方法である。特には、このαvβ6拮抗効果は血管形成、炎症応答、又は創
傷治癒の阻害から選択される。
ある方法である。特には、このαvβ6拮抗効果は血管形成、炎症応答、又は創
傷治癒の阻害から選択される。
【0108】 特には、本発明の説明は、上記化合物のいずれか及び薬学的に許容し得る担体
を含む医薬組成物である。本発明の別の例は、上記化合物のいずれか及び薬学的
に許容し得る担体を組み合わせることによって製造される医薬組成物である。本
発明の別の説明は、上記化合物のいずれか及び薬学的に許容し得る担体を組み合
わせることを包含する医薬組成物の製造方法である。
を含む医薬組成物である。本発明の別の例は、上記化合物のいずれか及び薬学的
に許容し得る担体を組み合わせることによって製造される医薬組成物である。本
発明の別の説明は、上記化合物のいずれか及び薬学的に許容し得る担体を組み合
わせることを包含する医薬組成物の製造方法である。
【0109】 本発明のさらなる説明は、インテグリン受容体の拮抗が介在する状態の治療及
び/又は予防を、それらを必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺
乳動物に治療上有効な量の上記化合物のいずれかを投与することを包含する方法
である。好ましくは、この状態は骨吸収、骨粗鬆症、再狭窄、糖尿病性網膜症、
黄斑変性症、血管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症、炎症性関節炎、ウイル
ス性疾患、癌、腫瘍の成長、及び転移から選択される。より好ましくは、この状
態は骨粗鬆症及び癌から選択される。最も好ましくは、この状態は骨粗鬆症であ
る。
び/又は予防を、それらを必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺
乳動物に治療上有効な量の上記化合物のいずれかを投与することを包含する方法
である。好ましくは、この状態は骨吸収、骨粗鬆症、再狭窄、糖尿病性網膜症、
黄斑変性症、血管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症、炎症性関節炎、ウイル
ス性疾患、癌、腫瘍の成長、及び転移から選択される。より好ましくは、この状
態は骨粗鬆症及び癌から選択される。最も好ましくは、この状態は骨粗鬆症であ
る。
【0110】 本発明のより具体的な例示は、インテグリン拮抗効果の誘発をそれらを必要と
する哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の上記化
合物のいずれか又は医薬組成物のいずれかを投与することを包含する方法である
。好ましくは、このインテグリン拮抗効果はαvβ3拮抗効果である;より具体
的には、このαvβ3拮抗効果は、骨吸収の阻害、再狭窄の阻害、アテローム性
動脈硬化症の阻害、血管形成の阻害、糖尿病性網膜症の阻害、黄斑変性症の阻害
、炎症の阻害、炎症性関節炎の阻害、ウイルス性疾患の阻害、又は腫瘍の成長も
しくは転移の阻害から選択される。最も好ましくは、このαvβ3拮抗効果は骨
吸収の阻害である。その代わりに、インテグリン拮抗効果はαvβ5拮抗効果、
αvβ6拮抗効果、又は混合αvβ3、αvβ5、及びαvβ6拮抗効果である
。αvβ5拮抗効果の例は再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血管形成、糖尿病
性網膜症、黄斑変性症、炎症、又は腫瘍の成長の阻害である。αvβ6拮抗効果
の例は血管形成、炎症応答、及び創傷治癒の阻害である。
する哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の上記化
合物のいずれか又は医薬組成物のいずれかを投与することを包含する方法である
。好ましくは、このインテグリン拮抗効果はαvβ3拮抗効果である;より具体
的には、このαvβ3拮抗効果は、骨吸収の阻害、再狭窄の阻害、アテローム性
動脈硬化症の阻害、血管形成の阻害、糖尿病性網膜症の阻害、黄斑変性症の阻害
、炎症の阻害、炎症性関節炎の阻害、ウイルス性疾患の阻害、又は腫瘍の成長も
しくは転移の阻害から選択される。最も好ましくは、このαvβ3拮抗効果は骨
吸収の阻害である。その代わりに、インテグリン拮抗効果はαvβ5拮抗効果、
αvβ6拮抗効果、又は混合αvβ3、αvβ5、及びαvβ6拮抗効果である
。αvβ5拮抗効果の例は再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血管形成、糖尿病
性網膜症、黄斑変性症、炎症、又は腫瘍の成長の阻害である。αvβ6拮抗効果
の例は血管形成、炎症応答、及び創傷治癒の阻害である。
【0111】 本発明のさらなる例は、骨吸収の阻害並びに骨粗鬆症の治療及び/又は予防を
それらを必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有
効な量の上記化合物のいずれか又は医薬組成物のいずれかを投与することを包含
する方法である。
それらを必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有
効な量の上記化合物のいずれか又は医薬組成物のいずれかを投与することを包含
する方法である。
【0112】 本発明のさらなる説明は、悪性の高カルシウム血症、骨の転移による骨減少症
、歯周病、副甲状腺機能亢進症、関節リューマチにおける関節周囲の糜爛、パジ
ェット病、固定化誘発性の骨減少症、及び糖質コルチコイド処置の治療をそれら
を必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量
の上記化合物のいずれか又は医薬組成物のいずれかを投与することを包含する方
法である。
、歯周病、副甲状腺機能亢進症、関節リューマチにおける関節周囲の糜爛、パジ
ェット病、固定化誘発性の骨減少症、及び糖質コルチコイド処置の治療をそれら
を必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量
の上記化合物のいずれか又は医薬組成物のいずれかを投与することを包含する方
法である。
【0113】 特には、本発明の説明は、骨粗鬆症の治療及び/又は予防をそれらを必要とす
る哺乳動物において行うための医薬の調製における上記化合物のいずれかの使用
である。本発明のさらなる例示は、骨吸収、腫瘍の成長、癌、再狭窄、アテロー
ム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、炎症、炎症性関節炎、ウイルス
性疾患、及び/又は血管形成を治療及び/又は予防するための医薬の調製におけ
る上記化合物のいずれかの使用である。
る哺乳動物において行うための医薬の調製における上記化合物のいずれかの使用
である。本発明のさらなる例示は、骨吸収、腫瘍の成長、癌、再狭窄、アテロー
ム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、炎症、炎症性関節炎、ウイルス
性疾患、及び/又は血管形成を治療及び/又は予防するための医薬の調製におけ
る上記化合物のいずれかの使用である。
【0114】 さらに、本発明の例示は、以下のものからなる群より選択される活性成分をさ
らに含むインテグリンアンタゴニストの組成物である: a)有機ビスホスホネート又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはエステ
ル、 b)エストロゲン受容体修飾因子、 c)細胞毒性/抗増殖剤、 d)マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤、 e)上皮起源、繊維芽細胞起源、又は血小板起源の成長因子の阻害剤、 f)VEGFの阻害剤、 g)Flk−1/KDR、Flt−1、Tck/Tie−2、又はTie−1
の阻害剤、 h)カテプシンK阻害剤、 i)破骨細胞プロトンATPアーゼの阻害剤、及び j)プレニル化阻害剤、例えば、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤も
しくはゲラニルゲラニル・トランスフェラーゼ阻害剤又はデュアル・ファルネシ
ル/ゲラニルゲラニル・トランスフェラーゼ阻害剤; 並びにそれらの混合物。
らに含むインテグリンアンタゴニストの組成物である: a)有機ビスホスホネート又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはエステ
ル、 b)エストロゲン受容体修飾因子、 c)細胞毒性/抗増殖剤、 d)マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤、 e)上皮起源、繊維芽細胞起源、又は血小板起源の成長因子の阻害剤、 f)VEGFの阻害剤、 g)Flk−1/KDR、Flt−1、Tck/Tie−2、又はTie−1
の阻害剤、 h)カテプシンK阻害剤、 i)破骨細胞プロトンATPアーゼの阻害剤、及び j)プレニル化阻害剤、例えば、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤も
しくはゲラニルゲラニル・トランスフェラーゼ阻害剤又はデュアル・ファルネシ
ル/ゲラニルゲラニル・トランスフェラーゼ阻害剤; 並びにそれらの混合物。
【0115】 (B.Millauerら,“Dominant−Negative Inh
ibition of Flk−1 Suppresses the Grow
th of Many Tumor Types in Vivo”,Canc
er Research,56,1615−1620(1996)を参照。これ
は参照することによりその全体がここに組み込まれる)。
ibition of Flk−1 Suppresses the Grow
th of Many Tumor Types in Vivo”,Canc
er Research,56,1615−1620(1996)を参照。これ
は参照することによりその全体がここに組み込まれる)。
【0116】 好ましくは、活性成分は以下のものからなる群より選択される: a)有機ビスホスホネート又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはエステ
ル、 b)エストロゲン受容体修飾因子、 c)破骨細胞プロトンATPアーゼの阻害剤、及び d)カテプシンK阻害剤;並びにそれらの混合物。
ル、 b)エストロゲン受容体修飾因子、 c)破骨細胞プロトンATPアーゼの阻害剤、及び d)カテプシンK阻害剤;並びにそれらの混合物。
【0117】 このようなビスホスホネートの非限定的な例には、アレンドロネート、エチド
ロネート、パミドロネート、リセドロネート、イバンドロネート、並びにそれら
の薬学的に許容し得る塩及びエステルが含まれる。特に好ましいビスホスホネー
トはアレンドロネートであり、特にはアレンドロネート一ナトリウム三水和物で
ある。
ロネート、パミドロネート、リセドロネート、イバンドロネート、並びにそれら
の薬学的に許容し得る塩及びエステルが含まれる。特に好ましいビスホスホネー
トはアレンドロネートであり、特にはアレンドロネート一ナトリウム三水和物で
ある。
【0118】 エストロゲン受容体修飾因子の非限定的な例には、エストロゲン、プロゲステ
リン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、及びタモキシフ
ェンが含まれる。
リン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、及びタモキシフ
ェンが含まれる。
【0119】 細胞毒性/抗増殖剤の非限定的な例は、タキソール、ビンクリスチン、ビンブ
ラスチン、及びドキソルビシンである。
ラスチン、及びドキソルビシンである。
【0120】 以前はカテプシンO2として知られていたカテプシンKはシステインプロテア
ーゼであり、1996年5月9日公開のPCT国際出願公開WO96/1352
3;1996年3月3日発行の米国特許第5,501,969号;及び1998
年4月7日発行の米国特許第5,736,357号(これらは全て参照すること
によりそれらの全体がここに組み込まれる)に記載されている。システイン・プ
ロテアーゼ、具体的にはカテプシンは、幾つかの疾患状態、例えば、腫瘍の転移
、炎症、関節炎、及び骨の再構築に結び付けられている。酸性pHでカテプシン
はI型コラーゲンを分解する。カテプシン・プロテアーゼ阻害剤は、コラーゲン
線維の分解を阻害することによって破骨細胞性の骨吸収を阻害することが可能で
あり、したがって、骨吸収疾患、例えば、骨粗鬆症の治療において有用である。
ーゼであり、1996年5月9日公開のPCT国際出願公開WO96/1352
3;1996年3月3日発行の米国特許第5,501,969号;及び1998
年4月7日発行の米国特許第5,736,357号(これらは全て参照すること
によりそれらの全体がここに組み込まれる)に記載されている。システイン・プ
ロテアーゼ、具体的にはカテプシンは、幾つかの疾患状態、例えば、腫瘍の転移
、炎症、関節炎、及び骨の再構築に結び付けられている。酸性pHでカテプシン
はI型コラーゲンを分解する。カテプシン・プロテアーゼ阻害剤は、コラーゲン
線維の分解を阻害することによって破骨細胞性の骨吸収を阻害することが可能で
あり、したがって、骨吸収疾患、例えば、骨粗鬆症の治療において有用である。
【0121】 破骨細胞の頂端膜上に見出されるプロトンATPアーゼは骨吸収プロセスにお
いて重要な役割を果たすことが報告されている。したがって、このプロトンポン
プは、骨粗鬆症及び関連代謝性疾患の治療及び予防に潜在的に有用である骨吸収
の阻害剤の設計にとって魅力的な標的を表す(C.Farinaら,“Sele
ctive inhibitors of the osteoclast v
acuolar proton ATPase as novel bone
antiresorptive agents,”DDT,4:163−172
(1999)を参照)。
いて重要な役割を果たすことが報告されている。したがって、このプロトンポン
プは、骨粗鬆症及び関連代謝性疾患の治療及び予防に潜在的に有用である骨吸収
の阻害剤の設計にとって魅力的な標的を表す(C.Farinaら,“Sele
ctive inhibitors of the osteoclast v
acuolar proton ATPase as novel bone
antiresorptive agents,”DDT,4:163−172
(1999)を参照)。
【0122】 本発明は、本発明の化合物と骨粗鬆症の予防又は治療において有用な1種類以
上の薬剤との組み合わせにも向けられている。例えば、本発明の化合物は有効量
の他の薬剤、例えば、有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体修飾因子、カ
テプシンK阻害剤、又は破骨細胞プロトンATPアーゼと組み合わせて有効に投
与することができる。
上の薬剤との組み合わせにも向けられている。例えば、本発明の化合物は有効量
の他の薬剤、例えば、有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体修飾因子、カ
テプシンK阻害剤、又は破骨細胞プロトンATPアーゼと組み合わせて有効に投
与することができる。
【0123】 本発明のさらなる説明は、腫瘍の成長又は転移の治療をそれらを必要とする哺
乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の上記化合物及
び細胞毒性/抗増殖性であることが知られる1種類以上の薬剤を投与することを
包含する方法である。さらに、本発明の化合物は、腫瘍の成長及び転移を治療す
るための放射線療法と組み合わせて投与することができる。
乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の上記化合物及
び細胞毒性/抗増殖性であることが知られる1種類以上の薬剤を投与することを
包含する方法である。さらに、本発明の化合物は、腫瘍の成長及び転移を治療す
るための放射線療法と組み合わせて投与することができる。
【0124】 加えて、本発明のインテグリンαvβ3アンタゴニスト化合物は、カルシウム
もしくはリン酸塩代謝の障害及び関連疾患の治療もしくは予防処置において成長
ホルモン分泌促進物質と組み合わせて有効に投与することができる。これらの疾
患には骨吸収の減少から恩恵を受けることが可能な状態が含まれる。骨吸収の減
少は吸収と形成とのバランスを改善し、骨の損失を減少させ、又は骨の増強を生
じるはずである。骨吸収の減少は溶骨性病変に関連する痛みを軽減し、それらの
病変の発生及び/又は成長を減少させることが可能である。これらの疾患には骨
粗鬆症(エストロゲン欠乏、固定化、糖質コルチコイド誘発性及び老年性を含む
)、骨形成異常、パジェット病、骨化性筋炎、ベヒテレフ病、悪性高カルシウム
血症、転移性骨疾患、歯周病、胆石症、腎結石症、尿路結石症、尿結石、動脈の
硬化(硬化症)、関節炎、滑液包炎、神経炎及び強直が含まれる。骨吸収の増加
には病理学的に高い血漿中カルシウム及びリン酸塩濃度が伴うことがあり、これ
はこの治療によって緩和される。同様に、本発明は、成長ホルモンが欠乏する患
者において骨質量を増加させる上で有用である。したがって、好ましい組み合わ
せは本発明のαvβ3受容体アンタゴニストと成長ホルモン分泌促進物質との同
時又は交互処置であり、これは任意に有機ビスホスホネート、好ましくはアレン
ドロネート一ナトリウム三水和物を含む第3成分を含む。
もしくはリン酸塩代謝の障害及び関連疾患の治療もしくは予防処置において成長
ホルモン分泌促進物質と組み合わせて有効に投与することができる。これらの疾
患には骨吸収の減少から恩恵を受けることが可能な状態が含まれる。骨吸収の減
少は吸収と形成とのバランスを改善し、骨の損失を減少させ、又は骨の増強を生
じるはずである。骨吸収の減少は溶骨性病変に関連する痛みを軽減し、それらの
病変の発生及び/又は成長を減少させることが可能である。これらの疾患には骨
粗鬆症(エストロゲン欠乏、固定化、糖質コルチコイド誘発性及び老年性を含む
)、骨形成異常、パジェット病、骨化性筋炎、ベヒテレフ病、悪性高カルシウム
血症、転移性骨疾患、歯周病、胆石症、腎結石症、尿路結石症、尿結石、動脈の
硬化(硬化症)、関節炎、滑液包炎、神経炎及び強直が含まれる。骨吸収の増加
には病理学的に高い血漿中カルシウム及びリン酸塩濃度が伴うことがあり、これ
はこの治療によって緩和される。同様に、本発明は、成長ホルモンが欠乏する患
者において骨質量を増加させる上で有用である。したがって、好ましい組み合わ
せは本発明のαvβ3受容体アンタゴニストと成長ホルモン分泌促進物質との同
時又は交互処置であり、これは任意に有機ビスホスホネート、好ましくはアレン
ドロネート一ナトリウム三水和物を含む第3成分を含む。
【0125】 本発明の方法によると、この組み合わせの個々の成分を治療の過程の異なる時
間に別々に、又は分割もしくは単一の組み合わせ形態で同時に投与することがで
きる。したがって、本発明は、そのような同時もしくは交互処置計画の全てを包
含するものと理解されるべきであり、「投与する」という用語はそれに従って解
釈されるべきである。本発明の化合物とインテグリン介在状態の治療に有用な他
の薬剤との組み合わせの範囲には、原理上、骨粗鬆症の治療に有用なあらゆる医
薬組成物とのあらゆる組み合わせが含まれる。
間に別々に、又は分割もしくは単一の組み合わせ形態で同時に投与することがで
きる。したがって、本発明は、そのような同時もしくは交互処置計画の全てを包
含するものと理解されるべきであり、「投与する」という用語はそれに従って解
釈されるべきである。本発明の化合物とインテグリン介在状態の治療に有用な他
の薬剤との組み合わせの範囲には、原理上、骨粗鬆症の治療に有用なあらゆる医
薬組成物とのあらゆる組み合わせが含まれる。
【0126】 ここで用いられる場合、「組成物」という用語は、指定された成分を指定され
た量で含む生成物に加えて、指定された量の指定された成分の組み合わせから直
接又は間接的に生じるあらゆる生成物を包含することが意図されている。
た量で含む生成物に加えて、指定された量の指定された成分の組み合わせから直
接又は間接的に生じるあらゆる生成物を包含することが意図されている。
【0127】 本発明の化合物は錠剤、カプセル(これらの各々は徐放又は時限放出処方を含
む)、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップ及びエマルジ
ョンのような経口投与形態で投与することができる。同様に、これらは静脈(ボ
