JP2003520800A - αvインテグリン受容体拮抗薬 - Google Patents
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Abstract
Description
リン受容体拮抗薬としての使用に関するものである。詳細には本発明の化合物は
、インテグリン受容体αvβ3、αvβ5および他のβ−サブユニットに関連す
るαvインテグリン受容体の拮抗薬であり、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療およ
び/または予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管新生、
アテローム性動脈硬化、炎症性関節炎、癌および転移性腫瘍成長の阻害に有用で
ある。
り、インテグリン受容体拮抗薬が有用な種類の医薬品を代表するものであると考
えられている。インテグリン受容体は、それを介して細胞が細胞外の基質および
他の細胞に付着し、伝達を行うヘテロダイマー膜横断蛋白である(S.B.Rodan an
d G.A.Rodan, ″Ingegrin Function In Osteoclasts″, Journal of Endocrinol
ogy, 154, S47-S56 (1997)(引用によって全体が本明細書に含まれるものとする
)。
収には、破骨細胞として知られる細胞の作用が介在する。破骨細胞は、脊椎動物
における石化組織、主として炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを吸収する
、直径約400mm以下の大型多核細胞である。破骨細胞は骨の表面を移動する
活発な運動性細胞であり、骨に結合し、必要な酸類およびプロテアーゼ類を分泌
し、それによって骨からの石化組織の実際の吸収を起こすことができる。より具
体的には、破骨細胞は、少なくとも2つの生理的状態、すなわち分泌状態と移動
状態すなわち運動状態とで存在していると考えられる。分泌状態では、破骨細胞
は平坦であり、密着領域(密封領域)を介して骨基質に付着し、非常に極性とな
り、境界を波打たせ、リソソーム酵素類およびプロトン類を分泌して、骨を吸収
する。骨の表面への破骨細胞の付着は、骨吸収における重要な初期段階である。
移動状態すなわち運動状態では、破骨細胞は骨基質を横切って移動し、再度骨に
付着するまで吸収には関与しない。
(例えば、ラット、ニワトリ、マウスおよびヒトの破骨細胞)で最も豊富なイン
テグリンは、αvβ3と称されるインテグリン受容体であり、RGD配列を有す
る基質蛋白と骨の中で相互作用すると考えられる。αvβ3に対する抗体は、in vitroで骨吸収を遮断し、このインテグリンが吸収プロセスにおいて重要な役割
を果たしていることを示している。αvβ3リガンドを用いて、哺乳動物におい
てin vivoで破骨細胞介在骨吸収を効果的に阻害できることを示唆する証拠が多
く得られるようになっている。
カルシウム血症、骨代謝によるオステオペニア、歯周病、副甲状腺機能亢進症、
慢性関節リウマチにおける関節周囲びらん、ページェット病、固定化誘発オステ
オペニアおよび糖コルチコイド誘発骨粗鬆症である。これらの状態はいずれも、
年平均約14%の速度で一生を通じて続く骨吸収(すなわち骨破壊)と骨形成の
間の不均衡によって生じる骨損失を特徴とするものである。しかしながら、骨代
謝の速度は部位によって異なり、例えば椎骨の柱骨および顎における歯槽骨の方
が、長骨の皮質より高い。骨損失の可能性は代謝に直接関係し、閉経直後の椎骨
で年5%を超える量になると考えられ、その状態によって、骨折のリスクが高く
なる。
ぶ。さらに、骨粗鬆症が原因とされる臀部骨折は年間で25万例である。この臨
床状態では、最初の2年間で死亡率が12%であり、患者の30%が骨折後に家
庭での介護を必要とする。
であると考えられる。
狭窄再発、アテローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症、黄斑変性および血管新生、
すなわち新たな血管の形成の治療および/または阻害ならびにウィルス疾患の阻
害に有用であることが認められている。さらに、腫瘍の成長が十分な血液供給に
依存していて、腫瘍中への新たな血管の成長に依存していることから、血管新生
阻害によって、動物モデルで腫瘍の退行を起こすことが可能であると予想されて
いる(Harrison′s Principles of Internal Medicine, 12th ed., 1991参照;
当該文献は、引用によってその全内容が本明細書に含まれるものとする)。従っ
て、血管新生を阻害するαvβ3拮抗薬は、腫瘍成長を阻害することで癌治療に
おいて有用となり得る(例えば、Brooks et al., Cell, 79: 1157-1164 (1994)
参照;当該文献は、引用によってその全内容が本明細書に含まれるものとする)
。
。血管インテグリンαvβ3が炎症性関節炎における好ましい標的となり得るこ
とを示唆する証拠も得られている。従って、血管新生を阻害するαvβ3拮抗薬
は、慢性関節リウマチなどの関節炎疾患治療に対する新たな療法上のアプローチ
を代表するものとなり得る(C. M. Storgard, et al., ″Decreased angiogenes
is and arthritic disease in rabbits treated with an αvβ3 antagonist″,
J. Clin. Invest., 103: 47-54 (1999)参照;この文献は、引用によってその全
内容が本明細書に含まれるものとする)。
することで、新血管新生を阻害することもできる。αvβ5に対するモノクロー
ナル抗体は、ウサギ角膜およびヒヨコ漿尿膜モデルにおいてVEGF誘発血管新
生を阻害することが明らかになっている(M. C. Friedlander et al., Science 270 : 1500-1502, 1995参照;当該文献は、引用によってその全内容が本明細書に
含まれるものとする)。従って、αvβ5に拮抗する化合物は、黄斑変性、糖尿
病性網膜症、癌および転移性腫瘍成長を治療および予防する上で有用である。
に関連するαvインテグリン受容体の拮抗薬として作用することで、血管新生お
よび炎症を阻害することができる(例えば、Melpo Christofidou-Solomidou et
al., ″Expression and Function of Endothelial Cell αv Integrin Receptor
s in Wound-Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID Mice Chimeras″
, American Journal of Pathology, 151, No.4, pp.975-983 (1997)およびXiao-
Zhu Huang et al., ″Inactivation of the Integrin β6 Subunit Gene Reveal
s a Role of Epithelial Integrins in Regulating Inflammation in the Lungs
and Skin″, Journal of Cell Biology, 133: 921-28 (1996)参照;これらの文
献は、引用によってその全内容が本明細書に含まれるものとする)。
に拮抗する。「αvβ3/αvβ5二重拮抗薬」と称されるこれら化合物は、骨
吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症
、黄斑変性、血管新生、アテローム性動脈硬化、炎症性関節炎、癌および転移性
腫瘍成長の阻害に有用である。
および特許文献の両方で記載されている。例えば、ヘクストラらの文献(W. J.
Hoekstra and B. L. Poulter, Curr. Med. Chem. 5: 195-204 (1998))およびそ
れに引用されている参考文献;WO95/32710;WO95/37655;
WO97/01540;WO97/37655;WO98/08840;WO9
8/18460;WO98/18461;WO98/25892;WO98/3
1359;WO98/30542;WO99/15506;WO99/1550
7;WO00/03973;EP853084;EP854140;EP854
145;米国特許第5204350号、5217994号、5639754号、
5741796号、5780426号、5929120号、5952341号、
6017925号および6048861号が挙げられる。αvβ3インテグリン
受容体拮抗薬がin vitroおよびin vivoで骨吸収を防止する能力を有することを
示す証拠が示されている(V. W. Engleman et al., ″A Peptidomimetic Antago
nist of the αvβ3 Integrin Inhibits Bone Resorption In Vitro and Preven
ts Osteoporosis In Vivo,″ J. Clin. Invest. 99: 2284-2292 (1997); S. B.
Rodan et al., ″A High Affinity Non-Peptide αvβ3 Ligand Inhibits Osteo
clast Activity In Vitro and In Vivo,″J. Bone Miner. Res. 11: S289 (1996
); J. F. Gourvest et al., ″Prevention of OVX-Induced Bone Loss With a N
on-peptidic Ligand of the αvβ3 Vitronectin Receptor″Bone 23: S612 (1
998); M. W. Lark et al., ″An Orally Active Vitronectin Receptor αvβ3
Antagonist Prevents Bone Resorption In Vitro and In Vivo in the Ovariect
omized Rat,″Bone 23: S219 (1998)参照)。
おけるArg−Gly−Asp(RGD)トリペプチド配列を認識する(J. Sam
anen et al., ″Vascular Indications for Integrin αv Antagonists,″Curr Pharmaceut. Design 3: 545-584 (1997)参照)。特にジーネンテック(Genentec
h)およびスミスクライン・ビーチャム(SmithKline Beecham)は、ベンゾアゼピ
ン核を立体配置的に制限されたGly−Asp様体として用いて、N末端が複素
環アルギニン様体で置換された非ペプチド系αvβ3インテグリン受容体拮抗薬
を製造している(R. M. Keenan et al., ″Discovery of Potent Nonpeptide Vi
tronectin Receptor (αvβ3) Antagonists,″ J. Med. Chem., 40: 2289-2292
(1997); R. M. Keenan et al., ″Benzimidazole Derivatives As Arginine Mim
etics in 1,4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor (αvβ3) Ant
agonists,″ Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 3165-3170 (1998); and R. M. Keen
an et al., ″Discovery of an Imidazopyridine-Containing 1,4-Benzodiazepi
ne Nonpeptide Vitronection Receptor (αvβ3) Antagonist With Efficacy in
a Restenosis Model,″ Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 3171-3176 (1998)参照
)。ベンゾアゼピン系ならびに関連するベンゾジアゼピン系およびベンゾシクロ
ヘプテン系のαvβ3インテグリン受容体拮抗薬を開示しているスミスクライン
・ビーチャムに譲渡された特許には、WO96/00574、WO96/007
30、WO96/06087、WO96/26190、WO97/24119、
WO96/24122、WO97/24124、WO98/14192、WO9
8/15278、WO99/05107、WO99/06049、WO99/1
5170、WO99/15178およびWO99/15506などがあり、ジー
ネンテックに譲渡された特許にはWO97/34865などがある。ジベンゾシ
クロヘプテン核ならびにジベンゾオキサアゼピン核もGly−Asp様体として
用いられて、αvβ3拮抗薬が得られている(WO97/01540、WO98
/30542、WO99/11626、WO99/15508、米国特許第60
08213号および6069158号(これらはいずれもスミスクライン・ビー
チャムに譲渡されている)参照)。
が特許文献に記載されている。フェニル限定を有する拮抗薬を開示している公開
特許出願または発行特許には、WO98/00395、WO99/32457、
WO99/37621、WO99/44994、WO99/45927、WO9
9/52872、WO99/52879、WO99/52896、WO00/0
6169、EP0820988、EP0820991、米国特許第574179
6号、同5773644号、同5773646号、同5843906号、同58
52210号、同5929120号、同5952381号、同6028223号
および同6040311号などがある。単環限定を有する拮抗薬を開示している
公開特許出願または発行特許には、WO99/26945、WO99/3070
9、WO99/30713、WO99/31099、WO99/59992、W
O00/00486、WO00/09503、EP0796855、EP092
8790、EP0928793、米国特許第5710159号、同572348
0号、同5981546号、同6017926号および同6066648号など
がある。二環限定を有する拮抗薬を開示している公開特許出願または発行特許に
は、WO98/23608、WO98/35949、WO99/33798、E
P0853084、米国特許第5760028号、同5919792号および同
5925655号などがある。
の以下の総覧、すなわちM. E. Duggan, et al.,″Ligands to the integrin rec
eptor αvβ3, Exp. Opin. Ther. Patents, 10 : 1367-1383 (2000);M. Gowen,
et al.,″Emerging therapies for osteoporosis,″ Emerging Drugs, 5 : 1-4
3 (2000);J. S. Kerr, et al.,″Small molecule αv integrin antagonists :
novel anticancer agents,″Exp. Opin. Invest. Drugs, 9 : 1271-1291 (2000
);およびW. H. Miller, et al.,″Identification and in vivo efficacy of s
mall-molecule antagonists of integrin αvβ3 (the vitronectin receptor),
″ Drug Discovery Today, 5 : 397-408 (2000)も参考として挙げられる。
特性ならびに経口生物学的利用能および作用期間などの薬物動態特性を示す小分
子で非ペプチド系の選択的αvインテグリン受容体拮抗薬が必要とされている。
そのような化合物は、αvインテグリン受容体結合ならびに細胞接着および活性
化が介在する上記で列記した各種病理の治療、予防または抑制を改善する効果を
有すると考えられる。
099(1999年6月24日公開)において本発明者らは、強力なαvβ3イ
ンテグリン受容体拮抗薬である一連のイミダゾリジノン誘導体を開示した。本発
明において本発明者らは、N末端が新規な置換されていても良い複素環で置換さ
れており、C−3が置換されていても良いアリール基で置換されている新規なイ
ミダゾリジノン誘導体について説明する。本発明の化合物は、先行技術の化合物
と比較して、in vivoでの改善された薬物動態特性および/または薬力学特性を
示す。
ミダゾリジノン誘導体を提供することにある。
ノン誘導体を提供することにある。
ゾリジノン誘導体を提供することにある。
な新規なイミダゾリジノン誘導体を提供することにある。
を提供することにある。
ある。
で、処置を必要とする哺乳動物においてαvインテグリン受容体拮抗効果を誘発
する方法を提供することにある。
関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管新生、癌および転移性腫瘍成長の阻害
に有用な化合物および医薬組成物を提供することにある。
を提供することにある。
関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管新生、癌および転移性腫瘍成長の阻害
方法を提供することにある。
う。
って表される新規なイミダゾリジノン誘導体またはその化合物の製薬上許容され
る塩に関する。
物に関するものでもある。
必要とする哺乳動物においてαvインテグリン受容体拮抗効果を誘発する方法に
関するものでもある。
、再狭窄、アテローム性動脈硬化、炎症性関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、
血管新生、癌および転移性腫瘍成長を阻害する方法に関するものでもある。
を治療する方法に関するものでもある。
体に関する。本発明の代表的化合物は、下記構造式(I)によって表される化合
物あるいはその化合物の製薬上許容される塩である。
未置換であるか、あるいは1個もしくは2個のR2置換基で独立に置換されてお
り;各芳香環炭素原子は、未置換であるか、あるいはC1−8アルキル、C3− 8 シクロアルキル、C3−8シクロヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル−
C1−6アルキル、C3−8シクロヘテロアルキル−C1−6アルキル、アリー
ル、アリール−C1−6アルキル、アミノ−C1−6アルキル、C1−3アシル
アミノ、C1−3アシルアミノ−C1−6アルキル、アミノ、(C1−6アルキ
ル)1−2アミノ、C3−6シクロアルキル−C0−2アミノ、(C1−6アル
キル)1−2アミノ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−4アルコ
キシ−C1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−C1 −6 アルキル、C1−3アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニル
−C1−6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ニトロ、シ
アノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、C 1−8 アルキル−S(O)0−2、(C1−8アルキル)0−2アミノカルボニ
ル、C1−8アルキルオキシカルボニルアミノ、(C1−8アルキル)1−2ア
ミノカルボニルオキシ、(アリール)1−2アミノ、アリール−C1−3アルキ
ルスルホニルアミノおよびC1−8アルキルスルホニルアミノからなる群から選
択される1個のR2置換基で独立に選択されており;あるいは同一の非芳香族炭
素原子上にある場合に、2個のR2置換基が、それらが結合している炭素原子と
一体となって、カルボニル基を形成しており;あるいは2個のR2置換基が、そ
れらが結合している炭素原子と一体となって、3〜6員の飽和スピロ炭素環を形
成しており; R4は、アリールであって、そのアリール基が (1)フェニル、 (2)ナフチル、 (3)ピリジル、 (4)フリル、 (5)チエニル、 (6)ピロリル、 (7)オキサゾリル、 (8)チアゾリル、 (9)イミダゾリル、 (10)ピラゾリル、 (11)イソオキサゾリル、 (12)イソチアゾリル、 (13)ピリミジニル、 (14)ピラジニル、 (15)ピリダジニル、 (16)キノリル、 (17)イソキノリル、 (18)ベンズイミダゾリル、 (19)ベンゾフリル、 (20)ベンゾチエニル、 (21)インドリル、 (22)ベンゾチアゾリル、 (23)ベンゾオキサゾリル、 (24)ジヒドロベンゾフリル、 (25)ベンゾ(1,3)ジオキソラニル、 (26)ベンゾ(1,4)ジオキソラニルおよび からなる群から選択されるもの;ならびにモノ、ジおよびトリ置換アリールで
あって、前記置換基が独立に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキ
ル、ハロゲン、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、アリー
ルC1−3アルキル、アミノ、アミノC1−6アルキル、C1−3アシルアミノ
、C1−3アシルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、ジ(C 1−6 )アルキルアミノ、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジ(C 1−6 )アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ア
ルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C 1−4 アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカル
ボニル−C1−6アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、C1−3アルコキ
シカルボニル−C1−6アルキル、C1−5アルキルカルボニルオキシ、シアノ
、トリフルオロメチル、1,1,1−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキ
シ、トリフルオロエトキシまたはニトロであり、あるいは2個の隣接する置換基
が、それらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSからなる群
から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の飽和
もしくは不飽和環を形成しており、環炭素原子がオキソまたはC1−3アルキル
で置換されていてもよいものであり; R3は、水素またはC1−3アルキルである。
