DE602004010977T2

DE602004010977T2 - Herstellungsverfahren von einem Stent mit laminierter Arzneimittel-Polymerbeschichtung

Info

Publication number: DE602004010977T2
Application number: DE200460010977
Authority: DE
Inventors: Ronan Thornton; Finbar Dolan
Original assignee: Medtronic Vascular Inc
Current assignee: Medtronic Vascular Inc
Priority date: 2003-09-29
Filing date: 2004-09-23
Publication date: 2009-01-02
Anticipated expiration: 2024-09-24
Also published as: DE602004010977D1; EP1518570B1; US8227016B2; EP1518570A1; US7744645B2; US20050070997A1; US20100228342A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung bezieht sich allgemein auf ein Verfahren zum Beschichten von biomedizinischen Stents. Die Erfindung bezieht sich genauer auf ein Herstellungsverfahren für eine laminierte, mehrschichtige Arzneimittelpolymerbeschichtung, die in vivo auf einem endovaskulären Stent angeordnet wird bzw. vorhanden sein soll.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Jüngste Fortschritte bei medizinischen Verfahren wie etwa der Angioplastie steigern weiterhin die Verwendung endovaskulärer Stents bei einer Vielfalt von Behandlungen zum Beseitigen von Verstopfungen von Körperlumina und zum Wiederherstellen von deren Funktion. Mit allgemein offenen röhrenförmigen Strukturen haben Stents häufig geöffnete oder gitterähnliche Wandungen auf metallischer oder polymerer Basis und können entweder durch einen Ballon expandierbar oder selbstexpandierend sein. Ein beispielhafter Stent wird entfaltet, indem der Stent auf einem Ballonabschnitt eines Ballonkatheters angebracht wird, der Stent in einem Körperlumen positioniert wird und der Stent durch Aufblasen des Ballons expandiert wird. Dann wird der Ballon entleert und entfernt, sodass der Stent an seiner Stelle zurück bleibt. Stents sind dabei hilfreich, die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß von Gefäßverstopfungen infolge Restenose zu verringern.
Stents, die mit schützenden Materialien und bioaktiven Arzneimitteln beschichtet sind, sind handelsüblich, und es zeigte sich, dass sie die Wirksamkeit von Stentverfahren verbessern sowie Merkmale der Arzneimittel-Elution steuern. Medizinische Forschungsarbeiten weisen auf eine höhere Effizienz von Gefäßstents hin, wenn die Stents mit pharmazeutischen Mitteln beschichtet sind, die das Verhindern oder Behandeln medizinischer Leiden wie etwa Restenose und Thrombose unterstützen. Stentbeschichtungen stellen lokalisierte therapeutische pharmakologische Mittel und eine Behandlung eines Gefäßes an derjenigen Stelle bereit, die vom Stent unterstützt wird, um offenkundige Wirkungen an der Stelle erzielen, an der sie am dringendsten benötigt werden. Die lokalen bzw. lokalisierten Levels an Medikation können gesteigert werden und daher potentiell wirksamer sein als oral oder intravenös verabreichte Arzneimittel. Außerdem können von maßgeschneiderten Stentbeschichtungen freigesetzte Arzneimittel eine zeitlich gesteuerte Abgabe zeigen, wobei sie ihre bioaktiven Mittel über Stunden, Wochen oder sogar Monate hinweg eluieren. Stentbeschichtungen weisen üblicherweise ein Arzneimittel oder ein aktives Mittel auf, das im gesamten polymeren Material aufgelöst oder verteilt wurde und im Polymer physikalisch eingeschlossen ist, das aus Polyurethan, Polyester, Polymilchsäure, Polyaminosäure, Polyorthoester oder Polyphosphatester hergestellt wurde. Die anhaltende Freisetzung von Arzneimitteln beruht allgemein auf dem Abbau des Polymers oder auf der Diffusion durch das Polymer, um die Elution der Verbindungen zu steuern.
Stents und andere endovaskuläre Vorrichtungen erfahren während ihres Einsetzens und Entfaltens häufig eine erhebliche Verbiegung oder Expansion, sodass sie beschichtende Arzneimittelpolymere mechanisch biegsam sein müssen. Das Entfalten eines Stents durch Selbstexpansion oder Ballonexpansion geht mit einem hohen Ausmaß an Biegung an Abschnitten des Stentgerüsts einher, wodurch ein Aufplatzen, Abblättern, Abschälen oder Delaminieren vieler Kandidaten für Arzneimittelpolymere hervorgerufen werden kann, wenn der Stentdurchmesser während der Expansion um das Dreifache oder noch stärker erhöht wird. Außerdem sollte jeder Schritt des Verfahrens zur Beschichtung eines Stents vor dem Entfalten nicht dazu führen, dass ein Arzneimittelpolymer abfällt, kristallisiert oder schmilzt. Chudzik und Andere offenbaren in "Bioactive Agent Release Coating", US-Patent Nr. 6.344.035 , erteilt am 5. Februar 2002, eine Zusammensetzung einer flexiblen Beschichtung, um die Notwendigkeit der Biegsamkeit zu behandeln. Das bioaktive Mittel oder Arzneimittel liegt in Kombination mit einer Mischung aus Polymeren wie etwa Poly(butylmethacrylat) und Poly(ethylen-co-vinylacetat) vor. Polymere für die Verwendung als Stentbeschichtungen müssen Eigenschaften wie Biokompabilität, gute Arzneimittelfreisetzung sowie Biegsamkeit aufweisen.
Beschichtungen aus Arzneimittelpolymeren für Stents müssen eine Polymer-Biokompabilität aufweisen, außerdem zufriedenstellende mechanische Eigenschaften wie etwa Dauerhaftigkeit und Unversehrtheit während des Abrollens und der Expansion des Stents sowie korrekte Freisetzungsprofile für die Arzneimittel. Beschichtungen mit einem Polymer oder einer Kombination aus einem Polymer und einem pharmazeutischen Mittel oder Arzneimittel können auf einen Stent mittels Aufbringungsverfahren wie etwa Eintauchen, Aufsprühen, Aufpinseln und Aufstreichen aufgebracht werden.
Bei vielen der aktuellen Beschichtungsverfahren für medizinische Vorrichtungen oder Stents wird eine Mischung eines Arzneimittels und eines Polymers in einem gemeinsamen Lösungsmittel auf eine Vorrichtung aufgebracht, um eine im Wesentlichen gleichmäßige Schicht aus Arzneimittel und Polymer zu erzeugen. Es wurden Verfahren entwickelt, um Arzneimittel zu kleinen Teilchen zu mikronisie ren, damit Arzneimittel in der Polymerlösung suspendiert werden können. Obwohl diese Verfahren interessant sein können, ist die Mikronisierung häufig zeitraubend und kann zu einer Verschlechterung oder zum Verlust gewünschter therapeutischer Eigenschaften des Arzneimittels führen. Ein Verfahren zum Verwenden mikronisierter Arzneimittel und zur Schichtbildung bei einem mit Arzneimittel beschichteten Stent, das pharmakologische und polymere Mittel verwendet, wird von Guruwaiya und Anderen beschrieben in "Method of Lagering a Three-Coated Stent Using Pharmacological and Polymeric Agents", US-Patent Nr. 6.251.136 , erteilt am 26. Juni 2001. Ein pharmakologisches Mittel wird in trockener, mikronisierter Form über einer haftfähigen Grundbeschichtung auf einen Stent aufgebracht. Ein membranbildendes Polymer, das nach seiner Fähigkeit ausgewählt wurde, die Diffusion des pharmakologischen Mittels hierdurch zu ermöglichen, wird über den gesamten Stent hinweg aufgebracht.
Ein Lösungsmittel verwendendes Verfahren zum Aufbringen von Arzneimittel freisetzungs-Polymerbeschichtungen wird beschrieben in "Method of Applying Drug-Release Coatings" von Ding u. a., US-Patent Nr. 5.980.972 , erteilt am 9. November 1999. Ein Polymer wird in einem Lösungsmittel gelöst, und ein Arzneimittel wird in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, das von ähnlichem oder unterschiedlichem Typ ist. Die Lösungen werden entweder nacheinander oder gleichzeitig durch Aufsprühen oder Eintauchen auf die Vorrichtungen aufgebracht, um eine im Wesentlichen homogene Verbundschicht des Polymers und des biologisch aktiven Materials zu bilden.
Das Sprühbeschichten ist ein derzeit bevorzugtes Verfahren zur Beschichtung von Stents mit Arzneimittelpolymeren, das dazu führen kann, dass während der Prozedur eine erhebliche Menge an Sprühmaterial aus Arzneimittelpolymer verloren geht. Wenn bei diesen Beschichtungen teure Arzneimittel verwendet werden, kann die Verwendung einer Sprühbeschichtung kostspielig sein.
Das Tauchbeschichten war bei frühen Entwürfen von Stents und anderen Entwürfen medizinischer Vorrichtungen gängig, die üblicherweise eine relativ offene, aus Drähten oder Bändern gefertigte Struktur aufwiesen. Es wurden Tauchbeschichtungen mit relativ geringen Gewichten der Beschichtung, beispielsweise Beschichtungen mit etwa 4% Polymer, verwendet, wobei zuweilen eine Brückenbildung oder Verwebung bzw. Vernetzung (Webbing) der Beschichtung in den offenen Räumen oder Schlitzen zwischen den Strukturelementen der Vorrichtung eintrat. Ein derartiges Beschichten wurde durchgeführt, indem der Stent manuell in eine Flüssigkeit eingetaucht und der Stent dann herausgenommen und getrocknet wurde. Das Eintauchverfahren erfordert Vorsicht, um überschüssige Flüssigkeit auf dem Stentgerüst oder ein ungleichmäßiges Trocknen der Flüssigkeit zu vermeiden, da andernfalls die Öffnungen unnötigerweise verstopft werden können. Ein Aufbringen einer dicken Beschichtung tendiert dazu, die Probleme der Verwebung und der Brückenbildung zu verschärfen. Ein Erhöhen des Festkörpergehalts der Beschichtungslösung verstärkt ebenfalls die Verwebung und die Brückenbildung zwischen den Streben. Jegliches Beschichtungsverfahren muss die Verwebung vermeiden sowie das Gewicht und die Dicke der Beschichtung steuern.