ーラス又は注入)、腹腔内、局所(例えば、点眼剤)、皮下、筋肉内又は経皮(
例えば、パッチ)形態で投与することもでき、これらは全て医薬技術分野におけ
る通常の技術を有する者に公知の形態を用いる。望ましい化合物の有効ではある
が非毒性の量をαvβ3アンタゴニストとして用いることができる。
む)、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップ及びエマルジ
ョンのような経口投与形態で投与することができる。同様に、これらは静脈(ボ
ーラス又は注入)、腹腔内、局所(例えば、点眼剤)、皮下、筋肉内又は経皮(
例えば、パッチ)形態で投与することもでき、これらは全て医薬技術分野におけ
る通常の技術を有する者に公知の形態を用いる。望ましい化合物の有効ではある
が非毒性の量をαvβ3アンタゴニストとして用いることができる。
【0128】 本発明の化合物を用いる投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及
び医学的状態;治療しようとする状態の重篤性;投与経路;患者の腎及び肝機能
;並びに用いられる特定の化合物又はそれらの塩を含む様々な因子に従って選択
される。通常の熟練度の医師、獣医師又は臨床医は、その状態の進行を妨げ、阻
止し、又は軽減するのに必要な薬物の有効量を容易に決定して処方することがで
きる。
び医学的状態;治療しようとする状態の重篤性;投与経路;患者の腎及び肝機能
;並びに用いられる特定の化合物又はそれらの塩を含む様々な因子に従って選択
される。通常の熟練度の医師、獣医師又は臨床医は、その状態の進行を妨げ、阻
止し、又は軽減するのに必要な薬物の有効量を容易に決定して処方することがで
きる。
【0129】 本発明の経口投与量は、指示される効果のために用いられる場合、毎日体重k
g当たり約0.01mg(mg/kg/日)ないし約100mg/kg/日、好
ましくは0.01ないし10mg/kg/日、最も好ましくは0.1ないし5.
0mg/kg/日の範囲をとる。経口投与については、組成物は、好ましくは、
治療しようとする患者に対する対症調節のため、0.01、0.05、0.1、
0.5、1.0、2.5、5.0,10.0、15.0、25.0、50.0、
100及び500ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。医薬は
、典型的には約0.01mgないし約500mgの活性成分、好ましくは約1m
gないし約100mgの活性成分を含む。静脈内には、最も好ましい用量は、一
定速度の注入の間、約0.1ないし約10mg/kg/分の範囲をとる。有利に
は、本発明の化合物は単一の1日用量で投与することができ、又は合計1日投与
量を毎日2、3もしくは4回の分割用量で投与することができる。さらに、本発
明に好ましい化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用により鼻腔内形態で、
又は当該技術分野における通常の技術を有する者に公知の経皮皮膚パッチの形態
を用いて経皮経路により投与することができる。経皮送達系の形態で投与するこ
とで、投与はもちろんその投与計画を通して断続的ではなくむしろ継続的である
。
g当たり約0.01mg(mg/kg/日)ないし約100mg/kg/日、好
ましくは0.01ないし10mg/kg/日、最も好ましくは0.1ないし5.
0mg/kg/日の範囲をとる。経口投与については、組成物は、好ましくは、
治療しようとする患者に対する対症調節のため、0.01、0.05、0.1、
0.5、1.0、2.5、5.0,10.0、15.0、25.0、50.0、
100及び500ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。医薬は
、典型的には約0.01mgないし約500mgの活性成分、好ましくは約1m
gないし約100mgの活性成分を含む。静脈内には、最も好ましい用量は、一
定速度の注入の間、約0.1ないし約10mg/kg/分の範囲をとる。有利に
は、本発明の化合物は単一の1日用量で投与することができ、又は合計1日投与
量を毎日2、3もしくは4回の分割用量で投与することができる。さらに、本発
明に好ましい化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用により鼻腔内形態で、
又は当該技術分野における通常の技術を有する者に公知の経皮皮膚パッチの形態
を用いて経皮経路により投与することができる。経皮送達系の形態で投与するこ
とで、投与はもちろんその投与計画を通して断続的ではなくむしろ継続的である
。
【0130】 本発明の方法において、ここで詳細に説明される化合物は活性成分を形成する
ことが可能であり、典型的には、目的とする投与形態、すなわち、経口錠剤、カ
プセル、エリキシル、シロップ等に関して適切に選択され、かつ通常の医薬の実
務に合致する適切な医薬希釈剤、賦形剤又は担体(ここでは集合的に‘担体’材
料と呼ぶ)との混合物として投与される。
ことが可能であり、典型的には、目的とする投与形態、すなわち、経口錠剤、カ
プセル、エリキシル、シロップ等に関して適切に選択され、かつ通常の医薬の実
務に合致する適切な医薬希釈剤、賦形剤又は担体(ここでは集合的に‘担体’材
料と呼ぶ)との混合物として投与される。
【0131】 例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与については、活性薬物成分を経
口用の非毒性で薬学的に許容し得る不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン
、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸
二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等と組み合わせる
ことができる;液体形態での経口投与については、経口用薬物成分をあらゆる経
口用の非毒性で薬学的に許容し得る不活性担体、例えば、エタノール、グリセロ
ール、水等と組み合わせることができる。さらに、所望であるか必要である場合
、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤をその混合物に組み込むこともでき
る。適切な結合剤にはデンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はベ
ータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ゴム、例えば、アラビア
ゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。これらの投与形態に用い
られる潤滑剤にはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン
酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含
まれる。崩壊剤には、限定することなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、
ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。
口用の非毒性で薬学的に許容し得る不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン
、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸
二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等と組み合わせる
ことができる;液体形態での経口投与については、経口用薬物成分をあらゆる経
口用の非毒性で薬学的に許容し得る不活性担体、例えば、エタノール、グリセロ
ール、水等と組み合わせることができる。さらに、所望であるか必要である場合
、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤をその混合物に組み込むこともでき
る。適切な結合剤にはデンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はベ
ータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ゴム、例えば、アラビア
ゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。これらの投与形態に用い
られる潤滑剤にはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン
酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含
まれる。崩壊剤には、限定することなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、
ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。
【0132】 本発明の化合物は、リポソーム送達系、例えば、小単層小胞、大単層小胞及び
多層小胞の形態で投与することもできる。リポソームは様々なリン脂質、例えば
、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから形成するこ
とができる。
多層小胞の形態で投与することもできる。リポソームは様々なリン脂質、例えば
、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから形成するこ
とができる。
【0133】 本発明の化合物は、その化合物分子をカップリングさせる個々の担体としてモ
ノクローナル抗体を用いることによって送達することもできる。本発明の化合物
は、標的設定可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせること
もできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、
ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチ
ルアスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換したポリエチレン
オキシド−ポリリジンが含まれ得る。さらに、本発明の化合物は、薬物の徐放を
達成する上で有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコ
ール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸の共重合体、ポリエプシロンカプロラク
トン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒド
ロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロ
ック共重合体にカップリングさせることもできる。
ノクローナル抗体を用いることによって送達することもできる。本発明の化合物
は、標的設定可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせること
もできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、
ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチ
ルアスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換したポリエチレン
オキシド−ポリリジンが含まれ得る。さらに、本発明の化合物は、薬物の徐放を
達成する上で有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコ
ール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸の共重合体、ポリエプシロンカプロラク
トン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒド
ロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロ
ック共重合体にカップリングさせることもできる。
【0134】 以下のスキーム及び実施例において、様々な試薬の記号及び略語は以下の意味
を有する: AcOH: 酢酸。 BH3・DMS: ボラン・ジメチルスルフィド。 BOC(Boc): t−ブチルオキシカルボニル。 BOP: ベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリス(ジメチルア ミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート。 CBZ(Cbz): カルボベンジルオキシ又はベンジルオキシカルボニル。 CDI: カルボニルジイミダゾール。 CH2Cl2: 塩化メチレン。 CH3CN: アセトニトリル。 CHCl3: クロロホルム。 DEAD: ジエチルアゾジカルボキシレート。 DIAD: ジイソプロピルアゾジカルボキシレート。 DIBAH又は DIBAL−H: ジイソブチルアルミニウム水和物。 DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン。 DMAP: 4−ジメチルアミノピリジン。 DME: 1,2−ジメトキシエタン。 DMF: ジメチルホルムアミド。 DMSO: ジメチルスルホキシド。 DPFN: 3,5−ジメチル−1−ピラゾリルホルムアミドニトレ ート。 EDC: 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカル ボジイミド・HCl EtOAc: 酢酸エチル。 EtOH: エタノール。 HOAc: 酢酸。 HOAT: 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール。 HOBT: 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール。 HPLC: 高速液体クロマトグラフィー。 IBCF: イソブチルクロロホルメート。 LDA: リチウムジイソプロピルアミド。 MeOH: メタノール。 MNNG: 1,1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソグアニジン
。 NEt3: トリエチルアミン。 NMM: N−メチルモルホリン。 PCA・HCl: ピラゾールカルボキサミドヒドロクロリド。 Pd/C: パラジウム活性炭触媒。 Ph: フェニル。 PyCLU: クロロ−N,N,N’,N’−(テトラメチレン)−ホ ルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート。 pTSA: p−トルエンスルホン酸。 TEA: トリエチルアミン。 TFA: トリフルオロ酢酸。 THF: テトラヒドロフラン。 TLC: 薄層クロマトグラフィー。 TMEDA: N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン。 TMS: トリメチルシリル。
を有する: AcOH: 酢酸。 BH3・DMS: ボラン・ジメチルスルフィド。 BOC(Boc): t−ブチルオキシカルボニル。 BOP: ベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリス(ジメチルア ミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート。 CBZ(Cbz): カルボベンジルオキシ又はベンジルオキシカルボニル。 CDI: カルボニルジイミダゾール。 CH2Cl2: 塩化メチレン。 CH3CN: アセトニトリル。 CHCl3: クロロホルム。 DEAD: ジエチルアゾジカルボキシレート。 DIAD: ジイソプロピルアゾジカルボキシレート。 DIBAH又は DIBAL−H: ジイソブチルアルミニウム水和物。 DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン。 DMAP: 4−ジメチルアミノピリジン。 DME: 1,2−ジメトキシエタン。 DMF: ジメチルホルムアミド。 DMSO: ジメチルスルホキシド。 DPFN: 3,5−ジメチル−1−ピラゾリルホルムアミドニトレ ート。 EDC: 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカル ボジイミド・HCl EtOAc: 酢酸エチル。 EtOH: エタノール。 HOAc: 酢酸。 HOAT: 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール。 HOBT: 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール。 HPLC: 高速液体クロマトグラフィー。 IBCF: イソブチルクロロホルメート。 LDA: リチウムジイソプロピルアミド。 MeOH: メタノール。 MNNG: 1,1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソグアニジン
。 NEt3: トリエチルアミン。 NMM: N−メチルモルホリン。 PCA・HCl: ピラゾールカルボキサミドヒドロクロリド。 Pd/C: パラジウム活性炭触媒。 Ph: フェニル。 PyCLU: クロロ−N,N,N’,N’−(テトラメチレン)−ホ ルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート。 pTSA: p−トルエンスルホン酸。 TEA: トリエチルアミン。 TFA: トリフルオロ酢酸。 THF: テトラヒドロフラン。 TLC: 薄層クロマトグラフィー。 TMEDA: N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン。 TMS: トリメチルシリル。
【0135】 本発明の新規化合物は以下のスキーム及び実施例の手順に従い、適切な物質を
用いて調製することができ、以下の具体例によってさらに例証される。しかしな
がら、これらの例において説明される化合物は、本発明とみなされる唯一の属を
形成するものと解釈されるべきではない。以下の例は本発明の化合物の調製の詳
細をさらに説明する。当該技術分野における熟練者は、以下の調製手順の条件及
びプロセスの公知の変形をこれらの化合物の調製に用いることが可能であること
を容易に理解するであろう。全ての温度は他に注記されない限り摂氏である。
用いて調製することができ、以下の具体例によってさらに例証される。しかしな
がら、これらの例において説明される化合物は、本発明とみなされる唯一の属を
形成するものと解釈されるべきではない。以下の例は本発明の化合物の調製の詳
細をさらに説明する。当該技術分野における熟練者は、以下の調製手順の条件及
びプロセスの公知の変形をこれらの化合物の調製に用いることが可能であること
を容易に理解するであろう。全ての温度は他に注記されない限り摂氏である。
【0136】 以下のスキーム及び実施例には本発明の代表的な化合物を製造するための手順
が記載される。さらに、1995年12月7日公開のPCT国際出願公開WO9
5/32710、及び1995年6月29日公開のWO95/17397(これ
らの両者は参照することによりそれらの全体がここに組み込まれる)に詳細に記
載される手順をここに収載される開示と共に利用することにより、当該技術分野
における熟練者はここで請求される本発明のさらなる化合物を容易に調製するこ
とができる。加えて、本発明の化合物のC末端として用いることができるβ−ア
ラニンの合成を記述する一般的な総説については、Cole,D.C.,Rec
ent Stereoselective Synthetic Approa
ces to β−Amino Acids,Tetrahedron,199
4,50,9517−9582;Juaristi,Eら,Enantiose
lective Synthesis of β−Amino Acids,A
ldrichimica Acta,1994,27,3を参照のこと。特には
、3−メチル−β−アラニンの合成はDuggan,M.F.ら,J.Med.