ロゲン、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、アリールC1 −3 アルキル、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、C1−3アシルアミノ、C 1−3 アシルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1− 6 )アルキルアミノ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6 )アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル
チオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4 アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル
−C1−6アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカル
ボニルC1−6アルキル、C1−5アルキルカルボニルオキシ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、1,1,1−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリ
フルオロエトキシまたはニトロであるか;あるいは2個の隣接する置換基が、そ
れらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSからなる群から選
択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の飽和もしく
は不飽和環を形成しており;環炭素原子はオキソまたはC1−3アルキルで置換
されていても良い。
された キノリル、 ピリジルまたは ピリミジニルであり; 前記置換基は独立に、水素、ハロゲン、フェニル、C1−4アルキル、C3− 6 シクロアルキル、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジ
(C1−3)アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、1,
1,1−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキ
シである。
示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルカルバモイル)−プロ
ピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3(R)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−
[3−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルカルバモイル)
−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−
[3−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルカルバモイル)
−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3−(3−{3−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−ピリジン−2−
イル]−プロピル}−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−(6−メ
トキシ−ピリジン−3−イル)−プロピオン酸; 3−(3−{3−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−ピリジン−2−
イル]−プロピル}−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3(R)−(
6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロピオン酸; 3−(3−{3−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−ピリジン−2−
イル]−プロピル}−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3(S)−(
6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロピオン酸; 3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−
(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−
イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3(R)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−
[3−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン
−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−
[3−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン
−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3−(6−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(
1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルカルバモイル)−プロピ
ル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3(R)−(6−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[
3−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルカルバモイル)−
プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3(S)−(6−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[
3−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルカルバモイル)−
プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−
(4−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイ
ル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3(R)−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−
[3−(4−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカル
バモイル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3(S)−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−
[3−(4−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカル
バモイル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3−(ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(
1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルカルバモイル)−プロピ
ル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3(R)−(ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[
3−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルカルバモイル)−
プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3(S)−(ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[
3−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルカルバモイル)−
プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3−(ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(
4−アミノ−2−エチルアミノピリミジン−6−イル)−プロピル]−イミダゾ
リジン−1−イル}−プロピオン酸; 3(R)−(ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[
3−(4−アミノ−2−エチルアミノピリミジン−6−イル)−プロピル]−イ
ミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3(S)−(ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[
3−(4−アミノ−2−エチルアミノピリミジン−6−イル)−プロピル]−イ
ミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−(5,
6,7,8−テトラヒドロ−5,5−エチレノ−[1,8]ナフチリジン−2−
イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル−プロピオン酸; 3(R)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−
(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5−エチレノ−[1,8]ナフチリジン
−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル−プロピオン酸; 3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−
(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5−エチレノ−[1,8]ナフチリジン
−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル−プロピオン酸;および 3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−
(7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イ
ル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; あるいはそれらの製薬上許容される塩。
下記に指定の立体化学を有する式(II)に相当するものである。
塩」を指す。しかしながら、本発明による化合物または該化合物の製薬上許容さ
れる塩の製造においては、他の塩が有用な場合もある。「製薬上許容される塩」
という用語に含まれる塩基性化合物の塩とは、当該遊離塩基を好適な有機もしく
は無機酸と反応させることで得られる本発明の化合物の無毒性塩を指す。本発明
の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩
、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩
、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、2塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート
(edisylate)、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グ
ルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilat
e)、ヘキシルレゾルシン塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキ
シナフトエ酸、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオチン酸塩、ラウ
リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロ
マイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレート(napsylate)
、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、
パモ酸塩(エンボネート(embonate))、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リ
ン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、
硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート(
teoclate)、トシル酸塩、トリエチオジド(triethiodide)および吉草酸塩など
があるが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明の化合物が酸性部
分を有する場合、それの好適な製薬上許容される塩には、アルミニウム、アンモ
ニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マン
ガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から誘導され
る塩などがあるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいものとして
は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリ
ウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、1級、
2級および3級アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり
、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N′−ジベンジルエ
チレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチ
ルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホ
リン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラ
バミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラ
ジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、
トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の
塩がある。
、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物として、さらには個々のジア
ステレオマーとして得られる場合があり、それらの異性体は全て本発明に含まれ
る。従って、化合物がキラルである場合、実質的に他方のエナンチオマーを含ま
ない個別のエナンチオマーまたはジアステレオマーは本発明の範囲に含まれ、さ
らには、2個のエナンチオマーの全ての混合物も本発明に含まれる。
ない限り、E幾何異性体およびZ幾何異性体の両方と含むものとする。
なるものとして存在することができる。そのような例には、ケト−エノール互変
異体として知られるケトンとそれのエノール型があり得る。個々の互変異体なら
びにそれらの混合物は、本発明の化合物の範囲に含まれる。
液などの好適な溶媒からの分別結晶によって、エナンチオマーのジアステレオ異
性体対に分離することができる。そうして得られるエナンチオマー対は、従来の
方法によって、例えば分割剤としての光学活性酸の使用によって、あるいはキラ
ル固定相を用いるHPLCによって分離することができる。別法として、本発明
の化合物のエナンチオマーは、光学的に純粋な原料または既知の配置を有する試
薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
ロドラッグは、in vivoで必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の官
能基誘導体である。従って、本発明の治療方法においては、「投与」という用語
は、具体的に開示した化合物または具体的に開示されていないが患者に投与した
後にin vivoで指定の化合物に変換する化合物による、記載の各種状態の治療を
含むものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造についての従来の
方法については、例えばバンガードの編著に記載されている(″Design of Prod
rugs″, ed. H.Bundgaard, Elsevier, 1985;当該文献は、引用によってその全
体的内容が本明細書に含まれるものとする)。これら化合物の代謝物には、本発
明の化合物を生体環境に導入した時に生成する活性化学種が含まれる。
、動物もしくはヒトの生物学的もしくは医学的応答を誘発する薬剤または医薬品
の量を意味するものとする。
β3受容体またはαvβ5受容体のいずれかに結合してそれに拮抗する化合物、
あるいはそれら受容体の組み合わせに結合して、それに拮抗する化合物(例:α
vβ3/αvβ5受容体二重拮抗薬)を指す。
プロセスを指す。
数の直鎖もしくは分岐アルカンを意味するものとする(すなわち、メチル、エチ
ル、1−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチルなど)
。
の数の直鎖もしくは分岐アルケンを意味するものとする。
の数の直鎖もしくは分岐アルキンを意味するものとする。
かの数の環状アルカンを意味するものとする(すなわち、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオク
チル)。
はSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する3〜8員の完全に飽
和した複素環を意味するものとする。シクロヘテロアルキル基の例としては、ピ
ペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニルなどが
あるが、これらに限定されるものではない。
:C1−5アルコキシ)またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐の
アルコキシドを指す(すなわち、メトキシ、エトキシなど)。
単環式または二環式の系を指し、該単環式または二環式の系はN、OもしくはS
から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を有し、該単環式また
は二環式の系は未置換であるかまたは、水素、ハロゲン、C1−8アルキル、C 3−8 シクロアルキル、アリール、アリールC1−3アルキル、アミノ、アミノ
C1−6アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミノC1−6アル
キル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ
(C1−6)アルキルアミノ、ジ(C1−6)アルキルアミノ−C1−6アルキ
ル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニ
ル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシC1−6アルキル、ヒド
ロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、C1−5アルコキ
シカルボニル、C1−3アルコキシカルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシカ
ルボニルC1−6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、シア
ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソまたはC1−5アルキ
ルカルボニルオキシから独立に選択される1以上の基で置換されている。アリー
ルの例としては、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラ
ジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル
、ベンゾオキサゾリル、インドリル、チエニル、フリル、ジヒドロベンゾフリル
、ベンゾ(1,3)ジオキソラニル、ベンゾ(1,4)ジオキサニル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルなどがあるが、これ
らに限定されるものではなく、それらは未置換であるかまたは水素、ハロゲン、
C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、アリールC1−3アル
キル、アミノ、アミノC1−6アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシ
ルアミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアミノ
C1−6アルキル、ジ(C1−6)アルキルアミノ、ジ(C1−6)アルキルア
ミノ−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1− 4 アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシC 1−6 アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキ
ル、C1−5アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニルC1−6ア