Forscher sowie Hersteller von Stents erkennen die Probleme der Verwebung bzw. der Vernetzung und des Vorliegens von überschüssigem Beschichtungsmaterial auf den Stentstreben. Beispielsweise wird in "Coating" von Taylor u. a., US-Patent Nr. 6.214.115 , erteilt am 10. April 2001, ein Verfahrenschritt beim manuellen Eintauchen offenbart, der überschüssiges Material vom offenen Gerüst eines röhrenförmigen Stents weg bläst. Das Verfahren behandelt die Probleme des ungleichmäßigen Trocknens und der Verstopfung von Öffnungen. Ein weiteres Eintauchverfahren, das die Aspekte der Verstopfung und der Brückenbildung zwischen den Stentstreben behandelt, wird von Hossainy und Anderen in "Process for Coating Stents", US-Patent Nr. 6.153.252 , erteilt am 28. November 2000, offenbart. Eine Strömung oder Bewegung der Beschichtungsflüssigkeit durch die Öffnungen in der perforierten medizinischen Vorrichtung dient dazu, die Bildung von Verstopfungen oder Brücken zu vermeiden. Das Strömungssystem kann ein perforiertes Verteilrohr verwenden, das in den Stent hinein gesteckt wird, um die Beschichtungsflüssigkeit umzuwälzen, oder kann den Stent auf eine Drehspindel oder in eines kleines Rohr setzen, das während des Beschichtungsvorgangs relativ zum Stent bewegt wird.
Neuere Stents mit einer weniger offenen Struktur, wie etwa mittels eines Katheters entfaltete, selbstexpandierende Stents, sind bei Verwendung eines Eintauchverfahrens schwieriger gleichmäßig zu beschichten. Dennoch liegt ein Vorteil der Tauchbeschichtung in der Möglichkeit, eine größere Anzahl von Stents in einem effizienteren Herstellungsprozess zu verarbeiten.
Ein Stent mit einer einzigen Beschichtung aus wenigstens einem therapeutischen Mittel wird von Sirhan und Yan in "Delivery or Therapeutic Capable Agents", US-Patentanmeldung Nr. 20020082679, veröffentlicht am 27. Juni 2002, beschrieben. Barry und Andere beschreiben in "Loading and Release of Water-Insoluble Drugs", US-Patent Nr. 6.306.166 , erteilt am 23. Oktober 2001, eine weitere Polymermischung, die zum Zuführen von im Wesentlichen wasserunlöslichen Arzneimitteln verwendet werden kann. Eine medizinische Vorrichtung wird mit einer oder mehre ren Schichten einer flüchtigen organischen Lösung beschichtet, die ein aromatisches Polyvinylpolymer und das Arzneimittel wie etwa Paclitaxel für die antineoplastische Chemotherapie umfasst. In den Beschreibungen der oben erwähnten Beschichtungen wird das Eintauchen als eines der Verfahren zum Aufbringen der Arzneimittelpolymerbeschichtung auf die Vorrichtung angegeben, obwohl die Veröffentlichungen das potentielle Problem der Verwebung oder der Brückenbildung in den offenen Bereichen der Stentstrukturen, insbesondere wenn mehrere Beschichtungen aufgebracht werden, nicht behandeln.
Mehrere Eintauchvorgänge können dazu dienen, das Gewicht und die Dicke der Beschichtung aufzubauen, aber jedes nachfolgende Eintauchen kann die bereits aufgebrachte Beschichtung beeinflussen. Eine Beschichtung kann in einer zweiten Beschichtungslösung wieder gelöst werden, was in der ersten Schicht der Beschichtung einen gewissen Verlust verursacht. Außerdem kann das Aufbringen mehrerer Tauchbeschichtungen aus Lösungen mit geringer Konzentration bewirken, dass ein begrenztes Ausmaß an Belegung erreicht wird, da zwischen der Lösungskonzentration und der Menge an Beschichtung mit oder ohne pharmazeutische Mittel ein Gleichgewicht erreicht wird. Ein derartiges Verfahren, das mehrere relativ dünne Beschichtungen auf einem Stent mit offenem Gitter verwendet, wird in "Drug Release Stent Coating" von Ding u. a., US-Patent Nr. 6.358.556 , erteilt am 19. März 2002, offenbart. Die Stents werden durch Eintauchen oder vorzugsweise Besprühen des Stents in eine bzw. mit einer Mischung aus Lösungsmitteln und ungehärtetem polymerem Silikonmaterial mit einem Vernetzungsmittel und einer fein verteilten biologisch aktiven Spezies beschichtet. Das Verfahren umfasst einen Schritt zum Sterilisieren mit einem inerten Argongas-Plasma und die Einwirkung von Gammastrahlung.
Ein Beschichtungsverfahren mit mehrmaligem Eintauchen, das zwei oder mehrere inkompatible Polymerlösungen verwendet, um aufeinanderfolgende Schichten aufzubauen, kann die Belastungseinschränkungen von Beschichtungsverfahren vermeiden, die einen Typ von Lösungsmittel einsetzen, kann jedoch den Kosten- und Zeitvorteil des Tauchbeschichtens gegenüber anderen Beschichtungsverfahren einbüßen. Daher erfordert ein nützlicheres Stent-Beschichtungsverfahren mit mehrmaligem Eintauchen keine Verwendung inkompatibler Polymerlösungen, um das Problem zu lösen, dass vorausgehende Beschichtungsschichten durch die nächste Schicht von eingetauchtem Arzneimittelpolymer aufgelöst werden.
Dementsprechend besteht ein Bedarf an einem verbesserten Herstellungsverfahren für die Tauchbeschichtung medizinischer Vorrichtungen wie etwa Stents, das auf eine zeitlich effiziente Weise mehrere Arzneimittelpolymerbeschichtungen aufbringen kann, während es das Herauslösen eines Arzneimittels oder eines Polymers aus einer vorausgehenden Schicht durch die Komponenten der Tauchlösung vermeidet. Ein verbessertes Verfahren erzeugt Beschichtungen, die gut haften und flexibel sind, und steuert auch die Beschichtungseigenschaften wie etwa Dicke, Porosität und Glätte. Ein verbesserter Stent mit einer oder mehreren Arzneimittelpolymerbeschichtungen behält seine mechanische Unversehrtheit während des Einsetzens, erzielt für ein oder mehrere Arzneimittel eine gewünschte Elutionsrate und überwindet die oben beschriebenen Mängel und Einschränkungen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung schafft ein Verfahren zum Aufbringen einer Arzneimittelpolymerbeschichtung bzw. Arzneimittel-Polymer-Beschichtung auf einen Stent. Ein Stentgerüst wird in eine erste Polymerlösung eingetaucht, die ein erstes Polymer, ein erstes therapeutisches Mittel und ein erstes Lösungsmittel enthält. Auf dem Stentgerüst wird durch Trocknen der ersten Polymerlösung und Härten des ersten Polymers eine dünne Arzneimittelpolymerschicht gebildet. Die Schritte des Eintauchens des Stentgerüsts in die erste Polymerlösung und der Bildung der dünnen Arzneimittelpolymerschicht werden wiederholt, bis eine mit den dünnen Arzneimittelpolymerschichten versehene Arzneimittelpolymerbeschichtung mit einer Solldicke bzw. Zieldicke auf dem Stentgerüst vorhanden ist.
Die Erfindung kann bei einem Verfahren zum Behandeln eines Gefäßleidens verwendet werden. Ein mit Arzneimittelpolymer beschichteter Stent wird in ein Gefäß eines Körpers eingesetzt. Der mit Arzneimittelpolymer beschichtete Stent weist eine laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung mit mehreren dünnen Arzneimittelpolymerschichten auf. Die dünnen Arzneimittelpolymerschichten enthalten wenigstens ein therapeutisches Mittel und ein gehärtetes erstes Polymer. Wenigstens ein therapeutisches Mittel wird aus der laminierten Arzneimittelpolymerbeschichtung in den Körper eluiert.
Die vorliegende Erfindung wird durch die beigefügten Zeichnungen verschiedener Ausführungsformen und die weiter unten gegebene ausführliche Beschreibung veranschaulicht. Die Zeichnungen sind nicht als die Erfindung auf die bestimmten Ausführungsformen einschränkend anzusehen, sondern dienen der Erklärung und dem Verständnis. Die ausführliche Beschreibung und die Zeichnung dienen lediglich der Veranschaulichung der Erfindung und nicht der Einschränkung des Umfangs der Erfindung, der durch die beigefügten Ansprüche definiert ist. Die oben erwähnten Aspekte und andere damit zusammenhängende Vorteile der vorliegenden Erfindung werden durch die ausführliche Be schreibung leichter klar, die in Verbindung mit der beigefügten Zeichnung gegeben wird.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Verschiedene Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind durch die beigefügten Figuren veranschaulicht, in denen:
1 eine Veranschaulichung eines Systems zum Behandeln eines Gefäßleidens ist, wobei das System einen mit Arzneimittelpolymer beschichteten Stent umfasst, der mit einem Katheter gekoppelt ist;
2a eine Querschnittsansicht eines Abschnitts eines mit Arzneimittelpolymer beschichteten Stents ist;
2b, 2c, 2d und 2e vergrößerte Querschnittsansichten in Längsrichtung eines Abschnitts eines mit Arzneimittelpolymer beschichteten Stents zeigen;
3 eine Veranschaulichung eines Systems zum Aufbringen einer Arzneimittelpolymerbeschichtung auf einen Stent ist;
4a, 4b, 4c, 4d und 4e Diagramme der Arzneimittelkonzentration bei einem mit laminiertem Arzneimittelpolymer beschichteten Stent sind;
5 ein Diagramm der Rate der Arzneimittel-Elution von einem mit Arzneimittelpolymer beschichteten Stent ist;
6 ein Ablaufplan eines Verfahrens zum Aufbringen einer Arzneimittelpolymerbeschichtung auf einen Stent ist; und
7 ein Ablaufplan eines Verfahrens zum Behandeln eines Gefäßleidens ist.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER DERZEIT BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
1 zeigt bei 100 eine Veranschaulichung eines Systems zum Behandeln eines Gefäßleidens, wobei das System einen mit Arzneimittelpolymer beschichteten Stent umfasst, der mit einem Katheter gekoppelt ist. Das Gefäßbehandlungssystem 100 umfasst einen mit Arzneimittelpolymer beschichteten Stent 120, der mit einem Zuführkatheter 110 gekoppelt ist. Der mit Arzneimittelpolymer beschichtete Stent 120 umfasst ein Stentgerüst 130 und eine laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung 140, die auf dem Stentgerüst angebracht ist. Die laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung 140 umfasst mehrere dünne Arzneimittelpolymerschichten. Die Arzneimittelpolymerschichten enthalten ein therapeutisches Mittel und ein gehärtetes erstes Polymer. Die laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung 140 kann wenigstens eine dünne Sperrschicht aufweisen, die zwischen einer oder mehreren dünnen Arzneimittelpolymerschichten angebracht ist. Die Sperrschichten enthalten ein gehärtetes zweites Polymer und können auch ein zweites therapeutisches Mittel enthalten. Die Bestandteile des beschichteten Stents 120 werden so ausgewählt, dass sie ein vorgegebenes Arzneimittelfreisetzungsprofil schaffen.
