DE10135315A1

DE10135315A1 - Stents

Info

Publication number: DE10135315A1
Application number: DE10135315A
Authority: DE
Inventors: Klaus Urbahns; Christoph Gerdes; Susanne Zuleger; Sabine Gelfert-Peukert; Jeffrey Low; Jochen Kalbe
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2001-07-19
Filing date: 2001-07-19
Publication date: 2003-01-30
Also published as: JP2004534618A; CA2453977A1; US20040236413A1; WO2003008010A1; EP1411998A1

Abstract

Die Anmeldung betifft Vitronectinrezeptorantagonisten enthaltende Stents sowie deren Herstellung und Verwendung.

Description

Arteriosklerotisch bedingte Koronarerkrankungen werden unter anderem mit der heutzutage üblichen Methode der perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA) behandelt. Hierzu wird ein Ballonkatheter in die verengte oder verschlossene Arterie eingeführt, diese durch Expansion des Ballons geweitet und der Blutfluss somit wiederhergestellt. Hierbei ist der akute, direkt nach der PTCA auftretende (akute Restenose) oder der spätere, subakute (Restenose) Wiederverschluss des Blutgefäßes ein Problem, das in ca. 30% der Fälle auftritt.

Durch Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern kann das akute Restenose- Risiko verringert werden. Auch kann eine mechanische Stützung der Koronarwand durch ein üblicherweise zylinderförmiges und expandierbares Geflecht (Stent), das in das erkrankte Gefäß eingeführt und am Ort der Stenose entfaltet wird, um die verengte Stelle zu öffnen und durch Abstützung der Blutgefäßwand offenzuhalten, das Restenose-Risiko etwas verringern. Eine überzeugende Therapie der subakuten Restenose steht jedoch augenblicklich nicht zur Verfügung.

Eine neuere Möglichkeit zur Restenose-Behandlung ist die lokale Gabe des Wirkstoffs durch Einsatz eines Wirkstoff freisetzenden Stents. Durch diese Kombination von Wirkstoff und Stent werden eine medikamentöse Behandlung und mechanische Stabilisierung in einer Anwendung erreicht.

Hierzu können Stents mit wirkstoffhaltigen Lackmaterialien überzogen werden. Die Wirkstofffreisetzung erfolgt durch Diffusion aus dem Lack oder aber auch durch Abbau des Lackes bei Anwendung von bioabbaubaren Lacksystemen.

Eine andere bereits beschriebene Möglichkeit ist die Präparation von kleinen Kavitäten bzw. Mikroporen in der Stentoberfläche, in die der Wirkstoff oder auch wirkstoffhaltige polymere Lacksysteme eingebettet werden (EP 0 950 386). Anschließend kann ein wirkstofffreier Lack aufgebracht werden. Die Freisetzung erfolgt durch Diffusion oder Degradation oder durch eine Kombination beider Prozesse.

Darüber hinaus können wirkstoffhaltige Stents durch Schmelzeinbettung des Wirkstoffs in einen polymeren Träger z. B. mit Hilfe von Spritzgußverfahren hergestellt werden. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt bei diesen Stents in der Regel durch Diffusion.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass sich für diese Art von Behandlung Vitronectinrezeptorantagonisten als Wirkstoffe in besonderer Weise eignen.

Die vorliegende Erfindung beschreibt daher die Verwendung von einem oder mehreren Vitronectinrezeptorantagonisten zur Herstellung eines Arzneistoff enthaltenden Freisetzungssystems, insbesondere eines Arzneistoff enthaltenden Stents, sowie ein Vitronectinrezeptorantagonisten enthaltendes Freisetzungssystem, insbesondere einen Vitronectinrezeptorantagonisten enthaltenden Stent, das eine gezielte Liberation des Vitronectinrezeptorantagonisten am Wirkort (drug targeting) ermöglicht.
Die vorliegende Erfindung beschreibt ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung von Restenose, wobei ein oder mehrere Vitronectinrezeptorantagonisten in Kombination mit einem Stent angewendet werden. Bei dieser Anwendung kann der Vitronectinrezeptorantagonist entweder systemisch oder vorzugsweise in Form eines Vitronectinrezeptorantagonisten enthaltenden Stents eingesetzt werden.
Während mit den bisher zur Verfügung stehenden Wirkstoffen und Stents nicht in allen Fällen ein ausreichender Therapieerfolg erzielt werden kann, ermöglicht die neue Kombination von Vitronectinrezeptorantagonisten mit einem Stent eine effektivere Behandlung der Restenose. Durch lokale Applikation von Vitronectinrezeptorantagonisten in Kombination mit einem Stent gelingt es, die zur Verhinderung von Restenose erforderliche Dosis des Arzneistoffs zu senken. Somit können unverwünschte systemische Effekte minimiert werden. Gleichzeitig kann die lokale Konzentration gesteigert werden und somit die Wirksamkeit erhöht werden.
Selbstverständlich kann - zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Applikation - eine systemische und/oder lokale Gabe von zur Restenose-Prophyllaxe oder -Therapie geeigneten Wirkstoffen wie beispielhaft und vorzugsweise Abciximab, Eptifibatid, Tirofiban, Acetylsalicylsäure, Ticlopidin oder Clopidogrel erfolgen. Bevorzugt ist eine zusätzliche systemische Behandlung mit Vitronectinrezeptorantagonisten, insbesondere orale Gaben.
Als Vitronectinrezeptorantagonisten werden Verbindungen verstanden, die den α_v,β₃- und/oder den α_v,β₅-Rezeptor blockieren. Erfindungsgemäß werden bevorzugt die Verbindungen als Vitronectinrezeptorantagonisten verwendet, die in der WO- 00/035864, WO-00/035917 und WO-00/041469 beschrieben werden. Die dort im allgemeinen und vor allem die dort spezifisch genannten Verbindungen sind ausdrücklicher Beschreibungsbestandteil der vorliegenden Erfindung.
Bevorzugte Vitronectinrezeptorantagonisten sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1)