ルキル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC 1−6 アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ
またはC1−5アルキルカルボニルオキシから独立に選択される1以上の基で置
換されている。好ましくはアリール基は、未置換であるか、1〜3個の上記の置
換基によってモノ、ジまたはトリ置換されている。より好ましくはアリール基は
、未置換であるか、1〜2個の上記の置換基によってモノまたはジ置換されてい
る。
かが置換基の名称にある場合は必ず(例:アリールC0−8アルキル)、それは
「アルキル」および「アリール」についての上記の制限を含むものと解釈するも
のとする。指定された炭素数(例:C1−8)は、独立に、アルキル部分もしく
は環状アルキル部分における炭素原子数またはアルキルがその接頭語としてある
相対的に大きい方の置換基のアルキル部分を指すものとする。
上記で定義した通りであるアルキル部分を有し、アリールが上記で定義した通り
であるアリール部分を有するものである。アリールアルキルの例としては、ベン
ジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル
、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニル
エチルおよびチエニルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない
。アルキルアリールの例としては、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼ
ン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジンおよびブチルピリジン
などがあるが、これらに限定されるものではない。
、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成すること
ができる。
る。
、硫黄(S)原子を意味する。「オキソ」という用語は、「=O」を意味するも
のとする。「カルボニル」という用語は、「C=O」を意味するものとする。
ると考えるものとする。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合
、置換化合物は独立に、1以上の開示もしくは特許請求置換基部分によって、1
箇所もしくは複数箇所で置換されていても良い。独立に置換されているという場
合、(2個以上の)置換基が同一であっても異なっていても良いことを意味する
。
に記載し、次に隣接する官能基を記載し、そして結合点に向かう。例えば、C1 −5 アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル置換基は、下記式のものに等し
い。
いての公知の原理に従って、各種置換基、すなわち、X、R1、R2、R3およ
びR4を選択すべきであることは明らかであろう。
またはαvβ5受容体に対してサブミクロ的親和性を示すのが普通である。従っ
て、本発明の化合物は、骨吸収増加が原因であるかまたはそれが介在する骨状態
を患う哺乳動物であって、そのような治療を必要とする哺乳動物の治療に有用で
ある。製薬上許容できる塩を含む薬理的に有効な量の当該化合物を哺乳動物に投
与して、哺乳動物の破骨細胞の活性を阻害する。
合に、αvβ3受容体に拮抗する上で有効な用量で投与する。
ある方法がある。詳細にはαvβ3拮抗効果は、骨吸収、再狭窄、血管新生、糖
尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患、癌または転移性
腫瘍成長の阻害から選択される。その方法の1実施形態では、αvβ3拮抗効果
は骨吸収の阻害である。
る方法である。より具体的には、αvβ5拮抗効果は、再狭窄、血管新生、糖尿
病性網膜症、黄斑変性、炎症、癌または転移性腫瘍成長の阻害から選択される。
/αvβ5二重拮抗効果である方法がある。詳細にはαvβ3/αvβ5二重拮
抗効果は、骨吸収、再狭窄、血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、ウィ
ルス疾患、癌または転移性腫瘍成長の阻害から選択される。
れる担体を含む医薬組成物がある。本発明の別の例としては、上記のいずれかの
化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成物が
ある。本発明のさらに別の例としては、上記のいずれかの化合物と製薬上許容さ
れる担体とを組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法がある。
テグリン受容体の拮抗が介在する状態の治療および/または予防方法であって、
該哺乳動物に治療上有効量の上記のいずれかの化合物を投与する段階を有してな
る方法である。好ましくは該状態は、骨吸収、骨粗鬆症、再狭窄、糖尿病性網膜
症、黄斑変性、血管新生、アテローム性動脈硬化、炎症、炎症性関節炎、ウィル
ス疾患、癌、腫瘍成長および転移から選択される。より好ましくは、該状態は骨
粗鬆症および癌から選択される。最も好ましくは該状態は骨粗鬆症である。
ンテグリン拮抗効果を誘発する方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の上記
のいずれかの化合物または上記のいずれかの医薬組成物を投与する段階を有して
なる方法がある。好ましくはαvインテグリン拮抗効果は、αvβ3拮抗効果で
ある。より具体的にはαvβ3拮抗効果は、骨吸収阻害、再狭窄阻害、アテロー
ム性動脈硬化阻害、血管新生阻害、糖尿病性網膜症阻害、黄斑変性阻害、炎症阻
害または癌もしくは転移性腫瘍成長の阻害から選択される。最も好ましくはαv
β3拮抗効果は、骨吸収阻害である。別の形態としては、インテグリン拮抗効果
はαvβ5拮抗効果またはαvβ3/αvβ5二重拮抗効果である。αvβ5拮
抗効果の例としては、再狭窄、アテローム性動脈硬化、血管新生、糖尿病性網膜
症、黄斑変性、炎症、癌または転移性腫瘍成長の阻害がある。
法ならびに骨粗鬆症の治療および/または予防方法であって、該哺乳動物に治療
上有効量の上記のいずれかの化合物または上記のいずれかの医薬組成物を投与す
る段階を有する方法である。
ウム血症、骨代謝によるオステオペニア、歯周病、副甲状腺機能亢進症、慢性関
節リウマチにおける関節周囲びらん、ページェット病、固定化誘発オステオペニ
アおよび糖コルチコイド投与の治療方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の
上記のいずれかの化合物または上記のいずれかの医薬組成物を投与する段階を有
する方法である。
治療および/または予防用医薬品の製造における、上記のいずれかの化合物の使
用がある。本発明のさらに別の例としては、骨吸収、癌、転移性腫瘍成長、再狭
窄、アテローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症性関節炎および/
または血管新生の治療および/または予防用の医薬品製造における上記のいずれ
かの化合物の使用がある。
エステル; b)エストロゲン受容体調節剤; c)アンドロゲン受容体調節剤; d)細胞毒剤/抗増殖剤; e)基質金属プロテイナーゼ阻害剤; f)表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来の成長因子の阻害剤; g)VEGF阻害剤; h)成長因子または成長因子受容体に対する抗体; i)Flk−1/KDR、Flt−1、Tck/Tie−2またはTie−1
の阻害剤; j)カテプシンK阻害剤; k)成長ホルモン分泌促進剤; l)破骨細胞プロトンATPase阻害薬; m)ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化物質(u−PA)阻害薬; n)腫瘍特異抗体−インターロイキン−2融合蛋白; o)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬; p)ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬もしくはゲラニルゲラニルト
ランスフェラーゼ阻害薬またはファルネシル/ゲラニルゲラニルトランスフェラ
ーゼ二重阻害薬などのプレニル化阻害薬;および q)ヒト副甲状腺ホルモン(hPTH)またはヒト副甲状腺ホルモン断片(1
−34); ならびにそれらの混合物 からなる群から選択される有効成分をさらに含む組成物である(B.Millauer e
t al., ″Dominant-Negative Inhibition of Flk-1 Suppresses the Growth of
Many Tumor Types in Vivo″, Cancer Research, 56, 1615-1620 (1996)参照;
該文献は引用によって、その全内容が本明細書に含まれるものとする)。
エステル; b)エストロゲン受容体調節剤; c)アンドロゲン受容体調節剤; d)破骨細胞プロトンATPase阻害薬; e)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬;および f)カテプシンK阻害剤;ならびにそれらの混合物 からなる群から選択される。
dronate)、シマドロン酸化合物(cimadronate)、クロドロン酸化合物(clodro
nate)、エチドロン酸化合物、イバンドロン酸化合物(ibandronate)、パミド
ロン酸化合物(pamidronate)、ピロドン酸化合物(piridonate)、リセドロン
酸化合物(risedronate)、チルドロン酸化合物(tiludronate)およびゾレンド
ロン酸化合物(zolendronate)ならびにそれらの製薬上許容される塩およびエス
テルなどがあるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいビスホスホ
ン酸化合物は、アレンドロン酸化合物、特にはアレンドロン酸モノナトリウム・
3水和物である。
ogesterin)、エストラジオール、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラロキシ
フェン(raloxifene)およびタモキシフェンなどがあるが、これらに限定される
ものではない。
チンおよびドキソルビシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
であり、1996年5月9日公開のPCT国際出願公開番号WO 96/135
23号;1996年3月3日発行の米国特許第5501969号;および199
8年4月7日発行の米国特許第5736357号(これらはいずれも、引用によ
ってその全内容が本明細書に含まれるものとする)に記載されている。システイ
ンプロテアーゼ類、特にカテプシン類は、腫瘍転移、炎症、関節炎および骨再形
成などの多くの疾患状態に関連している。酸性pHでカテプシン類は、I型コラ
ーゲンを分解することができる。カテプシンプロテアーゼ阻害薬は、コラーゲン
繊維の分解を阻害することで破骨細胞性骨吸収を阻害できることから、骨粗鬆症
などの骨吸収疾患の治療において有用である。
、新たな骨の成長を誘発し、骨粗鬆症の結果失われた骨量を元に戻すことが認め
られている(The Wall Street Journal, Friday, December 3, 1991, page B1参
照)。従ってスタチン類は、骨吸収の治療において有望である。スタチン類の例
としては、ロバスタチン(lovastatin)、シンバスタチン(simvastatin)、ア
トロバスタチン(atrovastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、フルバス
タチン(fluvastatin)、セリバスタチン(cerivastatin)およびロスバスタチ
ン(rosuvastatin)があるが、これらに限定されるものではない。血管新生、腫
瘍浸潤、炎症ならびに創傷の治癒および進行時の基質再構築においてウロキナー
ゼ−ウロキナーゼ受容体(u−PA−u−PAR)が非常に重要な役割を果たす
ことを示す証拠が示されている[Y. Koshelnick et al., ″Mechanisms of sign
aling through Urokinase Receptor and the Cellular Response″, Thrombosis and Haemostasis 82: 305-311 (1999)およびF. Blasi, ″Proteolysis, Cell A
dhesion, Chemotaxis, and Invasiveness Are Regulated by the u-PA-u-PAR-PA
I-1 System,″ Thrombosis and Haemostasis 82: 298-304 (1999)参照]。その
ように、u−PAからu−PARへの結合の特異的拮抗薬は、in vitroおよびin
vivoの両方のモデルで、細胞表面プラスミノーゲン活性化、腫瘍成長および血
管新生を阻害することが認められている。
、自然腫瘍転移の根絶において、抗血管新生αvインテグリン拮抗薬と腫瘍特異
的抗体−サイトカイン(インターロイキン−2)融合蛋白との間に相乗効果を認
めている。その結果は、この組合せが癌および転移性腫瘍成長の治療において効
力を有することを示唆していた。
いて重要な役割を果たすと報告されている。従ってそのプロトンポンプは、骨粗
鬆症および関連する代謝疾患の治療および予防において有用である可能性のある
。骨吸収阻害薬の設計における有望な目標となる(C. Farina et al., ″Select
ive inhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel bone an
tiresportive agents,″ DDT, 4: 163-172 (1999)参照)。
的役割を果たし、アンドロゲン類が骨に直接作用することを示す証拠が得られて
いる。アンドロゲン受容体は、ヒト破骨細胞様細胞系で示されており、アンドロ
ゲン類は細胞の増殖および分化の両方を直接刺激することが明らかになっている
。議論のため、参考文献を参照する(S. R. Davis, ″The therapeutic use of
androgens in women″, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 69: 177-184 (1999)
およびK. A. Hansen and S. P. T. Tho, ″Androgens and Bone Health″, Semi nars in Reproductive Endocrinology ″, 16: 129-134 (1998))。そのように、
アンドロゲン受容体調節剤は、女性における骨損失の治療および予防において有
用である可能性がある。
サギ破骨細胞の骨吸収活性を刺激することが明らかになっている(M. Nakagawa
et al.,″Vascular endothelial growth factor (VEGF) directly enhances ost
eoclastic bone resorption and survival of mature osteoclasts,″ FEBS Let ters , 473 : 161-164 (2000))。従って、KDR/Flk−1およびFlt−1
などの破骨細胞受容体へのVEGF結合の拮抗薬を開発することで、骨吸収の治
療または予防へのさらなる手法を提供することが可能である。
体−γ(PPARγ)の活性化剤は、in vitroにおいて破骨細胞様細胞形成およ
び骨吸収を阻害する。オカザキら(R. Okazaki et al., Endocrinology, 140: 5
060-5065 (1999))が報告した結果からは、骨髄細胞についての局所機序ならび
にグルコース代謝についての全身機序がわかる。PPARγ活性化剤の例として
は、トログリタゾン(troglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、ロシ
グリタゾン(rosiglitazone)およびBRL49653などがあるが、これらに
限定されるものではない。
って、カルシウム恒常性を維持する機能を有する。PTHは、骨を形成する細胞
である骨芽細胞の活性を高め、骨の大きさおよび密度を高めることが明らかにな
っている。PTH断片hPTH(1−34)は、骨粗鬆症のヒトにおいて同化効
果を有することが示されている。閉経後骨粗鬆症女性に対するhPTH(1−3
4)の効果に関する大規模な臨床試験で、投与から中位値で22ヶ月後に、脊椎
骨折に≧65%の低下、非脊椎骨折に54%の低下が報告されている(J. M. Ho
ck,″Discrimination among osteoblasts ? Parathyroid Hormone Analog May R
eveal Site-Specific Differences in Mice,″ Bone, 27 : 467-469 (2000)およ
びそこに引用の参考文献参照)。従って、PTHおよびhPTH(1−34)(
LY333334)などのそれの断片は、骨粗鬆症治療用に可能な他の薬剤であ
る。
上の薬剤との組み合わせに関するものでもある。例えば、本発明の化合物を有機
ビスホスホネート化合物、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節
剤、カテプシンK阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害薬、PPARγ活性
化剤または破骨細胞プロトンATPase阻害薬などの有効量の他薬剤との組み
合わせで効果的に投与することができる。
移の治療方法であって、治療上有効量の上記の化合物と細胞毒性/抗増殖性であ
ることが知られている1以上の薬剤とを該哺乳動物に投与する段階を有する方法
がある。さらに、本発明の化合物は、癌および転移性腫瘍成長の治療のために、
放射線療法と組み合わせて投与することもできる。
リン酸代謝における障害および関連疾患の治療もしくは予防処置において、成長
ホルモン分泌促進剤と併用して有効である場合がある。その疾患としては、骨吸
収低下が有効となり得る状態などがある。骨吸収低下は、吸収と形成の間の均衡
を改善するか、骨損失を低減するか、あるいは骨増加を生じるはずである。骨吸
収の低下により、溶骨性病変に関連する疼痛を緩和し、そのような病変の発生率
および/または成長を低下させることができる。そのような疾患には、骨粗鬆症
(エストロゲン欠乏性、固定化性、糖コルチコイド誘発および老人性など)、骨
形成異常、ページェット病、骨化性筋炎、ベヒテレフ病、悪性高カルシウム血症
、転移性骨疾患、歯周病、胆石症、腎石症、尿道結石、尿路結石、動脈の硬直化
(硬化症)、関節炎、滑液嚢炎、神経炎およびテタニーなどがある。骨吸収の増
加には、血漿中での病的に高いカルシウム濃度およびリン酸濃度を伴う場合があ
り、それらはこの治療によって軽減されると考えられる。同様に本発明は、成長
ホルモン欠乏の患者における骨量増加に有用であると考えられる。従って好まし
い組み合わせは、本発明のαvβ3受容体拮抗薬と成長ホルモン分泌促進剤の同
時投与または交互投与であり、適宜に有機ビスホスホン酸化合物、好ましくはア
レンドロン酸モノナトリウム・3水和物を含む第3の成分を含有させることがで
きる。
た時点で別個に投与することができるか、あるいは分割もしくは単一の併用製剤
で同時に投与することができる。従って本発明が、そのような同時投与法もしく
は交互投与法を全て含むものであることは明らかであり、「投与」という用語は
それに従って解釈されるべきものである。インテグリン介在状態の治療に有用な
他薬剤と本発明の化合物との組み合わせの範囲には、原則的に、骨粗鬆症治療に
有用な医薬組成物との組み合わせが含まれることは明らかであろう。
含有するもの、ならびに直接もしくは間接に、指定量の指定成分の組み合わせか
ら得られるものを含むものである。
含む)、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳
濁液などの経口製剤で投与することができる。同様に本発明の化合物は、静脈投
与(ボーラスまたは注入)、腹腔内投与、局所投与(例:点眼剤)、皮下投与、
筋肉投与もしくは経皮投与(例:膏薬)用の製剤で投与することもでき、それら
はいずれも、製薬分野の当業者には公知の製剤を用いるものである。有効である
が無毒性の量の所望の化合物をαvβ3阻害薬として用いることができる。
および医学的状態;治療対象状態の重度;投与経路;患者の腎臓および肝臓の機
能;ならびに使用する特定の化合物もしくはその塩などの各種要素に従って選択
される。通常の技術を有する医師、獣医もしくは臨床医であれば、その状態の予
防、処置もしくは進行停止に必要な薬剤の有効量を容易に決定・処方することが
できる。
/kg/日〜約100mg/kg/日、好ましくは0.01〜10mg/kg/
日、最も好ましくは0.1〜5.0mg/kg/日の範囲である。経口投与の場
合、組成物は好ましくは、治療対象患者への用量の対症的調節のために、有効成
分を0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0
、15.0、25.0、50.0、100および500mg含む錠剤の形で提供
する。医薬品は代表的には約0.01mg〜約500mgの有効成分、好ましく
は約1mg〜約100mgの有効成分を含む。静脈投与では、最も好ましい用量
は、定速注入時で約0.1〜約10mg/kg/分の範囲である。有利には、本
発明の化合物は、1日1回投与で投与することができるか、あるいは総1日用量
を1日2回、3回もしくは4回の分割用量で投与することができる。さらに、本
発明の好ましい化合物は、好適な経鼻媒体の局所使用を介しての経鼻的形態でま
たは当業者には公知の経皮膏薬の形態のものを用いる経皮経路を介して投与する
ことができる。経皮投与系の形で投与するには、当然のことながら投与は、投与
法を通じて間歇的ではなく、連続的なものとなる。
ことができ、それは代表的には、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル
、エリキシル剤、シロップなどに関して適切に選択され、従来の医薬実務に適合
する好適な医薬用希釈剤、賦形剤もしくは担体(本明細書ではこれらを総称して
「担体」材料と称する)と混合して投与する。
デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム
、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトールなどの経口
用の無毒性で製薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。液体製
剤での経口投与の場合、経口薬剤成分は、エタノール、グリセリン、水などの経
口用の無毒性で製薬上許容される不活性な担体と組み合わせることができる。さ