Chem.,1995,38,3332−3341に教示されており;3−エチ
ニル−β−アラニンはZablocki,J.A.ら,J.Med.Chem.
,1995,38,2378−2394に教示されており;3−(ピリジン−3
−イル)−β−アラニンはRico,J.G.ら,J.Org.Chem.,1
993,58,7948−7951に教示されており;並びに2−アミノ−及び
2−トシルアミノ−β−アラニンはXue,C−Bら,Biorg.Med.C
hem.Letts.,1996,6,339−344に教示されている。この
段落に記載される参考文献も全て参照することによりそれらの全体がここに組み
込まれる。
が記載される。さらに、1995年12月7日公開のPCT国際出願公開WO9
5/32710、及び1995年6月29日公開のWO95/17397(これ
らの両者は参照することによりそれらの全体がここに組み込まれる)に詳細に記
載される手順をここに収載される開示と共に利用することにより、当該技術分野
における熟練者はここで請求される本発明のさらなる化合物を容易に調製するこ
とができる。加えて、本発明の化合物のC末端として用いることができるβ−ア
ラニンの合成を記述する一般的な総説については、Cole,D.C.,Rec
ent Stereoselective Synthetic Approa
ces to β−Amino Acids,Tetrahedron,199
4,50,9517−9582;Juaristi,Eら,Enantiose
lective Synthesis of β−Amino Acids,A
ldrichimica Acta,1994,27,3を参照のこと。特には
、3−メチル−β−アラニンの合成はDuggan,M.F.ら,J.Med.
Chem.,1995,38,3332−3341に教示されており;3−エチ
ニル−β−アラニンはZablocki,J.A.ら,J.Med.Chem.
,1995,38,2378−2394に教示されており;3−(ピリジン−3
−イル)−β−アラニンはRico,J.G.ら,J.Org.Chem.,1
993,58,7948−7951に教示されており;並びに2−アミノ−及び
2−トシルアミノ−β−アラニンはXue,C−Bら,Biorg.Med.C
hem.Letts.,1996,6,339−344に教示されている。この
段落に記載される参考文献も全て参照することによりそれらの全体がここに組み
込まれる。
【0137】
【化26】
【0138】 3’−ニトロ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(1−3) 1気圧のアルゴン下のトルエン(25mL)中の1−2(2.58g、12.
0ミリモル)及びPd(PPh3)4(416mg、4.32ミリモル)の攪拌
溶液に2M Na2CO3(12.5mL、25ミリモル)、次いでCH3OH
(5mL)に溶解した1−1(2.4g、14.4ミリモル)を添加した。この
混合物を80℃に3.0時間加熱した。この反応物を周囲温度に冷却した後、2
M Na2CO3(60mL、120ミリモル)及びCH2Cl2(150mL
)を添加した。有機部分を分離し、乾燥(MgSO4)させて濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3)により1−3を白色固体と
して得た。
0ミリモル)及びPd(PPh3)4(416mg、4.32ミリモル)の攪拌
溶液に2M Na2CO3(12.5mL、25ミリモル)、次いでCH3OH
(5mL)に溶解した1−1(2.4g、14.4ミリモル)を添加した。この
混合物を80℃に3.0時間加熱した。この反応物を周囲温度に冷却した後、2
M Na2CO3(60mL、120ミリモル)及びCH2Cl2(150mL
)を添加した。有機部分を分離し、乾燥(MgSO4)させて濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3)により1−3を白色固体と
して得た。
【0139】 TLC Rf=0.71(シリカゲル、40%EtOAc/ヘキサン)。
【0140】 1H NMR(300MHz、CD3OD)δ 8.51(s、1H)、8.
27(dd、J=2.2、8.2Hz、1H)、8.18(d、J=8.3Hz
、2H)、7.97(d、J=7.5Hz、1H)、7.66(m、3H)、3
9.8(s、3H)。
27(dd、J=2.2、8.2Hz、1H)、8.18(d、J=8.3Hz
、2H)、7.97(d、J=7.5Hz、1H)、7.66(m、3H)、3
9.8(s、3H)。
【0141】 3’−アミノ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(1−4) EtOH(100mL)中の1−3(1.6g、6.2ミリモル)及び10%
Pd/炭素(1.0g)の混合物を水素バルーンの下で1.0時間攪拌した。濾
過し、溶媒を蒸発除去することで1−4を白色固体として得た。
Pd/炭素(1.0g)の混合物を水素バルーンの下で1.0時間攪拌した。濾
過し、溶媒を蒸発除去することで1−4を白色固体として得た。
【0142】 TLC Rf=0.13(シリカゲル、25%EtOAc/ヘキサン)。
【0143】 1H NMR(300MHz、CD3OD)δ 8.05(d、J=8.6H
z、2H)、7.68(d、J=8.5Hz、2H)、7.23(t、J=7.
6Hz、1H)、7.07(m、2H)、6.81(dd、J=1.0、7.8
Hz、1H)、3.92(s、3H)。
z、2H)、7.68(d、J=8.5Hz、2H)、7.23(t、J=7.
6Hz、1H)、7.07(m、2H)、6.81(dd、J=1.0、7.8
Hz、1H)、3.92(s、3H)。
【0144】 3’−アミノ−ビフェニル−4−カルボン酸塩酸塩(1−5) 1−4(500mg、2.20ミリモル)及び6N HCl(50mL)の混
合物を60℃で20時間加熱した。溶媒を蒸発除去することで1−5(530m
g、96%)を白色固体として得た。
合物を60℃で20時間加熱した。溶媒を蒸発除去することで1−5(530m
g、96%)を白色固体として得た。
【0145】 1H NMR(300MHz、CD3OD)δ 8.15(d、J=8.6H
z、2H)、7.78(m、3H)、7.66(t、J=8.0Hz、2H)、
7.41(d、J=7.8Hz、1H)。
z、2H)、7.78(m、3H)、7.66(t、J=8.0Hz、2H)、
7.41(d、J=7.8Hz、1H)。
【0146】 3’(ピリミジン−2−イル−アミノ)−ビフェニル−4−カルボン酸トリフ
ルオロアセテート(1−7) 1−メチル−2−ピロリジノン(6mL)中の1−5(700mg、2.80
ミリモル)及び臭化物1−6(446mg、2.80ミリモル)の溶液を密封管
内、180℃で0.5時間加熱した。冷却した反応混合物を分離用HPLC(9
5:5:0.1、次いで30:70:0.1のH2O/CH3CN/TFA)で
精製して1−7を褐色固体として得た。
ルオロアセテート(1−7) 1−メチル−2−ピロリジノン(6mL)中の1−5(700mg、2.80
ミリモル)及び臭化物1−6(446mg、2.80ミリモル)の溶液を密封管
内、180℃で0.5時間加熱した。冷却した反応混合物を分離用HPLC(9
5:5:0.1、次いで30:70:0.1のH2O/CH3CN/TFA)で
精製して1−7を褐色固体として得た。
【0147】 1H NMR(300MHz、CD3OD)δ 8.46(d、J=4.9H
z、2H)、8.11(d、J=6.6Hz、2H)、8.02(m、1H)、
7.75(d、J=8.8Hz、2H)、7.68(m、1H)、7.41(m
、2H)、6.85(t、J=4.9Hz、1H)。
z、2H)、8.11(d、J=6.6Hz、2H)、8.02(m、1H)、
7.75(d、J=8.8Hz、2H)、7.68(m、1H)、7.41(m
、2H)、6.85(t、J=4.9Hz、1H)。
【0148】 3’(ピリミジン−2−イル−アミノ)−ビフェニル−4−カルボニル−2(
S)−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンtert−ブチルエステル(1
−9) DMF(3mL)中の1−7(150mg、0.370ミリモル)、1−8(
125mg、0.370ミリモル)(調製のためには、1995年12月7日公
開の特許出願WO95/32710を参照)、BOP(164mg、0.370
ミリモル)、及びNMM(0.204mL、1.85ミリモル)の混合物を72
時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、H2O、飽和Na2CO3、
食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発除去した後、その残滓を
クロマトグラフィー処理(シリカゲル、75%EtOAc/ヘキサン)して1−
9を褐色固体として得た。
S)−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンtert−ブチルエステル(1
−9) DMF(3mL)中の1−7(150mg、0.370ミリモル)、1−8(
125mg、0.370ミリモル)(調製のためには、1995年12月7日公
開の特許出願WO95/32710を参照)、BOP(164mg、0.370
ミリモル)、及びNMM(0.204mL、1.85ミリモル)の混合物を72
時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、H2O、飽和Na2CO3、
食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発除去した後、その残滓を
クロマトグラフィー処理(シリカゲル、75%EtOAc/ヘキサン)して1−
9を褐色固体として得た。
【0149】 TLC Rf=0.32(シリカゲル、75%EtOAc/ヘキサン)。
【0150】 1H NMR(300MHz、CD3OD)δ 8.44(d、J=4.6H
z、2H)、8.03(s、1H)、7.86(d、J=8.3Hz、4H)、
7.71(m、3H)、7.30−7.55(m、5H)、6.80(t、J=
4.9Hz、1H)、4.17(m、1H)、3.71(m、1H)、3.54
(m、1H)、1.25(s、9H)。
z、2H)、8.03(s、1H)、7.86(d、J=8.3Hz、4H)、
7.71(m、3H)、7.30−7.55(m、5H)、6.80(t、J=
4.9Hz、1H)、4.17(m、1H)、3.71(m、1H)、3.54
(m、1H)、1.25(s、9H)。
【0151】 3’−[N−(3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)アミノ
]ビフェニル−4−カルボニル−2(S)−フェニルスルホニルアミノ−β−ア
ラニン(1−10) 1−9(175mg、0.305ミリモル)、TFA(3mL)及びCH2C
l2(3mL)の溶液を周囲温度で3.0時間攪拌した。反応物を濃縮した後、
トルエン(3×10mL)と共沸させた。その残滓を5:1 AcOH/ HC
l(36mL)に溶解した。10%Pd/C(150mg)を添加し、その混合
物を62psiの水素ガスの下で2.0時間振盪した。濾過して溶媒を蒸発除去
した後、その残滓をクロマトグラフィー処理(シリカゲル、10:1:1 Et
OH/NH4OH/H2O)することで1−10を無色の油として得た。
]ビフェニル−4−カルボニル−2(S)−フェニルスルホニルアミノ−β−ア
ラニン(1−10) 1−9(175mg、0.305ミリモル)、TFA(3mL)及びCH2C
l2(3mL)の溶液を周囲温度で3.0時間攪拌した。反応物を濃縮した後、
トルエン(3×10mL)と共沸させた。その残滓を5:1 AcOH/ HC
l(36mL)に溶解した。10%Pd/C(150mg)を添加し、その混合
物を62psiの水素ガスの下で2.0時間振盪した。濾過して溶媒を蒸発除去
した後、その残滓をクロマトグラフィー処理(シリカゲル、10:1:1 Et
OH/NH4OH/H2O)することで1−10を無色の油として得た。
【0152】 TLC R=0.17(シリカゲル、10:1:1 EtOH/NH4OH/
H2O)1 H NMR(300MHz、CD3OD)δ 7.86(d、J=8.5Hz
、4H)、7.73(d、J=8.3Hz、2H)、7.64(m、1H)、7
.42−7.59(m、5H)、7.28(d、J=7.8Hz、2H)、4.
23(m、1H)、3.55(m、1H)、3.41(t、J=1H)、2.0
2(m、2H)。
H2O)1 H NMR(300MHz、CD3OD)δ 7.86(d、J=8.5Hz
、4H)、7.73(d、J=8.3Hz、2H)、7.64(m、1H)、7
.42−7.59(m、5H)、7.28(d、J=7.8Hz、2H)、4.