Das Einführen des beschichteten Stents 120 in ein Gefäß im Körper ist dabei hilfreich, beispielsweise die Herzkrankheit, verschiedene Herz-Kreislauf-Leiden und andere Gefäßleiden zu behandeln. Der mithilfe eines Katheters entfaltete beschichtete Stent 120 dient üblicherweise dazu, eine oder mehrere Verstopfungen, Verschlüsse, Stenosen oder erkrankte Bereiche in der Koronararterie, in der Oberschenkelarterie, in peripheren Arterien und in anderen Arterien im Körper zu behandeln. Die Behandlung von Gefäßleiden kann die Verhütung oder die Linderung verschiedener Leiden und Mängel umfassen, die mit dem Herz-Kreislauf-System, dem Hirngefäßsystem, den Urinogenitalsystemen, den Gallengängen, den Darmwegen und anderen biologischen Gefäßen im Körper zusammenhängen.
Die laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung 140 enthält ein oder mehrere therapeutische Mittel. Die laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung 140 kann ein oder mehrere therapeutische Mittel enthalten, die in den Arzneimittelpolymerschichten oder den Sperrschichten auf dem beschichteten Stent 120 dispergiert sind und vom beschichteten Stent 120 eluiert werden, wobei nach dem Entfalten des beschichteten Stents 120 eine zeitlich gesteuerte Zufuhr in den Körper erfolgt. Ein therapeutisches Mittel kann eine nützliche Wirkung gegen ein oder mehrere Leiden hervorrufen, darunter Koronar-Restenose, Kardiovaskulär-Restenose, angiographische Restenose, Arterienverkalkung, Hyperplasie und andere Krankheiten oder Leiden. Beispielsweise kann das therapeutische Mittel so ausgewählt werden, dass es die Gefäß-Restenose hemmt oder verhindert, ein Leiden, das einer Verengung oder Kontraktion des Durchmessers im Körperlumen entspricht, in das der Stent eingesetzt wird. Die laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung 140 kann beispielsweise ein antirestenotisches Mittel enthalten, wie etwa Rapamycin, ein Rapamycin-Derivat oder ein Rapamycin-Analogon, um das erneute Auftreten einer Verengung und Verstopfung im Gefäß des Körpers zu verhindern oder zu abzuschwächen. Die laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung 140 kann ein Antikrebsmittel wie etwa Camptothecin oder andere Topoisomerase-Hemmer, ein Antiphlogistikum wie etwa Dexamethason, eine Antiproliferations-Verbindung wie etwa 5-Fluorouracil, ein bioaktives Mittel, ein pharmazeuti sches Mittel, eine therapeutische Substanz oder eine Kombination hiervon enthalten. Die Konzentration des therapeutischen Mittels in den Arzneimittelpolymerschichten können moduliert werden, um ein vorgegebenes Arzneimittelfreisetzungsprofil zu schaffen.
Die Eluierungs- bzw. Elutionsraten der therapeutischen Mittel und des gesamten Arzneimittels, die bzw. das in den Körper und in das das Stentgerüst umgebende Gewebebett eluiert werden, beruhen auf der Solldicke der laminierten Arzneimittelpolymerbeschichtung 140, den Inhaltsstoffen und den einzelnen Schichtdicken der laminierten Arzneimittelpolymerbeschichtung 140, der Beschaffenheit und den Konzentrationen der therapeutischen Mittel, der Dicke und der Zusammensetzung jeder Deckschicht sowie anderen Faktoren. Die laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung 140 kann mehrere therapeutische Mittel enthalten und eluieren, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen. Die laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung 140 kann maßgeschneidert werden, um die hauptsächlich durch Diffusionsprozesse erfolgende Elution eines oder mehrerer therapeutischer Mittel zu steuern. In einigen Fällen wird ein Teil der polymeren Beschichtung in den Körper absorbiert, sodass therapeutische Mittel aus dem Inneren der Beschichtung freigesetzt werden, während die Polymerbeschichtung aufgelöst wird. Die dünnen Sperrschichten können so ausgewählt werden, dass sie eine Diffusionssperre für die therapeutischen Mittel erzeugen und die Arzneimittel-Elution verlangsamen.
Die Aufnahme eines Arzneimittels oder eines anderen therapeutischen Mittels in die laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung 140 ermöglicht beispielsweise die schnelle Zufuhr eines pharmakologisch aktiven Arzneimittels oder eines bioaktiven Mittels innerhalb eines Tages nach dem Einsetzen eines Stents, kombiniert mit einer langsameren, stetigen Zufuhr eines zweiten bioaktiven Mittels im Lauf der nächsten drei bis sechs Monate. Bei einem Beispiel enthält ein erstes therapeutisches Mittel ein antirestenotisches Arzneimittel wie etwa Rapamycin, ein Rapamycin-Derivat oder ein Rapamycin-Analogon. Bei einem weiteren Beispiel enthält das erste therapeutische Mittel ein Antikrebsmittel wie etwa Camptothecin oder andere Topoisomerase-Hemmer. Bei einem weiteren Beispiel enthält das erste therapeutische Mittel eine Antiproliferations-Verbindung wie etwa 5-Fluorouracil, wobei in den Sperrschichten ein optionales zweites therapeutisches Mittel vorliegt, wie etwa Rapamycin, ein Rapamycin-Derivat, ein Rapamycin-Analogon oder Dexamethason. Bei einem weiteren Beispiel enthält das erste therapeutische Mittel ein Antiphlogistikum wie etwa Dexamethason und ein optionales zweites therapeutisches Mittel wie etwa 5-Fluorouracil. Die Inhaltsstoffe des therapeutischen Mittels in den Arzneimittelpolymerschichten können beispielsweise zwischen 0,1 Gewichtsprozent und 50 Gewichtsprozent der Arzneimittelpolymerschicht ausmachen. Die Inhaltsstoffe des therapeutischen Mittels in den Sperrschichten können beispielsweise zwischen 0,1 Gewichtsprozent und 50 Gewichtsprozent der Sperrschicht ausmachen.
Obwohl in einer einzigen Arzneimittelpolymerschicht oder einer einzigen Sperrschicht mehr als ein therapeutisches Mittel kombiniert sein kann, ist es derzeit bevorzugt, dass separate Schichten mit höchstens einem therapeutischen Mittel in jeder Schicht vorliegen, damit Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen minimiert werden. Das während der Herstellung erfolgende Härten der einzelnen Arzneimittelpolymerschichten und Sperrschichten durch Polymerisation oder Vernetzung unterstützt das Zurückhalten der therapeutischen Mittel in ihren zugehörigen Schichten, bis der beschichtete Stent im Körper entfaltet ist, und ermöglicht, dass auf dem Stentgerüst 130 mehrere Schichten von Arzneimittelpolymerschichten und Sperrschichten gebildet werden. Das Härten bezieht sich im Zusammenhang mit dieser Beschreibung entweder auf die Vernetzung oder auf die Polymerisation oder auf eine Kombination hiervon.
Der Katheter 110 umfasst einen Ballon 112, der den Stent innerhalb eines Gefäßes des Körpers expandiert und entfaltet. Nach dem Positionieren des beschichteten Stents 120 im Gefäß unter Zuhilfenahme eines Führungsdrahts, der durch ein Führungsdraht-Lumen 114 im Katheter 110 verläuft, wird der Ballon 112 aufgeblasen, indem eine Flüssigkeit, wie etwa eine verdünnte Kontrastflüssigkeit, unter Druck gesetzt wird, die ein Rohr innerhalb des Katheters 110 und des Ballons 112 füllt. Der beschichtete Stent 120 wird expandiert, bis ein gewünschter Durchmesser erreicht ist, und dann wird die Kontrastflüssigkeit druckentlastet oder herausgepumpt, sodass der Ballon 112 vom beschichteten Stent 120 getrennt wird und der beschichtete Stent 120 im Gefäß des Körpers entfaltet zurückbleibt. Alternativ kann der Katheter 110 eine Hülle aufweisen, die einfährt, um die Expansion einer selbstexpandierenden Version des beschichteten Stents 120 zu ermöglichen.
2a zeigt bei 200 eine Querschnittsansicht eines Abschnitts eines mit Arzneimittelpolymer beschichteten Stents. Ein mit Arzneimittelpolymer beschichteter Stent 220 umfasst ein Stentgerüst 230 und eine laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung 240, die auf dem Stentgerüst 230 angebracht ist. Die laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung 240 umfasst mehrere dünne Arzneimittelpolymerschichten 242a, 244a, 246a und 248a, die auf dem Stentgerüst 230 angebracht sind. Die Arzneimittelpolymerschichten 242a, 244a, 246a und 248a enthalten ein erstes therapeutisches Mittel und ein gehärtetes erstes Polymer. Die laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung 240 kann auch eine oder mehrere Sperrschichten zwischen einer oder mehreren Arzneimittelpolymerschichten umfassen, von denen eine oder mehrere auch ein zweites therapeutisches Mittel enthalten können.
Auf dem Stentgerüst 230 kann, obwohl es mit vier Arzneimittelpolymerschichten veranschaulicht ist, eine größere Anzahl von Arzneimittelpolymerschichten angebracht sein. Beispielsweise können auf dem Stentgerüst 230 zehn Schichten angebracht sein, wobei jede Schicht eine Dicke von der Größenordnung 0,1 Mikrometer hat, sodass eine ein Mikrometer dicke Beschichtung erzeugt wird. Bei einem weiteren Beispiel können auf dem Stentgerüst 230 zwanzig Schichten angebracht sein, wobei jede Schicht eine Dicke von der Größenordnung 0,5 Mikrometer hat, sodass eine zehn Mikrometer dicke Beschichtung erzeugt wird. Die Arzneimittelpolymerschichten und jegliche Sperrschichten müssen nicht die gleiche Dicke haben, und die Dicke jeder Einzelnen kann über die laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung 240 hinweg variiert werden. Ähnlich kann die Konzentration der pharmazeutischen Mittel zwischen benachbarten Schichten variiert werden. Obwohl es nicht gezeigt ist, kann die erste Beschichtungsschicht eine Grundierungsschicht sein, und die letzte Beschichtungsschicht kann beispielsweise eine dicke Deckschicht aufweisen.