らに、所望もしくは必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤
も、混合物に組み入れることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン
、グルコースもしくはβ−乳糖などの天然糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガ
カントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および人工のガム、カルボキシ
メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどがある。これらの製剤で
使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステ
アリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム
などがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、
キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
のリポソーム投与系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロ
ール、ステアリルアミンもしくはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質か
ら形成することができる。
ーナル抗体を用いて投与することもできる。本発明の化合物は、標的指向性(ta
rgetable)薬剤担体などの可溶性ポリマーと組み合わせることもできる。そのよ
うなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプ
ロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド−
フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポリ
リジンなどがあり得る。さらに、本発明の化合物は、例えばポリ酢酸、ポリグリ
コール酸、ポリ酢酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリε−カプロラクトン、
ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロ
ピラン類、ポリシアノアクリル酸類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブ
ロック共重合体などの薬剤の徐放を行う上で有用な生体分解性ポリマー類と組み
合わせることができる。
有する。
ホニウム・ヘキサフルオロホスフェート CBZ(Cbz):カルボベンジルオキシまたはベンジルオキシカルボニル CDI:カルボニルジイミダゾール CH2Cl2:塩化メチレン CH3CN:アセトニトリル CHCl3:クロロホルム DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート DIBAHまたはDIBAL−H:水素化ジイソブチルアルミニウム DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン DMAP:4−ジメチルアミノピリジン DME:1,2−ジメトキシエタン DMF:N,N−ジメチルホルムアミド DMSO:ジメチルスルホキシド DPPF:1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン DPFN:硝酸3,5−ジメチル−1−ピラゾリルホルムアミジン EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・
HCl EtOAc:酢酸エチル EtOH:エタノール HOAc:酢酸 HOAT:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール HPLC:高速液体クロマトグラフィー IBCF:クロロギ酸イソブチル LDA:リチウムジイソプロピルアミド MeOH:メタノール MNNG:1,1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソグアニジン MTBE:メチルtert−ブチルエーテル NEt3:トリエチルアミン NMM:N−メチルモルホリン PCA・HCl:ピラゾールカルボキサミジン塩酸塩 Pd/C:パラジウム−活性炭触媒 Ph:フェニル PyCLU:ヘキサフルオロリン酸クロロ−N,N,N′,N′−(テトラメ
チレン)−ホルムアミジニウム TBTU:テトラフルオロホウ酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N
,N′,N′−テトラメチルウロニウム pTSA:p−トルエンスルホン酸 TEA:トリエチルアミン TFA:トリフルオロ酢酸 THF:テトラヒドロフラン TLC:薄層クロマトグラフィー TMEDA:N,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミン TMS:トリメチルシリル。
手順を用いて、以下の反応図式および実施例の手順に従って製造することができ
る。これらの手順において、有機合成業界の通常の技術を有する者には公知の変
法を用いることも可能であるが、それについては詳細には述べない。
ながらこれら化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解釈すべ
きではない。さらに以下の実施例は、本発明の化合物の製造についての詳細を示
したものである。当業者であれば、以下の製造手順の条件および工程についての
公知の変法を用いてこれら化合物を製造できることは容易に理解できよう。別段
の断りがない限り、操作はいずれも室温または環境温度で行われ、温度はいずれ
も摂氏単位である。
Ac(3.57kg;39.9mol)および塩化メチレン(22リットル)の
懸濁液に、反応温度を7℃以下に維持しながら、2〜3時間かけて臭素(2.0
6リットル;39.9mol)の塩化メチレン(2リットル)溶液を加えた。混
合物を0〜7℃で1時間熟成し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、塩
化メチレン(約5リットル)で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、温度を1
0℃以下に維持しながら冷2M NaOH(22リットル;pHは8以下としな
ければならない)で洗浄し、冷水(11リットル)で洗浄した。有機層を分液し
、減圧下に濃縮して粗生成物1−2(6.65kg)を得た。粗生成物を減圧蒸
留によって精製して、純粋な1−2(5.90kg、86%)を得た。
z、1H)、7.61(dd、J=8.8および2.5Hz、1H)、6.64
(d、J=8.8Hz、1H)および3.89(s、3H)。
、141.0、112.6、111.7および53.7。
エチルアミン(100mL;720mmol)、トリ−O−トリルホスフィン(
97%;6.30g;20mmol)、Pd(OAc)2(1.80g;8mm
ol)およびNMP(90mL)の混合物を3回脱気した。混合物を90℃まで
加熱し、2−メトキシ−5−ブロモピリジン1−2(50.0g;266mmo
l)およびNMP(10mL)の溶液を、反応温度を90℃に維持しながら1時
間かけて漏斗を用いて加えた。添加完了後、反応液を12時間加熱した。反応完
結後、反応混合物を冷却して室温とした。反応混合物にトルエン(400mL)
を加え、得られた溶液をソルカ・フロク(SolkaFlok)層に通した。濾過ケーキ
をトルエン(270mL)で洗浄した。トルエン溶液を水で洗浄した(540m
Lで3回)。次亜塩素酸ナトリウム(NaClO)水溶液(2.5%;200m
L)を、温度を約30℃に維持しながら、前記トルエン溶液にゆっくり加えた。
反応液を高撹拌しながら50分間熟成させた。有機層を分液し、水(540mL
)で3回洗浄し、次に飽和NaCl(270mL)で洗浄した。有機層を濃縮し
て油状物を得た。油状物をヘキサン270mLに溶かし、シリカゲル(90g)
層に負荷した。シリカゲル層をヘキサン(73mL)で洗浄した。生成物1−3 をEtOAc:ヘキサン(1:8;体積比)約730mLで溶離した。得られた
黄色溶液を濃縮して油状物を得た(126g;49.2重量%;収率98.4%
)。粗油状物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。得られた油状物をさら
に濃縮することで、標準サンプルを得た。
z、1H)、7.73(dd、J=8.7および2.4Hz、1H)、7.50
(d、J=16.0Hz、1H)、6.73(d、J=8.7Hz、1H)、6
.25(d、J=16.0Hz、1H)、3.94(s、3H)および1.51
(s、9H)。
、148.1、139.9、136.3、124.0、119.1、111.5
、80.6、53.7および28.2。
mol)および脱水THF(1リットル)の溶液に、−30℃で1時間かけてn
−BuLi(2.5Mヘキサン溶液;162mL;0.41mol)を滴下した
。溶液を冷却して−65℃とした。t−ブチルエステル1−3(65.9g;0
.28mol)の脱水THF(0.5リットル)溶液を90分間かけて加えたが
、その間に昇温して−57℃となった。反応完結後、反応溶液を飽和NH4Cl
水溶液(110mL)およびEtOAc(110mL)の混合物に投入した。有
機層を分液し、AcOH水溶液(10%;110mL)、水(110mL)およ
び飽和NaCl水溶液(55mL)で別個に洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し
て粗油状物を得た。粗油状物を、EtOAcおよびヘキサン(5:95)混合液
を用いてシリカゲル(280g)に通すことで精製した。生成物を含む分画を合
わせ、減圧下に濃縮して粘稠油状物を得た。得られた油状物をそのまま次の段階
で用いた。得られた油状物には、生成物1−4 91g(0.20mol、収率
73%)が含まれていた。
、1H)、7.65(dd、J=8.6および2.4Hz、1H)、7.42〜
7.15(m、10H)、6.73(d、J=8.6Hz、1H)、4.38(
dd、J=9.4および5.6Hz、1H)、3.96(q、J=7.0Hz、
2H)、3.93(s、3H)、3.66(s、2H)、2.50(m、2H)
、1.28(d、J=7.0Hz、3H)および1.26(s、9H)。
、146.4、143.8、141.3、138.6、130.0、128.3
、128.2、127.9、127.8、127.0、126.7、110.4
、80.5、57.4、56.6、53.4、50.7、37.5、27.8お
よび17.3。
)2(20重量%/炭素;8.0g)存在下に、EtOH(400mL)、Ac
OH(40mL)および水(2mL)の混合液中、約0.28MPa(40ps
i)の水素下、35℃で8時間にわたって水素化した。反応混合物をソルカ・フ
ロク層で濾過し、減圧下に溶媒留去して粘稠油状物を得て、MTBE(各2リッ
トル)で数回洗浄した。冷却後、バッチは固化して粘稠白色固体となった。得ら
れた粘稠スラリーを加熱して50℃とし、固体を溶解させた。p−トルエンスル
ホン酸(p−TsOH;41.7g;0.22mol)およびMTBE(400
mL)の熱溶液(40℃)を、前記アミンの温溶液にゆっくり移し入れた。p−
TsOH溶液の約30%を加えた後、溶液にシードを入れたところ、粘稠スラリ
ーが形成された。添加を続け、2時間で完了した。添加完了後、溶液を45℃で
3時間熟成させた。溶液をゆっくり冷却して室温とした。溶液を室温で12時間
熟成させ、冷却して6℃とした。非常に粘稠なスラリーを濾過し、MTBE(1
00mL)で洗浄し、35℃で減圧下に数日間乾燥させて、生成物1−5(71
.0g;73%)を得た。融点:142〜144℃。
.12(d、J=2.3Hz、1H)、7.77(dd、J=8.7および2.
3Hz、1H)、7.52(d、J=8.1Hz、2H)、7.07(d、J=
8.1Hz、2H)、6.56(d、J=8.7Hz、1H)、4.56(m、
1H)、3.87(s、3H)、3.03(dd、J=16.3および5.7H
z、1H)、2.81(dd、J=16.3および9.2Hz、1H)、2.3
5(s、3H)および1.23(s、9H)。
、146.4、141.0、140.4、138.5、128.8、125.8
、124.5、110.9、81.6、53.7、49.5、39.1、27.
8および21.3。
およびグリオキサール−1,1−ジメチルアセタール(45重量%MTBE溶液
;40g;0.165mol)の混合物に、NaBH3CN(9.35g;0.
141mol;95%)のMeOH(50mL)溶液をゆっくり加えた。添加速
度は、温度が決して3.5℃を超えないようなものとした(50分間かけて)。
反応混合物を昇温させて室温とした。反応完了後(4〜5時間、最終バッチ温度
は16℃であった)、フラスコ周囲に氷を置き、NaHCO3水溶液(14.8
gのH2O(200mL)溶液)をゆっくり加えた。混合物を濃縮して420m
Lとした。追加のH2O(200mL)およびEtOAc(500mL)を加え
た。水層を分液し、EtOAcで抽出した(500mL)。有機層を合わせ、M
gSO4で脱水し、濃縮して約100mLとした。得られた溶液を小さいシリカ
ゲル層に通してから、さらにEtOAc300mLで流した。1−6を含む分画
を合わせ、減圧下に濃縮して、生成物1−6(46.2g;90.4重量%;9
2%)46.2gを油状物として得た。この化合物を、それ以上精製せずに次の
段階に用いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって標準サンプルを得
た。
z、1H)、7.60(dd、J=8.5および2.4Hz、1H)、6.73
(d、J=8.5Hz、1H)、4.41(t、J=5.4Hz、1H)、4.
01(dd、J=8.2および5.9Hz、1H)、3.92(s、3H)、3
.89(bs、1H)、3.35(s、3H)、3.31(s、3H)、2.4
5〜2.73(m、4H)および1.39(s、9H)。
、145.8、137.4、130.4、119.5、110.9、103.5
、80.9、56.8、53.6、53.3、48.5、43.8および27.
9。
ール1−6(2.0g、5.88mmol)およびトリエチルアミン(2.0m
L)の脱水THF(50mL)溶液を0℃で30分間、室温で30分間撹拌した
。過剰のホスゲンを、アルゴンによって反応混合物からパージした。得られた懸
濁液に、4−アミノ酪酸メチル塩酸塩(0.994g;6.47mmol)およ
びトリエチルアミン(1.1mL)を5℃で加えた。混合物を40℃で6時間撹
拌し、冷却して室温とした。2M硫酸水溶液(8mL)を混合物に加え、混合物
を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAcに投入し、塩基性となるまで飽
和NaHCO3を加えた。EtOAcで抽出後(3回)、有機層をブラインで洗
浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロ
マトグラフィー精製(EtOAc)によって1−7を得た。
60(dd、1H)、6.72(d、1H)、6.21(d、1H)、6.19
(d、1H)、6.72(d、1H)、5.60(t、1H)、3.92(s、
3H)、3.67(s、3H)、3.64(dt、2H)、3.12(dd、1
H)、2.98(dd、1H)、2.34(t、2H)、1.98(5重線、2
H)および1.35(s、9H)。
tO2(200mg)を加えた。混合物を、約0.40MPa(58psi)の
水素ガスとともにパール振盪器に入れ、2日間振盪した。アルゴンでパージした
後、混合物をセライト濾過し、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルクロマトグ
ラフィー精製(EtOAc:ヘキサン2:1)によって、1−8を白色固体とし
て得た。
57(dd、1H)、6.72(d、1H)、5.21(t、1H)、3.91
(s、3H)、3.63(s、3H)、3.4〜2.8(m、8H)、2.32
(t、2H)、1.81(m、2H)および1.37(s、9H)。
2.85mmol)のDMF(10mL)溶液を水素化ナトリウム(68mg;
2.85mmol)で処理し、30分間撹拌した。イミダゾリジノン1−8(3
00mg;0.71mmol)を加え、混合物を16時間撹拌した。溶液を飽和
NaHCO3溶液に投入し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し(
MgSO4)、溶媒を除去して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー精
製(CH2Cl2:MeOH:AcOH100:20:5)によって、標題化合
物1−9を得た。
ロ酢酸(10mL)溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水
に溶かし、冷凍し、凍結乾燥して、1−10を粉末として得た。
70(dd、1H)、6.81(d、1H)、5.37(t、1H)、3.90
(s、3H)、3.4〜3.5(m、5H)、3.20(m、2H)、3.15
(m、1H)、3.01(d、2H)、2.42(t、2H)、2.00(5重
線、2H)および1.85(5重線、2H)。
り、C20H28N6O5+Hの計算値は433.2194である。
パンメチルアミン(10.8g、153mmol)のDIPEA(27mL)溶
液を、密封圧力管中で24時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下に濃
縮し、残留物をEtOAc(250mL)と飽和NaHCO3水溶液(200m
L)の間で分配した。有機層を水(200mL)と次にブライン(200mL)
で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。有機層を濾過し、減圧下に濃縮し、フラ
ッシュクロマトグラフィー(シリカ、10%EtOAc/ヘキサン)で精製して
、アミン2−1 26gを収率82%で白色固体として得た。
)、6.70(d、1H)、6.26(d、1H)、4.78(brs、1H)
、3.06〜3.09(m、2H)、1.02〜1.11(m、1H)、0.5
3〜0.58(m、2H)、0.23〜0.27(m、2H)。
l)、Pd(OAc)2(3.59g、16.0mmol)およびトリ−o−ト
リル−ホスフィン(9.76g、32.0mmol)のEt3N(22.2mL
、160mmol)中混合物をアルゴン下に、100℃で12時間加熱した。暗
褐色溶液を冷却して室温とし、ジエチルエーテル(750mL)で希釈し、水(
500mL)で洗浄した。エーテル層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮
し、クロマトグラフィーを行って(シリカゲル、30%酢酸エチル/ヘキサン)
、2−3 49.4gを得た。
)、6.22〜6.63(m、4H)、5.16〜5.18(d、2H)、4.
60(s、1H)、4.15〜4.21(m、2H)、3.87〜3.96(d
、2H)、3.13(t、2H)、1.37〜1.44(m、9H)、1.06
〜1.12(m、1H)、0.53〜0.56(m、2H)、0.23〜0.2
7(m、2H)。
を60℃で1時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物の共沸を行った(トルエン7
5mLで2回)。残留物をCHCl3/CH3CN1:1(400mL)に溶か
し、EDC(27.2g、142mmol)、HOBT(19.2g、142m
mol)、NMM(60mL、546mmol)およびN,O−ジメチルヒドロ
キシルアミン(16.0g、164mmol)を加えた。スラリーを15時間撹
拌し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc(750mL)に溶かし、飽和N
aHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮
した。シリカゲルでの精製によって、2−4 30.8gを褐色油状物として得
た。
)、6.24〜6.65(m、4H)、5.13〜5.18(m、2H)、4.
63(s、1H)、4.15〜4.28(m、3H)、3.69〜3.74(m
、2H)、3.43〜3.51(m、1H)、3.10〜3.21(m、6H)
、1.06〜1.12(m、1H)、0.53〜0.56(m、2H)、0.2
3〜0.27(m、2H)。
8℃で撹拌しながら、それにDIBAL−H(1.0M/ヘプタン、109mL
、109mmol)を30分間かけて滴下した。1.5時間後、溶液を昇温させ
て室温とし、MeOH(20mL)を注意深く加えることで反応停止した。1.
0Mロシェル塩水溶液(200mL)を加え、溶液をさらに1時間撹拌した。E
t2O(600mL)を加え、30分後、有機層を分液し、脱水した(Na2S
O4)。減圧下に濃縮して、粗アルデヒド2−5 25gを得た。
6〜7.39(m、6H)、6.25〜6.65(m、4H)、5.15〜5.
20(m、2H)、4.62(s、1H)、4.10〜4.19(m、2H)、
3.45〜3.53(m、2H)、3.06〜3.14(m、2H)、1.06
〜1.12(m、1H)、0.53〜0.55(m、2H)、0.25〜0.2
7(m、2H)。
00mL)溶液に、β−アラニン1−5(27.9g、65.8mmol)、N
aOAc(54.0g、658mmol)および4Åモレキュラーシーブスを加
えた。溶液を20分間撹拌し、冷却して0℃とし、NaCNBH3(12.4g
、197mmol)を一気に加えた。氷浴を外し、溶液を室温で14時間撹拌し
た。1N HClを加えてpHを2とした。10分間撹拌後、EtOAc(70
0mL)を加え、10%K2CO3水溶液でpHを11に調節した。有機層を分
液し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲル(75:
20:5CHCl3:EtOAc:MeOH)で精製して、2−6 29.3g
を得た。
8〜7.38(m、6H)、6.25〜6.72(m、6H)、5.12〜5.
18(m、2H)、4.63(brs、1H)、4.34〜4.38(m、1H
)、3.92(s、3H)、3.32〜3.50(m、2H)、3.13(t、
2H)、2.41〜2.52(m、7H)、1.39(d、9H)、1.06〜
1.12(m、1H)、0.53〜0.55(m、2H)、0.25〜0.27
(m、2H)。
)のEtOH(500mL)中混合物を水素風船下に18時間撹拌した。セライ
ト濾過および溶媒留去と、それに続くシリカゲルでの精製(90:10:1CH
Cl3:MeOH:NH4OH)によって、2−7 13gを得た。
)、7.56〜7.60(m、1H)、7.35(t、1H)、6.72〜6.