23(m、1H)、3.55(m、1H)、3.41(t、J=1H)、2.0
2(m、2H)。
【0153】
【化27】
【0154】 N−(4−ヨード−フェニルスルホニルアミノ)−L−アスパラギン(A−2
) 0℃の酸A−1(4.39g、33.2ミリモル)、NaOH(1.49g、
37.2ミリモル)、ジオキサン(30mL)及びH2O(30mL)の攪拌溶
液に塩化ピプシル(10.34g、34.2ミリモル)を添加した。〜5分後、
15mlのH2Oに溶解したNaOH(1.49、37.2ミリモル)を添加し
、次いで冷却浴を除去した。2.0時間後、反応混合物を濃縮した。その残滓を
H2O(300mL)に溶解した後、EtOAcで洗浄した。その水性部分を0
℃に冷却した後、濃HClで酸性化した。固体を集めた後、Et2Oで洗浄して
酸A−2を白色固体として得た。
) 0℃の酸A−1(4.39g、33.2ミリモル)、NaOH(1.49g、
37.2ミリモル)、ジオキサン(30mL)及びH2O(30mL)の攪拌溶
液に塩化ピプシル(10.34g、34.2ミリモル)を添加した。〜5分後、
15mlのH2Oに溶解したNaOH(1.49、37.2ミリモル)を添加し
、次いで冷却浴を除去した。2.0時間後、反応混合物を濃縮した。その残滓を
H2O(300mL)に溶解した後、EtOAcで洗浄した。その水性部分を0
℃に冷却した後、濃HClで酸性化した。固体を集めた後、Et2Oで洗浄して
酸A−2を白色固体として得た。
【0155】 1H NMR(300MHz、D2O)δ 7.86(d、2H、J=8Hz )、7.48(d、2H、J=8Hz)、3.70(m、1H)、2.39(
m、2H)。
m、2H)。
【0156】 2(S)−(4−ヨード−フェニルスルホニルアミノ)−β−アラニン(A−
3) 0℃のNaOH(7.14g、181.8ミリモル)及びH2O(40mL)
の攪拌溶液にBr2(1.30ml、24.9ミリモル)を滴下により10分間
にわたって添加した。〜5分後、酸A−2(9.9g、24.9ミリモル)、N
aOH(2.00g、49.8ミリモル)及びH2O(35mL)を合わせ、0
℃に冷却した後、反応物に一度に添加した。0℃で20分間攪拌した後、反応物
を90℃に30分間加熱し、次いで0℃に再冷却した。濃HClを滴下により添
加することでpHを〜7に調節した。固体を集め、EtOAcで洗浄した後、真
空中で乾燥させて酸A−3を白色固体として得た。
3) 0℃のNaOH(7.14g、181.8ミリモル)及びH2O(40mL)
の攪拌溶液にBr2(1.30ml、24.9ミリモル)を滴下により10分間
にわたって添加した。〜5分後、酸A−2(9.9g、24.9ミリモル)、N
aOH(2.00g、49.8ミリモル)及びH2O(35mL)を合わせ、0
℃に冷却した後、反応物に一度に添加した。0℃で20分間攪拌した後、反応物
を90℃に30分間加熱し、次いで0℃に再冷却した。濃HClを滴下により添
加することでpHを〜7に調節した。固体を集め、EtOAcで洗浄した後、真
空中で乾燥させて酸A−3を白色固体として得た。
【0157】 1H NMR(300MHz、D2O)δ 8.02(d、2H、J=8Hz
)、7.63(d、2H、J=8Hz)、4.36(m、1H)、3.51(d
d、1H、J=5Hz、13Hz)、3.21(m、1H)。
)、7.63(d、2H、J=8Hz)、4.36(m、1H)、3.51(d
d、1H、J=5Hz、13Hz)、3.21(m、1H)。
【0158】 エチル2(S)−(4−ヨード−フェニルスルホニルアミノ)−β−アラニン
−塩酸塩(A−4) HClをEtOH(50ml)中の酸A−3(4.0g、10.81ミリモル
)の懸濁液を通して0℃で10分間急速に泡立てた。冷却浴を取り除き、反応物
を60℃に加熱した。18時間後、反応物を濃縮してエステルA−4を白色固体
として得た。
−塩酸塩(A−4) HClをEtOH(50ml)中の酸A−3(4.0g、10.81ミリモル
)の懸濁液を通して0℃で10分間急速に泡立てた。冷却浴を取り除き、反応物
を60℃に加熱した。18時間後、反応物を濃縮してエステルA−4を白色固体
として得た。
【0159】 1H NMR(300MHz、CD3OD)δ 7.98(d、2H、J=8
Hz)、7.63(d、2H、J=8Hz)、4.25(q、1H、J=5Hz
)、3.92(m、2H)、3.33(m、1H)、3.06(m、1H)、1
.01(t、3H、J=7Hz)。
Hz)、7.63(d、2H、J=8Hz)、4.25(q、1H、J=5Hz
)、3.92(m、2H)、3.33(m、1H)、3.06(m、1H)、1
.01(t、3H、J=7Hz)。
【0160】 4−[2−(2−アミノピリジン−6−イル)エチル]安息香酸エチル(A−
5a) エステルA−5(700mg、2.63ミリモル)、(調製のためには、19
95年12月7日公開のPCT国際特許公開WO95/32710のスキーム2
9を参照)、10%Pd/C(350mg)及びEtOHの混合物を1気圧H2 の下で攪拌した。20時間後、セライトパッドを通して反応物を濾過し、次いで
濃縮してエステルA−5aを褐色油として得た。
5a) エステルA−5(700mg、2.63ミリモル)、(調製のためには、19
95年12月7日公開のPCT国際特許公開WO95/32710のスキーム2
9を参照)、10%Pd/C(350mg)及びEtOHの混合物を1気圧H2 の下で攪拌した。20時間後、セライトパッドを通して反応物を濾過し、次いで
濃縮してエステルA−5aを褐色油として得た。
【0161】 TLC Rf=0.23(シリカ、40%EtOAc/ヘキサン)1 H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.95(d、2H、J=8H
z)、7.26(m、3H)、6.43(d、1H、J=7Hz)、6.35(
d、1H、J=8Hz)、4.37(m、4H)、3.05(m、2H)、2.
91(m、2H)、1.39(t、3H、J=7Hz)。
z)、7.26(m、3H)、6.43(d、1H、J=7Hz)、6.35(
d、1H、J=8Hz)、4.37(m、4H)、3.05(m、2H)、2.
91(m、2H)、1.39(t、3H、J=7Hz)。
【0162】 4−[2−(2−アミノピリジン−6−イル)エチル]安息香酸塩酸塩(A−
6) 6N HCl(12ml)中のエステルA−5a(625mg、2.31ミリ
モル)の懸濁液を60℃に加熱した。〜20時間後、反応物を濃縮して酸A−6
を黄褐色固体として得た。
6) 6N HCl(12ml)中のエステルA−5a(625mg、2.31ミリ
モル)の懸濁液を60℃に加熱した。〜20時間後、反応物を濃縮して酸A−6
を黄褐色固体として得た。
【0163】 1H NMR(300MHz、CD3OD)δ 7.96(d、2H、J=8
Hz)、7.80(m、1H)、7.33(d、2H、J=8Hz)、6.84
(d、1H、J=9Hz)、6.69(d、1H、J=7Hz)、3.09(m
、4H)。
Hz)、7.80(m、1H)、7.33(d、2H、J=8Hz)、6.84
(d、1H、J=9Hz)、6.69(d、1H、J=7Hz)、3.09(m
、4H)。
【0164】 エチル4−[2−(2−アミノピリジン−6−イル)エチル]ベンゾイル−2
(S)−(4−ヨード−フェニルスルホニルアミノ)−β−アラニン(A−7)
DMF(10ml)中の15−6(400mg、1.43ミリモル)、アミン A−4 (686mg、1.57ミリモル)、EDC(358mg、1.86ミリ
モル)、HOBT(252mg、1.86ミリモル)、NMM(632μl、5
.72ミリモル)の溶液を〜20時間攪拌した。この反応物をEtOAcで希釈
した後、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc、次いで5%イソプロ
パノール/EtOAc)によりアミドA−7を白色固体として得た。
(S)−(4−ヨード−フェニルスルホニルアミノ)−β−アラニン(A−7)
DMF(10ml)中の15−6(400mg、1.43ミリモル)、アミン A−4 (686mg、1.57ミリモル)、EDC(358mg、1.86ミリ
モル)、HOBT(252mg、1.86ミリモル)、NMM(632μl、5
.72ミリモル)の溶液を〜20時間攪拌した。この反応物をEtOAcで希釈
した後、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc、次いで5%イソプロ
パノール/EtOAc)によりアミドA−7を白色固体として得た。
【0165】 TLC Rf=0.4(シリカ、10%イソプロパノール/EtOAc)1 H NMR(300MHz、CD3OD)δ 7.79(d、2H、J=9H
z)、7.61(d、2H、J=8Hz)、7.52(d、2H、J=9Hz)
、7.29(m、1H)、7.27(d、2H、J=8Hz)、4.20(m、
1H)、3.95(q、2H、J=7Hz)、3.66(dd、1H、J=6H
z、14Hz)、3.49(dd、1H、J=8Hz、13Hz)、3.01(
m、2H)、2.86(m、2H)、1.08(t、3H、J=7Hz)。
z)、7.61(d、2H、J=8Hz)、7.52(d、2H、J=9Hz)
、7.29(m、1H)、7.27(d、2H、J=8Hz)、4.20(m、
1H)、3.95(q、2H、J=7Hz)、3.66(dd、1H、J=6H
z、14Hz)、3.49(dd、1H、J=8Hz、13Hz)、3.01(
m、2H)、2.86(m、2H)、1.08(t、3H、J=7Hz)。
【0166】 4−[2−(2−アミノピリジン−6−イル)エチル]ベンゾイル−2(S)
−(4−ヨードフェニル−スルホニルアミノ)−β−アラニン(A−8) エステルA−7(200mg、0.3213ミリモル)及び6N HCl(3
0mL)の溶液を60℃に加熱した。〜20時間後、この反応混合物を濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、20:20:1:1 EtOAc/
EtOH/NH4OH/H2O)により酸A−8を白色固体として得た。
−(4−ヨードフェニル−スルホニルアミノ)−β−アラニン(A−8) エステルA−7(200mg、0.3213ミリモル)及び6N HCl(3
0mL)の溶液を60℃に加熱した。〜20時間後、この反応混合物を濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、20:20:1:1 EtOAc/
EtOH/NH4OH/H2O)により酸A−8を白色固体として得た。
【0167】 TLC Rf=0.45(シリカ、20:20:1:1 EtOAc/EtO
H/NH4OH/H2O)1 H NMR(400MHz、DMSO)δ 8.40(m、1H)、8.14
(Bs、1H)、7.81(d、2H、J=8Hz)、7.62(d、2H、J
=8Hz)、7.48(d、2H、J=8Hz)、7.27(m、3H)、6.
34(d、1H、J=7Hz)、6.25(d、1H、J=8Hz)、5.85
(bs、2H)、3.89(bs、1H)、3.35(m、2H)、2.97(
m、2H)、2.79(m、2H)。
H/NH4OH/H2O)1 H NMR(400MHz、DMSO)δ 8.40(m、1H)、8.14
(Bs、1H)、7.81(d、2H、J=8Hz)、7.62(d、2H、J
=8Hz)、7.48(d、2H、J=8Hz)、7.27(m、3H)、6.
34(d、1H、J=7Hz)、6.25(d、1H、J=8Hz)、5.85
(bs、2H)、3.89(bs、1H)、3.35(m、2H)、2.97(
m、2H)、2.79(m、2H)。
【0168】 4−[2−(2−アミノピリジン−6−イル)エチル)ベンゾイル−2(S)
−(4−トリメチルスタニル−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン(A−
9) ヨウ化物A−8(70mg、0.1178ミリモル)、[(CH3)3Sn] 2 (49μl、0.2356ミリモル)、Pd(PPh3)4(5mg)及びジ
オキサン(7mL)の溶液を90℃に加熱した。2時間後、その反応物を濃縮し
、次いで分離用HPLC(Delta−Pak C18 15μM 100A、
40×100mm;95:5、次いで5:95 H2O/CH3CN)によって
精製することでリフルオロ酢酸塩を得た。この塩をH2O(10ml)に懸濁さ
せ、NH4OH(5滴)で処理した後、凍結乾燥してアミドA−9を白色固体と
して得た。
−(4−トリメチルスタニル−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン(A−
9) ヨウ化物A−8(70mg、0.1178ミリモル)、[(CH3)3Sn] 2 (49μl、0.2356ミリモル)、Pd(PPh3)4(5mg)及びジ
オキサン(7mL)の溶液を90℃に加熱した。2時間後、その反応物を濃縮し
、次いで分離用HPLC(Delta−Pak C18 15μM 100A、
40×100mm;95:5、次いで5:95 H2O/CH3CN)によって
精製することでリフルオロ酢酸塩を得た。この塩をH2O(10ml)に懸濁さ
せ、NH4OH(5滴)で処理した後、凍結乾燥してアミドA−9を白色固体と
して得た。
【0169】 1H NMR(400MHz、DMSO)δ 8.40(m、1H)、8.1
8(d、1H、J=8Hz)、7.67(m、5H)、7.56(d、2H、J
=8Hz)、7.29(d、2H、J=8Hz)、6.95−7.52(m、2
H)、6.45(bs、2H)、4.00(m、1H)、3.50(m、1H)
、3.33(m、1H)、2.97(m、2H)、2.86(m、2H)。
8(d、1H、J=8Hz)、7.67(m、5H)、7.56(d、2H、J
=8Hz)、7.29(d、2H、J=8Hz)、6.95−7.52(m、2
H)、6.45(bs、2H)、4.00(m、1H)、3.50(m、1H)
、3.33(m、1H)、2.97(m、2H)、2.86(m、2H)。
【0170】 4−[2−(2−アミノピリジン−6−イル)エチル]ベンゾイル−2(S)
−4−125ヨード−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン(A−10)
ヨードビーズ(Pierce)を5mCiのNa125I(Amersham
、IMS30)の輸送用バイアルに加え、室温で5分間攪拌した。10%H2S
O4/MeOH 0.05mL中に0.1mgのA−9の溶液を作製し、直ちに
Na125I/ヨードビーズ・バイアルに添加した。室温で3分間攪拌した後、
約0.04−0.05mLのNH4OHを添加したところ、反応混合物はpH6
−7であった。全反応混合物を精製のためにHPLC[Vydacペプチド−タ
ンパク質C−18カラム、4.6×250mm、30分にわたる10%アセトニ
トリル(0.1%(TFA):H2O(0.1%TFA)から90%アセトニト
リル(0.1%TFA):H2O(0.1%TFA)までの直線勾配、1mL/
分]に注入した。A−10の保持時間はこれらの条件下で17分であった。放射
能の大部分を含む分画をプールして凍結乾燥し、エタノールで希釈して約1mC
iのA−10を得、それをHPLC分析でA−8の真の試料と同時溶出した。
−4−125ヨード−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン(A−10)
ヨードビーズ(Pierce)を5mCiのNa125I(Amersham
、IMS30)の輸送用バイアルに加え、室温で5分間攪拌した。10%H2S