wobei
R¹ Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest ist;
R² Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest, -NR^2'SO₂R^2'' -NR^2'COOR^2'', -NR^2'COR^2', -NR^2'CONR^2' ₂ oder -NR^2'CSNR^2' ₂ ist;
R^2' Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest ist;
R^2'' ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest ist;
U eine Direktbindung oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe ist;
V eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe, -NR^2'CO- oder -NR^2'SO₂- ist;
A und B jeweils voneinander unabhängig eine 1,3- oder 1,4-verbrückende, gegebenenfalls zusätzlich substituierte Phenylengruppe ist;
W eine Direktbindung oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe ist;
C eine Direktbindung oder

ist;
R³ Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein Alkylaminrest, ein Alkylamidrest oder mit einem von R⁴, Y, R⁵ oder R⁶, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringsystems verbunden ist, welches das Stickstoffatom, an das R³ gebunden ist, einschließt sowie gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann;
R⁴ Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein Alkylaminrest, ein Alkylamidrest oder mit einem von R³, Y, R⁵ oder R⁶, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringsystems verbunden ist, welches das Stickstoffatom, an das R⁴ gebunden ist, einschließt sowie gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann;
X CHNO₂, CHCN, O, N oder S ist;
Y eine Direktbindung oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Alkingruppe ist;
R⁵ fehlt, Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, -NO₂, -CN, -COR^5', -COOR^5', oder mit einem von R³, Y, R⁴ oder R⁶, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ringsystems verbunden ist, welches X einschließt sowie gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann;
R^5' Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest ist, der gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann;
R⁶ Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl- oder Cycloalkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein Alkylaminrest, ein Alkylamidrest oder mit einem von R³, R⁴, Y oder R⁵, falls vorhanden, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringsystems verbunden ist, welches das Stickstoffatom, an das R⁶ gebunden ist, einschließt sowie gesättigt oder ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten kann.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Vitronectinrezeptorantagonisten enthaltenden Freisetzungssysteme werden übliche Stents verwendet, wobei der Stentgrundkörper entweder aus Metallen oder nicht abbaubaren Kunststoffen wie beispielhaft und vorzugsweise Polyethylen, Polypropylen, Polycarbonat, Polyurethan und/oder Polytetrafluorethylen (PTFE) besteht. Weiterhin werden als Stentgrundkörper Stents mit verschiedenen Konstruktionen des Metallgeflechts, die verschiedene Oberflächen und Faltungsprinzipien ermöglichen und wie zum Beispiel in der WO 01/037761, WO 01/037892 beschrieben, verwendet.
Diese Stents werden mit den Vitronectinrezeptorantagonisten beschichtet und/oder befüllt. Alternativ können Vitronectinrezeptorantagonisten bei nichtmetallischen Stents direkt in das zur Herstellung der Stents verwendete Material eingearbeitet werden.
Zur Beschichtung oder Befüllung werden Trägermaterialien mit den Vitronectinrezeptorantagonisten gemischt. Als Trägermaterialien dienen dabei vorzugsweise polymere Träger, insbesondere biokompatible, nicht-bioabbaubare Polymere oder Polymergemische, wie beispielhaft und vorzugsweise Polyacrylate und deren Copolymerisate wie beispielhaft und vorzugsweise Poly(hydroxyethyl)methylmethacrylate; Polyvinylpyrrolidone; Celluloseester und -ether; fluorierte Polymere wie beispielhaft und vorzugsweise PTFE; Polyvinylacetate und deren Copolymere; vernetzte und unvernetzte Polyurethane, Polyether oder Polyester; Polycarbonate; Polydimethylsiloxane. Alternativ werden auch biokompatible, bioabbaubare Polymere oder Polymergemische, wie beispielhaft und vorzugsweise Polymere oder Copolymerisate aus Lactid und Glycolid, oder aus Caprolacton und Glycolid; andere Polyester; Polyorthoester; Polyanhydride; Polyaminosäuren; Polysaccharide; Polyiminocarbonate; Polyphosphazene und Poly(ether-ester)-Copolymere als polymere Träger verwendet.
Als polymere Träger eignen sich weiterhin auch Gemische aus bioabbaubaren und/oder nicht-bioabbaubaren Polymeren. Durch diese Mischungen wird die Freisetzungsrate des Wirkstoffs optimal eingestellt.
Zur Herstellung von beschichteten oder gefüllten Stents werden die Mischungen von Vitronectinrezeptorantagonisten und Träger - vorzugsweise in geeigneten Lösungsmitteln gelöst. Diese Lösungen werden dann durch verschiedene Techniken wie z. B. Sprühen, Tauchen oder Aufbürsten auf den Stent aufgetragen. Nach anschließender oder gleichzeitiger Entfernung des Lösungsmittels entsteht so der mit wirkstoffhaltigem Lack versetzte Stent. Alternativ können auch Mischungen von Vitronectinrezeptorantagonisten und Träger aufgeschmolzen werden und nach den gleichen Auftragungsmethoden aufgetragen werden.
Vorzugsweise werden die Stents vorbehandelt, um eine Vergrößerung der äußeren und/oder inneren Stentoberfläche zu bewirken. Damit wird das Beladungspotential erhöht und größere Lack-(Vitronectinrezeptorantagonist/Polymer-)mengen können aufgebracht werden. Zur Vorbehandlung der Stents werden beispielsweise verschiedene Ätztechniken aber auch Behandlungen mit ionisierter Strahlung angewendet. Ebenso können Mikroporen oder Kavitäten mit Hilfe verschiedener Techniken in den Stents erzeugt werden.
Die Wirkstoffgehalte der mit Vitronectinrezeptorantagonisten beschichteten bzw. gefüllten Stents betragen in der Regel von 0,001 Gew.-% bis 50 Gew.-%, bevorzugt von 0,01 Gew.-% bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 Gew.-% bis 15 Gew.-%.
Bei nichtmetallischen Stents können die Vitronectinrezeptorantagonisten auch direkt zum Beispiel als Schmelzeinbettung in die Stentgrundkörper eingearbeitet werden. Dabei werden wirkstoffhaltige polymere Trägermassen nach üblichen Verfahren, zum Beispiel durch Spritzgußverfahren zu der endgültigen wirkstoffhaltigen Form verarbeitet. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt hierbei in der Regel durch Diffusion.
Die Wirkstoffgehalte von Stents mit eingebetteten Vitronectinrezeptorantagonisten betragen in der Regel von 0,001 Gew.-% bis 70 Gew.-%, bevorzugt von 0,01 Gew.-% bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 Gew.-% bis 30 Gew.-%.
Die Vitronectinrezeptorantagonisten enthaltenden Stents werden gegebenenfalls zusätzlichen mit einer Membran überzogen. Diese Membran dient beispielhaft und vorzugsweise zur Steuerung der Arzneistofffreisetzung und/oder zum Schutz der wirkstoffhaltigen Stents vor äußeren Einflüssen.