Das Stentgerüst 230 umfasst eine metallische Basis oder eine polymere Basis, wie etwa rostfreien Stahl, Nitinol, Tantal, MP35N-Legierung, Platin, Titan, eine Legierung auf Chrombasis, eine geeignete biokompatible Legierung, ein geeignetes biokompatibles Material, ein biokompatibles Polymer oder eine Kombination hiervon. Das polymere Basismaterial kann irgendein geeignetes Polymer für biomedizinische Stent-Anwendungen umfassen, wie es auf dem Gebiet bekannt ist.
Bei einem Beispiel enthalten die Arzneimittelpolymerschichten 242a, 244a, 246a und 248a ein gehärtetes erstes Polymer, wie etwa ein Silikonpolymer, und ein erstes therapeutisches Mittel wie etwa Rapamycin, ein Rapamycin-Derivat, ein Rapamycin-Analogon, Camptothecin, Dexamethason oder 5-Fluorouracil. Das Maßschneidern der Polymeren, der Dicke der Arzneimittelpolymerschichten oder der Konzentration der therapeutischen Mittel steuert die Elutionsrate eines oder mehrerer therapeutischer Mittel, die in der laminierten Arzneimittelpolymerbeschichtung 240 dispergiert sind. Die Arzneimittel-Elution bezieht sich auf die Übertragung eines therapeutischen Mittels aus der laminierten Arzneimittelpolymerbeschichtung 240 in den umgebenden Bereich in einem Körper. Die Menge des eluierten Arzneimittels ist als die Gesamtmenge an therapeutischem Mittel bestimmt, die aus der laminierten Arzneimittelpolymerbeschichtung 240 ausgeschieden wird, und wird üblicherweise in Gewichtseinheiten wie etwa Mikrogramm oder in Gewicht pro Umfangsfläche des Stents gemessen.
Bei einem weiteren Beispiel enthalten die Arzneimittelpolymerschichten 242a, 244a, 246a und 248a ein amphiphiles Copolymer von Acrylsäure und Vinylpyrrolidon sowie ein erstes therapeutisches Mittel wie etwa Rapamycin, ein Rapamycin-Derivat, ein Rapamycin-Analogon, Camptothecin, Dexamethason oder 5-Fluorouracil.
2b zeigt eine vergrößerte Querschnittsansicht in Längsrichtung eines Abschnitts eines mit Arzneimittelpolymer beschichteten Stents. Ein mit Arzneimittelpolymer beschichteter Stent 220 umfasst ein Stentgerüst 230 und eine laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung 240, die auf dem Stentgerüst 230 angebracht ist. Mehrere Schichten dünner Arzneimittelpolymerschichten 242b, 244b, 246b und 248b enthalten ein gehärtetes erstes Polymer und wenigstens ein therapeutisches Mittel in jeder Schicht. Die Dicke, die Anzahl und die Zusammensetzung der einzelnen Arzneimittelpolymerschichten sowie die Konzentration der therapeutischen Mittel können innerhalb der Schichten variiert werden, um ein gewünschtes Arzneimittelfreisetzungsprofil zu schaffen.
2c zeigt eine vergrößerte Querschnittsansicht in Längsrichtung eines Abschnitts eines mit Arzneimittelpolymer beschichteten Stents. Ein mit Arzneimittelpolymer beschichteter Stent 220 umfasst ein Stentgerüst 230 und eine laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung 240, die auf dem Stentgerüst 230 angebracht ist. Mehrere Schichten dünner Arzneimittelpolymerschichten 242c und 246c enthalten ein gehärtetes erstes Polymer und wenigstens ein therapeutisches Mittel in jeder Schicht. Zwischen jeder Arzneimittelpolymerschicht sind dünne Sperrschichten 244c und 248c angebracht. Die Sperrschichten 244c und 248c enthalten ein gehärtetes zweites Polymer wie etwa ein Silikonpolymer oder ein amphiphiles Copolymer von Acrylsäure und Vinylpyrrolidon. Die Sperrschichten können auch ein zweites therapeutisches Mittel enthalten. Die Dicke der einzelnen Arzneimittelpolymerschichten und der Sperrschichten, die Anzahl von Sperrschichten und die Konzentration der therapeutischen Mittel in jeder Arzneimittelpolymerschicht und Sperrschicht können variiert werden, um ein gewünschtes Arzneimittelfreisetzungsprofil zu schaffen.
2d zeigt eine vergrößerte Querschnittsansicht in Längsrichtung eines Abschnitts eines mit Arzneimittelpolymer beschichteten Stents. Ein mit Arzneimittelpolymer beschichteter Stent 220 umfasst ein Stentgerüst 230 und eine laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung 240, die auf dem Stentgerüst 230 angebracht ist. Bei diesem Beispiel enthalten zwei oder mehrere Schichten dünner Arzneimittelpolymerschichten 242d, 244d und 248d ein gehärtetes erstes Polymer und wenigstens ein therapeutisches Mittel in jeder Schicht. Zwischen den Sätzen von Arzneimittelpolymerschichten ist eine dünne Sperrschicht 246d angeordnet. Die Dicke der benachbarten Arzneimittelpolymerschichten und Sperrschichten, die Anzahl von Arzneimittelpolymerschichten und Sperrschichten sowie die Konzentration der therapeutischen Mittel in jeder Arzneimittelpolymerschicht und Sperrschicht können variiert werden, um ein gewünschtes Arzneimittelfreisetzungsprofil zu schaffen.
2e zeigt eine vergrößerte Querschnittsansicht in Längsrichtung eines Abschnitts eines mit Arzneimittelpolymer beschichteten Stents. Ein mit Arzneimittelpolymer beschichteter Stent 220 umfasst ein Stentgerüst 230 und eine laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung 240, die auf dem Stentgerüst 230 angebracht ist. Bei diesem Beispiel enthalten zwei oder mehrere Schichten dünner Arzneimittelpolymerschichten 242e und 244e ein gehärtetes erstes Polymer und wenigstens ein therapeutisches Mittel in jeder Schicht. Zwischen den Sätzen von Arzneimittelpolymerschichten sind zwei oder mehrere dünne Sperrschichten 246e und 248c angeordnet. Die Dicke und die Anzahl von Arzneimittelpolymerschichten und Sperrschichten, die Anzahl von Schichten und die Konzentration der therapeutischen Mittel in jeder Arzneimittelpolymerschicht und Sperrschicht können variiert werden, um ein gewünschtes Arzneimittelfreisetzungsprofil zu schaffen.
3 zeigt bei 300 eine Veranschaulichung eines Systems zum Aufbringen einer Arzneimittelpolymerbeschichtung auf einen Stent. Das Arzneimittelpolymerbeschichtungs-System 300 umfasst eine erste Polymerlösung 350 in einem ersten Tank 352, eine zweite Polymerlösung 360 in einem zweiten Tank 362 und einen Mechanismus 322 wie etwa eine Drehspindel, eine Klammer oder ein Halteseil zum Halten und manuellen oder automatischen Transportieren von Stents in einen und aus einem Tank. Es sind mehrere Stentgerüste 330 leicht unterzubringen, damit sie in einem Chargenverfahren oder einem kontinuierlichen Chargenverfahren eingetaucht und getrocknet werden.
Die erste Polymerlösung 350 enthält ein erstes Polymer 354, ein erstes therapeutisches Mittel 356 und ein erstes Lösungsmittel 358. Das Stentgerüst 330 kann in die erste Polymerlösung 350 eingetaucht und beispielsweise dadurch getrocknet werden, dass das eingetauchte Stentgerüst 330 in umgewälzte Heißluft aus einer Heißluftpistole 372 gebracht und das erste Lösungsmittel 358 verdampft wird, um eine dünne Arzneimittelpolymerschicht zu bilden, indem überschüssige Flüssigkeit durch Luftschauer oder durch Anlegen eines Vakuums weggeschleudert wird. Die Arzneimittelpolymerschicht wird dann gehärtet, bevor das Stentgerüst 330 erneut in die erste Polymerlösung 350 oder in die zweite Polymerlösung 360 eingebracht wird. Das Härten der Arzneimittelpolymerschichten kann beispielsweise unter Verwendung einer Ultraviolett-(UV-)Lichtquelle 374 aus einem UV-Kolben oder eines Lichtstrahls aus einem UV-Laser, der in oder über den Bädern platziert wird, oder mittels anderer Verfahren, wie etwa thermischer Aktivierung, elektrischer Aktivierung mit induktiv eingekoppelter HF-Energie oder Ionisierungsstrahlung aus einer Elektronenstrahl- oder einer Gammaquelle, durchgeführt werden. Die Konzentration des ersten Polymers 354 in der ersten Polymerlösung 350 wird so eingestellt, dass die effektive Viskosität der Lösung niedrig gehalten wird, damit auf das Stentgerüst 330 gleichförmige Polymerbeschichtungen aufgebracht werden können und somit eine minimale oder gar keine Brückenbildung über den Öffnungen des Stentgerüsts 330 erfolgt. Die Arzneimittelpolymerschichten können in situ gehärtet werden. Die Arzneimittelpolymerschichten können am Inneren oder am Äußeren des Stentgerüsts 330 durch selektive Ultraviolettlicht- oder Laserlichtbestrahlung effizient strukturiert werden.
Die zweite Polymerlösung 360 enthält ein zweites Polymer 364 und ein zweites Lösungsmittel 368. Das Stentgerüst 330 mit einer oder mehreren laminierten Arzneimittelpolymerschichten kann in eine zweite Polymerlösung 360 eingetaucht und beispielsweise dadurch getrocknet werden, dass das eingetauchte Stentgerüst 330 für hohen Durchsatz in erhitzte Luft gebracht und das zweite Lösungsmittel 368 verdampft wird, um eine dünne Sperrschicht zu bilden. Dann wird die Sperrschicht gehärtet, beispielsweise unter Verwendung von Ultraviolettlicht, thermischer Aktivierung, elektrischer Aktivierung oder Ionisierungsstrahlung. Die zweite Polymerlösung 360 kann ein zweites therapeutisches Mittel 366 enthalten, das im zweiten Lösungsmittel 368 gelöst ist. Eine geringe Viskosität zum Minimieren der Brückenbildung und der Verwebung über den Öffnungen des Stentgerüsts 330 kann durch Minimieren des Festkörpergehalts in der zweiten Polymerlösung 360 erzielt werden. Nach dem Eintauchen des Stentgerüsts 330 in die zweite Polymerlösung 360 und dem Härten der Sperrschicht kann das Stentgerüst 330 für eine zusätzliche Sperrschicht erneut in die zweite Polymerlösung 360 eingebracht werden oder für eine zusätzliche Arzneimittelpolymerschicht erneut in die erste Polymerlösung 350 eingebracht werden.