O4/MeOH 0.05mL中に0.1mgのA−9の溶液を作製し、直ちに
Na125I/ヨードビーズ・バイアルに添加した。室温で3分間攪拌した後、
約0.04−0.05mLのNH4OHを添加したところ、反応混合物はpH6
−7であった。全反応混合物を精製のためにHPLC[Vydacペプチド−タ
ンパク質C−18カラム、4.6×250mm、30分にわたる10%アセトニ
トリル(0.1%(TFA):H2O(0.1%TFA)から90%アセトニト
リル(0.1%TFA):H2O(0.1%TFA)までの直線勾配、1mL/
分]に注入した。A−10の保持時間はこれらの条件下で17分であった。放射
能の大部分を含む分画をプールして凍結乾燥し、エタノールで希釈して約1mC
iのA−10を得、それをHPLC分析でA−8の真の試料と同時溶出した。
【0171】 使用機器:分析用及び分離用HPLCは、Rheodyne 7125インジ
ェクタを備える0.1mLヘッドを有するWaters 600E Power
line Multi Solvent Delivery System及び
Gilson FC203 Microfractionコレクタを備えるWa
ters 990 Photodiode Array Detectorを用
いて行った。分析用及び分離用HPLCには、Vydacペプチド−タンパク質
C−18カラム、4.6×250mmをC−18 Brownleeモジュラ・
ガード・カラムと共に用いた。HPLC分析に用いられるアセトニトリルはFi
sher Optimaグレードであった。用いたHPLC放射線検出器はBe
ckman 170 Radioisotope検出器であった。Vydac
C−18タンパク質及びペプチドカラム、3.9×250mmを分析用及び分離
用HPLCに用いた。放射能溶液はSpeedvac真空遠心機を用いて濃縮し
た。検量線及び化学濃度はHewlett Packard Model 84
52A UV/Vis Diode Array Spectrophotom
eterを用いて決定した。試料の放射能はPackard A5530ガンマ
・カウンタで決定した。
ェクタを備える0.1mLヘッドを有するWaters 600E Power
line Multi Solvent Delivery System及び
Gilson FC203 Microfractionコレクタを備えるWa
ters 990 Photodiode Array Detectorを用
いて行った。分析用及び分離用HPLCには、Vydacペプチド−タンパク質
C−18カラム、4.6×250mmをC−18 Brownleeモジュラ・
ガード・カラムと共に用いた。HPLC分析に用いられるアセトニトリルはFi
sher Optimaグレードであった。用いたHPLC放射線検出器はBe
ckman 170 Radioisotope検出器であった。Vydac
C−18タンパク質及びペプチドカラム、3.9×250mmを分析用及び分離
用HPLCに用いた。放射能溶液はSpeedvac真空遠心機を用いて濃縮し
た。検量線及び化学濃度はHewlett Packard Model 84
52A UV/Vis Diode Array Spectrophotom
eterを用いて決定した。試料の放射能はPackard A5530ガンマ
・カウンタで決定した。
【0172】 本発明の化合物のαvβ3及びαvβ5結合性並びに骨吸収阻害活性の測定に
用いられる試験手順を以下に説明する。
用いられる試験手順を以下に説明する。
【0173】 骨吸収−ピット・アッセイ 破骨細胞が骨吸収に関わる場合、それらが作用する骨の表面にピットを形成す
ることがある。したがって、破骨細胞を阻害する能力について化合物を試験する
場合、阻害性化合物が存在するときにこれらの再吸収ピットを掘削する能力を測
定することが有用である。
ることがある。したがって、破骨細胞を阻害する能力について化合物を試験する
場合、阻害性化合物が存在するときにこれらの再吸収ピットを掘削する能力を測
定することが有用である。
【0174】 連続的な200ミクロン厚断面をウシ大腿骨幹の6mm円柱から低速ダイアモ
ンドソー(Isomet、Beuler、Ltd.、Lake Bluff、I
l)を用いて切断する。骨切片をプールして10%エタノール溶液に入れ、さら
に使用するまで冷蔵する。
ンドソー(Isomet、Beuler、Ltd.、Lake Bluff、I
l)を用いて切断する。骨切片をプールして10%エタノール溶液に入れ、さら
に使用するまで冷蔵する。
【0175】 実験に先立ち、ウシの骨切片をH2O中で20分づつ2回超音波処理する。洗
浄した切片を、2つの対照レーン及び各々の薬物投与に1つのレーンが利用可能
となるように96ウェルプレートに配置する。各々のレーンは3回づつ又は4回
づつのいずれかの培養を表す。96ウェルプレート内の骨切片をUV照射によっ
て滅菌する。破骨細胞と共にインキュベーションする前に、5%ウシ胎児血清及
び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含む0.1mlαMEM、pH6.9
を添加することによって骨切片を水和する。
浄した切片を、2つの対照レーン及び各々の薬物投与に1つのレーンが利用可能
となるように96ウェルプレートに配置する。各々のレーンは3回づつ又は4回
づつのいずれかの培養を表す。96ウェルプレート内の骨切片をUV照射によっ
て滅菌する。破骨細胞と共にインキュベーションする前に、5%ウシ胎児血清及
び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含む0.1mlαMEM、pH6.9
を添加することによって骨切片を水和する。
【0176】 7−14日齢のウサギ(New Zealand White Hare)か
ら長骨を切り取り、軟組織を洗浄して20mM HEPESを含むαMEM中に
入れる。これらの骨をハサミを用いて断片が<1mmになるまで刻み、50ml
チューブに25mlの容積で移す。このチューブを手で穏やかに60サイクル振
盪し、組織を1分間沈降させて上清を除去する。別の培地25mlをチューブに
添加し、再度振盪する。第2の上清を第1のものと合わせる。赤血球を除いて細
胞の数をカウントする(典型的には、〜2×107細胞/ml)。5%ウシ胎児
血清、10nM 1,25(OH)2D3、及びペニシリン−ストレプトマイシ
ンを含むαMEM中に5×106個/mlからなる細胞懸濁液を調製する。20
0mlのアリコートをウシ骨切片(200mm×6mm)に添加し、37℃、加
湿5%CO2雰囲気中で2時間インキュベートする。培地をマイクロピペッタで
穏やかに除去し、試験化合物を含む新鮮な培地を添加する。それらの培養物を4
8時間インキュベートし、培養培地用Crosslaps(Herlev、デン
マーク)によりc−テロペプチド(I型コラーゲンのa1鎖の断片)についてア
ッセイする。
ら長骨を切り取り、軟組織を洗浄して20mM HEPESを含むαMEM中に
入れる。これらの骨をハサミを用いて断片が<1mmになるまで刻み、50ml
チューブに25mlの容積で移す。このチューブを手で穏やかに60サイクル振
盪し、組織を1分間沈降させて上清を除去する。別の培地25mlをチューブに
添加し、再度振盪する。第2の上清を第1のものと合わせる。赤血球を除いて細
胞の数をカウントする(典型的には、〜2×107細胞/ml)。5%ウシ胎児
血清、10nM 1,25(OH)2D3、及びペニシリン−ストレプトマイシ
ンを含むαMEM中に5×106個/mlからなる細胞懸濁液を調製する。20
0mlのアリコートをウシ骨切片(200mm×6mm)に添加し、37℃、加
湿5%CO2雰囲気中で2時間インキュベートする。培地をマイクロピペッタで
穏やかに除去し、試験化合物を含む新鮮な培地を添加する。それらの培養物を4
8時間インキュベートし、培養培地用Crosslaps(Herlev、デン
マーク)によりc−テロペプチド(I型コラーゲンのa1鎖の断片)についてア
ッセイする。
【0177】 ウシ骨切片を破骨細胞に20−24時間晒し、染色処理をする。組織培養培地
を各々の骨切片から除去する。各々のウェルを200mlのH2Oで洗浄した後
、骨切片を2.5%グルタルアルデヒド、0.1Mカコジレート、pH7.4で
20分間固定する。固定後、あらゆる残留細胞残滓を、0.25M NH4OH
の存在下での2分の超音波処理、次いでH2O中での2×15分の超音波処理に
より除去する。それらの骨切片を、直ちに、濾過済み1%トルイジンブルー及び
1%ボラックスで6−8分間染色する。
を各々の骨切片から除去する。各々のウェルを200mlのH2Oで洗浄した後
、骨切片を2.5%グルタルアルデヒド、0.1Mカコジレート、pH7.4で
20分間固定する。固定後、あらゆる残留細胞残滓を、0.25M NH4OH
の存在下での2分の超音波処理、次いでH2O中での2×15分の超音波処理に
より除去する。それらの骨切片を、直ちに、濾過済み1%トルイジンブルー及び
1%ボラックスで6−8分間染色する。
【0178】 骨切片が乾燥した後、試験及び対照切片において再吸収ピットをカウントする
。再吸収ピットを、偏光Nikon IGSフィルターキューブを用いてMic
rophot Fx(Nikon)蛍光顕微鏡で観察する。試験投与の結果を対
照と比較し、生じるIC50値を試験した化合物の各々について決定する。
。再吸収ピットを、偏光Nikon IGSフィルターキューブを用いてMic
rophot Fx(Nikon)蛍光顕微鏡で観察する。試験投与の結果を対
照と比較し、生じるIC50値を試験した化合物の各々について決定する。
【0179】 このアッセイからのデータを哺乳動物(ヒトを含む)の疾患状態に外挿するこ
との妥当性は、Sato,M.ら,Journal of Bone and
Mineral Research,Vol.5,No.1,pp.31−40
,1990(これは参照することによりここに組み込まれる)に見出される教示
によって支持される。この論文は、特定のビスホスホネートが臨床的に用いられ
ており、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、骨の転移によって生じる溶骨
性病変、及び固定化又は性ホルモンの欠乏による骨喪失の治療に有効であるよう
に思われることを教示する。これらと同じビスホスホネートを次に上記再吸収ピ
ットアッセイにおいて試験し、それらの公知有用性とこのアッセイにおける陽性
結果との間の相関を確認する。
との妥当性は、Sato,M.ら,Journal of Bone and
Mineral Research,Vol.5,No.1,pp.31−40
,1990(これは参照することによりここに組み込まれる)に見出される教示
によって支持される。この論文は、特定のビスホスホネートが臨床的に用いられ
ており、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、骨の転移によって生じる溶骨
性病変、及び固定化又は性ホルモンの欠乏による骨喪失の治療に有効であるよう
に思われることを教示する。これらと同じビスホスホネートを次に上記再吸収ピ
ットアッセイにおいて試験し、それらの公知有用性とこのアッセイにおける陽性
結果との間の相関を確認する。
【0180】 EIBアッセイ Duongら,J.Bone Miner.Res.,8:S378(199
3)には、ヒトインテグリンαvβ3を発現させるための系が記述されている。
インテグリンに対する抗体、すなわちRGD含有分子、例えば、エキスタチン(
欧州公開第382 451号)が骨吸収を有効に遮断し得るため、インテグリン
が骨マトリックスへの破骨細胞の接着を刺激することが示唆されている。
3)には、ヒトインテグリンαvβ3を発現させるための系が記述されている。
インテグリンに対する抗体、すなわちRGD含有分子、例えば、エキスタチン(
欧州公開第382 451号)が骨吸収を有効に遮断し得るため、インテグリン
が骨マトリックスへの破骨細胞の接着を刺激することが示唆されている。
【0181】 反応混合物: 1.175μl TBSバッファ(50mMトリス・HCl pH7.2、1
50mM NaCl、1%BSA、1mM CaCl2、1mM MgCl2)
。
50mM NaCl、1%BSA、1mM CaCl2、1mM MgCl2)
。
【0182】 2.25μl細胞抽出物(100mMオクチルグルコシドで希釈して2000
cpm/25μlを得る)。
cpm/25μlを得る)。
【0183】 3.125I−エキスタチン(25μl/50,000cpm)(EP382 451を参照)。
【0184】 4.25μlバッファ(全結合)又は非標識エキスタチン(非特異的結合)。
【0185】 次に、この反応混合物を室温で1時間インキュベートした。Skatron
Cell Harvesterを用いて濾過することにより、未結合及び結合α
vβ3を分離した。次いで、フィルター(1.5%ポリ−エチレンイミンで10
分間予備湿潤)を洗浄バッファ(50mMトリスHCl、1mM CaCl2/
MgCl2、pH7.2)で洗浄した。その後、濾液をガンマ・カウンタでカウ
ントした。
Cell Harvesterを用いて濾過することにより、未結合及び結合α
vβ3を分離した。次いで、フィルター(1.5%ポリ−エチレンイミンで10
分間予備湿潤)を洗浄バッファ(50mMトリスHCl、1mM CaCl2/
MgCl2、pH7.2)で洗浄した。その後、濾液をガンマ・カウンタでカウ
ントした。
【0186】 SPAアッセイ 材料: 1.コムギ胚芽アグルチニンScintillation Proximit
y Beads(SPA):Amersham 2.オクチルグルコピラノシド:Calbiochem 3.HEPES:Calbiochem 4.NaCl:Fisher 5.CaCl2:Fisher 6.MgCl2:SIGMA 7.フッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF):SIGMA 8.Optiplate:PACKARD 9.化合物A−10(比活性500−1000Ci/ミリモル) 10.試験化合物 11.精製インテグリン受容体:Pytela(Methods in En
zymology,144:475,1987)に従い、αvβ3を過剰発現す
る293細胞からαvβ3を精製した(Duongら,J.Bone Min.
Res.,8:S378,1993) 12.結合バッファ:50mM HEPES、pH 7.8、100mM N
aCl、1mM Ca2+/Mg2+、0.5mM PMSF 13.結合バッファ中の50mM オクチルグルコシド:50−OGバッファ
手順: 1.SPAビーズの予備処理: まず、500mgの凍結乾燥SPAビーズを200mlの50−OGバッ
ファで4回、100mlの結合バッファで1回洗浄した後、12.5mlの結合
バッファに懸濁させた。
y Beads(SPA):Amersham 2.オクチルグルコピラノシド:Calbiochem 3.HEPES:Calbiochem 4.NaCl:Fisher 5.CaCl2:Fisher 6.MgCl2:SIGMA 7.フッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF):SIGMA 8.Optiplate:PACKARD 9.化合物A−10(比活性500−1000Ci/ミリモル) 10.試験化合物 11.精製インテグリン受容体:Pytela(Methods in En
zymology,144:475,1987)に従い、αvβ3を過剰発現す
る293細胞からαvβ3を精製した(Duongら,J.Bone Min.