75(m、1H)、6.42〜6.47(m、1H)、6.19(d、1H)、
4.66(brs、1H)、3.97〜4.03(m、1H)、3.93(s、
3H)、3.07(t、2H)、2.46〜2.78(m、11H)、1.81
〜1.99(m、3H)、1.39(d、9H)、1.06〜1.12(m、1
H)、0.53〜0.55(m、2H)、0.25〜0.27(m、2H)。
5mL、77.5mmol)のCH2Cl2(750mL)溶液に0℃で、p−
NO2PhOCOCl(5.47g、27.1mmol)を4回に分けて加えた
。得られた混合物を昇温させて室温とし、1,4−ジオキサン(750mL)を
加え、6時間還流させた。冷却後、溶液を10%K2CO3(400mLで3回
)と次にブラインで洗浄した。有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧
下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、50%EtOAc/ヘキ
サン)で精製して、環状尿素化合物2−8 9.0gを得た。
8(dd、1H)、7.35(t、1H)、6.71(d、1H)、6.41(
d、1H)、6.17(d、1H)、5.38〜5.43(t、1H)、4.6
0(brs、1H)、3.91(s、3H)、3.19〜3.32(m、5H)
、3.06(t、2H)、2.92〜2.98(m、1H)、2.59(t、2
H)、1.83〜1.92(m、2H)、1.37(s、9H)、1.06〜1
.12(m、1H)、0.53〜0.55(m、2H)、0.25〜0.27(
m、2H)。
液を60℃で20分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物の共沸を行った(トルエ
ン75mLで2回)。シリカゲルでの精製によって(90:10:1CHCl3 :MeOH:NH4OH)、2−9 7.9gを得た。
2〜7.58(m、2H)、6.70(d、1H)、6.38〜6.44(m、
2H)、5.70(dd、1H)、3.92(s、3H)、3.41〜3.67
(m、4H)、3.06〜3.23(m、3H)、2.84〜3.00(m、3
H)、2.71〜2.79(m、2H)、2.64(dd、1H)1.83〜1
.92(m、2H)、1.37(s、9H)、1.12〜1.18(m、1H)
、0.56〜0.61(m、2H)、0.26〜0.34(m、2H)。
1mmol)の脱気THF(100mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに9
−BBN溶液(0.5M THF溶液243mL、121mmol)を滴下し、
混合物を室温で18時間撹拌した。K2CO3(24g、172mmol)およ
び2,5−ジブロモピリジン(30g、126mmol)を加え、次に前混合し
および熟成(70℃で30分間)したPd(OAc)2(2.6g、11.5m
mol)およびDPPF(7g、12.6mmol)の脱気DMF(100mL
)中懸濁液を加えた。得られた混合物を70℃で18時間撹拌し、冷却し、酢酸
エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。
THF(500mL)に溶かした撹拌残留物に水(150mL)およびNaHC
O3(33g)を加え、10分後、NaBO3・H2O(55g)を加えた。3
0分間高撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し
、MgSO4で脱水し、濃縮して油状物を得た。残留物についてシリカゲルでの
クロマトグラフィーを行って(10%から20%EtOAc/ヘキサン)、3− 2 13gを無色油状物として得た。
z)、7.82(m、2H)、7.71(m、3H)、7.08(d、2H、J
=8Hz)、3.75(t、2H、J=7Hz)、2.81(t、2H、J=7
Hz)、2.17(m、2H)。
溶液を撹拌しながら、それにカリウムフタルイミド(25g、133mmol)
を加え、混合物を70℃で18時間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を
エーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して 3−3 22.1gを白色固体として得た。
(m、2H)、5.82(m、1H)、5.08(m、2H)、3.77(t、
2H、J=7Hz)、2.44(m、2H)。
で撹拌しながら、それに9−BBN溶液(0.5M THF溶液110mL、5
5mmol)を滴下し、混合物を室温で18時間撹拌した。K2CO3(10.
8g、77.4mmol)および3−2(5.0g、17.4mmol)を加え
、次に前混合しおよび熟成した(70℃で30分間)Pd(OAc)2(1.2
g、5.2mmol)およびDPPF(3.2g、5.6mmol)の脱気DM
F(50mL)中懸濁液を加えた。得られた混合物を70℃で18時間撹拌し、
冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し
、濃縮した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って(40
%から50%EtOAc/ヘキサン)、3−4 6.2gを白色固体として得た
。
4(m、4H)、7.73(m、4H)、7.38(d、1H、J=8Hz)、
7.08(d、1H、J=8Hz)、3.73(m、4H)、2.72(t、2
H、J=7Hz)、2.59(t、2H、J=7Hz)、2.13(m、2H)
、1.66(m、2H)、1.61(m、2H)。
ル(500mL)中混合物を5時間加熱還流した。混合物を冷却し、濃縮して容
量を1/3とし、MTBE 300mLで希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、 3−5 7.1gを、少量のフタルヒドラジドを不純物として含む褐色油状物と
して得た。
6(d、1H、J=8Hz)、7.06(d、1H、J=8Hz)、2.77(
t、2H、J=7Hz)、2.67(m、4H)、2.60(t、2H、J=7
Hz)、2.22(brs、4H)、1.84(m、2H)、1.63(m、2
H)、1.48(m、2H)。
品1.7g、47mmol)のキシレン(100mL)中混合物をアルゴンで3
0分間パージし、72時間加熱還流した。混合物を冷却し、エタノールで反応停
止し、10%炭酸カリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をM
gSO4で脱水し、濃縮して油状物を得た。残留物についてシリカゲルでのクロ
マトグラフィーを行って(15:10:1:1EtOAc/EtOH/NH4O
H/H2O)、3−6 800mgを黄色油状物として得た。
/NH4OH/H2O)。
z)、6.54(d、1H、J=7Hz)、4.69(brs、1H)、3.1
3(m、2H)、2.72(t、2H、J=7Hz)、2.64(m、4H)、
2.7〜1.70(m、6H)、1.65(m、2H)。
に0℃で、1−6(0.78g、2.29mmol)、トリエチルアミン(0.
36mL、3.09mmol)およびTHF(1mL)の混合物を10分間かけ
て加えた。30分後、反応液を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。混合物を
アルゴンで30分間パージし、それに3−6(0.435g、2.52mmol
)、トリエチルアミン(0.36mL、3.09mmol)およびTHF(5m
L)の混合物を加えた。混合物を0℃で2時間加熱し、放冷して室温とした。2
M H2SO4(2.5mL)を加え、混合物を15時間撹拌した。10重量/
体積%のK2CO3溶液(10mL)で反応停止し、酢酸エチルで希釈し、水お
よびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して3−7 850mgを黄
色油状物として得た。それを粗生成物のまま次の段階で用いた。
、脱水TFA(5mL)を加えた。4時間後、混合物を濃縮し、トルエンで希釈
し、再度濃縮した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って
(15:10:1:1から15:10:1:1EtOAc/EtOH/NH4O
H/H2O)、3−8 600mgを白色固体として得た。
/NH4OH/H2O)。
z)、7.74(dd、1H、J=3、9Hz)、7.52(d、1H、J=8
Hz)、6.80(d、1H、J=9Hz)、6.63(d、1H、J=7Hz
)、6.55(d、1H、J=3Hz)、6.50(d、1H、J=3Hz)、
5.64(m、1H)、3.90(s、3H)、3.76(m、1H)、3.6
2〜3.41(m、4H)、3.08〜2.82(m、4H)、2.69(m、
1H)、2.50(m、1H)、2.09〜1.86(m、5H)。
0g)、1N NaOH(2mL)およびエタノール(20mL)の混合物を、
パールの装置中、約0.45MPa(65psig)の水素下に18時間振盪し
た。混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮した。残留物についてシリカゲルでの
クロマトグラフィーを行って(25:10:1:1から15:10:1:1Et
OAc/EtOH/NH4OH/H2O)、3−9 350mgを白色固体とし
て得た。
/NH4OH/H2O)。
z)、7.63(m、1H)、7.52(d、1H、J=7Hz)、6.80(
d、1H、J=8Hz)、6.64(d、1H、J=8Hz)、5.44(m、
1H)、3.90(s、3H)、3.61(m、1H)、3.50(m、4H)
、3.18(m、2H)、2.93(m、2H)、2.72(m、2H)、2.
59(m、4H)、2.10〜1.76(m、5H)。
−ジブロモピリジン(4−1)(20g;84.4mmol)に加え、混合物を
80℃で16時間加熱した。冷却後、混合物を水に投入し、EtOAcで2回抽
出し、水と次にブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して、
粗生成物4−2を固体として得た。
33(2H、q)、6.63(1H、d)、7.62(1H、dd)、8.19
(1H、d)。
85(2H、5重線)、2.00(2H、5重線)、2.41(2H、t)、3
.00(2H、d)、3.09(1H、q)、3.22(2H、m)、3.35
(2H、m)、3.47(5H、m)、4.31(2H、q)、5.37(1H
、t)、6.81(1H、d)、7.72(1H、dd)、8.09(1H、d
)。
ドロピリミジン(2−アミノ−4−メチルピリミジン塩酸塩のEtOH中Pd(
OH)2での水素化によって得たもの)を用いた以外、実施例1に記載の手順に
従って、標題化合物4−4をTFA塩として得た。
.36(3H、t)、1.75(1H、m)、1.85(2H、5重線)、2.
1(1H、m)、2.42(2H、t)、3.01(2H、d)、3.09(1
H、m)、3.22(2H、m)、3.35(2H、m)、3.4〜3.6(3
H、m)、3.74(1H、m)、4.31(2H、q)、5.36(1H、t
)、6.80(1H、d)、7.71(1H、dd)、8.09(1H、d)。
0))を用いた以外、実施例1に記載の手順に従って、標題化合物5−2をTFA
塩として製造した。
01(2H、5重線)、2.43(2H、t)、2.95(2H、d)、3.0
4(1H、q)、3.17(2H、t)、3.23(2H、m)、3.30(2
H、m)、3.40(1H、m)、3.46(4H、t)、4.53(2H、t
)、5.36(1H、t)、6.71(1H、d)、6.79(1H、dd)、
7.17(1H、d)。
l)、エチルアミン塩酸塩(7.0g、85.8mmol)、Et3N(20m
L、144mmol)およびn−ブタノール(150mL)の混合物を90℃で
6時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和Na2CO3溶
液とEtOAcの間で分配した。EtOAc層をブラインで洗浄し、脱水し(M
gSO4)、濃縮して橙赤色固体を得た。カラムクロマトグラフィー精製によっ
て(EtOAc/ヘキサン1:1)、標題化合物6−2を白色固体として得た。
3(1H、brs)、4.75(2H、brs)、3.37(2H、5重線)、
1.18(3H、t)。
(10.7mL、87mmol)、Et3N(15.2mL、109mmol)
およびTHF(80mL)の混合物を室温で24時間撹拌した。追加のピバロイ
ルクロライド3mLおよびEt3N 4mLを加え、混合物をさらに24時間撹
拌した。溶液を飽和Na2CO3に投入し、EtOAcで2回抽出し、ブライン
で洗浄し、脱水し(MgSO4)、シリカゲル層で濾過した。溶媒除去によって
、橙赤色固体を得た。エーテル/ヘキサン(約20:1)での磨砕および濾過に
よって、標題化合物6−3を白色固体として得た。
.5(1H、s)、5.06(1H、brs)、3.40(2H、5重線)、1
.30(9H、s)、1.20(3H、t)。
N−アリルフタルイミド(1.13g、6.06mmol)に加え、室温で16
時間撹拌した。それにピリミジン6−3(1.4g、5.46mmol)、Pd
(OAc)2(136mg、0.61mmol)、DPPF(336mg、0.
61mmol)、K2CO3(1.26g、9.1mmol)およびDMF(1
5mL)を加えた。混合物を窒素で15分間脱気し、90℃で16時間加熱して
から、減圧下に溶媒をほとんど除去した。残留物に飽和Na2CO3(30mL
)、EtOAc(10mL)およびNaBO3・4H2Oを加え、混合物を3時
間撹拌した。水に投入後、溶液をEtOAcで2回抽出し、水および次にブライ
ンで洗浄し、脱水し(MgSO4)、シリカゲル層で濾過し、濃縮して暗褐色油
状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー精製により(ヘキサン/EtOAc
3:2と次に1:2)、標題化合物6−4を油状物として得た。
.420mL、13.5mmol)のEtOH溶液を50℃で2時間加熱し、冷
却し、MTBE 10mLを加えた。得られた固体を濾去し、濾液を濃縮して粗
生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー精製によって(CHCl3/Et
OAc/MeOH8:1:1、次にNH3で飽和した5%MeOH/CHCl3 )、標題化合物6−5を得た。
.34(1H、s)、4.88(1H、brs)、3.39(2H、m)、2.
75(2H、m)、2.59(2H、m)、1.83(2H、m)、1.3(9
H、s)、1.2(3H、t)。
製造)を、実施例1の化合物1−7について記載の手順を用いてカップリングさ
せて、標題化合物6−7を得た。
eOH(20mL)およびH2O(20mL)溶液を、1N NaOH(12m
L、12mmol)で処理し、70℃で8時間加熱した。溶液を冷却し、水で希
釈し、3N HClで中和した。分取HPLC精製(C−18カラム;水/アセ
トニトリル+0.1%TFA;勾配溶離)とそれに続く凍結乾燥によって標題化
合物6−8をTFA塩として得た。
99(2H、m)、2.47(2H、m)、3.1〜3.2(4H、m)、3.