Die Konzentrationen an Polymeren und therapeutischen Mitteln in der erste Polymerlösung 350 und in der zweiten Polymerlösung 360 können moduliert werden, um ein vorgegebenes Arzneimittelfreisetzungsprofil zu schaffen.
Beispielsweise wird die Konzentration des ersten Polymers 354 in der ersten Polymerlösung 350 oder die Konzentration des zweiten Polymers 364 in der zweiten Polymerlösung 360 gemäß dem gewünschten Dickenprofil höher oder niedriger eingestellt als bei den vorher eingetauchten, getrockneten und gehärteten Schichten. Ähnlich kann die Konzentration des ersten therapeutischen Mittels 356 in der ersten Polymerlösung 350 oder die Konzentration des zweiten therapeutischen Mittels 366 in der zweiten Polymerlösung 360 gemäß dem gewünschten Arzneimittelkonzentrationsprofil höher oder niedriger eingestellt werden als bei den vorher eingetauchten, getrockneten und gehärteten Schichten. Alternativ kann das therapeutische Mittel mit nachfolgenden Eintauch- und Härtungsschritten verändert werden, damit in den Arzneimittelpolymerschichten oder den Sperrschichten ein oder mehrere therapeutische Mittel bereitgestellt werden können.
4a zeigt bei 400 ein Diagramm der Arzneimittelkonzentration bei einem mit laminiertem Arzneimittelpolymer beschichteten Stent. Ein beispielhafter beschichteter Stent hat eine laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung mit mehreren dünnen Arzneimittelpolymerschichten 482a, 484a, 486a und 488a. Die Arzneimittelpolymerschichten enthalten ein therapeutisches Mittel und ein gehärtetes erstes Polymer. Das erste Polymer wird zwischen aufeinanderfolgendem Eintauch- und Trocknungszyklen gehärtet. Bei diesem Beispiel ist die Konzentration des therapeutischen Mittels für jede Arzneimittelpolymerschicht konstant. In diesem beispielhaften Diagramm beträgt die Menge an therapeutischem Mittel in jeder Arzneimittelpolymerschicht etwa 12 Mikrogramm an Arzneimittel. Obwohl vier Schichten und die äußerste Schicht veranschaulicht sind, können auf dem Stentgerüst mehr Schichten angebracht sein, die mehr als zehn Schichten, zwanzig Schichten, fünfzig Schichten oder noch mehr Schichten ausmachen.
4b zeigt ein Diagramm der Arzneimittelkonzentration bei einem mit laminiertem Arzneimittelpolymer beschichteten Stent. Der beschichtete Stent hat eine laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung mit mehreren dünnen Arzneimittelpolymerschichten 482b, 484b, 486b und 488b, wobei jede Arzneimittelpolymerschicht ein therapeutisches Mittel und ein gehärtetes erstes Polymer enthält. Bei diesem Beispiel ist die Konzentration des therapeutischen Mittels zwischen jeder Arzneimittelpolymerschicht moduliert. In diesem beispielhaften Diagramm variiert die Menge des therapeutischen Mittels in jeder Arzneimittelpolymerschicht von etwa 2 Mikrogramm an Arzneimittel in den innersten Arzneimittelpolymerschichten bis nahezu 20 Mikrogramm an Arzneimittel in den äußersten Arzneimittelpolymerschichten.
4c zeigt ein Diagramm der Arzneimittelkonzentration bei einem mit laminiertem Arzneimittelpolymer beschichteten Stent. Der beschichtete Stent hat eine laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung mit mehreren dünnen Arzneimittelpolymerschichten 482c und 486c, wobei jede zwischen dünnen Sperrschichten 484c und 488c angebracht ist. Die Arzneimittelpolymerschichten enthalten ein therapeutisches Mittel und ein gehärtetes erstes Polymer, und die Sperrschichten enthalten ein gehärtetes zweites Polymer. Die Sperrschichten können ein zweites therapeutisches Mittel enthalten. Bei diesem Beispiel beträgt die Konzentration an therapeutischem Mittel in den Arzneimittelpolymerschichten etwa 12 Mikrogramm, mit etwa 2 Mikrogramm des gleichen therapeutischen Mittels oder eines unterschiedlichen therapeutischen Mittels in den Sperrschichten.
4d zeigt ein Diagramm der Arzneimittelkonzentration bei einem mit laminiertem Arzneimittelpolymer beschichte ten Stent. Der beschichtete Stent hat eine laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung mit mehreren dünnen Arzneimittelpolymerschichten 482d und 484d, die benachbart zu einer dünnen Sperrschicht 486d angebracht sind, gefolgt von zusätzlichen Sätzen dünner Arzneimittelpolymerschichten 488d. Die Arzneimittelpolymerschichten enthalten ein therapeutisches Mittel und ein gehärtetes erstes Polymer, und die Sperrschichten enthalten ein gehärtetes zweites Polymer. Die Sperrschichten können ein zweites therapeutisches Mittel enthalten. Bei diesem Beispiel beträgt die Konzentration an therapeutischem Mittel in den Arzneimittelpolymerschichten etwa 12 Mikrogramm, mit etwa 2 Mikrogramm des gleichen therapeutischen Mittels oder eines unterschiedlichen therapeutischen Mittels in den Sperrschichten.
4e zeigt ein Diagramm der Arzneimittelkonzentration bei einem mit laminiertem Arzneimittelpolymer beschichteten Stent. Der beschichtete Stent hat eine laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung mit mehreren dünnen Arzneimittelpolymerschichten 482e und 484e, wobei jeder Satz zwischen mehreren dünnen Sperrschichten 486e und 488e angebracht ist. Die Arzneimittelpolymerschichten enthalten ein therapeutisches Mittel und ein gehärtetes erstes Polymer, und die Sperrschichten enthalten ein gehärtetes zweites Polymer. Die Sperrschichten können ein zweites therapeutisches Mittel enthalten. Bei diesem Beispiel beträgt die Konzentration an therapeutischem Mittel in den Arzneimittelpolymerschichten etwa 12 Mikrogramm, mit etwa 2 Mikrogramm des gleichen therapeutischen Mittels oder eines unterschiedlichen therapeutischen Mittels in den Sperrschichten.
Bei einem Beispiel eluieren die laminierten Arzneimittelpolymerbeschichtungen mit den gehärteten Arzneimittelpolymerschichten und den gehärteten Sperrschichten auf dem beschichteten Stent wenigstens ein therapeutisches Mittel. Alternativ kann die laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung mehrere therapeutische Mittel enthalten und eluieren. Die Dicke der einzelnen Schichten, die Typen der auswählten Polymere und die Konzentration der therapeutischen Mittel können, neben anderen Faktoren, maßgeschneidert werden, um die Elution eines oder mehrerer therapeutischer Mittel vom beschichteten Stent zu steuern. Die Elution von therapeutischen Mitteln erfolgt hauptsächlich durch Diffusionsprozesse. In einigen Fällen wird ein Teil der laminierten Arzneimittelpolymerbeschichtung in den Körper absorbiert, um die therapeutischen Mittel freizusetzen. In anderen Fällen wird ein Teil der polymeren Beschichtung ausgewaschen, um die therapeutischen Mittel freizusetzen.
5 zeigt bei 500 ein Diagramm der Rate der Arzneimittel-Elution von einem mit Arzneimittelpolymer beschichteten Stent. Das Diagramm 500 der Arzneimittel-Elutionsrate zeigt eine charakteristische Kurve 590, die die Elution eines beispielhaften ersten therapeutischen Mittels in den Körper darstellt. Nach dem Einsetzen in den Körper wird das erste therapeutische Mittel aus der laminierten Arzneimittelpolymerbeschichtung mit einem vorgegebenen Profil eluiert, wobei eine große Menge des ersten therapeutischen Mittels innerhalb der ersten mehreren Wochen freigesetzt wird und die Freisetzungsrate danach schnell abfällt.
Das Diagramm 500 der Arzneimittel-Elutionsrate zeigt außerdem eine charakteristische Kurve 592, die die Elution eines beispielhaften zweiten therapeutischen Mittels in den Körper nach dem Entfalten des beschichteten Stents darstellt. Nach dem Einsetzen in den Körper wird das zweite therapeutische Mittel aus der laminierten Arzneimittelpolymerbeschichtung mit einem vorgegebenen Profil eluiert, wobei eine geringe Menge des ersten therapeutischen Mittels etwa innerhalb des ersten Monats freigesetzt wird und die Zufuhrrate innerhalb einer nachfolgenden Zeitperiode von mehreren Monaten auf eine höhere Rate ansteigt, bis das therapeutische Mittel vollständig eluiert ist.
Für jedes therapeutische Mittel kann eine Elutionsrate vorgegeben werden, und zwar durch sorgfältige Auswahl der Konzentration jedes therapeutischen Mittels in den dünnen Arzneimittelpolymerschichten und in den dünnen Sperrschichten, der Dicke der einzelnen Arzneimittelpolymerschichten und der Sperrschichten, der Polymeren und der Polymermischung in den Arzneimittelpolymerschichten und in den Sperrschichten sowie der gesamten Anzahl von Schichten.
6 zeigt bei 600 einen Ablaufplan eines Verfahrens zum Aufbringen einer Arzneimittelpolymerbeschichtung auf einen Stent. Das Verfahren 600 zum Aufbringen eines Arzneimittelpolymers umfasst verschiedene Schritte, um auf einem Stentgerüst eine laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung zu bilden und ein vorgegebenes Arzneimittelfreisetzungsprofil zu schaffen, wenn der beschichtete Stent im Körper entfaltet ist.