Res.,8:S378,1993) 12.結合バッファ:50mM HEPES、pH 7.8、100mM N
aCl、1mM Ca2+/Mg2+、0.5mM PMSF 13.結合バッファ中の50mM オクチルグルコシド:50−OGバッファ
手順: 1.SPAビーズの予備処理: まず、500mgの凍結乾燥SPAビーズを200mlの50−OGバッ
ファで4回、100mlの結合バッファで1回洗浄した後、12.5mlの結合
バッファに懸濁させた。
【0187】 2.SPAビーズ及び受容体混合物の調製 各々のアッセイチューブにおいて、2.5μl(40mg/ml)の予備処理
ビーズを97.5μlの結合バッファ及び20μlの50−OGバッファに懸濁
させた。5μl(〜30ng/μl)の精製受容体を、懸濁液中のビーズに、攪
拌しながら室温で30分間添加した。次に、その混合物を、Beckman G
PR Benchtop遠心機において4℃で10分間、2,500rpmで遠
心した。その後、ペレットを50μlの結合バッファ及び25μlの50−OG
バッファに再懸濁させた。
ビーズを97.5μlの結合バッファ及び20μlの50−OGバッファに懸濁
させた。5μl(〜30ng/μl)の精製受容体を、懸濁液中のビーズに、攪
拌しながら室温で30分間添加した。次に、その混合物を、Beckman G
PR Benchtop遠心機において4℃で10分間、2,500rpmで遠
心した。その後、ペレットを50μlの結合バッファ及び25μlの50−OG
バッファに再懸濁させた。
【0188】 3.反応 以下のものをOptiplateの対応するウェルに連続的に添加した: (i)受容体/ビーズ混合物(75mL) (ii)以下のものを各々25μl:試験しようとする化合物、全結合用の結
合バッファ又は非特異的結合用のA−8(最終濃度1μM) (iii)結合バッファ中のA−10(25μl、最終濃度40pM) (iv)結合バッファ(125μl) (v)各々のプレートをPACKARD製のプレート・シーラーで密封し、振
盪しながら4℃で一晩インキュベートした。
合バッファ又は非特異的結合用のA−8(最終濃度1μM) (iii)結合バッファ中のA−10(25μl、最終濃度40pM) (iv)結合バッファ(125μl) (v)各々のプレートをPACKARD製のプレート・シーラーで密封し、振
盪しながら4℃で一晩インキュベートした。
【0189】 4.PACKARD TOPCOUNTを用いてプレートをカウントした。
【0190】 5.阻害%を以下のように算出した: A=全カウント B=非特異的カウント C=試料のカウント 阻害%=[{(A−B)−(C−B)}/(A−B)]/(A−B)×10
0 OCFORMアッセイ 元はマウスの頭頂骨から誘導された骨芽細胞様細胞(1.8細胞)を、COR
NING 24ウェル組織培養プレートの、リボ−及びデオキシリボヌクレオシ
ド、10%ウシ胎児血清及びペニシリン−ストレプトマイシンを含むαMEM培
地中に入れた。午前中に細胞を40,000/ウェルで播種した。午後に、6週
齢オスBalb/Cマウスから骨髄細胞を以下のように調製した: マウスを犠牲にし、脛骨を取り出して上記培地に入れた。末端を切断し、27
.5ゲージ針を備える1mLシリンジを用いて骨髄を腔からチューブに流し出し
た。骨髄を上下にピペッティングすることによって懸濁させた。この懸濁液を>
100μmナイロン細胞濾過器に通した。得られた懸濁液を350×gで7分間
遠心した。ペレットを再懸濁させ、試料を2%酢酸で希釈して赤血球を溶解した
。残留する細胞を血球計でカウントした。細胞をペレット化し、1×106細胞
/mLで再懸濁させた。50μLを1.8細胞の各々のウェルに添加して50,
000細胞/ウェルを得、1,25−ジヒドロキシ−ビタミンD3(D3)を各
ウェルに添加して最終濃度10nMとした。これらの培養物を加湿5%CO2雰
囲気下、37℃でインキュベートした。48時間後、培地を交換した。骨髄添加
の72時間後、試験化合物を、D3を含む新鮮な培地と共にウェル4つづつに添
加した。48時間後に再度化合物を、D3を含む新鮮な培地と共に添加した。さ
らに48時間後、培地を除去し、リン酸緩衝生理食塩水中10%のホルムアルデ
ヒドを用いて室温で10分間細胞を固定し、次いでエタノール:アセトン(1:
1)で1−2分処理して風乾した。その後、これらの細胞を、酒石酸耐性酸性ホ
スファターゼについて以下のように染色した: これらの細胞を、室温で10−15分間、30mM酒石酸ナトリウム、0.3
mg/mL Fast Red Violet LB Salt及び0.1mg
/mL Naphthol AS −MXホスフェートを含む50mM酢酸バッ
ファ、pH5.0で染色した。染色後、プレートを脱イオン水で徹底的に洗浄し
、風乾した。各ウェルにおいて多核陽性染色細胞の数をカウントした。
0 OCFORMアッセイ 元はマウスの頭頂骨から誘導された骨芽細胞様細胞(1.8細胞)を、COR
NING 24ウェル組織培養プレートの、リボ−及びデオキシリボヌクレオシ
ド、10%ウシ胎児血清及びペニシリン−ストレプトマイシンを含むαMEM培
地中に入れた。午前中に細胞を40,000/ウェルで播種した。午後に、6週
齢オスBalb/Cマウスから骨髄細胞を以下のように調製した: マウスを犠牲にし、脛骨を取り出して上記培地に入れた。末端を切断し、27
.5ゲージ針を備える1mLシリンジを用いて骨髄を腔からチューブに流し出し
た。骨髄を上下にピペッティングすることによって懸濁させた。この懸濁液を>
100μmナイロン細胞濾過器に通した。得られた懸濁液を350×gで7分間
遠心した。ペレットを再懸濁させ、試料を2%酢酸で希釈して赤血球を溶解した
。残留する細胞を血球計でカウントした。細胞をペレット化し、1×106細胞
/mLで再懸濁させた。50μLを1.8細胞の各々のウェルに添加して50,
000細胞/ウェルを得、1,25−ジヒドロキシ−ビタミンD3(D3)を各
ウェルに添加して最終濃度10nMとした。これらの培養物を加湿5%CO2雰
囲気下、37℃でインキュベートした。48時間後、培地を交換した。骨髄添加
の72時間後、試験化合物を、D3を含む新鮮な培地と共にウェル4つづつに添
加した。48時間後に再度化合物を、D3を含む新鮮な培地と共に添加した。さ
らに48時間後、培地を除去し、リン酸緩衝生理食塩水中10%のホルムアルデ
ヒドを用いて室温で10分間細胞を固定し、次いでエタノール:アセトン(1:
1)で1−2分処理して風乾した。その後、これらの細胞を、酒石酸耐性酸性ホ
スファターゼについて以下のように染色した: これらの細胞を、室温で10−15分間、30mM酒石酸ナトリウム、0.3
mg/mL Fast Red Violet LB Salt及び0.1mg
/mL Naphthol AS −MXホスフェートを含む50mM酢酸バッ
ファ、pH5.0で染色した。染色後、プレートを脱イオン水で徹底的に洗浄し
、風乾した。各ウェルにおいて多核陽性染色細胞の数をカウントした。
【0191】 αvβ5結合アッセイ Duongら,J.Bone Miner.Res.,11:S290(19
96)には、ヒトαvβ5インテグリン受容体を発現させるための系が記載され
ている。
96)には、ヒトαvβ5インテグリン受容体を発現させるための系が記載され
ている。
【0192】 材料: 1.このアッセイにおいて用いられる培地及び溶液は、BSA及び化学薬品が
Sigmaからであることを除いて、BRL/Gibcoから購入する。
Sigmaからであることを除いて、BRL/Gibcoから購入する。
【0193】 2.結合培地:1mg/ml熱失活脂肪酸非含有BSA及び2mM CaCl 2 を含むHBSS。
【0194】 3.グルコサミニダーゼ基質溶液:3.75mM p−ニトロフェニルN−ア
セチル−ベータ−D−グルコサミニド、0.1Mクエン酸ナトリウム、0.25
%Triton、pH5.0。
セチル−ベータ−D−グルコサミニド、0.1Mクエン酸ナトリウム、0.25
%Triton、pH5.0。
【0195】 4.グリシン−EDTA現像液:50mMグリシン、5mM EDTA、pH
10.5。 方法: 1.プレート(96ウェル、Nunc Maxi Sorp)を、4℃で一晩
、50mM炭酸バッファ(pH9.6)中のヒト・ビトロネクチン(3μg/m
l)を100μl/ウェルで用いてコートした。次に、プレートをDPBSで2
×洗浄し、DPBS中2%のBSAを用いて室温で2時間ブロックした。DPB
Sでさらに洗浄(2×)した後、プレートを細胞接着アッセイに用いた。
10.5。 方法: 1.プレート(96ウェル、Nunc Maxi Sorp)を、4℃で一晩
、50mM炭酸バッファ(pH9.6)中のヒト・ビトロネクチン(3μg/m
l)を100μl/ウェルで用いてコートした。次に、プレートをDPBSで2
×洗浄し、DPBS中2%のBSAを用いて室温で2時間ブロックした。DPB
Sでさらに洗浄(2×)した後、プレートを細胞接着アッセイに用いた。
【0196】 2.293(αvβ5)細胞をMEM培地中、10%ウシ胎児血清の存在下で
90%集密まで成長させた。次に、細胞を1×トリプシン/EDTAで皿から持
ち上げ、血清非含有MEMで3×洗浄した。細胞を接着培地中に再懸濁させた(
3×105細胞/ml)。
90%集密まで成長させた。次に、細胞を1×トリプシン/EDTAで皿から持
ち上げ、血清非含有MEMで3×洗浄した。細胞を接着培地中に再懸濁させた(
3×105細胞/ml)。
【0197】 3.試験化合物を2×濃度の希釈系列として調製し、50μl/ウェルで添加
した。次に、細胞懸濁液を50μl/ウェルで添加した。プレートを37℃、5
5CO2で1時間インキュベートし、接着させた。
した。次に、細胞懸濁液を50μl/ウェルで添加した。プレートを37℃、5
5CO2で1時間インキュベートし、接着させた。
【0198】 4.DPBSでプレートを穏やかに洗浄(3×)することによって非接着細胞
を除去した後、グルコサミニダーゼ基質溶液(100μl/ウェル)と共に室温
で一晩、暗所でインキュベートした。細胞数を定量するため、酵素基質溶液を収
容するウェルに細胞懸濁液の試料を直接添加することによりグルコサミニダーゼ
活性の検量線を各々の実験について決定した。
を除去した後、グルコサミニダーゼ基質溶液(100μl/ウェル)と共に室温
で一晩、暗所でインキュベートした。細胞数を定量するため、酵素基質溶液を収
容するウェルに細胞懸濁液の試料を直接添加することによりグルコサミニダーゼ
活性の検量線を各々の実験について決定した。
【0199】 5.翌日、185μl/ウェルのグリシン/EDTA溶液を添加し、Mole
cular Devices V−Maxプレート・リーダーを用いて405n
mの吸光度を読み取ることにより、反応を現像した。平均試験吸光度値(試験試
料当たり4ウェル)を算出した。その後、各々の薬物濃度での接着細胞数を、S
oftmaxプログラムを用いて細胞の検量線に対して定量した。
cular Devices V−Maxプレート・リーダーを用いて405n
mの吸光度を読み取ることにより、反応を現像した。平均試験吸光度値(試験試
料当たり4ウェル)を算出した。その後、各々の薬物濃度での接着細胞数を、S
oftmaxプログラムを用いて細胞の検量線に対して定量した。
【0200】 医薬処方の例 経口組成物の具体的な態様として、本発明の化合物100mgを十分な量の細
粒化したラクトースと配合し、サイズOハードゲルカプセルに充填するための総
量580ないし590mgを得る。
粒化したラクトースと配合し、サイズOハードゲルカプセルに充填するための総
量580ないし590mgを得る。
【0201】 本発明の代表的な化合物を試験したところ、ヒトαvβ3インテグリンに結合
することが見出された。これらの化合物は、一般には、SPAアッセイにおいて
約100nM未満のIC50値を有することが見出される。
することが見出された。これらの化合物は、一般には、SPAアッセイにおいて
約100nM未満のIC50値を有することが見出される。
【0202】 本発明の代表的な化合物を試験したところ、一般には、約1μMの濃度で、ビ
トロネクチンでコートしたプレートへのαvβ5発現細胞の接着を≧50%阻害
することが見出された。
トロネクチンでコートしたプレートへのαvβ5発現細胞の接着を≧50%阻害
することが見出された。
【0203】 本発明をそれらの特定の好ましい態様を参照して記載し、かつ説明したが、当
業者は、それらのうちで様々な変更、変形及び置き換えを本発明の精神及び範囲
から逸脱することなくなし得ることを認めるであろう。例えば、上述の好ましい
用量以外の有効投与量を、再吸収によって生じる骨の障害の重篤性、又は他の徴
候を治療する哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記本発明の化合物
に適用することができる。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択され
る特定の活性化合物、又は医薬担体が存在するかどうかに加えて、用いられる処
方のタイプ及び投与様式に従い、かつそれらに依存して変化することがあり、そ
れらの結果におけるそのような予想される変動又は相違は本発明の目的及び実施
に従って考慮される。したがって、本発明は以下の請求の範囲によってのみ限定
され、そのような請求の範囲が合理的であるように広範に解釈されることが意図
されている。
業者は、それらのうちで様々な変更、変形及び置き換えを本発明の精神及び範囲
から逸脱することなくなし得ることを認めるであろう。例えば、上述の好ましい
用量以外の有効投与量を、再吸収によって生じる骨の障害の重篤性、又は他の徴
候を治療する哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記本発明の化合物
に適用することができる。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択され
る特定の活性化合物、又は医薬担体が存在するかどうかに加えて、用いられる処
方のタイプ及び投与様式に従い、かつそれらに依存して変化することがあり、そ
れらの結果におけるそのような予想される変動又は相違は本発明の目的及び実施
に従って考慮される。したがって、本発明は以下の請求の範囲によってのみ限定
され、そのような請求の範囲が合理的であるように広範に解釈されることが意図
されている。
【手続補正書】特許協力条約第34条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成12年9月11日(2000.9.11)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化1】 [式中、Wは、 N、O、及びSからなる群より選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原
子を有する5もしくは6員単環式芳香族又は非芳香族環系であって、環窒素原子
が非置換であるか、又は1つのR1置換基で置換されており、かつ環炭素原子が
非置換であるか、又は1つもしくは2つのR1置換基で置換されている環系、並
びに 9ないし14員多環式環系であって、環の1つ以上が芳香族であり、かつ該多
環式環系がN、O、及びSからなる群より選択される1、2、3もしくは4個の
ヘテロ原子を有し、ここで環窒素原子は非置換であるか、又は1つのR1置換基
で置換されており、かつ環炭素原子は非置換であるか、又は1つもしくは2つの
R1置換基で置換されている環系、 からなる群より選択され; Xは、 −(CH2)v−、及び −(CH2)vNR4(CH2)v−(ここで、R4におけるもの以外のあら
ゆるメチレン(CH2)炭素原子は非置換であるか、又は1つもしくは2つのR 3 置換基で置換されている)、 からなる群より選択され; Yは5もしくは6員芳香族環を含むビアリーレン環系であって、N、O、及び
Sからなる群より選択される0−2個のヘテロ原子を含み、非置換であるか1つ
以上のR1置換基で置換されているビアリーレン環系であり; Zは、
子を有する5もしくは6員単環式芳香族又は非芳香族環系であって、環窒素原子
が非置換であるか、又は1つのR1置換基で置換されており、かつ環炭素原子が
非置換であるか、又は1つもしくは2つのR1置換基で置換されている環系、並
びに 9ないし14員多環式環系であって、環の1つ以上が芳香族であり、かつ該多
環式環系がN、O、及びSからなる群より選択される1、2、3もしくは4個の
ヘテロ原子を有し、ここで環窒素原子は非置換であるか、又は1つのR1置換基
で置換されており、かつ環炭素原子は非置換であるか、又は1つもしくは2つの
R1置換基で置換されている環系、 からなる群より選択され; Xは、 −(CH2)v−、及び −(CH2)vNR4(CH2)v−(ここで、R4におけるもの以外のあら
ゆるメチレン(CH2)炭素原子は非置換であるか、又は1つもしくは2つのR 3 置換基で置換されている)、 からなる群より選択され; Yは5もしくは6員芳香族環を含むビアリーレン環系であって、N、O、及び
Sからなる群より選択される0−2個のヘテロ原子を含み、非置換であるか1つ
以上のR1置換基で置換されているビアリーレン環系であり; Zは、
【化2】 −CH2CH2−及び−CH=CH−からなる群より選択され、ここでいずれ
かの炭素原子が1つもしくは2つのR3置換基で置換されていてもよく; 各々のR1は、独立に、 水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シ
クロヘテロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル、C3−8シク
ロヘテロアルキルC1−6アルキル、アリール、アリールC1−8アルキル、ア
ミノ、アミノC1−8アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミノ
C1−8アルキル、(C1−6アルキル)pアミノ、(C1−6アルキル)pア
ミノC1−8アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−6アル
キル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、C1− 3 アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニルC1−6アルキル、ヒ
ドロキシカルボニルC1−6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6 アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ニトロ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、C1−8アルキ
ル−S(O)p、(C1−8アルキル)pアミノカルボニル、C1−8アルキル
オキシカルボニルアミノ、(C1−8アルキル)pアミノカルボニルオキシ、(
アリールC1−8アルキル)pアミノ、(アリール)pアミノ、アリールC1− 8 アルキルスルホニルアミノ、及びC1−8アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択されるか; 又は、2つのR1置換基が、同じ炭素原子上にあるとき、それらが結合する炭
素原子と共にカルボニル基を形成し; 各々のR3は、独立に、 水素、 アリール、 C1−10アルキル、 アリール−(CH2)r−O−(CH2)s−、 アリール−(CH2)rS(O)p−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−N(R4)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−(CH2)s−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 オキソ、 トリフルオロメチル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−5アルコキシ、 C1−5アルコキシカルボニル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルオキシ、 C3−8シクロアルキル、 (C1−6アルキル)pアミノ、 アミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルC1−6アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、 HC≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキル−C≡C−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−C≡C−(CH2)t−、 アリール−C≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−C≡C−(CH2)t−、 CH2=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−CH=CH−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−CH=CH−(CH2)t−、 アリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルキル、 (C1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノ、 (アリール)pアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−6アルキル)pアミノ、 (アリールC1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールC1−6アルキルカルボニルオキシ、 (C1−6アルキル)pアミノカルボニルオキシ、 C1−8アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノ、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 C1−8アルコキシカルボニルアミノ、 C1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 C1−8アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル
、 アミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル
、 C1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 アリールスルホニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 アリールカルボニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニル、及び (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 からなる群より選択されるか; 又は、2つのR3置換基が、同じ炭素原子上にあるとき、それらが結合する炭
素原子と共にカルボニル基もしくはシクロプロピル基を形成し、 ここで、R3置換基のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つないし
3つのR1置換基で置換されており、ただし、各々のR3は、生じる化合物にお
いて、R3が結合する炭素原子(1個もしくは複数個)それ自体が1個を上回る
ヘテロ原子に結合することがないように選択され; 各々のR4は、独立に、 水素、 アリール、 アミノカルボニル、 C3−8シクロアルキル、 アミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニル、 (アリールC1−5アルキル)pアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、 C1−8アルキル、 アリールC1−6アルキル、 (C1−6アルキル)pアミノC2−6アルキル、 (アリールC1−6アルキル)pアミノC2−6アルキル、 C1−8アルキルスルホニル、 C1−8アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールC1−8アルコキシカルボニル、 C1−8アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 C1−8アルキルアミノスルホニル、 (アリール)pアミノスルホニル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、及び アリールC1−6アルキルチオカルボニル、 からなる群より選択され、 ここで、R4のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つないし3つの
R1置換基で置換されており; R5及びR6は、各々独立に、 水素、 C1−10アルキル、 アリール、 アリール−(CH2)r−O−(CH2)s−、 アリール−(CH2)rS(O)p−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−N(R4)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−(CH2)s−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−5アルコキシ、 C1−5アルコキシカルボニル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルオキシ、 C3−8シクロアルキル、 (C1−6アルキル)pアミノ、 アミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルC1−6アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、 HC≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキル−C≡C−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−C≡C−(CH2)t−、 アリール−C≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−C≡C−(CH2)t−、 CH2=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−CH=CH−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−CH=CH−(CH2)t−、 アリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルキル、 (C1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノ、 (アリール)pアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−6アルキル)pアミノ、 (アリールC1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールC1−6アルキルカルボニルオキシ、 (C1−6アルキル)pアミノカルボニルオキシ、 C1−8アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノ、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 C1−8アルコキシカルボニルアミノ、 C1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 C1−8アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル
、 アミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル
、 C1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 アリールスルホニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 アリールカルボニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニル、及び (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 からなる群より選択されるか; 又は、R5及びR6が、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基を形
成し、 ここで、R5及びR6のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つない
し3つのR1置換基で置換されており、 ただし、各々のR5及びR6は、生じる化合物において、R5及びR6が結合
する炭素原子それ自体が1個を上回るヘテロ原子に結合することがないように選
択され; R7及びR8は、各々独立に、 水素、 C1−10アルキル、 アリール、 アリール−(CH2)r−O−(CH2)s−、 アリール−(CH2)rS(O)p−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−N(R4)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−(CH2)s−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−5アルコキシ、 C1−5アルコキシカルボニル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルオキシ、 C3−8シクロアルキル、 (C1−6アルキル)pアミノ、 アミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルC1−6アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、 HC≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキル−C≡C−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−C≡C−(CH2)t−、 アリール−C≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−C≡C−(CH2)t−、 CH2=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−CH=CH−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−CH=CH−(CH2)t−、 アリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルキル、 (C1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノ、 (アリール)pアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−6アルキル)pアミノ、 (アリールC1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールC1−6アルキルカルボニルオキシ、 (C1−6アルキル)pアミノカルボニルオキシ、 C1−8アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノ、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 C1−8アルコキシカルボニルアミノ、 C1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル
、 アミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル
、 C1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 アリールスルホニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 アリールカルボニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、及び C7−20ポリシクリルC0−8アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択され、 ここで、R7及びR8のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つない
し3つのR1置換基で置換されており、 ただし、各々のR7及びR8は、生じる化合物において、R7及びR8が結合
する炭素原子それ自体が1個を上回るヘテロ原子に結合することがないように選
択され; R9は、 水素、 C1−8アルキル、 アリール、 アリールC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルオキシC1−4アルキル、 アリールC1−8アルキルカルボニルオキシC1−4アルキル、 C1−8アルキルアミノカルボニルメチレン、及び C1−8ジアルキルアミノカルボニルメチレン、 からなる群より選択され; ここで、各々のpは、独立に、0ないし2の整数であり; 各々のrは、独立に、1ないし3の整数であり; 各々のsは、独立に、0ないし3の整数であり; 各々のtは、独立に、0ないし3の整数であり;かつ 各々のvは、独立に、0ないし6の整数である。]
かの炭素原子が1つもしくは2つのR3置換基で置換されていてもよく; 各々のR1は、独立に、 水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シ
クロヘテロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル、C3−8シク
ロヘテロアルキルC1−6アルキル、アリール、アリールC1−8アルキル、ア
ミノ、アミノC1−8アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミノ
C1−8アルキル、(C1−6アルキル)pアミノ、(C1−6アルキル)pア
ミノC1−8アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−6アル
キル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、C1− 3 アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニルC1−6アルキル、ヒ
ドロキシカルボニルC1−6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6 アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ニトロ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、C1−8アルキ
ル−S(O)p、(C1−8アルキル)pアミノカルボニル、C1−8アルキル
オキシカルボニルアミノ、(C1−8アルキル)pアミノカルボニルオキシ、(
アリールC1−8アルキル)pアミノ、(アリール)pアミノ、アリールC1− 8 アルキルスルホニルアミノ、及びC1−8アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択されるか; 又は、2つのR1置換基が、同じ炭素原子上にあるとき、それらが結合する炭
素原子と共にカルボニル基を形成し; 各々のR3は、独立に、 水素、 アリール、 C1−10アルキル、 アリール−(CH2)r−O−(CH2)s−、 アリール−(CH2)rS(O)p−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−N(R4)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−(CH2)s−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 オキソ、 トリフルオロメチル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−5アルコキシ、 C1−5アルコキシカルボニル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルオキシ、 C3−8シクロアルキル、 (C1−6アルキル)pアミノ、 アミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルC1−6アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、 HC≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキル−C≡C−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−C≡C−(CH2)t−、 アリール−C≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−C≡C−(CH2)t−、 CH2=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−CH=CH−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−CH=CH−(CH2)t−、 アリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルキル、 (C1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノ、 (アリール)pアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−6アルキル)pアミノ、 (アリールC1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールC1−6アルキルカルボニルオキシ、 (C1−6アルキル)pアミノカルボニルオキシ、 C1−8アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノ、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 C1−8アルコキシカルボニルアミノ、 C1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 C1−8アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル
、 アミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル
、 C1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 アリールスルホニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 アリールカルボニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニル、及び (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 からなる群より選択されるか; 又は、2つのR3置換基が、同じ炭素原子上にあるとき、それらが結合する炭
素原子と共にカルボニル基もしくはシクロプロピル基を形成し、 ここで、R3置換基のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つないし
3つのR1置換基で置換されており、ただし、各々のR3は、生じる化合物にお
いて、R3が結合する炭素原子(1個もしくは複数個)それ自体が1個を上回る
ヘテロ原子に結合することがないように選択され; 各々のR4は、独立に、 水素、 アリール、 アミノカルボニル、 C3−8シクロアルキル、 アミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニル、 (アリールC1−5アルキル)pアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、 C1−8アルキル、 アリールC1−6アルキル、 (C1−6アルキル)pアミノC2−6アルキル、 (アリールC1−6アルキル)pアミノC2−6アルキル、 C1−8アルキルスルホニル、 C1−8アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールC1−8アルコキシカルボニル、 C1−8アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 C1−8アルキルアミノスルホニル、 (アリール)pアミノスルホニル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、及び アリールC1−6アルキルチオカルボニル、 からなる群より選択され、 ここで、R4のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つないし3つの
R1置換基で置換されており; R5及びR6は、各々独立に、 水素、 C1−10アルキル、 アリール、 アリール−(CH2)r−O−(CH2)s−、 アリール−(CH2)rS(O)p−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−N(R4)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−(CH2)s−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−5アルコキシ、 C1−5アルコキシカルボニル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルオキシ、 C3−8シクロアルキル、 (C1−6アルキル)pアミノ、 アミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルC1−6アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、 HC≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキル−C≡C−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−C≡C−(CH2)t−、 アリール−C≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−C≡C−(CH2)t−、 CH2=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−CH=CH−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−CH=CH−(CH2)t−、 アリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルキル、 (C1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノ、 (アリール)pアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−6アルキル)pアミノ、 (アリールC1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールC1−6アルキルカルボニルオキシ、 (C1−6アルキル)pアミノカルボニルオキシ、 C1−8アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノ、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 C1−8アルコキシカルボニルアミノ、 C1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 C1−8アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル
、 アミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル
、 C1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 アリールスルホニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 アリールカルボニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニル、及び (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 からなる群より選択されるか; 又は、R5及びR6が、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基を形
成し、 ここで、R5及びR6のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つない
し3つのR1置換基で置換されており、 ただし、各々のR5及びR6は、生じる化合物において、R5及びR6が結合
する炭素原子それ自体が1個を上回るヘテロ原子に結合することがないように選
択され; R7及びR8は、各々独立に、 水素、 C1−10アルキル、 アリール、 アリール−(CH2)r−O−(CH2)s−、 アリール−(CH2)rS(O)p−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−N(R4)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−(CH2)s−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−5アルコキシ、 C1−5アルコキシカルボニル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルオキシ、 C3−8シクロアルキル、 (C1−6アルキル)pアミノ、 アミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルC1−6アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、 HC≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキル−C≡C−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−C≡C−(CH2)t−、 アリール−C≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−C≡C−(CH2)t−、 CH2=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−CH=CH−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−CH=CH−(CH2)t−、 アリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルキル、 (C1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノ、 (アリール)pアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−6アルキル)pアミノ、 (アリールC1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールC1−6アルキルカルボニルオキシ、 (C1−6アルキル)pアミノカルボニルオキシ、 C1−8アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノ、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 C1−8アルコキシカルボニルアミノ、 C1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル
、 アミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル
、 C1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 アリールスルホニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 アリールカルボニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、及び C7−20ポリシクリルC0−8アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択され、 ここで、R7及びR8のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つない
し3つのR1置換基で置換されており、 ただし、各々のR7及びR8は、生じる化合物において、R7及びR8が結合
する炭素原子それ自体が1個を上回るヘテロ原子に結合することがないように選
択され; R9は、 水素、 C1−8アルキル、 アリール、 アリールC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルオキシC1−4アルキル、 アリールC1−8アルキルカルボニルオキシC1−4アルキル、 C1−8アルキルアミノカルボニルメチレン、及び C1−8ジアルキルアミノカルボニルメチレン、 からなる群より選択され; ここで、各々のpは、独立に、0ないし2の整数であり; 各々のrは、独立に、1ないし3の整数であり; 各々のsは、独立に、0ないし3の整数であり; 各々のtは、独立に、0ないし3の整数であり;かつ 各々のvは、独立に、0ないし6の整数である。]
【化3】 Yが以下のものからなる群より選択され、
【化4】 Zが以下のものからなる群より選択され、
【化5】 かつR1及びR4が請求項1に定義される通りである、請求項1の化合物。
【化6】 かつ、Yが
【化7】 である、請求項2の化合物。
【化8】 Yが
【化9】 であって、X部分が様々な位置に結合し、かつZ部分がパラ位に結合し; Zが
【化10】 であり;かつ 各々のvが独立に0ないし2の整数である、請求項3の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/505 A61K 31/505 31/506 31/506 A61P 19/02 A61P 19/02 19/10 19/10 27/02 27/02 29/00 29/00 31/12 31/12 35/00 35/00 35/04 35/04 C07D 239/42 C07D 239/42 401/12 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 409/14 409/14 471/04 114 471/04 114A (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,UG,ZW),E A(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ ,TM),AE,AL,AM,AU,AZ,BA,BB ,BG,BR,BY,CA,CN,CU,CZ,EE, GD,GE,HR,HU,ID,IL,IN,IS,J P,KG,KR,KZ,LC,LK,LR,LT,LV ,MD,MG,MK,MN,MX,NO,NZ,PL, RO,RU,SG,SI,SK,TJ,TM,TR,T T,UA,US,UZ,VN,YU,ZA (72)発明者 ハートマン,ジヨージ・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Fターム(参考) 4C063 AA01 AA03 BB09 CC12 CC26 CC75 CC92 DD06 DD25 DD26 DD29 EE01 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ07 KK01 LL01 PP03 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC38 BC39 BC42 CB09 GA02 GA04 GA07 GA08 ZA33 ZA36 ZA45 ZA67 ZA75 ZA81 ZA96 ZA97 ZB11 ZB15 ZB26 ZB33 ZC02 ZC42
Claims (33)
- 【請求項1】 下記式の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩: 【化1】 [式中、Wは、 N、O、及びSからなる群より選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原
子を有する5もしくは6員単環式芳香族又は非芳香族環系であって、環窒素原子
が非置換であるか、又は1つのR1置換基で置換されており、かつ環炭素原子が
非置換であるか、又は1つもしくは2つのR1置換基で置換されている環系、並
びに 9ないし14員多環式環系であって、環の1つ以上が芳香族であり、かつ該多
環式環系がN、O、及びSからなる群より選択される1、2、3もしくは4個の
ヘテロ原子を有し、ここで環窒素原子は非置換であるか、又は1つのR1置換基
で置換されており、かつ環炭素原子は非置換であるか、又は1つもしくは2つの
R1置換基で置換されている環系、 からなる群より選択され; Xは、 −(CH2)v−、及び −(CH2)vNR4(CH2)v−(ここで、R4におけるもの以外のあら
ゆるメチレン(CH2)炭素原子は非置換であるか、又は1つもしくは2つのR 3 置換基で置換されている)、 からなる群より選択され; Yは5もしくは6員芳香族環を含むビアリーレン環系であって、N、O、及び
Sからなる群より選択される0−6個のヘテロ原子を含み、非置換であるか1つ
以上のR1置換基で置換されているビアリーレン環系であり; Zは、 【化2】 −CH2CH2−及び−CH=CH−からなる群より選択され、ここでいずれ
かの炭素原子が1つもしくは2つのR3置換基で置換されていてもよく; 各々のR1は、独立に、 水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シ
クロヘテロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル、C3−8シク
ロヘテロアルキルC1−6アルキル、アリール、アリールC1−8アルキル、ア
ミノ、アミノC1−8アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミノ
C1−8アルキル、(C1−6アルキル)pアミノ、(C1−6アルキル)pア
ミノC1−8アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−6アル
キル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、C1− 3 アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニルC1−6アルキル、ヒ
ドロキシカルボニルC1−6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6 アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ニトロ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、C1−8アルキ
ル−S(O)p、(C1−8アルキル)pアミノカルボニル、C1−8アルキル
オキシカルボニルアミノ、(C1−8アルキル)pアミノカルボニルオキシ、(