45(2H、q)、3.7(2H、m)、4.52(2H、t)、5.61(1
H、dd)、5.92(1H、s)、6.54(1H、d)、6.68(1H、
d)、6.72(1H、s)、6.82(1H、dd)、7.16(1H、d)
。
のEtOH(25mL)および水(10mL)溶液を、Pd(OH)2/炭素(
20%;2g)で約0.45MPa(65psi)にて4日間水素化した。混合
物をセライト濾過し、溶媒を除去し、残留物を3N HClで中和した。分取H
PLCによる精製(C−18カラム;水/アセトニトリル+0.1%TFA;勾
配溶離)とそれに続く凍結乾燥によって、標題化合物6−9をTFA塩として得
た。
83(2H、m)、2.50(2H、t)、2.95(2H、m)、3.06(
2H、q)、3.17(2H、t)、3.23(2H、m)、3.33(2H、
m)、3.45(3H、m)、4.53(2H、t)、5.38(1H、t)、
5.93(1H、s)、6.72(1H、dd)、6.81(1H、dd)、7
.17(1H、d)。
(200mL;モレキュラーシーブスで脱水)溶液を冷却し(−78℃)、それ
に3−ピリジル酢酸エチル7−1(75.0g、454mmol)のTHF(5
0mL)溶液を徐々に加えた。混合物を−78℃で50分間撹拌し、無希釈の1
,2−ジブロモエタン(117mL、1363mmol)を一気に加えた。反応
混合物を、昇温させて室温に戻しながら終夜撹拌した。反応混合物を飽和NH4 Clで反応停止し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をH2Oで3回
、次にブラインで洗浄した。溶媒除去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー(100%ヘキサンからEtOAc/ヘキサン=7/3)を用いて精製して、
所望の生成物7−2を油状物として得た。
50(m、1H)、7.64(m、1H)、7.28(m、1H)、4.05(
q、2H)、1.66(q、2H)、1.22(q、2H)、1.16(t、3
H)。
78℃)、それにLiAlH4(1.0M溶液250mL、250mmol)を
徐々に加えた。反応混合物を2時間撹拌し、H2O 9.5mL、15%NaO
H 9.5mLおよびH2O 28.5mLの順序で反応停止した。混合物を終
夜撹拌した。セライト(50g)を加え、混合物を20分間撹拌し、シリカゲル
層で濾過し、濃縮して、所望の生成物7−3を油状物として得た。それをそれ以
上精製せずに、次の段階で用いた。
40(m、1H)、7.65(m、1H)、7.20(m、1H)、3.70(
s、2H)、0.90(m、4H)。
−20℃)、それに5分間かけてDEAD(1.8g、10mmol)のエーテ
ル(20mL)溶液を加えた。混合物を−20℃で25分間撹拌した。7−3(
1.0g、6.7mmol)のエーテル(10mL)溶液を加え、反応混合物を
−20℃で30分間撹拌した。アセトンシアノヒドリン(1.9g、20mmo
l)を加えた。反応混合物を、昇温させて室温に戻しながら終夜撹拌した。溶媒
除去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(100%ヘキサンから100
%EtOAc)を用いて精製して、所望の生成物7−4を油状物として得た。
54(m、1H)、7.72(m、1H)、7.29(m、lH)、2.68(
s、2H)、1.06(s、4H)。
却し(0℃)、それにボラン−THF溶液(1.5M溶液660mL、990m
ol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。それについて、ガスが発生
しなくなるまでメタノールでゆっくり反応停止した。次に、追加のメタノール(
150mL)を加え、次に6N HCl 30mLを加えた。混合物を1時間撹
拌し、濃縮して粘稠残留物を得た。それを、pH>11となるまで6N NaO
Hで処理し、30分間撹拌し、CHCl3で4回抽出した。溶媒除去後、残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー(100%EtOAcから50%EtOAc/
46%EtOH/2%NH4OH/2%H2O)を用いて精製して、所望の生成
物7−5を油状物として得た。
2。
合物に、窒素下でNaH(17.8g、445mmol)を徐々に加えた。懸濁
液を120℃で8時間撹拌した。それを冷却し、均一となるまでEtOHで非常
にゆっくり反応停止した。飽和NaHCO3 150mLを加えた。混合物をE
tOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水した(Mg
SO4)。溶媒除去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/
ヘキサン=1:2から100%EtOAc)を用いて精製して、所望の生成物7 −6 を油状物として得た。
2。
ート(34.8g、159mmol)およびDMAP(0.13g、1.06m
mol)の1,2−ジクロロエタン(70mL)中混合物を5時間加熱還流し、
冷却して室温とし、飽和Na2CO3溶液およびブラインで別個に洗浄した。溶
媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(100%ヘキサンから100%EtOAc)によって精製して、7−7を淡色
固体として得た。
95(m、2H)、3.91(m、2H)、1.81(m、2H)、1.55(
s、9H)、1.01(m、2H)、0.92(m、2H)。
PBA)(6.11g、24.8mmol)のCH2Cl2(100mL)中混
合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、EtOAc
で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した
。溶媒除去後、純粋な生成物7−8をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(100%EtOAcから10%MeOH/90%EtOAc)によって
得た。
86(m、1H)、6.50(m、1H)、3.95(m、1H)、3.61(
m、1H)、1.75(m、2H)、1.44(s、9H)、1.03(m、2
H)、0.95(m、2H)。
下に−78℃で、LDA(2.0Mヘプタン溶液、THFおよびエチルベンゼン
溶液11.8mL、23.5mmol)のTHF(100mL)溶液に加えた。
混合物を−78℃で1時間撹拌後、溶液ofヨウ素(9.90g、39.0mmo
l)のTHF(50mL)溶液をカニューレを用いて加えた。得られた混合物を
−78℃で90分間撹拌し、次にAcOH(2.6mL)で反応停止し、昇温さ
せて室温とし、H2O、NaHCO3(水溶液)およびNa2S2O3(水溶液
)で希釈した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで
洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒除去後、生成物7−9をフラッシュシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/80%ヘキサンから65%
EtOAc/35%ヘキサン)で精製した。
24(d、1H)、4.13(m、1H)、3.52(m、1H)、1.95(
m、1H)、1.54(m、1H)、1.49(s、9H)、1.05(m、4
H)。
リ(4−ビニルピリジン)層で濾過したもの2.40mL、26.1mmol)
のTHF(50mL)およびDMF(50mL)中混合物に、窒素下0℃で、N
aH(鉱油中60%分散品1.05g、26.1mmol)を一気に加えた。得
られた混合物を0℃で30分間、次に室温で3時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶
液で反応停止し、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液
をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒除去後、生成物をフ
ラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%から20%EtOAc/ヘ
キサン)で精製した。
80(m、H)、5.16(m、4H)、4.00(m、2H)、3.87(m
、2H)、1.41(m、9H)。
、60℃で20分間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をトルエンと共
沸させ(20mLで3回)、脱水DMF60mLに溶かし、それにN,O−ジメ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.20g、21.7mmol)、DIPEA
(10.3mL、59.1mmol)およびTBTU(6.97g、21.7m
mol)を室温で加えた。得られた混合物を1.5時間撹拌し、H2Oで希釈し
、EtOAcで抽出した。有機層を飽和Na2CO3水溶液、H2Oおよびブラ
インで別個にで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒除去後、生成物をフラッシ
ュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%から45%EtOAc/ヘキサン
)で精製した。
81(m、H)、5.17(m、4H)、4.10(m、4H)、3.73/3
.54(s、3H)、3.20/3.15(s、3H)。
溶液34.0mL、16.8mmol)の混合物を、窒素下に室温で15時間撹
拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をDMF150mLに溶かし、それに 7−9 (5.55g、13.8mmol)、K2CO3(2.90g、21.0
mmol)、Pd(OAc)2(0.31g、1.40mmol)およびDPP
F(0.78g、1.40mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で1時
間、110℃で30分間撹拌し、冷却して室温とし、H2Oで希釈し、EtOA
cで抽出した。合わせた有機抽出液をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で
脱水した。溶媒除去後、生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(0%から80%EtOAc/MeOH(8:2)/ヘキサン)で精製した。
81(m、H)、5.17(m、4H)、4.10(m、4H)、3.73/3
.54(s、3H)、3.20/3.15(s、3H)。MS:[M+H]+=
569.1。
78℃で撹拌しながら、それにDIBAL−H(1.0Mヘキサン溶液8.80
mL、8.80mmol)を滴下した。2時間後、混合物を昇温させて室温とし
、MeOH(1.6mL)をゆっくり加えることで反応停止した。1.0Mロシ
ェル塩水溶液を加え、混合物を30分間撹拌した。EtOAcを加え、有機層を
溶媒留去し、MgSO4で脱水し、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物8−5をト
ルエンと共沸させ、イソプロパノール40mLに溶かした。その溶液に、3(S
)−(6−メトキシピリジン−3−イル)−β−アラニンtert−ブチルエス
テルp−トルエンスルホン酸塩1−5(1.73g、4.22mmol)、Na
OAc(2.89g、35.2mmol)および粉砕モレキュラーシーブス3.
5gを加えた。混合物を室温で12時間撹拌し、冷却して0℃とし、NaCNB
H3(0.67g、10.6mmol)を一気に加えた。混合物を昇温させて室
温とし。24時間撹拌した。1N HClを加えて、pHを2とした。混合物を
10分間撹拌した後、EtOAcを加え、飽和Na2CO3水溶液でpHを11
に調節した。有機部分を分液し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッ
シュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%から10%MeOH/EtOA
c)で精製した。
mmol)を一気に加えた。混合物を70℃で30分間撹拌し、冷却して室温と
した。固体を濾去し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をEtOAcと5%NH4 OH水溶液の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した
。溶媒を除去して粗生成物を得た。それをそれ以上精製せずに、8−8の製造に
用いた。
液)およびAcOH(3mL)溶液を室温で30分間撹拌し、エーテルを加え、
混合物を10分間撹拌し、エーテル溶液を傾斜法によって除去し、残留物をフラ
ッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(4%NH4OHを含む5%から2
0%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、標題化合物を得た。
ジオキサン(20mL)溶液を、8−8(0.61g、1.39mmol)およ
びDIPEA(1.1mL、6.26mmol)の1,4−ジオキサン(150
mL)およびCH2Cl2(60mL)中混合物に、窒素下0℃で滴下した。得
られた混合物を0℃で40分間撹拌し、昇温させて室温とし、3時間加熱還流し
た。揮発分を減圧下に除去し、生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(3%のNH4OHを含む5%から15%MeOH/CH2Cl2)に
よって精製した。
m、1H)、7.57(m、1H)、6.91(d、1H)、6.72(d、1
H)、6.28(d、1H)、5.57(m、1H)、3.92(s、3H)、
3.38〜3.66(m、5H)、3.16(q、1H)、2.95〜3.03
(m、2H)、2.65〜2.85(m、4H)、1.90〜1.98(m、1
H)、1.74〜1.83(m、1H)、1.69(t、2H)、1.01(m
、2H)、0.83(m、2H)。
チルアミノブト−1−エン(A. Albeck and R. Persky, J. Org. Chem., 1994,
59, 653;5.75g、18.4mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹
拌した。K2CO3(3.8g、28mmol)、ブロモピリジン3−2(6.
34g、18mmol)、Pd(OAc)2(4.12mg、1.84mmol
)、DPPF(1.02g、1.84mmol)およびDMF(50mL)を加
え、混合物を窒素ガスで脱気した。得られた混合物を90℃で18時間撹拌し、
冷却し、減圧下に濃縮して50mLとし、次に酢酸エチル(100mL)、飽和
Na2CO3(75mL)およびNaBO3・4H2O(40g)で処理した。
混合物を3時間撹拌し、EtOAcと水の間で分配し、EtOAcで抽出し、水
およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物についてシリ
カゲルでのクロマトグラフィーを行って(33%EtOAc/ヘキサン)、9− 1 を得た。
3(m、2H)、7.70(m、2H)、7.55(m、6H)、7.49(d
、1H)、7.2(m、9H)、7.02(d、1H)、4.12(dq、1H
)、3.77(dt、2H)、2.80(m、2H)、2.6(m、1H)、2
.43(m、1H)、2.22(m、1H)、2.12(m、2H)、1.27
(m、2H)、0.82(dd、3H)。
0mL)溶液を、飽和するまでHClで処理した。30分後、混合物を1N H
Clで抽出し(5回)、水溶液を固体K2CO3で塩基性とし、EtOAcで抽
出した(3回)。有機層を水と次にブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、
減圧下に濃縮して、標題化合物9−2を油状物として得た。それをそれ以上精製
せずに段階Cで用いた。
)溶液をヒドラジン(2.84mL、90.5mmol)で処理し、50℃で1
時間加熱した。混合物を冷却し、メチルt−ブチルエーテル(100mL)を加
え、1時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物9−3を
得た。それをそれ以上精製せずに段階Dで用いた。
溶液を窒素ガスで脱気し、NaH(1.3g、54.3mmol)で処理し、1
00℃で16時間加熱した。質量分析スペクトラムでは、所望の生成物が生成し
たことが示された。混合物を冷却し、EtOHを加え、次に水に投入し、EtO
Acで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮
した。残留物のシリカゲルでの精製(2%から5%MeOH/CHCl3)によ
って固体を得た。それは、質量分析スペクトラムおよびNMRにより、所望の化
合物のN−アセテートであることが明らかになった。次に、NaOH水溶液/T
HF/MeOHとともに72時間還流することで、加水分解生成物を得た。TH
F/MeOHを減圧下に除去し、残留物を水とCH2Cl2の間で分配し、ブラ
インで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒除去によって、標題化合物9−4を
得た。
よびHOAc(1mL)溶液を窒素ガスで脱気してから、Pd(OH)2/炭素
を加え、パールの水素化装置に入れた。混合物を、約0.48MPa(70ps
i)の水素ガスを用いて16時間水素化した。濾過後、溶媒を減圧下に除去して
、標題化合物9−6をメチルジアステレオマーの1:1混合物として得た。
うキラルセル(Chiracel)ADカラムを用いた分取HPLCによって、純粋なジ
アステレオマーA(9−6A)を先に溶出する成分として得た。
得た。
、THF(20mL)、水(20mL)および1N LiOH(50mL)溶液
を60℃で48時間加熱した。混合物を濃縮し、逆相HPLC(C−18カラム
;0.1%TFAを含む5:95CH3CN:H2O;勾配)によって精製して
、凍結乾燥後に、標題化合物9−7AをTFA塩として得た。
73(dd、1H)、7.59(d、1H)、6.82(d、1H)、6.64
(d、1H)、5.41(t、1H)、3.90(s、3H)、3.72(m、
1H)、3.48(m、1H)、3.39(m、2H)、3.24(m、2H)
、3.11(m、1H)、3.03(m、2H)、2.83(m、2H)、2.
68(t、2H)、2.05(m、1H)、1.87(m、2H)、1.63(
m、1H)、1.34(d、3H)。
4(dd、1H)、7.59(d、1H)、6.83(d、1H)、6.64(
d、1H)、5.41(t、1H)、3.91(s、3H)、3.74(m、1
H)、3.49(m、1H)、3.39(m、2H)、3.24(m、2H)、
3.11(m、1H)、3.04(m、2H)、2.84(m、2H)、2.6
7(t、2H)、2.05(m、1H)、1.87(m、2H)、1.63(m
、1H)、1.34(d、3H)。
れる合成法またはそれの変法を用いて、上記で説明の方法および図式1〜8に示
した方法に従って製造することができる。
2mmol)、ジオキサン(30mL)およびH2O(30mL)の0℃溶液を
攪拌しながら、それに塩化ピプシル(10.34g、34.2mmol)を加え
た。約5分後、NaOH(1.49、37.2mmol)をH2O 15mLに
溶かしたものを加えてから、冷却浴を外した。2.0時間後、反応混合物を濃縮
した。残留物をH2O(300mL)に溶かし、EtOAcで洗浄した。水層を
冷却して0℃とし、濃HClで酸性とした。固体を回収し、Et2Oで洗浄して
、A−2を白色固体として得た。
、7.48(d、2H、J=8Hz)3.70(m、1H)、2.39(m、2
H)。
拌溶液を0℃とし、それにBr2(1.30mL、24.9mmol)を10分
間かけて滴下した。約5分後、酸A−2(9.9g、24.9mmol)、Na
OH(2.00g、49.8mmol)およびH2O(35mL)を合わせ、冷
却して0℃とし、それを上記反応液に1回で加えた。0℃で20分間攪拌後、反
応液を加熱して90℃とし、30分間経過させ、再度冷却して0℃とした。濃H
Clを滴下することでpHを約7に調節した。固体を回収し、EtOAcで洗浄
し、減圧乾燥して、酸A−3を白色固体として得た。
、7.63(d、2H、J=8Hz)、4.36(m、1H)、3.51(dd
、1H、J=5Hz、13Hz)3.21(m、1H)。
、0℃で10分間HClガスを急速に吹き込んだ。冷却浴を外し、反応液を加熱
して60℃とした。18時間後、反応液を濃縮して、エステルA−4を白色固体
として得た。
z)、7.63(d、2H、J=8Hz)、4.25(q、1H、J=5Hz)
、3.92(m、2H)、3.33(m、1H)、3.06(m、1H)、1.
01(t、3H、J=7Hz)。
許第5741796号(1998年4月21日)の図式29(中間体29−3)
参照)、10%Pd/C(350mg)およびEtOHの混合物を1気圧H2下
に攪拌した。20時間後、反応液をセライト層濾過し、濃縮して、エステルA− 5a を褐色油状物として得た。
z)、7.26(m、3H)、6.43(d、1H、J=7Hz)、6.35(
d、1H、J=8Hz)、4.37(m、4H)、3.05(m、2H)、2.
91(m、2H)、1.39(t、3H、J=7Hz)。
L)懸濁液を加熱して60℃とした。約20時間後、反応液を濃縮して、酸A− 6 を黄褐色固体として得た。
z)、7.80(m、1H)、7.33(d、2H、J=8Hz)、6.84(
d、1H、J=9Hz)、6.69(d、1H、J=7Hz)、3.09(m、
4H)。
1.57mmol)、EDC(358mg、1.86mmol)、HOBT(2
52mg、1.86mmol)、NMM(632μL、5.72mmol)およ
びDMF(10mL)の溶液を、約20時間攪拌した。反応液をEtOAcで希
釈し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、EtOAcから5%イソプロパノー
ル/EtOAc)によって、アミドA−7を白色固体として得た。
z)7.61(d、2H、J=8Hz)、7.52(d、2H、J=9Hz)、
7.29(m、1H)、7.27(d、2H、J=8Hz)、4.20(m、1
H)、3.95(q、2H、J=7Hz)、3.66(dd、1H、J=6Hz
、14Hz)、3.49(dd、1H、J=8Hz、13Hz)、3.01(m
、2H)、2.86(m、2H)、1.08(t、3H、J=7Hz)。
30mL)の溶液を加熱して60℃とした。約20時間後、反応混合物を濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、20:20:1:1EtOAc/
EtOH/NH4OH/H2O)によって、酸A−8を白色固体として得た。
/NH4OH/H2O)。
.14(Bs、1H)、7.81(d、2H、J=8Hz)、7.62(d、2
H、J=8Hz)、7.48(d、2H、J=8Hz)、7.27(m、3H)
、6.34(d、1H、J=7Hz)、6.25(d、1H、J=8Hz)、5
.85(bs、2H)、3.89(bs、1H)、3.35(m、2H)、2.