Ein Stentgerüst wird gereinigt, wie im Block 605 ersichtlich. Das Stentgerüst kann beispielsweise gereinigt werden, indem das Stentgerüst in verschiedene Lösungsmittel, Entfettungsmittel und Reinigungsmittel eingebracht wird, um jegliche Fremdkörper, Rückstände oder unerwünschten Materialien von der Oberfläche des Stentgerüsts zu entfernen. Das Stentgerüst wird getrocknet und an diesem Punkt des Verfahrens im Allgemeinen überprüft.
Nach dem Reinigen kann auf das Stentgerüst, insbesondere auf Gerüste, die aus Metall wie rostfreiem Stahl gefertigt sind, eine Grundierungsbeschichtung aufgebracht werden, um die Anhaftung der laminierten Arzneimittelpolymerbeschichtung am Stentgerüst zu unterstützen. Das Grundierungsbeschichten kann beispielsweise die Aufbringung einer geeigneten Grundierungsschicht umfassen, etwa aus Parylen, Polyurethan, Phenoxyl, Epoxid, Polyimid, Polysulfon, Pellathan oder Silikon. Die Grundierungsbeschichtung kann auf das Stentgerüst durch Eintauchen, Aufsprühen, Aufpinseln, Aufstreichen oder andere geeignete Verfahren aufgebracht werden. Die Grundierungsbeschichtung wird getrocknet und gehärtet oder vernetzt, wie es zum Ausschließen oder Entfernen jeglicher flüchtiger Komponenten erforderlich ist. Überschüssige Flüssigkeit kann vor dem Trocknen der Grundierungsbeschichtung weggeblasen werden, was bei Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen in trockenem Stickstoff oder in einer anderen geeigneten Umgebung wie etwa unter Vakuum erfolgen kann.
Das Stentgerüst wird in eine erste Polymerlösung eingetaucht, wie im Block 610 ersichtlich. Die erste Polymerlösung enthält ein erstes Polymer, ein erstes therapeutisches Mittel und ein erstes Lösungsmittel. Mit der ersten Polymerlösung können vor deren Aufbringen auf das Stentgerüst ein oder mehrere therapeutische Mittel vermischt werden. Die Mischung kann erzeugt werden, indem die therapeutischen Mittel der ersten Polymerlösung direkt hinzugefügt werden. Alternativ können die Mischungen erzeugt werden, indem die therapeutischen Mittel in einer Lösung eines therapeutischen Mittels, die ein geeignetes Lösungsmittel enthält, gelöst und dann der Polymerlösung hinzugefügt sowie mit ihr vermischt werden. In die erste Polymerlösung wird ein erstes therapeutisches Mittel gemischt, wie etwa Rapamycin, ein Rapamycin-Derivat, ein Rapamycin-Analogon, Camptothecin, Dexamethason, 5-Fluorouracil, ein bioaktives Mittel, ein pharmazeutisches Mittel, eine therapeutische Substanz oder eine Kombination hiervon. Die Konzentration des therapeutischen Mittels in der getrockneten Schicht liegt beispielsweise im Bereich von 0,1 Gewichtsprozent bis 50 Gewichtsprozent.
Die erste Polymerlösung kann beispielsweise zwischen 0,05 Gewichtsprozent und 3,0 oder mehr Gewichtsprozent des ersten Polymers an gesamten Festkörpern enthalten, wobei die Auswahl so erfolgt, dass eine Lösung mit geringer Viskosität erzeugt wird, damit auf das Stentgerüst sehr dünne Schichten des Polymers und des therapeutischen Mittels aufgebracht werden können, die eine Verwebung und Brückenbildung zwischen den Öffnungen im Stentgerüst vermeiden können. Der ersten Polymerlösung kann vor dem Eintauchen des Stentgerüsts in die erste Polymerlösung ein für Ultraviolettlicht empfindlicher Katalysator hinzugefügt werden, um die Polymerisation und die Vernetzung unter nachfolgender Einwirkung von Ultraviolettlicht zu unterstützen. Der ersten Polymerlösung kann ein Initiator oder ein Vernetzungsmittel hinzugefügt werden.
Bei einem Beispiel wird auf dem Stentgerüst eine hydrophobe Silikonbeschichtung aufgebaut. Ein erstes Polymer aus Silikonöl mit niedrigem Molekulargewicht wird mit einem Vernetzungsmittel wie etwa Tetrapropylorthosilikat (TPOS) und einem Katalysator wie etwa Zinn(II)-Ethylhexoat kombiniert. Das erste Lösungsmittel bei diesem Beispiel ist das Silikonöl, wobei die Monomer- und die Polymerkonzentration bis zu 100 Volumenprozent der ersten Polymerlösung ausmachen. Alternativ kann das Silikonöl mit Isopropylalkohol oder mit einer verdünnten Mischung aus Isopropylalkohol und Wasser gemischt werden. Ein erstes therapeutisches Mittel, wie etwa Rapamycin, ein Rapamycin-Derivat, ein Rapamycin-Analogon, Camptothecin, Dexamethason oder 5-Fluorouracil, wird in die erste Polymerlösung hinein gemischt. Das Rapamycin und zugehörige Verbindungen können in anderen Lösungsmitteln, wie etwa Aceton, Heptan, Methyl-tertiär-Butylether (MTBE), Dichlormethan (MEC), Tetrahydrofuran (THF) und Isopropylalkohol, vorgemischt werden. Das Camptothecin ist löslich und kann in anderen Lösungsmitteln, wie etwa einer Mischung aus Ethanol, Chloroform und Methanol, vorgemischt werden. Das Dexamethason kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran vorgemischt werden. Die Silikonbeschichtung mit niedrigem Molekulargewicht erzielt eine gleichmäßige Benetzung des Stentsubstrats und kann als eine Grundierungsbeschichtung verwendet werden, die direkt auf ein metallisches Stentgerüst aufgebracht wird.
Bei einem weiteren Beispiel enthält die erste Polymerlösung ein erstes Monomer und Polymere der Acrylsäure, ein zweites Monomer und Polymere des Vinylpyrrolidons sowie einen Initiator wie etwa Benzophenon. Die Acrylsäure und das Vinylpyrrolidon können mit einem zusätzlichen Lösungsmittel wie etwa Methanol oder einer Mischung aus Methanol und Wasser verdünnt werden. Ein erstes therapeutisches Mittel, wie etwa Rapamycin, ein Rapamycin-Derivat, ein Rapamycin-Analogon, Camptothecin, Dexamethason oder 5-Fluorouracil, wird in die erste Polymerlösung hinein gemischt. Die therapeutischen Mittel können vor dem Hineinmischen in die erste Polymerlösung in einem geeigneten Lösungsmittel vorgemischt werden.
Die erste Polymerlösung wird getrocknet und gehärtet, um auf dem Stentgerüst eine dünne Arzneimittelpolymerschicht zu bilden, wie im Block 615 ersichtlich. Das eingetauchte Stentgerüst kann beispielsweise dadurch getrocknet werden, dass das eingetauchte Stentgerüst, nachdem das Stentgerüst in die erste Polymerlösung eingetaucht wurde, in Luft oder unter umgewälzte Heißluft gebracht wird und das erste Lösungsmittel vor dem Härten der Arzneimittelpolymerschicht und dem Einbringen des Stentgerüst in die nächste Polymerlösung verdampft wird. Das erste Polymer wird beispielsweise unter Einwirkung von Ultraviolettlicht gehärtet, um die Monomeren oder die Polymeren in der Lösung zu polymerisieren oder zu vernetzen. Das Härten der Arzneimittelpolymerschichten kann durch Verwendung einer Ultraviolettlichtquelle oder mittels anderer Verfahren durchgeführt werden, wie etwa thermischer Aktivierung, elektrischer Aktivierung oder Ionisierungsstrahlung. Das Trocknen bezieht sich auf die vollständige oder partielle Entfernung von Lösungsmittel aus der Schicht, wodurch sich eine trockene oder leicht feuchte Schicht ergibt. Das Härten zum Verstärken der Vernetzung, der Polymerisation oder von Beidem erfolgt, während die Schicht getrocknet wird.
Es können zusätzliche Arzneimittelpolymerschichten aufgebracht werden, indem, wie in den Blöcken 610 und 615 ersichtlich, das Stentgerüst erneut in die erste Polymerlösung eingebracht, die Polymerlösung getrocknet und das erste Polymer gehärtet wird, bis eine mit den dünnen Arzneimittelpolymerschichten versehene Arzneimittelpolymerbeschichtung mit einer Solldicke auf dem Stentgerüst vorhanden ist. Die Konzentration des ersten therapeutischen Mittels in der ersten Polymerlösung kann zwischen den Schritten des Eintauchens, des Trocknens und des Härtens verändert werden, um die Konzentration des ersten therapeutischen Mittels in den Arzneimittelpolymerschichten zu modulieren und ein vorgegebenes Arzneimittelfreisetzungsprofil zu schaffen.
Das Stentgerüst, das eine oder mehrere Arzneimittelpolymerschichten aufweist, kann in eine zweite Polymerlösung eingetaucht werden, wie im Block 620 ersichtlich. Die zweite Polymerlösung enthält ein zweites Polymer und ein zweites Lösungsmittel. Da die erste Arzneimittelpolymerschicht gehärtet wurde, ist eine größere Auswahl für das zweite Lösungsmittel verfügbar, ohne dass die darunter liegenden Schichten zu stark gelöst oder entfernt werden. Das Stentgerüst mit der ersten Arzneimittelpolymerschicht kann in die zweite Polymerlösung eingetaucht werden, ohne dass der Inhalt der anfänglichen Schicht beeinflusst wird. Die Konzentration des zweiten Polymers in der zweiten Polymerlösung kann beispielsweise zwischen 0,05 Gewichtsprozent und 3,0 oder mehr Gewichtsprozent an gesamten Festkörpern beinhalten, wobei die Auswahl so erfolgt, dass eine Lösung mit geringer Viskosität erzeugt wird, damit auf das Stentgerüst sehr dünne Schichten des Polymers aufgebracht werden können, die eine Verwebung und Brückenbildung zwischen den Öffnungen im Stentgerüst vermeiden können. Der zweiten Polymerlösung kann ein für Ultraviolettlicht empfindlicher Katalysator hinzugefügt werden, um die Polymerisation und die Vernetzung unter nachfolgender Einwirkung von Ultraviolettlicht zu unterstützen. Der zweiten Polymerlösung kann auch ein Initiator oder ein Vernetzungsmittel hinzugefügt werden.