アリールC1−8アルキル)pアミノ、(アリール)pアミノ、アリールC1− 8 アルキルスルホニルアミノ、及びC1−8アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択されるか; 又は、2つのR1置換基が、同じ炭素原子上にあるとき、それらが結合する炭
素原子と共にカルボニル基を形成し; 各々のR3は、独立に、 水素、 アリール、 C1−10アルキル、 アリール−(CH2)r−O−(CH2)s−、 アリール−(CH2)rS(O)p−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−N(R4)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−(CH2)s−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 オキソ、 トリフルオロメチル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−5アルコキシ、 C1−5アルコキシカルボニル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルオキシ、 C3−8シクロアルキル、 (C1−6アルキル)pアミノ、 アミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルC1−6アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、 HC≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキル−C≡C−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−C≡C−(CH2)t−、 アリール−C≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−C≡C−(CH2)t−、 CH2=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−CH=CH−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−CH=CH−(CH2)t−、 アリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルキル、 (C1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノ、 (アリール)pアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−6アルキル)pアミノ、 (アリールC1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールC1−6アルキルカルボニルオキシ、 (C1−6アルキル)pアミノカルボニルオキシ、 C1−8アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノ、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 C1−8アルコキシカルボニルアミノ、 C1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 C1−8アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル
、 アミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル
、 C1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 アリールスルホニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 アリールカルボニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニル、及び (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 からなる群より選択されるか; 又は、2つのR3置換基が、同じ炭素原子上にあるとき、それらが結合する炭
素原子と共にカルボニル基もしくはシクロプロピル基を形成し、 ここで、R3置換基のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つないし
3つのR1置換基で置換されており、ただし、各々のR3は、生じる化合物にお
いて、R3が結合する炭素原子(1個もしくは複数個)それ自体が1個を上回る
ヘテロ原子に結合することがないように選択され; 各々のR4は、独立に、 水素、 アリール、 アミノカルボニル、 C3−8シクロアルキル、 アミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニル、 (アリールC1−5アルキル)pアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、 C1−8アルキル、 アリールC1−6アルキル、 (C1−6アルキル)pアミノC2−6アルキル、 (アリールC1−6アルキル)pアミノC2−6アルキル、 C1−8アルキルスルホニル、 C1−8アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールC1−8アルコキシカルボニル、 C1−8アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 C1−8アルキルアミノスルホニル、 (アリール)pアミノスルホニル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、及び アリールC1−6アルキルチオカルボニル、 からなる群より選択され、 ここで、R4のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つないし3つの
R1置換基で置換されており; R5及びR6は、各々独立に、 水素、 C1−10アルキル、 アリール、 アリール−(CH2)r−O−(CH2)s−、 アリール−(CH2)rS(O)p−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−N(R4)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−(CH2)s−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−5アルコキシ、 C1−5アルコキシカルボニル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルオキシ、 C3−8シクロアルキル、 (C1−6アルキル)pアミノ、 アミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルC1−6アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、 HC≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキル−C≡C−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−C≡C−(CH2)t−、 アリール−C≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−C≡C−(CH2)t−、 CH2=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−CH=CH−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−CH=CH−(CH2)t−、 アリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルキル、 (C1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノ、 (アリール)pアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−6アルキル)pアミノ、 (アリールC1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールC1−6アルキルカルボニルオキシ、 (C1−6アルキル)pアミノカルボニルオキシ、 C1−8アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノ、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 C1−8アルコキシカルボニルアミノ、 C1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 C1−8アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル
、 アミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル
、 C1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 アリールスルホニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 アリールカルボニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニル、及び (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 からなる群より選択されるか; 又は、R5及びR6が、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基を形
成し、 ここで、R5及びR6のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つない
し3つのR1置換基で置換されており、 ただし、各々のR5及びR6は、生じる化合物において、R5及びR6が結合
する炭素原子それ自体が1個を上回るヘテロ原子に結合することがないように選
択され; R7及びR8は、各々独立に、 水素、 C1−10アルキル、 アリール、 アリール−(CH2)r−O−(CH2)s−、 アリール−(CH2)rS(O)p−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−C(O)−N(R4)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−C(O)−(CH2)s−、 アリール−(CH2)r−N(R4)−(CH2)s−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−5アルコキシ、 C1−5アルコキシカルボニル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルオキシ、 C3−8シクロアルキル、 (C1−6アルキル)pアミノ、 アミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルC1−6アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、 HC≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキル−C≡C−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−C≡C−(CH2)t−、 アリール−C≡C−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−C≡C−(CH2)t−、 CH2=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−CH=CH−(CH2)t−、 C3−7シクロアルキル−CH=CH−(CH2)t−、 アリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−CH=CH−(CH2)t−、 C1−6アルキル−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルキルアリール−SO2−(CH2)t−、 C1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルコキシ、 アリールC1−6アルキル、 (C1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノ、 (アリール)pアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−6アルキル)pアミノ、 (アリールC1−6アルキル)pアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールC1−6アルキルカルボニルオキシ、 (C1−6アルキル)pアミノカルボニルオキシ、 C1−8アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノ、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 C1−8アルコキシカルボニルアミノ、 C1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル
、 アミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル
、 C1−6アルキルスルホニル、 C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 アリールスルホニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルカルボニル、 C1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 アリールカルボニルC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 アリールC1−6アルキルカルボニルC1−6アルキル、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルC1−6アルキル、及び C7−20ポリシクリルC0−8アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択され、 ここで、R7及びR8のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は1つない
し3つのR1置換基で置換されており、 ただし、各々のR7及びR8は、生じる化合物において、R7及びR8が結合
する炭素原子それ自体が1個を上回るヘテロ原子に結合することがないように選
択され; R9は、 水素、 C1−8アルキル、 アリール、 アリールC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルオキシC1−4アルキル、 アリールC1−8アルキルカルボニルオキシC1−4アルキル、 C1−8アルキルアミノカルボニルメチレン、及び C1−8ジアルキルアミノカルボニルメチレン、 からなる群より選択され; ここで、各々のpは、独立に、0ないし2の整数であり; 各々のrは、独立に、1ないし3の整数であり; 各々のsは、独立に、0ないし3の整数であり; 各々のtは、独立に、0ないし3の整数であり;かつ 各々のvは、独立に、0ないし6の整数である。] - 【請求項2】 Wが以下のものからなる群より選択され、 【化3】 Yが以下のものからなる群より選択され、 【化4】 Zが以下のものからなる群より選択され、 【化5】 かつR1及びR4が請求項1に定義される通りである、請求項1の化合物。
- 【請求項3】 Wが以下のものからなる群より選択され、 【化6】 かつ、Yが 【化7】 である、請求項2の化合物。
- 【請求項4】 Wが以下のものからなる群より選択され、 【化8】 Yが 【化9】 であって、X部分が様々な位置に結合し、かつZ部分がパラ位に結合し; Zが 【化10】 であり;かつ 各々のvが独立に0ないし2の整数である、請求項3の化合物。
- 【請求項5】 各々のR3が、 水素、 フルオロ、 トリフルオロメチル、 アリール、 C1−8アルキル、 アリールC1−6アルキル、 ヒドロキシル、 オキソ、 アリールアミノカルボニル、 アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、及び アミノカルボニルC1−6アルキル、 からなる群より独立に選択され; かつ各々のR4が、 水素、 アリール、 C3−8シクロアルキル、 C1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 C1−6アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールC1−6アルキルスルホニル、 アリールC1−6アルキルカルボニル、 C1−8アルキルアミノカルボニル、 アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、 アリールC1−8アルコキシカルボニル、及び C1−8アルコキシカルボニル、 からなる群より独立に選択される、請求項4の化合物。
- 【請求項6】 R6、R7、及びR8が各々水素であり、かつR5が、 水素、 アリール、 C1−8アルキル、 アリール−C≡C−(CH2)t−、 アリールC1−6アルキル、 CH2=CH−(CH2)t−、及び HC≡C−(CH2)t−、 からなる群より選択される、請求項5の化合物。
- 【請求項7】 R9が水素、メチル、及びエチルからなる群より選択される
、請求項6の化合物。 - 【請求項8】 R9が水素である請求項7の化合物。
- 【請求項9】 R5、R6、及びR8が各々水素であり、かつR7が 水素、 アリール、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールスルホニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノ、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノC1−6アルキル、 C1−8アルコキシカルボニルアミノ、 C1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノC1−8アルキル、 C1−8アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、 アミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノC1−6アルキル
、 アミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリール)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノC1−6アルキル
、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、 C1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノ、及び アリールC1−6アルキルチオカルボニルアミノC1−6アルキル、 からなる群より選択される、請求項5の化合物。 - 【請求項10】 R7が、 水素、 アリール、 C1−8アルキルカルボニルアミノ、 アリールC1−6アルキルカルボニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 C1−8アルキルスルホニルアミノ、 アリールC1−6アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 C1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールC1−8アルコキシカルボニルアミノ、 アリールアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (アリールC1−8アルキル)pアミノカルボニルアミノ、 (C1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、及び (アリールC1−8アルキル)pアミノスルホニルアミノ、 からなる群より選択される、請求項9の化合物。
- 【請求項11】 R9が水素、メチル、及びエチルからなる群より選択され
る、請求項10の化合物。 - 【請求項12】 R9が水素である請求項11の化合物。
- 【請求項13】 以下のものからなる群より選択される化合物: 3’−[N−(3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)アミノ
]ビフェニル−4−カルボニル−2(S)−フェニルスルホニルアミノ−β−ア
ラニン、 3’−[N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2
−イル)アミノ]ビフェニル−4−カルボニル−2(S)−フェニルスルホニル
アミノ−β−アラニン、 2(S)−フェニルスルホニルアミノ−3−{4−[4−(1,4,5,6−
テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−チオフェン−2−イル]−ベン
ゾイルアミノ}−プロピオン酸、 2(S)−フェニルスルホニルアミノ−3−({5−[3−(1H−ベンゾイ
ミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−ピリジン−2−カルボニル}−アミ
ノ)−プロピオン酸、 2(S)−フェニルスルホニルアミノ−3−{4−[4−(1,4,5,6−
テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−フラン−2−イル]−ベンゾイ
ルアミノ}−プロピオン酸、 2(S)−フェニルスルホニルアミノ−3−{[4’−(1H−イミダゾル−
2−イルアミノ)−[2,2’]ビチオフェニル−5−カルボニル]−アミノ}
−プロピオン酸、 2(S)−フェニルスルホニルアミノ−3−({4−[3−(1H−ベンゾイ
ミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−1H−ピラゾル−3−カルボニル}
−アミノ)−プロピオン酸、 2(S)−フェニルスルホニルアミノ−3−({5−[5−(1,4,5,6
−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−チオフェン−2−イル]−フ
ラン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、及び 3’−[N−ピリミジン−2−イル−アミノ]ビフェニル−4−カルボニル−
2(S)−フェニルスルホニルアミノ−プロピオン酸; 及びそれらの薬学的に許容し得る塩。 - 【請求項14】 請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容し得る担体を含
む医薬組成物。 - 【請求項15】 a)有機ビスホスホネート又はその薬学的に許容し得る塩
もしくはエステル、 b)エストロゲン受容体修飾因子、 c)細胞毒性/抗増殖剤、 d)マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤、 e)上皮起源、繊維芽細胞起源、又は血小板起源の成長因子の阻害剤、 f)VEGFの阻害剤、 g)Flk−1/KDR、Flt−1、Tck/Tie−2、又はTie−1
の阻害剤、 h)カテプシンK阻害剤、 i)破骨細胞プロトンATPアーゼの阻害剤、及び j)プレニル化阻害剤、例えば、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤も
しくはゲラニルゲラニル・トランスフェラーゼ阻害剤又はデュアル・ファルネシ
ル/ゲラニルゲラニル・トランスフェラーゼ阻害剤; 並びにそれらの混合物、 からなる群より選択される活性成分をさらに含む、請求項14の組成物。 - 【請求項16】 前記活性成分が、 a)有機ビスホスホネート又はその薬学的に許容し得る塩もしくはエステル、 b)エストロゲン受容体修飾因子、 c)カテプシンK阻害剤;及び c)破骨細胞プロトンATPアーゼの阻害剤、 並びにそれらの混合物、 からなる群より選択される、請求項15の組成物。
- 【請求項17】 前記有機ビスホスホネート又はその薬学的に許容し得る塩
もしくはエステルがアレンドロネート一ナトリウム三水和物である、請求項16
の組成物。 - 【請求項18】 インテグリン受容体拮抗効果の誘発を必要とする哺乳動物
においてインテグリン受容体拮抗効果を誘発する方法であって、該哺乳動物に治
療上有効な量の請求項1の化合物を投与することを包含する方法。 - 【請求項19】 インテグリン受容体拮抗効果がαvβ3拮抗効果である請
求項18の方法。 - 【請求項20】 αvβ3拮抗効果が、骨吸収、骨粗鬆症、再狭窄、血管形
成、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、炎症、炎症性関節炎、ウイルス性疾患、腫瘍
の成長及び転移の阻害からなる群より選択される、請求項19の方法。 - 【請求項21】 αvβ3拮抗効果が骨吸収の阻害である請求項20の方法
。 - 【請求項22】 インテグリン受容体拮抗効果がαvβ5拮抗効果である請
求項18の方法。 - 【請求項23】 αvβ5拮抗効果が、再狭窄、血管形成、糖尿病性網膜症
、黄斑変性症、炎症、腫瘍の成長及び転移の阻害からなる群より選択される、請
求項22の方法。 - 【請求項24】 インテグリン受容体拮抗効果がデュアルαvβ3/αvβ
5拮抗効果である請求項18の方法。 - 【請求項25】 αvβ3/αvβ5拮抗効果が、骨吸収、再狭窄、血管形
成、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、炎症、ウイルス性疾患、腫瘍の成長及び転移
の阻害からなる群より選択される、請求項24の方法。 - 【請求項26】 インテグリン拮抗効果がαvβ6拮抗効果である請求項1
8の方法。 - 【請求項27】 αvβ6拮抗効果が、血管形成、炎症反応、及び創傷治癒
の阻害からなる群より選択される、請求項26の方法。 - 【請求項28】 インテグリン受容体拮抗効果の誘発を必要とする哺乳動物
においてインテグリン受容体拮抗効果を誘発する方法であって、該哺乳動物に治
療上有効な量の請求項14の組成物を投与することを包含する方法。 - 【請求項29】 インテグリン受容体の拮抗が介在する状態の治療又は予防
を必要とする哺乳動物において該状態を治療又は予防する方法であって、該哺乳
動物に治療上有効な量の請求項14の組成物を投与することを包含する方法。 - 【請求項30】 骨吸収の阻害を必要とする哺乳動物において骨吸収を阻害
する方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の請求項14の組成物を投与す
ることを包含する方法。 - 【請求項31】 骨吸収の阻害を必要とする哺乳動物において骨吸収を阻害
する方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の請求項16の組成物を投与す
ることを包含する方法。 - 【請求項32】 骨粗鬆症の治療又は予防を必要とする哺乳動物において骨
粗鬆症を治療又は予防する方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の請求項
14の組成物を投与することを包含する方法。 - 【請求項33】 腫瘍成長の治療を必要とする哺乳動物において腫瘍成長を
治療する方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の請求項14の組成物を投
与することを包含する方法。
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