97(m、2H)、2.79(m、2H)。
ジオキサン(7mL)の溶液を加熱して90℃とした。2時間後、反応液を濃縮
し、分取HPLC(デルタパック(Delta-Pak)C18 15μM 100Å、4
0×100mm;95:5から次に5:95H2O/CH3CN)精製を行って
、トリフルオロ酢酸塩を得た。その塩をH2O(10mL)に懸濁させ、NH4 OH(5滴)で処理し、凍結乾燥して、アミドA−9を白色固体として得た。
.18(d、1H、J=8Hz)、7.67(m、5H)、7.56(d、2H
、J=8Hz)、7.29(d、2H、J=8Hz)、6.95〜7.52(m
、2H)、6.45(bs、2H)、4.00(m、1H)、3.50(m、1
H)、3.33(m、1H)、2.97(m、2H)、2.86(m、2H)。
)を入れ、室温で5分間攪拌した。A−9 0.1mgの10%H2SO4/M
eOH(0.05mL)溶液を調製し、直ちにNa125I/ヨウ素玉瓶に加え
た。室温で3分間攪拌後、NH4OH約0.04〜0.05mLを加えて、反応
混合物をpH6〜7とした。全反応混合物をHPLCに注入して精製した[Vy
dacペプチド−蛋白C−18カラム、4.6×250mm、30分間かけての
10%アセトニトリル(0.1%TFA):H2O(0.1%TFA)から90
%アセトニトリル(0.1%TFA):H2O(0.1%TFA)への直線勾配
、1mL/分]。この条件下でのA−10の保持時間は17分である。放射能の
大半を含む分画を集め、凍結乾燥し、エタノールで希釈して、約1mCiのA− 10 を得た。それをA−8の標品とともにHPLC分析で同時に溶離させた。
796号参照)、A−4(0.343g、0.792mmol)、EDC(0.
179g、0.93mmol)、HOBT(0.126g、0.93mmol)
、NMM(0.316mL、2.86mmol)のアセトニトリル(3mL)お
よびDMF(3mL)中混合物を室温で2時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し
、水、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、
濃縮した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー(70:25:5
CHCl3/EtOAc/MeOH)を行って、B−2を白色固体として得た。
MeOH)。
z)、7.63(d、2H、J=8Hz)、7.54(d、2H、J=8Hz)
、7.27(d、2H、J=8Hz)、7.04(d、1H、J=7Hz)、6
.60(m、1H)、6.29(d、1H、J=7Hz)、4.83(brs、
1H)、4.09(m、3H)、3.84(m、1H)、3.68(m、1H)
、3.42(m、2H)、3.01(m、4H)、2.86(m、4H)、2.
69(t、2H、J=6Hz)、1.88(m、2H)。
の混合物を60℃で14時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、
残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー(25:10:1:1から1
5:10:1:1EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)を行って、B− 3 を白色固体として得た。
/NH4OH/H2O)。
.79(d、2H、J=8Hz)、7.63(d、2H、J=8Hz)、7.4
4(d、2H、J=8Hz)、7.27(d、2H、J=8Hz)、7.10(
d、1H、J=7Hz)、6.58(brs、1H)、6.32(d、1H、J
=7Hz)、3.96(m、1H)、3.51(m、1H)、3.30(m、5
H)、2.96(m、2H)、2.78(m、2H)、2.62(m、2H)、
1.77(m、2H)。
5.0831。
065mL、0.32mmol)、Pd(PPh3)4およびジオキサン(10
mL)の混合物を90℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮
し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って(50:10:
1:1から25:10:1:1EtOAc/EtOH/NH4OH/H2O)を
行って、B−4を白色固体として得た。
/NH4OH/H2O)。
.14(m、1H)、7.63(m、4H)、7.28(d、2H、J=8Hz
)、7.08(d、1H、J=7Hz)、6.50(brs、1H)、6.28
(d、1H、J=7Hz)、3.96(m、1H)、3.48(m、1H)、3
.31(m、5H)、2.96(m、2H)、2.78(m、2H)、2.62
(m、2H)、1.77(m、2H)、0.28(s、9H)。
.1533(112Sn)および673.1507(120Sn)、実測値66
5.1510および673.1505。
ノール(0.05mL)およびヨウ素玉(Pierce)を入れ、室温で5分間攪拌し
た。B−4(約0.1mg)のメタノール(0.04mL)溶液を調製し、一部
(0.02mL)をH2SO4(0.005mL)のメタノール(0.025m
L)中混合液に加え、その溶液を直ちにNa125I/ヨウ素玉瓶に加えた。室
温で2分間攪拌後、NH4OH(0.04〜0.05mL)で反応停止し、全反
応混合物をHPLCに注入して精製した[Vydacペプチド−蛋白C−18カ
ラム、4.6×250mm、20分間かけての10%アセトニトリル:H2O(
0.1%TFA)から90%アセトニトリル:H2O(0.1%TFA)への直
線勾配、1mL/分]。この条件下でのB−5の保持時間は16分である。放射
能の大半を含む分画を集め、凍結乾燥し、エタノールで希釈して、約1mCiの B−5 を得た。それをB−3の標品とともにHPLC分析で同時に溶離させた。
クタを搭載した0.1mLヘッドを有するウォーターズ(Waters)の装置(600E
Powerline Multi Solvent Delivery System)およびギルソン(Gilson)のFC
203微量フラクションコレクタを搭載したウォーターズの990フォトダイオ
ードアレイ検出器を用いて行った。分析および分取HPLCには、バイダック(
Vydac)ペプチド−蛋白C−18カラム(4.6×250mm)を、C−18ブ
ラウンリー(Brownlee)モジュール保護カラムとともに使用した。HPLC分析
に使用したアセトニトリルは、フィッシャーオプティマ(Fisher Optima)用で
あった。使用したHPLC放射能検出器は、ベックマン(Beckman)170放射
性同位元素検出器であった。分析および分取HPLCには、バイダックC−18
蛋白およびペプチドカラム(3.9×250mm)を使用した。放射能溶液は、
スピードバック(Speedvac)真空遠心機を用いて濃縮した。ヒューレットパッカ
ード(Hewlett Packard)8452A型UV/Visダイオードアレイ分光光度
計を用いて、較正曲線および化学濃度を測定した。サンプルの放射能は、パッカ
ード(Packard)A5530ガンマカウンタで測定した。
に用いた試験方法について以下に記載する。
形成し得る。従って、化合物が破骨細胞を阻害する能力を調べる場合、阻害化合
物が存在している場合での破骨細胞の上記吸収孔形成能力を測定するのが有用で
ある。
モンドノコ(Isomet, Beuler, Ltd., Lake Bluff, II)によって切り取る。骨切
片を蓄積し、10%エタノール溶液に入れ、用時まで冷蔵する。
清浄となった切片を96ウェルプレートに入れて、2列の対照と各薬剤用量につ
いて1列とを使えるようにする。各列が3連または4連の培養を示す。96ウェ
ルプレートに入れた骨切片をUV照射によって滅菌する。破骨細胞とのインキュ
ベーションに先だって、5%ウシ胎仔血清および1%ペニシリン/ストレプトマ
イシンを含むpH6.9のαMEM(0.1mL)を加えることで、骨切片を水
和させる。
織を清浄化し、20mM HEPESを含むαMEMに入れる。細片が<1mm
となるまで鋏を用いて骨を刻み、容量25mLで50mL管に移し入れる。管を
手で60回ゆっくり振盪し、1分間組織を沈降させ、上清を除去する。追加の培
地25mLを組織に加え、再度振盪する。第2の上清を第1の上清と合わせる。
赤血球以外の細胞数をカウントする(代表的には細胞約2×107個/mL)。
5%ウシ胎仔血清、10nM 1,25(OH)2D3およびペニシリン−スト
レプトマイシンを含むαMEM中、5×106/mLからなる細胞懸濁液を調製
する。ウシ骨切片(200mm×6mm)に200mLずつを加え、加湿5%C
O2雰囲気下、37℃で2時間インキュベートする。培地を微量ピペッタで丁寧
に除去し、被験化合物を含む新鮮な培地を加える。培養液を48時間インキュベ
ートし、培地についてのクロスラップス(Crosslaps;Herlev, Denmark)によっ
てc−テロペプチド(I型コラーゲンのa1鎖の断片)のアッセイを行う。
組織培地を除去する。各ウェルをH2O200mLで洗浄し、骨切片を2.5%
グルタルアルデヒド、0.1Mカコジル酸(pH7.4)中で20分間固定する
。固定後、0.25M NH4OH存在下での2分間の超音波処理と次にH2O
中での15分間の超音波処理2回によって細胞残滓を除去する。骨切片を直ちに
、濾過した1%トルイジンブルーおよび1%ホウ砂によって6〜8分間染色する
。
ニコンIGSフィルターキューブを用いるマイクロフォト(Microphot)Fx(
ニコン)蛍光顕微鏡で見る。試験用量結果を対照と比較し、各被験化合物につい
て得られるIC50値を求める。
が適切であることは、サトウらの報告に記載の内容によって裏付けられている(
Sato, M. et al., Journal of Bone and Mineral Research, Vol.5, No.1, 1990
);この報告の内容は全て、引用によって本明細書に含まれるものとする)。そ
の論文では、ある種のビスホスホネート類を臨床的に用いて、それがページェッ
ト病、悪性高カルシウム血症、骨代謝によって生じる溶骨性病変、固定化もしく
は性ホルモン欠乏による骨損失に有効であるように思われることが記載されてい
る。次に、上記の吸収孔アッセイでそれらと同じビスホスホネートについて試験
を行って、それらの公知の有用性とアッセイにおける陽性の成績との間の相関を
確認する。
は、ヒトインテグリンαvβ3を発現する系について記載されている。エキスタ
チン(echistatin;欧州特許公開382451号)などのインテグリンすなわち
含RGD分子に対する抗体は骨吸収を効果的に遮断し得ることから、インテグリ
ンが骨基質への破骨細胞の付着を刺激することが示唆されている。
0mM NaCl、1%BSA、1mM CaCl2、1mM MgCl2) 2.細胞抽出物25mL(100mMオクチルグルコシド緩衝液で希釈して、
2000cpm/25μLとする) 3.125I−エキスタチン(25μL/50000cpm)(EP3824
51号参照) 4.緩衝液(全結合)または未標識エキスタチン(非特異的結合)25μL。
αvβ3を、濾過(Skatron Cell Harvester使用)によって分離した。次に、フ
ィルター(予め1.5%ポリエチレンイミンで10分間濡らしたもの)を洗浄緩
衝液(50mMトリスHCl、1mM CaCl2/MgCl2、pH7.2)
で洗浄した。そして、γ−カウンタでフィルターのカウンティングを行った。
ads(SPA);Amersham) 2.オクチルグルコピラノシド(Calbiochem) 3.HEPES(Calbiochem) 4.NaCl(Fisher) 5.CaCl2(Fisher) 6.MgCl2(SIGMA) 7.フェニルメチルスルホニルフルオライド(PMSF)(SIGMA) 8.オプティプレート(Optiplate;PACKARD) 9.化合物A−10(比放射能500〜1000Ci/mmol) 10.被験化合物 11.精製インテグリン受容体:αvβ3は、ピテラの方法(Pytela, Method
s in Enzymology, 144:475, 1987)に従ってαvβ3(Duong et al., J.Bone M in. Res ., 8:S378, 1993)を過剰発現する293個の細胞から精製した。 12.結合緩衝液:50mM HEPES、pH7.8、100mM NaC
l、1mM Ca2+/Mg2+、0.5mM PMSF 13.オクチルグルコシドの50mM結合緩衝液溶液:50−OG緩衝液。
、結合緩衝液100mLで1回洗浄し、結合緩衝液12.5mLに再度懸濁させ
た。 2.SPAビーズと受容体との混合物の調製 各アッセイ管中で、前処理したビーズ2.5μL(40mg/mL)を、結合
緩衝液97.5μLおよび50−OG緩衝液20mLに懸濁させた。精製受容体
5mL(約30ng/μL)をビーズの懸濁液に加え、室温で30分間攪拌した
。混合物を4℃でベックマンの遠心管(Beckman GPR Benchtop遠心管)中250
0rpmにて10分間遠心した。得られたペレットを結合緩衝液50μLおよび
50−OG緩衝液25μLに再懸濁させた。 3.反応 以下のものを、相当するウェル中のオプティプレートにこの順序で加えた。 (i)受容体/ビーズ混合物(75μL) (ii)以下のそれぞれを25μL:被験化合物、全結合用の結合緩衝液、ま
たは非特異的結合用のA−8(最終濃度1μM) (iii)結合緩衝液中のA−10(25μL、最終濃度40pM) (iv)結合緩衝液(125μL) (v)各プレートをプレートシーラー(PACKARD)で密封し、4℃で振盪しな
がら終夜インキュベートした。 4.プレートのカウンティングを行った(PACKARD TOPCOUNTを使用)。 5.阻害%を以下のように計算した。 A=総カウント B=非特異的カウント C=サンプルカウント 阻害%=[{(A−B)−(C−B)}/(A−B)]/(A−B)×100
。
ェル組織培養プレートで、リボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシド、
10%ウシ胎仔血清およびペニシリン−ストレプトマイシンを含むαMEM培地
に入れた。細胞は、午前中に40000個/ウェルで接種した。午後に、以下の
方法に従って6週齢オスBalb/Cマウスから骨髄細胞を得た。
髄を骨小腔から試験管中に、27.5ゲージ針を有する1mL注射器を用いて流
し出した。ピペットで吸引・吐き出しを行って、骨髄を懸濁させた。懸濁液を>
100mmナイロン細胞濾過器に通した。得られた懸濁液を350×gで7分間
遠心した。ペレットを再懸濁させ、サンプルを2%酢酸で希釈して、赤血球を溶
解させた。残った細胞を血球計数器でカウントした。細胞をペレット状とし、1
×106個/mLで再懸濁させた。1.8細胞の各ウェルに50μLを加えて細
胞50000個/ウェルとし、各ウェルに1,25−ジヒドロキシ−ビタミンD 3 (D3)を加えて、最終濃度を10nMとした。培養液を、加湿5%CO2雰
囲気中、37℃でインキュベートした。48時間後、培地を交換した。骨髄を加
えてから72時間後に、4連ウェルに、D3を含む新鮮な培地とともに被験化合
物を加えた。48時間後に再度、D3を含む新鮮な培地とともに化合物を加えた
。さらに48時間後、培地を除去し、細胞を室温で10分間、10%ホルムアル
デヒドのリン酸緩衝生理食塩水溶液で固定し、次にエタノール:アセトン(1:
1)で1〜2分間処理し、風乾した。以下のようにして、細胞を酒石酸耐性酸ホ
スファターゼについて染色した。
LB塩および0.1mg/mLナフトールAS−MXホスフェートを含む50
mM酢酸緩衝液(pH5.0)で、室温にて10〜15分間細胞を染色した。染
色後、プレートを脱イオン水で十分に洗浄し、風乾した。各ウェルについて多核
の染色陽性細胞の数をカウントした。
ads(SPA);Amersham) 2.オクチルグルコピラノシドおよびホルボ(Phorbo)−12−ミリステート
−13−アセテート(PMA)(Calbiochem) 3.Tris−HCl、NaClおよびCaCl2(Fisher) 4.最小必須培地(MEM)(Gibco/BRL) 5.ウシ胎仔血清(FBS)(Hyclone) 6.MgCl2、MnCl2およびフェニルメチルスルホニルフルオリド(P
MSF)(SIGMA) 7.プロテアーゼ阻害薬カクテル錠剤(Boehringer Mannheim) 8.オプティプレート−96ウェル(PACKARD) 9.B−5を放射能標識リガンド(比放射能500〜1000Ci/mmol
)として用い、B−3(2.5μM)を用いて100%阻害を得た。 10.被験化合物 11.αvβ5インテグリン類を過剰発現するHEK293細胞(Simon et a
l., J. Biol. Chem., 272, 29380-29389, 1997)を、150mmシャーレ中にて
10%FBS/MEM培地(Gibco/BRL)で培養する。 12.溶解緩衝液:100mMオクチルグルコピラノシド、50mM Tri
s(pH7.5)、100mM NaCl、1mM CaCl2、1mM Mg
Cl2、0.5mM PMSFおよびプロテアーゼ阻害薬(錠剤1個/緩衝液5
0mL) 13.結合緩衝液:50mM Tris(pH7.5)、100mM NaC
l、1mM CaCl2、1mM MgCl2および1mM MnO2 14.オクチルグルコピラノシドの50mM結合緩衝液溶液:50−OG緩衝
液。
細胞を、0.5%FBSを含む培地にて終夜で飢餓状態とし、次に100nM
PMAで20分間処理した。細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水(4℃)で2回洗浄
し、氷上で溶解緩衝液中にて30分間溶解させた。溶解物をベックマン(Beckma
n)JA−20を用いて20000×gにて透明とした。透明化溶解物の蛋白濃
度をマイクロBCAキット(Pierce)を用いて測定し、80℃で少量ずつ保存し
た。 2.SPAビーズの前処理 凍結乾燥SPAビーズ500mgを最初に50−OG緩衝液200mLで4回
、結合緩衝液100mLで1回洗浄し、結合緩衝液12.5mLに再度懸濁させ
た。 3.SPAV5結合反応の準備 各アッセイウェルに、オプティプレート平板に下記のものをこの順序で加えた
。 (i)ウェル当たりの最終容量を125μLとする結合緩衝液 (ii)50−OG緩衝液22μLで希釈した前処理ビーズ3μL(120μ
g/ウェル) (iii)αvβ5−細胞溶解物蛋白15μg (iv)50000cpmでのB−5 (v)段階的濃度の被験化合物25μL (vi)各プレートをプレートシーラー(PACKARD)で密封し、4℃で振盪し
ながら終夜インキュベートした。 4.微小プレートシンチレーションカウンター(PACKARD TOPCOUNT)を用いて
、プレートのカウンティングを行った。 5.阻害%を以下のように計算した。 A=総カウント(B−5への受容体の結合) B=非特異的カウント(2.5μM冷リガンド存在下でのB−5への受容体の
結合) C=被験化合物への受容体結合からのカウント 阻害%=[{(A−B)−(C−B)}/(A−B)]×100。 被験薬のIC50を、50%阻害として計算した。
合することが認められた。これらの化合物は、SPAV3アッセイで50nM未
満のIC50値を有することが認められた。
β5受容体に対する親和性も確認した。これらの化合物は、100nM未満のI
C50値を有していた。
明・解説したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱しない限り
において、各種の変更、修正および置き換えを行うことができることは明らかで
ある。例えば、吸収によって生じる骨障害の重度あるいは上記の本発明の化合物
における他の適応症についての治療対象哺乳動物の応答性における変動の結果と
して、本明細書に記載のような好ましい用量以外の有効な用量が用いられる場合
がある。同様に、認められる具体的な薬理的応答は、選択される特定の活性化合
物または医薬担体の有無、ならびに用いられる製剤および投与形態の種類によっ
て変動し、それらによって決まり得るものであり、結果においてそのように予想
される変動もしくは相違は、本発明の対象および実務に応じて想到されるもので
ある。従って、本発明は、特許請求の範囲のみによって限定されるものであって
、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきものである。
Claims (23)
- 【請求項1】 下記式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩
。 【化1】 [式中、 Xは、 【化2】 からなる群から選択され; 各R1は独立に水素またはC1−3アルキルであり;各非芳香環炭素原子は、
未置換であるか、あるいは1個もしくは2個のR2置換基で独立に置換されてお
り;各芳香環炭素原子は、未置換であるか、あるいはC1−8アルキル、C3− 8 シクロアルキル、C3−8シクロヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル−
C1−6アルキル、C3−8シクロヘテロアルキル−C1−6アルキル、アリー
ル、アリール−C1−6アルキル、アミノ−C1−6アルキル、C1−3アシル
アミノ、C1−3アシルアミノ−C1−6アルキル、アミノ、(C1−6アルキ
ル)1−2アミノ、C3−6シクロアルキル−C0−2アミノ、(C1−6アル
キル)1−2アミノ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−4アルコ
キシ−C1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−C1 −6 アルキル、C1−3アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニル
−C1−6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ニトロ、シ
アノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、C 1−8 アルキル−S(O)0−2、(C1−8アルキル)0−2アミノカルボニ