Mit der zweiten Polymerlösung können vor deren Aufbringung auf das Stentgerüst ein oder mehrere therapeutische Mittel vermischt werden, wobei in die erste Polymerlösung etwa Rapamycin, ein Rapamycin-Derivat, ein Rapamycin-Analogon, Camptothecin, Dexamethason, 5-Fluorouracil, ein bioaktives Mittel, ein pharmazeutisches Mittel, eine therapeutische Substanz oder eine Kombination hiervon hinein gemischt wird. Die Konzentration des therapeutischen Mittels in der getrockneten Schicht liegt beispielsweise im Bereich von 0,1 Gewichtsprozent bis 50 Gewichtsprozent.
Bei einem Beispiel enthält die zweite Polymerlösung ein zweites Polymer aus Silikonöl mit niedrigem Molekulargewicht, das mit einem Vernetzungsmittel wie etwa Tetrapropylorthosilikat (TPOS) und einem Katalysator wie etwa Zinn(II)-Ethylhexoat kombiniert ist. Das Silikonöl kann mit Isopropylalkohol oder mit einer verdünnten Mischung aus Isopropylalkohol und Wasser gemischt werden oder kann ohne ein zusätzliches Lösungsmittel verwendet werden. Das Molekulargewicht des zweiten Polymers kann so angepasst werden, dass die gewünschten Arzneimittel-Elutionsraten des therapeutischen Mittels durch die dünnen Sperrbeschichtungen erzielt werden. Optional wird in die zweite Polymerlösung ein zweites therapeutisches Mittel, wie etwa Rapamycin, ein Rapamycin-Derivat, ein Rapamycin-Analogon, Camptothecin, Dexamethason oder 5-Fluorouracil, hinein gemischt.
Bei einem weiteren Beispiel enthält die zweite Polymerlösung Monomere und Polymere von Acrylsäure, ein zweites Monomer und Polymere von Vinylpyrrolidon sowie einen Initiator wie etwa Benzophenon. Die Acrylsäure und das Vinylpyrrolidon können zum Steuern der Viskosität mit einem zusätzlichen Lösungsmittel wie etwa Methanol oder mit einer Mischung aus Methanol und Wasser verdünnt werden. Die Länge des resultierenden Copolymers kann durch Steuerung der Menge des Initiators und der Konzentration der Monomeren und der Polymeren angepasst werden. In die zweite Polymerlösung kann ein zweites therapeutisches Mittel, wie etwa Rapamycin, ein Rapamycin-Derivat, ein Rapamycin-Analogon, Camptothecin, Dexamethason oder 5-Fluorouracil, hinein gemischt werden, um Sperrschichten mit therapeutischen Mitteln zu erzeugen.
Die zweite Polymerlösung wird getrocknet und gehärtet, um auf dem Stentgerüst eine dünne Sperrschicht zu bilden, wie im Block 625 ersichtlich. Die gehärtete Sperrschicht ist in der ersten Polymerlösung im Wesentlichen unlöslich, sodass, wenn auf dem Stentgerüst nachfolgende Schichten von Arzneimittelpolymerschichten oder Sperrschichten gebildet werden, darunter liegende Sperrschichten weder aufgelöst noch ausgewaschen werden. Die Sperrschicht kann so ausgewählt werden, dass in der Arzneimittelpolymerschicht eine Diffusionssperre für das Arzneimittel erzeugt und die Arzneimittel-Elution verlangsamt wird.
Nachdem das Stentgerüst in die zweite Polymerlösung eingetaucht wurde, kann die zweite Polymerlösung beispielsweise in Luft oder unter umgewälzter Heißluft getrocknet werden. Das zweite Lösungsmittel wird vor dem Härten der Sperrschicht und vor dem Einbringen des Stentgerüsts in die nächste Polymerlösung verdampft. Das zweite Polymer wird beispielsweise unter Einwirkung von Ultraviolettlicht aus einer Ultraviolettlichtquelle oder mittels anderer Verfahren, wie etwa thermischer Aktivierung, elektrischer Aktivierung oder Ionisierungsstrahlung, getrocknet, die die Monomeren oder die Polymeren in der Lösung polymerisieren oder vernetzen. Die Schicht wird vollständig oder teilweise getrocknet, um Lösungsmittel aus der Schicht zu entfernen, und gehärtet, um die Vernetzung, die Polymerisation oder Beides zu verstärken, während die Schicht getrocknet wird.
Es können zusätzliche Sperrschichten aufgebracht werden, indem das Stentgerüst erneut in die zweite Polymerlösung eingebracht, die Polymerlösung getrocknet und das zweite Polymer gehärtet wird, wie in den Blöcken 620 und 625 ersichtlich. Die Konzentration des zweiten therapeutischen Mittels in der zweiten Polymerlösung kann zwischen den Schritten des Eintauchens, des Trocknens und des Härtens verändert werden, um die Konzentration des zweiten therapeutischen Mittels in den Sperrschichten zu modulieren und ein vorgegebenes Arzneimittelfreisetzungsprofil zu schaffen.
Die Schritte des Eintauchens des Stentgerüsts in die erste Polymerlösung, des Trocknens der ersten Polymerlösung und des Härtens des erste Polymers sowie des Eintauchens des Stentgerüsts in die zweite Polymerlösung, des Trocknens der zweiten Polymerlösung und des Härtens des zweiten Polymers werden, wie im Block 630 ersichtlich, wiederholt, bis eine mit den dünnen Arzneimittelpolymerschichten und den dünnen Sperrschichten versehene Arzneimittelpolymerbeschichtung mit einer Solldicke auf dem Stentgerüst vorhanden ist. Mehrfache Eintauch- und Trocknungsschritte werden ausgeführt, um eine geeignete Beschichtungsdicke und eine geeignete Menge an therapeutischen Mitteln bereitzustellen, während eine Verwebung oder Brückenbildung an den Öffnungen zwischen den Streben im Stentgerüst vermieden wird. Eine wiederholte Aufbringung dünner Arzneimittelsperrschichten und dünner Sperrschichten ermöglicht gleichmäßige, fehlerfreie tauchbeschichtete Gegenstände. Die Konzentration der therapeutischen Mittel und die Polymerkonzentrationen können zwischen den Schritten des Eintauchens, des Trocknens und des Härtens verändert werden, um die Konzentration der therapeutischen Mittel in den dünnen Arzneimittelpolymerschichten und den dünnen Sperrschichten zu modulieren, woraus sich ein vorgegebenes Arzneimittelfreisetzungsprofil ergibt.
Es können unterschiedliche Arzneimittelkonzentrationen in den Arzneimittelpolymerschichten gewählt werden, um eine maßgeschneiderte Elutionskurve zu erzielen, und die Sperrschichten können dabei hilfreich sein, die Elution des Arzneimittels zu sichern und zu verlängern. Alternativ kann die Zusammensetzung der dünnen Sperrschichten so gewählt werden, dass sie für eines oder mehrere der therapeutischen Mittel sehr gut durchlässig sind, wodurch ermöglicht wird, dass eines oder mehrere der therapeutischen Mittel aus der Arzneimittelpolymerbeschichtung schnell eluieren, während andere therapeutische Mittel weniger schnell eluieren.
Der beschichtete Stent mit der laminierten Arzneimittelpolymerbeschichtung kann, soweit erforderlich, zusätzlich vernetzt und sterilisiert werden, wie im Block 635 ersichtlich. Die Vernetzung kann erreicht werden, indem zusätzliche Trocknungszyklen in Luft vorgesehen werden oder indem der beschichtete Stent in einem Ofen mit einer gesteuerten Umgebung wie etwa Vakuum, Stickstoff oder Luft über eine Härtungstemperatur hinaus erhitzt wird. Bei der Sterilisierung können beispielsweise Sterilisierungsverfahren mittels Bestrahlung mit Gamma- oder Elektronenstrahlen oder mittels Ethylenoxidgas oder Wasserstoffperoxid-Gasplasma genutzt werden. Der beschichtete Stent kann vor seiner klinischen Verwendung in einer geeigneten Verpackung verpackt, versendet und gelagert werden.
Mit dem beschichteten Stent kann ein Zuführkatheter gekoppelt werden, wie im Block 640 ersichtlich. Ein beispielhafter Zuführkatheter umfasst einen aufblasbaren Ballon, der zwischen dem beschichteten Stent und dem Katheter angeordnet ist und zum Entfalten des beschichteten Stents im Körper dient. Alternativ umfasst der Zuführkatheter eine Hülle, die einfährt, um eine selbstexpandierende Version des beschichteten Stents zu entfalten.
Bei einem beispielhaften Verfahren werden vollständig bearbeitete beschichtete Stents im Durchmesser reduziert und in das distale Ende des Katheters eingesetzt, um eine Presspassung zu bilden, die den Stent auf dem Katheter sichert. Der Katheter mit dem Stent kann vor dem Versenden und Lagern in eine Katheterverpackung gegeben und sterilisiert werden. Vor der klinischen Verwendung wird der Stent durch irgendein geeignetes oder medizinisch herkömmliches Mittel sterilisiert.
Es können eine alternative Reihenfolge von Verfahrensschritten oder Varianten des Verfahrens zum Aufbringen einer Arzneimittelpolymerbeschichtung auf einen Stent genutzt werden. Beispielsweise kann auf das Stentgerüst vor einer Arzneimittelpolymerschicht eine Sperrschicht aufgebracht werden, indem das Gerüst in die zweite Polymerlösung eingetaucht wird, bevor es in die erste Polymerlösung eingetaucht wird. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen das mehrmalige Eintauchen in das gleiche Bad und das Härten nach jedem Eintauchen, um eine Schicht dicker zu machen, das Eintauchen des beschichteten Stents in Bäder mit modifizierten Konzentrationen von Monomeren und Polymeren, um eine gewünschte Dicke der Arzneimittelpolymerschicht und der Sperrschicht zu erzielen, das Eintauchen des beschichteten Stents in zusätzliche Bäder mit angepassten Konzentrationen von therapeutischen Mitteln, um ein gewünschtes Elutionsprofil zu erzielen, oder das Anpassen der Temperatur jedes Bads.
7 zeigt einen Ablaufplan eines Verfahrens zum Behandeln eines Gefäßleidens. Das Verfahren 700 zum Behandeln eines Gefäßleidens umfasst Schritte, um einen mit Arzneimittelpolymer beschichteten Stent in ein Gefäß eines Körpers einzusetzen und wenigstens ein therapeutisches Mittel von dem mit Arzneimittelpolymer beschichteten Stent in den Körper zu eluieren. Ein oder mehrere therapeutische Mittel sind in den dünnen Arzneimittelpolymerschichten der laminierten Arzneimittelpolymer-Stentbeschichtung enthalten oder zwischen ihnen verteilt. Der mit Arzneimittelpolymer beschichtete Stent weist wenigstens eine dünne Sperrschicht auf, die zwischen einer oder mehreren dünnen Arzneimittelpolymerschichten angeordnet ist. Die dünnen Sperrschichten enthalten ein gehärtetes zweites Polymer.