Claims

1. Stents enthaltend einen oder mehrere Vitronectinrezeptorantagonisten.

2. Stents enthaltend einen oder mehrere Vitronectinrezeptorantagonisten zur Behandlung von Restenose nach PTCA.

3. Stents nach Anspruch 1 und 2, die mit einer zusätzlichen Membran überzogen sind.

4. Stents nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend mindestens einen weiteren Wirkstoff.

5. Verwendung von Vitronectinrezeptorantagonisten enthaltenden Stents zur Behandlung und Vorbeugung des Wiederverschlusses in restenotischen Arterien.

6. Verwendung von Vitronectinrezeptorantagonisten zur oder bei der Herstellung von Stents.

7. Verfahren zur Herstellung von Stents, dadurch gekennzeichnet, dass man Stents mit einem oder mehreren Vitronectinrezeptorantagonisten beschichtet oder befüllt.

8. Verfahren zur Herstellung von Stents, dadurch gekennzeichnet, dass man einen oder mehrere Vitronectinrezeptorantagonisten enthaltende polymere Trägermassen zu Stents formt.

9. Verfahren zur Behandlung von Patienten mit restenotischen Arterien durch gleichzeitige Anwendung von einem oder mehreren Vitronectinrezeptorantagonisten und einem Stent.

10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Vitronectinrezeptorantagonisten in oder auf dem Stent enthalten sind und lokal freigesetzt werden.

11. Verwendung von Vitronectinrezeptorantagonisten zur Herstellung von Stents zur Behandlung und Vorbeugung von Restenose.

12. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Restenose durch Anwendung von Stents nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Kombination mit lokaler und/oder systemischer Verabreichung von anderen zur Restenose- Prophylaxe oder -Therapie geeigneten Wirkstoffen.

13. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Restenose durch Anwendung von Stents nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Kombination mit systemischer Gabe von Vitronectinrezeptorantagonisten.