ル、C1−8アルキルオキシカルボニルアミノ、(C1−8アルキル)1−2ア
ミノカルボニルオキシ、(アリール)1−2アミノ、アリール−C1−3アルキ
ルスルホニルアミノおよびC1−8アルキルスルホニルアミノからなる群から選
択される1個のR2置換基で独立に選択されており;あるいは同一の非芳香族炭
素原子上にある場合に、2個のR2置換基が、それらが結合している炭素原子と
一体となって、カルボニル基を形成しており;あるいは2個のR2置換基が、そ
れらが結合している炭素原子と一体となって、3〜6員の飽和スピロ炭素環を形
成しており; R4は、アリールであって、そのアリール基が (1)フェニル、 (2)ナフチル、 (3)ピリジル、 (4)フリル、 (5)チエニル、 (6)ピロリル、 (7)オキサゾリル、 (8)チアゾリル、 (9)イミダゾリル、 (10)ピラゾリル、 (11)イソオキサゾリル、 (12)イソチアゾリル、 (13)ピリミジニル、 (14)ピラジニル、 (15)ピリダジニル、 (16)キノリル、 (17)イソキノリル、 (18)ベンズイミダゾリル、 (19)ベンゾフリル、 (20)ベンゾチエニル、 (21)インドリル、 (22)ベンゾチアゾリル、 (23)ベンゾオキサゾリル、 (24)ジヒドロベンゾフリル、 (25)ベンゾ(1,3)ジオキソラニル、 (26)ベンゾ(1,4)ジオキソラニルおよび からなる群から選択されるもの;ならびにモノ、ジおよびトリ置換アリールで
あって、前記置換基が独立に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキ
ル、ハロゲン、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、アリー
ルC1−3アルキル、アミノ、アミノC1−6アルキル、C1−3アシルアミノ
、C1−3アシルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、ジ(C 1−6 )アルキルアミノ、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジ(C 1−6 )アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ア
ルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C 1−4 アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカル
ボニル−C1−6アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、C1−3アルコキ
シカルボニル−C1−6アルキル、C1−5アルキルカルボニルオキシ、シアノ
、トリフルオロメチル、1,1,1−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキ
シ、トリフルオロエトキシまたはニトロであり、あるいは2個の隣接する置換基
が、それらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSからなる群
から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の飽和
もしくは不飽和環を形成しており、環炭素原子がオキソまたはC1−3アルキル
で置換されていてもよいものであり; R3は、水素またはC1−3アルキルである。] - 【請求項2】 Xが 【化3】 からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
- 【請求項3】 R4がモノもしくはジ置換された フェニル、 ピリジル、 キノリル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 ピラゾリルもしくは ジヒドロベンゾフリルであり; 前記置換基が独立に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ハ
ロゲン、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、アリールC1 −3 アルキル、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、C1−3アシルアミノ、C 1−3 アシルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1− 6 )アルキルアミノ、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジ(C1−6 )アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル
チオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4 アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル
−C1−6アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカル
ボニルC1−6アルキル、C1−5アルキルカルボニルオキシ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、1,1,1−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリ
フルオロエトキシまたはニトロであるか;あるいは2個の隣接する置換基が、そ
れらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSからなる群から選
択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の飽和もしく
は不飽和環を形成しており;環炭素原子がオキソまたはC1−3アルキルで置換
されていても良い請求項2に記載の化合物。 - 【請求項4】 R4が、モノもしくはジ置換された キノリル、 ピリジルまたは ピリミジニルであり; 前記置換基が独立に、水素、ハロゲン、フェニル、C1−4アルキル、C3− 6 シクロアルキル、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジ
(C1−3)アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、1,
1,1−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキ
シである請求項3に記載の化合物。 - 【請求項5】 R2が、 水素、 C1−4アルキルアミノ、 C3−6シクロアルキル−C0−2アルキルアミノ、 シアノ、 C1−4アルキル、 シクロプロピル、 アリールC1−3アルキル、 C1−4アシルアミノ、 C1−4アルコキシ、 C1−4アルキルチオ、 アミノカルボニル、 (C1−6アルキル)1−2アミノカルボニル、 C1−4アルコキシカルボニル、 トリフルオロメチルおよび トリフルオロメトキシ からなる群から選択される請求項4に記載の化合物。
- 【請求項6】 R2が、 水素、 C1−3アルキルアミノ、 C3−6シクロアルキルメチルアミノ、 C1−4アルキル、 シクロプロピル、 トリフルオロメチルおよび トリフルオロメトキシ からなる群から選択される請求項5に記載の化合物。
- 【請求項7】 3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−
(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルカルバモイル)−プロ
ピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3(R)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−
[3−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルカルバモイル)
−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−
[3−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルカルバモイル)
−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3−(3−{3−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−ピリジン−2−
イル]−プロピル}−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−(6−メ
トキシ−ピリジン−3−イル)−プロピオン酸; 3−(3−{3−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−ピリジン−2−
イル]−プロピル}−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3(R)−(
6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロピオン酸; 3−(3−{3−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−ピリジン−2−
イル]−プロピル}−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3(S)−(
6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロピオン酸; 3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−
(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−
イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3(R)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−
[3−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン
−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−
[3−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン
−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3−(6−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(
1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルカルバモイル)−プロピ
ル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3(R)−(6−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[
3−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルカルバモイル)−
プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3(S)−(6−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[
3−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルカルバモイル)−
プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−
(4−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカルバモイ
ル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3(R)−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−
[3−(4−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカル
バモイル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3(S)−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−
[3−(4−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルカル
バモイル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3−(ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(
1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルカルバモイル)−プロピ
ル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3(R)−(ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[
3−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルカルバモイル)−
プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3(S)−(ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[
3−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルカルバモイル)−
プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3−(ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(
4−アミノ−2−エチルアミノピリミジン−6−イル)−プロピル]−イミダゾ
リジン−1−イル}−プロピオン酸; 3(R)−(ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[
3−(4−アミノ−2−エチルアミノピリミジン−6−イル)−プロピル]−イ
ミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3(S)−(ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[
3−(4−アミノ−2−エチルアミノピリミジン−6−イル)−プロピル]−イ
ミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸; 3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−(5,
6,7,8−テトラヒドロ−5,5−エチレノ−[1,8]ナフチリジン−2−
イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル−プロピオン酸; 3(R)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−
(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5−エチレノ−[1,8]ナフチリジン
−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル−プロピオン酸; 3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−
(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5−エチレノ−[1,8]ナフチリジン
−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル−プロピオン酸;および 3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−
(7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イ
ル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸 からなる群から選択される請求項6に記載の化合物または該化合物の製薬上許
容される塩。 - 【請求項8】 請求項1に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む
医薬組成物。 - 【請求項9】 a)有機ビスホスホン酸化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは
エステル; b)エストロゲン受容体調節剤; c)アンドロゲン受容体調節剤; d)細胞毒剤/抗増殖剤; e)基質金属プロテイナーゼ阻害剤; f)表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来の成長因子の阻害剤; g)VEGF阻害剤; h)成長因子または成長因子受容体に対する抗体; i)Flk−1/KDR、Flt−1、Tck/Tie−2またはTie−1
の阻害剤; j)カテプシンK阻害剤; k)成長ホルモン分泌促進剤; l)破骨細胞プロトンATPase阻害薬; m)ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化物質阻害薬; n)腫瘍特異抗体−インターロイキン−2融合蛋白; o)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬; p)ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬もしくはゲラニルゲラニルト
ランスフェラーゼ阻害薬またはファルネシル/ゲラニルゲラニルトランスフェラ
ーゼ二重阻害薬;および q)ヒト副甲状腺ホルモン(hPTH)またはhPTH(1−34) ならびにそれらの混合物 からなる群から選択される有効成分をさらに含む請求項8に記載の組成物。 - 【請求項10】 前記有効成分が、 a)有機ビスホスホン酸化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは
エステル; b)エストロゲン受容体調節剤; c)アンドロゲン受容体調節剤; d)カテプシンK阻害剤; e)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬;および f)破骨細胞プロトンATPase阻害薬; ならびにそれらの混合物からなる群から選択される請求項9に記載の組成物。 - 【請求項11】 前記有機ビスホスホン酸化合物またはそれの製薬上許容さ
れる塩もしくはエステルが、アレンドロン酸モノナトリウム・3水和物である請
求項10に記載の組成物。 - 【請求項12】 処置を必要とする哺乳動物でαvインテグリン受容体拮抗
効果を誘発する方法であって、治療上有効量の請求項1に記載の化合物をその哺
乳動物に投与する段階を有する方法。 - 【請求項13】 前記αvインテグリン受容体拮抗効果がαvβ3拮抗効果
である請求項12に記載の方法。 - 【請求項14】 前記αvβ3拮抗効果が、骨吸収、再狭窄、血管新生、糖
尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、炎症性関節炎、ウィルス疾患、癌および転移性
腫瘍成長の阻害からなる群から選択される請求項13に記載の方法。 - 【請求項15】 前記αvβ3拮抗効果が骨吸収阻害である請求項14に記
載の方法。 - 【請求項16】 処置を必要とする哺乳動物での骨粗鬆症の治療または予防
方法であって、治療上有効量の請求項1に記載の化合物をその哺乳動物に投与す
る段階を有する方法。 - 【請求項17】 前記αvインテグリン受容体拮抗効果がαvβ5拮抗効果
である請求項12に記載の方法。 - 【請求項18】 前記αvβ5拮抗効果が、再狭窄、血管新生、糖尿病性網
膜症、黄斑変性、炎症、癌および転移性腫瘍成長の阻害からなる群から選択され
る請求項17に記載の方法。 - 【請求項19】 前記αvインテグリン受容体拮抗効果がαvβ3/αvβ
5二重拮抗効果である請求項12に記載の方法。 - 【請求項20】 前記αvβ3/αvβ5二重拮抗効果が、骨吸収、再狭窄
、血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、ウィルス疾患、癌および転移性
腫瘍成長の阻害からなる群から選択される請求項19に記載の方法。 - 【請求項21】 処置を必要とする哺乳動物においてαvインテグリン受容
体拮抗効果を誘発する方法であって、その哺乳動物に対して、治療上有効量の請
求項8に記載の組成物を投与する段階を有する方法。 - 【請求項22】 処置を必要とする哺乳動物におけるαvインテグリン受容
体の拮抗が介在する状態の治療または予防方法であって、その哺乳動物に対して
、治療上有効量の請求項8に記載の組成物を投与する段階を有する方法。 - 【請求項23】 処置を必要とする哺乳動物における転移性腫瘍成長の治療
方法であって、その哺乳動物に対して、放射線療法との併用で、治療上有効量の
請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
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