Das erste und das zweite Polymer und ihre jeweiligen Konzentrationen werden auf der Grundlage einer vorgegebenen Elutionsrate jedes therapeutischen Mittels ausgewählt, wie im Block 705 ersichtlich. Die Polymere werden ebenfalls so ausgewählt, dass die Auflösung von getrockneten und gehärteten Polymeren zuvor aufgebrachter Schichten beim nachfolgenden Eintauchen in Polymerlösungen verhindert wird. Die anteiligen Zusammensetzungen der Polymeren und der therapeutischen Mittel werden so ausgewählt, dass ein beabsichtigter pharmazeutischer Zweck erreicht wird, wie etwa eine vorgegebene Elutionsrate für ein oder mehrere therapeutische Mittel in der laminierten Arzneimittelpolymerbeschichtung. In den Arzneimittelpolymerschichten sind ein oder mehrere therapeutische Mittel enthalten, und in den Sperrschichten können ein oder mehrere therapeutische Mittel enthalten sein. Die Polymere der laminierten Arzneimittelpolymerschichten und der Sperrschichten werden auf der Grundlage einer vorgegebenen Elutionsrate jedes therapeutischen Mittels und der gesamten Menge jedes zugeführten Arzneimittels ausgewählt. Die Lösungsmittel werden so ausgewählt, dass sie die Arzneimittelpolymerschichten und die Sperrschichten efiizient bilden, ohne dass eine übermäßige Auflösung von darunter liegenden gehärteten Polymeren und therapeutischen Mitteln erfolgt.
Ein beschichteter Stent mit einer laminierten Arzneimittelpolymerbeschichtung wird hergestellt, indem ausgewählte Polymere, therapeutische Mittel, Lösungsmittel und Konzentrationen hiervon verwendet werden, wie im Block 710 ersichtlich. Die laminierte Arzneimittelpolymerbeschichtung umfasst mehrere dünne Arzneimittelpolymerschichten. Die Arzneimittelpolymerschichten enthalten ein therapeutisches Mittel und ein gehärtetes erstes Polymer. Eine oder mehrere dünne Sperrschichten, die ein zweites Polymer enthalten, kann bzw. können über oder zwischen einer oder mehreren Arzneimittelpolymerschichten angebracht werden. Es kann eine Grundierungsbeschichtung enthalten sein, um die Haftfähigkeit zwischen dem Stentgerüst und den Beschichtungsschichten zu verbessern. Auf der laminierten Arzneimittelpolymerbeschichtung kann eine Deckschicht angebracht sein, um die darunter liegenden Schichten zu schützen.
Wenn er für die Entfaltung bereit ist, wird der mit Arzneimittelpolymer beschichtete Stent, der die ausgewählten Polymere, therapeutischen Mittel, Lösungsmittel und Konzentrationen aufweist, in ein Gefäß des Körpers eingesetzt, wie im Block 715 ersichtlich. Der mit Arzneimittelpolymer beschichtete Stent wird üblicherweise in einer kontrollierten Umgebung, wie etwa einem Katheterlabor oder einem Krankenhaus, eingesetzt. Ein Zuführkatheter, der das Positionieren des mit Arzneimittelpolymer beschichteten Stents in einem Gefäß des Körpers unterstützt, wird üblicherweise durch einen kleinen Einschnitt im Bein in die Oberschenkelarterie eingebracht und durch das Gefäßsystem an eine gewünschten Stelle im Gefäß geführt. Führungsdrähte, die durch ein inneres Lumen des Zuführkatheters gezogen werden, unterstützen das Positionieren und Orientieren des mit Arzneimittelpolymer beschichteten Stents. Die Position des mit Arzneimittelpolymer beschichteten Stents kann beispielsweise mit einem fluoroskopischen Bilderzeugungssystem oder einem Röntgenbetrachtungssystem in Verbindung mit strahlenundurchlässigen Markern auf dem beschichteten Stent, strahlenundurchlässigen Markern auf dem Zuführkatheter oder mit einer Kontrastflüssigkeit, die in ein inneres Lumen des Zuführkatheters und in einen aufblasbaren Katheterballon injiziert wird, der mit dem mit Arzneimittelpolymer beschichteten Stent gekoppelt ist, überwacht werden. Der Stent wird beispielsweise durch Expandieren des Stents mit einem Ballon oder durch das Herausziehen einer Hülle entfaltet, was es einem selbstexpandierbaren Stent ermöglicht, sich nach dem Positionieren des Stents an einer gewünschten Stelle innerhalb des Körpers zu expandieren. Vor der klinischen Verwendung wird der Stent unter Verwendung herkömmlicher medizinischer Mittel sterilisiert.
Nach dem Entfalten werden die therapeutischen Mittel in der laminierten Arzneimittelpolymerbeschichtung eluiert, wie im Block 720 ersichtlich. Die Raten der Elution der ausgewählten therapeutischen Mittel in den Körper und in das das Stentgerüst umgebende Gewebebett hängen, neben anderen Faktoren, von den Polymeren, der Dicke der Arzneimittelpolymerschichten und der Sperrschichten sowie den Konzentrationen der darin enthaltenen therapeutischen Mittel ab.
Obwohl die vorliegende Erfindung auf kardiovaskuläre und auf endovaskuläre Stents mit zeitlich gesteuerter Freisetzung therapeutischer Mittel anwendbar ist, kann die Verwendung laminierter Arzneimittelpolymerbeschichtungen auf andere implantierbare und mit Blut in Kontakt kommende biomedizinische Vorrichtungen angewendet werden, wie etwa auf beschichtete Schrittmacherleitungen, Mikrozuführungspumpen, Versorgungs- und Zuführkatheter, Herzklappen, künstliche Lebern und andere künstliche Organe.

Claims

Verfahren zum Aufbringen einer Arzneimittelpolymerbeschichtung auf einen Stent, das umfasst: Eintauchen eines Stentgerüsts (130) in eine erste Polymerlösung, wobei die erste Polymerlösung ein erstes Polymer, ein erstes therapeutisches Mittel und ein erstes Lösungsmittel enthält; Trocknen der ersten Polymerlösung und Härten des ersten Polymers; Bilden einer dünnen Arzneimittelpolymerschicht (140) auf dem Stentgerüst, Wiederholen der Schritte des Eintauchens des Stentgerüsts in die erste Polymerlösung und des Trocknens und Härtens, um die dünne Arzneimittelpolymerschicht zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die erste Polymerlösung ein erstes Polymer, das ein Silikonöl mit niedrigem Molekulargewicht enthält, ein Vernetzungsmittel und einen Katalysator aufweist.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem das Vernetzungsmittel Tetrapropylorthosilicat enthält.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem der Katalysator Zinn(II)-Ethylhexoat enthält.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die erste Polymerlösung ein erstes Monomer mit einer Polyacrylsäure, ein zweites Monomer mit Vinylpyrollydon und einen Initiator enthält.
Verfahren nach Anspruch 5, bei dem der Initiator Benzophenon enthält.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, bei dem die erste Polymerlösung insgesamt Festkörper im Bereich von 0,05 bis 3,0 Gew.-% des ersten Polymers enthält.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, bei dem das erste therapeutische Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Rapamycin, einem Rapamycin-Derivat, einem Rapamycin-Analogon, Camptothecin, Dexamethason, 5-Fluoruracil, einem bioaktiven Mittel, einem pharmazeutischen Arzneimittel, einer therapeutischen Substanz und einer Kombination hiervon.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, bei dem das Bilden der dünnen Arzneimittelpolymerschicht das Trocknen der ersten Polymerlösung und das Härten des ersten Polymers durch Ultraviolettlicht umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem das Bilden der dünnen Arzneimittelpolymerschicht das Trocknen der ersten Polymerlösung und das Härten des ersten Polymers durch thermische Aktivierung oder elektrische Aktivierung oder Ionisierungsbestrahlung umfasst.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, das ferner umfasst: Hinzufügen eines für Ultraviolettlicht empfindlichen Katalysators zu der ersten Polymerlösung vor dem Eintauchen des Stentgerüsts in die erste Polymerlösung.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, das ferner umfasst: Hinzufügen eines Initiators oder eines Vernetzungsmittels zu der ersten Polymerlösung vor dem Eintauchen des Stentgerüsts in die erste Polymerlösung.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, das ferner umfasst: Eintauchen des Stentgerüsts einschließlich der gebildeten dünnen Arzneimittelpolymerschicht in eine zweite Polymerlösung, wobei die zweite Polymerlösung ein zweites Polymer und ein zweites Lösungsmittel enthält; Bilden einer dünnen Sperrschicht auf der gebildeten dünnen Arzneimittelpolymerschicht, wobei die zweite Polymerlösung getrocknet wird und wobei das zweite Polymer gehärtet wird; und Wiederholen der Schritte des Eintauchens des Stentgerüsts in die erste Polymerlösung und des Bildens einer zusätzlichen dünnen Arzneimittelpolymerschicht und des Eintauchens des Stentgerüsts einschließlich der zusätzlichen dünnen Arzneimittelpolymerschicht und des Bildens der dünnen Sperre auf der dünnen Arzneimittelpolymerschicht, bis eine mit den dünnen Arzneimittelpolymerschichten und den dünnen Sperrschichten versehene Arzneimittelpolymerbeschichtung mit einer Solldicke auf dem Stentgerüst vorhanden ist.
Verfahren nach Anspruch 13, bei dem die zweite Polymerlösung ein zweites therapeutisches Mittel enthält.
Verfahren nach Anspruch 14, bei dem das zweite therapeutische Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Rapamycin, einem Rapamycin-Derivat, einem Rapamycin-Analogon, Camptothecin, Dexamethason, 5-Fluoruracil, einem bioaktiven Mittel, einem pharmazeutischen Arzneimittel, einer therapeutischen Substanz und einer Kombination hiervon.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, das ferner umfasst: Modulieren einer Konzentration des ersten therapeutischen Mittels in den dünnen Arzneimittelpolymerschichten, um ein vorgegebenes Arzneimittelfreisetzungsprofil bereitzustellen.